FR2484418A1 - Nouveaux derives d'acide isocyanurique, utiles notamment comme agents cytostatiques, et leur procede de preparation - Google Patents
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Abstract
LES NOUVEAUX MEDICAMENTS REPONDENT A LA FORMULE GENERALE (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN GROUPE ALKYLE, ARYLE, ARYLALKYLE, ALKYLARYLE OU CYCLO-ALKYLE, CES RESTES POUVANT AUSSI ETRE HETEROCYCLIQUES, INSATURES ETOU SUBSTITUES PAR AU MOINS UN DES SUBSTITUANTS SUIVANTS: HALOGENE, HYDROXY, AMINO, AMINO N-SUBSTITUE, MERCAPTO, ALKYLMERCAPTO, ARYLMERCAPTO, ALKYLSULFOXY, ARYLSULFOXY, ALCOXY, ARYLOXY, ACYLOXY ET UN RESTE HETEROCYCLIQUE, ET LE RESTE GLYCIDYLE REPONDANT A LA FORMULE GENERALE (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE L'HYDROGENE OU UN RESTE ALKYLE EN C-C. APPLICATIONS: COMME CYTOSTATIQUES, EVENTUELLEMENT EN MELANGES ENTRE EUX OU AVEC L'ISOCYANURATE DE TRIGLYCIDYLE, A DES DOSES DE 1-200 MGKG.
Description
On sait qu'une série de substances alkylantes exercent une activité
cytostatique ou cytotoxique. Les composés les plus
connus dérivent de la 2>2',2"-trichlorotriéthylamine ou tris(P-chlo-
roéthyl)amine ("Stickstofflost"). On sait en outre utiliser comme cancérostatiques des substances contenant au moins deux groupes époxy dans leur molécule. Ces substances sont, par exemple, le
4,4'-bis-(2,3-époxypropyl)-dipipéridinyle-(1,1') et le 1,2-15,16-
diépoxy-4,7,10,13-tétraoxohexadécane. Néanmoins, ces derniers composés n'ont pas apporté d'amélioration sensible dans le traitement cytostatique et ne sont presque pas utilisés. Ils sont seulement
utilisés occasionnellement pour le traitement des tumeurs du cerveau.
La solubilité limitée des substances mentionnées s'oppose également
à une utilisation plus étendue.
La demande DE-OS n 29 07 349 a pour objet des prépara-
tions pharmaceutiques douées d'activité cytostatique, qui contiennent
comme substances pharmacologiques actives de l'isocyanurate de tri-
glycidyle (TGI) et/ou des dérivés de TGI dans lesquels l'atome d'hydrogène en position 2 du groupe glycidyle peut être remplacé
par un reste alkyle en C1-C4. Les substances de ce type se distin-
guent par le fait que les trois atomes d'azote du noyau de l'acide cyanurique sont substitués par des restes glycidyle contenant des groupes époxy, qui peuvent aussi être substitués en position 2 par
un reste alkyle en C1-C4. -
La présente invention repose sur la constatation que des substances de structure analogue, mais qui ne contiennent comme substituants des atomes d'azote dans le noyau acide cyanurique
que deux groupes glycidyle et sur l'autre atome d'azote des substi-
tuants choisis, exercent de façon surprenante une forte activité
cytostatique, qui peut même dépasser celle du TGI.
L'invention a donc pour objet dans un premier mode de mise en oeuvre des compositions pharmaceutiques douées d'activité cytostatique qui contiennent des substances de formule générale R
O 0
yN. Glycidyl y N Glycidyl
dans laquelle R a la signification suivante: alkyle, aryle, aryl-
alkyle, alkylaryle, cycloalkyle, ces restes pouvant être hétérocy-
cliques, insaturés et/ou substitués par l'un au moins des substituants suivants: halogène, hydroxy, amino, amino N-substitué, mercapto, alkylmercapto, arylmercapto, alkylsulfoxy, arylsulfoxy, alcoxy, aryloxy, acyloxy et un reste hétérocyclique. Le reste glycidyle correspond à la formule générale h -CH2 CX o 2 I.)
dans laquelle R est de préférence l'hydrogène, mais peut aussi repré-
senter des restes alkyle en C 1-C4.
Cornme restes R substitués dans les composés de formule
générale'(I), on préfère les restes alkyle substitués correspondants.
Comme restes insaturés, on préfère les restes à insaturation oléfi-
nique, en particulier les restes correspondants mono-insaturés.
L'invention a encore pour objet les nouveaux composés répondant & la formule précédente, ainsi que leur procédé de
préparation.
Le mécanisme d'action des composés utilisés dans le cadre de l'invention n'est pas éclairci en détail. On présume que les groupes glycidyle présents ici aussi commrne dans l'isocyanurate de triglycidyle de la demande DE-OS 29 07 349 sont d'une extrême 3D importance pour l'activité cytostatique. Tous les composés de formule générale (I) décrits selon l'invention se distinguent par la présence de deux de ces groupes glycidyle. De plus, le reste R variable
dons un large domaine est présent dans la classe de composés consi-
dérée. IL est possible que ce reste R exerce une influence sur la -3 répartition des préférences lipophile et hydrophile et qu'ainsi l'absorption des composés par l'organisme puisse ttre accélérée
dans une certaine mesure. Mais la signification du nouveau substi-
tuant R introduit selon l'invention n'est pas limitée & cette fonction. Le reste R esl d'après sa définition indiquée précédemment,
un reste d'hydrocarbure qui peut aussi contenir des hétéroatomes.
Comme hétéroatomes, on peut citer en particulier N, O, S et/ou P. Chacun de ces restes ne contient au total, de préférence, pas plus de 15 atomes de carbone, de préférence pas plus de 12 atomes de
carbone et avantageusement pas plus de 8 atomes de carbone.
En particulier, des restes qui contiennent jusqu'à 6 atomes de carbone et, de préférence,même seulement jusqu'à 4 atomes de carbone, peuvent être intéressants, ces valeurs s'entendant chaque fois indépendamment de la structure et se rapportant seulement
à la somme de tous les atomes de carbone dans le reste considéré.
Si R représente un reste aryle, arylalkyle ou alkylaryle, on préfère en particulier les substituants mononucléaires. On citera en particulier comme caractéristiques les substituants phényle,
benzyle, tolyle, xylyle et similaires. Dans les noyaux cycloalipha-
tiques, on préfère aussi comme reste R les systèmes cycliques mono-
nucléaires à base de restes cyclopentyle, cyclohexyle et dérivés.
Les restes hétérocycliques correspondants, en particulier les composés monocycliques contenant de l'oxygène, de l'azote et/ou du soufre dans le système, font également partie de l'invention. Les systèmes cycliques peuvent contenir de préférence 1, 2 ou 3 de ces hétéroatomes. Ces restes hétérocycliques contiennent de préférence ou 6 chaînons. Tous les substituants cycliques mentionnés, qu'ils soient aromatiques ou cycloaliphatiques, peuvent comporter à leur tour d'autres substituants. Des substituants appropriés sont, par
exemple, les halogènes ou les groupes hydroxy ou alcoxy.
Dans un mode de mise en oeuvre particulièrement apprécié de l'invention, le reste R représente un reste alkyle éventuellement substitué. Ce reste alkyle peut être à chaîne droite ou ramifiée et saturé ou insaturé et contenir, à l'exclusion de ses substituants> de préférence pas plus de 10 atomes de carbone, en particulier pas plus de 8 atomes de carbone. Dans ce mode de mise en oeuvre de l'invention, on préfère en particulier les composés de formule (I), dans lesquels le reste R est un reste alkyle en C1-C6 non substitué, ou un reste correspondant, qui est substitué par un halogène ou un groupe hydroxy, amino, amino N-substitué, mercapto, alkylmercapto, arylmercapto, alkylsulfoxy, arylsulfoxy, alcoxy, aryloxy et/ou acyl-
oxy, le substituant pouvant aussi être hétérocyclique.
