DE2756652C2

DE2756652C2 -

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Publication number: DE2756652C2
Application number: DE2756652A
Authority: DE
Inventors: Werner Dr. Basel Ch Bollag; Rudolf Dr. Bottmingen Ch Rueegg; Gottlieb Basel Ch Ryser
Original assignee: F HOFFMANN-LA ROCHE and Co AG BASEL CH
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1976-12-20
Filing date: 1977-12-19
Publication date: 1987-09-03
Also published as: FI66835C; ES465215A1; FR2374291A1; IE772538L; IL59722A0; US4267382A; GB1583800A; PH13565A; PT67427A; DK566977A; DE2756652A1; PH13908A; US4225527A; SE436565B; IT1089770B; FI773517A; JPS6027656B2; CA1111441A; NL7713602A; PT67427B

Description

Die Erfindung betrifft Polyencarbonsäuren und deren Derivate der allgemeinen Formel

in der R₁ und R₂ Chlor oder Brom bedeuten, und R₃ Carboxyl, C_1-6- Alkoxycarbonyl oder mono- oder di-C_1-3 alkyl-carbamoyl darstellt,

sowie Salze von Carbonsäuren der Formel I.

Die vorstehend genannten C_1-6-Alkoxycarbonylgruppen enthalten Alkoxyreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Diese können verzweigt oder unverzweigt sein, wie der Methoxy-, Aethoxy- oder Isopropoxy-rest.

Die Carbamoylgruppe ist durch geradekettige oder verzweigte niedere Alkylreste z. B. durch Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl, mono- oder di-substituiert, wie die Methylcarbamomyl-, Äthylcarbamoyl- oder Diäthylcarbamboyl-gruppe.

Erfindungsgemäß dadurch hergestellt daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in denen m=0 und n=1, oder m=1 und n=0 sind, eines der beiden Symbole A und B die Formylgruppe und das andere Symbol eine Triarylphosphoniummethylgruppe der Formel
-CH₂-P[X]₃⊕Y⊖,
bedeutet, worin X einen Arylrest und Y das Anion einer organischen oder anorganischen Säure darstellt, und die Reste R₁, R₂ und R₃ die vorstehende Bedeutung haben,

umsetzt, und daß man erwünschtenfalls eine erhaltene Säure in ein Salz überführt; oder daß man eine Carbonsäure der Formel I in einen Carbonsäureester der Formel I oder in ein Amid der Formel I umwandelt; oder daß man einen Carbonsäureester der Formel I in eine Carbonsäure der Formel I oder in ein Amid der Formel I umwandelt.

Die in der Triarylphosphoniummethylgruppe der Formel
-CH₂-P[X]₃⊕Y⊖,
mit X bezeichneten Arylgruppen umfassen gemeinhin alle bekannten Arylreste, insbesondere aber einkernige Reste wie Phenyl oder nieder-Alkyl-bzw. nieder-Alkoxy-substituiertes Phenyl, wie Tolyl, Xylyl, Mesityl oder p-Methoxyphenyl. Von den anorganischen Säureanionen Y ist das Chlor-, Brom- und Jod-ion oder das Hydrosulat-ion, von den organischen Säureanionen ist das Tosyloxy-ion bevorzugt.

Die Ausgangssubstanzen der Formeln II und III sind zum Teil neue Verbindungen. Sie sind z. B. auf folgendem Wege erhältlich:

Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der m=0 ist und A eine Triarylphosphoniummethylgruppe [IIa] bedeutet, können z. B. dadurch erhalten werden, daß man ein entsprechend substituiertes Benzol in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. in Gegenwart von konz. Salzsäure, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, insbesondere in Eisessig, mit Formaldehyd behandelt und das entstehende substituierte Benzylhalogenid [ein Halogenid der Formel II, in der m=0 ist und A eine Halogenmethylgruppe bedeutet (IIe)], in an sich bekannter Weise mit einem Triarylphosphin in einem Lösungsmittel, vornehmlich mit Triphenylphosphin in Toluol oder Benzol, umsetzt.

