NO802977L - Nye isocyanursyreforbindelser med sytostatisk virkning og fremgangsmaater til deres fremstilling - Google Patents

Nye isocyanursyreforbindelser med sytostatisk virkning og fremgangsmaater til deres fremstilling

Info

Publication number
NO802977L
NO802977L NO802977A NO802977A NO802977L NO 802977 L NO802977 L NO 802977L NO 802977 A NO802977 A NO 802977A NO 802977 A NO802977 A NO 802977A NO 802977 L NO802977 L NO 802977L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
substituted
compounds
residue
acid
Prior art date
Application number
NO802977A
Other languages
English (en)
Inventor
Herbert Fischer
Manfred Budnowski
Ulrich Zeidler
Original Assignee
Henkel Kgaa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Henkel Kgaa filed Critical Henkel Kgaa
Publication of NO802977L publication Critical patent/NO802977L/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/30—Only oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/30—Only oxygen atoms
    • C07D251/32—Cyanuric acid; Isocyanuric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/30—Only oxygen atoms
    • C07D251/34—Cyanuric or isocyanuric esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

Det er kjent at en rekke av alkylerende stoffer utfolder en sytostatisk, resp. sytotoxisk virkning. De
mest kjente forbindelser avleder seg fra såkalte nitro-gentap. Dessuten er det også kjent å anvende forbindelser som minst inneholder to epoksydgrupper i molekyler som cancerostatika. Slike forbindelser er eksempelvis 4-» 4-1 — bis(2,3-epoksypropyl)-di-pipieridinyl-(1,1' ) og 1,2-15,16-diepoksy-4.» 7-1 0, 1 3-tetraoxohexadekan. Riktignok har sist-nevnte forbindelse ikke bragt noen vesentlig forbedring i den cytostatiske behandling',; og anvendes knapt. Bare til behandling av hjernetumorer anvendes de ennå under tiden.
Mot en bredere anvendelse står også den begrensede oppløselig-het av de nevnte forbindelser.
Gjenstani for DOS 29 07 349 er legemiddeltilbered-ninger med cytostatisk virkning som som farmakologisk vir-somt stoff inneholder triglycidyl-isocyanurat (TGI) og/eller slike TGI-derivater hvori karbonets hydrogen i 2 -stilling av glycidylgruppen kan være erstattet med en alkylrest med 1
til 4- karbonatomer. Forbindelser av denne type, utmerker seg ved at de tre N-atomer av i socyanursyreringen er substituert med epokygruppeholdig glycidylrester som i 2-stilling også kan være substituert med en alkylrest med 1itil 4- karbonatomer.
Oppfinnelsen går ut fra det' funn at struktur-analoge forbindelser som imidlertid ved isocyanursyreringen i N-substitusjon bare inneholder 2 glycidylgrupper, og ved det ytterligere N-atom inneholder utvalgte substituenter, likeledes har en overraskende sterk cytostatisk virkning som sogar kan overtreffe virkningen av TGI.
Oppfinnelsens gjenstand er følgelig en fremgangsmåte til fremstilling av N-substituerte di-glycidyl-isocyanur-syreforbindelser med den generelle formel I hvori R betyr alkyl, aryl, aralkyl, alkaryl eller cykloalkyl, hvilke rester hvis ønsket også kan være av heterocyklisk natur, være umetted og/eller kan være■.substuert méd minst en av de følgende substituenter: Halogen, hydroksyl, amino, N-substituert amino, mercapto, alkylmercapto, arylmercapto, alkylsulfoksy, arylsulfoksy, alkoksy, aroksy, acyloksy og heterocyklisk rest, og* hvori glycidylresten betyr en rest med den generelle formel II
hvori R.j fortrinnsvis betyr hydrogen, men også kan bety.
en laverealkylrest med 1 til 4- C-atomer. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen erkarakterisert vedat det på i og for seg kjent måte innføres i en med resten R mono-N-substituert cyanursyre de to glycidylrester med-den generelle formel II i N-substitusjon eller en triglyeidylisocyanursyre-forbindelse med glycidylrester med den generelle formel II underkastes partiell omsetning med vann, alkoholer, forbindelser med en primær og/eller sekundær aminogruppe, mercaptaner, svovelhydrogen, karboksyl syre, halogenhydrogen eller hydrogen, resp. hydrogen- leverende forbindelser hvis ønsket omadannes de dannede mercaptoforbindelser til tilsvarende sulfoksyforbindelser, de dannede reaksjonsprodukter med den generelle formel I adskilles fra reaksjonsblandingen og utvinnes som sådan.
Innføres i denne fremgangsmåte de to :.glycidyl - rester med den generelle formel II i mono-N-substituerte cyanursyrer så kan disse foregå ved at umiddelbart den med resten R substituerte cyanursyrer omsettes med epi-halohydriner, idet disse epi-halohydrinforbindelser tilsvarer glycidylresten med den generelle formel II, eller også kan det bringes i første rekke til omsetning i mono-substituerte cyanursyreforbindelser med tilsvarende allylhalegonider hvorpå ved epoksydasjons fortrinnsvis persyrer omdannes ' allylrestene resp. med R^- substituerte allylrester til glycidylgrupper.
Oppfinnelsens gjenstand er videre de nye forbindelser som er karakteriskert med den overfor angitte generelle formel I.
Den cytostatiské'virkningsmekanisme av 'de innen oppfinnelsens ramme anvendte forbindélser er ikke oppklart i detalj. Sannsynligvis er også her som ved triglycidylisocyanurat ifølge DOS 29 07 34-9 de foreliggende glycidylgrupper av fremragende b.etydning for den cytostatiske virkning.
Alle ifølge oppfinnelsen omtalte f or bindelser med den generelle formel I karakteriserer seg ved nærvær av to slike glycidylgrupper. Dertil foreligger den innen vide rammer varier-bare rest R i den ang j eldende f orbindel se sklasse . Det er mulig at over denne rest har innvirkning på fordelingen av lipofile og hydrofile preferenser og at dermed kan i en viss grad opptak av forbindelsene ved organismen styres. Betydningen av de ifølge -oppfTrmelsen ; innførte nye substituenter R må imidlertid ikke begrense seg hertil.
Resten R er i følge dens tidligere angitte defi-nisjon en hydrokarbonrest som o gså kan inneholde heteroatomer. Som heteroatomer kommer det spesielt i betraktning N, 0, S og /eller P. Fortrinnsvis inneholder hver av disse rester tilsammen ikke mere enn 15 karbonatomer, fortrinnsvis ikke mer enn 12 karbonatomer, og derved hensiktsmessig ikke mer enn 8 karbonatomer. Interessant kan spesielt rester være som inneholder inntil 6 eller fortrinnsvis sogar bare inntil 4 karbonatomer idet disse tallverdier er å forstå uavhengig av den eventuelle struktur, og bare refererer seg til summen av alle karbonatomer i den angjeldende rest.
Som substituerte rester R i forbindélsen -med
den generelle formel I, er det foretrukket de tilsvarende substituerte alkylrester. Som umettede rester er det foretrukket olefinisk umettede rester, spesielt tilsvarende enkelt umettede rester.
Betyr R en aryl, aralkyl- eller alkarylrest,
så er her spesielt enkjernede substituenter foretrukket. Typiske representanter er fenyl, benzyl, tolyl, Xylyl og beslektede forbindelser. Også ved de cykloalifatiske
ringer for resten R er det foretrukket enkjernede ring-systemer på basis av cyklopentyl, cyklohexyl og deres derivater. Tilsvarende heterocykliske rester, spesielt altså 1-kjernede ringforbindélser med 0, N og/eller S i systemet, faller innen oppfinnelsens ramme. Ring systemene kan derved fortrinnsvis inneholde 1, 2 eller 3 slike heteroatomer.
Disse heterocykliske rester inneholder fortrinnsvis 5 eller
6 ringledd. Hvis ønsket, kan alle her nevnte ringformede substituenter enten de er aromatisk eller cykloalifatisk natur, på sin side ha ytterligere substituenter. Egnede substituenter er eksempelvis halogen, hydroksyl eller alkoksy.
