DE2057718A1 - Verfahren zur Herstellung von Carbonsaeureestern - Google Patents

Description

Dlpl.-ing. Karl Kiakeben

Patentanwalt
1 Beriin 19, Kakepdaroin 28

19. November 1970 P.5144

Sankyo Company, Limited in Tokyo (Japan).

Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureestern.

Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes und neues "Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureestern.

Bisher sind verschiedene Studien für die Herstellung von Carbonsäureestern durchgeführt worden. Die Verfahren, welche am weitesten Eingang gefunden haben, schließen ein ein Verfahren, welches gekennzeichnet ist durch die Reaktion eines aktiven Derivates einer Carbonsäure, wie Säurehalogenid, Säureanhydrid und dergleichen, mit einem Alkohol und ein Verfahren, welches umfaßt das Kondensieren einer Carbonsäure mit einem Alkohol in Gegenwart eines starken Entwässerungsmittels, wie Cyanamid, und dergleichen. Diese bekannten Verfahren haben jedoch einige llachteile. Wenn beispielsweise eine Carbonsäure mit einer komplizierten Struktur als Ausgangsmaterial verwendet wird, dann ist die Herstellung des aktiven Derivates einer Carbonsäure oft schwierig, und wenn eine optisch aktive Verbindung, wie eine Aminosäure oder

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ein natürliches Peptid, als Ausgangsmaterial verwendet wird, dann kann das erhaltene Produkt die optische Aktivität als Folge von Febenreaktionen verlieren.

Als ein Ergebnis verschiedenartiger Untersuchungen hinsichtlich eines Verfahrens, welches unter sanften Ileaktionsbedingungen und ohne Nebenreaktionen durchgeführt werden kann, und welches in weitem Umfange für die Herstellung der Carbonsäureester anwendbar ist, wurden bereits einige Verfahren gefunden und optisch reine Verbindungen mit ausgezeicnneten Ausbeuten aus einer optisch aktiven Verbindung mit Erfolg erhalten. Gemäß diesem älteren Verfahren wird der Carbonsäureester hergestellt durch Reaktion einer Carbonsäure mit einem Alkohol in Gegenwart eines tertiären Phosphine, einer Metallverbindung und eines Disulfids oder eines Sulphenylhalogenids und einer Base (japaniscne Patentanmeldung No. 19269/68 und 85890/68), oder in Gegenwart eines tertiären Phosphins, eines Halogens und einer Base (japanische Patentanmeldung ITo. 74921/68), oder durch Reaktion einer Carbonsäure mil· einem Sulphensäureester in Gegenwart eines tertiären Phosphins und einer organischen Iletallverbindung (japanische Patentanmeldung ITo. 85888/68). Diese Verfahren haben aber einige Nachteile. Beispielsweise ist die Gegenwart der Metallverbindung nachteilig, wenn das Ausgangsmaterial oder das gewünschte Produkt dazu neigen, eine feste Chelatverbindung mit dem Metall zu bilden, oder wenn die Anwesenheit unlöslicher Substanzen eine Reaktion verhindert, beispielsweise im Falle der Herstellung eines Depsipeptide durch eine Reaktion im festen Zustand, welches Verfahren neuerdings entwickelt wurde. Ferner ist die Anwesenheit des Halogens nachteilig, wenn das Ausgangsmaterial oder das gewünschte Produkt eine Gruppe mit hoher Reaktionsfähigkeit gegenüber dem Halogen, wie Hydroxyphenyl oder Indolyl, enthalten. Es ist

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daher ein Ziel vorliegender Erfindung, ein neues und verbessertes Verfahren für die Herstellung von Carbonsäureestern aufzuzeigen, welches auf verschiedenartige Veresterungen ohne die oben beschriebenen !Behinderungen anwendbar ist.

Din weiteres Siel der Erfindung besteht darin, ein neues und verbessertes Verfahren für die Herstellung aktiver Ester von Aminosäuren aufzuzeigen, die als Zwischenprodukte für die Synthese von Peptid verwendet werden können.

Weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der folgenden spezielleren Beschreibung.

