KR820000179B1

KR820000179B1 - 폴리엔 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR820000179B1
Application number: KR1019800001575A
Authority: KR
Inventors: 볼라그 베르너; 뤼에그 루돌프; 뤼서 고트리브
Original assignee: 에프. 호프만-라 롯슈 주식회사; 쿠르트네셀보쉬; 에프. 호프만-라 롯슈주식회사; 한스 스튀크린
Priority date: 1980-04-16
Filing date: 1980-04-16
Publication date: 1982-02-24

Abstract

내용 없음.

Description

폴리엔 화합물의 제조방법

본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)을 갖는 폴리엔 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서

R₁과 R₂는 각각 저급알킬그룹,

R₃는 수소 또는 할로겐자 또는 저급알킬, 저급알콕시, 저급알켄옥시, 니트로, 아미노, 모노(저급알킬) 아미노, 디(저급알킬)아미노, 저급알카노일아미도 또는 N－복소환그룹,

R₄는 수소원자 또는 저급알킬, 저급알케닐, 저급알콕시, 저급알켄옥시, 니트로,아미노, 모노(저급알킬)아미노, 디(저급알킬)아미노, 저급알카노일아미도 또는 N－복소환그룹,

R₅는 수소, 할로겐원자 또는 저급알킬, 저급알케닐, 저급알콕시, 저급알켄옥시, 니트로, 아미노, 모노(저급알킬)아미노, 디저급알킬아미노 저급알카노일아미도 또는 N－복소환그룹(단 R₃, R₄및 R₅중 적어도 하나는 수소가 아니어야 하며, R₃또는 R₅가 할로겐일 때 R₄는 저급알콕시그룹이 아니어야 하며 R₃, R₄및 R₅중 하나가 저급알킬일 때 나머지 둘이 동시에 수소일 수는 없다는 조건에서),

R₆는 알콕시카보닐, 알켄옥시카보닐, 알킨옥시카보닐 또는 N－복소환카보닐그룹을 나타낸다.

위에서 언급한 저급알킬과 저급알케닐그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 2－메틸프로필그룹 및 비닐, 알릴 또는 부테닐그룹같이 탄소를 6개까지 함유한 것들이 바람직하며 저급알콕시와 저급알켄옥시 그룹도 역시 메톡시에톡시 혹은 이소프로폭시그룹 및 비닐옥시 또는 알릴옥시그룹 같이 탄소를 6개까지 함유한 것들이 바람직하다.

할로겐 원수중에서는 불소와 염소가 바람직하다.

알콕시카보닐그룹은 알콕시 부위가 탄소를 6개까지 가진 것을 함유하는 것이 바람직하며 이것들은 예를 들면 메톡시, 에톡시와 이소프로폭시그룹 측쇄 혹은 직쇄일 수도 있다. 알콕시 부위가 탄소수 7 내지 20을 함유하는 고급알콕시그룹, 특히 세틸옥시그룹일 수도 있다. 알콕시 부위는 작용기, 예를들면 피페리딜 혹은 피리딜 그룹이나 알킬치환된 아미노 또는 모르폴리노그룹같이 질소를 함유한 그룹에 의해 치환될 수 있다.

알켄옥시카보닐 및 알킨옥시카보닐그룹은 탄소수 6까지의 알켄옥시 및 알킨옥시부위 예를들면 알릴옥시 또는 프로파길옥시 그룹을 함유하는 것이 바람직하다.

구조식(Ⅰ)화합물의 예는 다음과 같다.

9－(4－메톡시－2,3,6－트리메틸－페닐)－3,7－디메틸－노나－2,4,6,8－테트라엔－1－오산에틸 에스테르,

9－(4－메톡시－2,3,6－트리메틸－페닐)－3,7－디메틸－노나－2－트랜스,

4－시스, 6－트랜스, 8－트랜스－테트라엔－1－오산에틸에스테르,

9－(4－메톡시－2,3,6－트리메틸－페닐)－3,7－디메틸－노나－2,4,6,8－테트라엔－1－오산이소프로필에스테르,

9－(4－메톡시－2,3,6－트리메틸－페닐)－3,7－디메틸－노나－2,4,6,8－테트라엔－1－오산디에틸아미노에틸에스테르,

9－(4－메톡시－2,3,6－트리메틸－페닐)－3,7－디메틸－노나－2,4,6,8－테트라엔－1－오산알릴에스테르,

9－(4－메톡시－2,3,6－트리메틸－페닐)－3,7－디메틸－노나－2,4,6,8－테트라엔－1－오산프로파길에스테르,

9－(4－메톡시－3－니트로－2,6-디메틸-페닐－3,7－디메틸－노나－2,4,6,8－테트라엔－1－오산에틸에스테르,

9－(3－디메틸아미노－2,4,6－트리메틸－페닐－)－3,7－디메틸－노나－2,4,6,8－테트라엔－1－오산에틸에스테르.

