DE3037094A1 - Cytostatisch wirkende pharmazeutische zubereitungen, neue isocyanursaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Cytostatisch wirkende pharmazeutische zubereitungen, neue isocyanursaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE3037094A1
DE3037094A1 DE19803037094 DE3037094A DE3037094A1 DE 3037094 A1 DE3037094 A1 DE 3037094A1 DE 19803037094 DE19803037094 DE 19803037094 DE 3037094 A DE3037094 A DE 3037094A DE 3037094 A1 DE3037094 A1 DE 3037094A1
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Dipl.-Chem. Dr. Manfred Budnowski
Dipl.-Chem. Dr. Herbert 4000 Düsseldoef Fischer
Dipl.-Chem. Dr. Ulrich 4000 Düsseldorf Zeidler
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Henkel AG and Co KGaA
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Description

Hen^straBe 67 3 O37 O9 4
4000 Düsseldorf, den 29. September 1980
. HF/Ge
Patentanmeldung D 6068
"Cytostatisch wirkende pharmazeutische Zubereitungen, neue Isocyanursaurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung"
Es ist bekannt, daß eine Reihe von alkylierenden Substanzen eine cytostatische beziehungsweise cytotoxische Wirkung entfalten. Die bekanntesten Verbindungen leiten sich vom sogenannten Stickstofflost ab. Darüber hinaus ist es auch bekannt, wenigstens zwei Epoxidgruppen im Molekül enthaltende Verbindungen als Cancerostatika zu verwenden. Derartige Verbindungen sind beispielsweise das 4,1I l-Bis-(2,3-epoxypropyl)-di-piperldinyl-(l,l') und das 1,2-153!6-DIePOXy-Jl5Y-IO,13-tetraoxohexadecan. Allerdings haben die letzteren Verbindungen keine wesentliche Verbesserung in der cytostatischen Behandlung gebracht und werden kaum verwendet. Lediglich zur Behandlung von Hirntumoren werden sie noch gelegentlich eingesetzt. Einer breiteren Anwendung steht auch die begrenzte Löslichkeit der erwähnten Verbindungen · entgegen.
Gegenstand der nicht vorveröffentlichten DE-OS 29 07 sind Arzneimittelzubereitungen mit 05 .-ostatiseher Wirksamkeit, die als pharmakologischen Wirkstoff Triglycidylisocyanurat (TGI) und/oder solche TGI-Derivate enthalten, in denen das Wasserstoffatom des Kohlenstoffs in 2-Stellung der Glycidylgruppe durch einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen ersetzt sein kann. Verbin-
/2
■130018/0869
Patentanmeldung D 60β8 *2r Λ HENKELKGaA
ZR-FE/Patente
düngen dieser Art zeichnen sich dadurch aus, daß die drei N-Atome des Isocyanursäurerings mit Epoxygruppen enthaltenden Glycidylresten substituiert sind, die in 2-Stellung auch mit einem Alkylrest mit 1 bis 1J Kohlenstoffatomen substituiert sein können.
Die vorliegende Erfindung geht von der Peststellung aus, daß strukturanaloge Verbindungen, die jedoch am Isocyanursäurering in N-Substitution nur 2 Glycidylgruppen und an dem weiteren N-Atom ausgewählte Sübstituenten enthalten, ebenfalls eine überraschend starke cytostatische Wirksamkeit entfalten, die die Wirksamkeit von TGI sogar übertreffen kann.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind dementsprechend in einer ersten Ausführungsform Arzneimittelzubereitungen mit cytostatischer Wirksamkeit, enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel
R
O 1 O .
(D
N Ji
Glycidyl ^ ^]\ ^^ Glycidyl
in der R die folgende-Bedeutung haben kann.: Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkaryl, Cycloalkyl, welche Reste gewünschtenfalls auch heterocyclischer Natur, ungesättigt und/oder mit wenigstens einem der folgenden Sübstituenten substituiert sein können: Halogen, Hydroxyl, Amino, N-substitu iertes Amino, Mercapto, Alkylmercapto, Arylmercapto, Alkylsulfoxy, Arylsulfoxy, Alkoxy, Aroxy, Acyloxy und hete rocyclischer Rest. Der Glycidylrest entspricht der allge meinen Formel
130018-/WS«
0RIGfNÄt.rINSPgC5ilEl"
Patentanmeldung D 6O68 3" Q , HENKELKGaA
' · ZR-FE/Patente
- CH2 - C CH2 (II),
wobei in dieser Formel II IL bevorzugt VJasserstoff ist, aber auch niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten kann.
Als substituierte Reste R in den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die entsprechend substituierten Alkylreste bevorzugt. Als ungesättigte Reste sind olefinisch ungesättigte Reste insbesondere entsprechend einfach ungesättigte Reste bevorzugt,
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die gemäß vorstehender Formel I gekennzeichneten neuen Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Der Wirkungsmechanisraus der im Rahmen der Erfindung eingesetzten Verbindungen ist im einzelnen nicht geklärt.
Vermutlich sind die auch hier wie bein Triglycidylisocyanurat der DE-OS 29 07 3^9 vorliegenden Glycidylgruppen für die cytostatische Wirkung von herausragender Bedeutung. Alle erfindungsgemäß beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I kennzeichnen sich durch das Vorliegen von 2 solcher Glycidylgruppen. Daneben liegt der in weitem Rahmen variierbare Rest R in der betroffenen Verbindungsklasse vor. Es ist möglich, daß über diesen Rest R Einfluß auf die Verteilung von lipophilen und hydrophilen Präferenzen genommen wird und daß damit in gewissem Ausmaß die Aufnahme der Verbindungen durch den Organismus gesteuert werden kann. Die Bedeutung des erfindungsgemäß eingeführten neuen Substituenten R muß s.ich aber nicht darauf beschränken.
"13001 6/08,6 9
ORIGINAL·: IHSREOTEEMio^ IO
Patentanmeldung D βθ68 > ,M- HENKELKGaA ·
ZR-FE/Patente
Der Rest R ist gemäß seiner vorher gegebenen Definition ein Kohlenwasserstoffrest, der auch Heteroatome enthalten kann. Als Heteroatome kommen insbesondere N, O, S und/oder P in Betracht . Bevorzugt enthält jeder dieser Reste insgesamt nicht mehr als 15 Kohlenstoffatome, vorzugsweise nicht mehr als .12 Kohlenstoff atome -und dabei zweckmäßig nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome. Interessant können insbesondere Reste sein, die bis zu 6 oder vorzugsweise sogar nur bis zu Ü Kohlenstoffatome enthalten, wobei diese Zahlenwerte unabhängig von der jeweiligen Struktur zu verstehen sind und sich lediglich auf die Summe aller Kohlenstoffatome im betroffenen Rest beziehen.
Bedeutet R einen Aryl-, Aralkyl- oder Alkarylrest so sind hier insbesondere 1-kernige Substi.tuenten bevorzugt. Typische Vertreter sind Phenyl, Benzyl, ToIyI, Xylyl und verwandte Verbindungen. Auch bei den cycloaliphatischen Ringen für den Rest R sind einkernige Ringsysteme auf der Basis von Cyclopentyl, Cyclohexyl und ihren Abkömmlingen bevorzugt. Entsprechende heterocyclische Reste, insbesondere also 1-kernige Ringverbindungen mit O, N und/oder S im System fallen in den Rahmen der Erfindung. Die Ringsysteme können dabei bevorzugt 1, 2 oder 3 solcher Heteroatome enthalten. Diese heteroeyclisehen Reste enthalten vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder. Gewünschtenfalls können alle hier genannten ringförmigen Substituenten, seien sie aromatischer oder cycloaliphatischer Natur, ihrerseits weitere Substituenten aufweisen. Geeignete Substituenten sind beispielsweise Halogen, Hydroxyl oder Alkoxy.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeutet der Rest R einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest. Dieser Alkylrest kann gradkettig oder verzweigt und gesättigt oder ungesättigt sein und .
/5
ORIGINALINSPECTED
Patentanmeldung D 6O68 -§* ''Ah' HENKELKGaA
/f ' 'ZR-FE/Patente
enthält - unter Ausschluß seiner Substituenten - vorzugsr" weise nicht mehr als 10, insbesondere nicht mehr als 8, Kohlenstoffatome. In dieser Ausführungsform der Erfindung sind insbesondere solche Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in denen der Rest R unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder einen entsprechenden Alkylrest bedeutet, der mit Halogen, Hydroxyl, Amino, N-substituiertem Amino, Mercapto, Alkylmercapto, Arylmercapto, Alkylsulfoxy, Arylsulfoxy, Alkoxy, Aroxy und/oder Acyloxy substituiert ist, wobei der Substituent auch heterocyclischer Natur sein kann.
Hierbei können derart substituierte Reste ein- oder mehrfach mit den genannten Gruppen substituiert sein. Bevorzugt liegen 1 bis 3 der genannten Substituenten am Jeweiligen Rest R vor, wobei in einem besonders bevorzugten Fall solche substituierte Alkylreste der ge- · nannten Art enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I in den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen eingesetzt werden.
