FI66835C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara polyenfoereningar samt salter daerav - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara polyenfoereningar samt salter daerav Download PDFInfo
- Publication number
- FI66835C FI66835C FI773517A FI773517A FI66835C FI 66835 C FI66835 C FI 66835C FI 773517 A FI773517 A FI 773517A FI 773517 A FI773517 A FI 773517A FI 66835 C FI66835 C FI 66835C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- carboxylic acid
- alkyl
- compounds
- mono
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5456—Arylalkanephosphonium compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/42—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrolysis
- C07C45/43—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrolysis of >CX2 groups, X being halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5428—Acyclic unsaturated phosphonium compounds
Description
----η r-, „„ KUULUTUSJULKAISU . , Q , _ [B] (11) utlAggningsskript 668 35 C Patönit; ByCru;e Lty 13 12 1921 ^ ” Patent aoddolat ^ ^ (51) Kv.Hu/hK.a3 c 07 c 57/A2, 69/618, 103/58 SUOMI—FINLAND 7735! 7 (22) H»k«mtapi»vt — Anaekniftftdftg 2i.ll.77 (23) AHdvaM-GHtighMKtag 21 n 77 (41) TuHut JvIklMfcsI —MlvK effancKg .
P*t***ttl* ί* (44) NlhtMloipanon 1« ΙαΜίφιΗαΐΜ» pvm.— htMlh odi refllteritypelien AmBkan «dpgd odt «κΙΑτΜμ puMcarad 31*08.84 (32)(33)(31) Pyri-tty •MoikMn-eacird priority 20.12.76 I täval ta-Österrike(AT) A 9^^/76 11.10.77 Sveitsi-Schweiz(CH) 12388/77 (71) F. Hoffmann-La Roche ε Co. Aktienqesel1schaft, Grenzacherstrasse 124-184
Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) ’ (72) Werner Bollag, Basel, Rudolf Riiegg, Bottmingen, Gottlieb Ryser, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten polyeeniyhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av nya, terapeutiskt användbara polyenföreningar samt salter därav
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten polyeeniyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
'2
HgCO R
jossa R^ ja ovat kloori tai bromi, ja R^ on hydroksimetyyli, C1_g-alkoksi-metyyli, karboksyyli, C^g-alkoksi-karbonyyli tai mono- tai di-C1_g-alkyyli-karbamoyyli, sekä niiden suolojen valmistamiseksi .
66835
Rakenteeltaan lähellä kaavan I mukaisia yhdisteitä olevia yhdisteitä tunnetaan FI-kuulutusjulkaisuista 62 280 ja 63 213.
Esillä olevan hakemuksen mukainen keksintö muodostaa valin-takeksinnön FI-kuulutusjulkaisussa 63 213 esitettyyn keksintöön nähden. Tässä kuulutusjulkaisussa esitetyissä yhdisteissä fenyyli-renkaan kaikissa asemissa substituenteilla voi olla useampia erilaisia merkityksiä. Nyt on kuitenkin yllättäen todettu, että kun fenyylirengas on tietyllä tavalla substituoitu kuten esillä olevassa hakemuksessa on esitetty, on näillä yhdisteillä yllättäen parempi terapeuttinen vaikutus kuin ko. kuulutusjulkaisusta tunnetuilla yhdisteillä. Vertailukoetuloksista, jotka on saatu vertaamalla uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä FI-kuulutusjulkaisuista 6 2 230 ja 63 213 tunnettuihin vertailuyhdisteisiin, voidaan tode-deta, että käyttämällä keksinnön mukaisia yhdisteitä hiiren papil-locman keskimääräisen halkaisijan pienenemä saavutetaan huomattavasti pienemmällä annoksella kuin käytettäessä ko. tunnettuja yhdisteitä.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä ei ole erityisesti mainittu ko. FI-kuulutusjulkaisuissa.
Alkoksimetyyli- ja alkoksikarbonyyliryhmät voivat olla haarautuneita tai haarautumattomia, esim. metoksi-, eloksi- tai isopropoksiryhmiä.
Karbamoyyliryhmä on mono- tai disubstituoitu suora- tai haarautunutketjuisilla alkyyliryhmillä, esim. metyylillä, etyylillä tai isopropyylillä. Esimerkkejä ovat metyylikarbamoyyli- etyy-likarbamoyyli- tai dietyylikarbamoyyliryhmä.
Keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä ovat: 9 — (2,6-dikloori-4-metoksi-5-metyylitenyyli)-3,7-dimetyyIirona -2 ,4,6,8-tetraeeni-1-happo, 9-(2,6-dikloori-4-metoksi-5-metyylitenyyli)-3,7-dimetyyli-nona-2,4,6,8-tetraeeni-l-happoetyyliesteri, 9 -(2,6-dibromi-4-metoksi-5-metyylitenyyli)- 3,7 -dimetyyli-nona-2,4,6 ,8-tetraeeni-l-happotyyliesteri, 9-(2,6-dikloori-4-metoksi-5-metyylitenyyli)-3,7-dimetyyli-nona-2 ,4,6,3-tetraeeni-l-happoetyyliamidi, 9 -(2,6-dikloori-4-metoksi-5-metyylitenyyli)-3,7-dimetyyli-nona-2 ,4,6,8-tetraen-l-oli, 9-(2,6-dikloori-4-metoksi-5-metyylitenyyli)-3,7-dimetyyli-nona-2,4,6,8-tetraeeni-l-metyylieetteri.
3 66835
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on yleinen kaava R1 ' r "1 . λ
II
XX
H3C0 R1 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava B n joissa kaavoissa m = 0 ja n = 1, tai m = 1 ja n = 0, toinen symboleista A ja B on f ormyyliryhmä, ja toinen kaavan -C^-PiX) g'l’ mukainen triaryylifosfoniummetyyliryhmä, jossa kaavassa X on aryy-liryhmä ja Y on orgaanisen epäorgaanisen hapon anioni, ja R2 merkitsevät edellä esitettyä, ja kun B on formyyliryhmä, niin R^ on C1_g-alkoksi-metyyli, karboksyyli, C^g-alkoksi-karbonyyli tai mono- tai di-CC^g-alkyyli)-karbamoyyli, ja kun B on triaryylifosfoniummetyyliryhmä, niin R^ on karboksyyli, C^_g-alkoksi-kar-bonyyli tai mono- tai di-(C1_g-alkyyli)-karbamoyyli, ja saatu happo muutetaan haluttaessa suolaksi, tai saatu kaavan I mukainen kar-boksyylihappo muutetaan kaavan I mukaiseksi karboksyylihappoeste-riksi tai kaavan I mukaiseksi karboksyylihappoamidiksi, tai kaavan I mukainen karboksyylihappoesteri muutetaan kaavan I mukaiseksi karboksyylihapoksi tai kaavan I mukaiseksi karboksyylihappoamidiksi, tai kaavan I mukainen karboksyylihappo tai kaavan I mukainen karboksyylihappoesteri pelkistetään vastaavaksi kaavan I mukaiseksi alkoholiksi, joka mahdollisesti eetteröidään.