Ces restes substitués peuvent alors Atre substitués par un ou plusieurs des groupes mentionnés. Les composés comportent de préférence 1 à 3 des substituants mentionnés sur le reste R; dans un cas particulièrement préféré, on utilise dans les compositions thérapeutiques selon l'invention des composés de formule générale
(I) contenant des restes alkyle substitués du type indiqué.
Si le reste alkyle substitué R comporte des substituants qui contiennent à leur tour des restes d'hydrocarbure, donc en particulier dans le cas des restes amino N-substitués, alkylmercapto, arylmercapto, alkylmercapto, alkylsulfoxy, arylsulfoxy, alcoxy, aryloxy et acyloxy, ces substituants ne présentent de préférence pas plus de 10 atomes de carbone, avantageusement pas plus de 8 atomes de carbone. La limite particulièrement préférée est de
6 atomes de carbone, en particulier pas plus de 4 atomes de carbone.
Ces restes d'hydrocarbure substituants peuvent à leur tour etre des restes aryle, arylalkyle, alkylaryle, cycloalkyle et/ou alkyle, qui - peuvent comporter aussi, le cas échéant, des substituants tels
qu'halogène, hydroxy, alkoxy et analogues. Ces substituants compren-
nent également des restes du type indiqué prcécdemment qui contien-
nent des hétéroatomes, donc, par exemple, des systèmes hétérocycli-
ques contenant 1 à 3 hétéroatomes du type indiqué précédemment. On
préfère les hétérocycles correspondants à 5 ou 6 chaînons.
Dans un mode de mise en oeuvre particulièrement apprécié, on utilise des composés de formule générale (I), dans lesquels le reste R représente un reste alkyle mono- ou disubstitué
du type mentionné, qui est choisi dans les groupes suivants: mono-
hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, halogénohydroxyalkyle, aminohydroxy-
alkyle N-substitué, alkylmercaptohydroxyalkyle, alkylmercaptohydroxy-
alkyle substitué, les restes alkylsulfoxyhydroxyalkyle correspondants, alkylhydroxyalkyle éventuellement substitué et acyloxyhydroxyalkyle éventuellement substitué. Les restes alkyle peuvent alors contenir de préférence 3 à 7 atomes de carbone et, en particulier, 3, 4 ou atomes de carbone. On peut utiliser dans le cadre de l'invention des composés de formule générale (I), dans lesquels le reste R représente un reste alkyle non substitué à chaîne droite ou ramifiée jusqu'en C6, de préférence jusqu'en C4. On considère en particulier les restes méthyle, éthyle, isopropyle ainsi que les restes correspondants en C4 et leurs homologues oléfiniques. En outre, on préfère tout particulièrement les composés de formule générale (1), dans lesquels le reste R est un reste alkyle monoou disubstitué du type mentionné, en particulier en C3 et, de préférence, comporte au moins un groupe hydroxy. Dans ce cas, il y a toujours dans ce reste un groupe hydroxy voisin d'un autre substituant. Ces substituants se répartissent, dans un autre mode de mise en oeuvre préféré de l'invention, sur les positions 2 et 3 du reste R considéré. Le groupe hydroxy peut alors Atre soit en position 2, soit en position 3. On préfère encore, en particulier, les composés substituants correspondants de formule (1), qui ne présentent pas d'autres substituants en plus du groupe hydroxy, ou comportent comme autre substituant un halogène, un groupe amino N-substitué, un groupe alkoxy éventuellement substitué, un groupe alkylmercapto ou alkylsulfoxy éventuellement substitué ou un groupe acyloxy éventuellement substitué. On préfère en particulier comme halogènes le chlore et/ou le brome, mais le fluor et l'iode
ne sont pas exclus. Les restes amino N-substitués peuvent corres-
pondre aux formules -NHR2 ou (III)
-NR2R3
dans lesquelles les restes R2 ou R3 sont des restes d'hydrocarbure qui peuvent à leur tour être substitués. Dans le mode de mise en oeuvre préféré de l'invention, ces restes R2 et, si on le désire,
R3 contiennent jusqu'à 12 atomes de carbone; dans le cas de disubsti-
tion à l'azote, la somme des restes R et R ne dépasse de préférence 2 R3 n éas epééec pas 12 atomes de carbone. De préférence, ces substituants R2 et R3 contiennent au total jusqu'à Ad atomes de carbone et, en particulier, pas plus de 5 atomes de carbone. Les restes R2 et R3 peuvent aussi être réunis pour former un noyau saturé ou insaturé, éventuellement aromatique et/ou hétérocyclique. De préférence, R2 et, éventuellement R3 peuvent aussi etre des restes alkyle. Si ces restes sont à leur tour encore substitués, ces substituants sont en particulier, selon
l'invention, des groupes hydroxy, alkoxy ou des halogènes, de préfé-
rence le chlore ou le brome. Si R contient en plus du groupe hydroxy un reste acyloxy ou un reste alkylmercapto ou alkylsulfoxy, celui-ci contient également de préférence jusqu'à 10 atomes de carbone au maximum, la limite préféré étant ici aussi à- 8 atomes de carbone et on préfère en particulier ne pas introduire dans cette position de la molécule plus de 5 atomes de carbone. On préfère aussi, dans
le cas des restes acyloxy, les restes alkyle ayant le nombre cor-
respondant d'atomes de carbone, bien que les restes aryle ne soient pas non plus exclus. Les restes acyloxy sont dérivés, de préférence, d'acides monocarboxyliques ayant le nombre d'atomes de carbone et
-la structure mentionnés.
Les médicaments selon l'invention peuvent contenir de préférence des composés définis particuliers de formule générale I, mais on a aussi constaté que des mélanges de plusieurs composés de formule générale I sont des cytostatiques de haute activité. Dans le
cadre de l'invention, on préfère en outre utiliser des composés dé-
finis particuliers ou un mélange de plusieurs composés de formule I en mélange avec les composés de TGI selon l'ancienne demande DE-OS
n0 2 907 349.
L'invention a également pour objet la préparation de substances actives de formule (I). Elle peut en principe s'effectuer de manière connue. On citera les possibilités suivantes: 1. Réaction de l'isocyanurate de triglycidyle avec un défaut d'eau, d'alcool, d'amines primaires et/ou secondaires}
de mercaptans, d'imines, d'imides, d'acides carboxyliques, d'halo-
génure d'hydrogène et analogues ou d'hydrogène.
Sur la base de l'équivalence des trois groupes glyci-
dyle dans le TGI, cette réaction conduit toujours d'abord à des mélanges de produits qui peuvent à leur tour être thérapeutiquement actifs. Mais il est aussi possible d9 séparer de ces mélanges les substances individuelles correspondantes de formule générale (I)
par des procédés appropriés A- séparation, par exemple par chromato-
graphie préparative sur couche mince ou chromatographie sur colonne,
et cela fait partie du procédé de l'invention décrit ci-après.
Dans le cadre de ces réactions, un groupe glycidyle
est transformé en le reste R des composés de formule générale (I).
