KR810001395B1 - 폴리엔 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Description

폴리엔 화합물의 제조방법

본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)을 갖는 폴리엔 화합물 및 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서 R₁과 R₂는 각각 저급알킬그룹, R₃는 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알켄옥시, 니트로, 아미노, 모노(저급알킬)아미노, 디(저급알킬)아미노, 저급알카노일아미도 또는 N-복소환그룹, R₄는 수소, 저급알킬, 저급알케닐, 저급알콕시, 저급알켄옥시, 니트로, 아미노, 모노(저급알킬)아미노, 디(저급알킬)아미노, 저급알카노일아미도 또는 N-복소환그룹, R₅는 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알케닐, 저급알콕시, 저급알켄옥시, 니트로, 아미노, 모노(저급알킬)아미노, 더(저급알킬)아미노, 저급알카노일아미노 또는 N-복소환그룹(단 R₃, R₄및 R₅중 적어도 하나는 수소가 아니어야 하며, R₃또는 R₅가 할로겐일 때 R₄는 저급알콕시그룹이 아니어야 하며, R₃,R₄및 R₅중 하나가 저급알킬일 때는 나머지 들이 동시에 수소를 나타낼 수 없다는 조건에서), R₅는 포르밀, 하이드록시메틸, 알콕시메틸, 알카노일옥시메틸, 카복실, 알콕시카보닐, 알켄옥시카보닐, 알킨옥시카보닐, 카바모일, 모노(저급알킬)카바모일, 디(저급알킬)카바모일 또는 N-복소환 카보닐그룹을 나타낸다.

위에서 언급한 저급알킬과 저급알케닐 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 2-메틸프로필그룹 및 비닐, 알릴 또는 부테닐그룹같이 탄소원자를 6개까지 함유한 것들이 바람직하며 저급알콕시와 저급알켄옥시그룹도 역시 메톡시, 에톡시 혹은 이소프로폭시그룹 및 비닐옥시 또는 알릴옥시 그룹같이 탄소원자를 6개까지 함유한 것들이 바람직하다.

할로겐원소중에서는 불소와 염소가 바람직하다.

아미노그룹들은 직쇄 또는 측쇄 저급알킬그룹(예 : 메틸, 에틸, 이소프로필등)에 의해 일치환 또는 이치환 될 수 있다.

저급알카노일아미도그룹은, 탄소수 6개까지 함유한 저급알칸카복실산(예 : 아세트산, 프로피온산 혹은 피발산)에서 유도된 잔류물을 함유한다.

N-복소환그룹은 질소원소 이외에 산소 또는 황 또는 다른 질소원자를 함유한, 5 또는 6개로 구성된 그룹이 바람직하며 이러한 그룹의 예로는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노와 티오모르폴리노그룹등이 있다.

알콕시메틸과 알콕시카보닐그룹은 알콕시 부위가 탄소수를 6개까지 가진 것을 함유하는 것이 바람직하며 이것들은 예를 들면 메톡시, 에톡시와 이소프로폭시그룹같이 축쇄 혹은 직쇄일 수도 있다. 그러나 알콕시부위가 탄소수 7 내지 20을 함유하는 고급알콕시그룹, 특히 세틸옥시그룹일 수도 있다. 알콕시부위는 작용기, 예를 들면 피페리딜 혹은 피리딜그룹이나 알킬치환된 아미노 또는 모르플리노그룹같이 질소를 함유한 그룹에 의해 치환될 수 있다.

알켄옥시카보닐 및 알킨옥시카보닐그룹은 탄소수 6까지의 알켄옥시 및 알킨옥시 부위 예를들면 알릴옥시 또는 프로파길옥시 그룹을 함유하는 것이 바람직하다.

알카노일옥시메틸그룹은 탄소수 1 내지 6의 저급알칸카복실산(예 : 아세트산, 프로피온산 또는 피발산)에서 유도된 것이 바람직하나 탄소수 7 내지 20의 고급 알칸카복실산(예 : 팔미트산 또는 스테아르산)에서 유도될 수도 있다.

카바모일그룹은 측쇄 혹은 직쇄 저급알킬그룹(예 : 메틸, 에틸 또는 이소프로필)에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다. 이렇게 치환된 카바모일그룹의 예로는 메틸카바모일, 디메틸카바모일 및 디에틸카바모일그룹등이 있다.

N-복소환 카보닐그룹의 N-복소환부위는 질소원자 이외에 산소, 또는 황 또는 다른 질소원자를 함유한 5 또는 6개로 구성된 복소환 부위가 바람직하다. 이런 부위의 예로는 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노 또는 피롤리디노 등이 있다.

구조식(Ⅰ) 화합물의 예는 다음과 같다.

9-(2,3,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산,

9-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산,

9-(2,4,6-트리이소프로필-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산,

9-(2,3,4,6-테트라메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산,

9-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산,

9-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산,

9-(3-메톡시-2,4,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산,

9-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산 에틸 에스테르,

9-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2-트랜스, 4-시스, 6-트랜스, 8-트랜스-테트라엔-1-오산 에틸 에스테르,

9-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산 이소프로필 에스테르,

9-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산 디에틸 아미노 에틸 에스테르,

9-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산 아미드,

9-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산 에틸 아미드,

9-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산 알릴 에스테르,

9-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산 프로파길 에스테르,

9-(3,6-디메톡시-2,4,5-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산,

9-(4-메톡시-3-알닐-2,6-디메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산,

9-(4-메톡시-3-니트로-2,6-디메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산 에틸 에스테르,

9-(3-디메틸아미노-2,4,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산 에틸 에스테르,

9-(4-이소프로폭시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산,

9-(4-알릴옥시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산,

9-(5-클로로-2,4,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산 및

9-(3-니트로-2,4,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산.

본 발명에 의한 방법에 따라 전술한 폴리엔 화합물(즉 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염)은 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 제조한다.

상기 구조식에서 m=0, n=1이거나 m=1, n=0이고, A는 구조식 -P[X]₃

의 트리아릴포스포늄그룹(여기서 X는 아릴그룹이고 Y는 무기 또는 유기산의 음이온)이고 B는 옥소그룹이며

R₁, R₂, R₃, R₄와 R₅는 전술한 것과 같고

R₇은 카복시, 알콕시카보닐, 알켄옥시카보닐, 디(저급알킬)카바모일 또는 복소환 카보닐그룹이거나 알콕시메틸 또는 알카노일옥시메틸그룹이다.

상기 구조식(Ⅰ)의 화합물은 필요한 경우 산과 아민을 염으로 바꾸거나, 또는 구조식(Ⅰ)의 카복실산을 구조식(Ⅰ)의 아미드나 카복실산에스테르로 바꾸거나, 또는 구조식(Ⅰ)의 카복실산 에스테르를 구조식(Ⅰ)의 카복실산 또는 구조식(Ⅰ)의 이미드로 바꾸거나 또는 구조식(I)의 카복실산 또는 구조식(I)의 카복실산 에스테르를 환원시켜 구조식(Ⅰ)의 상응하는 알콜을 제조하고 또 경우에 따라서는 이 알콜을 에테르나 또는 에스테르로 만들거나 또는 구조식(Ⅰ)의 알콜에스테르를 비누화시키거나 또는 구조식(Ⅰ)의 알콜 또는 알콜에스테르를 상응하는 카복실산으로 산화시킬 수 있다.

-P[X]₃

구조의 트리 아릴포스포늄 그룹중 X로 표시된 아릴그룹들은 일반적으로 공지된 모든 아릴그룹을 뜻하거나 특히 페닐, 저급알킬로 치환된 페닐 또는 저급알콕시로 치환된 페닐(예 : 톨릴, 크실릴, 메시릴과 P-메톡시페닐)같은 단일핵아릴그룹들을 뜻한다. Y로 표시된 무기산 음이온중에서 염화물, 브롬화물, 요드화물 및 중황산염이온이 바람직하며 유기산 음이온중에서 토실옥시이온이 바람직하다.