Kaavan -CH2~P(X) mukaisessa triaryylifosfoniummetyyli- ryhmässä X:llä merkityt aryyliryhmät käsittävät yleensä kaikki tunnetut aryyliryhmät, kuitenkin erityisesti yksirenkaiset ryhmät, kuten fenyyli tai alempialkyyli- tai alempialkoksi-substituoitu fenyy-li, kuten tolyyli, ksylyyli, mesityyli tai p-metoksifenyyli. Epäorgaanisista happoanioneista Y ovat edullisia kloori-, bromi-, ja 66835 τ~. — jodi-ioni tai hydrosulfaatti-ioni ja orgaanisista happoanioneista on edullinen tosyylioksi-ioni.
Kaavojen II ja III mukaiset lähtöaineet ovat osaksi uusia yhdisteitä. Niitä voidaan valmistaa esim. seuraavalla tavalla:
Yleisen kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa m = 0 ja A on triaryylifosfoniummetyyliryhmä, voidaan valmistaa esim. siten, että vastaavasti substituoitua bentseeniä käsitellään halogeenivety-hapon, esim. väkevän kloorivetyhapon läsnäollessa, mahdollisesT.i liuottimessa, varsinxin jääetikassa, formaldehydillä, ja saatu substituoitu bentsyylihalogenidi /jcaavan 11 mukainen halogenidi, jossa m - 0, ja A on halogeenimetyyliryhmä/ sinänsä tunnetulla tavalla saatetaan reagoimaan triaryylifosfiinin kanssa liuottimessa, edullisesti trifenyylifosfiinin kanssa tolueenissa tai bent-seenissä.
Edellä mainitussa substituoidussa bentseenissä oleva metok-siryhmä voidaan liittää esim. metyloimalla hydroksiryhmä. Tällöin esim. vastaava fenoli saatetaan reagoimaan edullisesti liuottimessa, esim. alkoholissa, emäksen, kuten kaliumkarbonaatxn läsnäollessa metyylihalogenidin, esim. metyylijodidin, tai dimetyylisul-faatin kanssa.
Yleisen kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa m = 1, ja A on triaryylifosfoniumryhmä, voidaan valmistaa esim. siten, että vastaavasti substituoitu bentseeni saatetaan ensin formylointi-reaktioon antamalla esim. formylointiaineen vaikuttaa lähtöyhdis-teeseen. Tämä voi tapahtua esim. siten, että lähtöyhdiste formy-loidaan Lewis-hapon läsnäollessa. Formylointireagensseina tulevat kysymykseen varsinkin seuraavat aineet: ortomuurahaishappoesterit, formyylikloridi ja dimetyyliformamidi. Lewis-hapoista sopivat käytettäviksi varsinkin sinkin, aluminiumin, titaanin, tinan ja raudan halogenidit, kuten sinkkikloridi, aluminiumtrikloridi, titaa-nitetrakloridi, tinatetrakloridi ja rautatrikloridi, ja lisäksi myös epäorgaanisten ja orgaanisten happojen halogenidit, kuten esimerkiksi fosforioksikloridi ja metaanisulfonyylikloridi.
Jos formylointiainetta on läsnä ylimäärin, voidaan formy-lointi suorittaa ilman muuta liuotinta. Yleensä on kuitenkin edullista suorittaa reaktio inertissä liuottimessa, esim. nitrobent- 5 66835 seenissä, tai klooratussa hiilivedyssä, kuten metyleenikloridissa. Reaktiolämpötila voi olla 0°:n ja reaktioseoksen kiehumapisteen välillä.
Saatu substituoitu bentsaldehydi voidaan sen jälkeen sinänsä tunnetulla tavalla kondensoimalla asetonin kanssa alhaisessa lämpötilassa, so. noin 0-30°C:ssa, alkalin läsnäollessa, esim. laimean NaOH-vesiliucksen läsnäollessa, pidentää substituoiduksi fenyylibut- 3-en-2-oniksi, joka voidaan sinänsä tunnetulla tavalla käyttäen metalliorgaanista reagenssia, esim. Grignard-reaktion avulla lisäämällä asetyleeniä, muuttaa vastaavaksi substituoiduiksi fenyyli-3-metyyli-3-hydroksipenta-i+-en-l-yyniksi. Saatu tertiäärinen ase-tyleenikarbinoli hydrataan sitten osittain sinänsä tunnetulla tavalla käyttäen osittain myrkytettyä jalometallikatalysaattoria (Lindlar-katalysaattori). Saatu tertiäärinen etyleenikarbinoli voidaan sitten muuttaa saattamalla se allyylitoisintumaan käsittelemällä triaryylifosfiinilla, varsinkin trifenyylifosfiinilla, mine-raalihapon, esim. halogeenivetyhapon, kuten kloori- tai bromivety-hapon läsnäollessa, tai rikkihapon läsnäollessa, liuottimessa, kuten bentseenissä, halutuksi kaavan II mukaiseksi fosfoniumsuolak-si, jossa m = 1. Tertiäärinen etyleenikarbinoli voidaan lisäksi sen jälkeen, kun se on halogenoitu kaavan II mukaiseksi halogenidiksi, jossa m = 1, ja A on halogeenimetyyliryhmä, muuttaa triaryylifos-fiinilla, esim. trifenyylifosfiinilla vastaavaksi kaavan II mukaiseksi fosfoniumsuolaksi, jossa m = 1.
Yleisen kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa m = 0, ja A on formyyliryhmä, voidaan valmistaa esim. siten, että formyloidaan edellä kuvatulla tavalla vastaavasti substituoitu bentseeni. Käytettäessä lähtöaineena substituoitua bentseeniä, saadaan tällä tavalla välittömästi kaavan II mukainen substituoitu bentsaldehydi.
Yleisen kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa m = 1, ja A on formyyliryhmä, voidaan valmistaa esim. siten, että edellä kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistuksen yhteydessä lähemmin kuvattu substituoitu fenyylibut-3-en-2-oni saatetaan Wittig'in mukaan reagoimaan etoksikarbonyylimetyleenitrifenyylifosforaanin kanssa. Saatu substituoitu fenyyli-3-metyylipenta-2,4-dieeni-l-happoetyyli-esteri pelkistetään sen jälkeen kylmässä metallisekahydridin, varsinkin litiumaluminiumhydridin avulla, orgaanisessa liuottimessa, Γ — 66835 esim. eetterissä tai tetrahydrofuraanissa, substituoiduksi fenyy-li-3-metyylipenta-2,4-dien-l-oliksi. Saatu alkoholi hapetetaan sitten käsittelemällä hapetusaineella, esim. mangaanidioksidilla, orgaanisessa liuottimessa, kuten asetonissa tai metyleenikloridis-sa, reaktiolämpötilassa 0°:n ja reaktioseoksen kiehumapisteen välillä halutuksi kaavan II mukaiseksi substituoiduksi fenyyli-3-metyylipenta-2,4-dien-l-aaliksi.