Dans le traitement par réduction du groupe glycidyle par l'hydrogène ou par des substances libérant de l'hydrogène, il se forme un reste R monohydroxyalkyle. Comme substances libérant de l'hydrogène,
on peut utiliser, par exemple, des hydrures, par exemple des boro-
hydrures complexes, tels que le borohydrure de sodium. Dans les autres cas mentionnés, le composé triglycidylique de départ réagit avec un composé nucléophile IA( en défaut, de sorte qu'il se forme un reste disubstitué R qui contient normalement,en plus d'un groupe hydroxy, le reste A comme second substituant sur l'atome voisin de l'atome de carbone hydroxylé du reste R. En principe, la réaction des groupes glycidyle du TGI avec ces partenaires de réaction nucléophiles fait partie de l'état de la technique et elle st décrite, par exemple, dans Angew. Chemie , page 851 (1968).Mais, dans l'état de la technique, cette réaction est volontairement effectuée sur plus d'un groupe époxy du TGI et sertpar exemple,dans le domaine industriel de la réticulation des systèmes de résines époxydiques. Dans le procédé selon l'invention, par contre, on choisit de préférence des conditions qui permettent une augmentation de rendement la plus totale possible vers les produits de réaction 1:1, ainsi que l'isolement et la récupération ultérieure de ces produits de réaction 1:1 avec séparation des fractions non transformées du produit de départ-et des produits de la réaction plus poussée, qui se sont formés par réaction de plus
d'un seul groupe époxy avec le partenaire de réaction nucléophile.
Dans la réaction des composés de TGI avec des parte-
naires de réaction nucl6ophiles 1A9 du type indiqué précédemment, il peut être difficile d'obtenir les produits de la réaction 1:1 avec les rendements préférés, car les trois groupes époxy de la molécule du composé de départ sont à peu près équivalents dans la réaction et il est donc fréquent que le composé diglycidylique
recherché ne se forme pas comme produit de réaction préférentielle.
L'essai d'accumulation du composé souhaité par réaction de l'iso-
cyanurate de triglycidyle avec un défaut de partenaire de réaction nucléophile ne se révèle non plus vraiment pratique que dans
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quelques cas, car ïT se produit alors très facilement une polymérisa-
tion de l'isocyanurate de triglycidyle.
On ne réussit en général à récupérer relativement sans problème les produits de la réaction 1:1 que par le choix de mercaptans, d'amines et d'hydrures comme réactifs. On peut ainsi obtenir des produits d'ouverture partielle de cycle de constitution recherchée avec des mélanges de départ qui contiennent les réactifs dans un rapport 1:1 ou avec seulement un faible excès de l'un des réactifs. Il est déjà plus difficile de récupérer les produits de
réaction correspondants du TGI avec, par exemple, les acides carboxy-
liques, l'eau ou les alcools.
On a trouvé que la préparation des produits de réaction 1:1 peut être d'une simplicité surprenante si l'on fait réagir l'isocyanurate de triglycidyle avec un excès et même de préférence
un fort excès du réactif nucléophile IA(D, mais on interrompt pré-
maturément la réaction et on sépare l'excès du partenaire de réaction
nucléophile, le TGI non transformé et les produits de di- et tri-
àddition formés simultanément. On peut alors purifier le produit diglycidylique brut restant de manière classique, par exemple, par
chromatographie sur colonne. On utilise dans ce procédé le parte-
naire de réaction nucléophile, de préférence en excès de 3 à 30 X,
en particulier de 5 à 20 X, par rapport à la quantité nécessaire.
La réaction peut être effectuée dans des solvants, mais l'excès du partenaire de réaction nucléophile peut aussi, si on le désire, servir de solvant. Si l'on opère avec des solvants, ceux-ci doivent avantageusement être fortement polaires, mais de préférence non réactifs dans les conditions opératoires choisies. Eventuellement, le solvant est également non miscible avec l'eau. Par le choix de ces solvants, on abaisse la tendance du TGI à se polymériser et on évite la formation de réactions secondaires par addition du solvant
sur les groupes époxy. Enfin, on facilite de cette manière le trai-
tement du mélange de réaction par séparation des réactifs et des produits de réaction indésirables. Des solvants particulièrement
appropriés sont, par exemple, les hydrocarbures halogénés, en parti-
culier les hydrocarbures chlorés. La température de réaction est habituellement comprise entre environ 30 et 12O'C, de préférence entre 40 et 1000C, et, dans un mode de mise en oeuvre particulier, elle est choisie de ttlîe sorti que la teneur en époxyde du mélange de réaction soit abaissée de *woitié entre 4 et 5 h. Par le choix de ces paramètres de réaction, la purification du produit de réaction brut est fréquemment possible de
manière très simple. On peut fréquemment éliminer l'excès du parte-
naire de réaction nucléophile, une partie du composé monoglycidique ainsi que la fraction du produit de réaction dont les trois groupes
époxy ont été modifiés, en secouant la phase organique avec de l'eau.
On précipite presque quantitativement le TGI non transformé en reprenant par le méthanol le mélange de réaction restant. Il reste enfin le composé diglycidylique brut (produit de réaction 1:1), qui
peut être purifié par fractionnement simple, par exemple par chroma-
tographie sur colonne. Un milieu de séparation approprié est, par exemple, le gel de silice. Comme éluant, on peut utiliser, par exemple, le mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle ou chlorure de méthylène- acétone. La formation à l'état pur et la récupération du produit de réaction 1:1 présentant deux groupes époxy à partir du mélange des réactifs est en général, ici et dans lés autres procédés
décrits plus loin, une étape essentielle du procédé de l'invention.
Pour la préparation des composés sulfoxy à partir des composés mercapto correspondants, voir Rouben-Weyl aaO, tome 9 (1955), pages 207-217, ainsi que Makromol. Chem. 169, page 323 (1979)
2. Un autre procédé général très élégant pour la prépa-
ration des composés de formule générale (I) repose sur la réaction
des acides cyanuriques mono-N-substitués avec des épihalohydrines.
La préparation d'acides cyanuriques mono-N-substitués peut s'effectuer par des procédés connus de la littérature. On pourra consulter, par exemple, W.J. Close, J. Am. Chem. Soc. 75 (1953), page 3617. On décrit ici, outre les travaux antérieurs concernés, un procédé utilisable de manière générale>dans lequel on transforme des biurets mono-substitués en acide cyanurique mono-substitué par réaction avec des carbonates d'alkyle, en particulier carbonate d'éthyle en
présence d'alkylate alcalin, en particulier l'éthylate de sodium.
Le substituant introduit de cette manière correspond en général au reste R des composés de formule générale (I). On introduit ensuite les deux groupes glycidyle dans la réaction subséquente. A cet
effet, on fait réagir de manière connue l'acide cyanurique mono-
substitué avec l'épihalohydrine correspondante, par exemple l'épi-
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chlorhydrine. Cette réaction a lieu, également, de manière connue.
Elte peut être effectuée en présence d'une faible quantité d'un compese d'amwonium quaternaire comme catalyseur (voir à ce propos, par exemple, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tome 14/2 (1963), pages 497, 547). Dans une modification de ce processus, on ne fait pas
réagir directement l'acide cyanurique mono-substitué avec l'époxyde.
Au lieu de cela, on fait d'abord réagir avec des halogénures d'allyle
qui correspondent au reste glycidyle des composés de formule géné-
rale (I), mais contiennent une double liaison oléfinique au lieu du
groupe époxy, après quoi on époxyde les isocyanurates diallyl-
substitués formés. L'époxydation peut être effectuée de manière connue au moyen de peracides. La réaction de l'acide cyanurique avec des halogénures d'allyle est décrite, par exemple, dans le brevet des Etats- Unis d'Amérique n 3 376 301, l'époxydation des isocyanurates d'allyle par les peracides est décrite, par exemple, dans Houben-Weyl aaO, tome 6/3, page 385. On peut l'effectuer;par exemple en présence d'une faible quantité d'un composé d'ammonium
quaternaire comme catalyseur.
