DE2461132A1 - 7-halogenmethyl-17-hydroxy-3-oxo17alpha-pregn-4-en-21-carbonsaeure-gamma- lactone und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

7-halogenmethyl-17-hydroxy-3-oxo17alpha-pregn-4-en-21-carbonsaeure-gamma- lactone und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2461132A1 DE19742461132 DE2461132A DE2461132A1 DE 2461132 A1 DE2461132 A1 DE 2461132A1 DE 19742461132 DE19742461132 DE 19742461132 DE 2461132 A DE2461132 A DE 2461132A DE 2461132 A1 DE2461132 A1 DE 2461132A1
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Description

RECHTSAt-WALTE
DR. JUPv. DIi-L .CMEM. V/ALTER BEIL ALFREU ι-. =:.,:."ΓΓ'I. ·■;:." ■
dr. JUR. r.i.-:.'c:·.';;;·'.. P-J. wolfp dr. JUR. i-J/mj:. ;;^·. ej.-ül
623 FRAMKFUtc. AM MAlN-HÜCHSf AD£i.ONSiSAiS£ S3
2461132 l8.Oez.J974
Unsere Nr. 19 605
Ka/La
G.D. Searle & Co.
Skokie, 111., V. St. A.
7-Halogenmethyl-17-hydroxy-3-oxo-17a.-pregn-4-en-21-carbonsäure-Y-lactone und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft 7~Halogenmethyl-17 hy droxy-3-oxo-i7o.-pregn-4-en-21-carbonsäure-γ-lactone insbesondere neue nützliche und nicht naheliegende chemische Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
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worin X ein Halogenatom bedeutet und die Wellenlinie anzeigt, daß der 7-Halogenmethylrest entweder in o.- oder ß-Konfiguration·vorliegen kann, sowie ein Verfahren . zur Herstellung derselben.
Unter dem durch X gekennzeichneten Rest wird ein Pluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Jodatom verstanden, wobei das Chloratom bevorzugt ist.
Die Verbindungen, auf die sich die vorliegende Erfindung bezieht, sind als Zwischenprodukte für die 6,7-Dihydro-17-hydroxy-3-oxo-3lH-cyclopropa/"6,7J-17tt-pregn-it-en-21-carbonsäuren und Salze, die in der US-PS 3 755 381 offenbart sind, nützlich. Anders als 6,7-Dihydro-17-hydroxy-3-0X0-3'H-cy clopropy/~6, l7-17tt-pregn-1i-en-21-carbonsäure-γ-lactone, welche mühsam durch Kombination von Chromatographie und mehrfach wiederholten Kristallisationen gemäß dem Beispiel 1 der US-PS 3 763 1^7 vor der Umwandlung in die Säuren oder Salze der US-PS 3 755 381 gemäß dort beschriebenen Verfahren gereinigt werden, sind die 7<*- Halogenmethyl- und 7ß-Halogenmethyl-Verbindungen der vorliegenden Erfindung leicht voneinander in hohen Ausbeuten und hoher Reinheit durch Chromatographie und einer einzigen Umkristallisation-selbst wenn.sie in Gemischen vorliegen, die relativ arm an einem oder dem anderen Isomeren sind abtrennbar und dienen daher als unerwartet wünschenswerte Mittel für die Herstellung der vorstehend beschriebenen Säuren und Salze in steriochemisch homogenen Formen.
Eine andere unerwartete Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Abwesenheit (in dafür standardisierten
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Tests) von Antidesoxycorticosteron (Anti-DCA)-Aktivität, welche 6,7-Dihydro-17-hydroxy-3-oxo-3lH-cyclopropa/*6,77-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-Y-lactonei entsprechende Hydroxysäuren und Salze der Säuren wie auch eine aus dem Stand der Technik bekannte Verbindung, die sich durch die Abwesenheit von Halogen unterscheidet, nämlich 17-Hydroxy-7a-methyl-3-oxo-17O'-pregn-ll-en-21-carbonsäure-γ-lacton /J. Org. Chem., 26, 3077 (196l)j£ charakterisiert.