구조식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 출발물질중 일부분은 신규의 화합물이며, 다음과 같은 방법으로 제조될 수 있다. m=0이고 A가 트리아릴포스포늄 그룹인 구조식(Ⅲa)의 화합물은 예를 들면, 상응하는(R₁-R₅)-벤젠을 농염산같은 할로겐화 수소산의 존재하에 필요한 경우 빙초산같은 용매내에서 포름알데하이드로 처리하여 생성된 (R₁-R₅)-벤질 할라이드[m=0인 구조식 Ⅱi의 할라이드]를 공지의 방법에 따라 용매내에서 트리아릴포스핀, 바람직하게는 톨루엔 또는 벤젠내에서 트리페닐 포스핀과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

전술한 (R₁-R₅)-벤젠내에 존재하는 알콕시그룹은 하이드록시그룹을 알킬화시킴으로써 도입될 수 있다. 예를들면 상응하는 페놀은 바람직하게는 알칸올같은 용매속에서와 탄산칼륨과 같은 염기존재하에서, 요도화메틸같은 할로겐알킬 또는 황산디메틸과 반응시킬 수 있다.

m=1이고 A가 트리아릴 포스포늄그룹인 구조식(Ⅱb)의 화합물은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다. 먼저 상응하는 (R₁-R₅)-벤젠을 포밀화반응시킨다(즉 치환된-벤젠을 포밀화반응제와 반응시킨다). 이 반응은 루이스산 존재하에서 치환된 벤젠을 포밀화시키는 것인데 여기서 사용되는 포밀화제로는 특히 오르토로름산 에스테르, 염화포르밀 및 디메틸포름아미드 등이 있다. 특히 적당한 루이스산으로는 염화아연, 삼염화 알루미늄, 사염화 티타늄, 사염화 주석, 삼염화철 같은 아연, 알루미늄, 주석, 티타늄, 철의 할로겐화물 및 포스포러스 옥시 클로라이드와 메탄설포클로라이드 같은 무기 및 유기산의 할로겐화 등이 있다.

만일 포밀화제가 과량 존재하면 포밀화반응은 다른 용매를 가하지 않아도 수행된다. 그러나 일반적으로 포밀화반응은 니트로벤젠과 같은 불활성용매나 염화메틸렌과 같은 염화 탄화수소등의 불활성용매내에서 수행하는 것이 바람직하며 포밀화반응은 0℃ 내지 혼합물의 비점에서 수행된다.

이어서, 생성된 (R₁-R₅)-벤즈알데하이드를, 희석한 수성 수산화나트륨같은 알칼리존재하에 0°내지 30℃의 찬 온도에서 아세톤과 공지의 방법으로 축합시킴으로써 쇄장(鎖長)시켜 (R₁-R₅)-페닐-부트-3-엔-2-온을 얻는데 이것은 유기금속반응(예를 들면 아세틸렌의 부가에 의한 그리나드(Grignard) 반응에 의해, 공지의 방법으로 상응하는 (R₁-R₅)-페닐-3-메틸-3-하이드록시-펜타-4-엔-1-인으로 전환시킬 수 있다. 이어서, 생성된 3급 아세릴렌 카비놀을 린들라 촉매같은 부분적 불활성 귀금속촉매를 사용하여 부분적으로 수소화시킨 다음 생성된 3급 에틸렌 카비놀을 알릴전원하에 벤젠같은 용매내에서 염화수소나 브름화수소같은 할로겐화 수소 존재하에서 트리아릴포스핀 특히 트리페닐포스핀과 반응시켜 m=1인 구조식(Ⅱb)의 포스포늄염으로 전환시킨다.

n=0이고 B가 옥소그룹인 구조식(Ⅲg) 화합물은 선택적으로 에스테르화된 타타르산을 벤젠같은 유기용매내에서 상온에서 사아세트산납을 사용하여 산화적으로 분열시켜 제조한다. 이어서 생성된 글리옥살산 유도체를 아민의 존재하에 공지의 방법으로 프로피온 알데하이드와 60° 내지 110℃에서 물을 탈수시키면서 축합시켜 소기의 3-포르밀-크로톤산 유도체를 얻는다.

n-1이고 B가 옥소그룹인 구조식(Ⅲh)화합물은 4,4-디메톡시-3-메틸-부트-1-엔-3-올을 피리딘같은 3급아민 존재하에 -10° 내지 -20℃의 찬 온도에서 포스겐과 반응시켜 얻은 후 생성된 2-포르밀-4-클로로-부트-2-엔(n=1인 구조식(Ⅲk)의 할라이드)를 위티히반응조건하에서 선택적으로 에스테르화된 3-포르밀-크토론산이나 선택적으로 에스테르화 또는 에테르화된 3-포르밀-크로틸 알콜과 축합시켜 소기의 구조식(Ⅲh)의 알데하이드를 얻는다.

따라서 본 발명 공정은 구조식(Ⅱa)또는 (Ⅱb)의 포스포늄염류와 구조식(Ⅲg) 또는 (Ⅲh)의 알데하이드와의 반응으로 매우 효과적이다.

워티히 방법에 따라, 반응성분들을 실온 내지 반응 혼합물의 비점의 온도에서, 알칼리금속 알콜레이트(예를들면 나트늄 메틸레이트) 또는 선택적으로 알킬기로 치환된 산화알킬렌, 특히 필요한 경우, 용매내에서(예를들면 염화메틸렌 같은 염소화된 탄화수소나 디메틸포름아마이드)산화에틸렌 같은 염소화된 탄화수소나 디메틸포름아마이드)산화에틸렌 또는 산화 1,2-부틸렌 존재하에서와 산결합제의 존재하에 서로 반응시킨다.

호너 방법에 따라, 반응성분들을 불활성 유기용매내에서 염기 첨가하에 서로 반응시킨다. 예를들면 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 테르로하이드로푸탄, 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄내에서 수산화나트륨의 첨가 또는 알칸올 내에서 알칼리금속 알콜레이트의 첨가(예를들면 메탄올내에서 나트륨 메틸레이트첨가)하여 0℃ 내지 반응혼합물의 비점의 온도에서 반응시킨다.

줄리아 방법에 따라, 반응성분들을 극성용매 존재하에서 축합제의 첨가하여 서로 반응시킨다. 적합한 용매로는 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸한 및 헥사메틸인산트리아미드 이외에 메탄올, 이소프로판올 또는 3급부탄올 같은 알칸올류 등이 있다. 축합제로 사용되는 바람직한 강염기로는 탄산알칼리금속(특히 탄산나트륨), 탄산알칼리토금속, 알칼리금속 수산화물(예 : 수산화나트륨 또는 수산화칼륨), 알칼리금속 알콜레이트(예 : 나트륨 메틸레이트 및 특히 칼륨 3급-부틸레이트), 알칼리토금속 알콜레이트, 알칼리금속 수소화물(예 : 나트륨 수소화물), 알칼리 마그네슘 할라이드(예 : 메틸마그네슘 브로마이드) 및 알칼리금속아미드(예 : 나트륨 아미드)등이 있다. 반응은 편의상 낮은 온도 특히 섭씨 -50℃ 내지 -80℃의 빙점 이하의 온도에서 수행한다.

어떤 경우에는, 미리 준비한 매개물로부터 포스포늄염, 포스포네이트 또는 설폰을 유리시키지 않고 앞에서 전술한대로 하는 것이 편리할 때도 있다.

구조식(Ⅰ)의 카복실산은 공지의 방법(즉 피리딘내에서 염화티오닐로 처리해서)으로 처리하여 산염화물로, 이것을 암모니아로 처리하여 아미드로, 아미드는 알칸올과 반응시키면 에스테르로 전환된다.

구조식(Ⅰ)의 카복실산 에스테르는 공지의 방법으로(예 : 알칼리 특히 수성의 알콜성 수산화나트륨 또는 수산화 칼륨으로 처리하여)실온 내지 반응물의 비점의 온도에서 가수분해시킨 후 산할라이드 또는 후술한 것들을 거쳐 아미드화시킬 수 있다.

구조식(Ⅰ)의 카복실산 에스테르는 리튬 아미드로 처리하면 직접 상응하는 아미드로 전환된다. 리튬 아미드는 에스테르와 실온에서 반응시키는 것이 유익하다.

구조식(Ⅰ)의 카복실산 혹은 카복실산 에스테르는 이미 알려진 방법으로 처리하면 구조식(Ⅰ)의 상응하는 알콜로 환원된다. 환원반응은 다행히도 불활성 용매내에서 금속 수소화물 또는 알칼리 금속 수소화물을 사용하여 수행하는 것이 유익하다. 바람직한 수소화물로는 리튬 알루미늄 수소화물 같은 혼합된 금속 수소화물이 있다. 적합한 용매로는 그 중에서도 특히 리튬알루미늄 하이드라이드를 사용할 때는 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산이 좋고 디이소부틸 알루미늄 수소화물 또는 비스(에톡시-에틸렌옥시)-나트륨 알루미늄 수소화물을 사용할 때는 에테르, 헥산, 벤젠 또는 톨루엔이 좋다.

구조식(Ⅰ)의 알콜은 나트륨하이드라이드 같은 염기존재하에 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메폭시에탄 혹은 디메틸포름아미드 같은 유기용매에서 또는 알칸올내의 알칼리금속 알콜레이트 존하에서 0℃ 내지 실온으로 알킬할라이드로 처리하면 에테르화된다.

