JPS609493B2 - ポリエン化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はポリェン化合物に関する。

更に詳細には本発明はポリェン化合物及び該化合物を含
む薬剤調製物に関する。本発明によって提供されるポリ
ェン化合物は一般式〔式中、記号Ｒ，及びＲ２の一方は
ハロゲン原子または低級アルキル基を表わし、他方の記
号はハロゲン原子または低級アルコキシ基を表わし、記
号Ｒ３及びＲ５は各々水素もしくはハロゲン原子または
低級ァルキル基を表わし、ただし記号Ｒ３及びＲ５の一
方はハロゲン原子以外のものであるものとし、記号Ｒ４
は低級アルコキシ基を表わし、記号Ｒ６はカルボキシル
、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルキルカルバ
モィル基を表わす〕の化合物及びその塩である。

上記の低級アルキル基は好ましくは炭素原子６個までを
含み、例えばメチル、エチル、プロピル、ィソプロピル
または２−メチルプロピル基である。

同様に低級アルコキシ基は好ましくは炭素原子６個まで
を含み、例えばメトキシ、ェトキシまたはイソフ。ロポ
キシ基である。ハロゲン原子の中ではフッ素及び塩素が
好ましい。

アルコキシカルボニル基は好ましくは炭素原子６個まで
を含むアルコキシ基を含む。

これらの基は直鎖状または分枝鎖状の基例えばメトキシ
、ェトキシまたはィソプロポキシ基であることができる
。該アルコキシ基は官能基によって、例えば随時アルキ
ル置換されたアミノもしくはモルホリノ基の如き含窒素
基で或いはピベリジルもしくはピリジル基で置換されて
いてもよい。低級ァルキルカルバモィル基に存在する低
級ァルキル基は直鏡状または分枝鎖状の低級アルキル基
、例えばメチルまたはィソプロピル基である。

かかる低級アルキルカルバモイル基の例はメチルカルバ
モィル及びエチルカルバモィル基である。式１の化合物
の例は次のものである：９−（６−クロル−４−メトキ
シー２・３ージメチルーフエニル）−３・７ージメチル
ーノナ−２・４・６・８ーテトラェン−１−オィツク酸
ヱチルエステル、９−（６−クロル−４−メトキシ−２
・５ーシメチルーフエニル）−３・７ージメチルーノナ
−２・４・６・８−テトラェン−１ーオィック酸エチル
エステル、９−（２−クロル−４−メトキシ−３・５・
６一トリメチルーフエニル）一３・７−ジメチル−ノナ
ー２・４・６・８−テトラエン−１−オイツク酸エチル
ェステル、９一（５ークロル−２・４−ジメトキシ−６
−メチルーフエニル）−３・７−ジメチルーノナ−２・
４・６・８−テトラヱン−１−オィック酸エチルエステ
ル、９−（２・６−ジクロル−４ーメトキシーフエニル
）−３・７ージメチルーノナ−２・４・６・８−テトラ
ェン−１−オイツク酸エチルェステ／し、９一（２・５
・６−トリクロル−４ーメトキシーフエニル）−３・７
ージメチル−ノナ−２・４・６・８ーテトラェン−１ー
オイツク酸エチルエステル、９一（６ーメチル−２・４
一ジメトキシーフエニル）一３・７ージメチルーノナー
２・４・６・８ーテトラェン−１ーオイツク酸エチルェ
ステル及び９−（２・４ージメトキシー３・６ージメチ
ルーフエニル）−３・７ージメチル−／ナー２・４・６
・８−テトラヱン−１−オイック酸エチルエステル。

本発明によって提供される方法によれば、上記式１の化
合物及びその塩は一般式の化合物を一般式 〔式中、記号ｍは０を表わしそしてｎは１を表わすか、
または記号ｍは１を表わしそしてｎは０を表わし、記号
Ａ及びＢの一方はホルミル基を表わしそして他方の記号
は式−Ｃ比一Ｐ〔Ｘ〕３由Ｙｅ（但し記号×はァリール
基を表わしそして記号Ｙは有機酸もしくは無機酸のアニ
オンを表わす）のトリアリールホスホニウムメチル基ま
たは式（但し記号Ｚはアルコキシ基を表わす）のジアル
コキシホスフィニルメチル基を表わすか、或いは記号Ａ
及びＢの一方はハロメチル、アルキルスルホニルオキシ
メチルまたはアリ−ルスルホニルオキシメチル基を表わ
し、そして他の記号は式（但し記号Ｅは１ 個またはそれ以上の電子反発性ないし弱電子吸引性置換
基を有していてもよいフリールまたはァラルケニル基を
表わす）のスルホニルメチル基を表わし：記号Ｒ，、Ｒ
２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記の意味を有し：記号Ｒ７
はカルボキシル、アルコキシカルボニル、アルケノキシ
カルボニル、アルキノキシカルボニル、ジ（低級アルキ
ル）カルバモィルもしくはＮ−複索環式カルボニル基を
表わし；或いは記号Ｂがホルミル基を表わす場合には、
記号Ｒ７はまたホルミル、アルコキシメチルもしくはア
ルカノィルオキシメチル基を表わし；或いは記号Ｂがハ
ロメチル、アルキルスルホニルオキシメチルもしくはア
リ一ルスルホニルオキシメチル基を表わす場合には、記
号Ｒ７はまたホルミル、アルコキシメチルもしくはアル
カノイルオキシメチル基を表わし；或いは記号Ｂがトリ
ァリールホスホニウムメチル基、ジアルコキシホスフィ
ニルメチル基もしくはスルホニルメチル基を表わす場合
には、記号Ｒ７はまたホルミル基を表わす〕の化合物と
反応させ、反応生成物に存在し得るスルホン基を離脱さ
せて追加の炭素−炭素結合を生じさせ、必要に応じて、
得られた酸またはアミンを塩に変えるか、式１のカルボ
ン酸を式１のカルボン酸ヱステルまたは式１のァミドも
こ変えるか、式１のカルボン酸ェステルを式１のカルボ
ン酸または式１のァミドに変えるか、或いは式１のカル
ボン酸または式１のカルボン酸ェステルを対応する式１
のアルコールに還元し、そして必要に応じて、該アルコ
ールをエーテル化もしくはェステル化するか、または式
１のアルコールヱステルをケン化するか、或いは式１の
アルコールもしくはアルコールェステルを対応するカル
ポン酸に酸化することによって製造される。

上記式のトリァリールホスホニウムメチル基において記
号Ｘで表わされたアリール基には一般に公知のすべての
アリール基が含まれる。

しかしながら該ァリール基は好ましくは単核のアリール
基例えばフェニルまた（低級アルキル）−もしくは（低
級アルコキシ）一層摸されたフェニル基（例えばトリル
、キシリル、メシチル及びｐ−メトキシフェニル）であ
る。記号Ｙによって表わされる無機酸アニオンの中は塩
素、臭素もしくはヨウ素イオンまたはヒドロサルフェー
トィオンが好ましい。有機酸アニオンの中ではトシルオ
キシィオンが好ましい。上記式のジアルコキシホスフィ
ニルメチル基において記号Ｚで表わされるアルコキシ基
は好ましくは炭素原子１〜６個を含む低級アルコキシ基
、特にメトキシ及びェトキシ基である。

上記式のスルホニルメチル基において記号Ｅで表わされ
る、１個またはそれ以上の電子反発性ないし弱電子吸引
性置換基を有していてもよいァリール又はアラルキル基
の例はフェニル及びスチリルであり、その双方はｏ−、
ｍ−及びｐ−位置が次の基で置換されていてもよい：メ
トキシ、フヱノキシ、アセトキシ； ジメチルアミノ、フエニルメチルアミ／、アセチルアミ
／； チオメチル、チオフエニル、チオアセチル；塩素、臭素
；シア／；または ｍ−位置におけるニトロ。