Kaavan III mukaiset yhdisteet ovat osittain uusia.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa n = 0, ja B on tri-aryylifosfoniummetyyliryhmä, voidaan valmistaa yksinkertaisella tavalla siten; että mahdollisesti esteröity 4-halogeeni-3-metyy-likrotonihappo tai eetteröity 4-halogeeni-3-metyylikroyylialkoholi saatetaan reagoimaan triaryylifosfiinin kanssa liuottimessa, edullisesti trifenyylifosfiinin kanssa tolueenissa tai bentseenissä.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa n = 1, ja B on tri-aryylifosfoniummetyyliryhmä, voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että kaavan III mukaisen aldehydin, jossa n = 1, ja B on formyy-liryhmä, formyyliryhmä pelkistetään metallihydridillä, esim. nat-riumboorihydridillä alkanolissa, esim. etanolissa tai isopropano-lissa, hydroksimetyyliryhmäksi. Saatu alkoholi voidaan halogenoida tavallisilla halogenointiaineilla, esim. fosforioksikloridilla, ja saatu 8-halogeeni-3,7-dimetyyliokta-2,4,6-trieeni-l-karboksyy-lihappo, so. kaavan III mukainen halogenidi, jossa n = 1, ja B on halogeenimetyyliryhmä, tai tämän hapon johdannainen, saatetaan reagoimaan triaryylifosfiinin kanssa liuottimessa, edullisesti trifenyylifosfiinin kanssa tolueenissa tai bentseenissä, jolloin saadaan haluttu kaavan III mukainen fosfoniumsuola.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa n = 0, ja B on formyyliryhmä, voidaan valmistaa esim. siten, että mahdollisesti esteröity viinihappo pilkotaan hapettamalla, esim. antamalla lyi-jytetra-asetaatin vaikuttaa huoneen lämpötilassa orgaanisessa liuottimessa, kuten bentseenissä. Saatu glyoksaalihappojohdannainen kondensoidaan sitten vettä lohkaisten sopivasti amiinin läsnäollessa korotetussa lämpötilassa, esim. lämpötila-alueella 60-110°C, propionaldehydin kanssa halutuksi 3-formyylikrotonihappo-johdannaiseksi.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa n = 1 ja B on formyyliryhmä, voidaan valmistaa esim. siten, että annetaan fosgeenin 7 66835 vaikuttaa 4- ,4-dimetoksi-3-metyyli-but-l-en-3-oliin kylmässä, edullisesti -10...-20°C:ssa , tertiäärisen amiinin, kuten pyri-diinin läsnäollessa, ja saatu 2-formyyli-4-kloori-but-2-eeni liitetään Wittig-reaktion avulla mahdollisesti esteröityyn 3-formyy-likrotonihappoon tai esteröityyn 3-formyylikrotyylialkoholiin, jolloin saadaan haluttu kaavan III mukainen aldehydi.
Keksinnön mukaan saatetaan kaavan II mukaiset fosfoniumsuo-lat reagoimaan kaavan III mukaisten aldehydien kanssa, tai kaavan III mukaiset fosfoniumsuolat reagoimaan kaavan II mukaisten aldehydien kanssa.
Wittig'in esittämällä työskentelytavalla saatetaan komponentit reagoimaan toistensa kanssa happoasitovan aineen läsnäollessa, esim. alkalimetallialkoholaatin, kuten natriummetylaatin läsnäollessa, tai mahdollisesti alkyylisubstituoidun alkyleenioksidin, varsinkin etyleenioksidin tai 1,2-butyleenioksidin läsnäollessa, mahdollisesti liuottimessa, esim. klooratussa hiilivedyssä, kuten metyleenikloridissa, tai myös dimetyyliformamidissa, lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumapisteen välillä .
Joissakin tapauksissa on osoittautunut tarkoituksenmukaiseksi suorittaa edellä mainitut reaktiot in situ, so. liittää kon-densaatiokomponentit ilman vastaavan fosfoniumsuolan eristämistä.
Kaavan I mukainen karboksyylihappo voidaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. käsittelemällä tionyylikloridillä, edullisesti pyridiinissä, muuttaa happokloridiksi, joka saattamalla reagoimaan alkanolin kanssa, voidaan muuttaa esteriksi ja saattamalla reagoimaan alkyyliamiinin kanssa, voidaan muuttaa amidiksi.
Kaavan I mukainen karboksyylihappoesteri voidaan hydrolysoida sinänsä tunnetulla tavalla, esim. käsittelemällä alkaleilla, varsinkin käsittelemällä natrium- tai kaliumhydroksidin vesi-alko-holiliuoksella huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumapisteen välisessä lämpötilassa, ja sitten amidoida joko happokloridin välityksellä tai, kuten seuraavassa kuvataan, suoraan.
Kaavan I mukainen karboksyylihappesteri voidaan muuttaa suoraan vastaavaksi amidiksi esim. käsittelemällä alkyylisubsti-tuoidulla litiumamidilla. Alkyylisubstituoitu litiumamidi saatetaan edullisesti reagoimaan huoneen lämpötilassa kyseisen esterin kanssa.
8 66835
Kaavan I mukainen karboksyylihappo tai karboksyylihappo-esteri voidaan sinänsä tunnetulla tavalla pelkistää vastaavaksi kaavan I mukaiseksi alkoholiksi. Pelkistys suoritetaan edullisesti metallihydridin tai alkyylimetallihydridin avulla inertissä liuot-timessa. Sopiviksi hydrideiksi ovat osoittautuneet varsinkin me-tallisekahydridit, kuten litiumaluminiumhydridi tai bis-(metoksi-etyleenioksi)-natriumaluminiumhydridi. Liuottimena voidaan litium-aluminiumhydridin yhteydessä käyttää mm. eetteriä, tetrahydrofu-raania tai dioksaania ja di-isobutyylialuminiumhydridin tai bis-(metoksietyleenioksi)-natriumaluminiumhydridin yhteydessä eetteriä, heksaania, bentseeniä tai tolueenia.
Kaavan I mukainen alkoholi voidaan eetteröidä esim. alkyy-lihalogenidilla, kuten etyylijodidilla emäksen, edulliesti nat-riumhydridin, läsnäollessa orgaanisessa liuottimessa, kuten diok-saanissa,tetrahydrofuraanissa, 1,2-dimetoksietäänissä, dimetyyli-formamidissa, tai myös alkalimetallialkoholaatin läsnäollessa al-kanolissa, lämpötilavälillä 0°:sta huoneen lämpötilaan.
