DE1795779C3 - 3,4-O-cyclische Sulfite des Lincomycins, von dessen Analogen, 7-Deoxy-7-chlor-Derivaten sowie von deren Isomeren - Google Patents
3,4-O-cyclische Sulfite des Lincomycins, von dessen Analogen, 7-Deoxy-7-chlor-Derivaten sowie von deren IsomerenInfo
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Description
O=S
OH
O=S
-S =
(II)
worin X ein Chloratom oder eine Hydroxygruppe und entweder R eine Methylgruppe, R2 ein
Wasserstoffatom und R1 eine Alkylgruppc mit
2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder R und R2 Methylgruppen
und R, eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder R eine Methylgruppe, R2 eine Äthylgruppe und R1 eine Propyl-, Butyl-
oder Pentylgruppe oder R eine Äthylgruppe, R2 eine Methyl- oder Äthylgruppe und R1 eine
Propylgruppc bedeutet, sowie deren pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze.
2. 3,4-O-cycliches Sulfit des Lincomycins der
Formel
OH
OH
O=S
Cl
O=S
(II)
worin X ein Chloratom oder eine Hydroxygruppe und entweder R eine Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom
und R1 eine Alkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder R und R2 Methylgruppen und R1
eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, R eine Methylgruppe, R2 eine Äthylgruppe und R1
eine Propyl-, Butyl- oder Pentylgruppe oder R eine Äthylgruppe, R2 eine Methyl- oder Äthylgruppe und
R1 eine Propylgruppe bedeutet, sowie deren pharmazeutisch
brauchbaren Säurcanlagerungssalze.
Die Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von 7-Chlor-7-dcoxy-lincomycin und -epi-lincomycin sowie von deren Isomeren und Analogen, welche eine hervorragende untibakteriellc Wirksamkeit aufweisen (vgl. die zum Patent gewordene Anmeldung 17 95 740).
Die Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von 7-Chlor-7-dcoxy-lincomycin und -epi-lincomycin sowie von deren Isomeren und Analogen, welche eine hervorragende untibakteriellc Wirksamkeit aufweisen (vgl. die zum Patent gewordene Anmeldung 17 95 740).
do Bei dem 3,4-O-cyclischen Sulfit des Lincomycins
und dessen Epimer (d. h. den Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R und R2 eine Methyl-,
R1 eine trans-Propylgruppe und X eine Hydroxylgruppe
sind) wurde nachgewiesen, daß diese Ver-
6s bindungen selbst auch eine antibaktericlle Wirksamkeit
aufweisen, die in vitro und in vivo derjenigen von Lincomycin gleichwertig ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch
Behandeln von Lincomycin, dessen Analogen und deren Isomeren der allgemeinen Formel III
OH
(HD
OH
mit Thionylchlorid erhältlich, wobei in Abhängigkeit von der Reaktionsiemperatur stufenweise zunächst
die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine Hydroxylgruppe ist, und sodann die Verbindungen
der allgemeinen Formel I, in der X ein Chloratom ist, sowie die Verbindungen der allgemeinen
Formel II anfallen, welche jeweils aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden können (vgl. die
zum Patent gewordene Anmeldung 16 20 620).
Dieser Reaktionsverlauf ist überraschend, weil in der ersten Stufe durch Umsatz mit einem Mol Thionylchlorid
eine Substitution zweier Hydroxyl-Wasserstoflatome durch die O = S -Gruppe unter Bildung
des unchlorierten, S^-O-cyclischen Sulfits der allgemeinen
Formel I, in der X eine Hydroxylgruppe bedeutet, und nicht eine Substitution einer Hydroxylgruppe
durch Chlor eintritt, was z. B. gemäß W. J. Hickinbottom, »Reactions of Organic Compounds«,
3. Aufl. 1957, S. 128 zu erwarten war.
In einer weiteren Stufe setzt sich sodann das 3,4-O-cyclische Sulfit mit weiterem Thionylchlorid
unter Bildung der selektiv in 7-Stellung chlorierten 3,4-O-cyclischen Sulfite (Formel I, i«i der X ein ^o
Chloratom bedeutet) und Bis-(3,4-O-cyclisches SuIfH)-sulfite
(Formel II) um. Hierbei tritt ein Konfigurationswechsel ein, wobei aus einer 7(R)-Hydroxy-Verbindung
mit D-erythro-Konliguration eine entsprechende 7(S)-Chlor-7-deoxy-Verbindung mit L-threo-Konfiguration
erhalten wird.
Man geht zweckmäßigerweise von dem Säureanlagerungssalz, z. B. dem Hydrochloric!, der Ausgangsverbindung
III aus und führt die Reaktion vorteilhafterweise in einem inerten Lösungsmittel,
insbesondere in Tetrachlorkohlenstoff, oder z. B. in Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Äther
oder Benzol, in einer inerten Atmosphäre, wie z. B. unter Stickstoff, und/oder unter Rühren durch, bis
eine möglichst klare Lösung erhalten wird, was im allgemeinen 1 bis 18 Stunden erfordert.