式０の出発物質は一部は新規のものであり、またかかる
新規な出発物質は本発明の一部を構成する。

これらは例えば次の方法で製造することができる。記号
ｍが０を表わし、そして記号Ａがトリアリールホスホニ
ゥムメチル基を表わす〔ｏａ〕か、またはジアルコキシ
ホスフィェルメチル基を表わす〔ｏｃ〕場合の式ロの化
合物は、例えば対応する（Ｒ，〜Ｒ５）−ベンゼンをハ
ロゲン化水溶素醗の存在下において（例えば随時溶媒、
特に氷酢酸中の濃塩酸の存在下において）ホルムァルデ
ヒドで処理し、生じた（Ｒ，〜Ｒ５）−ペンジルハラィ
ド〔記号ｍが０を表わし、そして記号Ａがハロメチル基
を表わす（ロｉ）場合の式０のハラィド〕をそれ自体公
知の方法において溶媒中でトリアリールホスフィンと、
好ましくはトルェンもしくはベンゼン中のトリフェニル
ホスフィンと或いはトリアルキルホスフアィト、特にト
リエチルホスフアィトと反応させて製造することができ
る。

アルコキシ基は例えばすでに存在するヒドロキシ基のァ
ルキル化によって上記（Ｒ，〜Ｒ５）ーベンゼンに導入
することができる。

例えば対応するフェノールを、好ましくは溶媒（例えば
アルカノール）中で且つ塩素（例えば炭酸カリウム）の
存在下において、アルキルハラィド（例えばョウ化メチ
ル）またはジメチルサルフェートと反応させることがで
きる。記号ｍが１を表わし、そして記号Ａがトリアリー
ルホスホニウムメチル基を表わす〔ｏｂ〕か、またはジ
アルコキシホスフィニルメチル基を表わす〔ｏｄ〕場合
の式０の化合物は例えば次の方法で製造することができ
る：対応する（Ｒ，〜Ｒ５）ベンゼンをまずホルミル化
に付す：例えば談（Ｒ，〜Ｒ５）−ベンゼンにホルミル
化剤を作用させる。

これは例えばルイス（仏ｗｉｓ）酸の存在下においてホ
ルミル化を行なうことにより行なうことができる。ホル
ミル化剤として特にオルトギ酸ェステル、ホルミルクロ
ラィド及びジメチルホルムアミドを挙げることができる
。特に適するルイス酸は亜鉛、アルミニウム、チタン、
スズ及び鉄のハロゲン化物、例えば塩化亜鉛、三塩化ア
ルミニウム、四塩化チタン、四塩化スズ及び三塩化鉄並
びに無機酸及び有機酸のハロゲン化物、例えばオキシ塩
化リン及びメタンスルホニルクロラィドである。ホルミ
ル化剤が過剰に存在する場合、ホルミル化は更に溶媒を
加えずに行なうことができる。

しかしながら一般にホルミル化を不活性有機溶媒（例え
ばニトロベンゼンまたは塩化メチレンの如き塩素化され
た炭化水素）中で行なうことがよい。このホルミル化は
０℃乃至ホルミル化混合物の沸点間の温度で行なうこと
ができる。次いで得られた（Ｒ，〜Ｒ５）−ペンズアル
デヒドをそれ自体公知の方法において、アルカリ（例え
ば希釈水酸化ナトリウム水溶液）の存在下において冷時
（即ち約００〜３び○の温度で）アセトンと縮合させて
（Ｒ，〜Ｒ５）−フェニループト−３−ェンー２ーオン
に変え、このものをそれ自体公知の方法において有機金
属反応〔例えばアセチレンの添加によるグリニアール（
Ｇｒｉ飢ａｒｄ）反応〕を用いて対応する（Ｒ，〜Ｒ５
）ーフェニルー３−メチル一３ーヒドロキシーベンタ一
４−エン−１ーインに変えることができる。

生じた第三級アセチレン性カルビノールを続いてそれ自
体公知の方法において、一部不活性化した貴金属触媒〔
リンドラ‐（Ｌｉｎｄｌａｒ）触媒〕を用いて部分的に
水素添加する。次に生じた第三級エチレン性カルビノー
ルを溶媒（例えばベンゼン）中にて無機酸（例えば塩化
水素もしくは臭化水素の如きハロゲン化水素または硫酸
）の存在下においてトリアリールホスフィン、特にトリ
フェニルホスフィンで処理して、ァＩＪル転位下で記号
ｍが１を表わす場合の式ｏｂの所望のホスホニウム塩に
変えることができる。また第三級エチレン性カルピノー
ルをハロゲン化して記号ｍが１を表わし、そして記号Ａ
がハロメチル基を表わす〔ｏｋ〕場合の式０のハラィド
を生成させ、このハライドをトリアルキルホスフアイト
（例えばトリエチルホスフアイト）により対応する式ロ
ｄのホスホネイトに変えることもできる。記号ｍが０を
表わし、そして記号Ａがスルホニルメチル基を表わす〔
ｏｅ〕場合の式ロの化合物は、例えば（Ｒ，〜Ｒ５）−
フェノールまたは対応するハロベンゼンを有極性溶媒（
例えばメタ／−ル、エタノールもしくはイソプロパノー
ルの如きアルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルホ
ルムアミドまたは氷酢酸）に溶解し、この溶液を室温に
て式（但し記号Ｅは上記の 意味を有する）のスルフィン酸または該スルフィン酸の
アルカリ塩と反応させて製造することができる。

スルホンは反応混合物から、例えば反応混合物を重炭酸
ナトリウム水溶液の添加により中性にし、スルホンを有
機溶媒（例えば酢酸エチルまたはエーテル）で抽出して
、単離することができる。記号ｍが１を表わし、そして
記号Ａがスルホニルメチル基を表わす〔ｏｆ〕場合の式
０の化合物は同様の方法において、（Ｒ．〜Ｒ５）−フ
ェニルー３ーメチルーベンター２・４ージエン−１−オ
ールまたは対応するハラィドを前記のスルフィン酸また
はそのアルカリ金属塩と反応させて製造することができ
る。

記号ｍが０を表わし、そして記号Ａがホルミル基を表わ
す〔ロｇ〕場合の式０の化合物は例えば前記の方法で（
Ｒ，〜Ｒ５）ーベンゼンをホルミル化して製造すること
ができる。

記号ｍが１を表わし、そして記号Ａがホルミル基を表わ
すｍｈ〕場合の式Ｄの化合物は例えばビッティヒ〔Ｗｉ
ｔｔｉｇ）反応条件下で（Ｒ，〜Ｒ５）−フェニルーブ
トー３−ェン−２ーオン（式ロｂの化合物の製造に関連
して上に述べたもの）をェトキシカルボニルーメチレン
ートリフエニルホスホランまたはジェチルーホスホン酢
酸エチルェステルと反応させて製造することができる。

次いで生じた（Ｒ，〜Ｒ５）ーフエニル−３ーメチル−
ペンター２・４−ジェンー１ーオイツク酸エチルェステ
ルを有機溶媒（例えばエーテルまたはテトラヒドロフラ
ン）中にて複合金属水素化物、特に水素化リチウムアル
ミニウムによって冷時還元し、（Ｒ，〜Ｒ５）−フエニ
ル−３ーメチルーベンター２・４ージェン−１−オール
を生成させる。次にこのアルコールを０℃乃至酸化混合
物の沸点間の温度で酸化剤（例えばアセトンまたは塩化
メチレンの如き有機溶媒中の二酸化マグネシウム）で処
理して酸化し、式ロｈの所望の（Ｒ，〜Ｒ５）−フェニ
ル−３−メチル−ペン夕−２・４ージエンー１ーアール
を生成させる。式ｍの化合物は一部は新規なものである
。