,Liegen an dem substituierten Alkylrest R substituierende Gruppen vor, die ihrerseits Kohlenwasserstoffreste enthalten - insbesondere also im Falle der Reste N-substituiertes Amino, Alkylmercapto, Arylmercapto, Alkylsulfoxy, Arylsulfoxy, Alkoxy, Aroxy und Acyloxy - so weisen diese substituierenden Gruppen vorzugsweise nicht mehr als 10, zweckmäßigerweise nicht mehr als 8, C-Atome auf. Die besonders bevorzugte Grenze liegt hler bei 6 C-Atomen, insbesondere bei nicht mehr als *! C-Atomen. Diese substituierenden Kohlenwasserstoffreste können ihrerseits Aryl, Aralkyl, Alkaryl, Cycloalkyl und/oder Alkylreste sein, die gewünschtenfalls auch Substituenten wie Halogen, Hydroxyl, Alkoxy und dergleichen aufweisen können. Auch hier sind
/6
ORIGINAL INSPECTED
Patentanmeldung D 6O68 ^T ' HENKELKGaA
,Al' 2R-FE/Patente
Heteroatome enthaltende Reste der zuvor geschilderten Art, also beispielsweise heterocyclische Ringsysteme mit 1 bis 3 Heteroatomen der zuvor geschilderten Art - insbesondere 1-kernige Ringe mit N5 O und/oder S als Heteroatomen - eingeschlossen. Entsprechende 5- beziehungsweise 6-gliedrige Heterocyclen sind bevorzugt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform kommen Verbindungen der allgemeinen Formel I zum Einsatz, in denen der Rest R einen mono- oder disubstituierten Alkylrest der genannten Art bedeutet, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: Monohydroxyalkyl, Dihydroxyalkyl, HaIogenhydroxyalkyl, N-substituiertes Aminohydroxyalkyl, Alky lmercaptohydroxy alkyl, substituiertes Alky liner captohydroxyalkyl, die entsprechenden Alkylsulfoxyhydroxyalkyle, gegebenenfalls substituiertes Alkoxyhydroxyalkyl und gegebenenfalls substituiertes Acyloxyhydroxyallcyl. Bevorzugt können dabei die Alkylreste bis zu 7» vorzugsweise 3 bis 7 und insbesondere 3? 4 oder 5 Kohlenstoffatome enthalten.
Im Rahmen der Erfindung können Verbindungen der allgemeinen Formel I Verwendung finden, in denen der Rest R gradkettiges oder verzweigtes unsubstituiertes Alkyl mit bis zu 6, vorzugsweise mit bis' zu 1J9 Kohlenstoffatomen bedeuten. In Betracht kommen insbesondere die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl sowie die entsprechenden Cj1-Reste und ihre olefinisch ungesättigten Analogen. · Weiterhin sind ganz besonders solche Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in denen der Rest R ein mono- oder disubstituierter Alkylrest der genannten Art mit insbesondere 3 Kohlenstoffatomen ist- und dabei vor- ' zugsweise wenigstens eine Hydroxylgruppe aufweist. Hier liegt also dann stets wenigstens eine Hydroxygruppe vorzugsweise neben einem weiteren Substituenten an diesem Rest - vor.
/7
130016/0869
ORlGfNAl:
Patentanmeldung D 6O68 -? ,Λ 2 . HENKELKGaA
ZR-FE/Patente '
Diese substituierenden Gruppen verteilen sich dabei in einer weiterhin bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung auf die 2- und die 3-Stellung des betroffenen Restes R. Dabei kann die Hydroxygruppe entweder in der 2-Stellung 5 oder in der 3-Stellung vorliegen. Weiterhin besonders bevorzugt sind entsprechend substituierte Verbindungen der Formel I, die im Rest R neben der Hydroxylgruppe keine weitere substituierende Gruppe oder als weiteren Substituenten Hydroxyl, Halogen, einen N-substituierten Aminorest, einen gegebenenfalls substituierten Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substituierten Alkylmercapto- beziehungsweise Alkylsulfoxyrest oder einen gegebenenfalls substituierten Acyloxyrest aufweisen. Als Halogen sind insbesondere Chlor und/oder Brom bevorzugt, Fluor und Jod sind jedoch nicht ausgeschlossen. Die N-substituierten Aminoreste können den Formeln
NHR2 oder (III) NR2R3 ;
entsprechen. Hierbei sind die Reste R2 beziehungsweise R-. Kohlenwasserstoffreste, die ihrerseits substituiert sein können. Tn der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthalten diese Reste R2 und gewünschtenfalls R, bis zu 12 Kohlenstoffatome, wobei bei der Disubstitution am Stickstoff die Summe, der Reste R2 und R3 vorzugsweise 12 Kohlenstoffatome nicht überschreitet. Besonders bevorzugt enthalten diese Substituenten R2 und . R., insgesamt bis zu 8 und dabei insbesondere nicht mehr ' als 5 Kohlenstoffatome. Die Reste R2 und R, können auch zu einem gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls aromatischen und/oder heterocyclischen Ring zusammengeschlossen sein". Bevorzugt können R2 und gegebenenfalls R-Z auch Alkylreste sein. Sind diese Reste ihrerseits nochmals substituiert, so sind im Rahmen der Erfindung als solche Substituenten insbesondere Hydroxyl, Alkoxy beziehungsweise Halogen - vorzugsweise Chlor oder Brom . vorgesehen. Liegt neben der Hydroxylgruppe in R ein
130016/0889
Patentanmeldung D 6O68 %* An HENKELKGaA
'' T ' ZR-FE/Patente
Acyloxyrest, ein Alkoxyrest oder ein Alky liner cap to- beziehungsweise Alkylsulfoxyrest vor, so enthält vorzugsweise dieser Rest ebenfalls bis maximal 10 C-Atome,, wobei auch hier die bevorzugte Grenze bei 8 C-Atomen liegt und besonders bevorzugt ist, nicht mehr als 5 C-Atome an dieser Stelle in das Molekül einzuführen. Bevorzugt sind auch bei Acyloxyresten Alkylreste mit der entsprechenden Kohlenstoffzahl, wenn auch Arylreste nicht ausgeschlossen sind. Die Acyloxyreste leiten sich bevorzugt von Monocarbonsäuren der genannten Kohlenstoffzahl und Struktur ab.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können bevorzugt ■ einzelne definierte Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, es hat sich aber gezeigt, daß auch Wirkstoffgemische mehrerer unter die allgemeine Formel I fallender Verbindungen hochwirksame Cytostatika sind. Im Rahmen der Erfindung kann es weiterhin bevorzugt sein, einzelne bestimmte oder eine Mischung mehrerer Verbindungen der erfindungsgemäßen Definition gemäß Formel I in Abmischung mit den TGI-Verbindungen gemäß der erwähnten älteren deutschen Patentanmeldung DE-OS 29 07 3^9 zu verwenden.
Die Herstellung von Wirkstoffen der Formel I ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung. Grundsätzlich kann sie in an sich bekannter Weise erfolgen. Dabei seien die folgenden Möglichkeiten aufgezählt:
1. Umsetzung von Triglycidylisocyanurat mit einem Unterschuß an Wasser, Alkohol, primären und/oder sekundären Aminen, Mercaptanen, Iminen, Imiden, Carbonsäuren, Halogenviasserstoff und dergleichen oder Viasserstoff.
Auf Grund der Äquivalenz der drei Glycidylgruppen im TGI führt diese Reaktion zunächst immer zu Produkt-
ORiGINALINSPECTED
130016/0885
Palentanmeldung D 6O68 J? AC. HENKELKGaA
'/l·3 ZR-FE/Patente
gemischen, die ihrerseits therapeutisch wirksam sein können. Es ist aber auch möglich und Teil des im folgenden geschilderten Verfahrens der Erfindung, aus diesen Gemischen die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I durch geeignete Trennverfahren, zum Beispiel präparative DünnschichtChromatographie oder Säulenchromatographie abzutrennen.
Im Rahmen dieser Umsetzungen wird eine Glycidylgruppe zum Rest R der Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt. Bei der reduktiven Behandlung der Glycidylgruppe-mit Wasserstoff beziehungsweise Wasserstoff liefernden Verbindungen entsteht ein Monohydroxyalkylrest R. Als Wasserstoff .liefernde Verbindungen können beispielsweise Hydridverbindungen, beispielsweise komplexe Borhydride wie Natriumborhydrid Verwendung finden. In den anderen genannten Fällen wird die Triglycidylausgangsverbindung mit einer nucleophilen Verbindung K A~ im Unterschuß umgesetzt s wodurch ein disubstituierter Rest R entsteht, der neben einer Hydroxylgruppe den Rest R^ als zweiten Substituenten normalerweise am Nachbaratom zum hydroxylierten C-Atom des Restes R enthält.
Grundsätzlich ist die Umsetzung der GIycidy!gruppen des TGI mit solchen nucleophilen Reaktionspartnern bekannter Stand der Technik und zum Beispiel beschrieben in Angew. Chemie 80s 85I (1968)0 Diese Reaktion xtfird jedoch im Stand der Technik gezielt an mehr-als nur einer Epoxidgruppe des TGI durchgeführt und dient zum Beispiel Im industriellen Rahmen der Vernetzung von Epoxidharzsystemen» Im erfindungsgemäßen Verfahren werden demgegenüber bevorzugt Verfahrensbedingungen ausgewählt;, die eine möglichst weitgehende Ausbeutesteigerung in Richtung auf 1 s 1 Reaktionsprodukte zulassen sowie die
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■· "" ϊ 3 oöT8?Wa F" "'""--
ORIGINAL INSPECTED
Patentanmeldung D 6O68 3^"-/14 · HENKELKGaA
ZR-FE/Patente
anschließende Isolierung und.Gewinnung dieser 1 : 1 Reaktionsprodukte unter Abtrennung nicht umgesetzter Anteile des Ausgangsmaterials und weiterführender Umsetzungsprodukte, die durch Reaktion von mehr als nur einer Epoxidgruppe mit dem nucleophilen Reaktionspartner entstanden sind.