Kaavan I mukainen karboksyylihappo muodostaa emästen, varsinkin alkalimetallihydroksidien, edullisesti natrium- tai kalium-hydroksidin kanssa suoloja.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan saada cis/trans-seoksi-na, jotka voidaan sinänsä tunnetulla tavalla haluttaessa jakaa cis- ja trans-komponenteiksi tai isomeroida puhtaiksi trans-yhdis- teiksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat farmakodynaamisesti arvokkaita yhdisteitä. Niitä voidaan käyttää paikallisessa ja systeemisessä terapiassa hyvän ja pahanlaatuisten uudiskasvujen käsittelyyn, pahanlaatuisten vaurioiden esiasteiden käsittelyyn sekä myös näiden kasvainten systeemiseen ja paikalliseen ennaltaehkäisyyn.
Ne ovat lisäksi sopivia aknen, psoriasiksen ja muiden sellaisten ihotautien paikalliseeen ja systemaattiseen käsittelyyn, joihin liittyy vahvistunut tai patologinen sarveistuminen, sekä myös tulehduksellisiin ja allergisiin ihotauteihin. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös sellaisten limakalvosairauk-sien hoitoon, joissa esiintyy tulehduksellisia tai degeneratiivi-sia tai metaplastis ia muutoksia.
Uusien yhdisteiden myrkyllisyys on vähäinen. Jos esim. 30 g painoisille hiirille annetaan intraperitoneaalisti 9-(2,6-dikloo-
II
9 66835 ri-4-metoksi-5-metylifenyyli)-3,7-dimetyylinona-2,4,6,8-tetraee-ni-1-happetyyliesteriä 6 mg/kg vuorokausiannos, niin 14 vuorokauden kuluttua (kaikkiaan 10 antopäivää) ei voida havaita mitään merkkejä A-hypervitaminoosista.
Vasta vuorokausiannoksen ollessa 12 mg/kg (kaikkiaan 10 antopäivää) havaitaan eläimissä 14 vuorokauden kuluttua ensimmäiset merkit A-hypervitaminoosista, josta merkkinä on 20 %:n painonlasku, kohtalainen karvanlähtö ja lievä ihon hilseily.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden kasvannaistenvastainen vaikutus on merkitsevä. Papilloomakokeessa voidaan havaita dimetyyli-bentsantraseenilla ja krotoniöljyllä aikaansaatujen kasvannaisten taantuminen. Papillomien läpimitta pienenee kahden viikon intra-peritoneaalin 9 — (2,6-dikloori-4-metoksi-5-metyylifenyyli)-3,7-di-metyylinona-2,4,6,8-tetraeeni-l-happoetyyliesterin annon aikana annoksella .
25 mg/kg/viikko 85 % 12 mg/kg/viikko 59 % 6 mg/kg/viikko 42 % 9-(2,6-dikloori-4-metoksi-5-metyylifenyyli)-3,7-dimetyyli-nona-2,4,6,8-tetraeeni-l-happoetyyliesterin oraaliannossa keinotekoisesti aikaansaatujen kasvainten läpimitta pienenee kahden viikon aikana (5 yksittäisannosta/viikko) annoksella 25 mg (5 x 5 mg)/kg/viikko 72 % 12,5 mg (5 x 2,5 mg)/kg/viikko 62 % 6,26 mg (5 x 1,25 mg)/kg/viikko 43 % 3,0 mg (5 x 0,60 mg)/kg/viikko 41 %
Vertailukoe
Kaavan I mukaisten yhdisteiden kasvaintenvastaista vaikutusta verrattiin FI-kuulutusjulkaisuista 62 280 ja 63 213 tunnettujen yhdisteiden vastaavaan vaikutukseen. Kokeessa tutkittiin hiirillä kemiallisesti aikaansaatujen papillomien läpimitan pienemistä antamalla koeyhdisteitä intraperitoneaalisesti. Koemenetelmää käytettiin julkaisussa Europ. J. Cancer 10 (1974) 731 esitettyä menetelmää. Saaduista tuloksista, jotka on esitetty taulukossa I, voidaan todeta, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä hiiren papilloman keskimääräisen halkaisijan pienenemä saavutetaan huomattavasti pie-nemällä annoksella kuin käytettäessä tunnettuja vertailuyhdisteitä.
10 66835
Taulukko I
Koeyhdiste Annos Pienenemä (mg/kg) (%) 9-(2,6-dikloori-metoksi- 25 -85 5-metyylifenyyli)-3,7-dimetyyli- 12 -59 nona-2,4,6,8-tetraeeni-l- 6 -42 happoraetyyliesteri 3 -19 9-(2 ,6-dikloori-metoksi- 12 -73 5-metyylifenyyli)-3,7-dimetyyli- 6 -64 nona-2,4,6,8-tetraeeni-l-happo 3 -27 9-(2 ,6-dikloori-4-metoksi- 5-metyylifenyyli)-3,7-dimetyyli- 12 -42 nona-2,4,6,8-tetraeeni-l-happo- 6 -25 etyyliamidi 9-(2 , 6-dibromi-4-metoksi- 5-metyylifenyyli)-3,7-dimetyyli- 12,5 -76 nona-2,4,6,8-tetraeeni-l-happo- 6 -45 etyyliesteri 3 -44 9-(4-metoksi-2,3,6-trimetyyli- 100 -70 fenyyli)-3,7-dimetyyli-nona- 50 -55 2,4,6,8-tetraeeni-l-happo- 25 -49 etyyliesteri 12,5 -30 (FI-kuulutusjulkaisu 62 280) 9-(2-kloori-4-metoksi-3,5,6- 400 -61 trimetyylifenyyli)-3,7-dimetyyli- 200 -45 nona-2,4,6,8-tetraeeni-l-happo- 100 -43 etyyliesteri 50 -28 (FI-kuulutusjulkaisu 62 213) j 11 66835
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan näin ollen käyttää lääkeaineina esim. farmaseuttisten valmisteiden muodossa.
Valmisteita voidaan antaa lääkkeeksi enteraalisti tai pa-renteraalisti. Enteraaliin käyttöön sopivat tabletit, kapselit, drageet, siirapit, suspensiot, liuokset ja suppositorit. Paren-teraaliin käyttöön sopivia ovat infuusio- ja injektioliuokset.
Keksinnön mukaiselle menetelmällä valmistettujen yhdisteiden annostus riippuu käyttötavasta, lääkkeen tiestä ja potilaan tarpeista.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa vuorokaudessa noin 1 - noin 30 mg yhtenä tai useampana annoksena. Edullinen valmistemuoto on kapseli, joka sisältää noin 1 - noin 10 mg vaikuttavaa ainetta.
Valmisteet voivat sisältää inerttejä tai myös farmakodynaa-misesti aktiivisia lisäaineita. Edellytyksenä on, että kaikki valmisteisiin käytetyt apuaineet ovat myrkyttömiä.
Paikalliseen käyttöön voidaan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet muodostaa salvoiksi, tinktuuroiksi, voiteiksi, liuoksiksi, lotioneiksi, suihkeiksi, supsensioiksi jne.
Paikalliseen käyttöön sopivia ovat noin 0,01 - noin 0,3-%:iset, edullisesti 0,02 - 0,l-%:iset liuokset ja noin 0,05 - noin 5-%:iset, edullisesti noin 0,05 - noin l-%:iset salvat ja voiteet.