記号ｎが０を表わし、そして記号Ｂがトリァリールホス
ホニウムメチル基を表わす〔ｍａ〕か、またはジアルコ
キシホスフィニルメチル基を表わす〔ｍｃ〕場合の式ｍ
の化合物は、ェステル化し得る４ーハロー３ーメチルー
クロトン酸またはェステル化された４−ハロー３ーメチ
ルークロチルアルコールを溶媒中のトリアリールホスフ
イン、好ましくはトルェン中のトリフェニルホスフィン
と、或いはトリアルキルホスフアィト、特にトリエチル
ホスフアィトと反応させて容易に製造することができる
。

記号ｎが１を表わし、そして記号Ｂがトリアリールホス
ホニウムメチル基を表わす〔ｍｂ〕か、またはジアルコ
キシホスフィニルメチル基を表わす〔ｍｄ〕場合の式ｍ
の化合物は、例えば記号ｎが１を表わし、そして記号Ｂ
がホルミル基を表わす〔ｍｈ〕場合の式ｍのアルデヒ日
こおけるホルミル基を、アルカノール（例えばエタノー
ルまたはィソプロパノール）中の水素化ホウ素ナトリウ
ムの如き金属水素化物を用いてヒドロキシメチル基に還
元する。

生じたアルコールを普通のハロゲン化剤（例えばオキシ
塩化リン）を用いてハロゲン化し、生じた記号ｎが１を
表わしそして記号Ｂがハロメチル基を表わす〔ｍｉ〕場
合の式ｍのハライド、８−ハロー３・７ージメチル−オ
クター２・４・６−トリェンー１−カルポン酸またはそ
の誘導体を、溶媒中のトリアリールホスフィン、好まし
くはトルェンもしくはベンゼン中のトリフェニルホスフ
インで或いはトリアルキルホスフアィト、特にトリエチ
ルホスフアィトで所望の式ｍｂのホスホニウム塩または
式ｍｄのホスホネィトに変えることができる。記号ｎが
０を表わし、そして記号Ｂがスルホニルメチル基を表わ
す〔ｍｅ〕場合の式ｍの化合物は、例えば有極性溶媒（
例えばィソプロパノールまたはｎ−ブタノール）中の４
ーヒドロキシー３−メチル−ブトー２−エン−１ーアー
ルもしくはそのアセティトまたは対応するブロマイドを
前記の方法で上記のスルフィン酸またはそのアルカリ金
属塩と反応させて製造することができる。記号ｎが１を
表わし、そして記号Ｂがスルホニルメチル基を表わす〔
ｍｆ〕場合の式ｍの化合物は、前記同様の方法で、例え
ば８−ヒドロキシ−３・７ージメチルーオクター２１４
・６−トリエン−１−オィック酸もしくはそのアセティ
トまたは対応するブロマイドを上記のスルフィン酸と反
応させて製造することができる。記号ｎが０を表わし、
そして記号Ｂがホルミル基を表わす〔ｍｇ〕場合の式ｍ
の化合物は、例えば随時ェステル化された酒石酸を酸化
的に解裂させて（例えばベンゼンの如き有機溶媒中にて
室温でテトラ酢酸鉛を用いて）製造することができる。

次いで得られたグリオキザル酸誘導体をそれ自体公知の
方法において、有利にはアミンの存在下において、水の
除去に伴なし、昇温下（例えば６０℃乃至１１０００間
の温度）で、プロピオンアルデヒドと縮合させ、所望の
３−ホルミルークロチルアルコール誘導体を生成させる
ことができる。記号ｎが１を表わし、そして記号Ｂがホ
ルミル基を表わす〔ｍｈ〕場合の式ｍの化合物は、例え
ば第三級アミンの存在下において４１４ージメトキシー
３−メチルーブトー１−エンー３ーオールに冷時、好ま
しくは−１０ｑｏ〜−２０ｑｏでホスゲンを作用させ、
生じた２−ホルミル−４−クロルーフト−２ーェンをビ
ッティヒ反応条件下で、ェステル化され得る３−ホルミ
ルクロトン酸またはェステル化され得る３−ホルミルー
クロチルアルコールと縮合させ、所望の式ｍｈのアルデ
ヒドを生成させることができる。本発明によって提供さ
れる方法に従い、式ロａまたはロｂのホスホニウム塩を
式ｍｈまたはｍｇのアルデヒドと反応させるか、式ｍａ
またはｍｂのホスホニウム塩を式ｏｈまたは０ｇのアル
ヂヒドと反応させるか、式ｏｃまたはｏｄのホスホネー
トを式ｍｈまたはｍｇのアルデヒドと反応させるか、式
ｍｃまたはｍｄのホスホネートを式ロｈまたは０ｇのア
ルデヒドと反応させるか、式ｏｅまたはｏｆのスルホン
を式ｍｋまたはｍｉのハラィドと反応させるか、或いは
式ｍｅまたはｍｆのスルホンを式ｏｋまたは□ｉのハラ
ィドと反応させる。ピッティヒ法によれば、各成分を相
互に酸結合剤（例えばナトリウムメチレートの如きアル
カリ金属アルコレートまたはァルキル置換されていても
よいアルキレンオキシド、特にエチレンオキシドもしく
は１１２−ブチレンオキシド）の存在下において、或い
は必要に応じて溶媒（例えば塩化メチレンの如き塩素化
された炭化水素、またはジメチルホルムアミド）中にて
室温乃至反応混合物の沸点間の温度で反応させる。

ホルナ一法によれば、各成分を共に塩基を用いて、好ま
しくは不活性有機溶媒の存在下において、例えばベンゼ
ン、トルェン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ランもしくは１・２−ジメトキシェタン中の水素化ナト
リウム、またはメタノール中のナトリウムメチレートを
用いて、０℃乃至反応混合物の沸点間の温度で反応させ
る。

ジュリァ（Ｊのｉａ）法によれば、各成分を相互に縮合
剤を用いて、有利には有極性溶媒の存在下において反応
させる。適当な溶媒は例えばジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラヒ
ドロフラン及びへキサメチリン酸トリアミド並びにアル
コール例えばメタノール、イソプロパノールまたはｔｅ
ｎ−ブタノールである。縮合剤として特に利用される強
塩基の中では、例えばアルカリ金属及びアルカリ士金属
炭酸塩、特に炭酸ナトリウム、アルカリ金属水酸化物例
えば水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム、アルカＩ
Ｊ金属及びアルカリ士金属アルコレート例えばナトリウ
ムメチレート及び特にカリウムにｒｔ−ブチレート、ア
ルカリ金属水素化物例えば水素化ナトリウム、アルキル
ーマグネシウムハラィド例えばメチルマグネシウムブロ
マイド並びにアルカリ金属アミド例えばナトリウムアミ
ドをあげることができる。この方法を用いる反応は好ま
しくは低温、特に凝固点（例えば５ぴ乃至−８０℃間）
以下の温度で行なわれる。ある場合には上記反応をその
場で行なうことが有利であることがわかった；即ち特定
のホスホニウム塩、、ホスホネートまたはスルホンを、
それを製造した媒質から単離せずに行なう。

式１のカルポン酸はそれ自体公知の方法で（例えば好ま
しくはピリジン中にて塩化チオニルで処理して）酸塩化
物に変えることができ、このものをアルカノールとの反
応によりェステルにそしてアンモニアとの反応によりア
ミドーこ変えることができる。

式１のカルボン酸ェステルをそれ自体公知の方法におい
て、例えば室温乃至混合物の沸点間の温度にてアルカリ
、特に水ーアルコール性水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムで処理してカルボン酸に加水分解することがで
きる。

次に生じたカルボン酸を酸ハラィドを介してアミド化す
ることができる。また、カルボン酸ェステルを前記の如
く直接ァミド化することができる。式１のカルポン酸を
リチウムアミドで処理して対応するアミドに直接変える
ことができる。