또한, 구조식(Ⅰ)의 알콜은 실온 내지 혼합물의 비점의 온도에서 피리딘 또는 트리에틸아민같은 염기의 존재하에 알카노일 할라이드 또는 무수물로 처리하면 에스테르화된다.

알콜에스테르는 공지의 방법, 즉 카복실산 에스테르의 가수분해와 관련하여 전술한 방법으로 비누화시킬 수 있다.

구조식(Ⅰ)의 알콜 또는 이의 에스테르는 공지의 방법으로 산화시키면 상응하는 구조식(Ⅰ)의 산이 된다. 이 산화반응은 물 혹은 물과 섞일 수 있는 유기용매내에서 산화 제일은 및 알칼리와 함께 실온 내지 반응혼합물의 비점의 온도에서 수행되는 것이 유익하다.

구조식(Ⅰ)의 아민은 유기 혹은 무기산과 함께 부가염을 형성한다. 이런 염류로는 염산 혹은 브롬산 같은 할로겐화 수소산, 황산같은 기타 무기산, 벤조산, 아세트산, 시트르산 혹은 락트산같은 유기산과 함께 형성된 염을 들 수 있다.

구조식(Ⅰ)의 카복실산은 염기 특히 알칼리금속 수산화물류, 특히 수산화나트륨, 수산화칼륨과 함께 염을 형성한다.

구조식(Ⅰ)의 화합물을 공지의 방법으로 시스/트랜스 혼합물이 필요한 경우 시스 및 트랜스성분으로 분리시킬 수 있거나 모두 트랜스화합물로 이성화될 수도 있다.

본 발명에 의하여 얻어진 폴리엔유도체들은 약물학적으로 가치가 있다. 이들은 악성종양 및 악성종양으로 되기전의 병적 조직변화를 치료하는 전신 및 국소적인 치료제 뿐만 아니라 그러한 상태의 예방제로도 사용된다. 그들은 또한 병적으로 변화된 각화에 인한 여드름, 건선 및 다른 피부병의 대표적이며 조직적인 치료제뿐만 아니라 항염제 및 알레르기성 피부병 치료제로서 사용된다. 더욱이 그들은 염증이나 변질적 또는 후형질적 변화에 의한 점막의 상처를 억제하는데 사용될 수 있다.

구조식(Ⅰ)의 화합물들의 독성은 아주 적다. 예를들면 다음 표에서 명백히 볼 수 있는 것같이 무우씨 기름내 9-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산 [A]와 9-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산 에틸 에스테르 [B]를 쥐의 복강내에 투여할 때의 명독성[LD₅₀]은 700 혹은 1000㎎/㎏이다.

[표 1]

본 폴리엔 유도체들은 뚜렷한 종양 억제활성을 갖는다. 유두종(乳頭腫)시험에서 보면 디메틸벤즈안트라센과 파두유에 의한 종양은 퇴보한다. 유두종의 직경이 복강내 투여 2주일후에 감소된다. A물질의 경우 일주일에 50㎎/㎏ 투여하면 38%가, 100㎎/㎏ 투여하면 69% 감소하고, B물질의 경우 일주일 25㎎/㎏ 투여하면 45%, 50㎎/㎏ 투여하면 63%가 감소한다.

따라서, 본 발명의 폴리엔 유도체들은 약제로도 쓸 수 있다.

예를들면 이것을 적합한 약학적 담체와 함께 약학적 제제형태로 만들어 사용한다.

전신투여에 적합한 약제학적 제제는 활성성분으로서의 구조식(Ⅰ)의 화합물을 통상적으로 사용되는 비독성, 불활성, 고형 또는 액형의 담체에 가해서 만든다.

약학적 제제는 장내 또는 비경구 투여할 수 있다. 장내투여에 적합한 약학적 제제형태로는 정제, 캅셀제, 당의정, 시럽, 현탁액, 용액과 좌약이 있고 비경구투여에 적합한 약학적 제제형태로는 점적주사제 또는 주사용액이 있다.

폴리엔 유도체의 투여용량은 환부의 정도, 투여경로 및 약학적 용량형에 따라 다르다.

폴리엔 유도체는 5 내지 200㎎을 하루에 한번 또는 여러번으로 나누어 투여할 수 있다. 투여형태는 활성성분을 약 10 내지 100㎎함유한 캅셀이 바람직하다.

불활성의 약물학적 활성첨가물을 함유할 수 있다. 정제 또는 입제는 결합제, 충진제, 담체 또는 희석제를 함유한다. 액형의 제제는 수혼화성 멸균용액형태로 한다. 캅셀은 활성성분, 이외에 충진제 또는 중량제를 함유하며 또한 향미증가제, 방부제, 안정화제, 보습제 또는 유화제 및 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제 및 다른 첨가들도 함유할 수 있다.

전술한 담체 및 희석제는 자연적인 유기 또는 무기물이다. 예를들면, 물, 젤라틴, 락토즈, 녹말, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 아라비아고무, 폴리알킬렌글리콜 등이다. 약학적 제제를 만드는데 사용되는 모든 보조제들은 반드시 비독성이어야 한다.

국소용의 경우 약학제 제제는 연고, 팅크제, 크림, 액제, 로션, 분무제, 현탁액등으로 편리하게 만든다. 이중 연고, 크림 및 액체가 바람직하다. 약제들은 폴리엔 유도체를 국소용에 적합한 비독성, 불활성, 고형 또는 액형의 담체와 섞어 만든다.

국소용 투여에 있어서 액제는 약 0.01 내지 0.3% 바람직하게는 약 0.02 내지 0.1%, 연고나 크림은 약 0.05 내지 5% 바람직하게는 약 0.1 내지 2.0%인 것을 쓰는 것이 편리하다.

약학적 제제에는 항산화제 즉 토코페롤, N-메틸-α-토코페라민, 부틸화된 하이드록시아니솔 또는 부틸화된 하이드록시톨루엔같은 것들을 함유한다.

다음 실시예를 통해 본 실험 공정을 보다 더 알기 쉽게 하고자 한다.

[실시예 1]

5-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3-메틸-펜타-2,4-디엔-1-트리페닐포스포늄 브로마이드 228g을 질소공급하에 디메틸포름아미드 910ml에 가하고 광유내에 녹아있는 약 50%의 수산화나트륨현탁액 17.5g과 섭씨 5° 내지 10℃에서 20분동안 냉각하면서 반응시킨다. 이 혼합물을 10℃에서 1시간동안 교반하고 5° 내지 8℃에서 3-포밀크로톤산 부틸 에스테르 61.8g을 적가하고 2시간동안 65℃에서 가열한 후 얼음/물 8ℓ에 넣는다. 염화나트륨 300g을 가하고 반응물을 총 18ℓ의 헥산으로 완전히 추출한다. 추출물을 매회 1ℓ의 메탄올/물(6 : 4)로 5회 세척하고 매회 물 1.5ℓ로 2회 세척한 후 황산나트륨상에서 탈수시키고 감압하에 증발시켜 9-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산 부틸 에스테르(융점 : 80 내지 81℃)를 얻는데 이것은 다음과 같은 방법으로 유리산이 될 수 있다.

9-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산 부틸 에스테르 125.8 g을 무수 에탄올 2000ml에 가하고 물 195ml에 수산화칼륨 125.8g을 녹인 용액으로 처리한다. 혼합물을 질소 공급하에 30분동안 끓인 다음 냉각시켜 얼음/물 10ℓ에 넣은 다음 pH 2 내지 4인 농염산 약 240ml를 가하고 염화메틸렌 9ℓ로 완전히 추출한다. 추출물을 물 6ℓ로 세척하여 중성으로 만들고 염화칼슘으로 건조시킨 후 감압하에 증발시킨다. 잔여물을 700ml의 헥산에 녹여 분리된 9-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산(융점 228 내지 230℃)을 얻는다.

출발물질로 사용된 5-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3-메틸-펜타-2,4-디엔-1-트리페닐포스포늄 브로마이드는 다음과 같이 제조할 수 있다.

2,3,5-트리메틸페놀 500g을 메탄올 1840ml와 물 184ml에 가하고 천천히 교반하면서 수산화칼륨 240g과 반응시킨다. 생성된 맑은 용액에 요드화메틸 626g을 0° 내지 5℃에서 30 내지 45분동안 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고 계속해서 60℃에서 12시간동안 환류하에 교반한 다음 5ℓ의 물로 처리한 후 총 6ℓ의 에테르로 완전히 추출한다. 추출물을 먼저 3N 수산화나트륨 3ℓ로 세척하고 매회 1ℓ의 물로 2회 세척한 후 황산나트륨상에서 탈수시키고 감압하에 증발시킨다. 정류하여 비점이 88°내지 90℃/10torr인 2,3,5,-트리메틸아니솔을 얻는다.

