DD153370A5 - Verfahren zur herstellung neuer isocyanursaeureverbindungen - Google Patents

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Ulrich Zeidler
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Isocyanursaeureverbindungen fuer die Anwendung als Arzneimittel, insbesondere als Cancerostatika. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Isocyanursaeureverbindungen mit verbesserter cytostatischer Wirksamkeit. Erfindungsgemaess werden N-substituierte Diglycidyl-Isocyanursaeureverbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, worin R Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkaryl oder Cycloalkyl bedeutet, welche Reste gewuenschtenfalls auch heterocyclischer Natur, ungesaettigt und/oder mit wenigstens einem der folgenden Substituenten substituiert sein koennen: Halogen, Hydroxyl, Amino, N-substituiertes Amino, Mercapto, Alkylmercapto, Arylmercapto, Alkylsulfoxy, Arylsulfoxy, Alkoxy, Aroxy, Acyloxy und heterocyclischer Rest, und in der Glycidyl einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet, worin R tief 1 bevorzugt Wasserstoff ist, aber auch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten kann.

Description

Berlin, 18. 2. 1981
2 2 U 3 7 6 ~4~ AP C 07 D / 224 376
58 121 11
Verfahren zur Herstellung neuer Isocyanursäureverbindungen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Isocyanursäureverbindungen mit wertvollen pharmakologisehen Eigenschaften, insbesondere mit cytostatischer Wirksamkeit.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen v/erden als Arzneimittel angewandt, insbesondere als Cancerostatika,
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es ist bekannt, daß eine Reihe von alkylierenden Substanzen eine cytostatische beziehungsweise cytotoxische Wirkung entfalten· Die bekanntesten Verbindungen leiten sich vom sogenannten Stickstofflost ab. Darüber hinaus ist es auch bekannt, wenigstens zwei Epoxidgruppen im Molekül enthaltende Verbindungen als Cancerostatika zu verwenden. Derartige Verbindungen sind beispielsweise das 4,4'-Bis-(2,3-epoxypropyl)-di~piperidinyl-(1,1») und das 1,2-15,16-Diepoxy-4,7-10,13-tetraoxohexadecan. Allerdings haben die letzteren Verbindungen keine wesentliche Verbesserung in der cytostatischen Behandlung gebracht und werden kaum verwendet. Lediglich zur Behandlung von Hirntumoren werden sie noch gelegentlich eingesetzt. Einer breiteren Anwendung steht auch die begrenzte Löslichkeit der erwähnten Verbindungen entgegen.
Gegenstand der nicht vorveröffentlichten DS-OS 2 907 349 sind Arzneinittelzubereitungen mit cytostatischer Wirksamkeit, die als pLiaruakologischen Wirkstoff iriglyciaylisocyanurat (TGI) und/oder solche.TGI-Derivate enthalten, in denen das Wasserstoff des Kohlenstoffs in 2~Stellung der
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atomen ersetzt sein kann. Verbindungen dieser Art zeichnen sich dadurch aus, daß die drei IT-Atome des Isocyanursäurerings mit Epoxygruppen enthaltenden Glycidylresten substituiert sind, die in 2~Stellung auch mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit verbesserter cytostatischer Wirksamkeit.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, strukturanaloge Verbindungen herzustellen, die jedoch am Isocyansäurering in IT-Substitution nur 2 Glycidylgruppen und an dem v/eiteren N-Atom ausgewählte Substituenten enthalten, welche ebenfalls eine überraschend starke cytostatische Wirksamkeit entfalten, die die Wirksamkeit von TGI sogar übertreffen kann.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Diglycidyl-Isocyanursäureverbindungen der allgemeinen Formel I
T^ »
Glycidyl || Glycidyl O
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224376 -Sain der R Alkyl, Aryl, Aralkyl,„Alkaryl oder Cycloalkyl bedeutet, welche Reste gewünschtenfalls auch heterocyclischer Hatür, ungesättigt und/oder mit wenigstens einem der folgenden Substituenten substituiert sein können: Halogen, Hydroxyl, Amino, n-substituiertes Amino, Mercapto, Alkylmercapto, Ary!mercapto, Alkylsulfoxy, Arylsulfoxy, Alkoxy, Aroxy, Acyloxy und heterocyclischer Rest, und in
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der Glycidyl einen Rest der allgemeinen Formel II bedeu tet
- CH9 - G CH9 (II)
worin FL bevorzugt Wasserstoff ist aber auch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten kann. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in eine mit dem Rest R mono-N-substituierte Cyanursäure die beiden Glycidylreste der allgemeinen Formel II in N-Substitution einführt oder eine Triglycidylisocyanursäure-Verbindung mit Glycidylresten der allgemeinen Formel II einer partiellen Umsetzung mit Wasser, Alkoholen, Verbindungen mit einer primären und/oder sekundären Aminogruppe, Mercaptanen , Schwefelwasserstoff, Carbonsäuren, Halogenwasserstoff oder Wasserstoff beziehungsweise Wasserstoff liefernden Verbindungen unterwirft, gewünschtenfalls gebildete Mercaptoverbindungen zu entsprechenden Sulfoxyverbindungen umwandelt, die gebildeten Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch abtrennt und als solche gewinnt.
Werden in diesem Verfahren die beiden Glycidylreste der allgemeinen Formel II in mono-N-substituierte Cyanursäuren eingeführt, so kann dieses dadurch erfolgen, daß unmittelbar die mit dem Rest R substituierte Cyanursäure mit Epi-Halohydrinen umgesetzt wird, wobei diese Epi-Halohydrinverbindungen den Glycidylresten der allgemeinen Formel II entsprechen, oder aber es werden zunächst die monosubstituierten Cyanursäureverbindungen mit entsprechenden Allylhalogeniden zur Reaktion gebracht, woraufhin durch Epoxidation mit vorzugsweise
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Persäuren die Allylreste beziehungsweise mit R1 substituierten Allylreste zur Glycidylgruppe umgewandelt werden.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die gemäß der vorstehenden allgemeinen Formel I gekennzeichneten neuen Verbindungen.
Der cytostatische Wirkungsmechanismus der im Rahmen der Erfindung eingesetzten Verbindungen ist im einzelnen nicht geklärt. Vermutlich sind die auch hier wie beim Triglycidylisocyanurat der DE-OS 29 07 349 vorliegenden Glycidylgruppen für die cytostatische Wirkung von herausragender Bedeutung. Alle erfindungsgemäß beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I kennzeichnen sich durch das Vorliegen von 2 solcher Glycidylgruppen. Daneben liegt der in weitem Rahmen variierbare Rest R in der betroffenen Verbindungsklasse vor. Es ist möglich, daß über diesen Rest R Einfluß auf die Verteilung von lipophilen und hydrophilen Präferenzen genommen wird und daß damit in gewissem Ausmaß die Aufnahme der Verbindüngen durch den Organismus gesteuert werden kann. Die Bedeutung des erfindungsgemäß eingeführten neuen Substituenten R muß sich aber nicht darauf beschränken.
Der Rest R ist gemäß seiner vorher gegebenen Definition ein Kohlenwasserstoffrest, der auch Heteroatome enthalten kann. Als Heteroatom kommen insbesondere N, 0, S und/oder P in Betracht. Bevorzugt enthält jeder dieser Reste insgesamt nicht mehr als 15 Kohlenstoffatome, vorzugsweise nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome und da-
6 oder vorzugsweise sogar nur bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten, wobei diese Zahlenwerte unabhängig von der
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jeweiligen Struktur zu verstehen sind und sich lediglich auf die Summe aller Kohlenstoffatome im betroffenen Rest beziehen.
Als substituierte Reste R in den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die entsprechend substituierten Alkylreste bevorzugt. Als ungesättigte Reste sind olefinisch ungesättigte Reste.insbesondere entsprechend einfach ungesättigte Reste bevorzugt.
