DE2057718C3 - Verfahren zur Herstellung aktivierter Aminocarbonsäureester - Google Patents

Verfahren zur Herstellung aktivierter Aminocarbonsäureester

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Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung aktivierter Aminocarbonsäureester.
Bisher sind verschiedene Verfahren für die Herstellung aktivierter Aminocarbonsäureester bekanntgeworden. Hierzu zählen das Dicyclohexyl-carbodiimid-Verfahren (J. Org. Chemistry. 32 [1967], 3696-8, HeIv. Chim. Acta, 46 [1963], 1609-25. Z. Chem., 6 [1966], 52-67), das PoCl3-Verfahren (Z. Chem., 6 [1966], 52-67) sowie die Veresterung mit Benzolsulfochlorid (Liebigs. Ann. Chem, 663 [1963], 194-6). Diese bekannten Verfahren führen jedoch nicht immer glatt und ohne Nebenreaktionen zu den gewünschten Produkten.
Ferner sind Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureestern bekannt, bei denen eine Carbonsäure mit einem Alkohol in Gegenwart eines tertiären Phosphins, einer Metallverbindung und eines Disulfids oder eines Sulfenylhalogenids und einer Base (japanische Patentanmeldung Nr. 19 269/68 und 85 890/68), oder in Gegenwai t eines tertiären Phosphins, eines Halogens und einer Base (japanische Patentanmeldung Nr. 74 921/68) reagiert, oder bei dem eine Carbonsäure mit einem Sulfonsäureester in Gegenwart eines tertiären Phosphins und einer organischen Metallverbindung (japanische Patentanmeldung Nr. 85 888/68) umgesetzt wird. Diese Verfahren haben aber einige Nachteile. «> Beispielsweise ist die Gegenwart der Metallverbindung nachteilig, wenn das Ausgangsmaterial oder das gewünschte Produkt leicht eine beständige Chelatverbindung mit dem Metall bildet, oder wenn die Anwesenheit unlöslicher Substanzen die Umsetzung ^ verhindert, beispielsweise im Falle der Herstellung eines Depsipeptids durch eine Festphasenreaktion. Ferner ist die Anwesenheit des Halogens nachteilig, wenn das Ausgangsmaterial oder das gewünschte Produkt eine Gruppe mit hoher Reaktionsfähigkeit gegenüber Halogen, beispielsweise Hydroxyphenyl oder Indolyl, enthalten.
Die Aufgabe der Erfindung besteht in der Schaffung eines verbesserten Verfahrens für die Herstellung aktivierter Aminocarbonsäureester, welches in besonders einfacher Weise ohne die vorstehend beschriebenen Behinderungen durchführbar ist.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung aktivierter Aminocarbonsäureester, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine schutzgruppenhaltige Aminocarbonsäure mit einer zur Bildung eines aktivierten Esters geeigneten organischen Hydroxylverbindung in Gegenwart mindestens äquimolarer Mengen eines tertiären Phosphins und eines Disulfids, dessen Disulfid-Brücke zwei, in alpha- oder gamma-Stellung mindestens ein N-Atom enthaltende heteroaromatische Ringe verknüpft, umsetzt
Die erfindungsgemäß verwendbare schutzgruppenhaltige Aminocarbonsäure kann aliphatisch, aromatisch oder heterocyclisch sein. Die Art und der Typ der aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Aminocarbonsäuren sind nicht kritisch, und man kann beispielsweise gesättigte oder ungesättigte, gerad- oder verzweigtkettige oder lang- oder kurzkettige aliphatische Aminocarbonsäuren, aromatischen monocyclische oder polycyclische Aminocarbonsäuren, die im aromatischen Ring irgendwelche Substituenten haben können, oder eine heterocyclische Aminocarbonsäure mit einem 5- oder 6gliedrigen oder kondensierten heterocyclischen Ring verwenden.
Das andere Ausgangsmaterial ist eine zur Bildung eines aktivierten Esters geeignete organische Hydroxylverbindung. Beispielsweise kann als organische Hydroxylverbindung N-Hydroxysuccinimid, Pentachlorphenol, p-Nitrophenol oder Hydroxyphthalimid verwendet werden. Die aktivierten Aminocarbonsäureester der Erfindung sind als Zwischenprodukt für die Synthese von Peptiden oder Depsipeptiden geeignet.