Die in dem vorstehend genannten substituierten Benzol vorhandene Methoxygruppe, kann z. B. durch Methylieren einer Hydroxygruppe eingeführt werden. Man setzt beispielsweise das entsprechende Phenol, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. in einem Alkohol und in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, mit einem Methylhalogenid, z. B. mit Methyljodid oder Dimethylsulfat um.

Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der m=1 ist und A eine Triarylphosphoniummethylgruppe [IIb] bedeutet, sind z. B. auf folgendem Wege erhältlich: Man unterwirft das entsprechend substituierte Benzol zunächst einer Formylierungsreaktion, indem man beispielsweise auf die Ausgangsverbindung ein Formylierungsmittel einwirken läßt. Dies kann z. B. in der Weise geschehen, daß man die Ausgangsverbindung in Gegenwart einer Lewis-Säure formyliert. Als Formylierungsmittel kommen insbesondere folgende Substanzen in Frage: Orthoameisensäureester, Formylchlorid und Dimethylformamid. Von den Lewis- Säuren sind insbesondere geeignet die Halogenide von Zink, Aluminium, Titan, Zinn und Eisen, wie Zinkchlorid, Aluminiumtrichlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid und Eisentrichlorid, sowie ferner auch die Halogenide von anorganischen und organischen Säuren, wie Phosphoroxychlorid und Methansulfonylchlorid.

Die Formylierung kann, wenn das Formylierungsmittel im Überschuß anwesend ist, gegebenenfalls ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels durchgeführt werden. Im allgemeinen empfiehlt es sich jedoch, die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Nitrobenzol, oder in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, durchzuführen. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegen.

Der erhaltene substituierte Benzaldehyd [IIc] kann anschließend in an sich bekannter Weise durch Kondensation mit Aceton bei niedriger Temperatur, d. h. in einem Temperaturbereich von etwa 0-30°C, in Gegenwart von Alkali z. B. in Gegenwart von verdünnter wäßriger Natronlauge, zu dem substituierten Phenylbut- 3-en-2-on verlängert werden, das in an sich bekannter Weise mit Hilfe einer metall-organischen Reaktion z. B. mit einer Grignardreaktion durch Addition von Acetylen in das entsprechend substituierte Phenyl-3-methyl-3-hydroxy-penta-4-en-1-in übergeführt werden kann. Das erhaltene tertiäre Acetylencarbinol wird anschließend in an sich bekannter Weise mit Hilfe einer teilweise vergifteten Edelmetallkatalysators (Lindlar-Katalysator) partiell hydriert. Das entstehende tertiäre Äthylencarbinol kann anschließend unter Allylumlagerung durch Behandeln mit einem Triarylphosphin, insbesondere mit Triphenylphosphin, in Gegenwart einer Mineralsäure, z. B. in Gegenwart eines Halogenwasserstoffes wie Chlor- oder Bromwasserstoff, oder in Gegenwart von Schwefelsäure, in einem Lösungsmittel, z. B. in Benzol, in das gewünschte Phosphoniumsalz der Formel IIb, in der m=1 ist, übergeführt werden. Das tertiäre Äthylencarbinol kann des weiteren nach erfolgter Halogenisierung zu einem Halogenid der Formel II, in der m=1 ist und A eine Halogenmethylgruppe bedeutet [IIf], mit einem Triarylphosphin z. B. mit Triphenylphosphin in das entsprechende Phosphoniumsalz der Formel IIb, in der m=1 ist, umgewandelt werden.

Verbindung der allgemeinen Formel II, in der m=0 ist und A die Formylgruppe bedeutet [IIc], können z. B. dadurch hergestellt werden, daß man ein entsprechend substituiertes Benzol, wie vorangehend beschrieben, formyliert. Man erhält auf diese Weise ausgehend von dem substituierten Benzol unmittelbar den substituierten Benzaldehyd der Formel IIc.

Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der m=1 ist und A die Formylgruppe bedeutet [IId], lassen sich z. B. in der Weise herstellen, daß man das vorstehend bei der Herstellung von Verbindungen der Formel IIb näher beschriebene substituierte Phenyl-but-3-en-2-on nach Wittig mit Äthoxycarbonyl-methylen- triphenylphosphoran umsetzt. Der erhaltene substituierte Phenyl- 3-methyl-penta-2,4-dien-1-säureäthylester wird anschließend in der Kälte mit Hilfe eines gemischten Metallhydrids, insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel, z. B. in Äther oder in Tetrahydrofuran, zu dem substituierten Phenyl-3-methyl-penta-2,4-dien-1-ol reduziert. Der erhaltene Alkohol wird danach durch Behandeln mit einem Oxydationsmittel, z. B. mit Mangandioxyd in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Methylenchlorid, in einem zwischen 0° und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich zu dem gewünschten substituierten Phenyl-3- methyl-penta-2,4-dien-1-al der Formel IId oxydiert.

Die Verbindungen der Formel III sind zum Teil neu:

Verbindungen der Formel III, in der n=0 ist und B eine Triarylphosphoniummethylgruppe [IIIa] bedeutet, lassen sich in einfacher Weise dadurch herstellen, daß man eine gegebenenfalls veresterte 4-Halogen-3-methylcrotonsäure oder einen verätherten 4-Halogen-3-methyl-crotyl-alkohol mit einem Triarylphosphin in einem Lösungsmittel, vornehmlich mit Triphenylphosphin in Toluol oder Benzol, umsetzt.

Verbindungen der Formel III, in der n=1 ist und B eine Triarylphosphoniummethylgruppe [IIIb] bedeutet, lassen sich z. B. in der Weise gewinnen, daß man die Formylgruppe eines Aldehyds der Formel III, in der n=1 ist und B die Formylgruppe bedeutet [IIId], mit Hilfe eines Metallhydrids z. B. mit Hilfe von Natriumborhydrid in einem Alkanol z. B. in Äthanol oder Isopropanol zur Hydroxymethylgruppe reduziert. Der erhaltene Alkohol kann mit Hilfe eines der üblichen Halogenierungsmittel, z. B. mit Phosphoroxychlorid, halogeniert und die erhaltene 8-Halogen- 3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-1-carbonsäure, ein Halogenid der Formel III, in der n=1 ist, und B eine Halogenmethylgruppe bedeutet [IIIf], oder ein Derivat dieser Säure mit einem Triarylphosphin in einem Lösungsmittel, vornehmlich mit Triphenylphosphin in Toluol oder Benzol, zu dem gewünschten Phosphoniumsalz der Formel IIIb umgesetzt werden.

Verbindungen der Formel III, in der n=0 ist und B die Formylgruppe bedeutet [IIIc], können beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man eine gegebenenfalls veresterte Weinsäure oxydativ spaltet, z. B. durch Einwirkung von Bleitetraacetat bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol. Das erhaltene Glyoxalsäurederivat wird anschließend in an sich bekannter Weise, tunlich in Gegenwart eines Amins, mit Propionaldehyd bei erhöhter Temperatur, z. B. in einem zwischen 60 und 110°C liegenden Temperaturbereich, unter Wasserabspaltung zu dem gewünschten 3-Formyl-crotonsäurederivat kondensiert.

Verbindungen der Formel III, in der n=1 ist und B die Formylgruppe bedeutet [IIId], lassen sich z. B. in der Weise herstellen, daß man auf 4,4-Dimethoxy-3-methyl-but-1-en-3-ol in der Kälte, vorzugsweise bei -10 bis -20°C, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin, Phosgen einwirken läßt und das erhaltene 2-Formyl-4-chlor-but-2-en, mit Hilfe einer Wittig- Reaktion mit einer gegebenenfalls veresterten 3-Formyl-croton- säure oder mit einem veresterten 3-Formyl-crotylalkohol zu dem gewünschten Aldehyd der Formel IIId verknüpft.

Gemäß der Erfindung werden:

- Phosphoniumsalzeder Formel IIa oder IIb mit Aldehydender Formel IIId oder IIIc
oder - Phosphoniumsalzeder Formel IIIa oder IIIb mit Aldehydender Formel IId oder IIc

umgesetzt.