Valmisteisiin voidaan haluttaessa lisätä antioksidantteja, esim. tokoferolia, N-metyyli- Y'-tokoferaaminia tai butyloitua hydroksianisolia tai butyloitua hydroksitolueenia.
12 66835
Esimerkki 1 100 g:aan 2,6-dikloori-4-metoksi-5-metyylibentsyylitrife-nyylifosfoniumkloridia, joka on valmistettu 52 g:sta 2,6-dikloori- 4-metoksi-3-metyylibentsyylikloridia ja 57 g:sta trifenyylifos-fiinia, lisätään 42 g 7-formyyli-3-metyyliokta-2,4,6-trieeni-l-happoetyyliesteriä ja sitten 120 ml 1,2-butyleenioksidia, minkä jälkeen sekoitetaan kuumentaen 80-85°C:ssa neljä tuntia. Reaktio-seos laimennetaan sitten tolueeni/heksaaniseoksella (1:1) ja ravistellaan perusteellisesti metanoli/vesiseoksen (60:40) kanssa. Liuos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Öljymäinen jäännös puhdistetaan adsorboimalla piihappogeelille (eluentti: toluee-ni). Eluaatista saadaan 9-(2,6-dikloori-4-metoksi-5-metyylifenyyli)- 3,7-dimetyylinona-2,4,6,8-tetraeeni-l-happoetyyliesteriä, sp. uu-delleenkiteytettynä bentseeni/heksaanista (50:50) noin 100-101°C.
Lähtöaineena käytetty 2,6-dikloori-4-metoksi-5-metyylibent-syylitrifenyylifosfoniumkloridi voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 103,0 g 2-nitro-4,6-diklooritolueenia liuotetaan 500 ml:aan etikkahappoetyyliesteriä. Liuokseen lisätään 20 ml Raney-nikkeliä, ja sitten hydrataan normaaliolosuhteissa. Hydraus päätetään, kun 43 1 vetyä on sitoutunut. Katalysaattori suodatetaan pois hiilidi-oksidisuojakaasussa ja pestään etanolilla. Yhdistetyt suodokset haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöksenä saatu 2-amino-4,6-diklooritolueeni kiehuu uudelleentislattuna 85°C/0,4 torr.
67 g 2-amino-4,6-diklooritolueenia lisätään sekoittaen ja jäähdyttäen vähitellen 250 ml:aan väkevää rikkihappoa. Lämpötila kohoaa tällöin 60°C:seen. Seos jäähdytetään 0°C:seen lisäämällä vähitellen 750 g jäitä ja sitten seokseen lisätään tipoittain kolmen tunnin kuluessa liuos, jossa on 26,4 g natriumnitriittiä 80 ml:ssa vettä. Reaktioseosta sekoitetaan tämän jälkeen vielä 90 minuuttia 0-10°C:3sa, sitten se suodatetaan. Suodokseen lisätään tipoittain 600 ml rikkihappoa (50 tilav.-%) samalla, kun sitä vesihöyrytisla-taan. Tisle uutetaan kolme kertaa 1 000 ml :11a metyleenikloridia. Metyleenikloridiuute kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saatu 2-hydroksi-4,6-diklooritolueeni sulaa uudelleenkiteytettynä heksaanista 51-52°C:ssa.
79 g:aan 2-hydroksi-4,6-diklooritolueenia lisätään 400 ml metanolia ja 85,5 ml dimetyylisulfaattia ja sitten tipoittain ja sekoittaen 256,5 ml kaliumhydroksidiliuosta (25 %, paino/tilav.).
Il 66835 13
Reaktioseos kuumenee tällöin kiehuvaksi, ja sitä sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen vielä neljä tuntia, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 600 mlraan vettä. Vesi-liuos uutetaan kolme kertaa 600 ml :11a eetteriä. Eetteriuute pestään neutraaliksi vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöksenä saatu 2-metoksi- 4,6-diklooritolueeni kiehuu uudelleentislattuna 69-70°C/0,l torr.
68,0 g:aan 2-metoksi-4,6-diklooritolueenia sekoitetaan 235 ml etikkahappoa, 446 ml kloorivetyhappoa (37 %, paino/tilav.) ja 107 ml formaldehydiä (35 %). Seosta sekoitetaan kolme tuntia 70°C:ssa, ja jäähdyttyään seos kaadetaan 2 000 ml:aan vettä. Vesiliuos uutetaan kolme kertaa 1 000 ml :11a metyleenikloridia, metyleenikloridi-uute pestään kolme kertaa 1 000 ml :11a vettä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saatu 2,6-dikloo-ri-4-metoksi-5-metyylibentsyylikloridi puhdistetaan adsorboimalla piihappogeelille (eluentti: alhaallakiehuva petrolieetteri). Yhdisteen sp. uudelleenkiteytettynä heksaanista on 84-85°C.
Saatu 2,6-dikloori-4-metoksi-5-metyylibentsyylikloridi saatetaan sitten reagoimaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla trifenyy-lifosfiinin kanssa, jolloin saadaan 2 ,6-dikloori-4-metoksi-5-me-tyylibentsyylitrifenyylifosfoniumkloridia.
Esimerkki 2
Analogisesti esimerkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa voidaan 2,6-dibromi-4-metoksi-5-metyylibentsyylitrifenyylifosfonium-kloridista valmistaa reaktiossa 7-formyyli-3-metyyliokta-2 ,4,6-trieeni-l-happoetyyliesterin kanssa 9-(2,6-dibromi-4-metoksi-5-me-tyylifenyyli)-3,7-dimetyylinona-2,4,6,8-tetraeeni-l-happoetyyli-esteri, sp. 101-102°C.
Lähtöaineena käytetty 2,6-dibromi-4-metoksi-5-metyylibent-syylitrifenyylifosfoniumkloridi voidaan valmistaa analogisesti esimerkin 1 menetelmän kanssa lähtien 2-nitro-4,6-dibromitoluee-nista, sp. 64-65°C, 2-amino-4,6-dibromitolueenin, kp. 85°C/0,4 torr, 2-hydroksi-4,6-dibromitolueenin, sp. 101-102°C ja 2,6-di-kloori-4-metoksi-5-metyylibentsyylikloridin välityksellä.
Esimerkki 3 52 g l-etoksikarbonyyli-2,6-dimetyylihepta-l,3,5-trieeni- 7-trifenyylifosfoniumbromidia liuotetaan 220 ml:aan dimetyyliform-amidia. Liuokseen lisätään 21,9 g 2,6-dikloori-4-metoksi-5-metyy- 66835 1 4 libentsaldehydiä, liuos jäähdytetään 10°C:seen ja siihen lisätään tipoittain liuos, jossa on 2,4 g natriumia 60 ml:ssa abs.etanolia, sitten sekoitetaan 12 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos laimennetaan tämän jälkeen tolueeni/heksaaniseoksella (1:1) ja ravistellaan metanoli/vesiseoksen (60:40) kanssa. Liuos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöksenä saatu 9-(2,6-dikloori-4-metoksi-5-metyylifenyyli)-3,7-dimetyylinona-2,4,6,8-tetraeeni-1-happoetyyliesteri puhdistetaan adsorboimalla piihappogeelille (eluentti: tolueeni) ja uudelleenkiteyttämällä bentseeni/heksaani-seoksesta (50:50), sp. 99-100°C.