この処理は有利には室温で行なわれる。式１のカルボン
酸またはカルボン酸ェステルはそれ自体公知の方法にお
いて式１の対応するアルコールに還元することができる
。

この還元は有利には不活性溶媒中の金属水素化物または
アルキル金属水素化物を用いて行なわれる。特に適する
ことがわかった水素化物の例は複合金属水素化物例えば
水素化リチウムアルミニウム及び水素化ビス−〔メトキ
シ−エチレンオキシ〕−ナトリウムアルミニウムである
。適当な不活性溶媒はなかでも、水素化リチウムアルミ
ニウムを用いる場合には、エーテル、テトラヒドロフラ
ンまたはジオキサンであり、そして水素化ジイソブチル
アルミニウムまたは水素化ビス−（メトキシーェチレン
オキシ〕−ナトリウムアルミニウムを用いる場合にはエ
ーテル、ヘキサン、ベンゼンまたはトルエンである。式
１のアルコールは例えばジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、１・２−ジメトキシエタンもしくはジメチルホルム
アミドの如き有機溶媒中の塩基、好ましくは水素化ナト
リウムの存在下において、或いはアルカノール中のアル
カリ金属ァルコレートの存在下において、０℃乃至室温
間の温度にてアルキルハライド（例えばョウ化エチル）
でエーテル化することができる。

また式１のアルコールは、有利には塩基（例えばピリジ
ンまたはトリェチルアミン）の存在下において室温乃至
混合物の沸点間の温度にて、アルカノィルハライドまた
は無水物で処理してェステル化することもできる。

得られたアルコールヱステルをそれ自体公知の方法にお
いて、例えばカルボン酸ェステルのケン化に関連してす
でに述べた方法で、ケン化することができる。

式１のアルコールまたはそのェステルはそれ自体公知の
方法において酸化して対応する式１の酸を生成させるこ
とができる。

この酸化は水または水と混和し得る有機溶媒中にて酸化
銀（１）及びアルカリを用いて、室温乃至混合物の沸点
間の温度で有利に行なわれる。式１のアミンは無機酸（
例えばハロゲン化水素酸、特に塩化水素酸または臭化水
素酸及び硫酸）並びに有機酸（例えば安息香酸、酢酸、
クエン酸及び乳酸）によって酸付加塩を生成する。

式１のカルボン酸は塩基、殊にアルカリ金属水酸化物、
特に水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムによって塩を
生成する。式１の化合物はシス／トランス混合物として
生じることがあり、このものはそれ自体公知の方法にお
いてシス及びトランス成分に分離することができ、或い
はそれ自体公知の方法において全トランス化合物に異性
化することができる。

本ポリェン化合物は薬理学的に価値がある。

該化合物は良性及び悪性の新形成（ｎｅｏｐｌａｓｉａ
）及び前癌性病変（ｐｒｅｍａｌｉ劉ａｎｔ）の局部的
及び全身的治療並びにこれら症状の全身的及び局部的予
防に対して用いることができる。また本化合物は座輝く
ａｃｎｅ）、乾凝（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）及び増大また
は病理学的に変化した角化（ｃｏｍｉｆｉｃａｔｉｏｎ
）に伴なう他の皮ふ病（ｄｅｒｍａｔｏｓｅ）の局所的
または全身的治療、並びに炎症及びアレルギ、性皮ふ科
的症状（ａｌｌｅｒｇｃｄｅｎｎａｔｏｌｏ亀ｃａｌｃ
ｏｎｄｉｔｉｏｎ）の処置にも適している。また本化合
物は炎症もしくは変質または中熟成期変化（ｍｅｔａｐ
ｌａｓｔｉｃａｌｌｅｒａｔｉｏｎ）による粘膜病（ｍ
ｕｃｏｕｓｍｅｍｂｒａｎｃｅｄｉｓｅａｓｅ）の防除
に用い得る。本ポリヱン化合物の毒性はわずかである。

例えば９−（２−クロル−４−メトキシー３１５・６一
トリメチルーフエニル）−３・７ージメチルーノナー２
・４・６・８ーテトラエンー１−オイツク酸を体重３０
夕のマウスに１日当り２００の９／ｋ９の投薬量で膿腔
内に投与した場合、１４日後〔合計１０日間投与〕、Ａ
−ビタミン過多症（Ａ一ｈｙｐｅｒｖｉｔａｍｉｎｏｓ
ｉｓ）の徴候は明らかにならなかった。マウスにおける
わずかなＡービタミン過多症の最初の徴候は１日当り４
００の９／ｋ９の投薬量で１４日後〔合計１０日間投与
〕に現われる。これは２０％に体重増加、ある程度の脱
毛及びわずかな皮ふのはげ落を出現する。本ポリェン化
合物の腫湯（ｔｕｍｏｍ）抑制活性が顕著である。

乳頭腫（ｐａｐｉｌｌｏｍａ）試験において、ジメチル
ベンズアントラセン及びはず油によって誘発された瞳湯
が退行する。乳頭種の直径は９−（２−クロル−４−メ
トキシー３１５・６−トリメチル−フエニル）−３・７
ージメチルーノナー２・４・６・８−テトラエンー１ー
オイツク酸エチルェステルの膿腔内投与後２週間以に、
４００の９／ｋ９／週の投薬量で６１％及び２００の９
／ｋ９ノ週の投薬量で４５％減少した。式１のポリヱン
化合物及びその塩は従って薬剤として、例えば適合し得
る薬剤上の担体との配合物として該化合物を含ませた薬
剤調製物の形態で用いることができる。

全身用投与に対する薬剤調製物は例えばかかる調剤には
普通である無毒・性の不活性固体または液体担体に活性
成分としてポリェン化合物を加えて製造することができ
る。薬剤調製物は経腸的または非経腸的に投与すること
ができる。

経腸投与に適する調剤は例えば錠剤、カプセル剤、礎衣
丸、シロップ剤、懸濁剤、溶液及び坐薬であり、非経腸
投与に適する調剤は冷浸剤及び注射用溶液である。本発
明のポリェン化合物を投与する投薬量は投与方法及び径
路並びに患者の必要性に従って変えることができる。

本発明のポリェン化合物は１日当り１回またはそれ以上
の投薬回数において５の９〜２００の９の量で投与する
ことができる。

本発明のポリェン化合物約１０の９〜約１００の９を含
むカプセル剤が投与の好適形態である。薬剤調製物には
不活性または薬理学的活性な添加物を含ませることがで
きる。錠剤または額粒剤には例えば一連の結合剤、充填
剤、担体物質または希釈剤を含ませることができる。液
体調剤は例えば無菌の水温和性溶液の形態をとることが
できる。カプセル剤は充填剤またはシックナー（Ｔｈｉ
ｃｋｅｎｅｒ）を含んでいてもよい。

更に薬剤調製物中には風味改善用添加物並びに保存剤、
安定剤、水分保持剤または乳化剤、浸透圧を変えるため
の塩、緩衝剤として通常用いられる物質及び他の添加物
が存在していてもよい。上記の担体物質及び希釈剤は有
機または無機物質、例えば水、ゼラチン、ラクトース、
殿粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴ
ム、ボリアルキレングリコール等を含むことができる。

勿論、この薬剤調製物の製造に用いる全ての補助剤は穣
毒性であることが必要条件である。局部投与に対しては
、本ポリェン化合物を軟膏、チンキ、クリーム、溶液、
ローション、噴霧剤、懸濁剤等の形態にすることが有利
である。軟膏、クリーム及び溶液が好ましい。局所投与
に対するこの薬剤調製物は活性成分としてポリェン化合
物を、かかる調剤には普通であり且つ局部処置に適する
無毒性の不活性固体または液体担体と混合して製造する
ことができる。局部投与に対して有利なものは約０．１
０〜約０．３％、好ましくは０．０２％〜０．１％溶液
及び約０．０５％〜約５％、好ましくは約０．１％〜約
２．０％軟膏またはクリームである。