Nach der von Wittig angegebenen Arbeitsweise werden die Komponenten in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. in Gegenwart eines Alkalialkoholates, wie Natriummethylat, oder in Gegenwart eines gegebenenfalls alkylsubstituierten Alkylenoxyds, insbesondere in Gegenwart von Athylenoxyd oder 1,2-Butylenoxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, oder auch in Dimethylformamid, in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich miteinander umgesetzt.

Es hat sich in bestimmten Fällen als zweckmäßig erwiesen, die vorstehend genannten Reaktionen in situ, d. h. die Kondensationskomponenten ohne das betreffende Phosphoniumsalz zu isolieren miteinander zu verknüpfen.

Eine Carbonsäure der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, vorzugsweise in Pyridin, in das Säurechlorid übergeführt werden, das durch Umsetzen mit einem Alkohol in einen Ester, mit einem Alkylamin in das Amid umgewandelt werden kann.

Ein Carbonsäureester der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Alkalien, insbesondere durch Behandeln mit wäßriger alkoholischer Natron- oder Kalilauge in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich hydrolysiert und entweder über ein Säurehalogenid oder, wie nachstehend beschrieben, unmittelbar admidiert werden.

Ein Carbonsäureester der Formel I kann z. B. durch Behandeln mit einem alkylsubstituierten Lithiumamid direkt in das entsprechende Amid umgewandelt werden. Das alkylsubstituierte Lithiumamid wird vorteilhaft bei Raumtemperatur mit dem betreffenden Ester zur Reaktion gebracht.

Eine Carbonsäure der Formel I bildet mit Basen, insbesondere mit den Alkalihydroxyden, vorzugsweise mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd Salze.

Die Verbindungen der Formel I können als cis/trans Gemische anfallen, welche in an sich bekannter Weise erwünschtenfalls in die cis und trans-Komponenten aufgetrennt oder zu den all-trans- Verbindungen isomerisiert werden können.

Die Verfahrensprodukte der Formel I stellen pharmakodynamisch wertvolle Verbindungen dar. Sie können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von prämalignen Läsionen, sowie ferner auch zur systemischen und topischen Prohylaxe der genannten Affektion verwendet werden.

Sie sind des weiteren für die topische und systematische Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen geeignet. Die Verfahrensprodukte der Formel I können ferner auch zur Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt werden.

Die Toxizität der neuen Verbindungsklasse ist gering. Verabreicht man beispielsweise 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl- phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure-äthylester intraperitoneal an 30 g schweren Mäusen in einer Tagesdosis von 6 mg/kg, so zeigen sich nach 14 Tagen [insgesamt 10 Applikationstagen] keinerlei Anzeichen einer A-Hypervitaminose.

Erst bei einer Tagesdosis auf 12 mg/kg zeigen sich nach 14 Tagen [insgesamt 10 Applikationstagen] an den Tieren erste Anzeichen einer leichten A-Hypervitaminose, die sich in einer Gewichtsabnahme von 20%, einem mässigen Haarausfall und einer geringen Schuppung der Haut manifestieren.

Die tumorhemmende Wirkung der Verfahrensprodukte ist signifikant. Man beobachtet im Papillomtest eine Zurückbildung der mit Dimethylbenzanthracen und Krotonöl induzierten Tumoren. Die Durchmesser der Papillome nehmen im Verlauf von 2 Wochen bei intraperitonealer Applikation von 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy- 5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure- äthylester

bei 25 mg/kg/Woche um 85%
bei 12 mg/kg/Woche um 59%
bei 6 mg/kg/Woche um 42%

ab.

Bei oraler Applikation von 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl- phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureäthylester nimmt der Durchmesser der induzierten Tumoren im Verlauf von 2 Wochen [5 Einzeldosen/Woche]

bei 25 mg [5×5 mg]/kg/Woche um 72%
bei 12,5 mg [5×2,5 mg]/kg/Woche um 62%
bei 6,25 mg [5×1,25 mg]/kg/Woche um 43%
bei 3,0 mg [5×0,60 mg]/kg/Woche um 41%

ab.