포스포러스 옥시 클로라이드 184g을 10°내지 20℃에서 20 내지 30분동안 디메틸포름아미드 87.1g에 교반하면서 적가한다. 부가가 끝날 때쯤 온도는 25℃로 상승되어야 한다. 생성된 혼합물에 150g의 2,3,5-트리메틸아니솔을 10°내지 20℃에서 20분동안 냉각하면서 가한다. 혼합물을 천천히 115℃까지 가열하고, 반응이 완결되도록 100℃에서 6시간동안 교반하고 냉각시킨 후 얼음/물(1/1) 2㎏에 붓는다. 벤젠 1500ml를 가하고 500g의 나트륨 아세테이트와 반응시킨다. 1시간 교반한 형성된 액상을 분리하고 다시 벤젠 1000ml로 추출한다. 결합된 벤젠추출물을 1.5N-염산 480ml와 물 500ml로 충분히 세척하고 황산나트륨 상에서 탈수시킨 후 탈색된 탄소 20g으로 여과한다. 여액을 감압하에 증발시키고 헥산으로 재결정시켜 융점이 65 내지 66℃인 2,3,6-트리메틸-P-아니스알데하이드를 얻는다.

2,3,6-트리메틸-P-아니스알데하이드 260g을 아세톤 3500ml와 물 1400ml와의 혼합액에 가하고 0°내지 5℃에서 약 30분동안 10중량%와 수산화나트륨 730ml의 교반하면서 반응시킨다. 혼합물을 실온에서 3일간 교반하고 아세트산을 가해 pH를 4 내지 5로 낮춘 후 감압하에서 농축시킨다. 농축물을 총 3000ml의 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 5%중탄산나트륨수용액 700ml와 물 700ml로 완전히 세척하고 황산 나트륨상에서 탈수시킨 후 감압하에 증발시키고 정류시켜 유상의 4-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-부트-3-엔-2-온(비점 : 120°내지 127℃/0.05torr)을 얻는다.

표면만 얇게 소량의 요오드로 부식된 마그네슘 36.45g을 테트라하이드로푸란 1ℓ에 가하고 질소 공급하에 162.5g의 브롬화에틸과 45분동안 적가한다. 이러는 동안 초기온도는 8°내지 10℃이어야 한다. 용액을 다 가하면 25℃가 된다. 혼합물을 마그네슘이 완전히 용액이 될 때까지 선택적으로 5 내지 10ml의 브롬화에틸을 가하며 교반한다. 얻어진 그러나드용액을 0℃에서 650ml의 테트라하이드로푸란과 아세틸렌을 -10°내지 -5℃에서 3시간동안 기체처리로 제조된 포화아세 틸렌 /테트라하이드로푸란용액에 적가한다. 반응물을 0℃에서 1시간동안 교반하고 0℃에서 아세틸렌 기체 처리하에 테트라하이드로푸란 250ml에 4-(4-메톡시-2,3,6 -트리메틸 -페닐) -부트 -3-엔-2-온 218g을 녹인 용액을 적가한다. 혼합물을 0℃에서 24시간, 실온에서 12시간 교반한 다음 얼음/물(3.5 : 1) 4.5㎏에 붓고 3N 염산 700ml를 가해 pH를 물 약 4에 맞춘 후 총 3ℓ의 에테르로 완전히 추출한다. 에테르추출물을 총 2ℓ의 물로 세척하여 중성으로 만들고 황산나트륨상에서 탈수시킨 후 탈색된 탄소 20g으로 여과한다. 여액을 감압하에 증발시키고 125° 내지 135℃/0.04torr에서 정류하여 융점이 58°내지 60℃인 5-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3-메틸-3-하이드록시-펜타-4-엔-1-인을 얻는다.

5-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3-메틸-3-하이드록시-펜타-4-엔-1-인 244g을 헥산 400ml에 용해시키고 부분적으로 피득된 팔라듐촉매 45g을 가한 후 실온 및 대기압에서 수소화시킨다. 수소화반응은 아세틸렌을 에틸렌결합으로 포화시키는데 필요한 수소의 양(25ℓ)을 가한 후 약40 내지 60분 후에 종결된다. 수소화된 용액을 여과하고 여액을 에틸 아세테이트 300ml로 세척하고 감압하에 증발시켜 융점이 46 내지 47℃인 5-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3-메틸-3-하이드록시-펜타-1,4-디엔을 얻는다.

246g의 5-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3-메틸-3-하이드록시-펜타-1,4-디엔을 벤젠 2400ml에 용해시킨다. 용액을 343g의 트리페닐포스포늄 하이드로브로마이드와 반응시키고 60℃에서 24시간 동안 교반한 후 냉각시키고 벤젠을 분리한다. 침전물을 매회 500ml의 벤젠으로 4회 온침(溫浸 digest)시키고 벤젠을 분리한 후 메틸렌 클로라이드 700ml에 용해시킨다. 용액을 감압 증발시켜 5-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3-메틸-펜타-2,4-디엔-1-트리페닐포스포늄 브로마이드를 얻고 이것을 다음 공정에 사용하기 전에 건조시킨다.

반응성분으로서 사용되는 2-포르밀크로톤산 부틸에스테르는 다음과 같은 방법으로 제조된다.

90%의 테트라아세트산납 1775g을, 점차적으로 25°내지 30℃에서 3850ml의 벤젠에 1000g의 L(+)-타타르산 디부틸에스테르를 녹인 용액에 약 30분 내에 기한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 생성된 침전물을 여과해내고 500ml의 벤젠으로 추출한다. 벤젠 추출물을 감압하에서 증발시키고 정류하여 비점이 50°내지 65℃/12torr인 글리옥살산 부틸 에스테르를 얻는다.

생성된 836g의 글리옥살산 부틸 에스테르를 376g의 프로피온 알데하이드에 가하고 혼합물을 40.8g의 n-디부틸아민에 60℃에서 적가한다. 이러는 동안 온도가 106℃가 넘으면 안된다. 혼합물을 106°내지 111℃에서 2시간동안 교반하고 냉각시킨 후 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 1N 황산 500ml, 700ml의 물, 1ℓ의 5% 중탄산나트륨용액 및 1ℓ의 물로 차례대로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 후 감압하에서 증발시키고 정류하여 비검이 93°내지 105℃/14torr인 3-포르밀-크로톤산 부틸 에스테르를 얻는다.

[실시예 2]

실시예 1과 유사한 방법으로, 5-(4-알릴옥시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3-메틸-펜타-2,4-디엔-1-트리페닐포스포늄 브로마이드를 3-포르밀-크로톤산 에틸 에스테르와 반응시켜 9-(4-알릴옥시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산 에틸 에스테르를 제조한다. 이 생성물로부터 융점이 198°내지 200℃인 9-(4-알릴옥시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산이 제조된다.

출발물질로 사용된 5-(4-알릴옥시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3-메틸-펜타-2,4-디엔-1-트리페닐 포스포늄 브로마이드는 실시예 1과 유사한 방법으로 1,3,5-트리메틸페놀을 브롬화알릴로 알킬화시켜 1.3.5-트리메틸-페닐 알릴 에테르(비점 : 76°내지 80℃/0.05torr)를 얻고 이 에테르를 포르밀화시켜 4-알릴옥시-2,3,6-트리메틸-벤즈알데하이드(비점 : 90°내지 102℃/0.15torr)를 얻고 이 알데하이드를 아세톤과 축합하여 4-(4-알릴옥시-2,3,6-트리메틸-페닐)-부트-3-엔-1-알(비점 : 135 내지 138℃/0.05torr)을 얻고 이케톤을 아세틸렌과 반응시켜 5-(4-알릴옥시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3-메틸-3-하이드록시-펜타-4-엔-1-인을 얻고 이 삼급 아세틸렌카비놀을 부분적으로 수소화시켜 5-(4-알릴옥시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3-하이드록시-펜타-1,4-디엔을 얻고, 이 삼급 에틸렌카비놀을 트리페닐 포스핀 하이드로 브로마이드와 반응시킴으로써 얻는다. 여기서 얻은 5-(4-알릴옥시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3-메틸-펜타-2,4-디엔-트리페닐 포스포늄 브로마이드의 융점은 114°내지 116℃이다.