Bedeutet R einen Aryl-, Aralkyl- oder Alkarylrest so sind hier insbesondere 1-kernige Substituenten bevorzugt. Typische Vertreter sind Phenyl, Benzyl, Tolyl, Xylyl und verwandte Verbindungen. Auch bei den cycloaliphatischen Ringen für den Rest R sind einkernige Ringsysteme auf der Basis von Cyclopentyl, Cyclohexyl und ihren Abkömmlingen bevorzugt. Entsprechende heterocyclische Reste, insbesondere also 1-kernige Ringverbindungen mit 0, N und/oder S im System fallen in den Rahmen der Erfindung. Die Ringsysteme können dabei bevorzugt 1, 2 oder 3 solcher Heteroatome enthalten. Diese heterocyclisehen Reste enthalten vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder. Gewünschtenfalls können alle hier genannten ringförmigen Substituenten, seien sie aromatischer oder cycloallphatischer Natur, Ihrerseits weitere Substituenten aufweisen. Geeignete Substituenten sind beispielsweise Halogen, Hydroxyl oder Alkoxy.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeutet der Rest R einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest. Dieser Alkylrest kann gradkettig oder verzweigt und gesättigt oder ungesättigt sein und
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enthält - unter Ausschluß seiner Substituenten - vorzugsr weise nicht mehr als 10, insbesondere nicht mehr als 8, Kohlenstoffatome. In dieser Ausführungsform der Erfindung sind insbesondere solche Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in denen der Rest R unsubstituiertes Alkyl mit i bis 6 C-Atomen oder einen entsprechenden Alkylrest bedeutet, der mit Halogen, Hydroxyl, Amino, N-substituiertem Amino, Mercapto, Alky1-mercapto, Arylmercapto, Alkylsulfoxy, Arylsulfoxy, Alkoxy, Aroxy und/oder Acyloxy substituiert ist, wobei der Substituent auch heterocyclischer Natur sein kann.
Hierbei können derart substituierte Reste ein- oder mehrfach mit den genannten Gruppen substituiert sein. Bevorzugt liegen 1 bis 3 der genannten Substituenten am jeweiligen Rest R vor4
,Liegen an dem substituierten Alkylrest R substituierende Gruppen vor, die Ihrerseits Kohlenwasserstoffreste enthalten - insbesondere also im Falle der Reste N-substituiertes Amino, Alkylmercapto, Arylmercapto, Alkylsulfoxy, Arylsulfoxy, Alkoxy, Aroxy und Acyloxy - so weisen diese substituierenden Gruppen vorzugsweise nicht mehr als 10, zweckmäMgerweise nicht mehr als 8, C-Atome auf. Die besonders bevorzugte Grenze liegt hier bei 6 C-Atomen, insbesondere bei nicht mehr als 4 C-Atomen. Diese substituierenden Kohlenviasserstoffreste können ihrerseits Aryl, Ar-.alkyl, Alkaryl, Cycloalkyl und/oder Alkylreste sein, die gewünschtenfalls auch Substituenten wie Halogen, Hydroxyl, Alkoxy und dergleichen aufweisen können. Auch hier sind
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Heteroatome enthaltende Reste der zuvor geschilderten Art, also beispielsweise heterocyclische Ringsysteme mit 1 bis "3 Heteroatomen der zuvor geschilderten Art insbesondere 1-kernige Ringe mit N, 0 und/oder S als Heteroatomen - eingeschlossen. Entsprechende 5- beziehungsweise 6-gliedrige Heterocyclen sind bevorzugt.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest R-einen mono- oder disubstituierten Alkylrest der genannten Art bedeutet, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: Monohydroxyalkyl, Dihydroxyalkyl, Halogenhydroxyalkyl, N-substituiertes Aminohydroxyalkyl, Alkylmercaptohydroxyalkyl, substituiertes Alkylmercaptohydroxyalkyl, die entsprechenden Alkylsulfoxyhydroxyaikyle, gegebenenfalls substituiertes Alkoxyhydroxyalkyl und gegebenenfalls substituiertes Acyloxyhydroxyalkyl. Bevorzugt können dabei die Alkylreste bis zu 7, vorzugsweise 3 bis 7 und insbesondere 3, ** oder 5 Kohlenstoffatome enthalten.
Im Rahmen der Erfindung können Verbindungen der allgemeinen Formel I betroffen sein, in denen der Rest R gradkettiges oder verzweigtes unsubstituiertes Alkyl mit bis zu 6, vorzugsweise mit bis zu 4, Kohlenstoffatomen bedeuten. In Betracht kommen insbesondere die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl sowie die entsprechenden Cu-Reste und ihre olefinisch ungesättigten Analogen. Weiterhin sind ganz besonders solche Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in denen der Rest R ein mono- oder disubstituierter Alkylrest der genannten Art mit Insbesondere 3 Kohlenstoffatomen ist und dabei vorzugsweise wenigstens eine Hydroxylgruppe aufweist. Hier liegt also dann stets wenigstens eine Hydroxygruppe - vorzugsweise neben einem weiteren Substituenten an diesem Rest vor.
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Diese substituierenden Gruppen verteilen sich dabei in einer weiterhin bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung auf die 2- und die 3-Stellung des betroffenen Restes R. Dabei kann die Hydroxygruppe entweder in der 2-Stellung 5 oder in der 3-Stellung vorliegen. Weiterhin besonders bevorzugt sind entsprechend substituierte Verbindungen der Formel I, die im Rest R neben der Hydroxylgruppe keine Weitere substituierende Gruppe oder als weiteren Substituenten Hydroxyl, Halogen, einen N-substituierten Amino-rest, einen gegebenenfalls substituierten Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substituierten Alkylmercapto- beziehungsweise Alkylsulfoxyrest oder einen gegebenenfalls substituierten Acyloxyrest auf-. weisen. Als Halogen sind insbesondere Chlor und/oderBrom bevorzugt, Fluor und Jod sind jedoch nicht ausgeschlossen. Die N-substituierten Aminoreste können den Formeln
NHR2 ' oder (III) NR2R3 entsprechen. Hierbei sind die Reste R2 beziehungsweiseR^ Kohlenwasserstoffreste, die ihrerseits substituiert sein können. In der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthalten diese Reste R2 und gewünschtenfalls R-, bis zu 12 Kohlenstoff atome, wobei bei der Disubsti- tution am Stickstoff die Suisme der Reste R2 und R, vorzugsweise 12 Kohlenstoffatome nicht überschreitet. Be sonders bevorzugt enthalten diese Substituenten Rp und R, insgesamt bis zu 8 und dabei insbesondere nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome. Die Reste R2 und R-* können auch zu einem gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfallsaromatischen und/oder heterocyclischen Ring zusammengeschlossen sein. Bevorzugt können Rp und gegebenenfalls R, auch Alkylreste sein. Sind diese Reste ihrerseits nochmals substituiert, so sind im Rahmen der Erfindung als solche Substituenten insbesondere Hydroxyl, Alkoxy
-35. beziehungsweise halogen - vorzugsweise ü.ilcr oder 3rc::: vorgesehen. Liegt neben der Hydroxylgruppe in R ein
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Acyloxyrest, ein Alkoxyrest oder ein Alkylmercaptο- beziehungsweise Alkylsulfoxyrest vor, so enthält vorzugsweise dieser Rest ebenfalls bis maximal 10 C-Atome, wobei auch hier die bevorzugte Grenze bei 8 C-Atomen liegt und besonders bevorzugt ist, nicht mehr als 5 C-Atome an dieser Stelle in das Molekül einzuführen. Bevorzugt sind auch bei Acyloxyresten Alkylreste mit der entsprechenden Kohlenstoffzahl, wenn auch Arylreste nicht ausgeschlossen sind. Die Acyloxyreste leiten sich bevorzugt von Monocarbonsäuren der genannten Kohlenstoffzahl und Struktur ab.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann erfindungsgemäß in an sich bekannter VJeise erfolgen. Dabei seien die folgenden Möglichkeiten aufgezählt: 1. Umsetzung von Triglycidylisccyanurat mit einem Unterschuß an Wasser, Alkohol, primären und/oder sekundären Aminen, Mercaptanen, Iminen, Imiden, Carbonsäuren, Halogenwasserstoff und dergleichen oder Wasserstoff.