Die Verbindungen der Formel I können deshalb als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Anwendung finden.

Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate können z. B. dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel I als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt.

Die Mittel können enteral oder parenteral verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z. B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Drag´es, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektionslösungen geeignet.

Die Dosierungen, in denen die Verfahrensprodukte verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren.

Die Verfahrensprodukte können in Mengen von ca. 1 bis ca. 30 mg täglich in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von ca. 1 mg bis ca. 10 mg Wirkstoff.

Die Präparate können inerte oder auch pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z. B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte- und Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.

Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z. B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylenglykolen, bestehen. Voraussetzung ist, daß alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.

Zur topischen Anwendung werden die Verfahrensprodukte zweckmäßig in Form von Salben, Tinkturen, Cremes, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen verwendet. Bevorzugt sind Salben und Cremes sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, daß man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern mischt.

Für die topische Anwendung sind zweckmäßig ca. 0,01 bis ca. 0,3%ige, vorzugsweise 0,02 bis 0,1%ige Lösungen, sowie ca. 0,05 bis ca. 5%ige, vorzugsweise ca. 0,05 bis ca. 1%ige, Salben oder Cremes geeignet.

Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel, z. B. Tocopherol, N-Methyl-γ-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt sein.

Beispiel 1

100 g 2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid, hergestellt aus 52 g 2,6-Dichlor-4-methoxy-3- methyl-benzylchlorid und 57 g Triphenylphosphin werden mit 42 g 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthylester versetzt und nach Zugabe von 120 ml 1,2-Butylenoxyd unter Rühren 4 Stunden auf 80-85°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird danach mit Toluol/Hexan [1 : 1] verdünnt und erschöpfend mit Methanol/Wasser [60 : 40] ausgeschüttelt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Adsorption an Kieselsäuregel [Elutionsmittel : Toluol] gereinigt. Der aus dem Eluat erhaltene 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl-3,7- dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureäthylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Hexan [50 : 50] bei 100-101°C.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte ,6-Dichlor-4- methoxy-5-methyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:

103,0 g 2-Nitro-4,6-dichlor-toluol werden in 500 ml Essigsäureäthylester gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 20 ml Raney-Nickel unter Normalbedingungen hydriert. Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 43 l Wasserstoff abgebrochen. Der Katalysator wird unter Begasen mit Kohlendioxyd abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft. Da zurückbleibende 2-Amino-4,6-dichlor-toluol siedet nach der Rektifikation bei 85°C/0,53 mbar.

67 g 2-Amino-4,6-dichlor-toluol werden unter Rühren und Kühlen nach und nach in 250 ml konz. Schwefelsäure eingetragen. Die Temperatur steigt dabei bis auf +60°C. Das Gemisch wird durch allmähliche Zugabe von 750 g Eis auf 0° gekühlt und danach innerhalb 3 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 26,4 g Natriumnitrit in 80 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei 0 bis +10°C weitergerührt und anschließend filtriert. Dem Filtrat wird unter tropfenweiser Zugabe von 600 ml Schwefelsäure [50 Vol%] einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Das Destillat wird 3mal mit 1000 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 2-Hydroxy-4,6-dichlor-toluol schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 51-52°C.

79 g 2-Hydroxy-4,6-dichlor-toluol werden nach Zugabe von 400 ml Methanol und 85,5 ml Dimethylsulfat unter Rühren tropfenweise mit 256,5 ml Kalilauge [25% g/v] versetzt. Das sich dabei bis zum Sieden erhitzende Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Rückflußbedingungen nachgeführt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wird in 600 ml Wasser aufgenommen. Die wässerige Lösung wird 3 mal mit 600 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 2-Methoxy-4,6-dichlor-toluol siedet nach der Rektifikation bei 69-70°C/0,13 mbar.