Bei der Umsetzung von TGI-Verbindungen mit nucleophilen Reaktionspartnern If-^r^ der zuvor geschilderten Art kann es schwierig sein3 die gewünschten 1 : 1 Reaktionsprodukte in bevorzugten Ausbeuten zu erhalten,, da die 3 Epoxidgruppen des Moleküls der Ausgangsverbindung in der Reaktion etwa gleichwertig sind und sich somit häufig die gewünschte Diglycidylverbindung nicht als bevorzugtes Reaktionsprodukt bildet.
Auch der Versuch durch Umsetzung des Triglycidylisocyanurats mit einem Unterschuß an nucleophilem Reaktionspartner die gewünschte Verbindung anzureichern } erweist sich nur in wenigen Fällen als wirklich gangbar, da hierbei in vielen Fällen sehr leicht eine Polymerisation des Triglycidylisocyanurats eintritt.
Verhältnismäßig problemlos gelingt die Gewinnung der 1 ι 1 Reaktionsprodukte in der Regel lediglich bei der Auswahl von Mercaptane^ Aminen und Hydriden als Reaktanten. Hier können partielle Ringöffnungsprodukte der gewünschten Konstitution mit Ausgangsmischungen erhalten werden3 die die Reaktanten im Verhältnis 1 ι 1 oder in nur geringem Überschuß eines der Reaktanten enthalten. Schwieriger ist schon die Gewinnung der entsprechenden ümsetzungsprodukte des TGI mit beispielsweise Carbonsäurens Wasser oder Alkoholena \
ORIGINAL INSPECTED
13001670869
Patentanmeldung D 6O68 AnT _ A H.. HENKELKGaA
' ' ZR-FE/Patente
Es wurde gefunden, daß die Herstellung der 1 : 1 Reaktionsprodukte überraschend einfach dann möglich wird, •wenn man das Triglycidylisocyanurat mit einem Überschuß und zwar vorzugsweise einem großen Überschuß des nucleophilen Reaktanten ϊΓ"Α umsetzt 3 die Reak-. tion dabei aber vorzeitig abbricht und den Überschuß des nucleophilen Reaktionspartners, nicht umgesetztes· TGl und mitgebildete Di- und Triadditionsprodukte abtrennt. Das verbleibende rohe Diglycidy!produkt kann dann in konventioneller Weise, beispielsweise.durch Säulenchromatographie, gereinigt werden. Vorzugsweise wird bei diesem Verfahren der nucleophile Reaktionspartner im 3- bis 30fachen Überschuß., insbesondere im 5- bis 20fachen Überschuß über die benötigte Menge eingesetzt. Die Umsetzung kann in Lösungsmitteln durchgeführt v/erden, gewünsentenfalls kann aber auch der Überschuß des nucleophilen Reaktionspartners als Lösungsmittel dienen. Wird mit Lösungsmitteln gearbeitet, so sollen diese zweckmäßigerweise weitgehend polar3 aber unter den gewählten Verfahrensbedingungen vorzugsweise nicht reaktiv sein. Gegebenenfalls ist das Lösungsmittel auch nicht wassermischbar. Durch die Auswahl solcher Lösungsmittel wird die Polymerisationstendenz des TGI unterdrückt und die Bildung von Nebenreaktionen durch Addition des Lösungsmittels an die Epoxidgruppen vermieden. Schließlich wird die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches unter Abtrennung der Reaktanten und der unerwünschten Reaktionsprodukte auf diese Weise erleichtert. Besonders geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise zwischen etwa 30 und 120° C} vorzugsweise zwischen 1IO und 1000C. und wird dabei in einer besonders zweckmäßigen Ausführungsform so gewählt, daß innerhalb von 1I bis 5 Stunden der Epoxidgehalt des Reaktionsgemisches um die Hälfte abgenommen hat.
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Patentanmeldung D 6O68 ä&~ .A 0. HENKELKGaA
/l° ZR-FE/Patente
Bei der Wahl dieser Re akt ions parameter ist die Reinigung des Reaktionsrohproduktes häufig auf sehr einfache Weise möglich. Der Überschuß des nucleophilen Reaktionspartners j ein Teil der Monoglycidylverbindung sowie der in allen 3 Epoxidgruppen umgesetzte Anteil des Reaktionsproduktes kann häufig durch Ausschütteln der organischen Phase mit V/asser entfernt werden. Nicht umgesetztes TGI wird durch Aufnehmen des verbleibenden Reaktionsgemisches in Methanol fast quantitativ gefällt. Es verbleibt schließlich die rohe Diglycidylverbindung (1:1 Reaktionsprodukt), die durch einfache Fraktionierung beispielsweise, säulenchromato-r graphisch gereinigt v/erden kann. Als Trennmittel eignet sich beispielsweise Kieselgel. Als Laufmittel kö'nnen beispielsweise Methylenchlorid/Essigsäureethylester oder Methylenchlorid/Aceton eingesetzt werden. Die Reindarstellung und die Gewinnung des 2 Epoxidgruppen aufweisenden 1 : 1 Reaktionsproduktes aus dem Gemisch der Reäktanten ist hier und bei den anderen im folgenden geschilderten Verfahren in der Regel ein essentieller Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens. Zur Herstellung der Sulfoxyverbindungen aus den entsprechenden Mercaptoverbindungen vergleiche Houben-Weyl aaO, Band 9 (1955), 207-217 sowie Makromol.Chem.
169,323 (1979).
2. Ein sehr elegantes allgemeines Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I beruht auf der Umsetzung der mono-N-substituierten Cyanursäuren mit Epi-Halohydrinen. Die Herstellung von mono-N-substituierten Cyanursäuren kann nach literaturbekannten Verfahren erfolgen. Zur einschlägigen Literatur wird beispielsweise verwiesen auf VT.J.Close, J. Am. Chem. Soc. 75 (1953) 3δΐ7· Beschi'leben wird hier neben älteren einschlägigen Arbeiten ein allgemein anwendbares Verfahren, bei dem monosubstituierte Biuret-Verbindungen mit
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Patentanmeldung D 6068 ±5* Λ % , HENKELKGaA
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Alkylcarbonaten, insbesondere Ethylcarbonat-, In Gegenwart von Alkalialkoxid9 insbesondere Natriumethoxidj zur monosubstituierten Cyanursäure umgesetzt werden. Der auf diese Weise eingeführte Substituent entspricht dabei in der Regel dem Rest R aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I. In nachfolgender Reaktion werden dann die beiden Glycldylgruppen eingeführt. Hierzu setzt man in an sich bekannter Weise die monosubstituierte Cyanursäure mit der entsprechenden Epi-Halohydrinverbindungs beispielsweise mit Epi-Chlorhydrin um. Diese Umsetzung erfolgt,ebenfalls in an sich bekannter Weise. Sie kann in Gegenwart einer geringen Menge einer quartären Ammoniumverbindung als Katalysator durchgeführt werden (ver-5 gleiche hierzu beispielsweise Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 1*1/2 (1963), ^97, 5^7).
In einer Modifikation dieses"Weges wird die monosubstituierte Cyanursäure nicht unmittelbar mit der Epoxidverbindung umgesetzt. Statt dessen erfolgt zunächst ihre Umsetzung mit Ally!halogeniden9 die dem Glycidylrest der Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechen3 jedoch anstelle der Epoxidgruppe eine olefinische Doppelbindung aufx^eisen5 woraufhin die entstandenen diallylsubstituierten Isocyanurate epoxidiert xierderu Die Epoxidation kann in an sich bekannter Weise mit Persäuren vorgenommen .werden. Die Umsetzung von Cyanursäure, salt AIX3?!halogeniden ist beispielsweise beschrieben in der US-PS 3 376 301s öle Epoxidation von Allylisocyanuraten mit Persäuren ist aum Beispiel in Houben-Weyl aaO3 Band β/33 385 ff beschrieben« BIe kann sum Beispiel in Gegenwart einer geringen Menge erlner quartären Ammoniumverbindung als Katalysator dur-eligeführt werden»
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Patentanmeldung D 6O68 -±k . y HENKELKGaA
'J1 V · ZR-FE/Patente
Die Umsetzung der monosubstituierten Cyanursäure mit Epi-Halohydrinen beziehungsweise Allylhalogeniden erfolgt zweckmäßigerweise im Temperaturbereich von etwa 50 bis 150° C, vorzugsweise von etiia 70 bis etwa 125 C Allylhalogenid beziehungsweise Epi-Halohydrin wird in einem Molverhältnis zur Cyanursäureverbindung von wenigstens 2 : 1 eingesetzt, wobei aber auch mit beträchtlichem Überschuß gearbeitet werden kann, beispielsweise bis zu einem Molverhältnis von 10 : Io Das Arbeiten mit Molverhältnissen im Bereich von 2 bis Jj.Mol Allylhalogenid beziehungsweise Epi-Halohydrin Je Mol Cyanursäure-Verbindung kann besonders zweckmäßig sein. Die bevorzugten Allylhalogenide beziehungsweise Epi-Halohydrine enthalten Chlor oder gegebenenfalls Brom als Halogen,
Die Reaktion kann in polaren aprotischen Lösungsmitteln vorgenommen werden, die wenigstens einen der Reaktionspartner teilweise lösen und den Reaktanten gegenüber nicht reaktiv sind. Ein besonders zweckmäßiges Lösungsmittel ist die Klasse der Dialkylformamide, insbesondere der niederen Dialkylformamide wie Dimethylformamid. Die Cyanursäure-Verbindung kann als solche oder als Salz zum Einsatz kommen. Die bevorzugte Reaktionszeit beträgt 1 bis 10 Stunden, insbesondere 2 bis 5 Stunden.