본 발명에 따른 폴리엔 화합물은 다음과 같이 제조한다. 즉 다음 구조식(Ⅱ)화합물내의 카복실그룹을 에스테르화시켜 제조한다.

상기 구조식에서 R₁및 R₅는 전술한 바와 같다.

본 발명은 구조식(Ⅱ)의 화합물을 공지의 방법(즉 염화티오닐(바람직하게는 피리딘내에서)로 처리)으로 수행하여 산염화물을 얻고 이를 알칸올과 반응시켜 에스테르를 얻는다. 더우기, 구조식(Ⅱ)의 화합물은 요드화 메틸같은 알킬할라이드 및 탄산칼륨같은 염기와 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 알콕시카보닐화합물을 얻을 수 있다.

출발물질인 구조식(Ⅱ)의 화합물은 대한민국에서 계류중인 특허출원서 제 2008호/74호(또한 영국 특허명세서 제1,468,401호도 참조)에 기술된 방법으로 수득할 수 있다.

구조식(Ⅰ)의 화합물은 시스/트랜스 혼합물도 존재할 수 있으며 이것은 공지의 방법으로 시스 및 트랜스 성분으로 분리시키거나 모두 트랜스화합물로 이성화시킬 수 있다.

본 발명에 의한 폴리엔유도체들은 약물학적으로 유용하다. 이들은 악성종양 및 악성종양으로 되기전의 병적 조직변화를 치료하는 전신 및 국소적 치료제뿐만 아니라 이러한 상태를 예방하는 국소 및 전신적 예방약으로도 사용된다. 또한 본 화합물은 좌창, 건선과 기타 강화되거나 병변된 각 질화에 기인한 피부병 및 염증이나 알레르기성 피부질환의 국소 및 전신치료제로서도 적합하다. 더욱이 이들은 염증이나 변질적 또는 이 형성에 의한 점막의 장애를 억제하는데 사용될 수 있다.

구조식(Ⅰ)의 화합물들의 독성은 아주 적다. 예를 들면 다음 표에서 명백히 볼 수 있는 것같이 체종유에 녹인 9－(4－메톡시－2,3,6－트리메틸－페닐)－3,7－디메틸－노나－2,4,6,8－테트라엔－1－오산에틸에스테르를 쥐의 복강내에 투여할 때의 급성 독성[LD₅₀]은 700 또는 1000㎎/㎏이다.

[표]

급성 독성

본 발명의 폴리엔 유도체들은 뚜렷한 종양 억제활성을 갖는다. 유두중(乳頭腫)시험에서 보면 디메틸 벤즈안트라센과 파두유에 의해 유도된 종양은 퇴보한다. 유도종의 직경은 복강내 투여시 2주일이내에 감소된다. 상술한 에틸에스테르의 경우 일주일간 25㎎/㎏ 투여하면 45%, 50㎎/㎏ 투여하면 63%가 감소한다.

따라서 본 발명의 폴리엔 유도체들은 약물로 사용될 수 있다. 예를 들면 이것을 적합한 약학적 담체와 함께 약학적 제제형태로 만들어 사용한다.

전신투여에 적합한 약제학적 제제는 활성성분으로서의 구조식(Ⅰ)의 화합물을 통상적으로 사용되는 비독성, 불활성, 고형 또는 액형의 담체에 가해서 만든다.

약학적 제제는 장내 또는 비경구 투여할 수 있다. 장내투여에 적합한 약학적 제제형태로는 정제, 캅셀제, 당의정, 시럽, 현탁액, 용액과 좌약이 있고 비경구투여에 적합한 약학적 제제형태로는 점적주사제 또는 주사용액이 있다.

폴리엔 유도체의 투여용량은 환부의 정도, 투여경로 및 약학적 용량형에 따라 다르다.

폴리엔 유도체는 5내지 200㎎을 하루에 한번 또는 여러번으로 나누어 투여할 수 있다. 투여형태는 활성성분을 약 10 내지 100㎎ 함유한 캅셀이 바람직하다.

불활성의 약물학적 활성첨가물을 함유할 수 있다. 정제 또는 입제는 결합제, 충진제, 담체 또는 희석제를 함유한다. 액형의 제제는 수혼화성 멸균용액형태로 한다. 캅셀은 활성성분 이외에 충진제 또는 증량제를 함유하며 또한 향미증가제, 방부제, 안정화제, 보습제 또는 유화제 및 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제 및 다른 첨가제들도 함유할 수 있다.