Lähtöaineena käytetty 2,6-dikloori-4-metoksi-5-metyylibents-aldehydi, sp. 110-111°C, voidaan valmistaa esim. 3,5-dikloori-2-metyylifenolista, sp. 51-52°C, 3,5-dikloori-2-metyylianisolin, kp. 76°C/0,3 torr, n^4 = 1,5538, ja 2,6-dikloori-4-metoksi-5-metyyli- bentsyylikloridin, sp. 85-86°C, välityksellä.
Esimerkki 4 27 g 5-(2,6-dikloori-4-metoksi-5-metyylifenyyli)-3-metyyli-penta-2,4-dieeni-1-trifenyylifosfoniumbromidia lisätään typpike-hässä 100 ml:aan dimetyyliformamidia, minkä jälkeen lisätään jäähdyttäen 5-10°C:ssa 20 minuutin kuluessa 1,75 g natriumhydridin suspensiota (50-%:inen) mineraaliöljyssä. Seosta sekoitetaan tunnin ajan noin 10°C:ssa, sitten siihen lisätään 5-8°C:ssa tipoittain 7,1 g 3-formyylikrotonihappoetyyliesteriä, seosta kuumennetaan kaksi tuntia 65°C:ssa, se kaadetaan jääveteen, siihen lisätään nat-riumkloridia, ja se uutetaan 100 ml:11a heksaania. Uute pestään metanoli/vesiseoksella (6:4), kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöksenä saatu 9-(2,6-dikloori-4-metoksi-5-metyylifenyyli)-3,7-dimetyylinona-2,4,6,8-tetraeeni-1-happoetyyliesteri sulaa uudelleenkiteytettynä bentsee-ni/heksaaniseoksesta (50:50) 100-101°C:ssa.
Lähtöaineena käytetty 5-(2,6-dikloori-4-metoksi-5-metyyli- fenyyli)-penta-2,4-dieeni-1-trifenyylifosfoniumbromidi voidaan valmistaa esim. 3,5-dikloori-2-metyylifenolista, sp. 51-52°C, 3,5- o 24° dikloori-2-metyylianisolin, kp. 76 C/0,32 torr, n^ = 1,5538, 3,5-dikloori-2-metyyli-p-anisaldehydin, sp. 110-111°C, 4-(2,6-di-kloori-4-metoksi-5-metyylifenyyli)-but-3-en-2-onin, sp. 55-56°C,
II
1 5 66835 5-(2,6-dikloori-4-metoksi-5-metyylifenyyli)-3-metyyli-3-hydroksi- 240 penta-4-en-1-yynin, nn = 1,5718 ]a 5-(2,6-dikloori-4-metoksi-5- o 2 3° metyylifenyyli)-3-metyylipenta-2,4-dien-1-olin, ηβ = 1,5661, välityksellä .
Esimerkki 5 42 g 9-(2,6-dikloori-4-metoksi-5-metyylifenyyli)-3,7-dime-tyylinona-2,4,6,8-tetraeeni-1-happoetyyliesteriä liuotetaan 750 ml:aan etanolia. Liuokseen lisätään 41 g kaliumhydroksidia 63 ml:ssa vettä, ja sitä keitetään 30 minuuttia typpikehässä. Sitten seos jäähdytetään, kaadetaan veteen ja tehdään happameksi kloori-vetyhapolla. Saostuneella 9-(2,6-dikloori-4-metoksi-5-metyylife-nyyli)-3,7-dimetyylinona-2,4,6,8-tetraeeni-1-hapolla on sp. 252-2 54°C.
Esimerkki 6 15 g 9-(2,6-dikloori-4-metoksi-5-metyylifenyyli)-3,7-dime-tyylinona-2,4,6,8-tetraeeni-1-happoa liuotetaan 750 ml:aan tetra-hydrofuraania. Liuokseen lisätään 2,64 ml fosforitrikloridia (0,7 moolia), ja 12 tunnin kuluttua seos haihdutetaan alennetussa paineessa 30°C:ssa puoleen tilavuuteen, minkä jälkeen siihen lisätään tipoittain 0-5°C:ssa 14,6 g etyyliamiinia sisältävä tetrahydrofu-raaniliuos. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan, sitten se kaadetaan kyllästettyyn keittosuolan vesiliuokseen ja uutetaan metyleenikloridilla. Uute pestään keittosuolan vesi-liuoksella, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöksenä saatu 9-(2,6-dikloori-4-metoksi-5-metyylifenyyli)- 3,7-dimetyylinona-2,4,6,8-tetraeeni-1-happoetyyliamidi puhdistetaan adsorboimalla piihappogeelille (eluentti: dietyylieetteri), ja sen sp. uudelleenkiteytettynä etikkahappoetyyliesteristä on 128— 129°C.
Esimerkki 7 13,8 g 9-(2,6-dikloori-4-metoksi-5-metyylifenyyli)-3,7-di-metyylinona-2,4,6,8-tetraeeni-1-happoetyyliesteriä liuotetaan 170 ml:aan tolueenia. Liuokseen lisätään sekoittaen typpikehässä ja jäähdyttäen 0-2°C:seen 80 ml di-isobutyylialuminiumhydridin 20-%:ista liuosta tolueenissa. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia _ Γ“ 1 6 66835 0°C:ssa, sitten se kaadetaan varovasti veteen ja uutetaan toluee-nilla. Tolueeniuute pestään useita kertoja vedellä, kuivataan nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöksenä saatu 9-(2,6-dikloori-4-metoksi-5-metyylitenyyli)-3,7-dimetyylinona-2,4,6,8-tetraen-1-oli puhdistetaan adsorboimalla pii-happogeelille (toluentti: dietyylieetteri). Uudelleenkiteytettynä bentseenistä alkoholi sulaa 128-129°C:ssa.
Esimerkki 8 8,1 g 9-(2,6-dikloori-4-metoksi-5-metyylifenyyli)-3,7-dime-tyylinona-2,4,6,8-tetraen-1-Olia liuotetaan 100 ml:aan tetrahydro-furaania. Liuokseen lisätään 0°C:ssa 10 g bentseenillä pestyä nat-riumhydridi/öljysuspensiota, ja sitten tipoittain 0-2°C:ssa 10 ml metyylijodidia. Reaktioseosta sekoitetaan ensin 0°C:ssa kaksi tuntia, sitten huoneen lämpötilassa 12 tuntia, sitten seos laimennetaan 200 ml :11a tolueenia ja kaadetaan varovasti veteen. Tolueeni-faasi erotetaan, pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöksenä saatu 9-(2,6-dikloori-4-metoksi-5-metyylifenyyli)-3,7-dime-tyylinona-2,4,6,8-tetraeeni-1-metyylieetteri puhdistetaan adsorboimalla piihappogeelille (eluentti: tolueeni). Uudelleenkiteytettynä heksaanista eetteri sulaa 104-105°C:ssa.