Auch die Epoxidation der Allylgruppierungen mittels Persäuren wird vorzugsweise in Lösungsmitteln durchgeführt. Geeignet sind auch hier polare Lösungsmittel, beispielsweise Halogenkohlenviasserstoffe oder Alkohole. Die geeignete Reaktionstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von 0 bis 50° C5 insbesondere zwischen etwa IO und 30° C. Die Persäure wird zweckmäßigerweise in annähernd äquivalenter Menge oder nur in leichtem Überschuß eingesetzt. m-Chlorperbenzoesäure ist als
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ORIGINAL INSPECTED
Patentanmeldung D 6O68 -4§- , 1 Λ . HENKELKGaA
ZR-FE/Patente
Handelsprodukt leicht zugänglich und für die Durchführung der Reaktion geeignet. Die Reaktionsdauer liegt in der Regel im Bereich von 2k Stunden oder mehr, beispielsweise bis zu 48 Stunden.
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Patentanmeldung D 6O68
30370:34
HENKELKGaA 2R-FL7Patente
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß in einer weiteren Ausführungsform das Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Diglycidyl-Isocyanursäure-Verbindungen der allgemeinen Formel I
Glycidyl
(D
Glycidyl
in der R Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkaryl oder Cycloalkyl bedeutet, welche Reste gewünschtenfalls auch heterocyclischer Natur, ungesättigt und/oder mit wenigstens einem der folgenden Substituenten substituiert sein können: Halogen, Hydroxyl, Amino, N-substituiertes Amino, Mercapto, Alky!mercapto, Arylmercapto, Alkylsulfoxy, Arylsulfoxy, Alkoxy, Aroxy, Acyloxy und heteroeyclischer Rest, und in der Glycidyl einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet
- CH0 -
C.
CH
(II)
worin R1 bevorzugt Wasserstoff ist, aber auch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten kann. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in eine mit dem Rest R mono-N-substltuierte Cyanursäure die beiden Glycidylreste der allgemeinen Formel II in N-Substitution einführt oder eine Triglycidylisocyanursäure mit Glycidylresten der allgemeinen Formel II einer partiellen Umsetzung mit Wasser, Alkoholen, Verbindungen mit einer primären oder sekundären Aminogruppe, Mercaptanen, Schwefelwasser-ORIGINAL INSPECTED /17
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Patentanmeldung D 6O68 JA O Π ^ 7 Π Ρ Λ HENKEL KGaA
OUO /U3H ZR-FE/Patenle
stoffj Carbonsäuren, Halogenwasserstoff oder Wasserstoff beziehungsweise Wasserstoff liefernden Verbindungen unterwirft, gewünschtenfalls gebildete Mercaptoverbindungen zu entsprechenden Sulfoxyverbindungen umwandelt und die gebildeten Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch abtrennt und als solche gewinnt.
Werden in diesem Verfahren die beiden Glycidylreste der allgemeinen Formel II in mono-N-substituierte Cyanursäuren eingeführt, so /kann dieses dadurch erfolgen, daß unmittelbar die mit dem Rest R substituierte Cyanursäure mit Epi-Halohydrinen umgesetzt wird, wobei diese Epi-Halohydrinverbindungen den Glycidylresten der allgemeinen Formel II entsprechen,oder aber es werden zunächst die monosubstituierten Cyanursäureverbindungen mit entsprechenden Allylhalogeniden zur Reaktion gebracht, .woraufhin durch Epoxidation mit vorzugsweise Persäuren die Allylreste beziehungsweise mit R1 substituierten Allylreste zur Glycidylgruppe umgewandelt werden. Zur Beschaffenheit der Verbindungen der allgemeinen Formel I, der Reste R und Glycidyl und der Reaktanten zur Ausbildung dieser Reste gelten alle zuvor gemachten Angaben sinngemäß.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I in gereinigter und in Substanz gewonnener Form sind neue Verbindungen. Sie fallen als solche und insbesondere in der isolierten, für die Vervrendung als Arzneimittel geeigneten Form in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Auch für diesen Aspekt der Erfindung gelten die zuvor gemachten allgemeinen Angaben zur Definition der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit ihren Resten R und Glycidyl. Die Literaturstelle Budnowski, Angewandte Chemie 80 (1968), 851 formuliert
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Patentanmeldung D 6O68 £8 3037094 HENKEL KGaA
ZR-FE/Patente
als Zwischenstufe der Umsetzung eines großen Überschusses von Epichlorhydrin mit Cyanursäure als Zwischenstufe ein Reaktionsprodukt, das neben zwei Epoxidgruppen in N-Substitution einen 2-Hydroxy-3-chlor-propyl-Substituenten aufweist. Es wird angegeben, daß dieses Zwischenprodukt dünnschichtchromatographisch nachgewiesen wurde. Die Isolierung dieser Verbindung als solche in Substanz ist jedoch nicht beschrieben, zudem entsteht sie nach dieser Literaturstelle auf einem Wege, der mit den zuvor geschilderten Verfahren niclits gemein hat.
Gegenstand der Erfindung ist schließlich weiterhin die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Therapie maligner Neoplasien. Einzelgaben der Verbindungen in Höhe von 1 bis 200 mg/kg können zweckmäßig sein. Es können einzelne, bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Mischungen von ihnen zum Einsatz kommen. Auch ihre Verwendung in Abmischung mit TGI fällt in den Rahmen der Erfindung.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel I treten in verschiedenen stereoisomeren Formen auf. Grundsätzlich eignen sich alle diese verschiedenen Formen für die Zwecke der Erfindung. Sie können dabei in Mischung oder auch in Form bestimmter isolierter Isomeren eingesetzt werden.
Zur Vervrendung als Cancerostatika sollten die Wirksubstanzen mittels geeigneter Vehikel appliziert werden. Hier eignen sich die üblichen Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe für pharmakologisehe Zubereitungen. In vorliegendem Fall hat sich die Verwendung von
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-I1S-
Patentanmeldung D 6O68 4£. ^ ΓΠ 7 D Q Λ HENKELKGaA
wäßrigen Systemen, gegebenenfalls zusammen mit verträglichen Glykolethern wie Glykolmonoethylether oder Butylenglykolmethylether oder Propylenglykolmethylether bewährt, insbesondere wenn der Wirkstoff parenteral appliziert werden soll. Bei oraler Verabreichung sind die pharmazeutisch üblichen Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe anwendbar, sofern sie eine entsprechende Verträglichkeit mit den Glycidy!verbindungen auf v/eisen.
Im Tierexperiment hat sich die Verwendung von frisch hergestellten, wäßrigen Lösungen, die i.p. oder i.v. gegeben werden, als zweckmäßig erwiesen.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen sind wirksam gegen verschiedene Leukämieformen sowie maligne Neoplasmen wie Lungencarcinom, Coloncarcinom, Melanome, Ependymoblastom und Sarcome. Es hat sich gezeigt, daß in einigen Fällen eine deutliche Überlegenheit gegenüber Cyelophosphamid und Fluoruracil festzustellen ist.
Eine Kombinationstherapie in Verbindung mit anderen Cytostatika wie Derivaten des Stickstofflosts oder auch Fluoruracil ist möglich.
Ganz allgemein gilt für die im Rahmen der Erfindung eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel I mit ihrem Rest R, daß dieser Rest wenigstens unter Normalbedingungen iceine oder keine wesentliche Reaktivität mit den Epoxidgruppen des beziehungsweise der Glycidylsubstituenten am Ringsystem der allgemeinen Formel I zeigen beziehungsweise zeigen soll.
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-Zt:
Patentanmeldung D 6O68 34,3037094 HENKELKGaA
ZR-FE/Patente
Auf diese VJeise ist sichergestellt, daß die erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe hinreichend lager- ^ beständig sind und keine unerwünschte Umsetzung unter Vernichtung der Epoxidgruppierungen stattfindet. Diese Regel ist insbesondere auch bei der Auswahl eventuell vorliegender Substituenten an dem Rest R zu berücksichtigen!