La réaction de l'acide cyanurique mono-substitué avec
les épihalohydrines ou les halogénures d'allyle s'effectue avanta-
geusement dans le domaine d'environ 50 à 150 C, de préférence
d'environ 70 à 1250C.
On utilise l'halogénure d'allyle ou l'épihalohydrine dans un rapport molaire d'au mooins 2:1, par rapport à l'acide cyanurique, mais on peut aussi opérer avec un fort excès, par
exemple jusqu'à un rapport molaire de 10:1.
Il peut être particulièrement avantageux d'opérer avec des rapports molaires dans le domaine de 2 à 4 moles d'halogénure
d'allyle ou d'épihalohydrine par mole du composé d'acide cyanurique.
Les halogénures d'allyle ou épihalohydrinespréférés contiennent
comme halogène du chlore ou éventuellement du brome.
La réaction peut être effectuée dans des solvants aprotiques polaires, qui dissolvent l'un au moins des partenaires de réaction et sont inertes vis-à-vis des réactifs. Un solvant particulièrement avantageux est la classe des dialkylformamides, en particulier les di(alkyl inférieur) formamides, tels que le diméthylformamide. Le composé d'acide cyanurique peut être utilisé tel quel ou à l'état de sel. La durée de réaction préférée est de 1 à 10 h. en particulier de 2 à 5 h. L'époxydation des groupes allyle au moyen de peracides est aussi effectuée de préférence dans des solvants. Les solvants polaires, par exemple hydrocarbures halogénés ou alcools, sont
également appropriés à cet effet.
La température de réaction appropriée est habituellement de 0 à 50 C, en particulier d'environ 10 à 300C. Le peracide est avantageusement utilisé en quantité sensiblement équivalente ou seulement en léger excès. L'acide m-chloroperbenzoique est facilement accessible dans le commerce et approprié pour la mise en oeuvre de la réaction. La durée de réaction est en général de 24 h ou plus, par exemple jusqu'à 48 h. La présente invention a donc pour objet, selon un
autre mode de mise en oeuvre, le procédé pour la préparation d'iso-
cyanurates de diglycidyle N-substitués de formule générale R
N
GlycidylX" (" N Glycidyl dans laquelle R est un reste alkyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle ou cycloalkyle, ces restes pouvant aussi, si on le désire, être hétérocycliques, insaturés et/ou substitués par l'un au moins des substituants suivants: halogène, hydroxy, amino, amino N- substitué, mercapto, alkylmercapto, arylmercapto, alkylsulfoxy, arylsulfoxy, alcoxy, aryloxy, acyloxy et un reste hétérocyclique, et le reste glycidyle répond à la formule générale hR
-CH -C CH (IL1)
dans laquelle R1 est de préférence l'hydrogène, mais peut aussi représenter un reste alkyle inférieur en C1-C4 Ce procédé est
caractérisé en ce que l'on introduit dans un acide cyanurique mono-
N-substitué par le reste R les deux restes glycidyle de formule générale (II) comme substituants à l'azote, ou bien on soumet un isocyanurate de triglycidyle comportant des restes glycidyle de formule générale (II) à une réaction partielle avec l'eau, des alcools, des composés ayant un groupe amino primaire ou secondaire, des mercaptans, le sulfure d'hydrogène, les acides carboxyliques,
les halogénures d'hydrogène ou l'hydrogène ou des substances libé-
rant de l'hydrogène, on transforme, si on le désire, les composés mercapto formés en composés sulfoxy correspondants, et on sépare du mélange de réaction les produits de réaction formés de formule
générale (I) et on les récupère tels quels.
Si, dans ce procédé, on introduit les deux restes glycidyle de formule générale (II) dans des acides cyanuriques mono-N-substitués, on peut, par exemple, faire réagir directement l'acide cyanurique substitué par le reste R avec des épihalohydrines, ces épihalohydrines correspondant aux restes glycidyle de formule générale (II), mais on peut aussi faire réagir d'abord les acides
cyanuriques mono-substitués avec des halogénures d'allyle corres-
pondants, puis transformer les restes allyle ou les restes allyle substitués par R en groupe glycidyle par époxydation, de préférence par les peracides. Toutes les indications données précédemment sont valables pour la nature des composés de formule générale (I), des
restes R et glycidyle et des réactifs pour la formation de ces restes.
- Les composés de formule générale (I) sous forme purifiée et en tant que tels sont de nouveaux composés. Ils font partie de l'invention, tels quels, et en particulier sous la forme isolée, appropriée pour l'utilisation comme médicaments. Les indications générales données précédemment pour la définition des composés de formule générale (I) avec'leurs restes R et glycidyle sont également valables pour cet aspect de l'invention. Budnowski, dans Angewandte Chemie 80 (1968), page 851, indique comme stade intermédiaire de la réaction d'un fort excès d'épichlorhydrine avec l'acide cyanurique un produit de réaction qui présente comme substituants à l'azote,
outre deux groupes époxy, un substituant 2-hydroxy-3-chloropropyle.
On indique que ce produit intermédiaire a été décelé par chromato-
graphie sur couche mince. Mais l'isolement de ce composé en tant que tel n'est pas décrit, en outre il se forme selon cette publica- tion par un procédé qui n'a rien de commun avec le procédé décrit
plus haut. En outre, l'invention a enfin pour objet l'utilisation des composés de
formule générale (1) pour la thérapie de néoplasies malignes. Des prises uniques du composé à raison de 1 à 200 mg/kg
peuvent être avantageuses. On peut utiliser certains composés indi-
viduels de formule générale (I) ou leurs mélanges. Leur utilisation
en mélange avec le TGI fait également partie du cadre de l'invention.
Les composés de formule (I) utilisés selon l'invention se présentent sous diverses formes stéréoisomères. En principe, toutes ces formes différentes sont appropriées pour les buts de l'invention. Elles peuvent donc être utilisées en mélange ou sous
forme de certains isomères isolés.
Pour l'utilisation comme cancérostatiques, les substances
actives doivent tre appliquées au moyen d'un véhicule approprié.
Les agents auxiliaires et supports habituels pour les préparations
pharmaceutiques sont appropriés. Dans, le cas présent, il est recom-
mandé d'utiliser des systèmes aqueux éventuellement avec des éthers de glycols compatibles, tels qu'éther monoéthylique de glycol ou
éther méthylique de butylèneglycol ou de propylèneglycol, en parti-
culier si la substance active doit être appliquée par voie parenté-
rale. Dans l'administration orale, on peut utiliser les agents auxiliaires ou supports pharmaceutiques habituels, pour autant qu'ils présentent une compatibilité correspondante avec les composés
glycidyliques.
Dans les expériences sur les animaux, il s'est révélé avantageux d'utiliser des solutions aqueuses fraîchement préparées,
qui sont administrées par voie intrapéritonéale ou intraveineuse.
Les composés utilisés selon l'invention sont efficaces contre diverses formes de leucémie, ainsi que les néoplasmes malins, tels que carcinome pulmonaire, carcinome du côlon, mélanome, épendymoblastome et sarcomes. On a constété dans quelques cas une
nette supériorité par rapport au cyclophosphamide et au fluorouracile.
Une thérapie combinée avec d'autres substances alkylantes, telles que des dérivés de la tris(P-chloroéthyl)amine, ou également le fluorouracile, est possible. De manière très générale, pour les composés de formule
générale (I) contenant le reste R utilisés dans le cadre de l'inven-
tion, ce reste R ne présente pas ou ne doit pas présenter, au moins dans les conditions normales, de réactivité ou de réactivité notable vis-à-vis des groupes époxy du ou des substituants glycidyle du
système cyclique de formule générale (I).