Gemäi? der vorliegenden Erfindung können Carbonsäureester hergestellt werden durch Reaktion einer Carbonsäure mit einem Alkohol oder einem Sulfensäureester davon in Gegenwart eines tertiären Phosphine und eines Disulfide einer raercaptoheterocyclischen Verbindung, welche eine Stick stoff-Kohlenstoff-Doppel bindung enthält, mit der die

Disulfidbindung konjugiert ist.

Einer der in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe ist eine Carbonsäure, die aliphatisch, aromatisch oder heterocyclisch sein kann. Die Art und Type der aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren sind nicht kritisch, und man kann irgendeine/Carbonsäuren befriedigend als ein Au.sgangsmaterial verwenden, beispielsweise gesättigte oder ungesättigte, gerad- oder verzweigtkettige oder lang- oder kurzkettige aliphatische Carbonsäuren; aromatische monocyclische oder polycyclisch^ Carbonsäuren, die im aromatischen Ring irgendwelche Substituenten haben können; eine heterocyclische Carbonsäure mit einem 5- oder 6-gliedrigen oder kondensierten heterocyclischen Ring und dergleichen.

Das andere Ausgangsmaterial ist ein Alkohol oder ein

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SuIfensäureester davon, welcher ein aliphatischer, aromatischer oder heterocyclischer Alkohol oder ein Alkyl- oder Arylsulfensäureester davon sein kann. Die erfindungsgemäß verwendeten Arylsulfensäureester sind solche, die substituiert oder unsubstituiert mit einer ITitrogruppe oder einem Halogenatom im Benzolring sind. Bevorzugt ist ein nitrosubstituiertes Benzolsulfensäurederivat verwendbar. Wenn in der vorliegenden Erfindung eine Aminosäure als Carbonsäure und ein Alkohol mit einer sauren Hydroxygruppe verwendet wird, wie N-Hydroxysuccinimid, Pentachlorphenol, p-Nitrophenol und Hydroxyphthalimid als Alkohol verwendet wird, dann kann ein aktiver Aminosäureester erhalten werden, welcher nützlich ist als Zwischenprodukt für die Synthese von Peptiden oder Depsipeptides

Wenn die verwendete Ausgangsverbindung eine aktive funktioneile Gruppe, wie -COOII, -ITH₂, -NH-, -SH oder -OU, als einen wahlweisen Substituenten hat, welcher an der Reaktion nicht teilnimmt, dann ist es zweckmäßig, diese funktionelle Gruppe mit einer Schutzgruppe zu blockieren, welche nach der beabsichtigten Reaktion leicht entfernt werden kann. Beispielsweise kann eine Carboxylgruppe geschützt werden in der Form eines Esters, wie eines niedrigen Alkyl- oder Benzylesters, eine Aminogruppe kann geschützt werden durch eine Acylgruppe, wie Pormyl, Trifluoracetyl, Benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, tert.-Amyloxycarbonyl, Nitrobenzolsulfenyl, usw. oder eine substituierte Alkenylgruppe, wie 1-Methyl-2-acetylvinyl, 1-Carboxymethyl-1-propenyl oder dergleichen. Imino-, Mercapto- und Hydroxygruppen können geschützt werden durch eine Benzyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Tetrahydropyranylgruppe.

Andere Schutzgruppen, welche in der Technik der Peptidchemie allgemein bekannt sind, können ebenfalls verwendet werden. Wenn solche Schutzgruppen verwendet werden, dann

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ist vorliegende Erfindung anwendbar auf die Esterbildungsreaktion in der Peptid- oder Depsipeptidsynthese, wie Enniatin, Destruxin, Etamycin ^ und Valinomyein.

Entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die oben genannten Ausgangsverbindungen mit dem tertiären Phosphin und dem Disulfid in einem geeigneten Lösungsmittel zusammengebracht. Als tertiäres Phosphin, welches bei der Erfindung verwendbar ist, kann irgendein tertiäres Phosphin benutzt werden, welches ausgewählt ist aus aliphatischen und aromatischen Hydrocarbonylphosphinen, und zwar ohne spezifische Einschränkungen. Zweckmäßig kann ein leicht erhältliches und stabiles tertiäres Phosphin verwendet werden, das mit der gleichen Art eines Kohlenwasserstoffes substituiert ist, wie Tributylphosphin und Triphenylphosphin.