また薬剤調製物中には酸化防止剤（例えばトコフエロー
ル、Ｎ−メチルーツートコフエラミン、ブチル化したヒ
ドロキシアニソールまたはブチル化したヒドロキシトル
ェン）が存在していてもよい。

以下の実施例は本発明によって提供される方法を説明す
るものである。

実施例 １ ２−クロル−４−メトキシ−３・５・６ートリメチルー
ベンジルートリフヱニルホスホニウムクロラィド９．９
夕をジメチルホルムアミド５０泌に溶解した。

７−ホルミルｍ３−メチルーオクター２・４・６ートリ
ェソー１ーオイック酸エチルェステル４．１６夕の添加
後、この溶液を２０ｑｏにて、ナトリウム０．４６０夕
及び無水エタノール１０の‘から新たに製造したナトリ
ウムェチレート溶液で滴下処理した。

この混合物を室温で１幼時間縄拝し、次に水１００ｍ‘
に導入し、ヘキサンで抽出した。へキサン抽出液をメタ
ノール／水と共に３回振渇し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下で蒸発させた。残溝をシリカゲルに吸着させ
、溶離させるために塩化メチレン／へキサン（８：２）
を用いて精製した。溶雛液から得られた９一（２ークロ
ルー４−メトキシ−３・５・６−トリメチルーフヱニル
）一３・７ージメチルーオクタ−２・４・６・８ーテト
ラェン−１ーオイツク酸エチルェステルはへキサンから
再結晶後、９０こ０で溶融した。出発物質として用いた
２−クロル−４ーメトキシー３・５・６−トリメチル−
ペンジルートリフェニルホスホニウムクロラィド例えば
次の如くして製造することができた：３ークロル−４・
６ージメチル−ペンジルクロラィド１８９夕を磯水酸化
ナトリウム１５００の‘に導入した。

この混合物を燈拝しながら２時間以内に亜鉛末１９５夕
で処理した。発熱的に生じる反応の温度を冷却によって
７０ｑｏに保持した。この混合物を更に５０ｑＣで１観
音間燈拝し、次に炉過した。炉液を塩化メチレン８００
の‘で３回抽出した。塩化メチレン抽出液を水で洗浄し
て中性にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発さ
せた。残った２−クロルー３・５・６ートリメチル−ベ
ンゼンをシリカゲルに吸着させ、溶離させるためにへキ
サン／塩化メチレン（９：１）を用いて精製した。この
化合物は８１００／９側Ｈｇで沸騰した。２ークロルー
３・５・６−トリメチル−ベンゼン７０夕を蝿拝しなが
ら０℃に子冷した硝酸（７０％Ｖ′Ｖ）４００泌に３０
分以内に滴下した。

この混合物を十２０００まで徐々に温度を上昇させなが
ら更に４時間燈拝し、次に氷冷に導入し、エーテルで十
分に抽出した。エーテル抽出液を水１０００の‘で６回
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ
た。残った２−クロル−４−ニトロ一３・５・６−トリ
メチルベンゼンをシリカゲルに吸着させ、溶離させるた
めにへキサン／ベンゼン（３：７）を用いて精製した。
この化合物は低沸点の石油エーテルから再結晶後、７９
午Ｃで溶融した。２ーク。

ル−４−ニトロ一３・５・６−トリメチル−ベンゼン１
１４．５夕を酢酸エチル３００の‘に溶解した。この溶
液をエタノール３００泌で希釈し、ラネーニッケル２０
の‘の添加後、普通の条件下で水素添加した。水素４３
Ｍの吸収後、水素添加は終了した。触媒を二酸化炭素通
気しながら炉別し、エタノールで洗浄した。合液した炉
液を減圧下で蒸発さ）せた。残った４ーアミノ−２ーク
ロルー３・５・６−トリメチル−ベンゼンはへキサンか
ら再結晶後、９３ｑｏで溶融した。４−アミノー２ーク
ロルー３・５・６−トリメチルーベンゼン６５夕を縄拝
し且つ冷却しながら濃硫酸２５０の‘に徐々に導入した
。

その際に温度は十６０こ０に上昇した。この混合物を氷
７５０夕を徐々に添加して０℃に冷却し、次に水８０の
‘中の函硝酸ナトリウム２６．４２の溶液で３時間以内
に滴下処理した。この混合物を０℃〜十１０ｑ０で更に
９粉ふ間蝿拝し、次いで炉過した。炉液を、硫酸〔５０
Ｖｏｌ％〕６００叫を滴下しながら、水蒸気蒸留した。
蟹出物を塩化メチレン１００似で３回抽出した。塩化メ
チレン抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発
させた。残った２−クロル−４−ヒドロキシー３・５・
６一トリメチルーベンゼンはへキサンから再結晶した後
、９７ｑ０で溶融した。メタノール４００の【及び硝酸
ジメチル８５．５叫の添加後、２−クロル−４ーヒドロ
キシ−３・５・６−トリメチル−ベンゼン７６夕を燈拝
しながら水酸化カリウム〔２５％、多′Ｖ〕２６５．５
の‘で滴下処理した。

この混合物を、ここで加熱沸騰させ、還流条件下で４時
間燈拝し、次いで蒸発させた。残澄を水６００の‘に探
り入れた。水溶液をエーテル６００の‘で３回抽出した
。エーテル抽出液を水で洗浄して中性にし、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残った油状の２
−クロルー４ーメトキシー３１５・６−トリメチル−ベ
ンゼンは７７０〜７９００／１側Ｈｇで沸騰した。２−
クロルー４ーメトキシー３・５・６ートリメチル−ベン
ゼン６５．３５夕を酢酸２３５の‘、塩酸〔３７夕／Ｖ
〕４４６の【及びホルムアルデヒド（３５％）１０７ｗ
‘と混合した。

この混合物を７０つ０で３時間蝿拝し、冷却後、水２０
００の‘に導入した。この水溶液を塩化メチレン１００
０私で３回抽出した。塩化メチレン抽出液を水１０００
の‘で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして
蒸発させた。残った２ークロルー４ーメトキシー３・５
・６−トリメチルーベンジルクロラィドをシリカゲルに
吸着させ、溶離させるために低沸点石油エーテルを用い
て精製した。この化合物は低沸点石油ヱーテルから再結
晶後、５９ｏ 〜６ｙ０で溶融した。２−クロル−４−
メトキシー３・５１６ートリメチル−ペンジルクロライ
ド７０．８夕をトルエン５００肌に溶解した。

この溶液をトリフェニルホスフィン７７夕で処理し、１
００ｏｏで１期時間縄拝した。白色結晶状で分離した２
−クロルー４ーメトキシ−３・５０６ートリメチルーベ
ンジルートリフエニルホスホニウムクロラィドをエーテ
ルで洗浄し、真空下で乾燥した「このホスホニウム塩は
２１５００で溶融した。出発物質として用いた７−ホル
ミルー３ーメチルーオクター２・４・６ートリエン−１
ーオイック酸エチルェステルは例えば次の如くして製造
することができた：少量の硝酸鉄（ｍ）の添加後、液体
アンモニア２７００の‘を櫨拝し且つ冷却しながらカリ
ウム１６９．５夕で一部づつ処理した。

最初の青色が消えたら直ちに（貝。ち約３０〜４流ご後
）ｔ混合物の脂色が薄くなるまでアセチレンガスを３と
／分の気流で導入した。次にガス流を２そ／分に減じ、
この混合物を無水エーテル４２５の【中のメチルグリオ
キザルジメチルァセタール５００夕の溶液で滴下処理し
た。アセチレン通気を更に１時間燈拝しながら続けた。
次いでこの混合物を塩化アンモニウム４２５夕で一部づ
つ処理し、アンモニアを蒸発させながら１劇時間に３０
ｑｏに徐々に加溢し、エーテル１６００叫で抽出した。
エーテル抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で
蒸発させた。残った４１４ージメトキシ−３ーメチルー
ブト−１−イン−３−オ−ルは精留後、３３００／０．
０３脚Ｈｇで沸騰した；ｎ色５＝１．４４８０。４・４
−ジメトキシ−３−メチルーブトー１−イン−３−オー
ル１９８夕を高沸点の石油エーテル９６０の上に溶解し
、５％パラジウム触媒１９．３夕及びキノリン１９．３
夕の添加後、普通の条件下で水素添加した。