I en spesielt foretrukket utførelsesform ifølge oppfinn~eTsen, betyr resten -R en eventuelt substituert alkylrest. Denne alkylrest kan være rettlinjet eller forgrenet, og metted eller umetted, og inneholder under utelukkelse av dets substituenter fortrinnsvis ikke mer enn 10, spesielt ikke mer enn 8 karbonatomer. I denne utførelsesform ifølge oppfinnelsen er det spesielt foretrukket slike forbindelser
med den generelle formel I, hvori resten R betyr usubstituert alkyl, med 1 til 6 G-atomer eller en tilsvarende alkylrest som er substituert med halogen, hydroksyl, amino, N-substituert amino, mercapto, alkylmercapto, arylmercapto, alkylsulfoksy, arylsulfoksy, alkoksy, aroksy og/eller acyl-osky, idet substituenten også kan være av heterocyklisk natur.
Her kan slike substituerte rester være en-eller flere ganger substituert med de nevnte grupper. Fortrinnsvis foreligger 1 til 3 av de nevnte substituenter med den eventuelle rest R.
Foreligger det ved den substituerte alkylrest
R substituerende grupper som på sin side inneholder hydrokarbonarester, spesielt altså i tilfelle av restene N-substituerte amino, alkylmercapto, arylmercapto, al kyls ul - foksy, arylsulfoksy, alkoksy, aroksy og acyloksy - så har disse substituerte grupper fortrinnsvis ikke mer enn 10, hensiktsmessig ikke mer enn 8 C-atomer. De spesielt foretrukkede grenser ligger her ved 6 C-atomer, spesielt ved ikke mer enn4C-atomer. Disse substituerende hydrokarbonare ster kan på sin side være aryl:, aralkyl, alkaryl, cykloalkyl og/ eller alkylrester som eventuelt også kan ha substituenter som halogen, hydroksyl, alkoksy eller lignende. Også her er heteroatomholdige rester av den ovenfor omtalte type, altså eksempelvis heterocykliske -"Éing systemer med 1 til heteroatomer- av den ovenfor omtalte type, spesielt en-kjernede ringer med N, 0 og/eller S som heteroatomer innbefat-tende. Tilsvarende 5- resp. 6-leddede heterocykler er.foretrukket.
En spesielt foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med den generelle formel I hvori resten R betyr en mono- eller di substituert alkylrest av nenvte type, som er valgt fra følgende gruppe: MonoT hydroksyalkyl, dihydroskyalkyl, halogenhdyroksyalkyl, N-substituert aminohydroksyalkyl, alkylmercaptohydroksyalkyl, substituert alkylmercaptohydroksyalkyl, tilsvarende alkyl-sulfooksyhydroskyalkyler, eventuelt substituert alkoksyhydroksyalkyl og eventuelt substituert acyloksyhydroskyalkyl. Fortrinnsvis kan derved alkylrestene inneholde inntil 7, fortrinnsvis 3 til 7 og spesielt 3»4eller 5 karbonatomer.
Innen rammen av oppfinnelsen kan det være om-fattet forbindelsen med den generelle formel I hvori resten R betyr rettlinjet eller forgrenet, usubstituert alkyl med inntil 6, fortrinnsvis med inntil 4- karbonatomer. I betraktning kommer spesielt restene metyl, etyl, propyl, isopropyl, samt de tilsvarende C4,-rester og deres olefineiske umettede analoger. Videre er det foretrukket helt spe.sielt slike forbindelser med den generelle formel I, hvori resten R er en mono- eller disubstituert alkylrest av nevnte type med spesielt 3 karbonatomer, og derved fortrinnsvis har minst 1 h.ydroksylgruppe. Her foreligger altså minst en hydroksy-gruppe, fortrinnsvis ved siden av en ytterligere substituent ved denne rest.
De substituerende grupper fordeler seg derved
i en ytterligere foretrukket utf ørel se sf orm ifølge opp.-finnelsen på de 2- og 3-stilling angjeldende rest R. Derved kan hydroksygruppen foreligge i 2-stilling eller i 3-stilling. Videre spesielt foretrukket er tilsvarende substituerte forbindelser med formel I som i resten R ved siden av hydroksygruppen ikke har flere substituerte grupper, eller som ytterligere substituenter hydroksyl, halogen, en N-substituert aminorest, en eventuelt substituert alkoksyrest, en eventuelt substituert alkylmercapto- resp. alkylsulfoksyrest eller en eventuelt substituert acyloksyrest. Som halogen er det spesielt foretrukket klor og/eller brom, fluor og jod er imidlertid ikke utelukket. N-substituerte aminorester kan tilsvare formelen
Derved er restene R p resp. R^ hydrokarbonarester som på sin side kan være substituert. I den foretrukkede utførelses-form ifølge oppfinnelsen inneholder disse rester R ? og hvis ønsket R^inntil 12 karbonatomer, idet ved disubstitusjon med nitrogenet summen av restene R^og R^fortrinnsvis ikke overstiger 12 karbonatomer. Speseiélt foretrukket inneholder disse substituenter R^og R^tilsammen inntil 8,
og derved spesielt ikke mer enn 5 karbonatomer. Restene R^og R^kan også være sammensluttet til en metted eller umetted eventuelt aromatisk og/eller heterocyklisk ring. Fortrinnsvis kan R£og eventuelt R^ også veére alkylrester. Er disse rester på sin side igjen substituert, så er innen oppfinnelsens ramme som slike substituenter, spesiélt fore-skrevet hydroksyl- alkoksy resp. halogen, fortrinnsvis klor eller brom. Det foreligger ved siden av hydroksylgruppen i
R enaacyloksyrest, en alkoksyrest eller en alkylmercapto, resp. alkylsulfoksyrest, så inneholder fortrinnsvis denne rest eventuelt inntil maksimalt 10 C-atomer, idet også her den foretrukkede grense ligger ved 8 C-atomer, og spesielt foretrukket er å innføre ikke mer enn 5 C-atomer på dette sted i molekylet. Foretrukket er også ved acyloksyrester alkylrester med tilsvarende karbontall, når også arylresten ikke utelukkes. Acyloksyrestene avleder seg fortrinnsvis fra monokarboksyl syre av nevnte karbontall og struktur.
Fremstillingen av forbindelsen med den generelle formel I kan ifølge oppfinnelsen foregå på i og for seg kjent måte.
Derved skal det nevne følgende muligheter:.
1. Omsetning av triglycidylisocyanurat med et underskudd av vann, alkohol, primære og/eller sekundære aminer mercaptaner, iminer, imider, karboksyl syrer, halogenhydrogen og lignende, eller hydrogen.
På grunn av ekvivalensen av de tre glycidylgrupper i TGI fører denne reaksjon i første rekke alltid til produkt blandinger som på sin side kan være terapeutisk virksomme. Det er imidlertid også mulig å dele av den i den følgende omtalte fremgangsmåte i følge oppfinnelsen av disse blandinger, å adskille de tilsvarende forbindelser med den generelle formel I ved egnede skillefremgangsmåter, eksempelvis preparativ tynnsjiktkromatografi eller søyle-kromatografi.
Innen rammen av disse omsetninger omdannes en glycidylgruppe til resten R av forbindelsene med den generelle formel I. Ved den reduktive behandling av glycidylgruppen med hydrogen resp. hydrogenleverende forbindelser oppstår en monohydroksyalkylrest R. Som hydrogenleverende forr bindelser kan det eksempelvis finne anvendelse hydridfor-bindelser eksempelvis komplekse borhydrider som natriumborhydrid. I de andre nevnte tilfeller omsettes triglyci-dylutgangsforbindelsen med en nucleofil forbindelse H®A^ i underskudd hvor ved det oppstår en disubstituert rest R som ved siden av en hydroksylgruppe inneholder resten A som annen substituent normal ved naboatomet til det hydrokr sylerte C-atomet av resten R.
Prinsippielt er omsetningen av glycidylgruppene av TGI slike nucelofile reaksjonsdeltagere er kjent tek-nikkens stand, og eksempelvis omtalt i Angew. Chemie 80, 851
(1968). Denne reaksjon gjennomføres imidlertid i tek-nikkens stand målrettet på mer enn bare en eposkydgruppe av TGI, og tjener eksempelvis til industriell omfang til nettdannelse av epoksydharpikssystemer. I fremgangsmåten ifølge oppfinne.lsen velges derimot foretrukket fremgangsmåtebetingelser som muliggjør en mest mulig ytterlig-gående utbytteøkning i retning mot 1 : 1 reaksjonsprodukter, samt en foreskriver den etter følgende isolering og ut-vinning av disse 1 : 1 reaksjonsprodukter under adskillelse av ikke omsatte deler av utgangsmaterialet, og videre-førende omsetningsprodukter som er dannet ved reaksjonen av mer enn bare en epoksydgruppe med den nukleofile reak-sj onsdeltager.