68,0 g 2-Methoxy-4,6-dichlor-toluol werden mit 235 ml Essigsäure, 446 ml Salzsäure [37 g/v] und 107 ml Formaldehyd (35%) vermischt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 70°C gerührt und nach dem Erkalten in 2000 ml Wasser eingetragen. Die wässerige Lösung wird 3 mal mit 1000 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird 3 mal mit 1000 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-benzylchlorid wird durch Adsorption an Kieselsäuregel [Elutionsmittel : tiefsiedender Petroläther] gereinigt. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 84-85°C.

Das erhaltene 2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-benzylchlorid wird anschließend, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Triphenylphosphin zu 2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid umgesetzt.

Beispiel 2

In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise kann hergestellt werden.

- aus 2,6-Dibrom-4-methoxy-5-methyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid durch Umsetzen mit 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-säureäthylester
- der 9-(2,6-Dibrom-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona- 2,4,6,8-tetraen-1-säureäthylester. Fp.: 101-102°C.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 2,6-Dibrom-4- methoxy-5-methyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid ist in analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, ausgehend

von 2-Nitro-4,6-dibrom-toluol; Fp.=64-65°C
über 2-Amino-4,6-dibrom-toluol; Fp.=85°C/0,4 Torr

- 2-Hydroxy-4,6-dibrom-toluol; Fp.=101-102°C
- 2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-benzylchlorid

zugänglich.

Beispiel 3

52 g l-Äthoxycarbonyl-2,6-dimethyl-hepta-1,3,5-trien-7- triphenylphosphoniumbromid werden in 220 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 21,9 g 2,6-Dichlor-4- methoxy-5-methyl-benzaldehyd auf 10°C gekühlt, tropfenweise mit einer Lösung von 2,4 g Natrium in 60 ml abs. Äthanol versetzt und anschließend 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit Toluol/Hexan 1 : 1 verdünnt und mit Methanol/Wasser 60 : 40 ausgeschüttelt. Die Lösung wird danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 9-[2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl]-3,7- dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureäthylester schmilzt nach dem Reinigen durch Adsorption an Kieselsäuregel [Elutionsmittel : [Toluol] und Umkristallisieren aus Benzol/Hexan 50 : 50 bei 99-100°C.

Der als Ausgangsverbindung eingesetzte 2,6-Dichlor-4- methoxy-5-methyl-benzyl-benzaldehyd Fp. 110-111°C ist z. B. ausgehend von 3,5-Dichlor-2-methyl-phenol Fp. 51-52°C über 3,5-Dichlor-2-methyl-anisol Kp. 76°C/0,4 mbar; n über 2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-benzylchlorid Fp. 85-86°C zugänglich.

Beispiel 4

27 g 5-[2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl]-3-methylpenta- 2,4-dien-1-triphenylphosphosiumbromid werden unter Stickstoff in 100 ml Dimethylformamid eingetragen und unter Kühlen bei 5-10°C innerhalb 20 Minuten mit 1,75 g einer Suspension von Natriumhydrid (50%ig) in Mineralöl versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei etwa 10°C gerührt, danach bei 5-8°C tropfenweise mit 7,1 g 3-Formylcrotonsäureäthylester versetzt, 2 Stunden auf 65°C erhitzt, anschließend in Eiswasser eingetragen und nach Zugabe von Natriumchlorid mit 100 ml Hexan extrahiert. Der Extrakt wird mit Methanol/Wasser 6 : 4 gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Durck eingedampft. Der zurückbleibende 5-[2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl]- 3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureäthylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Hexan 50 : 50 bei 100-101°C.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 5-[2,6-Dichlor-4- methoxy-5-methyl-phenyl]-penta-2,4-dien-1-triphenylphosphosiumbromid- kann z. B. ausgehend von 3,5-Dichlor-2-methyl-phenol; Fp. 51-52°C, über 3,5-Dichlor-2-methyl-anisol; Kp. 76°/0,43 mbar; n

- 3,5-Dichlor-2-methyl-p-anisaldehyd; Fp. 110-111°C.
- 4-[2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl]-but-3-en-2-on; Fp. 55-56°C.
- 5-[2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl]-3- hydroxy-penta-4-en-1-in; n
- 5-[2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl]-3-methyl-penta- 2,4-dien-1-ol n

hergestellt werden.