[실시예 3]

28.5g의 5-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3-메틸-펜타-2,4-디엔-1-트리페닐포스포늄 브로마이드를 질소 공급하에 이소프로판올 240ml에 가한다. 0.12g의 부틸화된 하이드록시톨루엔을 가하고 혼합물을 -35℃로 냉각시킨 후 이 온도에서 5분동안 격렬히 교반하면서 7.50g의 3-포르밀 크로틸아세테이트와 반응시킨다. 혼합물을, 온도를 -25℃ 이하로 유지하면서 50중량%의 수산화나트륨 7.2g과 혼합하고, -30℃에서 1시간 교반한 후 물 110g, 얼음 90g과 헥산 90ml의 혼합물에 가하고 헥산층을 분리한다. 액상을 매회 90ml의 헥산으로 5회 진탕하고, 결합된 헥산 추출물을 매회 180ml의 메탄올/물(80 : 20)로 5회 진탕한다. 헥산층을 물로 세척하고 황산나트륨상에 탈수시킨 후 감압하에 증발시켜 유상의 1-아ㅓ세트옥시-9-(4-메톡시-2,3,6-트라에틸-페닐)-3,7-디에틸-노나-2,4,6,8-테트라엔을 얻고 이것을 헥산/에테르(80 : 20)를 용출제로 한 실리카겔상에서 흡착시켜 정제한다.

[실시예 4]

59g의 2,3,6-트리메틸-벤질-트리페닐포스포늄 브로마이드와 28g의 7-포르밀-3-메틸-옥타-2,4,6-트리엔-1-오산 부틸 에스테르를 무수 에탄올 280ml에 가한다. 이 혼합물에 0°내지 10℃에서 160ml의 무수 에탄올에 2.72g의 나트륨을 녹인 용액을 적가하여 반응시키고 실온에서 48시간 교반한 후 80ml의 물에 가하고 총 3ℓ의 헥산으로 추출한다. 헥산 추출물을 매회 1ℓ의 메탄올/물(60 : 40)로 3회 진탕하고 황산나트륨상에서 탈수시킨 후 감압하에서 증발시켜 유상의 9-(2,3,6-트리메틸-페닐-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산 부틸 에스테르를 얻는데 이것은 다음과 같은 방법으로 유리산이 된다.

10g의 9-(2,3,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산 부틸 에스테르를 무수 에탄올 100ml에 가하고 20ml의 물에 10g의 수산화칼륨을 녹인 용액을 가한 후 질소공급하에 끓을 때까지 가열한다. 처음에는 흐리던 용액이 끓기 시작하여 맑아지면 30분 후 냉각시켜 얼음/물에 넣는다. 농염산으로 산성화시키고 용액을 염화메틸렌으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하여 중성으로 만들고 염화칼슘으로 건조시킨 후 감압하에 증발시킨다. 에틸에세테이트로 재결정시켜 융점이 191°내지 192℃인 9-(2,3,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2.4,6,8-트리엔-1-오산을 얻는다.

출발물질로 사용된 2,3,6-트리메틸-벤질-트리페닐포스포늄 브로마이드는 다음과 같이 제조한다.

300g의 슈도쿠몰에 농황산 700ml를 적가하여 반응시킨다. 이 동안 온도는 40℃로 올라간다. 반응물을 20℃로 냉각시키고 450g의 브롬을 가한 후 실온에서 1시간동안 교반한다. 여기다 물 700ml를 적가한다. 이 동안 온도는 50℃로 올라간다. 침전된 고형의 혼합물을 여과하여 열수 3ℓ에 용해시킨다. 용해되지 않는 3,5,6-트리브로모-1,2,4-트리메틸벤젠을 분리하여 버린다. 수용액을 80중량% 황산 1ℓ에 천천히 가하며 180℃로 가열하고 증기를 불어 넣는다. 1-브로모-2,3,6-트리메틸벤젠은 86℃/6torr에서 끓는다.

250g의 1-브로모-2,3,6-트리메틸벤젠을 에테르 400ml에 용해시키고 이 용액을 20°내지 30℃에서, 200ml의 에테르에 요오드로 활성화시킨 마그네슘 66.5g을 녹인 현탁액에 약간 냉각시키면서 적가한다. 혼합물에 20°내지 30℃에서 250ml의 에테르에 브롬화에틸 135g을 녹인 용액을 적가하고 환류시키면서 3 내지 4시간동안 끓인다. 마그네슘이 용해되면 250ml의 무수 에테르에 385g의 오르트포름산 에틸 에스테르를 녹인 용액을 가한다. 혼합물을 5시간동안 끊이고 에테르를 증발시킨 후 얼음에 붓고, 5N염산 1ℓ와 반응시킨다음 이산화탄소 공급하에 30분동안 끓인다. 물증류에 의해 얻어진 증류물을 염화메틸렌으로 추출하고 염화메틸렌상을 감압하에 증발시켜 비점이 70°내지 72℃/1.2torr인 2,3,6-트리메틸-벤즈알데하이드를 얻는다.

129.6g의 2,3,6-트리메틸-벤즈알데하이드를 300ml의 메탄올에 용해시키고 70ml의 물을 가한 후 0℃로 냉각시킨다. 혼합물을 조금씩 18.25g의 붐수소화나트륨과 반응시키고 1시간 교반한 후 얼음에 붓고 에케르로 완전히 추출한다. 에테르 추출물을 황산나투륨으로 건조시키고 감압하에 증발시켜 2,3,6-트리메틸벤질알콜을 얻는다.

75g의 2,3,6-트리메틸벤질알콜을 저비점 석유에테르 175ml에 용해시킨다. 혼합액에 -10℃에서 2시간동안 60ml의 저비점 석유에테르에 51g의 삼브롬화인을 녹인 용액을 적가하여 반응시키고 실온에서 12시간동안 교반한 후 얼음에 붓고 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 먼저 얼음으로 냉각시킨 포화된 중탄산나트륨수용액으로, 다음에 포화된 통상의 염 용액으로 세척하고 황산나트륨상에서 탈수시킨 후 감압하에서 증발시키고 정류하여 비점이 75°내지 80℃/0.05torr인 2,3,6-트리메틸벤질브로마이드를 얻는다.

73.3g의 2,3,6-트리메틸벤질 브로마이드를 170ml의 벤젠에 용해시키고 용액을 90.0g의 트리페닐포스핀과 반응시키면 온도가 40℃로 올라간다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 교반하고 저비점 석유 에테르로 세척한 후 건조시켜 융점이 240°내지 242℃인 2,3,6-트리메틸-벤질-트리포스포늄 브로마이드의 침전물을 얻는다.

반응성분으로서 사용된 7-포르밀-3-메틸-옥타-2,4,6-트리엔-1-오산 부틸 에스테르는 다음과 같이 제조한다.

소량의 질산 제이철을 가한 후 270ml의 액상의 암모니아를 교반하고 냉각시키면서 169.5g의 칼륨과 조금씩 반응시킨다. 초기의 푸른색이 없어지면(즉 약 30 내지 45분후) 아세틸렌개스를 혼합물의 짙은 색갈이 엷어질 때까지 매분 3ℓ씩 도입시킨다. 기상 유분을 매분당 2ℓ로 감소시키고 혼합물을, 425ml의 무수 에테르에 500g의 메틸글리옥살-디메틸아세탈을 녹인 용액을 적가하여 반응시킨다. 아세틸렌의 공급을, 교반하면서, 1시간 계속한다. 혼합물을 425g의 염화 암모늄과 조금씩 반응시키고 암모니아를 증발시키면서 12시간동안 점차로 30℃로 가열한 후 1600ml의 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 황산나트륨상에서 탈수시키고 감압하에서 증발시킨 후 정류하여 비점이 33℃/0.03torr인 4,4-디메톡시-3-메틸-부트-1-인-3-올(

=1.4480)을 얻는다.

198g의 4,4-디메톡시-3-메틸-부르-1-인-3-올을 960ml의 고비점 석유에테르에 용해시키고 5% 팔타듐 촉매 19.3g과 퀴놀린 19.3g을 가한 후 통상적인 조건에서 수소화시킨다. 33.5ℓ의 수소를 공급시킨 후 수소화반응은 끝난다. 촉매를 여과하고 여과물을 감압하에 증발시킨 후 정류시켜 비점이 70° 내지 72℃/18torr인 4,4-디메톡시-3-메틸-부르-1-엔-3-올을 얻는다.

195ml의 포스겐을 -10℃에서 1570ml의 사염화탄소를 가한다. 용액에 213g의 피리딘을 가하고 -10°내지 20℃에서 327g의 4,4-디메톡시-3-메틸-부르-1-엔-3올을 적가하여 반응시킨다. 혼합물을 천천히 25℃까지, 교반하면서 가열하고 실온에서 3시간 더 교반한 후 15℃로 냉각시키고 895ml의 물로 처리한다.