Ved omsetningen av TGI forbindelsene med nukleofile reaksjonsdeltagere H A av den ovenfor omtalte type, kan det være vanskelig å få de ønskede 1 : 1 reaksjonsprodukter i foretrukkede utbytter da de tre epoksydgrupper av molelylet av utgangsforbindelsen er omtrent likeverdige reaksjonen, og således danner det seg ofte denønskede diglycidylforbindelse ikke som foretrukket reaksjonsprodukt. Også forsøket med omsetning av tri-glycidylisocyanurater med et overskudd av nukleofile reaksjonsdeltager, og anrike denønskede forbindelse viser seg .bare som virkelig gang-bar i få tilfeller da det herved i mange tilfeller inntrer lett en polymerisasjon av triglycidylisocyanuratet.
Forholdsvis problemløst lykkes utvinningen av
1 : 1 reaksjonsproduktehe. vanligvis bare ved valg av mercaptaner, aminer og hydrider som reaksjonsdeltagere. Her kan det fåes partiélle r ingåpning sprodukter av denøn.skede konstitusjon med utgang sblandinger som inneholder reaksjonsdeltagerne i forhold 1 : 1 eller i bare litt overskudd av en av reaksjonsdeltagerne. Vanskelig er allerede utvinningen av de tilsvarende omsetningsprodukter av TGI eksempelvis karboksylsyre, [vann og alkoholer.
Det er blitt funnet at fremstillingen av 1 : 1 reaksjonsproduktene er overrraskende enkelt mulig når man omsetter triglycidylisocyanuratet med et overskudd, og nemlig fortrinnsvis et stort overskudd av den nucl.eofile reaks-sjonsdeltager H<®>A^, derved imidlertid avbryter reaksjonen (for tidlig og adskiller overskuddet av den nukleofile reaksjonsdeltager ikke omsatt TGI og meddanner di- og tri-addisjonsprodukter. Det gjenblivende rå glycidylprodukt kan da renses på vanlig måte, eksempelvis ved søylekromatografi. Fortrinnsvis anvendes denne" fremgangsmåte av de nucleofile reaksjonsdeltagerne i 3- til 30ganger overskudd, spesielt 5- til 20 ganger pverskudd over den nødvendige mengde. Omsetningen kan gjennomføres i oppiøsningsmidleri hvis ønsket, kan imidlertid også overskuddet av den nucleofile reaksjonsdeltager tjene som oppløsningsmiddel. ^Arbeides med opp-__ 1.1 øsningsmidler så s:kal disse hensiktsmessig være sterkt polare, men under de valgte fremgangsmåtebetingelser, fortrinnsvis ikke reaktive. Eventuelt er oppløsningsmiddelet heller ikke vannblandbart. Ved valg av slike oppløsninga - midler undertrykkes polymerisasjonstendensen av TGI og dannelsen av bireaksjoner i addisjons og oppløsningsmidler til epoksydgruppen unngås. Endelig lettes opparbeidelsen av reaksjonsblandingen under adskillelse av reaksjonsdeltagerne og de uønskede reaksjonsprodukter på denne måte. Spesielt egnede oppløsningsmidler er eksempélvis halogenerte hydrokarboner, spesielt klorhydrokarboner. Reaksjonstemper-aturen ligger vanligvis mellom ca. 30 og 120°C, fortrinnsvis mellom 4-0 og 100°C, og velges derved en spesiell hensiktsmessig utførelsesform således at i løpet av4til 5 timer har reaksjonsblandingens epoksydinnhold avtatt rundt halv-parten.
Ved valg av disse reaksjonspåramétere, er rens-ningen av reaksjonsproduktet ofte mulig på meget enkel måte. Overskuddet av den nucleofile reaksjonsdeltager, en del av monoglycidylforbindelsen samt den i alle 3 epoksydgrupper omsatte del av reaksjonsprodukter kan ofte fjernes ved utrystning av den organiske fase med vann. Ikke-omsatt TGI ufelles omtrent kvantitative opptak av gjenblivende reaksjonsblandingi etanol. Det ble tilbake endelig den rå diglycidylforbindelse (1 : 1 reaksjonsprodukt), som kan renses ved enkel x f raks j onering eksempelvis søylekromatogra-i. fisk. Som skillemiddél egner det seg eksempelvis kieselgel. Som elueringsmiddel kan det eksempelvis anvendes"i metylenklorid/eddiksyreetylester eller metylenklorid/aceton. Ren-fremstillingen og utvinningen av 2 epoksydgruppeholdige 1 : 1 reaksjonsprodukt fra blandingen av reaksjonsdeltagere er her og ved de andre i de følgende omtalte fremgangsmåter vanligvis et vesentlig trinn ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. For fremstilling av sulfoksyforbindélsene fra de tilsvarende mercaptoforbindelser, se Houben-Weyl bind 9 (1 955), 207-217, samt makromolare. Chem. 169, 323 (1 979). 2. En meget elegant generell fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I beror på omsetningen av mono-N-substituerte cyanursyrer med epi-halohydriner. Fremstillingen av■mono-N-substituerte cyanursyrer kan foregå etter litteraturkjente fremgangsmåter.
Til den aktuelle litteratur henvises eksempelvis til W.J. Close, J. Am. Chem. Soc. 75 (1 953) 361 7. Her omtales ved i. siden av eldre aktuélle arbeider en generelt anvendbar fremgangsmåte hvor mono substituerte biuret-forbindelser omsettes med alkylkarbonater, spesielt etylkarbonater i nærvær av alkalioksyd, spesiélt natriumetoksyd til monosubsti-tuert cyanursyre. Den på denne måte innførte substituent tilsvarer derved vanligvis resten R fra forbindelsene med den generelle formel I. I den etterfølgende reaksjons inn-føres deretter de to glycidylgrupper. Herved omsetter man på i og for seg kjent måte de mono substituerte cyanursyrer med tilsvarende epihalohydrinforbindelser, eksempelvis med epi-klorhydrin. Denne omsetning foregår likeledes på i og for seg kjent måte. Den kan gjennomføres i nærvær av en liten mengde av en kvartær ammoniumforbindelse som katalysator (sammenlign her eksempelvis Houben-Weyl, Methoden der organsischen Chemie, bind H/2 (1 963').497, 54.7).
I en modifikasjons av denne måte omsettes den mono substituerte cyanursyre ikke umiddelbart med epioksyd-forbindelsen, Istedenfor foregår i første rekke deres omsetning med allylhalegonider, som tilsvarer glycidylresten av forbindelsene med den generelle formel I imidlertid istedenfor epoksydgruppen har den olefiniske dobbeltbinding hvorpå de dannede diallylsubstituerte isocyanurater epoksyderes. Epoksydasjonen kan foretas på i og for seg kjent måte med persyrer. Omsetningen av cyanursyre med allylhalegonider er é:ksempelvis omtalt i US-patent 3 376 301, ep i oksydasjonen av allylisocyanurater med persyrer er eksempelvis omtalt i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind 6/3, 385 og følgende. Det kan eksempelvis gjennomføres i nærvær av en liten mengde av en kvartær ammoniumforbindelse som katalysator.
Omsetningen av den mono substituerte cyanursyre
med epi-halohydriner resp. allylhalogenider foregår hensiktsmessig i temperaturområder fra ca. 50 til 150°C, fortrinnsvis fra ca. 70 til ca. 125°C. Allylhalegonider resp. epi-halohydrin anvendes i et molforhold til cyanursyreforbindelsen på minst 2 : 1, idet imidlertid det kan arbeides med betrakte-lig overskudd, eksempelvis inntil et molforhold på 10 : 1. Arbeidet med molforhold i området fra 2 til4mol allylhalo-genid, resp. epi-halohydrin er mol-cyanursyreforbindelser kan være spesielt hensiktsmessig. De foretrukkede allylhalegonider resp. epi-halohydriner inneholder klor eller eventuélt brom som halogen.
Reaksjonen kan foretas i polare aprotiske oppløsningsmidler, som minst delvis oppløses i en av reaksjonsdeltagerne, og ikke er reaktive overfor reaksjonsdeltagerne. Spesielt hensiktsmessig oppløsningsmiddel er klassen av di_ formamideri-, spesielt de lavere dialkylformamider som dimetyl-formamid. Cyanursyreforbindelsen kan komme til anvendelse
som sådan eller som salt. Den foretrukkede reaksjons-
tid utgjør 1 til 10 timer, spesielt 2 til 5 timer.