水素３３．５その吸収後、水素添加は終了した。触媒を
炉刻した。炉液を減圧下で蒸発させた。残った４・４−
ジメトキシー３ーメチルーフト−１ーェン−３−オール
は精留後、７００ 〜７〆０物１８皿Ｈｇで沸騰した。
ホスゲン１９５の‘を−１ｏｏ○で四塩化炭素１５７０
の‘に導入した。

ピリジン２１３夕の添加後、この溶液を一１ｏｏＣ〜−
２０００の温度にて４１４ージメトキシー３ーメチルー
ブト−１ーエン−３−オール３２７夕で滴下処理した。
この混合物を燭拝しながら２５００に徐々に加溢し、室
温で更に３時間蝿拝し、１５００に冷却し「水８９５机
‘で処理した。水相を分離し、そしてすてた。冷時１幼
時間放置した後、有機相を５％硫酸４４８の‘で処理し
、５時間縄拝し「次に水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧下で蒸発させた。残った２−ホルミル−４
ークロル−ブトー２−ェンは精蟹後、３７ｏ 〜４００
０／１．８肋Ｈｇで沸騰した；ｎ客＝１４４８９５。２
−ホルミルー４−クロルーブトー２ーエン１６５．７夕
をベンゼン８４０の上に溶解し、トリフェニルホスフィ
ン３６７夕で処理した。

この混合物を窒素通気しながら還流条件下で１濁時間加
熱沸騰させ、次に２０ｏ０に冷却した。沈殿した２ーホ
ルミルーフトー２−ヱン−４−トリフエニルホスホニウ
ムクロラィドは、ベンゼンで洗浄しそして乾燥した後、
２５０〜２５〆○で溶融した。２−ホルミル−ブト−２
−エン−４ートリフエニルホスホニウムクロライド２１
２．６夕及び３−ホルミルークロトン酸エチルェステル
９５夕をブタノール１００の‘に導入し、５℃にてブタ
ノール６０地中のトリェチルアミン５７夕の溶液で処理
した。

この混合物を２５００で６時間縄拝し、次に冷却し、水
に導入し、ヘキサンで十分に抽出した。へキサン相まず
メタノール／水（６：４）でくり返し洗浄し、次に水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し「 そして炉過した
。炉液をヨウ素と共に１幼時間振渇して異性化した。ヨ
ウ素をチオ硫酸ナトリウムの添加によって除去した。炉
液を再び水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残
った７−ホルミル−３一メチルーオクタ−２・４・６−
トリェンーＩＨオィック酸エチルヱステルは更に精製せ
ずに本方法にいることができた。実施例 ２ ２１６−ジクロルー４−メトキシーベンジル−トリフェ
ニルホスホニウムクロライド３９夕及び７ーホルミル−
３−メチルーオクタ−２１４・６−トリェンー１ーオィ
ック酸エチルェステル１６夕を、１・２ーブチレンオキ
シド４０夕の添加後、蝿拝しながら還流条件下で８〆〜
８５午０に２時間加熱した。

次にこの混合物をへキサンで十分に抽出した。へキサン
抽出液をメタノール／水（６０：４０）で数回洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残澄
をシリカゲルに吸着させ、溶離させるためにへキサンを
用いて精製した。溶離液から得られた９一（２・６ージ
クロル−４−メトキシーフエニル）−３・７ージメチル
ーオクター２・４・６・８ーテトラエンー１−オイツク
酸エチルェステルはへキサンから再結晶後、１１７０〜
１１８００で溶融した。出発物質として用いた２・６−
ジク。

ルー４−メトキシーベンジルートリフエニルホスホニウ
ムクロラィドは例えば次の如くして製造することができ
た：３・５一ジクロルーアニソール７７夕をエーテル２
５助けこ溶解した。

ホルムアルデヒド〔３５％、夕／Ｖ〕７０の‘の添加後
、この溶液に室温で蝿拝しながら塩化水素を８時間通気
した。次に溶液を氷上に注ぎ、エーテルで十分に抽出し
た。エーテル抽出液を水で洗浄して中性にし、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残った油状の
２・６−ジクロルー４ーメトキシーベンジルクロライド
は屈折率ｎ容＝１．５７３０をもっていた。２・６−ジ
クロル−４ーメトキシーベンジルクロライド２３．７夕
、トリフエニルホスフイン２６．２夕及び無水ベンゼン
１５０の上を還流条件下で１幼時間加熱した。

冷却した際に沈殿した２・６ージクロルー４ーメトキシ
−ペンジルートリフエニルホスホニゥムクロラィドを本
方法に用いる前に真空下で乾燥した。実施例 ３ 実施例１及び２に述べた方法と同様にして、２ークロル
ー４ーメトキシー５・６ージメチルーベンジルートリフ
エニルホスホニウムクロライドを７ーホルミル−３ーメ
チルーオクタ一２・４・６ートリェンー１ーオィック酸
エチルェステルと反応させ、黄赤色油として９一（２−
クロル−４−メトキシー５・６ージメチルーフヱニル）
一３・７ージメチルーノナー２・４・６・８ーテトラエ
ンー１ーオィック酸エチルェステルが得られ、このもの
はへキサンから結晶化後の融点が１１９ｑｏである。

出発物質として用いた２ークロル−４−メトキシ−５・
６ージメチル−ペンジルートリフエニルホスホニウムク
ロラィドは実施例１及び２に述べた方法と同様にして例
えば２・３ージメチルーァニリンから出発し、２・３−
ジメチルー５ーニトローアニリン、２・３−ジメチルー
５ーニトロ−フエノール、２・３ージメチルー５ーニト
ローアニソール、２・３ージメチル−５ーアミノーアニ
ソール、２・３ージメチル−５−クロルーアニソール及
び２ークロルー４ーメトキシ−５・６−ジメチルーベン
ジルクロラィドを経て製造することができた。

実施例 ４ 実施例１及び２に述べた方法と同様にして、２・３・６
−トリクロル−４ーメトキシーベンジルートリフエニル
ホスホニウムクロライドを７−ホルミル−３ーメチルー
オクター２・４・６ートリェン−１−オィツク酸エチル
ェステルと反応させ、融点１２６ｏ 〜１２８ｑｏの９
−（２・３・６−トリクロル−４ーメトキシーフエニル
）−３・７−ジメチルーノナ−２・４・６・８ーテトラ
エン−１−オイツク酸エチルェステルが得られた。

出発物質として用いた２・３・６−トリクロルー４ーメ
トキシーベンジルートリフエニルホスホニウムクロラィ
ドは実施例１及び２に述べた方法と同様にして２・３・
５−トリクロル−フェノールから出発し、２・３・５−
トリクロルーアニソール及び２・３・６−トリクロル−
４−メトキシーベンジルクロラィドを経て製造すること
ができた。

実施例 ５ 実施例１及び２に述べた方法と同様にして、２・４ージ
メトキシー３・６ージメチルーベンジルートリフエニル
ホスホニウムクロライドを７−ホルミルー３−メチルー
オクター２・４・６−トリェン−１ーオィック酸エチル
ェステルと反応させ、９−（２・４ージメトキシ−３・
６ージメチルーフエニル）一３・７ージメチルーノナー
２・４・６・８−テトラェソ−１−オィツク酸エチルェ
ステルが得られた。

上記のェステルをケン化して得られた９−（２・４−ジ
メトキシ−３・６−ジメチルーフエニル）一３・７ージ
メチル−／ナ−２・４・６・８−テトラェンー１−オィ
ック酸は２１４ｏ 〜２１５ｑｏで熔融した。