Auf Grund der Äquivalenz der drei Glycidylgruppen im TGI führt diese Reaktion zunächst immer zu Produkt-
rta
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gemischen, die ihrerseits therapeutisch wirksam sein können. Es ist aber auch möglich und Teil des im folgenden geschilderten Verfahrens der Erfindung,'aus diesen Gemischen die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I durch geeignete Trennverfahren, zum Beispiel präparative Dünnschichtchromatographieoder Säulenchromatographie abzutrennen.
Im Rahmen dieser Umsetzungen wird eine Glycidylgruppe zum Rest R der Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt. Bei der reduktiven Behandlung der Glycidylgruppe mit Wasserstoff beziehungsweise Wasserstoff liefernden Verbindungen entsteht ein Monohydroxyalkylrest R. Als Wasserstoff .liefernde Verbindungen können beispielsweise Hydridverbindungen, beispielsweise komplexe Borhydride wie Natriumborhydrid Verwendung finden. In den anderen genannten Fällen wird die Triglycidylausgangsverbindung mit einer nucleophilen Verbindung h A im Unterschuß .umgesetzt, wodurch ein disubstituierter Rest R entsteht, der neben einer Hydroxylgruppe den Rest a~ als zweiten Substituenten normalerweise am Nachbaratom zum hydroxylierten C-Atom des Restes R enthält.
Grundsätzlich ist die Umsetzung der Glycidylgruppen des TGI mit solch-en nucleophilen Reaktionspartnern bekannter Stand der Technik und zum Beispiel beschrieben in Angew. Chemie 80, 851 (1968). Diese Reaktion wird jedoch im Stand der Technik gezielt an mehr als nur einer Epoxidgruppe des TGI durchgeführt und disnt zuv B1^iSOi0I ^ή ^niust^is^^sn ^ε.^τen ds" Vsr—
~ΖΓ) rych"liv^^- ι/Γ*· Ή ^ ^ r> y "* r3 "^ ~-"« ^ C? ^ τ C^ ^- >ο *~ Λ ·η T "^ /~ -rs -fM *"· <3 * · ^. ~<r~^y^. HQ^Tt
Verfahren werden demgegenüber bevorzugt Verfahrensbedingungen ausgewählt, die eine möglichst weitgehende i,,t,vn,.iai!4.oj»ar,1,„» j», ^ C^"."1." ?uf * ' 1 P.s2.ktions — produkte zulassen sowie die
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anschließende Isolierung und Gewinnung dieser 1 : 1 Reaktionsprodukte unter Abtrennung nicht umgesetzter Anteile des Ausgangsmaterials und weiterführender Umsetzungsprodukte, die durch Reaktion von mehr als nur einer Epoxidgruppe mit dem nucl'eophilen Reaktionspartner entstanden sind, vorsehen.
Bei der Umsetzung von TGI-Verbindungen mit nucleophilen Reaktionspartnern }f~A der zuvor geschilderten Art kann es schwierig sein, die gewünschten 1 : 1 Reaktionsprodukte in bevorzugten Ausbeuten zu erhalten, da die 3 Epoxidgruppen des Moleküls der Ausgangsverbindung in der Reaktion etwa gleichwertig sind und sich somit häufig die gewünschte Diglycidylverbindung nicht als bevorzugtes Reaktionsprodukt bildet.
Auch der Versuch durch Umsetzung des Triglycidylisocyanurats mit einem Unterschuß an nucleophilem Reaktionspartner die gewünschte Verbindung anzureichern, erweist sich nur in wenigen Fällen als wirklich gangbar, da hierbei in vielen Fällen sehr leicht eine Polymerisation des Triglycidylisocyanurats eintritt.
Verhältnismäßig problemlos gelingt die Gewinnung der 1 : 1 Reaktionsprodukte in der Regel lediglich bei der Auswahl von Mercaptanen, Aminen und Hydriden als Reaktanten. Hier können partielle Ringöffnungsprodukte der gewünschten Konstitution mit Ausgangsmischungen erhalten werden, die die Reaktanten im Verhältnis 1 : 1 oder in nur geringem Überschuß eines der Reaktanten enthalten. Schwieriger ist schon die Gewinnung der entsprechenden Umsetzungsprodukte des TGI mit beispielsweise Carbonsäuren, Wasser oder Alkoholen.
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Es wurde gefunden, daß die Herstellung der 1 : 1 Reaktionsprodukte überraschend einfach dann möglich wird, wenn man das Triglycidylisocyanurat mit einem Überschuß und zwar vorzugsweise einem großen Überschuß -des nucleophilen Reaktanten JfA umsetzt, die Reak-. tion dabei aber vorzeitig abbricht und den Überschuß des nucleophilen Reaktionspartners, nicht umgesetztes TGI und mitgebildete Di- und Triadditionsprodukte abtrennt. Das verbleibende rohe Diglycidylprodukt kann dann in konventioneller Weise, beispielsweise durch Säulenchromatographie, gereinigt werden. Vorzugsweise wird bei diesem Verfahren der nucleophile Reaktionspartner im 3- bis 30fachen Überschuß, insbesondere im 5- bis 20fachen Überschuß über die benötigte Menge eingesetzt. Die Umsetzung kann in Lösungsmitteln durchgeführt werden, gewünsentenfalls kann aber auch der Überschuß des nucleophilen Reaktionspartners als. Lösungsmittel dienen. Wird mit Lösungsmitteln gearbeitet, so sollen diese zweckmäßigerweise weitgehend polar, aber unter den gewählten Verfahrensbedingungen vorzugsweise nicht reaktiv sein. Gegebenenfalls ist das Lösungsmittel auch nicht wassermischbar. Durch die Auswahl solcher Lösungsmittel wird die Polymerisationstendenz des TGI unterdrückt und die Bildung von Nebenreaktionen durch Addition des Lösungsmittels an die Epoxidgruppen vermieden. Schließlich wird die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches unter Abtrennung der Reaktanten und der unerwünschten Reaktionsprodukte auf diese Weise erleichtert. Besonders geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise zwischen etwa 30 und 120" C, vorzugsweise zwischen 40 und 100 C und wird dabei in einer besonders zweckmäßigen Ausführungsform so gewählt, daß innerhalb von 4 bis 5 Stunden der Zpoxidg^halt dos Prallt 1ο::εgsmisches um die Hälfte abgenommen hat.
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Bei der Wahl dieser Reaktionsparameter ist die Reinigung des Reaktionsrohproduktes häufig auf sehr einfache Weise möglich. Der Überschuß des nucleophilen Reaktionspartners, ein Teil der Monoglycidylverbindung sowie der in allen 3 Epoxidgruppen umgesetzte Anteil des Reaktionsproduktes kann häufig durch Ausschütteln der organischen Phase mit Wasser entfernt werden. Nicht umgesetztes TGI wird durch Aufnehmen des verbleibenden . Reaktionsgemisches in Methanol fast quantitativ gefällt. Es verbleibt schließlich die rohe Diglycidylverbindung (1 : 1 Reaktionsprodukt), die durch einfache Fraktionierung beispielsweise säulenchromatographisch gereinigt werden kann. Als Trennmittel eignet sich beispielsweise Kieselgel. Als Laufmittel können beispielsweise Methylenchlorid/Essigsäureethylester oder Methylenchlorid/Aceton eingesetzt werden. Die Reindarstellung und die Gewinnung des 2 Epoxidgruppen aufweisenden 1 : 1 Reaktionsproduktes aus dem Gemisch der Reaktanten ist hier und bei den anderen im folgenden geschilderten Verfahren in der Regel ein essentieller Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens. Zur Herstellung der Sulfoxyverbindungen aus den entsprechenden Mercaptoverbindungen vergleiche Houben-Weyl aaO, Band 9 (1955), 207-217 sowie Makromol.Chem.
169,323 (1979).