On assure ainsi que les substances actives utilisées selon l'invention soient suffisamment stables au stockage et qu'il ne se produise pas de réaction indésirable avec destruction des groupes époxy. Cette règle doit aussi être prise en considération, en particulier, dans le choix de substituants éventuels sur le reste R. A titre d'exemples pour le reste R des composés de formule générale (I) doués d'activité cytostatique utilisés selon l'invention, on citera les suivants: méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, les restes isomères correspondants, tels qu'isopropyle, isobutyle, tert-butyle, isopentyle, les restes insaturés correspondants, en particulier les restes oléfiniques,
tels que vinyle, allyle, butényle, phényle, benzyle, xylyle, trimé-
thylphényle, isopropylphényle, naphtyle, cyclopentyle, cyclohexyle, 2.5 les restes cycloaliphatiques correspondants substitués par des restes alkyle ou alcényle en C1-C, les substituants alkyle ou
alcényle ayant de préférence 1 à 4 atomes de carbone, 2,3-dihydroxy-
propyle, 2-hydroxy-3-diéthylaminopropyle, 2-hydroxy-3-diméthylamino-
propyle, 2-hydroxy-3-(dihydroxyéthylamino)-propyle, 2-hydroxy-3-
morpholinopropyle, 2-hydroxy-3-phénoxypropyle, 2-hydroxy-3-méthoxy-
propyle, 2-hydroxy-3-éthoxypropyle, 2-hydroxy-3-propoxypropyle,
2-hydroxy-3-acétoxypropyle, 2-hydroxy-3-propyloxypropyle, 2-hydroxy-
3-butoxypropyle, 2-hydroxy-3-(3-carboxypropyloxy)-propyle, 3-hydroxy-
2-acétoxypropyle, 3-hydroxy-2-propyloxypropyle, 3-hydroxy-2-butyl-
oxypropyle, 3-hydroxy-2-(3-carboxypropyloxy)-propyle, 2-hydroxy-3-
chloropropyle et 2-hydroxy-3-bromopropyle.
Des exemples supplémentaires pour les restes R possibles
dans le cadre de l'invention sont les restes suivants: halogéno-
alkyle en général, hydroxyalkylthiopropyle, 2-hydroxy-3-méthylamino-
propyle, 2-hydroxy-3-éthylaminopropyle, 2-hydroxy-3-bis(P-chloro-
êthyl)aminopropyle, 2-hydroxy-3-benzyloxypropyle et 2-hydroxy-3hydroxypropyloxypropyle. D'autres possibilités pour le reste R sont
les suivantes: 2-hydroxy-3-méthylthiopropyle, 2-hydroxy-3-butylthio-
propyle, 2-hydroxy-3-phénylthiopropyle, 2-hydroxy-3-(benzoxazole-2'-
ylthio)-propyle, 2-hydroxy-3-acétylthiopropyle, 2-hyddroxy-3-octyl-
thiopropyle, 2-hydroxy-3-(2',3'-dihydroxypropylthio)-propyle,
2-hydroxy-3-(benzimidazole-2'-ylthio)-propyle et 2-hydroxy-3-(benzo-
thiazole-2'-ylthio)-propyle. Les réactifs pour la transformation d'un groupe glycidyle dans l'isocyanurate de triglycidyle avec formation d'un substituant R au sens de l'invention sont d'une manière très générale les alcanols, tels que méthanol, éthanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol, tert-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 2-méthyl-l-butanol, 3-méthyl-l-butanol, 2-éthyl-2-butanol, 3-méthyl-2butanol, 2,2-diméthyl-l-propanol,
1-hexanol, 2-éthyl-l-butanol, 4-méthyl-l-pentanol, 4-méthyl-2-
pentanol, 2-méthyl-1-pentanol. Comme alcools insaturés, on peut citer, par exemple, les suivants: 2-butène-l-ol, 2-propyne-l-ol, alcool allylique, alcool crotylique, 3-butène-2-ol, 2-butène-l-ol, et 3-butyne-2- ol. Des exemples de polyalcools sont les suivants éthylèneglycol, propanediol-1,2, propanediol-1,3, butanediol-1,4, butanediol-l,2, butanediol-2,3, butanediol-l,3, 2-butènediol-1,4,
2-butyne-1,4-diol, 1,5-pentanediol, 2-méthyl-1,4-butanediol, 2,2-
diméthyl-l,3-propanediol, hexanediol, 2,5-diméthyl-3-hexyne-2,5-
diol, glycérol, 1,2,4-butanetriol, 2-hydroxyméthyl-2-éthylpropane-
diol, 2-méthyl-2-hydroxyméthyl-l,3-propanediol, pentaerythritol.
Des exemples de thiols sous ce rapport sont les suivants: méthane-
thiol, éthanethiol, 1-propanethiol, 2-propanethiol, 2-méthyl-2-
propanethiol, 2-butanethiol, 2-méthyl-l-propanethiol, 1-butanethiol,
1-pentanethiol, 1-hexanethiol, ainsi que 1,2-éthanethiol, 2,2-dimé-
thylpropanethiol, benzènethiol, p-benzènedithiol, pyridine-2-thiol et thiophène-2-thiol. Les sulfoxydes obtenus à partir de ces mercaptansentrent dans le cadre de l'invention. Des exemples d'acides
carboxyliques sont en particulier les suivants: acide acétique.
acide propionique, acide n-butyrique, acide n-valérique, acide
caprique, acide oenanthique, acide isobutyrique, acide 3-mé6iyl-
butyrique, acide 2,2-diméthylpropionique, acide 2-méthylbutyrique, acide 2-éthylbutyrique, acide 2-éthylhexanoique. Les acides insaturés
sont, par exemple, les suivants: acide propénolque, acide 2-méthyl-
propénoîque, acide 3-méthylpropénoique, acide 2,3-diméthylpropénoique, acide hexadiénoique, acide propiolique. Des exemples d'acides saturés
* sont les suivants: acide 2-chloropropionique, acide 3-chloropropio-
nique, acide 2,2-dichloropropionique, acide 2,3-dichloropropionique, acide 3,3-dichloropropionique, acide 2>2,3,3,3-pentachloropropionique,
acide 2-chlorobutyrique, acide 3-chlorobutyrique, acide 4-chloro-
butyrique, acide 2-chloro-2-méthylpropionique, acide 3-chloro-2-
méthylpropionique, acide 2,3-dichlorobutyrique, acide 2,2,3-trichloro-
butyrique, acide 2-chloropentanoique, acide 3-chloropentanoIque,
acide 4-chloropentanoIque, acide 5-chloropentanoique, acide 2-chloro-
2-méthylbutyrique, acide 2-chloro-3-méthylbutyrique, acide 3-chloro-
2,2-diméthylpropionique. Des exemples d'acides aromatiques sont les suivants: acide benzoique, acide phtalique, acide isophtalique, acide téréphtalique et les acides correspondants substitués par des restes méthyle ou éthyle. D'autres exemples d'acides substitués sont les suivants: acide glycolique, acide hydroxybutyrique (forme a,P ou y), acide o-, m- ou p-hydroxybenzolque, acide 3,4-, 2,3-,
2,4-, 3,5- ou 2,5-dihydroxybenzolque, acide a-liydroxyphénylacétique.