Beispiele für den Rest R der erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel I mit cytostatischer Wirksamkeit sind die folgenden:
Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, die entsprechenden isomeren Reste wie Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Isopentyl, entsprechende ungesättigte, insbesondere olefinisch ungesättigte Reste wie Vinyl, Allyl, Butenyl, Phenyl, Benzyl, XyIyI, Trimethylphenyl, Isopropylphenyl, Naphthyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, die entsprechenden mit 1 bis 3 Alkyl- beziehungsweise Alkenylresten substituierten cycloaliphatischen Reste, wobei die Alkyl- beziehungsweise Alkenylsubstituenten, vorzugsweise 1 bis Ij C-Atome aufweisen, 2,3-Dihydroxypropyl, 2-Hydroxy-3-diethylamino-propyl, 2-Hydroxy-3-dimethylamino-propyl, 2-Hydroxy-3-(dihydroxyethylamino)-propyl, 2-Hydroxy-3-morpholino-propyl-, 2-Hydroxy-3-phenoxypropyl, 2-Hydroxy-3-methoxy-propyl, 2-Hydroxy-3-' . ethoxy-propyl, 2-Hydroxy-3-propoxy-propyl, 2-Hydroxy-
3-acetoxy-propyl, 2-Hydroxy-3-propyloxy-propyl, . 2-Hydroxy-3-butyloxy-propyl, 2-Hydroxy-3-(3-carboxypropyloxy)-propyl, 3-Hydroxy-2-acetoxy-propyl, 3-Hydroxy-2-propyloxy-propyl, 3-Hydroxy-2-butyloxypropy1, 3-Hydroxy-2-(3-carboxypropyloxy)-propyl, 2-Hydroxy-3-chlor-propyl und 2-Kydroxy-3-brom-propyl.
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Patentanmeldung D 6θ68 3lO 37094 HENKELKGaA
ZR-FE/Patente
Zusätzliche Beispiele für die in den Rahmen der Erfindung fallenden Möglichkeiten für R sind die folgenden Reste :v Allgemein Halogenalkyl, Hydroxy-alkylthiopropyl, 2-Hydroxy-3-methylaminopropyl, 2-Hydroxy-3-ethylamino~ propyl, 2-Hydroxy-3-di(beta-chlorethyl)amino-propyl, 2-Hydroxy-3-benzyloxy-propyl und 2-Hydroxy-3-hydroxypropyloxy-propyl. Weitere Möglichkeiten für den Rest R sind 2-Hydroxy-3-methylthio-propyl, 2-Hydroxy-3-butylthio-propyl, 2-Hydroxy~3-phenylthio-propyl, 2-Hydroxy-3-(benzoxazol-2'-ylthio)-propyl, 2-Hydroxy-3-acetthiopropyl, 2-Hydroxy-3-octylthio-propyla 2-Hydroxy-3(2',3'-dihydroxy-propylthio)-propyl, 2-Hydroxy-3(benzimidazol-2'-ylthio)-propyl, 2-Hydroxy-3(benzthiazol-2'-ylthio)-propyl.
Reaktanten für die Umwandlung einer Glycidylgruppe im Triglycidylisocyanurat unter Ausbildung eines substituierten Restes R im Sinne der Erfindung sind ganz allgemein Alkanole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, sec.-Butanol, tert.-Butanol, 1-Pentanol, 2-Pentanol, 3-Pentanol, 2-Methyl-l-butanol, 3-Methyl-l-butanol, 2-Ethyl-2-butanol, 3-Methyl-2-butanol, 2,2-Dimethyl-l-propanol, 1-Hexanol, 2-Ethyl-1-butanol, ^-Methyl-1-pentanol, ^-Methyl-2-pentanol, 2-Methyl-l-pentanol. Als ungesättigte Alkohole kommen beispielsweise in Betracht: 2-Buten-l-ol, 2-Propin-l-ol, Allylalkohol, Crotylalkohol, 3-Buten-2-ol, 2-Buten-l-ol und 3-Butin-2-ol. Beispiele für mehrwertige Alkohole sind Ethylenglykol, Propandiol-1,2, Propandiol-1,3> Butandiol-1,k, Butandiol-1,2, Butandiol-2,3, Butandiol-1,3, 2-Butendiol-l,A, 2-Butin-l,il-diol, 1,5-Pentandiol, ■ 2-Methy1-1,H-butandiel, 2,2-Dimethyl-l,3-propandiol, Hexandiol, 2,5-Dircethyl-3-hexin-2,5-diol, Glycerin, l,2,i{-Butantriol, 2-Hydroxymethyl-2-ethyl-propandiol, 2-Methy 1-ii-hydroxymethyl-l,3-propandiol, Pentaerythrit.
Beispiele für Thiole sind in diesem Zusammenhang Methan-
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Patentanmeldung D 6O68 33- 3037094 HENKELKGaA
ZR-FE/Patente
thiol, Ethanthiol, 1-Propanthiol, 2-Propanthiols 2-Methyl-2-propanthiols 2-Butanthiols 2-Methyl-l-propanthiol, 1-Butanthiol, 1-Pentanthiol«, 1-Hexanthiol sowie 1,2-Ethanthiol, 2S2-Propanthiols Benzenethiol., ρ-Benzenedithiol, Pyridin-2-thiol und Thiophen-2-thiolo Die aus solchen Mercaptoresten erhaltenen Sulfoxidverbindungen fallen in den Rahmen der Erfindung. Beispiele für Carbonsäuren sind insbesondere Essigsäure, Propionsäures n-Buttersäure, n-Valeriansäure, Caprinsäures önanthsäure, Isobuttersäure, 3-Methylbutansäures 2S2-Dimethylpropansäurej 2-Methylbutansäure, 2-Ethyibutansäures 2-Ethylhexansäure. Ungesättigte Säuren sind beispielsweise Propensäure j 2-Methylpropensäures 3-Methylpropensäures 2,3-Dimethylpropensäure, Hexadiensäure, Propiolsäure.
Beispiele für substituierte Säuren sind 2-Chlorpropansäure, 3-Chlorpropansäure, 2i2-Dichlorpropansäurei 2,3-Dichlorpropansäure, 3S3-Dichlorpropansäure3 2s2s3j3s3-Pentachlorpropansäure, 2-Chlorbutansäure3 3-Chlorbutansäure, 1I-Chlorbutansäure 3 2-Chlor-2-methyl-propansäure, 3-Chlor-2-methyl-propansäure, 2,3-Dichlorbutansäure3 2,2,3-Trichlorbutansäurej 2-Chlorpentansäures 3-Chlorpentansäure, 4 -Chlorp ent ansäur es 5*-Chlorpentansäures 2-Chlor-2-methyl-butansäureJ 2-Chlor-3-ffiethyl=butansäures 3-Clilor-2,2~dimethyl-propansäure. Beispiele für aromatisehe Säuren sind Benzoesäure, Phthalsäure, Isophthalsäure s Terephthalsäure und die entsprechenden mit Methyloder Ethylresten substituierten Säuren» Weitere Beispiele für substituierte Säuren sind 61ykolsäures Hydroxybutter- s3LUve(pc,ßs beziehungsweise 3^-Form) s Hyaroxybenzoesäure mit der Hydroxy gruppe in o-, m- oder p-St;ellungs die Hydroxybensoesäure mit der Stellung der Hydroxygruppen in 3s^-5 2,3-, 2si?-9 335- oder 2S5-Stel!ungs 06-Hydroxyphenylessigsäure. Als phenolische Verbindungen kommen beispielsweise in Betracht: Phenol, ος~ beziehungsweise y$-Naphthol, Kresole, Xylenole,.Chlorphenole, Chlorkreso-Ie, Chlorxylenole, Methylphenole mit gegebenenfalls
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Patentanmeldung D 6O68 &$. 3Q37C94 HENKELKGaA
ZR-FE/Patente
mehr als einer Methylgruppe, zum Beispiel 2,3,^-Trimethylphenol, Ethy!phenole, Propylphenole, Butylphenole und dergleichen. Beispiele für die Umsetzung der Glycidylgruppe mit Aminen sind: Methylamin, Dimethylamin, Ethylamin, Diethylamin, n-Propylamins Di-n-propylamins Iso-propylamin, Di-iso-propylaminj, n~Butylamin9 Di-nbutylamin, sec.-Butylamins Di-sec.-butylaminj Isobutylainin, Di-iso-butylamin«, tert»-Butylamins n-Amylamin3 Di-n-amylamin3 sec-n-Araylamins Iso-amylamin9 Di-isoamylamin, Allylamin3 Di-allylamins Cyclohexylamine ίί-Methylcyclohexylarain, Dicyclohexylamin 9 Cyclooctylaminc Beispiele für cyclische Verbindungen mit Aminogruppen sind: Piperidin., Hexamethylenimins Morpholins Anilins Oi-- beziehungsweise ρ-Naphthylamine
Die Prozentangaben der nachfolgenden Beispiele beziehen sich jeweils auf Gewichtsprozent, so weit nieht im Einzelfall andere Angaben gemacht sind»
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Patentanmeldung D6O68 "^ 3037094 HENKEL KGaA
ZR-FE/Patente
Beispiele Beispiel 1
Darstellung von Diglycidyl-^^-dihydroxypropyl-isocyanurat
100 g Triglycidyl-isocyanurat werden in 1000 ml Wasser von pH 7 bei 70° C 3 Stunden gerührt. Das ungelöst gebliebene Ausgangsprodukt wird nach Abkühlen der Lösung abfiltriert und die Lösung im ölpumpenvakuum schonend zur Trockne eingedampft. Das Gemisch enthält 951 % Epoxidsauerstoff und besteht weitgehend aus einem Gemisch von Diglycidyl-2,3-dihydroxypropyl-isocyanurat und Glycidyl-di(2,3-dihydroxypropyl)-isocyanurat.