Das erfindungsgemäß verwendete Disulfid ist ein Disulfid einer mercaptoheterocyclischen Verbindung, welche eine

Stickstoff-Kohlenstoff-Doppel bindung enthält, mit der

die Disulfid bindung konjugiert ist, und kann symmetrisch

oder asymmetrisch sein. Repräsentative Beispiele des Disulfids schließen ein ein Disulfid einer 6-gliedrigen mercaptoheterocyclischen Verbindung, welche ein oder mehr Stickstoffatome als Heteroatom und ein kondensiertes Ringderivat davon enthält, wie 2,2'-Dipyridyldisulfid, 4,4'-Dipyridyldisulfid, 2,2'-Dichinolyldisulfid, 2,2^f-Dipyrazinyldisulfid, 2,2«-Dipyrimidinyldisulfid, 2,2»-Dichinoxalinyldisulfid, 4,4'-Dichinazolinyldisulfid und 6,6^f-Diaeridinyldisulfid, und ein Disulfid einer 5-gliedrigen mercaptoheterocyclischen Verbindung, welche ein oder mehr Stickstoffatome als Heteroatom enthält und ein kondensiertes Ringderivat davon, wie 2,2^f-Diimldazolyldisulfid, 2,2«-Dibenzimidazolyldisulfid, 2,2·-Dibenzothiazolyldisulfid, 2,2^f-Dipurinyldisulfid und 2,2'-Bis-(1-azaazulenyl)-disulfid.

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Ala lösungsmittel kann irgendein lösungsmittel verwendet werden, welches an der Reaktion nicht beteiligt ist. Im allgemeinen wird "bevorzugt verwendet ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid und Chloroform, Dimethylformamid, Acetonitril und dergleichen.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Raumtemperatur ausgeführt, jedoch sind auch höhere oder niedrigere Temperaturen zulässig. Die Reaktionsdauer kann variieren in Abhängigkeit von der Art der Ausgangsverbindung und dem verwendeten Reagenz und der Reaktionstemperatur. Im allgemeinen werden für die Beendigung der Reaktion etwa mehrere Minuten bis etwa 10 Stunden benötigt. Bei der vorliegenden Erfindung nimmt das Disulfid an der Reaktion teil mit jedem der anderen Ausgangsstoffe und dem tertiären Phosphin in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 : 1, wenn der Alkohol als ein Ausgangsmaterial verwendet wird, und in einem molaren Verhältnis von 0,5 : 1 : 1, wenn der SuIfensäureester verwende-.·« wird. In der Praxis kann die Reaktion in den meisten Pällen sanft beendet werden durch Anwendung einer theoretischen Menge des Disulfids. Die Reaktion kann jedoch auch in Gegenwart einer überschüssigen Menge Disulfid durchgeführt werden.

Nach Beendigung der Reaktion wird das gewünschte Produkt aus dem Reaktionsgemisch durch eine der üblichen Methoden isoliert. Wenn beispielsweise ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel als Reaktionslösungsmittel verwendet wird, wird das Reaktionsgemisch gewaschen mit Wasser allein oder nacheinander mit Wasser, wäßrigem TTatriumbicarbonat, Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser und dann getrocknet. Das lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in einem geeigneten lösungsmittel gelöst. Die Lösung wird der Chromatographie unterworfen, wobei man das gewün-

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sehte Produkt erhält. Wenn ein mit Wasser mischbares !lösungsmittel als Reaktionslösungsmittel verwendet wird, wird das Lösungsmittel τοη dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand in einem mit Wasser nicht mischbaren Löp "igsmittel gelöst. Die Lösung wird in der gleichen Weise v/i oben behandelt, wobei man das gewünschte Produkt er-

Wenn in dem vorliegenden Verfahren der Ester, besonders ein Depsipeptid, durch Reaktion im festen Zustand herzustellen ist, dann wird einer der Ausgangsstoffe mit einem unlöslichen Polymer, wie Harz und Polysaccharid gebunden, und so wird die ganze Reaktion nützlich in einer heterogenen Phase durchgeführt, jedoch sind die Reaktionsbedingungen die gleichen wie in einer homogenen Phase.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, die jedoch keine beschränkende Wirkung haben.