Også epo.ksydas j onen av allylgrupperingene ved hjelp av persyrer gjennomføres fortrinnsvis i oppløsningsmidler. Egnet er også her polare oppløsningsmidler eksempelvis halogenhydrokarbon eller alkoholer. Den egnede reåk-sjonstemperatur ligger vanligvis i området fra 1 til $0°C, spesielt mellom ca. 10 og 30°C. Persyren anvendes hensiktsmessig i tilnærmet equivalent mengde, eller bare i svakt overskudd. M -klorbensosyre er lett tilgjengelig som handels-produkt og egnet for gjennomføring av reaksjonen. Reaksjons-varigheten ligger vanligvis i området på 24timer eller mer,<i eksempelvis inntil48 timer.
Forbindelsene med den generelle formel I i renset og som stoff, fremstillet form, er nye forbindelser. De fremkommer som sådanne, og spesielt i den isolerte for anvendelse som legemiddel egnede form,, innen rammen av foreliggende oppfinnelse. Litteraturstedet Budnowski, Angewan-dte Chemie 80 (1968) 851, formulerer som mellomtrinn av om-setningene stort overskudd av epiklorhydrin med cyanursyre som mellomtrinn et reaksjonsprodukt som ved siden av to epoksydgrupper har i N-substitusjon en 2-hydroksy-3-klor-propyl-substituent. Det angis at dette mellomprodukt ble påvist tyhnsjiktkromatografisk. Isoleringen av denne forbindelsen som sådan i stoff, er imidlertid ikke omtalt, dessuten oppstår den ifølge dette litteratursitat på en måte som ikke har noe å .gjøre med den ovenfor omtalte fremgangsmåte.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I opptrer i forskjellige stereoisomere former. PrinsipieltTAfaller alle disse forskjellige former innen oppfinnelsens ramme. De kan derved foreligge i blanding eller . også i form av bestemt isolerte isomere, og anvendes for det tilsiktede formål.
For anvendelse som cancerostatika skal de virksomme stoffer appliseres ved hjélp av egnet bærer. Her egner det seg de vanlige hjelpe- resp. bærestoffer for farma-kologiske tilberedninger. I foreliggende tilfelle er det vist seg egnet anvendelsen av vandige systemer, eventuelt sammen med tålbare glykoletere som glykolmonoetyletere eller butylenglykolmetyletere eller propylenglykolmetyletere, spesielt når det virksomme stoff skal appliseres parenteralt. Ved oral administrering er de farmasøytisk vanlige hjelpe-resp. bærestoffer anvendbare hvis de har en tilstrekkelig forenlighet med glycidylforbindelsene.
I dyreeksperiment har det vist seg egnet anvendelsen av nyfremstilte vandige oppløsninger som gis intra-peritonialt eller intravenøst.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er virksomme mot forskjellige leukemiformer som maligne neoplasmer som lungekarcinom, colonkarcinom, melanomer, ependymoblastom og sarcomer. Det har vist seg at i noen tilfeller er det å fastslå en tydlig overlegenhet overfor cyklofosfamid og fluoruracil.
En ' ko.mbinas j onsterapi i forbindelse med andre cytostatika som derivater av nitrogen eller også fluoruracil er mulig.
Helt generellt gjelder for de innen oppfinnelsens ramme omtalte forbindelser med den generelle formel I med deres rest R at denne rest i det minste under normalbe-tingelser ikke viser eller ikke skal vise noen vesentlig reaktivitet med epoksydgruppene av resp. glycidylsubstitu-enter ved ringsystemet med den generelle formel I.
På denne måte er det sikret at ifølge oppfinnelsen anvendte virksomme stoffer er tilstrekkelig lagrings-stabile, og at det ikke finner sted noen uønsket omsetning under ødeleggelse av epoksydgrupperingene. Denne regel må spesielt tas hensyn til også ved valg av eventuelt foreliggende substituenter ved resten R.
Ved anvendelsen av de ifølge oppfinnelsen frem-stilte forbindelser med den generelle formel I til terapi av maligner neoplasier kan det være hensiktsmessig med enkel inngivning i størrelse fra 1 til 200 mg/kg. Det kan komme til anvendelse enkelte bestemte forbindelser med den generelle formel I, eller blandinger herav. Også deres
blanding med triglycidylisocyanurat ifølge DOS 29 07 34-9
er mulig.
Eksempel for resten R av forbindelsen ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I med cytostatisk virkning er følgende: Metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, tilsvarende isomere rester som isopropyl, isobutyl, tert.-butyl, isopentyl, tilsvarende umettede, spesielt olefiniske umettede rester som vinyl, allyl, butenyl, fenyl, benzyl, xylyl, trimetylfenyl, isopropylfenyl, naftyl, cyklopentyl, cyklohexyl,til svarende 1 til 3 alkyl- fortrinnsvis alkenylrester substituerte cykloalifatiske rester, idet alkyl- resp. al-kenylsubstituenter, fortrinnsvis 1 til 4 C-atomer, 2,3-di-hdyroksypropyl, 2-hdyroksy-3-dietylamino-propyl, 2-hydroksy-3-dimetyl-amino-propyl, 2-hydroksy-3-(dihydroksyetylamino)-propyl, 2-hydroksy-3-morfolino-propyl, 2-hydroksy-3-fenoksy-propyl, 2-hydroksy-3-metoksy-propyl, 2-hydroksy-3-etoksy-propyl, 2-hydroksy-3-propoksy-propyl, 2-hydroksy-3-acetoksy-propyl, 2-hydroksy-3-prppyloksy-propyl, 2-hydroksy-3-butyl-oksy-propyl, 2-hydroksy-3-(3-karboksy-propyloksy)-propyl, 3-hydroksy-2-acetoksy-propyl, 3-hydroksy-2-propyloksy-propyl, 3-hydroksy-2-butyloksy-propyl, 3-hydroksy-2-(3-karboksypro-pyloksy)-propyl, 2-hydroksy-3-klor-propyl og 2 hydroksy-3-brom-pr op yl.
Ekstraeksempler for de innen rammen av oppfinnelsen kommende muligheter for R er følgende rester: Generell halogenalkyl, hydroksy-alkyltiopropyl, 2-hydroksyT 3-metylaminopropyl, 2-hydroksy-3-atylamino-propyl, 2-hydroksy-3-di(beta-kloretyl)amino-propyl, 2-hydroksy-3-benzyloksy-propyl og 2-hydroksy-3-hydroksy-propyloksy-propyl. Videre muligheter for resten R er 2-hydroksy-3-metyltio-propyl, 2-hydroksy-3-butyl-tio-propyl, 2-hydroksy-3-fenyltio-propyl, 2-hydroksy-3-(benzoksazol-2'-yltio)-propyl, 2-hydroksy-3-acettio-propyl, 2-hydroksy-3-ocyltio-propyl, 2-hydroksy-3 (2',3'-dihydroksy-propyltio)-propyl, 2-hydroksy-3(benzimidazol-2<1->yltio)-propyl, 2-hydroksy-3(benztiazol-2<1->yltio)-propyl.