出発物質として用いた２１４ージメトキシー３・６ージ
メチル−ペンジルートリフエニルホスホニウムクロラィ
ドは実施例１及び２に述べた方法と同機にして、例えば
オルシン（３・５−ジヒドロキシートルェン）から出発
して、２−アセチルー３・５ージヒドロキシートルエン
、２−アセチルー３・５−ジヒドロキシーｐーキシロー
ル、２・６ージヒドロキシーｐーキシロール、２・６ー
ジメトキシ−ｐ−キシロール及び２・４−ジメトキシ−
３・６ージメチル−ペンジルクロライドを経て製造する
ことができた。

実施例 ６ 実施例１及び２に述べた方法と同様にして、６ークロル
ー４ーメトキシー２・５ージメチルーベンジルートリフ
エニルホスホニウムクロライドを７−ホルミルー３ーメ
チルーオクター２・４・６−トリェンー１−オィツク酸
エチルェステルと反応させて、融点１０６ｏ 〜１０７
ｏ０の９一（６ークロルー４−メトキシ−２・５−ジメ
チルーフエニル）一３・７−ジメチルーノナー２・４・
６・８ーテトラェンー１−オィック酸エチルェステルが
得られた。

出発物質として用いた６−クロルー４−メトキシー２・
５ージメチル−ペンジルートリフエニルホスホニウムク
ロラィドは実施例１及び２に述べた方法と同様にして例
えば、３−クロル−２・５−ジメチルーニト。

ベンゼンから出発して、３ークロルー２・５ージメチル
ーアニリン、３−クロル−２・５一ジメチルーフエノー
ル、３−クロル−２・５−ジメチルーアニソール及び６
ークロル−４ーメトキシー２・５ージメチルーベンジル
クロラィドを経て製造することができた。実施例 ７ ９−（６−クロルー４−メトキシー２・５ージメチルー
フヱニル）−３・７−ジメチルーノナ−２・４・６・８
−テトラェン−１ーオィック酸エチルェステル４１夕を
エタノール７５０肌【に溶解した。

この溶液を水６３地中の水酸化カリウム４１夕で処理し
、窒素雰囲気下にて３０分間加熱沸騰させ、冷却し、水
に導入し、塩酸で酸性にした。沈殿した９−（６−クロ
ルー４−メトキシ−２・５ージメチルーフエニル）−３
・７−ジメチルーノナ−２１４・６・８−テトラヱン−
１−オイツク酸は２３１０〜２３４ｏｏで溶融した。実
施例 ８ ９一（６ークロルー４−メトキシー２・５−ジメチルー
フエニル）−３・７−ジメチル−ノナ−２・４・６１８
ーテトラェンー１ーオィック酸１５夕をテトラヒドロフ
ラン７５０泌に溶解した。

得られた溶液を三塩化リン２．６４地（０．７ｍｏｌ）
で処理し、１幼時間後に減圧下にて３０Ｃ○でその容量
の半分に濃縮し、エチルアミン１４．６夕を含むテトラ
ヒドロフラン溶液にｏｏ〜５℃で滴下した。この混合物
を室温で１時間櫨拝し、飽和塩化ナトリウム水溶液に導
入し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を塩化ナトリウ
ムで水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸圧させた。残
った９−（６−クロル−４ーメトキシー２１５ージメチ
ルーフエニル）−３・７−ジメチルーノナ−２・４・６
・８−テトラヱン−１ーオイック酸エチルアミドを、シ
リカゲルに吸着させ、溶離させるために塩化メチレン／
メタノール（９０：１０）を用いて、精製した。酢酸エ
チルから再結晶後、このエチルアミドは２０グ 〜２０
３ｑＣで溶融した。以下の参考例は本発明によって提供
される代表的な薬剤調製物を説明するものである。

参考例 Ａ カプセル剤は次の成分を含むことができる：９一（２ー
クロルー４ーメトキシー３・５・６一トリメチルーフエ
ニル）一３・７−ジメチルーノナ−２・４・６・８ーテ
トラエンー１−オイツク酸エチルェステル
１０の９ロウ混合物
４１．５の９植物油
９８．０の９エチレンジアミンーテトラ酢酸の
三ナトリウム塩〇．５の９カプセル剤１個当りの重量
１５０のタカプセル剤１個当りの活性成分
含有量 １０の９参考例 Ｂ活性成分２．０％を含
む軟膏を次の成分を用いて製造することができた：９一
（２ークロルー４−メトキシ−３・５・６−トリメチル
ーフエニル）−３・７−ジメチルーノナ−２・４・６・
８−テトラエン−１−オイツク酸エチルェステル
２．０タセチルアルコール
２．７夕ラノリン
６．０９黄色クセリソ
１５．０タ蒸留水、１０Ｍにするため
に 十分な量なお、本発明の関連事項を示せば
次のとおりである。

‘１’一股式 〔式中、記号Ｒ，及びＲ２の一方はハロゲン原子または
低級ァルキル基を表わし、他方の記号はハロゲン原子ま
たは低級アルコキシ基を表わし、記号Ｒ３及びＲ５は各
々水素もしくはハロゲン原子または低級アルキル基を表
わし、ただし記号Ｒ３及びＲ５の一方はハロゲン原子以
外のものであるものとし、記号Ｒ４はハロゲン原子また
は低級アルコキシ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミ
ノもしくはジ（低級アルキル）アミ／基を表わし、記号
Ｒ６はホルミル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル
、アルカノイルオキシメチル、力ルボキシル、アルコキ
シカルボニル、アルケノキシカルボニル、アルキノキシ
ルカルボニル、カルバモイル、モノ（低級アルキル）カ
ルバモイル、ジ（低級ァルキル）カルバモィルまたはＮ
−複素環式カルボニル基を表わす〕のポリェン化合物及
びその塩の製造にあたり、一般式の化合物を一般式 〔式中、記号ｍは０を表わしそしてｎは１を表わすか、
または記号ｍは１を表わしそしてｎは０を表わし、記号
Ａ及びＢの一方はホルミル基を表わしそして他方の記号
は式一ＣＱ一Ｐ〔×〕３■Ｙｅ（但し記号Ｘはアリール
基を表わしそして記号Ｙは有機酸もしくは無機酸のアニ
オンを表わす）のトリアリールホスホニウムメチル基ま
たは式（但し記号 Ｚはアルコキシ基を表わす）のジァルコキシホスホフィ
ニルメチル基を表わすか、或いは記号Ａ及びＢの一方は
ハロメチル、アルキルホニルオキシメチルまたはアリー
ルスルホニルオキシメチル基を表わし、そして他方の記
号は式（但し記号Ｅは１個またはそ れ以上の電子反発姓ないし弱電子吸引性置換基を有して
いてもよいアリールまたはアラルケニル基を表わす）の
スルホニルメチル基を表わし；記号Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４及びＲ５は上記の意味を有し；記号Ｒ７はカルボキ
シル、アルコキシルカルボニル、アルケノキシカルボニ
ル、アルキノキシカルボニル、ジ（低級アルキル）カル
バモィルもしくはＮ−複素濠式カルボニル基を表わし、
或いは記号Ｂがホルミル基を表わす場合には、記号Ｒ７
はまたアルコキシメチルもしくはアルカノイルオキシメ
チル基を表わし；或いは、記号Ｂがハロメチル、アルキ
ルスルホニルオキシメチルもしくはアリールスルホニル
オキシメチル基を表わす場合には、記号Ｒ７はまたホル
ミル、アルコキシメチルもしくはアルカノィルオキシメ
チル基を表わし；或いは記号Ｂがトリアリールホスホニ
ウムメチル基、ジアルコキシホスフィニルメチル基もし
くはスルホニルメチル基を表わす場合には、記号Ｒ７は
またホルミル基を表わす〕の化合物と反応させ、反応生
成物に存在し得るスルホン基を離脱させて追加の炭素−
炭素結合を生じさせ、必要に応じて得られた酸またはア
ミンを塩に変えるか、式１のカルボン酸を式１のカルボ
ン酸ェステルまたは式１のアミドに変えるか、式１のカ
ルボン酸ェステルを式１のカルボン酸または式１のアミ
ドに変えるか、或いは式１のカルボン酸または式１のカ
ルボン酸ェステルを対応する式１のアルコールに還元し
、そして必要に応じて、該アルコールをエーテル化もし
くはェステル化するか、または式１のアルコールェステ
ルをケン化するか、或いは式１のアルコールもしくはア
ルコールェステルを対応するカルボン酸に酸化すること
を特徴とする上記一般式１のポリェン化合物及びその塩
の製造方法。