Beispiel 5

42 g 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7- dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureäthylester werden in 750 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 41 g Kaliumhydroxyd in 63 ml Wasser versetzt, 30 Minuten unter Stickstoff zum Sieden erhitzt, danach gekühlt, in Wasser eingetragen und mit Salzsäure angesäuert. Die ausfallende 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy- 5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure schmilzt bei 252-254°C.

Beispiel 6

15 g 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7- dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure werden in 750 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit 2,64 ml Phosphortrichlorid (0,7 Mol) versetzt, nach 12 Stunden unter vermindertem Druck bei 30°C auf die Hälfte konzentriert und bei 0-5°C in eine 14,6 g Äthylamin enthaltende Tetrahydrofuranlösung eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach in eine gesättigte wässerige Kochsalzlösung eingetragen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit einer wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona- 2,4,6,8-tetraen-1-säureäthylamid wird durch Adsorption an Kieselsäuregel [Elutionsmittel Diäthyläter] gereinigt und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 128-129°C.

Beispiel 7

15 g 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7- dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureäthylester [cis/trans Gemisch 50 : 50] werden an 1,5 kg Kieselgel [Aktivitätsstufe I] chromatographiert [Elutionsmittel : Hexan/Toluol 80 : 20]. Der aus dem Vorlauf isolierbare 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5- methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2-cis-4-trans-6-trans, 8-trans- tetraen-1-säureäthylester schmilzt nach Umkristallisieren aus Hexan bei 108-109°C.

Beispiel A

Herstellung einer Kapselfüllmasse folgender Zusammensetzung:

9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-
phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-
tetraen-1-säureäthylester 1 mg Wachsmischung 50,5 mg Pflanzenöl 98,0 mg Trinatriumsalz der Äthylendiamin-tetraessigsäure 0,5 mg Einzelgewicht einer Kapsel150 mg Wirkstoffgehalt einer Kapsel 1 mg

Beispiel B

Herstellung einer 0,1% Wirkstoff-haltigen Salbe folgender Zusammensetzung:

9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-
phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-
tetraen-1-säureäthylester 0,1 g Cetylalkohol 2,7 g Wollfett 6,0 g Vaseline 15,0 g Dest. Wasser qu.s.ad100,0 g

Claims

1. Polyencarbonsäuren und deren Derivate der allgemeinen Formel

in der R₁ und R₂ Chlor oder Brom bedeuten,
R₃ Carboxyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-C_1-3-Alkylcarbamoyl darstellt,

und Salze von Carbonsäuren der Formel I.

2. 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7- dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureäthylester.

3. 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7- dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure.

4. 9-(2,6-Dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7- dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureäthylamid.

5. 9-(2,6-Dibrom-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7- dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureäthylester.

6. Verfahren zur Herstellung der Polyencarbonsäuren und deren Deriavte der allgemeinen Formel I aus Anspruch 1 sowie von Salzen von Carbonsäuren der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in denen m=0 und n=1, oder m=1 und n=0 sind, eines der beiden Symbole A und B die Formylgruppe und das andere Symbol eine Triarylphosphoniummethylgruppe der Formel -CH₂-P[X]₃⊕Y⊖, bedeutet, worin X ein Arylrest und Y das Anion einer organischen oder anorganischen Säure darstellt und die Reste R₁, R₂ und R₃ die vorstehende Bedeutung haben

umsetzt; und daß man erwünschtenfalls eine erhaltene Säure in ein Salz überführt; oder daß man eine Carbonsäure der Formel I in einen Carbonsäureester der Formel I oder in ein Amid der Formel I umwandelt; oder daß man einen Carbonsäureester der Formel I in eine Carbonsäure der Formel I oder in ein Amid der Formel I umwandelt.

7. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I aus Anspruch 1 oder eines Salzes einer Carbonsäure der Formel I bei der Bekämpfung von Krankheiten.

8. Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes einer Carbonsäure der Formel I bei der Behandlung von Neoplasien, Akne oder Psoriasis.