Reaksjonsdeltagere for omdannelse av glycidylgruppe i triglycidylisocyanurat under dannelsen av en substituert rest R innen oppfinnelsens ramme er helt generelle alkanoler som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec.-butanol, tert.-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 2-metyl-1-butanol, 3-metyl-1-butanol, 2-etyl-2-butanol, 3-metyl-2-butanol, 2,2-dimetyl-1- propanol, 1-hexanol, 2-etyl-1-butanol,4-metyl-1-pentanol,4-metyl-2-pentanol, 2-metyl-1-pentanol. Som umettede alkoholer kommer eksempelvis i betraktning: 2-buten-1-ol, 2-propin-1-ol, allylalkohol, crotyalkohol, 3-buten-2-ol, 2-butenr-1-ol, og 3-butin-2-ol. Eksempel for merverdige alkoholer er etylenglykol, propandiol-1,2, propandiol-1,3, butandiol-1,4, butandiol-1,2, butandiol-2,3, butandiol-1,3, 2- butendiol-1,4, 2-butin-1,4-diol, 1,5-pentandiol, 2-metyl-1,4-butandiol, 2,2-dimetyl-1,3-propandiol, hexandiol, 2,5-dimetyl-3- hexin-2,5-diol, glycerin, 1,2,4-butantriol, 2-hydroksy-metyl-2-etyl-propandiol, 2-metyl-2-hydroksymetyl-1,3-propandiol, pentaerytrit. Eksempél for tioler er i denne forbindelse metantiol, etantiol, 1-propantiol, 2-propantiol, 2-metyl-2-propantiol, 2-butantiol, 2-metyl-1-propantiol, 1-butantiol, 1-pentantiol, 1-hexantiol samt 1,2-etantiol, 2,2-propantiol, benzenetiol, p-benzeneditiol, pyridin-2-tiol og tiofen-2-tiol. De av slike mercaptorester dannede sulfo-ksydforbindelser faller innen rammen av oppfinnelsen. Eksempler for karboksyl syre er spesielt eddiksyre, propionsyre, n-smørsyre, n-valeriansyre, caprinsyre, Ønantsyre, isosmør-syre, 3-metylbutansyre, 2,2-dimetylpropansyre, 2-metylbutansyre,! 2-etyl-butansyre, 2-etylhexansyre . Umettede syrer er eksempélvis propensyre, 2-metylpropensyre, 3-nietylpropensyre, 2,3-dimetylpropensyre, hexadiensyre, propiolsyre. Eksem-
pler for substituerte syrer er 2-klorpropansyre, 3-klorpropansyre, 2,2-diklorpropansyre, 2,3-diklorpropansyre, 3.3-diklorpropansyre, 2,2,3,3»3-pentaklorpropansyre, 2-klorbutansyre, 3-klorbutansyre,4-klorbutansyre, 2-klor-2-metyl-pro-pansyre, 3-klor-2-metyl-propansyre, 2,3-diklorbutansyre,
2,2,3-triklorbutansyre, 2-klorpentansyre, 3-klorpentansyre,4-klorpentansyre, 5-klorpentansyre, 2-klor-2-metyl-butansyre, 2-klor-3-metyl-butansyre, 3-klor-2, 2-dimetyl-propnasyre. Eksempelet for aromatiske syrer er benzosyrer, ftalsyre, iso-ftalsyre, tereftalsyre og de tilsvarende med metyl- eller etylrester substituerte syrer. Ytterligere eksempler for substituerte syrer er glykolsyre, hydroksysmørsyre, (a,3, resp.y -form), hydroksybenzosyre med hydroksygruppen i o-, m- eller p-stilling, hydroksybenzosyre med stilling av hydroksygruppen i 3,4-, 2,3-, 2,4- 3,5- eller 2, 5-stilling, a-hydroksyfenyleddiksyre. Som fenoliske forbindelser kommer det eksempelvis i betraktning: Fenol, a- resp. 3-naf-tol, kresoler, xylenoler, klorfenoler, klorkresoler. klor-xylenoler, metylfenoler med eventuelt mer enn metylgruppe, eksempelvis 2, 3, 4--trimetylf enol, etylfenoler, propylf enoler, butylfenoler og lignende. Eksemplet for omsetning av glycidylgrupper med aminer er: Metylamin, dimetylamin, etyl-amin, dietylamin, n-propylamin, di-n-propylamin, iso-prp-pylamin, di-iso-propylamin, n-butylamin, di-n-butylamin, sec-butylamin, di-sec-butylamin, isobutylamin, di-iso-butylamin, tert.butylamin, n-amylamin, di-n-amylamin, sec-n-amylamin, iso-amylamin, di-iso-amylamin, allylamin, di-allylamin, cyklo-hexylamin, N-metylcyklohexylamin, dicyklohexylamin, cyklo-octylamin. Eksempler for cykliske forbindelser med amino-grupper er: Piperidin, hexametylenimin, morfolin, anilin, a-re sp.3-naftylamin.
Prosentangivelsen i følgende eksempel refererer seg hver gang til vekt$, såvidt intet annet er angitt.
Eksempler
Eksempel 1
Fremstilling av diglycidyl-2,3-dihydroksypropyl-isocyanurat.
100 g triglycidyl-isocyanurat omrøres i 1000 ml vann av pH 7 ved 70°C i 3 timer. Det uoppløste forblivende utgangsprodukt avdestilleres etter avkjøling av oppløsningen og oppløsningen inndampes forsiktig til tørrhet i oljepumpe-•vakuum. Blandingen inneholder 9» 1 % epokydoksygen og består for det meste av en blanding av diglycidyl-2,3-dihydroksy-propyl-isocyanurat og glycidyl di(2,3-dihydroksypropyl)-isocyanurat .
Blandingen fraksjoneres søylekromatografisk. Søylen med en diameter på 3 cm fylles med 170 g kieselgel 0,063 til 0,2 mm. Som elueringsmiddel anvendes en blanding av metylenklorid: Eddikester 3:2 + 5$;,|metanol.
Ved 38 g innveining isoleres 18 fraksjoner av hver gang 100 ml. Fraksjonen 10 til 18 ga 21 g av den ønskede forbindelse.
% EpO: 10,3 (teoretisk 10,1), farveløs sirup
20
Brytningindeks n~ = 1,5093
Massespektrum og<1>H-NMR støtter strukturen.
Eksempel 2
Fremstilling av diglycidyl-2-hydroksy-3-klorpropylisocyanurat.
Et mol cyanursyre, 60 mél epiklorhydrin og 0,02 mol tetraetylammoniumbromid kokes 3 timer under tilbakeløp. Reaksjonen er avsluttet i løpet av 1/2 til 3/4time etter opp-løsning av .cyanursyren. Overskytende epiklorhydrin avdestilleres i vannstrålevakuum. Deretter avdestillererman i oljepumpevakuum (0,1 mm Hg) på oljebad (70 til 100°C) diklorhydroksypropan. Denne destillasjonen gjennomføres meget omhyggelig da selv små mengder ikke fjerner diklorhydroksypropan ,. og nedsejtter utbyt-tet.
Av det gjenblivende lysegule harpikset, krystal-liseres etter tilsetning av metanol natten over i kjøle-
skap triglycidylisocyanurat: Utbytte 35 til40%.
Metanolfasen inndampes ved 50°C under olje-pumpe og består av en blanding av ca. 70$ diglycidyl-2-hydroksy-3-klorpropyl-isocyanurat,
20$ glycidyl-di(2-hydroksy-3-klorpropyl)-isocyanurat.
Tynnsjiktkromatogramm på kieselgel Merck F 60 (Elueringsmiddel: Metylenklorid: Eddikester 6:4).
Enkelt;-komponentene kan fremstilles ved søyle-kromatografi.
Utbytte av diglycidylforbindelse utgjør ca.
30% lysegul, høyviskos væske, epoksydoksygen 9,3$ (beregnet 9,6$), klorinnhold 10,93$ (beregnet 10,65$).
Eksempéi 3
Fremstilling av diglycidyl-metyl-isocyanurat.
1 mol metylsyanursyre (W.J. Close, Journal of the American Chemical Society, 75 (1953) 3618) kokes med 90 mol epiklorhydrin og 0,1 mol tetrametylammoniumklorid i4timer under tilbakeløp.
Reaksjonsproduktet holdes ved 4O til 50°C i vakuum intenst under tilbakeløp. Derved tildryppes 3 mol NaOH (40$ i vann) langsomt under intenst omrøring og sam-tidig avdestilleres vannet azeotrop kontinuerlig. Man om-rører ennå en halv time, fjltrer-es- fra kokesalt og inndamper i vakuum til tørrhet.
Den dannede lysegule harpiks har et epoksydinnhold på 11,6$ (beregnet 12,5$). Strukturen ble bekreftet ved mass;©spektrum.
Eksempel4
Fremstilling av diglycidyl (2-hydroksy-3-dietylaminopropyl) isocyanurat.
10g a-triglycidylisocyanurat og 12 g dietylamin
oppløses i 250 ml absolutt toluen og oppvarmes under 6
timer under fuktighetsutelukkelse ved 60°C. Man avdestil-lerer toluen i vakuum og blander det harpikslignende re-sidiv med 50 ml metanol. Over natten krystalliserer det ikke omsatte TGI. (ca. 3 g) praktis talt fullstendig ut. Moder-luten inndampes og består av en blanding av de overnevnte forbindelser idet diglycidylforbindelsen tydlig overveier. Blandingens epoksydinnhold utgjør 6, 8%. Tynnsjiktkromato-gram (kieselgel, metylenklorid:eddiksyreetyle ster:dimetylamin 55:4-3:2) viser etter forkulling med svovelsyre to flekker. RF = 0,5 diglycidylforbindelser, RF = 0,2 monoglycidylforbindelse, intensitetsforhold 3:1.