Die Schutzgruppe kann eine aktive funktioneile Gruppe, wie -COOH, -NH2, -NH-. -SH oder -OH blockieren. Beispielsweise kann eine Carboxyl· gruppe in der Form eines Esters, wie eines niedrigen Alkyl- oder Benzylesters geschützt werden. Eine Aminogruppe kann durch eine Acylgruppe, wie Formyl, Trifluoracetyl, Benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, tert.-Amyloxycarbonyl, Nitrophenyl-sulfenyl, oder eine substituierte Alkenylgruppe, wie l-Methyl-2-acetylvinyl, l-Carboxymethyl-l-propenyl geschützt werden. Imino-, Mercapto- und Hydroxygruppen können durch eine Benzyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Tetrahydropyranylgruppe Geschützt werden.
Andere Schutzgruppen, welche in der Technik der Peptidchemie allgemein bekannt sind, können ebenfalls verwendet werden. Wenn solche Schutzgruppen verwendet werden, dann ist das erfindungsgemäße Verfahren auf die Esterbildungsreaktion der Peptid- oder Depsipeptidsynthese anwendbar, beispielsweise für die Herstellung von Enniatin, Destruxin und Valinomycin.
Entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Aminocarbonsäure und die organische Hydroxylverbindung mit dem tertiären Phosphin und dem Disulfid in einem geeigneten Lösungsmittel zusammengebracht. Als tertiäres Phosphin, kann ein Phosphin mit aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffresten verwendet werden, etwa ein Trialkyl-
phosphin, beispielsweise Tribuiylphosphin oder Triphenylphosphin.
Das erfindungsgemäß verwendete Disulfid, dessen Disulfid-Bröcke zwei in alpha- oder gamma-Stellung mindestens ein N-Atom enthaltende heteroaromatische Ringe verknüpft, kann symmetrisch oder asymmetrisch sein. Zu repräsentativen Beispielen des Disulfide zählen ein Disulfid einer 6gliedrigen heteroaromatischen Verbindung, welche ein oder mehrere Stickstoffatome als Heteroatom enthält, oder ein kondensiertes Ringsystem davon, wie
2^'-Dipyridyldisulfid,
4,4'-DipyridyIdisuIfid,
^'-Dichinolyldisulfid,
2^'-Dipyrazinyldisulfid, '5
2t2'-Dipyrimidinyldisulfid,
2,2'-DichinoxaIinyIdisulfid,
4,4'-Dichinazolinyldisulfid und oi'-Diacridinyldisulfid,
und ein Disulfid einer 5gliedrigen heteroaromatischen Verbindung, welche ein oder mehrere Stickstoffatome als Heteroatom enthält oder ein kondensiertes Ringsystem davon, wie
2,2'-Diimidazolyldisulfid,
2,2'-DibenzimidazoIyldisulfid,
2,2'-Dibenzothiazolyldisulfid,
2,2'-Dipurinyldisulfid und
2,2'-Bis-(l-azaazulenylj-disulfid. Als Lösungsmittel kann irgend ein Lösungsmittel verwendet werden, welches an der Reaktion nicht beteiligt ist. Im allgemeinen wird bevorzugt, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid und Chloroform, Dimethylformamid, eier Acetonitril verwendet.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Raumtemperatur ausgeführt, jedoch sind auch höhere oder niedrigere Temperaturen zulässig. Die Reaktionsdauer kann variieren in Abhängigkeit von der Art der Ausgangsverbindung und dem verwendeten Reagenz und der Reaktionstemperatur. Im allgemeinen 4η werden zur Vollendung der Umsetzung etwa mehrere Minuten bis etwa 10 Stunden benötigt. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nimmt das Disulfid mit jedem der anderen Ausgangsstoffe und dem tertiären Phosphin in einem molaren Verhältnis von 1:1:1 an der Reaktion teil. Die Reaktion kann jedoch auch in Gegenwart einer überschüssigen Menge Disulfid durchgeführt werden.