Comme composés phénoliques, on peut citer, par exemple, les suivants:
phénol, a- ou P-naphtol, crésols, xylénols, chlorophénols, chloro-
crésols, chloroxylênols, méthylphénols ayant éventuellement plus d'un groupe méthyle, par exemple, 2,3,4-triméthylphénol, éthylphénols, propylphénols, butylphénols et les analogues. Des exemples de réactifs pour la réaction du groupe glycidyle avec des amines sont les suivants: méthylamine, diméthylamine, éthylamine, diéthylamine, n-propylamine, di-npropylamine, isopropylamine, diisopropylamine, nrbutylamine, di-nbutylamine, sec-butylamine, di-sec-butylamine,
isobutylamine, diisobutylamine, tert-butylamine, n-amylamine, di-n-
amylamine, sec-n-amylamine, isoamylamine, diisoamylamine, allylamine,
di-allylamine, cyclohexylamine, N-méthylcyclohexylamine, dicyclo-
hexylamine, cyclooctylamine. Des exemples de composés cycliques à groupes amino sont les suivants: pipéridine, hexaméthylèneimine,
morpholine, aniline, 2- ou P-naphtylamine.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples, les pourcentages
s'entendent chaque fois en poids, sauf indication contraire.
EXEMPLE 1
Obtention de l'isocyanurate de diglycidyle et de 2,3-dihydroxypropyle.
On agite pendant 3 h,à 70 C, 100 g d'isocyanurate de triglycidyle dans 1000 ml d'eau à pH 7. Apres refroidissement, on sépare par filtration de la solution le produit de départ indissous
et on évapore doucement à siccité sous le vide de la pompe à huile.
Le mélange contient 9,1% d'oxygène d'époxyde et consiste exclusivement en un mélange d'isocyanurate de diglycidyle et de 2,3-dihydroxypropyle
et d'isocyanurate de glycidyle et de bis-(2,3-dihydroxypropyle).
Le mélange est fractionné par chromatographie sur colonne. La colonne d'un diamètre de 3 cm est garnie avec environ g de gel de silice en particules de 0,063 à 0,2 mm. On utilise comme éluant un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 3:2 + 5%
de méthanol.
Sur une prise d'essai de38 g, on isole 18 fractions de 100 ml chacune. Les fractions 10 à 18 donnent 21 g du composé recherché.
% EpO: 10,3 (théorie 10,1), sirop incolore.
Indice de réfractionnD = 1,5093 La structure est étayée par le spectre de masse et le
spectre de RMN de 1H.
EXEMPLE 2
Obtention de l'isocyanurate de diglycidyle et de 2-hydroxy-3-chloro-
propyle. On fait bouillir pendant 3 h au reflux 1 mole d'acide cyanurique, 60 moles d'épichlorhydrine et 0,02 mole de bromure de tétraéthylammonium. La réaction est terminée 30 à 45 min après que l'acide cyanurique s'est dissous. On chasse l'épichlorydrine en excès par distillation sous le vide de la trompe à eau. On distille ensuite le dichlorohydroxypropane sous le vide de la pompe à huile (0,1 mm Hg) au bain d'huile (70-100 C). La distillation doit être effectuée très soigneusement, car même de faibles quantités de
dichlorohydroxypropane non éliminées abaissent le rendement.
L'isocyanurate de triglycidyle cristallise à partir de la résine jaune clair résiduelleparrepos pendant une nuit au
réfrigérateur après addition de méthanol. Rendement: 35-40%.
On concentre la phase méthanolique à 50 0C sous le vide de la pompe à huile; elle consiste en un mélange d'environ % d'isocyanurate de diglycidyle et de 2-hydroxy-3-chloropropyle
et 20% d'isocyanurate de glycidyle et de bis(2-hydroxy-3-chloro-
propyle). Chromatographie sur couche mince de gel de silice
Merk F 60 (éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 6:4).
Rf: composé diglycidylique 0,40 composé monoglycidylique 0,27 Analyse élémentaire: oxygène d'époxyde 8,1% (calculé: 8,2%) chlore 12,1% (calculé: 12,5%) On peut obtenir les composants individuels à l'état
pur par chromatographie sur colonne.
Rendement en composé diglycidylique: environ 30%, liquide jaune clafir très visqueux, oxygène d'époxyde: 9,3% (calculé 9,6%); teneur
Z25 en chlore: 10,93% (calculé 10,65%).
EXKHPOE 3
Obtention de l'isocyanurate de diglycidyle et de méthyle.
On fait bouillir pendant 4 h au reflux 1 mole d'acide méthylcyanurique (W. J. Close, Journal of The American Chemical Society 75 (1953), page 3618) avec 90 moles d'épichlorhydrine et 0,1 mole
de chlorure de tétraméthylammonium.
On maintient le produit de réaction sous reflux intense sous vide à 4050 C. On ajoute alors lentement goutte à goutte, en agitant vigoureusement, 3 moles de NaOH (à 40% dans l'eau) et on
élimine simultanément l'eau en continu par distillation azéotropique.
On agite encore pendant 30 min, on sépare le chlorure de sodium par
filtration et on concentre à siccité sous vide.
La résine jaune clair formée a une teneur en époxyde de 11i,6% (calculé 12,5%). La structure est confirmée par le spectre de masse.
EXEMPLE 4
Obtention de l'isocyanurate de diglycidyle et de 2-hydroxy-3-diéthyl-
aminopropyle. On dissout 10 g d'a-isocyanurate de triglycidyle et 12 g de diéthylamine dans 250 ml de toluène absolu et on chauffe à 60 C
pendant 6 h à l'abri de l'humidité. On chasse le toluène par distil-
lation sous vide et on ajoute 50 ml de méthanol au résidu résineux.
Le TGI non transformé (environ 3 g) cristallise presque totalement en une nuit. On concentre la liqueur mère qui consiste en un
mélange des composés mono- et diglycidyliques, le composé diglyci-
dylique étant nettement prépondérant. La teneur en époxyde du mélange est de 6,8%. Après chromatographie sur couche mince (gel de silice, chlorure de méthyle-acétate d'éthyle-diméthylamine 55:43:2), le chromatogramme présente deux taches après carbonisation par l'acide sulfurique. Rf 0,5 = composé diglycidylique; Rf 0,2 = composé
monoglycidylique. Rapport des intensités 3:1.
On fractionne la substance brute sur une colonne de
gel de silice (longueur 50 cm, diamètre 5 cm).
On utilise comme agent éluant un mélange chlorure de
méthylène-acétate d'éthyle 3:2 + 15% de méthanol.
La structure de l'isocyanurate de diglycidyle et de 2-hydroxy-3diéthylaminopropyle isolé est confirmée par le spectre de
masse et le spectre de RMN 1H.
EXEMPLE 5
Obtention de l'isocyanurate de diglycidyle et de 2-hydroxy-3-morpho-
linopropyle. De manière analogue à l'exemple 4, on traite: 29,7 g (0,1 mole) d'a-isocyanurate de triglycidyle et g (0,115 mole) de morpholine Pesée du produit de réaction: 32 g, chromatographie sur couche mince (gel de silice, éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 3:2) % EpO: 5,8 g composé diglycidylique Rf 0,5 composé monoglycidylique Rf 0,15 On fractionne la substance brute sur une colonne de gel de silice (longueur 50 cm, diamètre 5 cm). Agent éluant: chlorure
de méthylène-acétate d'éthyle 3:2 + 15% de méthanol.
Pesée du composé diglycidylique: 19 g d'un sirop jaune pale.
% EpO: 8,5 (théorie 8,6).
La structure est confirmée par le spectre de masse et le
spectre de RMN 1H.
EXEMPLE 6
Obtention de l'isocyanurate de diglycidyle et de 2-hydroxy-3-(2-
hydroxyéthyl)thio)-propyle. On maintient pendant 3 h au reflux 29,7 g (0, 1 mole)
d'a-isocyanurate de triglycidyle et 8,0 g (0,1 mole) de mercapto-
éthanol ainsi que 1,5 ml de triéthylamine dans 500 ml de chlorure de méthylène. On secoue ensuite avec trois fois 60 ml d'eau, on sèche
sur sulfate de sodium et ensuite on évapore.