2. Ein sehr elegantes allgemeines Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I beruht auf der Umsetzung der mono-N-substituierten Cyanursäuren mit Epi-Halohydrinen-. Die Herstellung von mono-N-substituierten Cyanursäuren kann nach literaturbekannten Verfahren erfolgen. Zur einschlägigen Literatur wird beispielsweise verwiesen auf W.J.Close, J. Am. Chem. Soc. 75 (1953) 3617. Beschrieben wird hier- neben älteren einschlägigen Arbeiten ein allgemein anwendbares Verfahren, bei den monosubstituierte Biuret-Verbindungen mit
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Alkylcarbonaten, insbesondere Ethylcarbonat, in Gegenwart von Alkalialkoxid, insbesondere Natriumethoxid, zur monosubstituierten Cyanursäure umgesetzt werden. Der auf diese Weise eingeführte Substituent entspricht dabei in der Regel dem Rest R aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I. In nachfolgender Reaktion werden dann die beiden Glycidylgruppen eingeführt. Hierzu setzt man in an sich bekannter Weise die monosubstituierte Cyanursäure mit der entsprechenden Epi-Halohydrinverbindung, beispielsweise mit Epi-Chlorhydrin um. Diese Umsetzung erfolgt,ebenfalls in an sich bekannter Weise. Sie kann in Gegenwart einer geringen Menge einer quartären Ammonium--Verbindung als Katalysator durchgeführt werden (vergleiche hierzu beispielsweise Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band l4/2 (1963), ^97, 5W.
In einer Modifikation dieses Weges wird die monosubstituierte Cyanursäure nicht unmittelbar mit der Epoxidverbindung umgesetzt. Statt dessen erfolgt zunächst ihre Umsetzung mit Allylhalogeniden, die dem Glycidylrest der Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechen, jedoch anstelle der Epoxidgruppe eine olefinische Doppelbindung aufweisen, woraufhin die entstandenen diallylsubstituierten Isocyanurate epoxidiert werden. Die Epoxidation kann in an sich bekannter Weise mit Persäuren vorgenommen werden. Die Umsetzung von Cyanursäure mit Allylhalogeniden ist beispielsweise beschrieben in der US-PS 3 376 301, die Epoxidation von Allylisocyanuraten mit Persäuren ist zum Beispiel in Houben-Weyl aaO, Band 6/3, 385 ff hrieben Si
eschrie
ie kann zun Beispiel in Gegenwart einer
Katalysator durchgeführt werden.
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Die Umsetzung der monosubstituierten Cyanursäure mit Epi-Halohydrinen beziehungsweise Allylhalogeniden erfolgt zweckmäßigerweise im Temperaturbereich von etwa 50 bis 150° C, vorzugsweise von etwa 70 bis etwa 125° C. Ally !.halogenid beziehungsweise Epi-Halohydrin wird in einem Molverhältnis zur Cyanursäureverbindung von wenigstens 2 : 1 eingesetzt, wobei aber auch mit beträchtlichem Überschuß gearbeitet werden kann, beispielsweise bis zu einem Molverhältnis von 10 : 1.
Das Arbeiten mit Molverhältnissen im Bereich von 2 bis 4 Mol Allylhalogenid beziehungsweise Epi-Halohydrin je Mol Cyanursäure-Verbindung kann besonders zweckmäßig sein. Die bevorzugten Allylhalogenide beziehungsweise Epi-Halohydrine enthalten Chlor oder gegebenenfalls Brom als Halogen,
Die Reaktion kann in polaren aprotischen Lösungsmitteln vorgenommen werden, die wenigstens einen der Reaktionspartner teilweise lösen und den Reaktanten gegenüber nicht reaktiv sind» Ein besonders zweckmäßiges Lösungsmittel ist die Klasse der Dialkylformamide, insbesondere der niederen Dialkylformamide wie Dimethylformamid. Die Cyanursäure-Verbindung kann als solche oder als Salz zum Einsatz kommen. Die bevorzugte Reaktionszeit beträgt 1 bis 10 Stunden, insbesondere 2 bis 5 Stunden..
Auch die Epoxidation der Allylgruppierungen mittels Persäuren wird vorzugsweise in Lösungsmitteln durchgeführt. Geeignet sind auch hier polare Lösungsmittel, beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe oder Alkohole. * Die geeignete Reaktionstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von 0 bis 50° C, insbesondere zwischen etwa 10 und 30° C. Die Persäure wird zweckmäßigerweise in annähernd äquivalenter Menge oder nur in leichtem Überschuß eingesetzt. m-Chlorperbenzoesäure ist als
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Handelsprodukt leicht zugänglich und für die Durchführung der Reaktion geeignet. Die Reaktionsdauer liegt in der Regel im Bereich von 24 Stunden oder mehr, beispielsweise bis zu 48 Stunden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I in gereinigter und in Substanz gewonnener Form sind neue Verbindungen. Sie fallen als solche und insbesondere in der isolierten, für die Verwendung als Arzneimittel geeigneten Form in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Die Literaturstelle Budnowski, Angewandte Chemie" 80 (1968), 851 formuliert als Zwischenstufe der Umsetzung eines großen Überschusses von Epichlorhydrin mit Cyanursäure als Zwischenstufe ein Reaktionsprodukt, das neben zwei Epoxidgruppen in N-Substi- tution einen 2-Kydroxy-3-chlor-propyl-Substituenten aufweist. Es wird angegeben, daß dieses Zwischenprodukt dünnschichtchromatographisch nachgewiesen wurde. Die Isolierung dieser Verbindung als solche ih Substanz ist jedoch nicht beschrieben,·zudem entsteht sie nach dieser Literaturstelle auf einem Wege, der mit den zuvor geschilderten Verfahren nichts gemein hat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I treten in verschiedenen stereoisomeren Formen auf. Grundsätzlich fallen alle diese verschiedenen Formen in den Rahmen der Erfindung. Sie können dabei in Mischung oder auch in Form bestimmter isolierter Isomeren vorliegen und für den beabsichtigten Zweck eingesetzt; werden.
Al
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Zur Verwendung als Cancerostatika sollten die Wirksubstanzen mittels geeigneter Vehikel appliziert werden. Hier eignen sich die üblichen Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe für pharmakologische Zubereitungen. In vorliegendem Fall hat sich die Verwendung von wäßrigen Systemen, gegebenenfalls zusammen mit verträglichen Glykolethern wie Glykolmonoethylether oder Butylenglykolmethylether oder Propylenglykolmethylether bewährt, insbesondere wenn der Wirkstoff parenteral appliziert werden soll. Bei oraler Verabreichung sind die pharmazeutisch üblichen Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe anwendbar, sofern sie eine entsprechende Verträglichkeit mit den Glycidylverbindungen aufweisen.
Im Tierexperiment hat sich die Verwendung von frisch hergestellten, wäßrigen Lösungen, die i.p. oder i.v. gegeben werden, als zweckmäßig erwiesen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam gegen verschiedene Leukämieformen sowie maligne Neoplasmen wie Lungencarcinom, Coloncarcinom, Melanome, Ependymoblastom und Sarcome. Es hat sich gezeigt, daß in einigen Fällen eine deutliche Überlegenheit gegenüber Cyclophosphamid und Fluoruracil festzustellen ist.
Eine Kombinationstherapie in Verbindung mit anderen Cytostatika wie Derivaten des Stickstofflosts oder auch Fluoruracil ist möglich.
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Ganz allgemein gilt für die im Rahmen der Erfindung beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit ihrem Rest R, daß dieser Rest wenigstens unter Normalbedingungen keine oder keine wesentliche Reaktivität mit den Epoxidgruppen des beziehungsweise der Glycidylsubstituenten am Ringsystem der allgemeinen Formel I zeigen beziehungsweise zeigen soll.
Auf diese Weise ist sichergestellt, daß die erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe hinreichend lagerbeständig sind und keine unerwünschte Umsetzung unter Vernichtung der Epoxidgruppierungen stattfindet. Diese Regel ist insbesondere auch bei der Auswahl eventuell vorliegender Substituenten an dem Rest R zu berücksichtigen.
Bei der Verwendung der erfindungsgemäßen beziehungsweise erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Therapie maligner Neoplasien können Einzelgaben in Höhe von 1 bis 200 mg/kg zweckmäßig sein. Es können einzelne, bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Mischungen von ihnen zum Einsatz kommen.
Auch ihre Abmischung mit dem Triglycidylisocyanurat der DE-OS 29 07 3^9 ist möglich.