전술한 담체 및 희석제는 천연의 유기 또는 무기물질이다. 예를 들면 물, 겔라틴, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 아라비아고무, 폴리알킬렌글리콜등이 있다. 약학적 제제를 만드는데 사용되는 모든 보조제들은 반드시 비득성이어야 한다.

국소용의 경우 약학적 제제는 연고, 팅크제, 크림, 액제, 로선, 분무제, 현탁액 등으로 편리하게 만든다.

이중 연고크림 및 액제가 바람직하다. 약제들은 폴리엔 유도체를 국소용에 적합한 비독성, 불활성, 고형 또는 액형의 담체와 섞어 만든다.

국소용 투여에 있어서 액제는 약 0.01 내지 0.3% 바람직하게는 약 0.02 내지 0.1%, 연고나 크림은 약 0.05 내지 5% 바람직하게는 약 0.1 내지 2.0%인 것을 쓰는 것이 편리하다.

약학적 제제에서 항산화제 즉 토코페롤, N－에틸－r－토코페라민, 부틸화된 하이드록시아니솔 또는 부틸화된 하이드록시톨루엔 같은 것들을 함유한다.

다음 실시예를 통해 본 실험공정을 보다 더 알기 쉽게 하고자 한다.

[실시예 1]

9－(4－메톡시－2,3,6－트리메틸－페닐－)－3,7－디메틸－노나－2,4,6,8－테트라엔－1－오산 60g을 아세톤 1000㎖에 용해시킨다. 요드화메틸 128g과 탄산칼륨 128g을 가한 후 용액을 질소공급화에 55°내지 60℃에서 16시간 교반하고 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 석유에테르(비점 : 80° 내지 105℃)1300㎖에 용해시켜 －20℃에서 결정되는 9－(4－메톡시－2,3,6－트리메틸－페닐)－3,7－디메틸－노나－2,4,6,8－테트라엔－1－오산메틸에스테르(용융 : 98°내지 99℃)를 얻는다.

상기와 유사한 방법으로 9－(4－메톡시－2,3,6－트리메틸－페닐)－3,7－디메틸－노나－2,4,6,8－테트라엔－1－오산과 요드화에틸로부터 융점이 104 내지 105℃인 9－(4－메톡시－2,3,6－트리메틸－페닐)－3,7－디메틸－노나－2,4,6,8－테트라엔－1－오산에틸에스테르를 제조하고, 9－(4－메톡시－2,3,6－트리메틸－페닐)－3, 7－디메틸－노나－2,4,6,8－테트라엔－1－오산과요드화이소프로필로부터 유상의 9－(4－메톡시－2,3,6－트리메틸－페닐)－3,7－디메틸－노나－2,4,6,8－테트라엔－1－오산이소프로필에스테르를 제조하고, 9－(4－메톡시－2,3,5,6－테트라메틸－페닐)－3,7－디메틸－노나－2,4,6,8－테트라엔－1－오산과요드화 에틸로부터 융점이 105 내지 106℃인 9－(4－메톡시－2,3,5,6－테트라메틸－페닐)－3,7－디메틸－노나－2,4, 6,8－테트라엔－1－오산에틸에스테르를 제조하고, 9－(4－메톡시－2,3,6－트리메틸－페닐)－3,7－디메틸－노나－2,4,6,8－테트라엔－1－오산과 디에틸아미노 에틸 클로라이드로부터 담황색 유상의 9－(4－메톡시－2,3,6－트리메틸－페닐)－3,7－디메틸－노나－2,4,6,8－테트라엔－1－오산 2－디에틸아미노 에틸에스테르를 제조하고, 9－(4－메톡시－2,3,6－트리메틸－페닐)－3,7－디메틸－노나－2,4,6,8－테트라엔－1－오산과 베타－피콜린 클로라이드로부터 융점이 113 내지 114℃인 9－(4－메톡시－2,3,6－트리메틸－페닐)－3,7－디메틸－노나－2,4,6,8－테트라엔－1－오산(3－피리딜)메틸 에스테르를 제조한다.