Das Gemisch wird säulenchromatographiscn fraktioniert. Die Säule mit einem Durchmesser von 3 cm wird mit 170 g Kieselgel 0,063 bis 0,2 mm gefüllt. Als Laufmittel wird ein Gemisch von Methylenchlorid:Essigester 3:2 + 5 % Methanol eingesetzt.
Bei 38 g Einwaage werden 18 Fraktionen von jeweils 100 ml isoliert. Die Fraktionen 10 bis 18 ergaben 21 g der gewünschten Verbindung.
% EpO: 10,3 (Theorie 10,1), farbloser Sirup Brechungsindex n^ = 1,5093
Massenspektrum und H-NMR stützen die Struktur.
Beispiel 2
Darstellung von Diglycidyl^-hydroxy-^-chlorpropylisocyanurat
Ein Mol Cyanursäure, 6O Mol Epichlorhydrin und 0,0-2 Mol Tetraethylammoniumbromid werden 3 Stunden am Rückfluß gekocht Die Reaktion ist im Verlauf von 1/2 bis 3/M h
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Patentanmeldung D 6O68 2$. 3037094 HENKELKGaA
ZR-FE/Patente
nach Auflösung der Cyanursäure beendet. Das überschüssige Epichlorhydrin wird im VJasserstrahlvakuum abdestilliert, Anschließend destilliert man im ölpumpenvakuum (O3I mm Hg) auf dem ölbad (70 bis 100° C) das Dichlorhydroxypropan ab. Diese Destillation muß sehr sorgfältig durchgeführt werden, da selbst kleine Mengen nicht entferntes Dichlorhydroxypropan die Ausbeute herabsetzen.
Aus dem verbleibenden hellgelben Harz kristallisiert nach Zusatz von Methanol über Nacht im Kühlschrank Triglyeidylisocyanurat; Ausbeute 35 bis hO %.
Die Methanolphase wird bei 50 C an der ölpumpe eingeengt und besteht aus einem Gemisch von circa 70 % Di-glycidyl-2-hydroxy-3-chlorpropyl-isocyanurat 20 % Glycidyl-di(2-hydroxy-3-chlorpropyl)-isocyanurat.
Dünnschichtehromatοgramm auf Kieselgel Merck F 60 (Laufmittel: Methylenchlorid:Essigester β : M)
KF-Werte: Di-glycidyl-Verblndung O34O Mono-glycidyl-Verbindung Os27
Analysenwerte: 8S1 % EpO (berechnet: 852 %) 12al % Cl (berechnet: 12,5 %)
Die Einzelkomponenten können durch Säulenchromatographie rein dargestellt werden.
Die Ausbeute an Diglycldy!verbindung beträgt circa 30 %s hellgelbe, hochviskose Flüssigkeit, Epoxldsauerstoff 9,3 % (berechnet 936 S)3 Chlorgehalt 10593 % (berechnet 10,65 %).
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30016/0889
Patentanmeldung D 6θ68 J^ ^^/Uv^ HENKELKGaA
ZR-FE/Patente
Beispiel 3 Darstellung; yon DJRlycidyl-methyl-isocyanurat
1 Mol Methy!cyanursäure (W.J. Close, Journal of the American Chemical Society, 75 (1953) 36l8) wird mit 90 MoI Epichlorhydrin und 0,1 Mol Tetramethylammoniumchlorid 1I Stunden am Rückfluß gekocht.
Das Reaktionsprodukt wird bei hO bis 50° C im Vakuum intensiv am Rückfluß gehalten. Dabei werden 3 Mol NaOH (JJO %ig in V/asser) langsam unter intensivem Rühren zugetropft und gleichzeitig das Wasser kontinuierlich azeotrop abdestilliert. Man rührt noch eine halbe Stunde nach, filtriert das Kochsalz ab und engt im Vakuum ■ zur Trockne ein.
Das entstandene hellgelbe Harz hat einen Epoxidgehalt von 11,6 % (berechnet 12,5 %)· Die Struktur wurde durch Massenspektrum bestätigt.
Beispiel k Darstellung von Dip;lycidyl-(2-hydroxy-3-diethylamlno-
propypisocyänurat
10 g cC-Triglycidylisocyanurat und 12 g Diethylamin werden in 250 ml absolutem Toluol gelost und 6 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß auf 60° C erwärmt. Man destilliert das Toluol im Vakuum ab und versetzt den harzartigen Rückstand mit 50 ml Methanol, über Nacht kristallisiert das nicht umgesetzte TGI (circa 3 g) praktisch vollständig aus. Die Mutterlauge wurde eingedampft und besteht aus einem Gemisch der oben genannten Verbindungen-, wobei die Diglycidylverbindung deutlich überwiegt. Der Epoxidgehalt des Gemisches beträgt 6,8 %. Das Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel, Methylen-
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Patentanmeldung D 6O68 Sf HENKELKGaA
ZR-FE/Patente
Chlorid : Essigsäureethylester : Dimethylamin 55 : 43 : 2) zeigt nach Verkohlung mit Schwefelsäure zwei Flecke. RF = 0,5 Diglycidylverbindung, RF = 0,2 Monoglycidylverbindung, Intensitätsverhältnis 3 : l„
Die Rohsubstanz wird über einer Kieselgelsäule fraktioniert (Länge 50 cm2 Durchmesse!' 5 em}» Als Laufmittel wird Methylenchlorid s Essigester 3 s 2 =5-15 % Methanol eingesetzte
i
■ Das Massenspektrum und das H-NMR-Spektrum stützen die Struktur des isolierten Diglyeidyl-(2-hydroxy-3-diethyl~ amino-propyl)-isoeyanurats»
Beispiel 5 Darstellung von Dip:lycldyl-(2-hydroxy-5-M-norpholino-
propyl)-isocyanurat.
29*7 g (0,1 Mol) CC-Triglycidylisocyanurat und 10 g (0,115 Mol) Morpholin
werden analog Beispiel k behandelt»
Äusvraage des Reaktionsproduktes: 32 gs DC (Kieselgel^ Fließmittel Methylenchlorid 0 Essigester 3:2) % EpO: 5,8 g Diglycidylverbindung RF 0s5
Monoglycidylverbindung RF O315
Die rohe Substanz wird über eine Kieselgelsäule fraktioniert (Länge 50 cm* Durchmesser 5 cm)« Laufmittel: Methylenchlorid : Essigester 3:2+
15 % Methanol
Auswaage der Diglycidylverbindung: 19 g blaßgelber Sirup % EpO: 8,5 (Theorie 8S6)
Das Massenspektrum und das H-NMR-Spektrum stützen die Struktur«
Patentanmeldung D6O68 ^g. 3037094 HENKELKGaA
ZR-FE/Patente
Beispiel 6
Darstellung von Diglycidyl-[2-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl thio)-propyIj-Isocyanurat
29,7 g (0,1 Mol) oC-Triglycidylisocyanurat und 8,0 g (0,1 Mol) Mercaptoethanol sowie 1,5 ml Triethylamin in 500 ml Methylenchlorid werden 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Dann wird mit 3x je 60 ml H-O ausgeschüttelts über Natriumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt .
Die Substanz wird in 200 ml Methanol aufgenommen und das ausgefallene TGI abgesaugt. Die Methanolphase wird eingeengt und ergibt 16 g eines Gemisches aus der Mono- und Diglycidylverbindung.
% EpO: 6,1
Das Reaktionsgemisch wird säulenchromatographisch getrennt. Die Säule mit einem Durchmesser von 4 cm wird mit 250 g Kieselgel 60 gefüllt. Als Laufmittel wird Methylenchlorid : Essigester : Methanol 3:2:1 verwendet.
Auswaage der Diglycidylverbindung: 10,5 g % EpO: 8,2 (Theorie 8,5)
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Brechungsindex nD = 1,5207.
Beispiel 7 · Darstellung von Dlglycidylallylisocyanurat;
20 g (0,08 Mol) Triallylisocyanurat, 30 g (0,176 Mol) 3-Chlorperoxybenzoesäure in 600 ml Methylenchlorid läßt man 100 Stunden bei 5° C und 2h Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann wird die Lösung mit Natriumcarbonatlösung 3x ausgewaschen und die Methylenchloridphase eingeengt.
/29
130010/0889
Patentanmeldung D 6O68 "-A^ ' ^ 3 7 O 9 4 HENKELKGaA
ZR-FE/Patente
Auswaage des Rohproduktes: 26 g ölige Flüssigkeit.
Das Rohprodukt wird in Methanol aufgenommen und fraktioniert gefällt. Die 1. Fällung enthält Triglycidylisocyanurat Fp. 70 bis 115° C. Die 2. Fällung enthält 6,4 g eines Reaktionsproduktes mit einem Fp. von 50 bis 55° C, % EpO: 9,0 (Theorie 11,4), JZ: 143 (Theorie 90).
Dieses Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäure (Durchmesser 5 cm, Länge 40 cm), die mit Kieselgel 60 gefüllt ist, mit Methylenchlorid : Essigester 3 : 2 als Laufmittel fraktioniert und aus Methanol umkristallisiert.