On reprend la substance dans 200 ml de méthanol et on essore le TGI précipité. On évapore la phase méthanolique: elle
donne 16 g d'un mélange des composés mono- et diglycidyliques.
% EpO: 6,1.
On sépare le mélange de réaction par chromatographie sur colonne. La colonne d'un diamètre de 4 cm est garnie avec 250 g de gel de silice. On utilise comme agent éluant un mélange chlorure
de méthylène-acétate d'éthyle-méthanol 3:2:1.
Pesée du composé diglycidylique: 10,5 g % EpO: 8,2 (théorie 8,5) Indice de réfraction nD = 1,5207
EXEMPLE 7
Obtention de l'isocyanurate de diglycidyle et d'allyle.
On laisse reposer pendant 100 h,à 5 C et 24 h à la température ambiante, 20 g (0,08 mole) d'isocyanurate de triallyle, 30 g (0,176 mole) d'acide 3chloroperoxybenzoique dans 600 ml de chlorure de méthylène. On lave ensuite la solution trois fois par une solution de carbonate de sodium et on évapore la phase de
chlorure de méthylène.
Pesée du produit brut: 26 g d'un liquide huileux.
On reprend le produit brut dans le méthanol et on effectue une précipitation fractionnée. Le premier précipité contient l'isocyanurate de triglycidyle, F. 70-115 C. Le deuxième précipité contient 6,4 g d'un produit de réaction, F. 50-55 C, % EpO: 9,0
(théorie 11,4). Indice d'iode 143 (théorie 90).
Ce produit brut est fractionné sur une colonne de gel de silice (diamètre 5 cm, longueur 40 cm) garnie de gel de silice Merck F 60, avec un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle
3:2 comme éluant et on le recristallise dans le méthanol.
Pesée du composé diglycidylique: 2,4 g, F. 57-60 C, indice d'iode: 102 (théorie 90), teneur en époxyde: 11,1%7
(théorie 11,4%).
EXEMPLE 8
Obtention de l'isocyanurate de diglycidyle et de propionyloxyhydroxy-
propyle o On maintient au reflux,pendant 4 h 30 min, 20 g (0,067 mole) d'a-isocyanurate de triglycidyle et 50 g (0,67 mole) d'acide propionique dans 300 ml de toluène avec addition de 10 g de O
tamis moléculaire à 3 A. Ensuite, on filtre et on évapore.
Pesée du produit brut: 23,5 g.
On reprend le mélange dans 150 ml de méthanol, on essore le TGI précipité et on évapore la phase méthanolique. Après fractionnement sur une colonne de gel de silice, il reste 17,2 g
d'un sirop incolore.
% EpO: 8,1 (théorie 8,2) La structure est confirmée par le spectre de masse et le
spectre de RNM de 1H.
EXEMPLE 9
Obtention de l'isocyanurate de diglycidyle et de 2-hydroxy-3-propoxy-
propyle. On agite pendant 6 h au reflux 29,7 g (0,1 mole) d'aisocyanurate de triglycidyle et 30 g (0,5 mole) de n-propanol dans 500 ml de toluène. On évapore ensuite la solution et on reprend dans 200 ml de méthanol. On essore le TGI précipité et on évapore à
nouveau la phase méthanolique.
Pesée du produit de réaction brut: 15 g d'un sirop huileu
On fractionne le mélange par chromatographie sur colonne.
La colonne a un diamètre de 5 cm, une longueur de 50 cm et elle est gar-
nie avec 250 g de gel de silice "F 60" (société Merck). On utilise
comme éluant un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 3:2.
Pesée du composé diglycidylique: 12 g.
% EpO: 8,9 (théorie 9,0) Dans le chromatogramme sur couche mince, le composé
présente un Rf de 0,35 (chlorure de méthylène-9cétate d'éthyle 3:2).
La structure est confirmée par le spectre de masse et le spectre de RMN de I.
EXEMPLE 10
Obtention de l'isocyanurate de diglycidyle et de 2-hydroxypropyle.
On dissout 5,94 g (0,02 mole) d'a-isocyanurate de triglycidyle dans 200 ml de mélange éthanol-eau (7:3). On ajoute ensuite 0,76 g (0,02 mole) de borohydrure de sodium et on agite pendant 5 h à la température ambiante. On acidifie la solution trouble par l'acide chlorhydrique dilué, on filtre et on extrait ensuite par trois fois 200 ml de chlorure de méthylène, on sèche sur sulfate de
magnésium et on évapore à nouveau.
Pesée du produit brut: 4,8 g.
% EpO: 8,5 (théorie 10,7) On fractionne le mélange de réaction brut au moyen d'une colonne de gel de silice. La colonne a un diamètre de 5 cm et une longueur de 45 cm et elle est garnie avec du gel de silice "F 60" (société Merck). On utilise comme éluant un mélange chlorure de
méthylène-acétate d'éthyle-méthanol 3:2:1.
Pesée du composé diglycidylique: 3,7 g % EpO: 10,6 (théorie 10,7) Le composé présente un Rf de 0,45 dans le chromatogramme sur couche mince de gel de silice (chlorure de méthylène-acétate d'éthyle-méthanol 3:2:1).
EXEMPLE 11
Obtention de l'isocyanurate de diglycidyle et de 2-hydroxy-3-(2',3'-
dihydroxypropylthio)-propyle. On dissout ou on met en suspension 10 g (0, 034 mole)
d'isocyanurate de triglycidyle, 3,8 g (0,034 mole) de 1,2-dihydroxy-3-
mercaptopropane et 0,1 g de triéthylamine dans 200 ml de méthanol.
Après distillation du solvant, il reste 13 g d'un produit mixte que l'on sépare par chromatographie sur colonne garnie de gel desilice "F 60" (société Merck) avec un mélange acetate d'éthyle-méthanol 80/20 comme éluant. Rendement en monoadduct: 1,6 g (11,6%); oxygène
d'époxyde %: 7,92 (théorie 7,89).
EXEMPLE 12
Préparation de l'isocyanurate de diglycidyle et de 2-hydroxy-3-.(n-
octylthio)propyle On dissout ou en met en suspension 10 g (0,034 mole) d'isocyanurate de triglycidyle, 5,1 g (0,034 mole) de n-octylmercaptan et 0,1 g de triéthylamine dans 200 ml de méthanol et on agite pendant 3 h 30 min à 40 C. Après distillation du solvant, il reste 16,1 g d'un produit mixte que l'on sépare sur colonne garnie de gel de silice "F 60" (société Merck) avec le mélange acetate d'éthyle-chlorure de méthylène(n-hexane 45:45:10 comme éluant. On isole 1,4 g d'un produit à 83% (7,7% de la théorie), contenant 6,21% d'oxygène d'époxyde. La structure correspond à celle du monoadduct ci-dessus mentionné.
EXEMPLE 13
Préparation de l'isocyanurate de diglycidyle et de 2-hydroxy-3-(benzo-
thiazole-2'-ylthio)propyle. On dissout ou en met en suspension 10 g (0. 034 mole)
d'isocyanurate de triglycidyle, 5,7 g (0,034 mole) de 2-mercapto-
benzothiazole et 0,1 g de triéthylamine dans 200 ml de méthanol et on agite pendant 2 h 30 min à 40 C. Après distillation du solvant, il reste 12,7 g d'un produit solide jaunâtre que l'on sépare par chromatographie sur colonne garnie de gel de silice "F 60" (société Merck) avec le mélange acétate d'éthyle-chlorure de méthylène 60:40
comme éluant. On isole 2,0 g d'un monoadduct à 92% de structure ci-
dessus mentionnée (rendement 11,4% de la théorie). Oxygène d'époxyde
6,31%. Le composé est solide et incolore.