Esimerkki 9 15 g 9-(2,6-dikloori-4-metoksi-5-metyylifenyyli)-3,7-dime-tyylinona-2,4,6,8-tetraeeni-1-happoetyyliesteriä (cis/trans-seos 50:50 ) kromatografoidaan 1,5 kg :11a piihappogeeliä (aktiivisuusas-te I) (eluointiaine: heksaani/tolueeni 80:20). Esieluaatista eristetty 9-(2,6-dikloori-4-metoksi-5-metyylifenyyli)-3,7-dimetyylino-na-3,7-dimetyylinona-2-cis-4-trans-6-trans-8-trans-tetraeeni-1-happoetyyliesteri sulaa uudelleenkiteytettynä heksaanista 108-109° C:ssa.
Claims (1)
- 66835 17 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten poly-eeniyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I I X H3CO/^^^V^-R1 jossa ja R^ ovat kloori tai bromi, ja Rg on hydroksimetyyli, C^_g-alkoksi-metyyli, karboksyyli, C^_g-alkoksi-karbonyyli tai mono- tai di-(C1_g-alkyyli)-karbamoyyli, sekä niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on yleinen kaava II v^vkA;** |f ~ m II H3C0 [X saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava III BAA-/AR,t 111 joissa m = 0 ja n = 1, tai m = 1 ja n = 0, toinen symboleista A ja B on formyyliryhmä ja toinen on kaavan -CH2P(X)3 ® Y ® mukainen triaryylifosfoniummetyyliryhmä, jossa X on aryyliryhmä, ja Y on orgaanisen tai epäorgaanisen hapon anioni, R^ ja R^ merkitsevät edellä esitettyä, ja jos B on formyyliryhmä, niin R^ on C^_g-alkoksi-metyyli, karboksyyli, C^_g-alkoksi-karbonyyli tai mono-tai di-(C^_g-alkyyli)-karbamoyyli, ja jos B on triaryylifosfoniummetyyliryhmä, niin R^ on karboksyyli, C^_g-alkoksi-karbonyyli tai mono- tai di-(C1_g-alkyyli)-karbamoyyli, ja saatu happo muutetaan haluttaessa suolaksi, tai saatu kaavan I mukainen karboksyyli- _ ' Γ ______ 18 66835 happo muutetaan kaavan I mukaiseksi karboksyylihappoesteriksi tai kaavan I mukaiseksi amidiksi, tai kaavan I mukainen karbok-syylihappoesteri muutetaan kaavan I mukaiseksi karboksyylihapoksi tai kaavan I mukaiseksi amidiksi, tai kaavan I mukainen karbok-syylihappo tai kaavan I mukainen karboksyylihappoesteri pelkistetään vastaavaksi kaavan I mukaiseksi alkoholiksi, joka mahdollisesti eetteröidään. 19 Patentkrav 6 68 3 5 Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt använd-bara polyenföreningar med den allmänna formeln I H3C0 väri och R£ betecknar klor eller brom och betecknar hyd-roximetyl, C^_g-alkoximetyl, karboxyl, C^_g-alkoxi-karbonyl eller mono- eller di-(C^_g-alkyl)-karbamoyl, jämte salter därav, k ä n-netecknat därav, att man omsätter en förening med den allmänna formeln II h I ~la ^ Am II H3C0 γ\ι med en förening med den allmänna formeln III ~ n väri m = 0 och n = 1 eller m = 1 och n = 0, nägondera av symbol-erna A och B är formylgruppen och den andra symbolen en triaryl-fosfoniummetylgrupp med formeln -CH^-PCX)^ ® Y väri X är en arylgrupp och Y en anjon av en organisk eller oorganisk syra; och R^ betecknar detsamma sora ovan, och , ifall B betecknar formylgruppen, är C^_g-alkoximetyl, karboxyl, C^_g-alkoxikarbonyl eller mono- eller di-(C^_g-alkyl)-karbamoyl; och R^, ifall B betecknar en triarylfosfoniummetylgrupp, är karboxyl, C^g-alkoxi-karbonyl eller mono- eller di-(C^_g-alkyl)-karbamoyl; och ifall önskvärt, överför en erhällen syra i ett sait; eller omvandlar en erhällen karbonsyra med formeln I tili en karboxylsyraester med formeln I eller tili en amid med formeln I; eller omvandlar
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT944476A AT351515B (de) | 1976-12-20 | 1976-12-20 | Verfahren zur herstellung von neuen polyenver- bindungen |
| AT944476 | 1976-12-20 | ||
| CH1238877A CH630329A5 (en) | 1976-12-20 | 1977-10-11 | Process for the preparation of novel polyene compounds. |
| CH1238877 | 1977-10-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI773517A FI773517A (fi) | 1978-06-21 |
| FI66835B FI66835B (fi) | 1984-08-31 |
| FI66835C true FI66835C (fi) | 1984-12-10 |
Family
ID=25605535
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI773517A FI66835C (fi) | 1976-12-20 | 1977-11-21 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara polyenfoereningar samt salter daerav |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4225527A (fi) |
| JP (1) | JPS6027656B2 (fi) |
| AR (1) | AR219727A1 (fi) |
| AU (1) | AU520755B2 (fi) |
| CA (1) | CA1111441A (fi) |
| DE (1) | DE2756652A1 (fi) |
| DK (1) | DK155933C (fi) |
| ES (1) | ES465215A1 (fi) |
| FI (1) | FI66835C (fi) |
| FR (1) | FR2374291B1 (fi) |
| GB (3) | GB1583799A (fi) |
| GR (1) | GR72588B (fi) |
| HU (1) | HU179201B (fi) |
| IE (1) | IE46216B1 (fi) |
| IL (2) | IL53606A (fi) |
| IT (1) | IT1089770B (fi) |
| LU (1) | LU78712A1 (fi) |
| MC (1) | MC1175A1 (fi) |
| MY (1) | MY8500247A (fi) |
| NL (1) | NL177822C (fi) |
| NO (1) | NO145095C (fi) |
| PH (3) | PH13565A (fi) |
| PT (1) | PT67427B (fi) |
| SE (1) | SE436565B (fi) |
| YU (1) | YU40911B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4171318A (en) * | 1978-08-24 | 1979-10-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Fluorinated polyenes |
| US4200647A (en) * | 1977-12-21 | 1980-04-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin A compositions to treat rheumatic disease |
| US4216312A (en) * | 1978-08-24 | 1980-08-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Furyl substituted polyenes |
| CH651007A5 (de) * | 1982-06-24 | 1985-08-30 | Hoffmann La Roche | Polyenverbindungen. |
| US4476056A (en) * | 1982-11-05 | 1984-10-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Trifluoromethoxy analogs of aromatic retinoids |
| US4539154A (en) * | 1983-06-15 | 1985-09-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Polyene compounds |
| US4843096A (en) * | 1985-06-26 | 1989-06-27 | Stiefel Laboratories, Inc. | Treatment of acne |
| DE19723480A1 (de) * | 1997-06-04 | 1998-12-10 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Zeaxanthin, Zwischenprodukte für dieses Verfahren und Verfahren zu deren Herstellung |