Auswaage der Diglycidylverbindung: 2,4 g, Fp.: 57 bis 6O0C Jodzahl: 102 (Theorie 90)
Epoxidgehalt: 11,1 Si (Theorie 11,4 %).
Beispiel 8 Darstellung von Diglycldyl-(propiony loxy-hydroxy .-propyl)-
lsocyanurat
20 g (0,067 Mol) {^-Triglycidylisocyanurat und 50 g (0,67 Mol) Propionsäure werden in 3OO. ml Toluol 4,5 Stunden unter Zusatz von 10 g Molekularsieb 3 S am Rückfluß gehalten. Dann wird abfiltriert und eingeengt .
Auswaage des Rohproduktes: 23,5 g·
Das Gemisch wird in ISO ml Methanol aufgenommen, das ausgefallene TGI wird abgesaugt und die Methanolphase eingeengt. Nach Fraktionierung über eine Kieselgelsäule verbleiben 17,2 g eines farblosen Sirups»
/3P Ί30016/08δϊ
Patentanmeldung D 6O68 §ö3 Q 3 7 Q 9 4 HENKELKGaA
ZR-FE/Patente
% EpO: 8,1 (Theorie 8,2).
Das Massen- und ^H-NMR-Spektrum stützen die Struktur.
Beispiel 9
Darstellung von DiglycidyI-(2-hydroxy-3-propoxypropyl)-isoeyanurat
29»7 g (0,1 Mol) OC -Triglycidylisocyanurat und 30 g (0,5 Mol) n-Propanol werden in 500 ml Toluol 6 Stunden unter Rückfluß gerührt» Dann wird die Lösung eingeengt und in 200 ml Methanol aufgenommen. Das ausgefallene TGI wird abgesaugt und die Methanolphase wieder eingeengt.
Auswaage des Reaktionsrohproduktes: 15 g öliger Sirup.
Das Gemisch wird säulenchromatographisch fraktioniert.
Die Säule hat einen Durchmesser von 5 cms eine Länge
von 50 cm und wird mit 250 g'Kieselgel 60 gefüllt.
Als Laufmittel wird Methylenchlorid : Essigester
3 : 2 verwendet.
Auswaage der Diglycidy!verbindung: 12 g Ϊ EpO: 8,9 (Theorie 9,0)
Im Dünnschichtchromatogramm zeigt die Verbindung einen RF-Wert von 0,35 (Methylenchlorid : Essigester 3:2). Massenspektrum und H-NMR bestätigen die Struktur.
/31
-3*
Patentanmeldung D 6O68 ^i- onOTflQ/ HENKELKGaA
0 U 0 / U Q H ZR-FE/Patente
Beispiel 10 Darstellung von Dlglycldyl-2-hydroxypropylisocyanurat
5,94 g (0,02 Mol) OC-Triglycidylisocyanurat werden in 200 ml Ethanol/Wasser (7 : 3) gelöst. Dann werden 0,76 g (0j02 Mol) Natriumborhydrid zugegeben und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt» Die trübe Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, filtriert und anschließend 3x mit je 200 ml Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und wieder eingeengt.
Auswaage des Rohproduktes: 4,8 g % EpO: 8,5 (Theorie 10,7)
Das rohe Reaktionsgemisch wird mittels einer Kieselgelsäure fraktioniert. Die Säule hat einen Durchmesser von 5 cm und eine Länge von 45 cm, "sie ist mit Kieselgel 60 gefüllt. Als Laufmittel wird Methylenchlorid : Essigester : Methanol 3:2:1 verwendet.
Auswaage der Diglycidy!verbindung: 3,7 g % EpO: 10,6 (Theorie 10,7)
Die Verbindung hat im Dünnschicht ehromatogramm auf Kieselgel einen RF-Wert von 0,45 (Methylenchlorid : Essigester : Methanol. 3:2:1).
Beispiel 11
Darstellung von Diglycidyl-2-hydroxy-3(2s,3*-dihydroxypropylthlo) prcpyl-isocyanurat
10 g (0,034 Mol) Triglycidyl-isocyanurat, 3,8 g (0,034 Mol) 1.2-Dihydroxy-3-mercapto-propan und O5I g Triethyl-
/32
3ί
Patentanmeldung D 6θ68 ' Jfr. 3037094 HENKEL KGaA
ZR-FE/Patente
amin wurden in 200 ml Methanol gelöst beziehungsweise suspendiert und 3,5 Stunden bei 1IO0 C gerührt. Nach schonender Destillation des Lösungsmittels verblieben 13 g Produktgemisch, das durch Säulenchromatographie mit Kieselgel 60 (Firma Merck) und Essigester/Methanol 80/20 als Laufmittel aufgetrennt wurde« Ausbeute an Monoaddukt: 1,6 g (11,6 55); % Epoxidsauerstoff: 7>92 (Theorie 7,89).
Beispiel" 12
Herstellung von Dis:lycidyl~2-hydroxy-5-n-oetylthiopropyl-isocyanurat
10 g (0,034 Mol) Triglycidyl-isocyanurat, 5,1 g (0,031I Mol) n-Octy!mercaptan und 0,1 g Triethylamin wurden in 200 ml Methanol gelöst beziehungsweise suspendiert und 3,5 h bei 4o° C gerührt. Nach Destillation des Lösungsmittels verblieben 16,1 g Produktgemisch, das durch Säulentrennung mit Kieselgel 60 (Firma Merck) und Essigester:Methylenchlorid : η-Hexan *J5 : 45 : 10 als Laufmittel aufgetrennt wurde. Es wurden isoliert 1>Ί g eines 83 £igen Produktes (7,7 % Ausbeute d.Th.) mit 6,21 % Epoxidsauerstoff. Die Struktur entspricht der des oben genannten Monoaddukts.
Beispiel 13
Herstellung von Die:lycidyl-2-hydroxy-3(benzthlazol-2tylthio)-propyl-lsocvanurat.
10 g (0,034 Mol) Triglycidyl-isocyanurat , 5,7 g (0,031I Mol) 2-Mereaptobenzthiazol und 0,1 g Triethylamin wurden.in 200 ml Methanol gelöst beziehungsweise suspendiert und 2,5 Stunden bei 40° C gerührt. Nach Destillation des Lösungsmittels verblieben 12,7 g eines gelblichen festen Produktes, das mit.Kieselgel 60
/33
Patentanmeldung D 6O68 £$ 3037094 HENKELKGaA
ZR-FE/Patente
(Firma Merck) und Essigester : Methylenchlorid 60 : 40 säulenchromatographisch getrennt wurde. Es wurden 2,0 g eines 92 %±gen Monoaddukts der oben genannten Struktur isoliert'(Ausbeute d.Th. 11,4 %). 6,31 % Epoxidsauerstoff. Die Verbindung ist fest und farblos.
Beispiel 14
.Herstellung von Dlglycidyl-2«-hydroxy-?(benzimidazol-2t-.
ylthio)-propyl-isocyanurat
10 g (0,034 Mol) Triglycidyl-isocyanurat, 5S1 g (0,034 Mol) 2-Mercaptobenzimidazol und 0,1 g Triethylamin wurden in 200 ml Methanol gelöst beziehungsweise suspendiert und 2 Stunden bei 40° C gerührt. Nach Destillation des Lösungsmittels verblieben 13,0 g eines festen Produktes, das mit Kieselgel 60 (Firma Merck) und Essigester säulenchromatographisch getrennt wurde. Es wurden 1,8 g eines 89 %±gen Produktes erhalten, das fest und farblos ist und einen Epoxidsauerstoffwert von 6,35 besitzt. Ausbeute d.Th. 10,5 %·
Beispiel 15
Die nachfolgenden Versuche wurden durchgeführt nach Testvorschriften des National Cancer Institute Bethesda, Maryland 200014, veröffentlich in "Cancer Chemotherapy Reports" Part. 35 September 1972, Vol. 3, Nr. 2. Als Wirksubstanz wurden die Verbindungen gemäß der Erfindung verwendet. Die Substanzen wurden als wäßrige 1-prozentigc Injektionslösungen unmittelbar vor der Applikation frisch hergestellt.
/34
1 3 Ö Öl 87
Patentanmeldung D6O68 ^3037094 HENKELKGaA
ZR-FE/Patente
Bei Mäusen vjurde gemäß Protokoll 1200 (Seite 9 I.e.) die Tumorart P 388 (Leukämie) l.p- mit 1O6 Zellen/Maus gesetzt. Die mittlere Überlebensdauer der so vorbehandelten Tiere wurde in einer Kontrollgruppe (C) bestimmt.
In Testgruppen der in gleicher Weise vorbehandelten Tiere werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in jeweils 3 Gaben verabreicht. Dabei wird in unterschiedlichen Versuchsreihen mit wechselnden Mengen des jeweiligen Wirkstoffs gearbeitet. Die durchschnittliche Lebensdauer der jeweiligen Testgruppe wird bestimmt (T).
Der Vergleich der mittleren Überlebensdauer der so behandelten Versuchsgruppe gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe ergibt die Verlängerungsrate T/C3 bestimmt in %. Diese Verlängerungsrate T/C ist ein Ausmaß für die Wirksamkeit der im Versuch eingesetzten Verbindung. In der folgenden Tabelle sind die T/C-Werte in Abhängigkeit von der verabreichten Konzentration der jeweiligen Wirkstoffe zusammengefaßt.