액상을 분리 제거한다. 찬곳에 12시간 방치한 후 유기상을 448ml의 5% 황산과 반응시켜 5시간동안 교반한 후 물로 세척하고 황산나트륨상에서 탈수시킨 다음 감압하에서 증발시키고 정류하여 비점이 37°내지 40℃/1.8torr인 2-포르밀-4-클로로-부트-2엔(

=1.4895)을 얻는다.

165.7g의 2-포르밀-4-클로로-부트-2-엔을 840ml의 벤젠에 용해시키고 367g의 트리페닐포스핀과 반응시킨다. 혼합물을 환류시키며 질소공급하에 12시간 끓인 후 20℃로 냉각시킨다. 벤젠으로 세척하고 건조시켜 융점이 250℃ 내지 252℃인 2-포르밀-부트-2-엔-4-트리페닐포스포늄 클로라이드 침전물을 얻는다.

212.6g의 2-포르밀-부트-2-엔-4-트리페닐포스포늄 클로라이드와 95g의 3-포르밀크로톤산 부틸 에스테르를 1100ml의 부탄올에 가하고 60ml의 부탄올에 57g의 트리에틸아민을 녹인 용액과 5℃에서 반응시킨다. 혼합물을 25℃에서 6시간 교반하고 냉각시킨 후 물에 넣고 헥산으로 완전히 추출한다. 헥산상을 메탄올/물(6 : 4)과, 물로 반복해서 세척하고 황산나트륨상에서 탈수시킨후 여과한다. 여액을 12시간동안 요오드와 진탕하여 이성화한다. 요오드는 티오황산 나트륨을 가해 제거한다. 여액을 다시 물로 세척, 건조 시키고 감압하에 증발시킨 후 정류하여 비점이 102°내지 105℃/0.09torr인 7-포르밀-3-메틸-옥타-2,4,6-트리엔-3-오산 부틸 에스테르를 얻는다.

[실시예 5]

실시예 4와 유사한 방법으로, 9-(2,4,6-트리이소프로필-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산부틸 에스테르(오일)를, 2,4,6-트리이소프로필-벤질-트리페닐포스포늄 브로마이드를 7-포르밀-3-메틸-옥타-2,4,6-트리엔-1-오산 부틸 에스테르를 반응시켜 제조한다. 이 생산물로부터 융점이 221℃인 9-(2,4,6-트리이소프로필-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산을 얻는다.

출발물질로 사용된 2,4,6-트리이소프로필-벤질-트리페닐 포스포늄 클로라이드는 다음과 같이 제조한다.

136g의 1,3,5-트리이소프로필-벤젠, 228ml의 아세트산, 420ml의 농염산과 35% 포름알데하이드 55g를 혼합하여 60℃로 가열한다. 혼합물을 이 온도에서 먼저 3시간동안 교반하고 21g의 35% 포름알데하이드를 더 가하고 12시간 더 저어준다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 벤젠으로 추출한다. 벤젠 추출물을 물, 포화 중탄산나트륨용액과 물로 순서대로 세척하고 황산나트륨상에서 탈수시킨 후 감압하에 증발시키고 정류시켜 비점이 70℃/0.05torr인 2,4,6-트리이소프로필-벤질 클로라이드를 얻는다.

69.6g의 2,4,6-트리이소프로필-벤질 클로라이드를 1000ml의 크실렌에 용해시킨다. 이 용액과 79.5g의 트리페닐포스핀과 반응시키고 125℃에서 18시간동안 교반한 후 냉각시킨다. 벤젠으로 세척하고 처리하여 80℃에서 이미 침전되고 융점이 237°내지 238℃인 2,4,6-트리이소 프로필-벤질-트리페닐포스포늄 클로라이드를 얻는다.

반응성분으로 사용된 7-포르밀-3-메틸-옥타-2,4,6-트리엔-1-오산 부틸 에스테르는 실시예 4와 같은 방법으로 제조한다.

[실시예 6]

실시예 4와 유사한 방법으로, 9-(펜타메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산 부틸 에스테르(오일)은 펜타메틸-벤질-트리페닐포스포늄 클로라이드를 7-포르밀-3-메틸-옥타-2,4,6-트리엔-1-오산 부틸 에스테르와 반응시켜 제조한다. 이 생성물로부터 융점이228°내지 229℃인 9-(펜타메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산을 제조한다.

출발물질로 사용된 펜타메틸-벤질-트리포스포늄 클로라이드는 다음과 같이 제조한다.

184.5g의 펜타메틸벤젠 193ml의 빙초산, 355ml의 농염산 및 44g의 35% 포름알데히드를 혼합하여 65℃로 가열한다. 혼합물을 먼저 이 온도에서 3시간동안 교반하고 18.1g의 35% 포름알데히드를 더 가하고 3시간 더 교반한 후 실온으로 냉각시키고 벤젠으로 12시간동안 완전히 추출한다. 이 벤젠 추출물을 물, 회수산화나트늄 및 물로 차례로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 헥산으로 재결정시켜 융점이 80°내지 81℃인 펜타메틸-벤질 클로라이드를 얻는다.

101.6g의 펜타메틸-벤질 클로라이드, 149g의 트리페닐포스핀과 250ml의 톨루엔을 혼합하고 100℃에서 5시간 교반한다. 저비점 석유에테르로 세척하고 처리한 후 냉각시켜 융점이 258°내지 259℃인 펜타메틸-벤질-트리페닐포스포늄 클로라이드 침전물을 얻는다.

[실시예 7]

3-클로로-2,4,6-트리메틸-벤질-트리페닐포스포늄 클로라이드 16g과 7-포르밀-3-메틸-옥타-2,4,6-트리엔-오산 부틸 에스테르 10g에 1,2-산화부틸렌을 40g가하고 교반하면서 끓인다. 1,2-산화부틸렌은 천천히 증류시킨다. 혼합물을 80°내지 82℃에서 30분동안 교반하고 냉각한 후 헥산으로 완전히 추출한다. 헥산 추출물을 매회 메탄올/물(70 : 30) 50ml로 5회 진탕하고 황산나트륨상에서 탈수시킨 후 감압하에 증발시켜 9-(3-클로로-2,4,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-3-오산 부틸 에스테르를 얻는데 이것은 다음과 같은 방법으로 유릴산으로 전환된다.

5% 에탄올성 수한화칼륨 용액 50ml에 9-(3-클로로-2,4,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산부틸 에스테르 5g을 가하고 질소공급하에서 끓인다. 끓여서 투명해진 용액을 30분후에 냉각시키고 물을 부은 후 아세트산을 가하여 산성으로 만든다. 벤젠으로 재결정시켜 융점이 208°내지 209℃인 침전된 9-(3-클로로-2,4,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2.4,6,8-테트라엔-1-오산을 얻는다.

출발물질로 사용된 3-클로로-2,4,6-트리메틸-벤질트리페닐포스포늄 클로라이드는 다음과 같이 하여 제조된다.

클로로메시틸렌 119g, 파라포름알데하이드 11.9g, 무수염화아연 5.95g을 혼합하여 60℃로 가열하고 염화수소가스를 공급하면서 8시간동안 교반한 다음 파라포름 알데하이드 11.9g을 더 가하고 8시간 더 교반한다. 혼합물을 얼음에 붓고 에테르로 완전히 추출한다. 에테르 추출액을 물, 포화중탄산나트륨 수용액으로 충분히 세척하고 다시 물로 세척한 후 황산나트륨상에서 탈수시키고 증발시킨 다음 정류하여 비점이 138℃/17torr인 3-클로로-2,4,6-트리메틸-벤질 클로라이드를 얻는다.

3-클로로-2,4,6-트리메틸-벤질-클로라이드 71.25g, 트리페닐포스핀 92g, 무수 톨루엔 375ml을 혼합하여 12시간동안 100℃로 가열하면 융점이 233° 내지 235℃인 3-클로로-2,4,6-트리메틸-벤질-트리페닐포스포늄 클로라이드가 침전된다.

[실시예 8]

실시예 7과 유사한 방법으로 3,6-디메톡시-2,4,5-트리메틸벤질-트리페닐포스포늄 클로라이드를 7-포르밀-3-메틸-옥타-2,4,6-트리엔-1-오산 부틸 에스테르와 반응시켜 유상의 9-(3,6-디메톡시-2,4,5-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산 부틸 에스테르를 제조한다. 이 생성물로부터 융점이 189 내지 190℃인 9-(3,6-디메톡시-2,4,4-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-2,4,6,8-테트라엔-1-오산을 제조한다.

출발물질로 사용된 3,6-디메톡시-2,4,5-트리메틸-벤질-트리페닐포스포늄 클로라이드는 다음과 같이 하여 제조한다.