EXEMPLE 14
Isocyanurate de diglycidyle et de 2-hydroxv-3-(benzimidazole-2'-yl-
thio)-propyle. On dissout ou en met en suspension 10 g (0,034 mole)
d'isocyanurate de triglycidyle, 5,1 g (0,034 mole) de 2-mercapto-
benzimidazole et 0,1 g de triéthylamine dans 200 ml de méthanol et on agite pendant 2 h à 400C. Après distillation du solvant, il reste 13,0 g d'un produit solide que l'on sépare par chromatographie sur colonne de gel de silice "F 60" 'ociété Merck) avec l'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient 1,8 g d'un produit à 89% qui est solide et incolore et possède un indice d'oxygène d'époxyde de 6,35. Rendement
,5% de la théorie.
EXEMPLE 15
On effectue les essais suivants selon les prescriptions du National Cancer Institute de Bethesda, Maryland 200014, publiées dans "Cancer Chemotherapy Reports", 3e partie, septembre 1972, volume 3, n 2. On utilise comme substances actives les substances selon l'invention. Les substances sont préparées en solutions
aqueuses fraSches à 1% pour injection, juste avant l'application.
On inocule à des souris la tumeur P 388 (leucémie) par
voie intrapéritonéale avec 106 cellules par souris selon le procès-
verbal 1200 (ouvrage cité, page 9). On détermine chez un groupe
témoin (C) la durée moyenne de survie des animaux ainsi prétraités.
248 44 18
Dans des groupes d'essais des animaux prétraités de la même manière, on administre les substances actives selon l'invention chaque fois en trois prises. On opère dans des séries d'essais différentes avec des quantités variables de chaque substance active. On détermine la durée moyenne de séjour de chaque groupe
d'essai (T).
La comparaison de la durée moyenne de survie du groupe d'essai ainsi traité par rapport au groupe témoin non traité donne les taux de survie T/C, déterminés en 7.. Ce taux de survie est une mesure de l'activité de la substance utilisée dans l'essai. Le tableau suivant indique les valeurs T/C de chaque substance active
en fonction de la concentration administrée.
Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois d'écarter du cadre et de l'esprit
de l'invention.
TABLEAU
Exemple
n Concentration en substance active par prise I L
T/C (%)
Répétition
3 100 238
204
5.
7 100 248
230
200 253 303
196 217
145 166
161
100 250
187 226
174
12,5 167
I 100 300
203 300
197
12,5 174
8 100 255 269
- 184 216
191
12,5 162
- 213 271
184 262
195
12,5 165
6 100 265 271
262 284
298
12,5 192
4 100 154
164
2 100 212 173
173 136
11 200 190
151
133
-CH2 -CH-CH2 -N (C2H40H)2
OH l - I I
Claims (16)
1. Nouveaux dérivés d'îsocyanurate de diglycidyle, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale R ! o o Glycidyl O1 Glycidyl o (I)
dans laquelle R représente un groupe alkyle, aryle, arylalkyle, alkyl-
aryle ou cycloalkyle, ces restes pouvant aussi être hétérocycliques, insaturés et/ou substitués par au moins un des substituants suivants: halogène, hydroxy, amino,amino N-substitué, mercapto, alkylmercapto, arylmercapto, alkylsulfoxy, arylsulfoxy, alcoxy, aryloxy, acyloxy et un reste hétérocyclique,et le reste glycidyle répondant à la formule générale R R1
-CH2-C -- (I2)
dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un reste alkyle en C1-C4.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R ne contient pas plus de 15 atomes de carbone, de préférence pas plus de 12 atomes de carbone,et en particulier pas plus de 8 atomes
de carbone.
3. Composés selon les revendications 1 et 2, caractérisés
en ce que R est un reste alkyle jusqu'en C10O de préférence jusqu'en
C6, en particulier jusqu'en C3, éventuellement substitué.
4. Composés selon l'une quelconque des revendications
1 à 3, caractérisés en ce que R représente un groupe alkyle substitué
par au moins un groupe hydroxy.
5. Composés selon l'une quelconque des revendications
1 à 4, caractérisés en ce que R est un groupe hydroxyalkyle qui pré-
sente au moins un des substituants suivants: hydroxy, halogène, amino, amino N-substitué, mercapto, alkylmercapto, arylmercapto,
alkylsulfoxy, arylsulfoxy, alcoxy, aryloxy, acyloxy.
248 4 4 18
6. Composés selon l'une quelconque des revendications 1
à 5, caractérisés en ce que R est un groupe alkyle en C -C6 non subs-
titué ou monohydroxylé ou alkyle en C3-C7 disubstitué choisi parmi
les groupes dihydroxyalkyle, halogénohydroxyalkyle, aminohydroxy-
alkyle N-substitué, alcoxyhydroxyalkyle, alkylmercaptohydroxyalkyle,
alkylsulfoxyhydroxyalkyle et acyloxyhydroxyalkyle.
7. Composés selon l'une quelconque des revendications 1
à 6, caractérisés en ce que Rest un reste alkyle en C3 disubstitué
qui présente le groupe hydroxy en position 2 ou 3 et l'autre substi-
tuant dans l'autre des positions mentionnées du reste alkyle en C3.
8. Composés selon l'une quelconque des revendications 1
à 7, caractérisés en ce qu'ils consistent en produits de réaction de l'isocyanurate de triglycidyle avec les halogénures d'hydrogène, l'eau, les composés ayant un groupe amino primaire ou secondaire, les acides carboxyliques, les alcools, les phénols ou les thibls aliphatiques et/ou aromatiques, ou avec l'hydrogène ou les composés libérant de l'hydrogène.
9. Composés selon l'une quelconque des revendications 1
à 7, caractérisés en ce qu'ils consistent en produits de réaction d'acides cyanuriques mono N-substitués avec des épihalohydrines ou avec un halogénure d'allyle, les groupes allyle étant ensuite époxydés.
10. Procédé pour la préparation des composés selon
l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que
l'on introduit les deux restes glycidyle de formule générale (Il) en substitution à l'azote dans un acide cyanurique mono-N-substitué par le reste R, par réaction du composé d'acide cyanuriqueavec les
épihalohydrines ou avec les halogénures d'allyle, suivie d'époxyda-
tion en restes glycidyle de formule générale (II), on sépare les produits de réaction de formule (I) formés du mélange de réaction et
on les récupère tels quels.
11. Procédé pour la préparation des composés selon
l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que
l'on soumet un isocyanurate de triglycidyle contenant des restes glycidyle de formule générale (II) à une réaction partielle avec l'eau, les alcools, les composés contenant un groupe amino
2 4 8 4 4 18
primaire o u secondaire, les mercaptans, le sulfure d'hydrogène, les acides carboxyliques, les halogénures d'hydrogène ou l'hydrogène ou les composés libérant de l'hydrogène, on sépare le composé de réaction de formule générale (I) formé du mélange de réaction et on le récupère en tant que tel.
12. Procédé selon la revendication 10 ou 11, caractérisé en ce que l'on transforme les composés mercapto formes en composés
sulfoxy correspondants.
13. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents cytostatiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon
l'une quelconque des revendications 1 à 9.
14. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un médicament selon la revendication 13, en association avec les agents auxiliaires,
véhicules et excipients habituels.
15. Compositions selon la revendication 14, caractérisées
en ce qu'elles contiennent des mélangés de plusieurs composés de for-
mule générale (I) ou des mélanges de ces composés avec l'isocyanu-
rate de triglycidyle.
16. Formes pharmaceutiques d'administration des composi-
tions selon la revendication 14 ou 15, en particulier à des doses de
1 à 200 mg/kg.
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