/35
Patentanmeldung D 6Op8
Tabelle
10
HENKEL KGaA ZR-FE/Patente
Beispiel Wirkstoff-
Konzentra
tion/Gabe		 T/C (50 Wiederholung
3 .100 238
50 2o4
7 100 248
50 23Ο
5 200 253 303
100 196 217
50 145 166
25 161
10 100 250
50 I87 226
25 174
12,5 167
1 100 300
50 203 300
25 197
12,5 174
8 100 255 269
50 184 216
25 191
12,5 162
9 100 213 271
50. 184 262
25 195
12,5 165
6 100 265 271
50 262 284
25 298
12,5 192
4 100 154
50 164
2 100 212 173
50 173 136
UaulSXQ.8e.9
Patentanmeldung D 6 O 6 8
& 3 O 3 7 O 9 4 HENKEL KGaA
ZR-FE/Patenie
Fortsetzung Tabelle
Beispiel Wirkstoff-
Konzentra
tion/Gabe		 T/C (Ji)
5 12 200 143
11 200
100
50		 190
151
133
R = -CH2-CH-CH2-N(C2H1J OH)2 167 '
1*10
0H
200
100
4-34444/0444-
/37

Claims (1)

  1. Patentanmeldung ρ 6θ68 -3rf"~" HENKELKGaA
    ZR-FE/Patente
    "Cytostatisch wirkende pharmazeutische Zubereitungen, neue Isocyanursäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung" 3037094
    Patentansprüche:
    1, Arzneiniittelzubereitungen mit cytostatischer Yiirk· samkeit, enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel I
    (D Glycidyl^" ">f" ^Glycidyl
    in der R Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkaryl oder Cycloalkyl bedeutet, welche Reste auch heterocyclischer Natur, ungesättigt und/oder mit wenigstens einem der folgenden Substituenten substituiert sein können: Halogen, Hydroxyl, Amino, N-substituiertes Amino, Mercapto, Alky!mercapto, Arylmercapto, Alkylsulfoxy, Arylsulfoxy, Alkoxy, Aroxy, Acyloxy und heterocyclischer Rest, und worin Glycidyl einen Rest der allgemeinen Formel II
    - CH, - C CH9 (II)
    bedeutet, in der R1 Y/asserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis \ C-Atomen ist.
    /38
    1-3 0 0 1B/O86t-
    ORlGlNAL INSPECTED
    Patentanmeldung D 6θ68 " _χβ» ' HENKELKGaA
    2, Arznelraittelzubereiturigen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, in denen der Rest R nicht mehr als 15'Kohlenstoffatome, vorzugsweise nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome und insbesondere nicht mehr . als 8 Kohlenstoffatome aufweist.
    3. Arzneimittelzubereitungen nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, in denen R ein gegebenenfalls substituierter Alkylrest mit bis zu 10 C-Atomen, vorzugsweise mit bis zu 6 C-Atomen, insbesondere mit bis zu 3 C-Atomen ist.
    ^. Arzneimittelzubereitungen nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie Verbindungen der Formel I enthalten, in denen R einen mit wenigstens einer Hydroxylgruppe substituierten Alkylrest bedeutet.
    5. Arzneimittelzubereitungen nach Ansprüchen 1 bis 1I, dadurch gekennzeichnet, daß in den Verbindungen der allgemeinen Formel I der Rest R ein Hydroxyalkylrest ist, der wenigstens einen weiteren der folgenden Substituenten aufweist: Hydroxyl, Halogen, Amino, N-substituiertes Amino, Mercapto, Alkylmercapto, Arylmercapto, Alkylsulfoxy, Arylsulfoxy, Alkoxy, Aroxy, Acyloxy.
    6. Arzneimittelzubereitungen nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie Verbindungen der Formel I enthalten, die als Rest R unsubstituiertes oder monohydroxyliertes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder disubstituiertes Alkyl mit 3 bis 7 C-Atomen aus der Gruppe Dihydroxyalkyl, Halogenhydroxyalkyl, N-substituiertes Aminohydroxyalkyl, Alkoxyhydroxy -
    Patentanmeldung D 6O68 _J£_ O f] 01 Π Q Λ HENKELKGaA
    U υ O / υ ν> -r ZR-FE/Patente
    alkyl, Alkylmercaptohydroxyalkyl, Alkylsulfoxyhydroxyalkyl und Acyloxyhydroxyalkyl aufweisen.
    7. Arzneimittelsubereitungen nach Ansprüchen 1 bis 6S dadurch gekennzeichnet, daß sie Verbindungen der Formel I enthalten, bei denen R ein disubstituierter C-v-Alkylrest ist, der die Hydroxygruppe in 2- oder 3-Stellung und den anderen Substituenten in der anderen der beiden genannten Stellungen am C,-Alkylrest aufweist.
    8· Arzneimittelzubereitungen nach Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie Mischungen mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder Mischungen dieser Verbindungen mit Triglycidylisocyanurat (TGI) enthalten.
    9· Arzneimittelzubereitungen nach Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Verbindungen der allgemeinen Formel I Umsetzungsprodukte von TGI mit Halogenwasserstoff, Wasser, Verbindungen mit einer primären und/oder sekundären Aminogruppe, Carbonsäuren, Alkoholen, Phenolen und/oder aliphatischen und/oder aromatischen Thiolen beziehungsweise mit Wasserstoff oder Wasserstoff liefernden Verbindungen enthalten.
    10. Arzneimittelzubereitungen nach Ansprüchen i bis 8, dadurch gekennzeichnet9 daß sie Umsetsungsprodukte von mono-N-substituierten Cyanursäuren mit Epihalohydrinen oder mit Allylhalogenid und nachfolgender Epoxidierung der Ally!-Doppelbindungen enthalten.
    130016/081!
    ORIGINAL INSPECTED
    Patentanmeldung £) 6O68
    HENKELKGaA
    ZR-FE/Patente
    11. Arzneimittelzubereitungen nach Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Abmischung mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen enthalten.
    12. Vervrendung der Arzneimittel gemäß Ansprüchen 1 bis 11, zur Therapie maligner Neoplasien.
    [I3y Neue Glycidylisocyanursäureverbindungen der allgemeinen Formel I
    Glycidyl
    (I)
    lycidyl
    in der R Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkaryl oder Cycloalkyl bedeutet, welche Reste auch heterocyclischer Natur, ungesättigt und/oder mit v/enigstens einem der folgenden Substituenten substituiert sein können: Halogen, Hydroxyl, Amino, N-substituiertes Amino, Mercapto, Alky!mercapto, Ary!mercapto, Alkylsulfoxy, Arylsulfoxy, Alkoxy, Aroxy, Aeyloxy und heterocyclischer Rest, und worin Glycidyl einen. Rest der allgemeinen Formel II
    CH2 - C
    (II)
    bedeutet, In der R1 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis k C-Atomen ist.
    130016708 69 ~
    ORIGINAL INSPK)TED
    Patentanmeldung D 6O68
    HENKEL KGaA
    ZR-FE/Patente
    Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Diglycidyl-Isocyanursäureverbindungen der allgemeinen Formel I
    Glycidyl
    (D
    Glycidyl
    in der R Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkaryl oder Cycloalkyl bedeutet, welche Reste gewünschtenfalls auch heterocyclischer Natur, ungesättigt und/oder mit v.'enigstens einem der folgenden Substituenten substituiert sein können: Halogen, Hydroxyl, Amino, N-substituiertes Amino, Mercapto, Alkylmercapto, Arylmercapto, AlkyIsulfoxy, Arylsulfoxy, Alkoxy, Aroxy, Acyloxy und heterocyclischer Rest, und in der Glycidyl einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet
    — CH «·» — C
    2 ν
    I1
    C —
    CH
    ν J- J- /
    worin R^ bevorzugt Wasserstoff ist aber auch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten kann, dadurch gekennzeichnet, daß man in eine mit dem Rest R mono-N-substituierte Cyanursäure die beiden Glycidyl.'-eGte der allgemeinen Formel II in N-Substitution durch Umsetzung der Cyanursäureverbindung mit Epihalohydrinen beziehungsweise mit Allylhalogeniden und anschließender Epoxidation zu Glycidylresten der allgemeinen Formel Il einführt oder eine Triglycidylisocyanursäure-Verbindung mit Glycidylresten
    13 o "cn Β/ ο β iff
    ORIGINAL INSPECTED
    M2
    Patentanmeldung D 6O68 -Jfg- 3037094 HENKELKGaA
    ZR-FE/Patente
    der allgemeinen Formel II einer partiellen Umsetzung mit V/asser, Alkoholen, Verbindungen mit einer primären und/oder sekundären Aminogruppe, Mercaptanen, Schwefelwasserstoff, Carbonsäuren, Halogenwasserstoff oder Wasserstoff beziehungsweise Wasserstoff liefernden Verbindungen unterwirft, gewünschtenfalls gebildete Mercaptoverbindungen zu entsprechenden Sulfoxyverbindungen umwandelt, die gebildeten Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch abtrennt und als solche gewinnt.
    130018/0869
    ORlG1NAL /NSPECTED
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