Beispiele für den Rest R der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit cytostatischer Wirksamkeit sind die folgenden:
,20
2 4376 if
Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, die entsprechenden isomeren Reste wie Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Isopentyl, entsprechende ungesättigte, insbesondere olefinisch ungesättigte Reste wie Vinyl, Allyl, Butenyl, Phenyl, Benzyl, XyIyI, Trimethy!phenyl, Isopropylphenyl, Naphthyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, die entsprechenden mit 1 bis 3 Alkyl- beziehungsweise Alkenylresten substituierten cycloaliphatischen Reste, wobei die Alkyl- beziehungsweise Alkenylsubstituenten, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome aufweisen, 2,3-Dihydroxypropyl, 2-Hydroxy-3-diethylamino-propyl, 2-Hydroxy-3-dimethylamino-propy1, 2-Hydroxy-3-(dihydroxyethylamino)-propyl, 2-Hydroxy-3-morpholino-propyl, 2-Hydroxy-3-phenoxypropyl, 2-Hydroxy-3-methoxy-propyl, 2-Hydroxy-3-ethoxy-propyl, 2-Hydroxy-3-propoxy-propyl, 2-Hydroxy-3-acetoxy-propyl, 2-Hydroxy-3-propyloxy-propyl, 2-Hydroxy-3-butyloxy-propyl, 2-Hydroxy-3-(3-carboxypropyloxy)-propyl, 3-Hydroxy-2-acetoxy-propyl, 3-Hydroxy-2-propyloxy-propyl, 3-Hydroxy-2-butyloxypropy1, 3-Hydroxy-2-(3-carboxypropyloxy)-propyl, 2-Hydroxy-3-chlor-propyl und 2-Hydroxy-3-brom-propyl.
u
4376 *φ
Zusätzliche Eeispiele für die in den Rahmen der Erfindung fallenden Möglichkeiten für R sind die folgenden Reste: Allgemein Halogenalkyl, Hydroxy-alkylthiopropyl, 2-Hydroxy-3-methylaminopropyl, 2-Hydroxy-3-ethylaminopropyl, 2-Hydroxy-3-di(beta-chlorethyl)amino-propyl, 2-Hydroxy-3-benzyloxy-propyl und 2-Hydroxy-3-hydroxypropyloxy-propyl. Weitere Möglichkeiten für den Rest R sind 2-Hydroxy-3-methylthio-propyl, 2-Hydroxy-3-butylthio-propyl, 2-Hydroxy-3-phenylthio-propyl, 2-Hydroxy-3-(benzoxazol-2'-ylthio)-propyl, 2-Hydroxy-3-acetthiopropyl, 2-Hydroxy-3-octylthio-propyl, 2-Hydroxy-3(2f,3'-dihydroxy-propylthio)-propyl, 2-Hydroxy-3(benzimidazol-2'-ylthio)-propyl, 2-Hydroxy-3(benzthiazol-2l-ylthio)-propyl.
Reaktanten für die Umwandlung einer Glycidylgruppe im Triglycidylisocyanurat unter Ausbildung eines substituierten Restes R im Sinne der Erfindung sind ganz allgemein Alkanole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Iscbutanol, sec.-Butanol, tert.-Butanol, 1-Pentanol, 2-Pentanol, 3-Pentanol, 2-Methyl-l-butanol,-3-Methyl-l-butanol, 2-Ethyl-2-butanol, 3-Methyl-2-butanol, 2,2-Dimethyl-l-propanol, 1-Hexanol, 2-Ethyl- 1-butanol, 4-Methyl-l-pentanol, 1i_Methyl-2-pentanol, 2-Methyl-l-pentanol. Als ungesättigte Alkohole kommen beispielsweise in Betracht: 2-Buten-l-ol, 2-Propin-l-ol, Allylalkohol, Crotylalkohol, 3-Buten-2-ol, 2-Buten-l-ol und 3-Butin-2-ol. Beispiele für mehrwertige Alkohole sind Ethylenglykol, Propandiol-1,2, Propandiol-1,3, Butandiol-1,4, Butandiol-1,2, Butandiol-2,3, Butandiol-1,3, 2-Butendiol-l,4, 2-3utin-l,4-diol, 1,5-Pentandiol, 2-Vsf^vT .1 Jj-Vi"+--in ^* Ό ? 0_n-«TTio4->itr1 -Λ 7 -Γί'ηη'Ο pn d* η 1
Hexandiol, 2,5~Di~3thvl-3-hexin-2,5-diol, Glycerin, 1,2,4-Butantriol, 2-Hydroxymethyl-2-ethyl-propandiol, 2-Methyl-2-hydrcxymethyl-l,3-pΓOΌandiol, Pentaerythrit.
Beispiele für1 Thiole sind ir. diesem Zusammenhang Methan-
2 2 4376 w
thiol, Ethanthiol, 1-Propanthiol, 2-Propanthiol, 2-Methyl-2-propanthiol, 2-Butanthiol, 2-Methyl-l-propanthiol, 1-Butanthiol, 1-Pentanthiol, 1-Hexanthiol sowie 1-,2-Ethanthiol, 2,2-Propanthiol, Benzenethiol, p-Benzenedithiol, Pyridin-2-thiol und Thiophen-2-thiol. Die aus solchen Mercaptoresten erhaltenen Sulfoxidverbindungen fallen in den Rahmen der Erfindung. Beispiele für Carbonsäuren sind insbesondere Essigsäure, Propionsäure, n-Buttersäure, n-Valeriansäure, Caprinsäure, önanthsäure, Isobuttersäure, 3-Methylbutansäure, 2,2-Dimethylpropansäure, 2-Methylbutansäure, 2-Ethyibutansäure, 2-Ethylhexansäure. Ungesättigte Säuren sind beispielsweise Propensäure, 2-Methylpropensäure, 3-MethyJLpropensäure, 2,3-Dimethylpropensäure, Hexadiensäure, Propiolsäure.
Beispiele für substituierte Säuren sind 2-Chlorpropansäure, 3-Chlorpropansäure, 2,2-Dichlorpropansäure, 2,3-Dichlorpropansäure, 3S3-Dichlorpropansäure, 2,2,3,3>3-Pentachlorpropansäure, 2-Chl.orbutansäure, 3-Chlorbutansäure, 13I-Chlorbutansäure, 2-Chlor-2-methyl-propansäure, 3-Chlor-2-methyl-propansäure, 2,3-Dichlorbutansäure, 2,2,3-Trichlorbutansäure, 2-Chlorpentansäure, 3-Chlorpentansäure, A-Chlorpentansäure, 5-Chlorpentansäure, 2-Chlor-2-nethyl-butansäure, 2-Chlor-3-niethyl-butansäure, 3-Chlor-2,2-dimethyl-propansäure. Beispiele für aromatisehe Säuren sind Benzoesäure, Phthalsäure, Isophthalsäure, Terephthalsäure und die entsprechenden mit Methyloder Ethylresten substituierten Säuren. Weitere Beispiele für substituierte Säuren sind Glykolsäure, HydroxybuttersäureC^jß, beziehungsweise f -Form), Hydroxybenzoesäure mit der Hydroxygruppe in o-, m- oder p-Stellung, die Hydroxybenzoesäure mit der Stellung der Hydroxygruppen in 3,4-, 2,3-, 2,4-, 3,5- oder 2,5-Stellung, c<L-Hydroxyphenylessigsäure. Als phenolische Verbindungen kommen beispielsweise in Betracht: Phenol, c(,- beziehungsweise 3-Naphthol 3 Kresole3 Xylenole, Chlorphenole, Chlorkreso-Ie, Chlorxylenole, Methylphenole mit gegebenenfalls
18. 2. 1981
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mehr als einer Methylgruppe, zum Beispiel 2,3,4-Trimethylphenol, Ethylphenole, Propylphenole, Butylphenole und dergleichen. Beispiele für die Umsetzung der Glycidylgruppe mit Aminen sind: Methylamin, Dirnethylamin, Ethylamin, Diethylamin, n-Propylamin, Di-n-propylamin, Iso-propylamin, Di-iso-propylamin, n-Butylamin, Di-n-butylamin, sec.-Butylamin, Di-sec.-butylamin, Isobutylamin, Di-isobutylamin, tert.-Butylamin, n-Ainylamin, Di-n-amylamin, sec.-n-Amylamin, Iso-amylamin, Di-iso-amylamin,'AlIyIamin, Di-allylamin, Cyclohexylamin, H-Methylcyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Cyclooctylamin.