| US6273144B1 (en) * | 2001-05-16 | 2001-08-14 | Atlantic Richfield Company | Method for inhibiting external corrosion on an insulated pipeline |
| WO2016042573A1 (en) * | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of acitretin |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2059480A1 (en) | 1969-07-04 | 1971-06-04 | Hoffmann La Roche | Anticarcinogenic compns contng vitamin a - acids |
| PH9210A (en) | 1969-07-04 | 1975-07-03 | W Bollag | Method for the treatment of carsinomas utilizing compositions containing vitamin a acid compounds |
| BE752927A (fr) | 1969-07-04 | 1971-01-04 | Hoffmann La Roche | Utilisation de composes polyeniques |
| US3950418A (en) * | 1970-02-02 | 1976-04-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin A acid amides |
| ZA71145B (en) | 1970-02-02 | 1971-10-27 | Hoffmann La Roche | Use of vitamin a-acid |
| US3781314A (en) * | 1971-07-14 | 1973-12-25 | Hoffmann La Roche | Polyene compounds |
| US3845089A (en) * | 1972-07-27 | 1974-10-29 | Zoecon Corp | Phenylheptadienoates |
| CH585166A5 (fi) | 1973-03-30 | 1977-02-28 | Hoffmann La Roche | |
| CH589619A5 (fi) | 1973-08-24 | 1977-07-15 | Hoffmann La Roche | |
| CH585709A5 (fi) * | 1973-08-24 | 1977-03-15 | Hoffmann La Roche | |
| US4054589A (en) * | 1974-09-26 | 1977-10-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel 9-substituted phenyl-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraene esters |
| CH605562A5 (fi) * | 1974-09-26 | 1978-09-29 | Hoffmann La Roche | |
| NO144453C (no) * | 1974-09-27 | 1981-09-02 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av farmakodynamiske polyenforbindelser. |
| JPS609493B2 (ja) * | 1976-01-01 | 1985-03-11 | エフ・ホフマン・ラ・ロツシユ・ウント・カンパニ−・アクチエンゲゼルシヤフト | ポリエン化合物 |
-
1977
- 1977-11-15 CA CA290,893A patent/CA1111441A/en not_active Expired
- 1977-11-21 FI FI773517A patent/FI66835C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 YU YU2859/77A patent/YU40911B/xx unknown
- 1977-12-07 AR AR270278A patent/AR219727A1/es active
- 1977-12-08 NL NLAANVRAGE7713602,A patent/NL177822C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-13 AU AU31493/77A patent/AU520755B2/en not_active Expired
- 1977-12-14 IL IL53606A patent/IL53606A/xx unknown
- 1977-12-14 IE IE2538/77A patent/IE46216B1/en unknown
- 1977-12-15 US US05/861,085 patent/US4225527A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-16 FR FR7738043A patent/FR2374291B1/fr not_active Expired
- 1977-12-16 JP JP52150755A patent/JPS6027656B2/ja not_active Expired
- 1977-12-16 HU HU77HO2032A patent/HU179201B/hu unknown
- 1977-12-19 DE DE19772756652 patent/DE2756652A1/de active Granted
- 1977-12-19 MC MC771275A patent/MC1175A1/xx unknown
- 1977-12-19 DK DK566977A patent/DK155933C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 GR GR55007A patent/GR72588B/el unknown
- 1977-12-19 GB GB17577/79A patent/GB1583799A/en not_active Expired
- 1977-12-19 GB GB17578/79A patent/GB1583800A/en not_active Expired
- 1977-12-19 PT PT67427A patent/PT67427B/pt unknown
- 1977-12-19 LU LU7778712A patent/LU78712A1/xx unknown
- 1977-12-19 ES ES465215A patent/ES465215A1/es not_active Expired
- 1977-12-19 NO NO774373A patent/NO145095C/no unknown
- 1977-12-19 GB GB52664/77A patent/GB1583798A/en not_active Expired
- 1977-12-19 SE SE7714463A patent/SE436565B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 IT IT30904/77A patent/IT1089770B/it active
- 1977-12-20 PH PH20577A patent/PH13565A/en unknown
-
1978
- 1978-12-18 PH PH21957A patent/PH13908A/en unknown
- 1978-12-18 PH PH21958A patent/PH14788A/en unknown
-
1980
- 1980-02-04 US US06/118,331 patent/US4267382A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-03-26 IL IL59722A patent/IL59722A0/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY247/85A patent/MY8500247A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66587C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara polyenfoereningar | |
| CA1338939C (en) | Vinylphenol derivatives, their preparation and their use | |
| US3984440A (en) | Polyene compounds | |
| DE3726806A1 (de) | Arylphosphorderivate, ihre herstellung und verwendung | |
| FI66835C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara polyenfoereningar samt salter daerav | |
| Shen et al. | A novel and practical synthetic route for the total synthesis of lycopene | |
| EP0009539B1 (en) | Fluorinated polyenes, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE2542612C2 (fi) | ||
| CA2432592A1 (en) | Materials and methods for synthesizing stilbenes | |
| EP0111124A1 (de) | Polyenverbindungen, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| Martin et al. | Heteroatom-substituted butadienylphosphonium salts as reagents. A new synthesis of 2-ethoxycyclohexadienes and cyclohexenones | |
| US4137246A (en) | Fluorinated aromatic polyenes | |
| Drewes et al. | Medicinal plants of Southern Africa. Part 4. Synthesis of brackenin-like molecules from 1, 4-dicarbonyl precursors and by oxidative coupling. X-Ray molecular structure of racemic-2, 3-dibenzyl-1, 4-diphenylbutane-1, 4-dione | |
| KR820000458B1 (ko) | 폴리엔화합물의 제조 방법 | |
| US4338255A (en) | Modified lithium aluminum hydrides | |
| US4321209A (en) | Fluorinated aromatic polyenes | |
| US4338253A (en) | Fluorinated aromatic polyenes | |
| US4201727A (en) | Fluorinated aromatic polyenes | |
| US4266073A (en) | Fluorinated aromatic polyenes | |
| US4375563A (en) | Fluorinated aromatic polyenes | |
| KR810001395B1 (ko) | 폴리엔 화합물의 제조방법 | |
| US4231944A (en) | Fluorinated polyenes | |
| US4169100A (en) | Fluorinated aromatic polyenes | |
| US4299995A (en) | Fluorinated polyenes | |
| CS201509B2 (en) | Method of producing substituted phenyl nonatetraene compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. AG |