메탄올 500ml에 트리메틸-1,4-벤조하이드로퀴논 152g을 용해시키고 물 50ml에 수산화칼륨 120g을 녹인 용액을 가한 후 20° 내지 30℃에서 요드화메틸 300g을 적가한다. 혼합물을 환류하여 3시간 동안 끓이고 냉각한 후 물로 희석하고 에테르로 추출한다. 에테르추출물을 희수산화 나트륨으로 세척하고 황산나트륨에서 탈수시킨 후 증발시키고 정류하여 비점이 115°내지 120℃/12torr인 트리메틸-1,4-벤조하이드로퀴논 디메틸 에테르를 얻는다.

농염산 200ml에 트리메틸-1,4-벤조하이드로 퀴논 디메틸 에테르 70g을 가하고 파라포름알데하이드 14g으로 적가하여 처리한다. 혼합물을 40℃에서 1시간동안 교반하고 물로 희석한 후 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 물로 세척하여 중성으로 만들고 황산나트륨상에서 탈수시키고 증발시켜 유상의 3,6-디메톡시-2,4,5- 트리메틸-벤질 클로라이드를 얻는다.

=1.5360

3,6-디메톡시-2,4,6-트리메틸-벤질 클로라이드 85g, 트리페닐포스핀 102g과 벤젠 400㎖를 혼합하여 환류하에 10시간동안 끓인 후 냉각시키면 융점이 212°내지 214℃인 3,6-디메톡시-2,4,5-트리메틸-벤질-트리페닐 포스포늄 클로라이드가 침전된다.

[실시예 9]

실시예 7과 유사한 방법으로, 3-니트로-2,4,6-트리메틸-벤질-트리포스포늄 클로라이드를 7-포르밀-3-메틸-헵타-2,4,6-트리엔-1-오산 부틸 에스테르와 반응시켜 유상의 9-(3-니트로-2,4,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산 부틸 에스테르를 제조한다. 이 생성물로부터 융점이 205°내지 206℃인 9-(3-니트로-2,4,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산을 제조한다.

출발물질로 사용된 3-니트로-2,4,6-트리메틸-벤질-트리페닐포스포늄 클로라이드는 다음과 같이 하여 제조한다.

니트로메시틸렌 10g, 파라포름알데하이드 2g과 무수염화이연 1g을 혼합하여 60℃로 가열하고 교반하면서 16시간 염화수소개스를 공급한다. 혼합물을 얼음에 붓고 에테르도 완전히 추출한다. 에테르 추출물을 물로, 포화중탄산나트륨수용액으로 충분히 세척하고 다시 물로 세척한다. 황산나트륨상에서 탈수시키고 증발시켜 유상의 3-니트로-2,4,6-트리메틸-벤질클로라이드를 얻는다.

=1.5373

3-니트로-2,4,6-트리메틸-벤질 클로라이드 11.6g, 트리페닐포스핀 14g과 무수 벤젠 100ml을 혼합하여 환류하에 24시간 끓인 후 냉각시키면 융점이 252° 내지 253℃인 3-니트로-2,4,6-트리메틸-벤질-트리페닐포스포늄 클로라이드가 침전된다.

[실시예 10]

실시예 7과 유사한 방법으로 4-메톡시-2,3,5,6-테트라메틸-벤질- 트리페닐-포스포늄 클로라이드를 7-포르밀-3-메틸-옥타-2,4,6-트리엔-1-오산 부틸 에스테르와 반응시켜 유상의 9-(4-메톡시-2,3,5,6-테트라메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산 부틸 에스테르를 제조한다. 이 생성물로부터 융점이 230°내지 233℃인 9-(4-메톡시-2,3,5,6-테트라메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산을 제조한다.

출발물질로 사용된 4-메톡시-2,3,5,6-테트라메틸-벤질-트리페닐포스포늄 클로라이드는 다음과 같이 하여 제조한다.

메탄올 55.3ml에 2,3,5,6-테트라메틸페놀 15g을 용해시키고 이 용액에, 물 5.5ml에 수산화칼륨 7.25g을 녹은 용액을 가한 후 0°내지 5℃에서 요오드화메틸 18.8g을 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고 60℃에서 12시간 더 교반한 후 냉각시키고 물 150ml로 희석한 다음 에테르 100ml로 추출한다. 에테르추출물을 3N 수산화나트륨으로, 물로 충분히 세척하고, 황산나트륨상에서 탈수시킨 후 감압하에서 증발시킨다. 용출제로서 염화메틸렌을 사용하여 실리카겔 흡착법으로 정제하여 융점이 53°내지 55℃인 2,3,5,6-테트라메틸-아니솔을 얻는다.

무수아세트산 110ml에 2,3,5,6-테트라메틸아니솔 43g을 녹인 용액을 37% 염산 203ml에 가하고 37% 포름알데하이드 21.6g을 적가한다. 혼합물을 70℃에서 3시간동안, 교반하면서. 가열하고 37% 포름알데하이드 8.3g을 더 가한 후 70℃에서 3시간 더 교반한다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고 벤젠 500ml로 추출하면 벤젠추출액이 분리된다. 액상을 벤젠과 함께 진탕한다. 결합된 벤젠추출물을 물로, 포화탄산나트륨수용액으로 충분히 세척하고 다시 물로 세척한 후 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 에틸 아세테이트 /헥산(1 : 3)으로 재결정시켜 융점이 104°내지 105℃인 4-메톡시-2,3,5,6-테트라메틸-벤질 클로라이드를 얻는다.

4-메톡시-2,3,5,6-테트라메틸-벤질클로라이드트 28g, 트리페닐포스핀 34.7g과 톨루엔 153ml을 혼합하여 12시간동안 100℃에서 가열한 후 냉각시키면 융점이 251°내지 252℃인 4-메톡시-2,3,5,6-테트라메틸-벤질-트리페닐 포스포늄 클로라이드가 침전된다.

[실시예 11]

실시예 7과 유사한 방법으로 2,4,6-트리메틸-벤질-트리페닐포스포늄 클로라이드를 7-포르밀-3-메틸-옥타-2,4,6-트리엔-1-오산 부틸 에스테르와 반응시켜 9-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산 부틸 에스테르를 제조한다. 이 생성물로부터 융점이 214°내지 215℃인 9-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산을 제조한다.

출발물질로 사용된 2,4,6-트리메틸-벤질-트리페닐포스포늄 클로라이드는, 실시예 7과 유사한 방법으로, 메시틸렌을 할로포르밀화시켜 2,4,6-트리메틸-벤질 클로라이드(비점 : 122℃/12torr)을 얻은 후 이 생성물을 트리페닐포스핀과 반응시켜 제조한다.

[실시예 12]

실시예 7과 유사한 방법으로, 2,3,4,6-테트라메틸-벤질-트리페닐포스포늄 클로라이드를 7-포르밀-33-메틸-옥타-2,4,6-트리엔-1-오산 부틸 에스테르와 반응시켜 9-(2,3,4,6-테트라메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산 부틸 에스테르를 제조한다. 이 생성물로부터 융점이 201°내지 202℃인 9-(2,3,4,6-테트라메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산을 제조한다.

출발물질로 사용된 2,3,4,6-테트라메틸-벤질-트리페닐 포스포늄 크롤라이드는, 실시예 7과 유사한 방법으로, 1,2,3,5-테트라메틸-벤젠을 할로포르밀화시켜 2,3,4,6-테트라ㅓ메틸-벤질 클로라이드(

=1.5571)을 얻은 후 이것을 트리페닐포스핀과 반응기켜 제조한다.

[실시예 13]

실시예 7과 유사한 방법으로, 4-메톡시-2,6-디메틸-벤질-트리메틸포스포늄 클로라이드를 7-포르밀-3-메틸-옥타-2,4,6-트리엔-1-오산 부틸 에스테르와 반응시켜 9-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산 부틸 에스테르를 제조한다. 이 생성물로부터 융점이 207°내지 208℃인 9-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산을 제조한다.

출발물질로 사용된 4-메톡시-2,6-디메틸-벤질-트리페닐 포스포늄 클로라이드는, 실시예 7과 유사한 방법으로, 3,5-디메틸아니솔을 할로포르밀화시켜 4-메톡시-2,6-디메틸-벤질클로라이드(

=1.5475)을 얻은 후 이것을 트리페닐포스핀과 반응시켜 제조한다.

[실시예 14]

실시예 7과 유사한 방법으로 3-메톡시-2,4,6-트리메틸-벤질-트리페닐포스포늄 클로라이드를 7-포르밀-옥타-3-메틸-2,4,6-트리엔-1-오산 부틸 에스테르와 반응시켜 9-(3-메톡시-2,4,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산 부틸 에스테르를 제조한다. 이 생성물로부터 융점이 196°내지 198℃인 9-(3-메톡시-2,4,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산을 제조한다.