Beispiele für cyclische Verbindungen mit Aminogruppen sind: Piperidin, Hexamethylenimin, Morpholin, Anilin, CX- beziehungsweise ß-lTaphthylamin.
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.
Die Proζentangaben der nachfolgenden Beispiele beziehen
sich Jeweils sui" Gewichtsprozent, so weit nicht im Einzel~ fall andere Angaben gemacht sind.
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Beispiele
• Beispiel l Darstellung; von Diglycidyl^^-dihydroxypropyl-lsocyanurat
100 g Triglycidyl-isocyanurat werden In 1000 ml Wasser von pH 7 bei 70° C 3 Stunden gerührt. Das ungelöst gebliebene Ausgangsprodukt wird nach Abkühlen der Lösung abfiltriert und die Lösung im ölpumpenvakuum schonend zur Trockne eingedampft. Das Gemisch enthält 9,1 % Epoxidsauerstoff und besteht weitgehend aus einem Gemisch von Diglycidyl-2,3-clihydroxypropyl-isocyanurat und Glycidy1-di(2,3-dihydroxypropyl)-isocyanurat.
Das Gemisch wird säulenchromatographisch fraktioniert. Die Säule mit einem Durchmesser von 3 cm wird mit 170 g Kieselgel 0,063 bis 0,2 mm gefüllt. Als Laufmittel wird ein Gemisch von Methylenchlorid:Essigester 3:2 + 5 % Methanol eingesetzt.
Bei 38 g Einwaage werden 18 Fraktionen von jeweils 100 ml isoliert. Die Fraktionen 10 bis 18 ergaben 21 g der gewünschten Verbindung.
% EpO: 10,3 (Theorie 10,1), farbloser Sirup
20
Brechungsindex n~ = 1,5093
Massenspektrum und H-NMR stützen die Struktur.
Beispiel 2
Darstellung von Dlglycidyl-^-hydroxy^-chlorpropyllsocyanurat
Ein Mol Cyanursäure, 60 Mol Epichlorhydrin und 0,02 Mol Tetraethylammoniumbromid werden 3 Stunden am Rückfluß gekocht Die Reaktion ist im Verlauf von 1/2 bis .3/4 h
2 4376
nach Auflösung der Cyanursäure beendet. Das überschüssige Epichlorhydrin wird im Wasserstrahlvakuum abdestilliert Anschließend destilliert man im ölpumpenvakuum (0,1 mm Hg) auf dem ölbad (70 bis 100° C) das Dichlorhydroxypropan ab. Diese Destillation muß sehr sorgfältig durchgeführt werden, da selbst kleine Mengen nicht entferntes Dichlorhydroxypropan die Ausbeute herabsetzen.
Aus dem verbleibenden hellgelben Harz kristallisiert nach Zusatz von Methanol über Nacht im Kühlschrank Triglycidylisocyanurat; Ausbeute 35 bis 40 %.
. Die Methanolphase wird bei 50° C an der ölpumpe eingeengt und besteht aus einem Gemisch von circa 70 % Di-glycidyl-2-hydroxy-3-chlorpropyl-isocyanurat 20 % Glycidyl-di(2-hydroxy-3-chlorpropyl)-isocyanurat«.
Dünnschichtchromatografie! auf Kieselgel Merck F 60 (Laufmittel: Methylenchlorid:Essigester 6 : 2O
RF-Werte: Di-glycidyl-Verbindung 0,40 Mono-glycidyl-Yerbindung 0,27
Analysenwerte: 8,1 % EpO (berechnet: 8,2 %) 12,1 % Cl (berechnet: 12,5 %)
Die Einzelkomponenten können durch Säulenchromatographie rein dargestellt werden.
Die Ausbeute an Diglycidylverbindung beträgt circa 30 %, hellgelbe, hochviskose Flüssigkeit, Epoxidsauerstoff 9.3 ί (berechnet 9,6 %) . Chlorgehalt 10,93 % (berechnet 10,65 %).
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Beispiel 3 Darstellung von Diglycidyl-methyl-lsocyanurat
1 Mol Methy!.cyanursäure (W.J. Close, Journal of the American Chemical Society, 75 (1953) 3βΐ8) wird mit 90 Mol Epichlorhydrin und 0,1 Mol Tetramethylammoniumchlorid 4 Stunden am Rückfluß gekocht.
Das Reaktionsprodukt wird bei 40 bis 50° C im Vakuum intensiv am Rückfluß gehalten. Dabei werden 3 Mol NaOH (40 iig in Wasser) langsam unter intensivem Rühren zugetropft und gleichzeitig das Wasser kontinuierlich azeotrop abdestilliert. Man rührt noch eine halbe Stunde nach, filtriert das Kochsalz ab und engt im Vakuum zur Trockne ein.
Das entstandene hellgelbe Harz hat einen Epoxidgehalt von 11,6 % (berechnet 12,5 %). Die Struktur wurde durch Massenspektrum bestätigt.
Beispiel 4
Darstellung; von Digclycidyl-(2~hvdroxy-3-dlethylaminopropy1)isocyanurat
10 g CC-Triglycidylisocyanurat und 12 g Diethylamin werden in 250 ml absolutem Toluol gelöst und 6 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß auf 60° C erwärmt. Man destilliert das Toluol im Vakuum ab und versetzt den harzartigen Rückstand mit 50 ml Methanol, über Nacht kristallisiert das nicht umgesetzte TGI (circa 3 g) praktisch vollständig aus. Die Mutterlauge wurde eingedampft und besteht aus einem Gemisch der oben genannten Verbindungen, wobei die Diglycidylverbindung deutlich überwiegt. Der Epoxidgehalt des Gemisches beträgt 6,8 %. Das Dünnschichtchromatograinm (Kieselgel, Methylen-
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chiorid : Essigsäureethylester : Dimethylamin 55 : *J3 : 2) zeigt nach Verkohlung mit Schwefelsäure zwei Flecke. RP = 0,5 Diglycidylverbindung, RP = 0,2 Monoglycidylverbindung, Intensitätsverhältnis 3:1.
Die Rohsubstanz wird über einer Kieselgelsäule fraktioniert (Länge 50 cm, Durchmesser 5 cm). Als Laufmittel wird Methylenchlorid : Essigester 3:2+ 15 % Methanol eingesetzt.
Das Massenspektrum und das H-NMR-Spektrum stützen die Struktur, des isolierten Diglycidyl-(2-hydroxy-3-diethylamino-propyD-isocyanurats.
Beispiel 5 Darstellung von Diglycidyl-(2-hydroxy-3-N-morpholino-
propyD-lsocyanurat. . .:
29,7 g (0,1 Mol) Ct-Triglycidylisocyanurat und 10 g (0,115 Mol) Morpholin
werden analog Beispiel 4 behandelt.
Auswaage des Reaktionsproduktes: 32 g, DC (Kieselgel, Fließmittel Methylenchlorid : " Essigester 3:2) % EpO: 5,8 g Diglycidylverbindung RP 0,5
Monoglycidylverbindung RP 0,15
Die rohe Substanz wird über eine Kieselgelsäule
fraktioniert (Länge 50 cm, Durchmesser 5 cm). 2^ L?λιfTr1 i.11s 1: Vat,'h'"~! er^^lri^i^ ; ^!ssii-^st^" 3:2 +
15 % Methanol
Auswaage der Diglycidylverbindung: 19 g blaßgelber Sirup % EpO: 8,5 (Theorie 8,6)
Das Massenspektrum und das "''H-NMR-Spektrum stützen die Struktur.