Råstoffet fraksjoneres over en kieselgelsøyle (lengde 50 cm, diameter 5 cm).
Som elueringsmiddel anvendes metylenklorid : Eddikester 3:2+15$ metanol.
Masse spektrum og<1>H-NMR-spektrum støtter strukturen av isolerte diglycidyl-(2-hydroksy-3-dietyl-amino-propyl)-isocyanurat.
Eksempel 5
Fremstilling av diglycidyl (2 -hydroksy-3-N-morfolino -propyl ■) - isocyanurat.
29,7 g (0,1 mol) od-triglycidylisocyanurat og
10 g (0,115 mol) morfolin
behandles analogt eksempel 4«
Innveining. av reaksjonsprodukter: 32 g DC (kieselgel, elueringsmiddel metyelenklorid : Eddikester 3:2)
% EpO : 5,8 g diglycidylforbindelser RF 0,5 monoglycidylforbindelse RF 0,15.
Råstoffet fraksjoneres over en kieselgelsøyle (lengde 50 cm, diameter 5 cm).
Elueringsmiddel: metylenklorid: Eddikester 3: 2 + 15 % metanol.
Innveining av diglycidylforbindelsen : 19 g blassgult sirup % EpO : 8,5 (teoretisk 8,6),
Masse spektrum og<1>H-NMR-spektrum støtter strukturen.
Eksempel 6
Fremstilling av diglycidyl £2 -hydroksy-3-(2-hydroksyetyl-tio)-propylj-isocyanurat.
29»7 g (0,1 mol) a-triglycidylisocyanurat og 8,0 g (0,1 mol) mercaptoetanol, samt 1,5 ml trietylamin i 500 ml metylenklorid holdes i 3 timer under tilbakeløp. Deretter utrustes 3 x hver gang 60 ml H^O, tørkes over natriumsulfat og inndampes deretter.
Stoffet opptas i 200 ml metanol og det dannede TGI frasuges. Metanolfasen inndampes og gir 16 g av en blanding av mono- og diglycidylforbindelsen.
% EpO : 6,1.
Reaksjonsblandingen renses søylekromatografisk. Søylen med en diameter på4cm fylles med 250 g kieselgel 60. Omrøringsmiddel anvendes medmetylenklorid: Eddikester: metanol 3:2: 1.
Innveining av diglycidylforbindelser : 10,5 g
% EpO: 8,2 t teoretisk 8,5).
20
Brytningsindeks n^ = 1,5207.
Eksempel 7
Fremstilling av diglycidylallylisocyanurat.
20 g (0,08 mol) triallylisocyanurat, 30 g (0,176 mol) 3-klorperoksybenzoesyre i 600 ml metylenklorid lar man stå 100 timer ved 5°C og 24" timer ved værelsetemperatur. Deretter utvaskes oppløsningen med natriumkarbonatoppløsning 3 x og metylenkloridfasen inndampes.
Innveining av råproduktet : 26 g oljet væske.
Råproduktet opptas i metanol og felles fraksjo-nert . 1 -utf elling inneholder triglycidylisocyanurat smp. 70 til 115°C. 2.felling inneholder 6,4g av et reaksjonsprodukt med et smeltepunkt på 50 til 55°C.
% EpO: 9,0 (teoretisk 11,4),
Jodtall : U3 (teoretisk 90).
Dette råprodukt fraksjoneres over en kieselgelsyre (diameter 5 cm, lengde 4O cm) som er fylt med kieselgel 60, med metylenklorid:Eddikester 3 : 2 som elueringsmiddel omkrystalliseres fra metanol.
Vekt av diglycidylforbindelser : 2,4g sm.p.
57 til 60°C,
jodtall : 102 (teoretisk 90=
epoksydinnhold : 11,1$ (teoretisk 11,4$).
Eksempel 8
Fremstilling av diglycidyl-(propionyloksy-hydroksy-propyl)-isocyanurat.
20 g (0,067 mol) a-triglycidylisocyanurat og 50
g (0,67 mol) propionsyre holdes i 300 ml toluen 4,•5 timer under tilsetning av 10 g molekylarsikt 3 S under tilbake-løp. Deretter frafiltreres og inndampes.
Råproduktets vekt: 23,5 g.
Blandingen opptas i 150 ml metanol, det utfelte TGI frasuges, og metanolfasen inndampes. Etter fraksjon-ering over en kieselgelsøyle blir det tilbake 17,2 g av en farveløs sirup.
$Ep0 : 8,1 (teoretisk 8,2).
Masse- og<1>H-NMR-spektrum støtter strukturen.
Eksempel 9
Fremstilling av diglycidyl-(2-hydroksy-3-propoksypropyl)-isocyanurat.
29,7 g (0,1 mol) a-triglycidylisocyanurat og
30 g (0,5 mol) n-propanol omrøres i 500 ml toluen i 6 timer under tilbakeløp. Deretter inndampes oppløsningen og opptas i 200 ml metanol. Det utfelte TGI suges fra, og metanolfasen inndampes igjen.
Reaksjonsproduktets vekt: 15 g oljeaktig sirup.
Blandingen fraksjoneres søylekromatografisk. Søylen har en diameter på 5 cm, og en lengde på 50 cm og fylles med 250 g kieselgel 60. Som elueringsmiddel anvendes metylenklorid : Eddikester 3 : 2.
Diglycidylforbindelsens vekt : 12 g
% EpO : 8,9 (teoretisk 9,0).
I tynnsjiktkromatogramih viser forbindelsen en RF-verdi på 0,35 (metylenklorid : Eddikester 3 : 2). Massespektrum av<1>H-NMR bekrefter strukturen.
Eksempel 10
Fremstilling av diglycidyl-2-hydroksypropylisocyanurat.
3,94- g (0,02 mol) a-triglycidylisocyanurat opp-løses i 200 ml etanol/vann (7 : 3). Deretter tilsettes 0,76 g (0,02 mol) natriumborhydrid og omrøres 5 timer ved værelsestemperatur. Den uklare oppløsning surgjøres med for-tynnet;, salt syre , filtreres og ekstraheres deretter 3 x med hver gang 200 ml metylenklorid, tørkes over :omagnesium-sulfat og inndampes igjen-
Råproduktets vekt :4,8 g
% EpO : 8,5 (teoretisk 10,7).
Den rå reaksjonsblanding fraksjoneres ved hjelp av kieselgelsyre. Søylen har en diameter på 5 cm, og en lengde på45cm, den er fylt med kieslegel 60. Som elueringsmiddel anvendes metylenklorid : Eddikester : Metanol 3:2:1.
Diglycidylforbindelsens vekt : 3,7 g
% EpO : 10,6 (teoretisk 10,7).
Forbindelsen har i tynnsjiktkromatogramm på kieselgel en RF-verdi på 0,45(metylenklorid : Eddikester : Metanol 3:2:1.
Eksempel 11
Fremstilling av diglycidyl-2-hdyroks.y-3 (2 ' , 3 '-dihydroksy-propyltio ) -propyl-isocyanurat. 10 g ((0, 034- mol) triglycidyl-isocyanurat, 3, 8 g (0,034mol) 1,2-dihydrosky-3-mercapto-propan og 0,1 g trietylamin ble oppløst resp. suspendert i 200 ml metanol, og omrørt 3,5 time ved40°C. Etter skånende destillasjon av oppløsnigsmiddelet ble det tilbake 13 g produktblanding,
som ble oppdelt ved søylekromatografi med kieselgel 60,
(firma Merck) og eddikester/metanol 80/20 som elueringsmiddel. Utbytte monoaddukt : 1,6 g (11,6$), $ epoksydoksygen : 7,92 (teoretisk 7,89)•
Eksempel 12
Fremstilling av diglycidyl-2-hydrosky-3-n-octyltio-propyl-isocyanurat.
10 g (0,034- mol) triglycidyl-isocyanurat, 5>1 g (0,034- mol) n-octylmercaptan og 0,1 g trietylamin oppløses resp. suspenderes i 200 ml metanol og omrøres i 3»5timer ved 40°C. Etter destillering av oppløsningsmiddelet blir det tilbake 16,1 g produktblanding som ble oppdelt ved søyleadskillelse med kieselgel 60 (firma Merck) og eddikester: Metylenklorid : n-hexan 45 : 45 : 10 som elueringsmiddel. Det ble isolert 1,4 g av et 83 $-ig produkt (7,7
$ utbytte av det teoretiske) med 6,21 $ epoksydoskygen. Strukturen tilsvarte det overnevnte monoaddukt.