Führt man die Reaktion mit Thionylchlorid ohne Erwärmen (d. h. bei etwa 25 1C) durch, so erhält man
das 3,4-O-cyclische Sulfit des Ausgangsmaterials mit der allgemeinen Formel I, worin X eine Hydroxylgruppe
ist, welches durch Zugabe eines Nicht-Lösungsmittels zum Reaktionsgemisch wie z. B. Diäthyläther
ausgefällt werden kann.
In der zweiten Stufe der Reaktion beim Erwärmen
des das vorgenannte 3,4-O-cydisehe Sulfit enthalten- (15
den Reaktionsgemisches auf eine Temperatur von. etwa 50—100"C, z. B. auf 77"C, der Riickflußtcmpcratur
des insbesondere als Lösungsmittel verwendeten Tetrachlorkohlenstoffes, während etwa 1 bis 5 Stunden,
werden nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches, zweckmäßigerweise unter Stickstoff auf Umgebungstemperatur
und Abziehen des Lösungsmittels unter Vakuum bei Kolbentemperaturen von vorzugsweise
weniger als etwa 35° C, das jeweils in 7-Stellung chlorierte 3,4-O-cyclische Sulfit und Bis(3,4-O-cyclisches
SulfiD-sulfit als Feststoffe erhalten, die durch Chromatographie,
beispielsweise unter Verwendung von Silicagel und einem Lösungsmittelsystemaus Methanol
und Chloroform im Volumenverhältnis von 1 :9, voneinander getrennt werden können. Die Mengenverhältnisse
der Reaktionsteilnehmer können in weiten Grenzen schwanken. Die Stöchiometrie erfordert
jedoch mindestens 3 Mol Thionylchlorid pro Mol Ausgangsverbindung. Größere Mengen können angewandt
werden, jedoch ist es gewöhnlich weder notwendig noch erwünscht, mehr als etwa lOfachen
Überschuß einzusetzen. Zweckmäßig wird die 2- bis 3fache Menge als Überschuß gebraucht. Die Losungsmittelmenge
ist nicht entscheidend und hängt von den jeweiligen Bedürfnissen der Praxis ab. Gewöhnlich
genügen etwa 15 bis 30 Vol.-Teile Lösungsmittel
pro Teil der festen Ausgangsverbindung. Das Verhältnis von Lösungsmittel zu Thionylchlorid ist jedoch
bedeutsam wegen der Löslichkeit des Produktes in Thionylchlorid. Ist das Volumenverhältnis von Lösungsmittel
zu Thionylchlorid hoch, so fällt das gewünschte Produkt beim Abkühlen des Reaktionsgemisches aus, und die Aufarbeitung wird dadurch
vereinfacht. Beispielsweise fallt bei Verwendung von Tetrachlorkohlenstoff ein Produktgemisch direkt beim
Abkühlen des Reaktionsgemisches aus, falls das Volumenverhältnis von Tetrachlorkohlenstoff zu Thionylchlorid
bei etwa 10:1 gehalten wird.
Die erfindungsgemäßen, in 7-Stellung mit Chlor substituierten Verbindungen lassen sich leicht in
7-Chlor-7-deoxy-lincomycin, -epilincomycin und deren Analogen und Isomeren überführen, indem man sie
in der Wärme mit Wasser, verdünnter Salzsäure, einem Alkanol, wie Äthanol, solvolysiert; am vorteilhaftesten
ist es. mit einer Base wie NaOH den pH-Wert auf etwa 11 einzustellen, wobei bei einer
basenkatalysierten Hydrolyse keine Erwärmung erforderlich ist.
Nachfolgende Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Lincomycin-3,4-O-cyclisches Sulfit
CH3
CH3
SCH.,
OH
0=--s
Eine Suspension von 221,0 g (0,5 Mol) Lincomycinhydrochlorid in 5 Litern Tetrachlorkohlenstoff wurde
unter Stickstoff bei 25C C gut gerührt. Dann wurden
900 ml Thionylchlorid auf einmal zugegeben, worauf noch 2 Stunden lang gerührt wurde. Während dieser
Zeit löste sich der Feststoff, und man erhielt eine klare Lösung, der ein großer Uberschuü (45 1) Diäthyläther
zugegeben wurde, worauf Lincomycin-3,4-0-cyclisches Sulfit als Hydrochloridrrronohydrat ausfiel;
es ist ein weißer Feststoff, der bei alkalischer Hydrolyse (Neutralisation mit NaOH und Einstellung auf
einen pH-Wert von etwa 11) Lincomycin liefe/t und der ferner durch folgende Analysenwerte identifiziert
wurde
Analyse (C18H32N3O7S ■ HCl ■ H2O):
Berechnet:
Berechnet:
C 42,63, H 6,96, CI 6,99, N 5,53, S 12,65%;
gefunden:
gefunden:
C 42,40, H 6,70, CI 7,44, N 5,65, S 12,84%.