2 2 4376 4T
Beispiel 6
Darstellung von Dig;lycidyl-[^2-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl-
thicO-propyl] -lsocyanurat ' '
29,7 g (0,1 Mol) cC-Triglycidylisocyanurat und 8,0 g (0,1 Mol) Mer.captoethanol sowie 1,5 ml Triethylamin in 500 ml Methylenchlorid werden 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Dann wird mit 3x je 60 ml H2O ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt . ·
Die Substanz wird in 200 ml Methanol aufgenommen und das ausgefallene TGI abgesaugt. Die Methanolphase wird eingeengt und ergibt 16 g eines Gemisches' aus der Mono- und Diglycidylverbindung
% EpO: 6,1 ... ·
Das Reaktionsgemisch wird säulenchromatographisch getrennt. Die Säule mit einem Durchmesser von 4 cm wird mit 250 g Kieselgel 60 gefüllt. Als Laufmittel wird Methylenchlorid : Essigester : Methanol 3 : 2 : 1 verwendet. · .
Auswaage der Diglycidylverbindung: 10,5 g % EpO: 8,2 (Theorie 8,5) .
20 Brechungsindex nD = 1,5207.
• Beispiel 7- · . " .*.."·
Darstellung von Diglycidylallylisocyanurat
*
20 g. (0,08 Mol) Triallylisocyanurat, 30 g (0,176 -MoI)" · -3-Chiorperoxy.benzoesäure in 600 ml Methylenchlorid läßt . - . man 100" Stunden bei 5° C und 2k Stunden bei Raumtempera tur-stehen. Dann, wird die Lösung mit Natriumcarbonat-, lösung 3*x ausgewaschen und die Methylenchloridphase ^ eingeengt. · ·
2 2 4376 U
Auswaage des Rohproduktes: 26 g ölige Flüssigkeit.
Das Rohprodukt wird in Methanol aufgenommen und fraktioniert gefällt. Die 1. Fällung enthält Triglycidylisocyanurat Fp. 70 bis 115° G. Die 2. Fällung enthält 654 g eines Reaktionsproduktes mit einem Fp. von 50 bis 55° C, % EpO: 9,0 (Theorie 11,4), JZ: 143 (Theorie 90).
Dieses Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäure (Durchmesser 5 cm, Länge 40 cm), die mit Kieselgel gefüllt ist, mit Methylenchlorid : Essigester 3:2 als Laufmittel fraktioniert und aus Methanol umkristallisiert.
Auswaage der Diglycidylverbindung: 2,4 g, Fp.: 57 bis 6O0C Jodzahl: 102 (Theorie 90) Epoxidgehalt: 11,1 % (Theorie 11,4 JS).
Beispiel 8 .
Darstellung; von Diglycldyl-Cproplonyloxy-hydroxy-prooyl)-
isocyanurat
20 g (0,067 Mol) CC-Triglycidylisocyanurat und 50 g (0,67 Mol) Propionsäure werden in 300 ml Toluol 4,5' Stunden unter Zusatz von 10 g Molekularsieb 3 Ä am Rückfluß gehalten. Dann wird abfiltriert und eingeengt.
Auswaage des Rohproduktes: 23,5 g.
Das Gemisch wird in 150 ml Methanol aufgenommen, das ausgefallene TGI wird abgesaugt und die Methanolphase eingeengt. Nach Fraktionierung über eine Kieselgelsäule verbleiben 17,2 g eines farblosen Sirups.
/5St
4376 *i ,
% EpO: 8,1 (Theorie 8,2).
Das Massen- und ^H-NMR-Spektruin stützen die Struktur.
Beispiel 9 ·
Darstellung von Diglycidyl-(2-hydroxy-3-propoxypropyl)-isocyanurat
29,7 g (0,1 Mol) CC -Triglycidylisocyanurat und ' 30 g (0,5 Mol) n-Propanol werden in 500 ml Toluol 6 Stunden unter Rückfluß gerührt. Dann wird die Lösung eingeengt und in 200 ml .Methanol aufgenommen. Das ausgefallene TGI wird abgesaugt und die Methanolphase wieder eingeengt. · .
Auswaage des Reaktionsrohproduktes: 15 g öliger Sirup.
Das Gemisch wird säulenchromatographisch fraktioniert. Die Säule hat einen Durchmesser von 5 cm, eine Länge von 50 cm und wird mit 250 g'Kieselgel 60 gefüllt. Als Laufmittel wird Methylenchlorid : Essigester 3 : 2 verwendet.
Auswaage der Diglycidylverbindung: 12 g ? EpO: 8,9 (Theorie 9,0)
Im Dünnschichtchromatqgramm zeigt die Verbindung
einen RF-Wert von 0,35 (Methylenchlorid : Essigester 3:2). Massenspektrum und 1H-NMR bestätigen die Struktur.
?! __ _ 2 2 4376 *»
Beispiel 10 . -
Darstellung von Dlglycldyl-2-hydroxypropyllsocyanurat
5,92J g (0,02 Mol) oC-Triglycidylisocyanurat werden in 200 ml Ethanol/Wasser (7 : 3) gelöst. Dann werden 0,76 g (0.02 Mol) Natriumborhydrid zugegeben und 57 Stunden""bei Ralimtem^ratur"~gerührt~l)ie" trübe Lösung"" wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, filtriert und anschließend 3x mit je 200 ml Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und wieder eingeengt. · ·
Auswaage des Rohproduktes: Ί,8 g JiEpO: 8,5 (Theorie 10~7)
Das rohe Reaktionsgemisch wird mittels einer Kieselgelsäure fraktioniert. Die Säule hat einen Durchmesser· von. 5 cm und eine.Länge von 45. cm, sie ist mit Kieselgel 60 gefüllt. Als Laufmittel wird Methylenchlorid : Essigester : Methanol 3:2:1 verwendet.
Auswaage der Diglycidylverbindung: 3,7 g % EpO: 10,6 (Theorie 10,7)
Die Verbindung hat im Dünnschichtehromatοgramm auf Kieselgel einen RF-Wert von 0,^5 (Methylenchlorid : · Essigester : Methanol 3:2:1).
Beispiel 11 Darstellung von Dlglycidyl-2-hydroxy-3(2',3'-dihydroxy-
propylthio)-propyl-isocyanurat
10 g (0,031^ McI) Trislycidyl-isccyanurat, 3^8 g (Ό·,Ο34 Mol) 1.2-Dihydroxy-3-mercapto-propan und 0,1 g Triethyl
34 2 2 4376 M
amin wurden in 200 ml Methanol gelöst beziehungsweise suspendiert und-3,5-Stunden bei 40° C gerührt. Nach schonender Destillation des Lösungsmittels verblieben 13"g Produktgemisch,"das durch Säulenchromatographie mit Kieselgel 60-(Firma Merck) und Essigester/Methanoi 80/20 als Laufmittel aufgetrennt wurde. Ausbeute an Monoaddukt: 1,6 g~(ii,6 %jV % Epoxidsauerstoff: 7,92 (Theorie 7,89).
Beispiel 12
Herstellung; von Diglycidyl-^-hydroxy-^-n-octylthlopropyl-isocyanurat
10 g (0,034 Mol) Triglycidyl-isocyanurat, 5,1 g (0,034 KoI) n-Octylmercaptan und 0,1 g Triethylamin wurden in 200 ml Methanol gelöst beziehungsweise suspendiert und 3,5 h bei 40° C gerührt. Nach Destillation des -" Lösungsmittels verblieben 16,1 g Produktgern!sch, das durch Säulentrennung mit Kieselgel 60 (Firma Merck) und Essigester:Methylenchlorld : n-Hexan 45 : 45 : als Laufmittel aufgetrennt wurde. Es wurden Isoliert 1»4 g eines 83 'igen Produktes (7,7 % Ausbeute d.Th.) mit 6,21 % Epoxidsauerstoff. Die Struktur entspricht der des oben genannten Monoaddukts.
Beispiel 13" '" .':" ' ""
Herstellung; von Diglycidyl-2-hydroxy-3(ben2:thiazol-2t'-ylthio)-proüvl-isoGvanurat.
10 g (0,034 Mol) Triglycidyl-isocyanurat , 5,7 g (0,034 Mol) 2-Mercaptobenzthiazol und 0,1 g Triethylamin wurden in 200 ml Methanol gelöst beziehungsweise suspendiert und 2,5 Stunden bei 40° C gerührt. Nach Destillation des Lösungsmittels verblieben 12,7 g eines gelblichen festen Produktes, das mit Kieselgel 60
_33
2 2 4376 'ft' '"
(Firma Merck) und Essigester : Methylenchlorid 60 : 40 säulenchroraatographisch getrennt wurde. Es wurden 2,0 g eines 92 ?igen Monoaddukts der oben genannten Struktur isoliert (Ausbeute d.Th. 11,4 %). 6,31 * Epoxidsauerstoff. Die Verbindung ist fest und farblos.