Eine weitere Eigenschaft der I7ß-Halogenmethyl-Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist ihre antiprogestationale Wirksamkeit. Sie inhibieren die baumartige Verzweigung von endometrischen Drüsen, die durch Progesteron induziert wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man irgendeines oder beide 6,7-Dihydro-17-hydroxy-3-oxo-3tH-cyclopropa/B,7^-17tt-pregn-1l-en-21-carbonsäure-vlactone mit einer alkaholischen Lösung von überschüssigem wässrigem Halogenwasserstoff in Berührung bringt und^wenn als Ausgangsmaterial ein Gemisch der 6a,7a- und 6ß,7ß-Isomeren verwendet wird, das Reaktionsprodukt durch Chromatographie in im wesentlichen reine 7t*-Halogenmethyl- und 7ß-Halogenmethyl-Verbindungen der vorliegenden Erfindung trennt. Als Ausnahme zu dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden die erfindungsgemäßen 7-Pluormethy!"Verbindungen dadurch hergestellt, daß man eine entsprechende 7-Jodmethyl-Verbindung hiervon mit Silberfluorid in Dimethylsulfoxid in Berührung bringt.
Nach In-Berührung bringen einer alkanolischen Lösung einer.
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7-Halogenmethyl-Verbindung der vorliegenden Erfindung mit 2 Äquivalenten Base wird das entsprechende Salz von 6,7-Dihydro-17-hydroxy-3-oxo-3lH-c,yclopropa/5,7P7-17°i·- pregn-il-en-21-carbonsäure gebildet.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung. In diesen Beispielen sind die Temperaturen in Grad Celsius und die relativen Mengen der Materialien, falls nicht anderweitig angegeben, in Gewichtsteilen angegeben.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 3 Teilen 6a,7a-Dihydro-17-hydroxy-3-oxo-3f H-cyclopropa/*6,7i?-pregn-ii-en-21-carbonsäure-Y-lacton ( US-PS 3 763 147), 11 Teilen 20 #iger Salzsäure und Teilen Methanol wurde 2 Stunden am Siedepunkt unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf etwa 1/10 '· des Volumens durch Vakuumdestillation konzentriert. Das resultierende Gemisch wurde abgeschreckt und anschließend filtriert. Die so isolierten unlöslichen Feststoffe wurden mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus Isoprooylacetat kristallisiert, wobei 7ß~Chlormethyl-17-hydroxy-3-oxo-17cc-pregn-4-en-21-carbonsäure-v~lacton mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 21*} C erhalten wurde.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 13 Teilen 6ß,7ft-Dihydro-17-hydroxy-3-oxo-3' H-cy clopropaZö, 77-17ci-pregn-iJ~en-21-carbonsäure-Y-lacton (US-PS 3 763 W), etwa 70 Teilen20 Jiige Salzsäure und 265 TeilenMethanol wurde 2 Stunden am Siedepunkt unter
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Rückfluß erhitzt und anschließend durch Vakuumdestillation auf 1/20 · Volumen konzentriert. Das resultierende Gemisch wurde abgeschreckt und anschließend filtriert. Die so isolierten unlöslichen Peststoffe wurden mit Methanol gewaschen, an der Luft getrocknet und aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei 7tt-Chlormethyl-17-hydroxy-3-oxo-17tt-pregn-4-en-21-carbonsäure-Y-lacton mit einem Schmelzpunkt von 185 bis l88°C erhalten wurde.
Beispiel 3
Wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch die dort verwendete Salzsäure durch 15 Heile 48 /Sige Bromwasserstoff säure ersetzt, so wurde 7ß-Broinmethyl-lT-hydroxy^-oxo-lTa-pregn-^-en^l-carbonsäure-γ-lacton erhalten.
Beispiel Q
Wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch die dort verwendete Salzsäure durch 100 Teile 48 /Sige Bromwasserstoff säure ersetzt, so wurde 7a~ Brommethyl-lT-hydroxy-^-oxo-lTa-pregn^-en^l-carbonsäure γ-lacton erhalten.