Nach Beendigung der Umsetzung wird das gewünschte Produkt aus dem Reaktionsgemisch durch eine der üblichen Methoden isoliert. Wenn beispielsweise ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel als Reaktionslösungsmittel verwendet wird, wird das Reaktionsgemisch entweder mit Wasser allein oder nacheinander mit Wasser, wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst. Die Lösung wird chromatographiert, wobei man das gewünschte Produkt erhält. t>o Wenn ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel als Reaktionslösungsmittel verwendet wird, wird das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöst. Die Lösung wird in hj der gleichen Weise wie oben behandelt, wobei man das gewünschte Produkt erhält.
Wenn in dem vorliegenden Verfahren besonders ein Depsipeptid durch Festphasenreaktion hergestellt werden soll, dann wird einer der Ausgangsstoffe an ein unlösliches Polymeres, wie Harz und Polysaccharid gebunden, so daß die ganze Umsetzung in heterogener Phase durchgeführt wird. Die Reaktionsbedingungen sind jedoch die gleichen wie in homogener Phase,
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1 N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin-succinimidester
(1) Zu einem Gemisch von 1,50 g N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin, 0,58 g N-Hydroxysuccinimid und 50 ml Methylenchlorid wird tropfenweise eine Lösung von 1,01 g Tri-n-butyl-phosphin und 1,10 g 2^'-Dipyridylsulfid in 20 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur und unter Rühren hinzugefügt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch weitere 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit Wasser, gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser, 0,i η-Salzsäure und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, -und die Lösung wird der Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel unterworfen und rr.it Methylenchlorid eluiert. Die Destillation des Lösungsmittels aus dem Eluat ergab 1,31 g des gewünschten Produktes, entsprechend 66% des Theorie, bezogen auf das eingesetzte N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin.
Schmelzpunkt: 135 bis 137,5° C.
[α]ϊ -60,0 (C= 1, Demithylformamid).
(2) Zu einem Gemisch von 1,50 g N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin und 0,58 g N-Hydroxysuccinimid und 50 ml Methylenchlorid wird tropfenweise eine Lösung von 1,31 g Triphenylphosphin und 1,1 g 4,4'-Dipyridyldisulfid in 20 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur und unter Rühren hinzugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Germsch weitere 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) behandelt, wobei man 1,21 g des gewünschten Produktes, entsprechend 61% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin, erhält.
(3) Zu einem Gemisch von 1,50 g N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin, 0,58 g N-Hydroxysuccinimid und 50 ml Methylenchlorid wird tropfenweise eine Lösung von 1,31 g Triphenylphosphin und 1,55 g 5,5'-Dinitro-2,2'-dipyridyldisulfid in 20 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur und unter Rühren hinzugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch weitere 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1(1) behandelt, wobei man 1,24 g des gewünschten Produktes, entsprechend 62% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin, erhält.
(4) Zu einem Gemisch von 1,50 g N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin, 0,58 g N-Hydroxysuccinimid und 50 ml Methylenchlorid wird tropfenweise eine Lösung von 1,31g Triphenylphosphin und 1,49 g 2,2'-Dibenzimidazolyldisulfid in 20 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur und unter Rühren hinzugibt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch weiter 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in der gleichen Weise wie in Beispiel I (1)
jehandelt, wobei man 1,08 g des gewünschten Produkes, entsprechend 54% der Theorie, bezogen auf das Angesetzte N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin, er·
Beispiel 2
o-Nitrophenylsulfenyl-L-glutamin-succinimidester
Zu einer Lösung von 0,750 g o-Nitrophenylsulfenyl-L-glutamin, 0,288 g N-Hydroxysuccinimid und 0,550 g 2,2'-DipyridyldisuIfid in 4 ml Dimethylformamid werden 0,655 g Triphenylphosphin hinzugefügt, und das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden 100 ml Isopropanol bei 00C und unter Rühren hinzugefügt Der gewonnene Niederschlag wird nacheinander mit Isopropanol, Methylenchlorid und Äther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 0,735 g des gewünschten Produktes, entsprechend 75% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte o-Nitrophenylsulfenyl-L-glutamin, erhält.
Schmelzpunkt: 146 bis 147° C.
[a]S> -59,8 (C = 2, Dimethylformamid).
Analysenwerte:
Berechnet für Ci5Hi6N4O7S:
C=45,50%, H=4,07%. N = 14,14%, S = 8.07%;
gefunden:
C=45,73%, H =435%, N = 14,22%, S = 8,03%.