[실시예 2]

9－(4－메톡시－2,3,6－트리메틸－페닐)－3,7－디메틸－노나－2,4,6,8－테트라엔－1－오산 20g을 테트라하이드로푸란 200㎖에 용해시킨다. 삼염화인 5.5㎖를 가한후 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 0℃로 냉각시킨 다음 먼저 피리딘 50㎖를 가하고 프로파길알콜 50㎖를 0°내지 5℃에서 적가하여 반응시킨다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고 물로 희석시킨다. 유기상을 물,희염산 및 2% 중탄산나트륨 수용액으로 충분히 세척하고 황산나트륨상에서 탈수시키고 증발시킨다. 용출제로서 벤젠을 사용하여 산화알루미늄에 흡착시켜 융점이 94°내지 95℃인 9－(4－메톡시－2,3,6－트리메틸－페닐)－3,7－디메틸－노나－2,4,6,8－테트라엔－1－오산프로파길 에스테르를 얻는다.

상기와 유사한 방법으로 9－(4－메톡시－2,3,6－트리메틸－페닐)－3,7－디메틸－노나－2,4,6,8－테트라엔－1－오산과 알릴 알콜로부터 융점이 66내지 68℃인 9－(4－메톡시－2,3,6－트리메틸－페닐)－3,7－디메틸－노나－2,4,6,8－테트라엔－1－오산알릴에스테르를 제조한다.

[실시예 3]

9－(4－메톡시－2,3,6－트리메틸－페닐)－3,7－디메틸－노나－2,4,6,8－테트라엔－1－오산에틸에스테르(50:50)의 시스/트랜스 혼합물을 15g, 용출제로서 핵산/에테르(80:20)를 사용하여 산화알루미늄(활성화 단계 1) 1.5㎏에 크로마토그라피시킨다. 상기에서부터 9－(4－메톡시－2,3,6－트리메틸－페닐)－3,7－디메틸－노나－2－트랜스, 4－시스, 6－트랜스, 8－트랜스－테트라엔－1－오산에틸에스테르가 담황색 오일로서 분리된다.

다음 실시예들에서 본 발명에 의해 제조되는 폴리엔 유도체를 함유하는 약학적 제제를 설명한다.

[실시예 A]

다음과 같은 성분으로 충진된 캡슐을 제조한다.

9－(4－메톡시－2,3,6－트리메틸－페닐)－3,7－디메틸－노나－2,4,6,8－테트라엔－1－오산에틸에스테르 0.1g

왁스 혼합물 51.4g

식물성 기름 103.0g

에틸렌 디아민 테트라아세트산의 트리나트륨염 0.5g

캡슐 각각의 무게 150㎎

캡슐에 함유된 활성물질 10㎎

[실시예 B]

0.3%의 활성성분을 함유하는 물/지방 유탁액은 다음 조성으로 제조된다.

9－(4－메톡시－2,3,6－트리메틸－페닐)－3,7－디메틸－노나－2,4,6,8－테트라엔－1－오산에틸에스테르 0.3g

마그네슘 스테아레이트 2.0g

피하이드로 카렌 13.0g

[실시예 C]

0.1% 활성성분을 함유한 용액은 다음 조성으로 제조된다.

9－(4－메톡시－2,3,6－트리메틸－페닐)－3,7－디리메틸－노나－2,4,6,8－테트라엔－1－오산에틸에스테르 0.1g

프로필렌글리콜 50g

96% 에탄올 적당량 100㎖

Claims

다음 구조식(Ⅱ)화합물 내의 카복실그룹을 에스테르화시켜 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기 구조식에서

R₁과 R₂는 각각 저급알킬그룹,

R₃는 수소 또는 할로겐원자 또는 저급알킬, 저급알콕시, 저급알켄옥시, 니트로, 아미노, 모노(저급알킬)아미노, 디(저급알킬)아미노, 저급알카노일아미도 또는 N－복소환그룹,

R₄는 수소원자 또는 저급알킬, 저급알케닐, 저급알콕시, 저급알켄옥시, 니트로, 아미노, 모노(저급알킬)아미노, 디(저급알킬)아미노, 저급알카노일아미도 또는 N－복소환그룹,

R₅는 수소 또는 할로겐원자 또는 저급알킬, 저급알케닐, 저급알콕시, 저급알켄옥시, 니트로, 아미노, 모노(저급알킬)아미노, 디(저급알킬)아미노, 저급알카노일아미도 또다 N－복소환그룹(단 R₃,R₄및 R₅중 적어도 하나는 수소가 아니어야 하며, R₃또는 R₅가 할로겐일 때 R₄는 저급알콕시그룹이 아니어야 하며, R₃, R₄및 R₅중 하나가 저급알킬일 때는 나머지 둘이 동시에 수소를 나타낼 수 없다는 조건에서),

R₆는 알콕시카보닐, 알켄옥시카보닐, 알킨옥시카보닐 또는 N－복소환카보닐그룹을 나타낸다.