Beispiel 5
Wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gearbeitet, .jedoch die dort verwendete Salzsäure durch 23 Teile 50 #ige Jodwasserstoffsäure ersetzt, so wurde 17-
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Hy droxy-7ß-j odmethy 1-3-OXo-^a-pregn-ll-en-^l-carbonsäure-γ-lacton erhalten.
Das gleiche Produkt wurde ebenfalls hergestellt, wenn man gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren arbeitete, jedoch anstelle der wässrigen Methanollösung der Jodwasserstoffsäure einen Überschuß von 10 tigern Kaliumiodid in Ameisensäure verwendete.
Beispiel 6
Wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch die dort verwendete Salzsäure durch 165 Teile 50 ySige Jodwasserstoff säure ersetzt, so wurde 17-Hydroxy-7tt-j odmethy 1-3-oxo-17tt-pregn-il-en-21-carbonsäurey-lacton mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 211I0C erhalten.
Alternativ wurde ^
4-en-21-carbonsäure-Y~lacton hergestellt, indem man etwa 34 Teile. 6ß,7ß-Dihydro-17-hydroxy-3-oxo-3'H-cyclopropa/*6,t7-17<i-pregn-il-en-21-carbonsäure-Y-lacton 6 Stunden bei 25 C mit einem Gemisch aus-etwa 130 Teilen Kaliumiodid in 110 Teilen Ameisensäure in Berührung brachte, anschließend das Reaktionsgemisch in 10 Volumina Wasser goß, die unlöslichen Peststoffe abfiltrierte und dieselben in einer minimalen Menge Dichlormethan aufnahm, die Dichlormethan-Lösung nacheinander mit wässrigem 2 #igem Natriumthiosulfat und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid wusch, .das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation strippte und das Produkt aus Methanol umkristallisierte.
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Beispiel j
Ein Gemisch aus einem Teil 17-Hydroxy-7ß-jodmethyl-3-oxo-17tt-pregn-i}-en-21-carbonsäure-Y-lacton, 1I Teilen Silberfluorid und k$ Teilen Dimethylsulfoxid wurde bei 30°C 30 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit 500 Teilen Wasser verdünnt. Das resultierende Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Vakuumdestillation abgestrippt, wobei 7ß-Fluormethyl-17-hydroxy-3-oxo-17tt-pregn-il-en-21-carbonsäure-Y-lacton erhalten wurde.
Beispiel 8
Wurde gemäß dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch das 7-Isomere durch ein/Teil 17-Hydroxy-7ot-jodmethyl-3-oxo-17o-pregn-4-en-21-carbonsäure-Y-lacton ersetzt, so wurde 7tt-Fluormethyl-17-hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carbonsäure-Y-lacton erhalten.
Beispiel 9
15 Teile eines Gemisches bestehend aus 10 % 6a,7<x-Dihydro-17-hydroxy-3-oxo-3'H-cyclopropa/'6,7J-17tt-pregn-1i-en-21-carbonsäure-y-lacton und 90 % des 6ß,7ß-Dihydro-isomeren wurden mit etwa 70 Teilen Salzsäure und 265 Teilen Methanol versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden am Siedepunkt unter Rückfluß erhitzt und anschließend durch
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Vakuumdestillation auf 1/20 Volumen konzentriert. Der Rückstand wurde mit 10 Volumina Wasser verdünnt und das so erhaltene Gemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert. Die unlöslichen Feststoffe wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und in Benzol aufgenommen. Die Benzollösung wurde an Silikagel unter Verwendung von Benzol und Gemischen derselben mit zunehmenden Mengen Äthylacetat als Entwicklungslösungsmittel chromatographiert. Aus einem Eluat, umfassend10 % Äthylacetat in Benzol wurde nach Verdampfen des Lösungsmittels und ümkristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat 7a.-Chlormethyl-17-hydroxy-3-oxo-17o-pregn-1l-en-21-carbonsäure-γ-lacton mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 191 C erhalten. Aus einem Eluat umfassend 15 % Äthylacetat in Benzol wurde nach Abdampfen des Lösungsmittels und Kristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat 17ß-Chlormethyl-17-hydroxy-3-oxo-17ct-pregn-4-en-21-carbonsäure-Y-lacton mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 2180C erhalten. .