【２）式０またはｍのホスホニゥム塩をェポキシドの存
在下において式ｍまたは０のアルデヒドと反応させ、該
反応を必要に応じて溶媒中で行なう際の上記１による方
法。

【３’式ロまたはｍのホスホネートを塩基の存在下にお
いて不活性有機溶媒中で式ｍまたは０のアルデヒドと反
応させる際の上記１による方法。

‘４｝ 式ロまたはｍのスルホンを不活性有機溶媒の存
在下において式ｍまたは０のハラィドと反応させる際の
上記１による方法。【５）Ｒ，が塩素原子を表わし、Ｒ
２が塩素原子またはメチル基を表わし、Ｒ３及びＲ５が
各々水素原子またはメチル基を表わし、そしてＲ４がメ
トキシ基を表わす式０の出発物質を用いる際の上記１〜
４までのいずれかによる方法。

‘６｝ Ｒ，が塩素原子を表わし、Ｒ２及びＲ３が各々
塩素原子またはメチル基を表わし、Ｒ４がメトキシ基を
表わし、そしてＲ５が水素原子を表わす式０の出発物質
を用いる際の上記１〜４までのいずれかによる方法。

【７｝ Ｒ，がメチルまたはメトキシ基を表わし、Ｒ２
が塩素原子またはメチル基を表わし、Ｒ３及びＲ５が各
々水素原子またはメチル基を表わし、そしてＲ４がメト
キシ基を表わす式０の出発物質を用いる際の上記１〜４
までのいずれかによる方法。

‘８’ ２ークロルー４ーメトキシ−３・５・６−トリ
メチル−ペンジルートリフエニルホスホニウムハライド
または２・６ージクロルー４ーメトキシ−ペンジルート
リフエニルホスホニウムハライドを７ーホルミル−３−
メチルーオクター２・４・６−トリェンー１−オィック
酸またはそのアルキルェステルと反応させる際の上記１
、２または５による方法。

｛９｝ ２ークロルー４−メトキシー３・５・６−トリ
メチルーベンズアルデヒドまたは２・６ージクロル−４
−メトキシベンズアルデヒドを１−（カルボキシまたは
アルコキシカルボニル）一２・６ージメチル−へプタ−
１・３・５ートリエンー７ートリフエニルホスホニウム
ハライドと反応させる際の上記１、２または５による方
法。

０Ｑ ２−クロル−４ーメトキシ−５・６−ジメチルー
ベンジルートリフエニルホスホニウムハライドまたは２
・３・６−トリクロル−４ーメトキシ−ペンジルートリ
フエニルホスホニウムハライドを７ーホルミル−３−メ
チルーオクタ−２・４・６ートリェン−１−オィック酸
またはそのアルキルェステルと反応させる際の上記１、
２または６による方法。

０１） ２ークロルー４−メトキシ−５・６−ジメチル
−ペンズアルデヒドまたは２・３・６−トリク。

ルー４ーメトキシーベンズアルデヒドを１−（カルボキ
シまたはアルコキシカルボニル）−２・６−ジメチル−
へプタ−１・３・５−トリエン−７−トリフエニルホス
ホニウムハライドと反応させる際の上記１、２または６
による方法。０２ ４ーメトキシー２・５−ジメチルー
６−クロル−ペンジルートリフエニルホスホニウムハラ
イドまたは２・４−ジメトキシ−３・６−ジメチルーベ
ンジル−トリフエニルホスホニウムハライドを７ーホル
ミルー３ーメチルーオクタ−２・４・６−トリェンー１
−オィック酸またはそのァルキルェステルと反応させる
際の上記１、２または６による方法。

０３）４−メトキシ−２・５ージメチル−６−クロルー
ベンズアルデヒドまたは２・４ージメトキシー３・６ー
ジメチルーベンズアルデヒドを１一（カルボキシまたは
アルコキシカルボニル）−２・６−ジメチル−へプタ−
１・３・５−トリエン−７−トリフエニルホスホニウム
ハライドと反応させる際の上記１、２または７による方
法。

０４ 式１のカルボン酸をハラィドに変え、このハラィ
ドをアンモニアまたはモノ（低級アルキル）アミンもし
くはジ（低級アルキル）アミンと反応させる際の上記１
による方法。

ＯＳ式１のアルコールまたはアルコールェステルをアル
カリ金属水酸化物に存在下において酸化銀（１）を用い
て対応するカルボン酸に酸化する際の上記１による方法
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、記号Ｒ＿１及びＲ＿２の一方はハロゲン原子ま
   たは低級アルキル基を表わし、他方の記号はハロゲン原
   子または低級アルコキシ基を表わし、記号Ｒ＿３及びＲ
   ＿５は各々水素もしくはハロゲン原子または低級アルキ
   ル基を表わし、ただし記号Ｒ＿３及びＲ＿５の一方はハ
   ロゲン原子以外のものであるものとし、記号Ｒ＿４は低
   級アルコキシ基を表わし、記号Ｒ＿６はカルボキシル、
   低級アルコキシカルボニルまたは低級アルキルカルバモ
   イル基を表わす〕のポリエチレン化合物及びその塩。 ２ ９−（６−クロロ−４−メトキシ−２・３−ジメチ
   ル−フエニル）−３・７−ジメチル−ノナ−２・４・６
   ・８−テトラエン−１−オイツク酸エチルエステルであ
   る特許請求の範囲第１項記載のポリエン化合物。 ３ ９−（２−クロロ−４−メトキシ−３・５・６−ト
   リメチル−フエニル）−３・７−ジメチル−ノナ−２・
   ４．６・８−テトラエン−１−オイツク酸エチルエステ
   ルである特許請求の範囲第１項記載のポリエン化合物。 ４ ９−（２・６−ジクロロ−４−メトキシ−フエニル
   ）−３・７−ジメチル−ノナ−２・４・６・８−テトラ
   エン−オイツク酸エチルエステルである特許請求の範囲
   第１項記載のポリエン化合物。５ ９−（２・５・６−
   トリクロロ−４−メトキシ−フエニル）−３・７−ジメ
   チル−ノナ−２・４・６・８−テトラエン−１−オイツ
   ク酸エチルエステルである特許請求の範囲第１項記載の
   ポリエン化合物。 ６ ９−（２・４−ジメトキシ−３・６−ジメチル−フ
   エニル）−３・７−ジメチル−ノナ−２・４・６・８−
   テトラエン−１−オイツク酸エチルエステルである特許
   請求の範囲第１項記載のポリエン化合物。 ７ ９−（６−クロロ−４−メトキシ−２・５−ジメチ
   ル−フエニル）−３・７−ジメチル−ノナ−２・４・６
   ・８−テトラエン−１−オイツク酸エチルエステルであ
   る特許請求の範囲第１項記載のポリエン化合物。 ８ ９−（２−クロロ−４−メトキシ−３・５・６−ト
   リメチル−フエニル）−３・７−ジメチル−ノナ−２・
   ４・６・８−テトラエン−１−オイツク酸エチルエステ
   ルを有効成分として含有することを特徴とする抗腫瘍剤
   。