출발물질로 사용된 3-메톡시-2,4,6-트리메틸-벤질-트리페닐포스포늄 클로라이드는, 실시예 7과 유사한 방법으로, 2,4,6-트리메틸아니솔을 할로포르밀화시켜 3-메톡시-2,4,6-트리메틸-벤질 클로라이드(

=1.5415)을 얻은 후 이것을 트리페닐포스핀과 반응시켜 제조한다. 3-메톡시-2,4,6-트리메틸-벤질-트리페닐포스포늄 클로라이드는 융점이 308°내지 310℃이다.

[실시예 15]

실시예 7과 유사한 방법으로, 4-메톡시-3-알릴-2,6-디메틸-벤질트리페닐 포스포늄 클로라이드를 7-포르밀-3-메틸-옥타-2,4,6-트리엔-1-오산 부틸 에스테르와 반응시켜 9-(4-메톡시-3-알릴-2,6-디메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산 부틸 에스테르를 제조한다. 이 생성물로부터 융점이 160°내지 161℃인 9-(4-메톡시-3-알릴-2,6-디메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산을 제조한다.

출발물질로 사용된 4-메톡시-3-알릴-2,6-디메틸-벤질-트리페닐포스포늄 클로라이드는 실시예 7과 유사한 방법으로 3,5-디메틸-2-알릴-아니솔을 할로포르밀화시켜 4-메톡시-3-알릴-2,6-디메틸-벤질 클로라이드(

=1.5690)을 얻은 후 이것을 트리페닐포스핀과 반응시켜 제조한다.

[실시예 16]

실시예 7과 유사한 방법으로, 4-메톡시-3-니트로-2,6-디메틸-벤질-트리페닐포스포늄 클로라이드를 7-포르밀-3-메틸-옥타-2,4,6-트리엔-1-오산 에틸 에스테르와 반응시켜 9-(4-메톡시-3-니트로-2,6-디메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산 에틸 에스테르를 제조한다.

이 생성물로부터 융점이 109°내지 110℃인 9-(4-메톡시-3-니트로-2,6-디메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산을 제조한다.

출발물질로 사용된 4-메톡시-3-니트로-2,6-디메틸-벤질-트리페닐포스포늄 클로라이드는 실시예 7과 우사한 방법으로 2-니트로-3,5-디메틸-아닉솔을 할로포르밀화시켜 4-메톡시-3-니트로-2,6-디메틸 벤질 클로라이드(융점 : 109°내지 110℃)를 얻은 후 이것을 트리페닐포스핀과 반응시켜 제조한다. 4-메톡시-3-니트로-2,6-디메틸-벤질-트리페닐포스포늄 클로라이드는 융점이 230°내지 232℃이다.

[실시예 17]

실시예 7과 유사한 방법으로 4-에톡시-2,3,6-트리메틸-벤질-트리페닐포스포늄 클로라이드를 7-포르밀-3-메틸-옥타-2,4,6-트리엔-1-오산 에틸 에스테르와 반응시켜 9-(4-에톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산 에틸 에스테르(융점 96°내지 97℃)을 제조한다.

출발물질로 사용된 4-에폭시-2,3,6-트리메틸-벤질-트리페닐포스포늄 클로라이드는 실시예 8과 유사한 방법으로 -2,3,5-트리메틸페놀을 알킬화시켜 2,3,5-트리메틸-페닐에틸에테르(융점 : 93°내지 95℃)을 얻고 이 에테르를 할로 포르밀화시켜 4-에톡시-2,3,6-트리메틸-벤질클로라이드(융점 : 63°내지 64℃)을 얻은 후 후자 화합물을 트리페닐포스핀과 반응시켜 제조한다.

[실시예 18]

실시예 7과 비숫한 방법으로, 4-이소프로폭시-2,3,6-트리메틸-벤질-트리페닐포스포늄 클로라이드를 7-포르밀-3-메틸-옥타-2,4,6-트리엔-1-오산 부틸 에스테르와 반응시켜 9-(4-이소프로폭시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산 부틸 에스테르를 제조한다. 이 생성물로부터, 융점이 176°내지 177℃인 9-(4-이소프로폭시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산을 제조한다.

출발물질로 사용된 4-이소프로폭시-2,3,6-트리메틸-벤질-트리페닐포스포늄 클로라이드는 실시예 8과 유사한 방법으로 2,3,5-트리메틸페놀을 알킬화시켜 2,3,5-트리메틸페닐 이소프로필 에테르(비점 : 115℃/11torr)을 얻고 이 에테르를 할로포르밀화시켜 4-이소프로폭시-2,3,6-트리메틸-벤질-클로라이드(

=1.5433 )을 얻은 후 후자 화합물을 트리페닐포스핀과 반응시켜 제조한다.

[실시예 19]

실시예 7과 유사한 방법으로 3-디메틸아미노-2,4,6-트리메틸-벤질-트리페닐포스포늄 클로라이드를 7-포르밀-3-메틸-옥타-2,4,6-트리엔-1-오산 에틸 에스테르와 반응시켜 9-(3-디메틸아미노-2,4,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나 -2,4,6,8-테트라엔-1-오산 에틸 에스테르(담황색 오일)를 제조한다.

출발물질로 사용된 3-디메틸아미노-2,4,6-트리메틸-벤질-트리페닐포스포늄 클로라이드는, 실시예 7과 유사한 방법으로 N,N-디메틸메시딘을 할로 포르밀화시켜 3-디메틸아미노-2,4,6-트리메틸-벤질 클로라이드(비점 : 71℃/11torr)을 얻은 후 이것을 트리페닐 포스핀과 반응시켜 제조한다.

[실시예 20]

9-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나-2,4,6,8-테트라엔-1-오산 에틸 에스테르(50 : 50의 시스/트랜스 혼합물) 15g을, 용출제로서 헥산/에테르(80 : 20)를 사용하여 산화알루미늄(활성화단계 1) 1.5㎏에 크로마그라피시킨다. 상기에서부터 9-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나염-트랜스, 4-시스, 6-트랜스, 8-트랜스-테트라엔-1-오산 에틸 에스테르가 담황색 오일로서 분리된다.

다음 실시예들에서 본 발명에 의해 제조되는 폴리엔 유도체를 함유하는 약학적 제제를 설명한다.

[실시예 A]

다음과 같은 성분으로 충진된 캡슐을 제조한다.

[실시예 B]

2.0%의 활성성분을 함유하는 연고는 다음 조성으로 제조된다.

[실시예 C]

0.3%의 활성성분을 함유하는 물/지방 유탁액은 다음 조성으로 제조된다.

[실시예 D]

0.1%의 활성성분을 함유한 용액은 다음 조성으로 제조된다.

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

   

   

   

   상기 구조식에서 R₁과 R₂는 각각 저급알킬그룹, R₃는 수소 또는 할로겐, 또는 저급알킬, 저급알콕시, 저급 알켄옥시, 니트로, 아미노, 모노(저급알킬)아미노, 디(저급알킬)아미노, 저급알킬노일아미도 또는 N-복소환그룹, R₄는 수소, 저급알킬, 저급알케닐, 저급알콕시, 저급알켄옥시, 니트로, 아미노, 모노(저급알킬)아미노, 디(저급알킬)아미노, 저급알카노일아미도 또는 N-복소환그룹, R₅는 수소 또는 할로겐 또는 저급알킬, 저급알케닐, 저급알콕시, 저급알켄옥시, 니트로 아미노, 모노(저급알킬)아미노, 디(저급알킬)아미노, 저급알카노일아미도 또는 N-복소환그룹(단, R₃, R₄및 R₅중 적어도 하나가 수소가 아니어야 하며, R₃또는 R₅가 할로겐일 때 R₄는 저급알콕시그룹이 아니어야 하며, R₃, R₄및 R₅중 하나가 저급알킬일때는 나머지 둘이 동시에 수소를 나타낼 수 없다는 조건에서), R₆는 포르밀, 하이드록시메틸, 알콕시메틸, 알카노일옥시메틸, 카복실, 알콕시카보닐, 알켄옥시카보닐, 알킨옥시카보닐, 카바모일, 모노(저급알킬)카바모일, 디(저급알킬)카바모일, N-복소환카보닐그룹을 나타내고 m이 0이면 n은 1이거나, m이 1이면 n은 0이고 A는 구조식 -P[X]₃

   

   의 트리아릴포스포늄그룹(여기서 X는 아릴그룹,Y는 유기 혹은 무기산의 음이온)이고, B는 옥소그룹이며 R₇은 카복시, 알콕시카보닐, 알켄옥시카보닐, 알킨옥시카보닐, 디(저급알킬)카바모일 또는 복소환카보일그룹이거나 알콕시메틸 또는 알카노일옥시메틸그룹이다.