Beispiel 10
Ein Gemisch aus 10 Teilen 7ß-Chlormethyl-17-hydroxy-3-oxo-17 <x-pregn-^-en-21-carbonsäure-V~lacton, 12 Teilen wässrigem, 20 tigern Kaliumhydroxid und l60 Teilen 2-Propanol wurde 4 Stunden unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre am Siedepunkt erhitzt. Die unlöslichen Feststoffe wurden abfiltriert und das Filtrat wurde durch Vakuumdestillation auf den Punkt beginnender Ausfällung konzentriert. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit 2-Propanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Das erhaltene Material, war Kalium-6a,7a-dihydro-17-hydroxy-3-oxo-3'H-cyclopropaZ"6,77 17«-pregn-i»-en-21-carboxylat, das bei 235 bis 2M0C unter Zersetzung schmolz.
509828/083? ■

Claims (8)

  1. Patentansprüche:
    7-Halogenmethyl-17-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-1l-en-21-carbonsäure-γ-lactone der allgemeinen Formel
    worin X ein Halogenatom bedeutet und die Wellenlinie anzeigt, daß der 7-Halogenmethylrest entweder in ct- oder ß-Konfiguration vorliegen kann.
  2. 2. 7ß-Chlormethyl-17-hydroxy-3-oxo-17cx.-pregn-ii-en-21-carbonsäure-v-lacton als Verbindung nach Anspruch 1.
  3. 3. 7a-Chlormethyl-17~hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-Y-lacton als Verbindung nach Anspruch 1.
  4. k. 17-Hydroxy-7tt-Oodmethyl-3-oxo-17o--pregn-ii-en-21-carbonsäurerY-lacton als Verbindung nach Anspruch 1.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch Ij dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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    ORIGINAL INSPECTED
    worin die Wellenlinie in der 6- und 7-Stellung die a- oder ß-Konfiguration anzeigt, mit einer Alkanollösung von überschüssigem wässrigem Halogenwasserstoff umsetzt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Halogenwasserstoff Salzsäure ist.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 5» zur Herstellung von 7ß-Chlormethyl-17-hydroxy-3-oxo-17ct-pregn-il-en-21-carbon-SaUrC-Y1IaCtOn, dadurch gekennzeichnet, daß man 6a,7 a-Dihydro-17-hydroxy-3-oxo-3TH-cyclopropa/"6,77-pregn-ifen-21-carbonsäure-Y-lacton mit Salzsäure umsetzt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 5, zur Herstellung von?7tt-Chlormethyl-n-hydroxy^-oxo^a-pregn-^-en-ai-carbonsäure-γ-lacton, dadurch gekennzeichnet, daß man 6ß,7ß-Dihydro-17-hydroxy-3-oxo-3'H-cyclopropa/ß, ?7-17^-pregn-4-en-21-carbonsäure-Y-lacton mit Salzsäure umsetzt.
    S0982d/0e37
    ΛΛ
    Verfahren nach Anspruch 5 ζώ» Herstellung von 17-Hydroxy-7ttrJOdmethyl-3--oxo-17tt-pregn--iJ-en--21--carbonsäure-Y~lactons dadurch gekennzeichnet, daß man 6ß,7ß-Dihydro-17-hydroxy-3-0 xo-3 Ή-cy clopropa£6,7.7-17a~pre!gn-4-en-21-carbonsäure-v-lacton mit Jodwasserstoffsäure umsetzt.
    Für: G.D. Searle & Co.
    (Dr. H.J. Wolff) Rechtsanwalt
    609828/0837
DE19742461132 1973-12-26 1974-12-23 7-halogenmethyl-17-hydroxy-3-oxo17alpha-pregn-4-en-21-carbonsaeure-gamma- lactone und verfahren zu ihrer herstellung Withdrawn DE2461132A1 (de)

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