Eksempel 13
Fremstilling av diglycidyl-2-hydroksy-3(benztiazol-21 - yltio)-propyl-isocyanurat.
10 g (0,034 mol) triglycidyl-isocyanurat, 5>7 g (0,034 mol) 2-mercaptobenztiazol, og 0,1 g trietylamin ble opp-løst resp. suspendert i 200 ml metanol, og omrørt 2,5 time ved 40°C. Etter oppløsningsmiddelets destillering ble det tilbake 12,7 g av et gulaktigVfiast produkt som ble adskilt søylekromatografisk med kieselgel 60 (firma Merck) og eddikester : Metylenklorid 60 : 40. Det ble isolert 2,0
g av et 92$-ig monoaddukt av overnevnte struktur (utbytte av det teoretiske 11,4$) 6,31 $ epoksydoksygen. Forbindelsen er fast og farveløs.
Eksempel 14
Fremstilling av diglycidyl -2 -hydrosky-3 (benzimidazol-2 ' • >■ yltio)-propyl- isocyanurat.
10 g (0,034 mol) triglycidylisocyanurat, 5,1 g (0,034 mol) 2-mercaptobenzimidazol og 0,1 g trietylamin ble opplsøt, resp. suspendert i 200 ml metanol og omrørt 2 timer ved 40°C. Etter destillering av oppløsningsmiddelet ble det tilbke 13,0 g av et fast produkt som ble adskilt søyle-kromatografisk med kieselgel 60 (firma Merck) og eddikester. Det ble dannet 1,8 g av et 89$-ig produkt som er fast og farveløst, og har en epoksydoksygenverdi på 6,35. Utbytte av det teoretiske : 10,5$.
Eksempel 15
De følgende forsøk ble gjennomført etter prøveforskrifter National Cancer Institute Bethesda, Mary-land 200014, bublisert i "Cancer Chemotherapiy Reports" Part 3, september 1972, vol. 3, nr. 2. Som virksomt stoff ble det anvendt forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Stoffene ble fremstilt som vandig 1-$ injeksjonsopplsøning umiddelbart før applikasjon.
Hos mus ble det ifølge protokoll 1200 (side 9l.c) undersøkt tumortypen P 388 (leukemi) i.p.med 10^ celler pr. mus. Den midlere overlevelse svarighet av de således for-behandlede dyr ble (.bestemt i en kontrollgruppe (C).
I prøvegrupper av de på samme måte forbehandléde dyr administrer.de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen hver gang i tre inngivninger. Derved arbeides i forskjellige forsøksrekker med vekslende mengder av virksomt stoff hver gang. Den gjennomsnittlige levetid av eventuelle prøve-grupper bestemmes (T). Sammenligninger av den midlere over-level se svarighet av de således behandlede forsøksgrupper overfor ubehandlede kontrollgrupper gir forlengelsesgraden T/C, bestemt i %. Denne forlegningsgrad T/C er et mål for virkningen av den i forsøket anvendte forbindelse. I følgende tabell er det oppstilt T/C verdiene i avhengig-
het av den administrerte konsentrasjon av det virksomme stoff.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av N-substituerte diglycidylisocyanursyreforbindelser med den generelle formel I
hvori R betyr alkyl, aryl, aralkyl, alkaryl eller cykloalkyl, hvilke rester hvis ønsket også kan være av heterocyklisk natur, umetted og/eller substituert med minst en av følgende substituenter: Halogen, hydroksyl, amino, N-sibstituerte amino, mercapto, alkylmercapto, arylmercapto, alkylsulfoksy, arylsulfoksy, alkoksy, aroksy, acyloksy og heterocykliske rester, og hvori glycidyl betyr en rest med den generelle formeil II
hvori R.j fortrinnsvis betyr hydrogen, men også kan være en lavere alkylrest med 1 til4 C-atomer, karakterisert ved at på i og for seg,,kjent måte innføres i en med resten R mono-N-substituert cyanursyre de to glycidylrester med den generelle formel II i N-substitusjon eller en triglycidylisocyanursyre-forbindelser med glycidylrester med den generelle formel II underkastes en partiell omsetning med vann, alkoholer, forbindelser med en primær og/eller sekundær <></ ■ i aminogruppe, mercaptaner, svovelhydrogen, karboksylsyre, halogenhydrogen eller hydrogen, resp. hydrogenleverende forbindelser hvis ønsket omdannes dannede mercaptoforbindelser til tilsvarende sulfoksyforbindelser,, de dannede reaksjonsprodukt med den generelle formel I, adskilles fra reaksjonsblandingen og utvinnes som sådan.
2. Fremgangangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at i forbindelser med den generélle formel I, har resten R ikke mer enn 15 karbonatomer, fortrinnsvis ikke mer enn 12 karbonatomer, og spesielt ikke mer enn 8 karbonatomer.
3- Fremgangsmåten ifølge krav 1 og 2, kar a'." k - terisert ved at resten R i forbindelsen med den generell formel I er en eventuelt substituert alkylrest med inntil 10 C-atomer, fortrinnsvis med inntil 6 C-atomer, spesiélt med inntil 3 C-atomer.
4 . Fremgangsmåten ifølge krav 1 til 3» k a r-'a' k - terisert ved at i forbindelsen med den generelle formell I, betyr resten R en med minst en hydroksylgruppe, substituert alkylrest..
5. Fremgangsmåten ifølge krav 1 til4 , karakterisert ved at i forbindelsen med den generelle formel I, betyr resten R en hydroksyalkylrest som minst har en ytterligere av de følgende substituenter: Hydroksy, halogen, amino, N-substituert amino, mercapto, alkylmercapto, arylmercapto, alkylsulfoksy, arylsulfoksy, alkoksy, aroksy, acyloksy.
6. Fremgangangsmåten ifølge krav 1 til 5, karakterisert v'ed at forbindelsen med den generelle formel I som rest R har usubstituerte eller mono-r hydroksylert alkyl med 1 til 6 C-atomer eller disubstituert alkyl med 3 til 7 C-atomer fra gruppen dihydroksyalkyl, halo-genhydroksyalkyl, N-substituerte amino, aminohydroksyalkyl, alkoksyhydroksyalkyl, alkylmercaptohydroskyalkyl, alkyl-sulfoksyhydroksy-alkyl og acyloksyhydroksyalkyl.
7. Fremgangsmåten ifølge krav 1 til 6, karakterisert ved at i forbindelsen med den generelle formel I, betyr R en di substituert C^ -alkylrest som har hydroksygruppen i 2- eller 3-stilling og de andre substituenter i de andre av de to nevnte stillinger ved C^-alkylre sten.
8. Fremgangsmåten ifølge krav 1 til 7, karakterisert ved at for innføring av de to'glycidylrester med den generelle formel II, omsettes en med resten R mono-N-substituert cyanursyre med epi-halohydriner, resp. omsettes mono-substituerte cyanursyreforbindelsen først med allylhalegonider og allylgruppen epoksyderes deretter.
9- Nye glycidylisocyanursyreforbindelser med den generelle formel I
Hvori R betyr alkyl, aryl, aralkyl, alkaryl eller cykloalkyl, hvis rester også kan være av heterocyklisk natur, umetted og/eller være substituert med minst en av følgende substituenter: Halogen, hydroksyl, amino, N-substituerte amino, mercapto, alkylmercapto, arylmercapto, alkylsulfoksy, arylsulfoksy, alkoksy, aroksy, acyloksy og heterocykliske rest, hvori glycidyl betyr en rest med den generelle formel II
hvori R.| betyr hydrogen eller en alkylrest med 1 til4 C-atomer.