Molekulargewicht: 452 (Massenspektrometer),
452 (ber.).
452 (ber.).
Beispiel 2
7(S)-Chlor-7-deoxylincomycin-3,4-O-cyclisches Sulfit
7(S)-Chlor-7-deoxylincomycin-3,4-O-cyclisches Sulfit
SCH3
OH
O = S
Verwendung von 50-ml-Teilen desselben Lösungsmittelsystems
nochmals über Silicagel chromatographiert. Nach Auffangen von 700 ml der Vorlauffraktionen
3—9 wurden diese zur Trockne eingedampft und wieder unter Benutzung von 50-ml-Portionen
des gleichen Lösungsmittelsystems über 600 g Silicagel chromatographiert. Nach einem Vorlauf von 700 mi
wurden die Fraktionen 3—9 gesammelt und zur
Trockne eingedampft, wobei 7(S)-Chlor-7-deoxylincomycin-3,4-O-cyclisches
Sulfit erhalten wurde, das bei alkalischer Hydrolyse wie im vorhergehenden Beispiel
7(S)-Chlor-7-deoxylincomycin ergibt und das folgende Kenndaten aufweist:
[Λ]« = +171° (C = 0,802 g/100 ml CHCl3).
15 Molekulargewicht: 471
471 (ber.).
471 (ber.).
(Massenspektrometer),
Analyse (C18H31ClN2O6S2):
Berechnet:
Berechnet:
C45,89, H 6,63, N 5,95, S 13,61, Cl 7,53%;
gefunden:
gefunden:
C 46,02, H 6,54, N 5,99, S 13,20, Cl 7,59%.
-5 B e i s ρ i e 1 3
Bis-[7(S)-chlor-7-deoxylincomycin-3.4-O-cyclisches
Sulfit]-sulfit
CH,
Eine Suspension von 221,0 g (0,5 Mol) Lincomycinhydrochlorid in 5 Litern Tetrachlorkohlenstoff wurde
unter Stickstoff bei 25° C gut gerührt. Dann wurden 900 ml Thionylchlorid auf einmal zugegeben, worauf
noch 2 Stunden lang gerührt wurde. Während dieser Zeit löste sich der Feststoff, und man erhielt eine klare
Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht, worauf die Wärmequelle entfernt
und Stickstoff in die bernsteinfarbene Lösung eingeleitet wurde, bis die Kolbentemperatur auf 25" C
gefallen war. Dann wurden etwa 4 Liter der Flüssigkeit durch Vakuumdestillation bei einer Kolbentemperatur
von weniger als 35nC entfernt. Der sich während der Destillation abscheidende gelbe Feststoff
wurde gesammelt und getrocknet. Der gelbe Feststoff wurde unter Verwendung von 250-ml-Teilen
von Methanol und Chloroform (Volumenverhältnis 1 :9) über 3 kg Silikagel chromatographiert. Nach
einem Vorlauf von 3 Litern wurden die Fraktionen 9—24 aufgefangen, zur Trockne eingedampft und unter
SCH3
O = S
Wenn man die Fraktionen 3—8 der ersten chromatographischen
Trennung in Beispiel 2 sammelt und zur Trockne eindampft, erhält man Bis-[7(S)-chlor-7-deoxylincomycin-3,4-0-cyclisches
Sulfit]-sulfit, das bei einer alkalischen Hydrolyse wie in Beispiel 1 7(S)-Chlor-7-deoxylincomycin ergibt und das einen
Schmelzpunkt von 184—186° C aufweist.
Analyse (C36H^Cl2N4O13S5):
Berechnet:
C 43,76, H 6,12, N 5,67, CI 7,18, S 16,23%;
gefunden:
gefunden:
C 39,93, H 5,71, N 5,41, Cl 7,48, S 16,002%.
Claims (1)
1. 3,4-O-cyclische Sulfite des Lincomycins, von
dessen Analogen, 7-DeOXy-T-Ch lor-Derivaten sowie
von deren Isomeren der allgemeinen Formeln I und II
Die Erfindung betrifft 3,4-O-cycIischt Sulfite des
Lincomycins, von dessen Analogen, T-Deoxy^-chlor-Derivaten
sowie von deren Isomeren der allgemeinen Formeln I und II
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US43118465A | 1965-02-08 | 1965-02-08 | |
| US43118465 | 1965-02-08 | ||
| US51128865A | 1965-12-01 | 1965-12-01 | |
| US51128865 | 1965-12-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1795779A1 DE1795779A1 (de) | 1975-04-10 |
| DE1795779B2 DE1795779B2 (de) | 1977-05-05 |
| DE1795779C3 true DE1795779C3 (de) | 1978-01-26 |
Family
ID=
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