Beispiel 14
.Herstellung von Diglycidyl-2-hydroxy-5(benzlmidazol-2' - ylthio)-propyl-isocyanurat
10 g ((5,03^ Mol) Triglycidyl-isocyanurat, 5,1 g (0,034 Mol) 2-Mercaptobenzimidazol und 0,1 g Triethylamin wurden in 200 ml Methanol gelöst beziehungsweise suspendiert und 2 Stunden bei 40° C gerührt. Nach Destillation des Lösungsmittels verblieben 13,0 g eines festen Produktes, das mit Kieselgel 60 (Firma Merck) . und Essigester säulenchromatographisch getrennt wurde. Es wurden 1,8 g eines 89 'igen Produktes erhalten, das fest und farblos ist und einen Epoxidsauerstoffwert von 6,35 besitzt. Ausbeute d.Th. 10,5 ί.
Beispiel 15
Die nachfolgenden Versuche wurden durchgeführt nach Testvorschriften des National Cancer Institute Bethesda, Maryland 200014, veröffentlich in "Cancer Chemotherapy Reports" Part. 3, September 1972, Vol. 3, Nr. 2. Als Wirksubstanz wurden die Verbindungen gemäß der Erfindung verwendet. Die Substanzen wurden als wäßrige 1-prozentige Injektionslösungen unmittelbar vor der
437
Bei Mäusen wurde gemäß Protokoll 1200 (Seite 9 I.e.) die Tumorart P 388 (Leukämie) -JL.p. mit 10 Zellen/Maus gesetzt. Die mittlere Überlebensdauer der so vorbehandelten Tiere wurde in einer "Kontroi!gruppe (C) bestimmt.
In Testgruppen der in gleicher Weise vorbehandelten Tiere werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in jeweils 3-Gaben verabreicht. Dabei wird in unterschiedlichen Versuchsreihen mit wechselnden Mengen des jeweiligen Wirkstoffs gearbeitet. Die durchschnittliche Lebensdauer der jeweiligen Testgruppe wird bestimmt (T).
Der Vergleich der mittleren-Überlebensdauer der so behandelten Versuchsgruppe gegenüber der unbehandelten "Kontrollgruppe ergibt die Verlängerungsrate T/C, bestimmt in'55. Diese Verlängerungsrate T/C ist ein Ausmaß für die Wirksamkeit"der im Versuch eingesetzten Verbindung. In der folgenden Tabelle sind die T/C-Werte in Abhängigkeit von der verabreichten Konzentration der jeweiligen Wirkstoffe zusammengefaßt.
2 24376
Tabelle Beispiel Wirkstoff- Konzentra tion/Gabe T/C (Jt) Wiederholung
5 3 100 50 238 - 204
7 100 50 248 230
5 10 200 100 50 25 253 196 145 303 217 166 161
10 15 100 50 25 12,5 250 187 226 174 167
1 20 100 50 25 12,5 300 203 300 197 174
8 J 100 50 25 12,5 255 184 269 216 191 162
25 9 100 50 25 12,5 213 184 271 262 195 165
6 30 100 50 25 12,5 265 262 271 284 298 192
* 100 50 154 164
35 2 100 50 212 173 173 136
224378
Fortsetzung; Tabelle
Beispiel — Wirkstoff-- Konzentra tion/Gabe 200 T/C (%)—
200 100
12 200 .100 50 143 ~ "
11 R = -CH2-CH-CH2-N(C2H11OH)2 190 151 133
OH
167
l40

Claims (8)

18. 2. 1981 AP C 07 D / 224 5} 58 121 11 224376 - st - Erfindungsanspruch
1. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Diglycidyl-Isocyanursäureverbindungen der allgemeinen Formel I
(D
Glycidyl Il Glycidyl
in der R Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkaryl oder Cycloalkyl bedeutet, welche Reste gewünschtenfalls auch heterocyclischer Natur, ungesättigt und/oder mit wenigstens einem der folgenden Substituenten substituiert sein können: Halogen, Hydroxyl, Amino, N-substituiertes Amino, Mercapto, Alkylmercapto, Ary!mercapto, Alkylsulfoxy, Arylsulfoxy, Alkoxy, Aroxy, Acyloxy und heterocyclischer Rest, und in der Glycidyl einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet
i1
CH2 - C~ -CH2 (II)
worin R1 bevorzugt Wasserstoff ist, aber auch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten kann, gekennzeichnet dadurch, daß man in an sich bekannter weise in eine liiiO ueu iies"ö R mono—Li-substituierte Cyanursäure die beiden Glycidylreste der allgemeinen PorLiel II in a,:—Substitution einführt oder eine Tri-
18. 2. 1981 AP C 07 D / 224 376 18 58 121 11
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß in den Verbindungen der allgemeinen Formel I der Rest R nicht mehr als 15 Kohlenstoffatome, vorzugsweise nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome und insbesondere nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome aufweist.
2 2 4 3 7 6 -w-
der allgemeinen Formel II einer partiellen Umsetzung mit Wasser, Alkoholen, Verbindungen mit einer primären und/ oder sekundären Aminogruppe, Mercaptanen, Schwefelwasserstoff, Carbonsäuren, Halogenwasserstoff oder Wasserstoff beziehungsweise Wasserstoff liefernden Verbindungen unterwirft, gewünschtenfalls gebildete Mercaptoverbindungen zu entsprechenden SuIfoxyverbindungen umwandelt, die gebildeten Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch abtrennt und. als solche gewinnt.
3. Verfahren nach den Punkten 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß der Rest R in den Verbindungen der allgemeinen Formel I ein gegebenenfalls substituierter Alkylrest mit bis zu 10 C-Atomen, vorzugsweise mit bis zu 6 C-Atomen, insbesondere mit bis zu 3 C-Atomen ist.
4» Verfahren nach den Punkten 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß- in den Verbindungen der allgemeinen Formel I der Rest R einen mit wenigstens einer Hydroxylgruppe substituierten Alkylrest bedeutet.
5. Verfahren nach den Punkten 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß in den Verbindungen der allgemeinen Formel I der Rest R ein Hydroxyalkylrest ist, der wenigstens einen v/eiteren der folgenden Substituenten aufweist: Hydroxyl, Halogen, Amino, N-substituiertes Amino, Mercapto, Alkjiuercapto, Aryli::srcap"-:o, -'.Ikylculfo::y, Arylsulfoxy, Alkoxy, Aroxy, Acyloxy.
18. 2. 1981 AP C 07 D / 224 376 jö 58 121 11
224376 -|i-
6, Verfahren nach den Punkten 1 bis 5} gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Rest R unsubstituiertes oder monohydroxyliertes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder disubstituiertes Alkyl mit 3 bis 7 C-Atomen aus der Gruppe Dihydroxyalkyl, Halogenhydroxyalkyl, ll-substatuiertes Aminohydroxyalkyl, Alkoxyhydroxyalkyl, Alkylmercaptohydroxyalkyl, Alkylsulfoxyhydroxyalkyl und Acyloxyhydroxyalkyl auf v/eisen.
7, Verfahren nach den Punkten 1 bis 6, gekennzeichnet .dadurch, daß in den Verbindungen der allgemeinen Formel I R ein disubstituierter C„-Alkylrest ist, der die Hydroxygruppe in 2- oder 3-Stellung und den anderen Substituenten in der anderen der beiden genannten Stellungen am Cj-Alkylrest aufweist.
8, Verfahren nach den Punkten 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß zur Einführung der beiden Glycidylreste der allgemeinen Formel II eine mit dem Rest R mono-H-substituierte Cyanursäure mit Epi-Halohydrinen umgesetzt wird beziehungsweise die monosubstituierte Cyanursäureverbindung zunächst mit Allylhalogeniden umgesetzt wird und die All^lrruriOen anschließend epoxidiert werden.
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