NO802977A 1979-10-08 1980-10-07 Nye isocyanursyreforbindelser med sytostatisk virkning og fremgangsmaater til deres fremstilling NO802977L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0655279A AT371816B (de) 1979-10-08 1979-10-08 Verfahren zur herstellung von neuen isocyanurs[urederivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO802977L true NO802977L (no) 1981-04-09

Family

ID=3587457

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO802977A NO802977L (no) 1979-10-08 1980-10-07 Nye isocyanursyreforbindelser med sytostatisk virkning og fremgangsmaater til deres fremstilling

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4393060A (no)
JP (1) JPS5661374A (no)
AT (1) AT371816B (no)
AU (1) AU551079B2 (no)
BE (1) BE885555A (no)
CA (1) CA1159064A (no)
CH (1) CH648554A5 (no)
DD (1) DD153370A5 (no)
DE (1) DE3037094A1 (no)
DK (1) DK395380A (no)
ES (1) ES8201576A1 (no)
FI (1) FI803108A (no)
FR (1) FR2484418B1 (no)
GB (1) GB2060633B (no)
HU (1) HU182210B (no)
IE (1) IE51098B1 (no)
IL (1) IL61207A0 (no)
IT (1) IT1151093B (no)
LU (1) LU82824A1 (no)
MX (1) MX7169E (no)
NL (1) NL8005187A (no)
NO (1) NO802977L (no)
NZ (1) NZ195195A (no)
PL (2) PL125862B1 (no)
SE (1) SE8006716L (no)
SU (1) SU976849A3 (no)
ZA (1) ZA806161B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT372382B (de) * 1980-08-14 1983-09-26 Henkel Kgaa Verfahren zur herstellung von neuen oxiranylisocyanursaeureverbindungen
DE3330640A1 (de) * 1983-08-25 1985-03-14 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur addition von saeuren an glycidylverbindungen
JPS62187463A (ja) * 1986-02-13 1987-08-15 Nissan Chem Ind Ltd トリグリシジルイソシアヌレ−トの固化方法
FR2608154B1 (fr) * 1986-12-11 1989-06-02 Charbonnages Ste Chimique Dichlorhydrine de l'acide cyanurique, ses derives trisubstitues et leur procede de preparation
FR2608153B1 (fr) * 1986-12-11 1989-06-02 Charbonnages Ste Chimique Di-bishydroxypropyle de l'acide cyanurique, ses derives trisubstitues et leur procede de fabrication
JP2952707B2 (ja) * 1990-10-29 1999-09-27 共同薬品株式会社 イソシアヌル酸誘導体、その製造法および用途
US5324720A (en) * 1992-03-20 1994-06-28 Merck & Co., Inc. Methods of achieving antitumor activity using 16-membered-macrolide-type compounds
AU776803B2 (en) * 1999-06-30 2004-09-23 Fuji Photo Film Co., Ltd. Benzimidazole compounds and medicaments comprising the same
JP2012025688A (ja) * 2010-07-22 2012-02-09 National Institute Of Advanced Industrial Science & Technology エポキシ化合物の製造方法
JP6555930B2 (ja) * 2015-05-21 2019-08-07 株式会社カネカ イソシアヌレート化合物の製造方法
JP6513012B2 (ja) * 2015-09-11 2019-05-15 四国化成工業株式会社 ジグリシジルイソシアヌレート化合物、樹脂組成物およびその利用
US10450475B2 (en) * 2015-11-17 2019-10-22 Ennis Paint, Inc. Traffic marking compositions containing polyfunctional amines
CN108203502B (zh) * 2018-01-13 2020-04-21 宏峰行化工(深圳)有限公司 一种水溶性交联剂及其在水性树脂中的应用
CN116888308A (zh) * 2021-02-15 2023-10-13 株式会社Adeka 电镀液用添加剂、电镀液、电镀方法和金属层的制造方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD51773A (no) *
US3132142A (en) * 1961-04-24 1964-05-05 Spencer Chem Co Isocyanurate compounds
US3910908A (en) * 1965-05-17 1975-10-07 Celanese Coatings Co Triglycidyl isocyanurate preparation
CH1840069A4 (no) * 1969-12-10 1972-06-15
US3920689A (en) * 1969-12-10 1975-11-18 Ciba Geigy Ag N-heterocyclic perfluoroalkylmonocarboxylic acid esters, processes for their manufacture and their use
US3793321A (en) * 1970-07-02 1974-02-19 Ciba Geigy Ag Process for the manufacture of triglycidylisocyanurate
US3779949A (en) * 1971-11-01 1973-12-18 Ciba Geigy Ag New adducts, containing epoxide groups, from polyepoxide compounds and binuclear n-heterocyclic compounds
CH581628A5 (no) * 1973-02-02 1976-11-15 Ciba Geigy Ag
JPS5328917B2 (no) * 1974-07-22 1978-08-17
JPS5114515A (ja) * 1974-07-25 1976-02-05 Kubota Ltd Nainenkikan
JPS53144955A (en) * 1977-05-23 1978-12-16 Mitsubishi Rayon Co Ltd Reinforced polyethylene terephthalate composition and its production
NL174157C (nl) * 1977-07-05 Teijin Ltd Hardbare polyester en gevormde al dan niet geharde producten vervaardigd onder toepassing van deze hardbare polyester.
US4292151A (en) * 1978-03-01 1981-09-29 Teijin Limited Process for preparing a cured copolyetherester elastomeric composition
DE2907349C2 (de) * 1979-02-24 1982-09-16 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Arzneimittel mit cytostatischer Wirksamkeit
AT372382B (de) * 1980-08-14 1983-09-26 Henkel Kgaa Verfahren zur herstellung von neuen oxiranylisocyanursaeureverbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
DD153370A5 (de) 1982-01-06
IE51098B1 (en) 1986-10-01
ZA806161B (en) 1981-09-30
GB2060633A (en) 1981-05-07
ATA655279A (de) 1982-12-15
SE8006716L (sv) 1981-04-09
MX7169E (es) 1987-12-14
AU6306380A (en) 1981-04-16
DK395380A (da) 1981-04-09
PL231791A1 (no) 1982-02-01
CA1159064A (en) 1983-12-20
NL8005187A (nl) 1981-04-10
US4393060A (en) 1983-07-12
BE885555A (fr) 1981-04-07
GB2060633B (en) 1984-03-21
PL227131A1 (no) 1981-10-30
ES495697A0 (es) 1981-12-16
AU551079B2 (en) 1986-04-17
IL61207A0 (en) 1980-12-31
SU976849A3 (ru) 1982-11-23
FR2484418A1 (fr) 1981-12-18
ES8201576A1 (es) 1981-12-16
LU82824A1 (de) 1981-06-04
IE802081L (en) 1981-04-08
FR2484418B1 (fr) 1985-09-06
PL125862B1 (en) 1983-06-30
IT1151093B (it) 1986-12-17
IT8025159A0 (it) 1980-10-07
AT371816B (de) 1983-08-10
NZ195195A (en) 1984-02-03
CH648554A5 (de) 1985-03-29
FI803108A (fi) 1981-04-09
JPS5661374A (en) 1981-05-26
DE3037094A1 (de) 1981-04-16
HU182210B (en) 1983-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6637136B2 (ja) バルドキソロンメチルの２，２−ジフルオロプロピオンアミド誘導体、その多形体および使用方法
AU2019346118B2 (en) Manufacture of compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
FI110941B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7,8-metyleenitaksoidien valmistamiseksi ja välituotteita
CN110317212B (zh) 多环氨基甲酰基吡啶酮化合物的合成
NO802977L (no) Nye isocyanursyreforbindelser med sytostatisk virkning og fremgangsmaater til deres fremstilling
JPS5829786A (ja) 新規ジグリシジル置換の複素環式化合物、その製造法、及びこれを含有し細胞静止作用を有する薬剤調合物
Rokhum et al. A practical one-pot synthesis of azides directly from alcohols
US20020025962A1 (en) Compounds of the saframycin-ecteinascidin series, uses, and synthesis thereof
US4376120A (en) Therapeutic compositions with a cytostatic action containing isocyanuric acid derivatives and process of manufacture
EP4126904A1 (en) Preparation of cyclosporin derivatives
WO1998052551A1 (fr) Composes bisaryle et remedes contre le cancer contenant ces composes
JPS6058747B2 (ja) アミノ化合物の製法
US4801601A (en) N-substituted polyglycidyl urazole compounds, processes for their production and pharmaceutical preparations
CA1179266A (en) Isocyanuric acid derivatives, method of preparation, therapeutic compositions with a cytostatic action and therapeutic method
CN110650735A (zh) 通过钯-催化的分子内链烯基化的4,5-螺环的高度非对映选择性结构
JP4903956B2 (ja) ７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体の製造方法
RU2797951C2 (ru) Производство соединений и композиций для подавления активности shp2
KR101427014B1 (ko) 아릴, 헤테로아릴 혹은 알케닐 치환 불포화 탄화수소류의 제조방법
FR2637594A1 (fr) Preparation d&#39;amides d&#39;acides carboxyliques
KR20220134934A (ko) 이미다졸린 유도체 및 이의 중간체 제조방법
WO2005013903A2 (en) Derivatives of substituted quinone and uses thereof
Harnying Asymmetric synthesis of sultones and sulfonic acid derivatives