Beispiel 3
N-Benzyloxycarbonyl-L-glutaminpentachlorphenylester
Zu einer Lösung von 0,700 g N-Benzyloxycarbonyl-L-glutamin, 0,665 g Pentachlorphenol und 0,55 g 2,2'-Dipyridyldisulfid in 20 ml trockenem Aceton wird eine Acetonlösung von 0,65 g Triphenylphosphin bei 0°C und unter Rühren hinzugefügt. Der gewonnene Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und nacheinander mit einer 3%igen Natriumbicarbonatlösung. Wasser und Äther gewaschen und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Methanol umkristallisiert, wobei man 0,95 g des gewünschten Produktes, entsprechend 72% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Benzyloxycarbonyl-L-glutamin, erhält.
Schmelzpunkt: 182 bis 184,5° C.
[<x]f -173 (C= !,Dimethylformamid).
Analysenwerte:
Berechnet für Ci9Hi5N2OsCI5:
C=43,17%, H = 2,86%, N = 530%, Cl = 33,54%;
gefunden:
C = 43,09%, H = 2,81%, N = 5,32%, CI = 33,8I%.
Beispiel 4
N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginpentachlorphenylester
Das Verfahren nach Beispiel 3 wird wiederholt unter Verwendung von 0,665 g N-Benzyloxycarbonyl-L-asparagin, 0,665 g Pentachlorphenol, 0,655 g Triphenylphosphin und 0,55 g 2,2'-Dipyridyldisulfid, wobei man 0,953 g des gewünschten Produktes, entsprechend 74,5% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte N-Benzyloxycarbonyl-L-asparagin, erhält.
Schmelzpunkt: 167 bis 168,5°C.
[*]*> -26,7 (C = !,Dimethylformamid).
Analysenwerte:
Berechnet KJrC18HuN2O5CI5:
C = 42,01%, H =2,55%, N =5,44%, Ci = 34,45%;
gefunden:
C-41,73%, H=2,63%, N = 5,36%, Cl = 34,17%.
Beispiel 5
N-Benzyloxycarbonyl-L-nitroargininpentachlorphenylester
Zu einer Lösung von 0,883 g N-Benzyloxycarbonyl-L-nitroarginin, 0,665 g Pentachlorphenol und 0.55 g 2,2'-DipyridyIdisulfid in 30 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise eine Tetrahydrofuraiilösung von 0,655 g Triphenylphosphin bei 0°C und unter Rühren hinzugefügt. Das Gemisch wird weitere 3 Stunden bei 0°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionslösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Methylenchiorid gelöst. Die Lösung wird mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird über Nacht bei — 10°C stehengelassen. Die gewonnenen Ausfällungen werden aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Äther umkristallisiert, wobei man 1,07 g des gewünschten Produktes, entsprechend 72% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte N-Benzyloxycarbonyl-L-nitroarginin erhält.
Schmelzpunkt: 109 bis 111°C.
[a]f -14,2 (C= 1,01, Dimethylformamid).
Analysenwerte:
Berechnet KJrC20H18N5O6CI5:
C = 3952%.. H = 3,02%, N = Il ,64%, Cl = 29,46%; gefunden:
C=40.19%, H-3,03%, N= 1135%, CI = 29.70%.

Claims (4)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung aktivierter Aminocarbonsäureester, dadurch gekennzeichnet, daß man eine schutzgruppenhaltige Aminocarbonsäure mit einer zur Bildung eines aktivierten Esters geeigneten organischen Hydroxylverbindung in Gegenwart mindestens äqujmolarer Mengen eines tertiären Phosphins und eines Disulfids, dessen Disulfid-Brücke zwei, in alpha- oder gamma-Stellung mindestens ein N-Atom enthaltende heteroaromatische Ringe verknüpft, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung mit N-Hydroxysuccinimid. Pentachlorphenol, p-NitrophenoI oder Hydroxyphthalimid durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung in Gegenwart von 2,2'-Dipyridyl-,
4,4'-Dipyridyl-,
5,5'-Dinitro-2,2'-dipyridyl- oder
2^'-Dibenzothiazolyldisulfid
durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung in Gegenwart eines Trialkylphosphins oder von Triphenylphosphin durchführt.
30
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