Beispiel 1 IT-Benzyloxycarbonylglycinbenzylester

(1) ZUin Gemisch von 2,09 g IT-Benzyloxycarbonylglyein, 2,62g Triphenylphosphin, 2,61 g 2-Nitrobenzolsulfensäurebenzylester, 2,20 g 2,2^f-Dipyridyldisulfid und 50 ml liethylenchlorid wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander gewaschen mit Wasser, gesättigtem wäßrigem ITatriumbicarboTiat, Wasser, 0,1n-Salzsäure und Wasser und dann über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird der Säulen-'

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Chromatographie unter Verwendung von Silicagel unterworfen und mit Methylenchlorid eluiert. Die Destillation des Lösungsmittels aus dem Eluat ergibt 2,51 g des gewünschten Produktes, das bei 72⁰C schmilzt. (2) Zu einem Gemisch von 1,05 g IT-Benzyloxycarbonylglycin, 0,54 g !Benzylalkohol und 50 ml Methylenchlorid wird tropfenweise eine lösung von 1,31 g Triphenylphosphin und 1,10 g 2,2'-Dipyridyldisulfid in 20 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur und unter Rühren hinzugefügt. Nach Beendigung des Hinzufügens wird das Gemisch weitere 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in der gleichen Weise behandelt, wie oben beschrieben, und man erhält 1,36 g des gewünschten Produkts, das bei 71 bis 72⁰C schmilzt

Beispiel 2 IT-Benzyloxy carbonyl-L-pheny la] an in-succinimidest er

(1) Das Verfahren nach Beispiel 1 (2) wird wiederholt, wobei 1,50 g N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin, 1,01 g Tri-n-butyl-phosphin und 0,58 g E-hydroxysuccinimid anstelle von IT-Penzyloxycarbonylglycin, sowie das Triphenylphosphin und üer Benzylalkohol verwendet werden. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (2) behandelt, wobei man 1,31 g des gewünschten Produktes erhält, das bei 135 bis 137,5⁰C schmilzt.

[⁰⁰J £⁴ -60,0 (C = 1, Dimethylformamid)

9 —

(2) Zu einem Gemisch, von 1,50 g H-Benzyloxyearbonyl-L-phenylalanin und 0,58 g F-Eydroxysuccinimid und 50 ml Methylenchlorid wird tropfenweise eine Lösung von 1,31 g Triphenylphosphin und 1,1 g 4,4'-Dipyridyldisulfid in 20 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur und unter Rühren hinzugefügt. Fach Beendigung des Hinzufügens wird das Gemisch weitere 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemische wird nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) behandelt, wobei man 1,21 g des gewünschten Produktes erhält.

(3) Zu einem Gemisch von 1,50 g F-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin, 0,58 g IT-Hydroxysuccinimid und 50 ml Methylenchlorid wird tropfenweise eine Lösung von 1,31 S Iriphen^lphosphin und 1,55 g 5,5'-Dinitro-2,2'-dipyridyldisulfid in 20 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur und unter Rühren hinzugefügt. ITach Beendigung des Einzufügens wird das Gemisch weitere 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (1) behandelt, wobei man 1,24 g des gewünschten Produktes erhält.

(4) Zu einem Gemisch von 1,50 g IT-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin, 0,58 g F-Hydroxysuccinimid und 50 ml Methylenchlorid wird tropfenweise eine Lösung von 1,31 g Triphenylphosphin und 1,49 g 2,2«-Dibenzimidazolyldisulfid in 20 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur und unter Rühren hinzugefügt. Fach Beendigung des Hinzufügens wird das Gemisch weitere 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in der gleichen V/eise wie in Beispiel 1 (1) be-

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handelt, wobei man 1,08 g des gewünschten Produktes erhält.

Beispiel 5 N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin-phenylester

Ein Gemisch von 2,99 g F-Benzyloxycarbonyl-I—phenylalanin, 2,02 g Tri-n-butylphosphin, 2,70 g 2,4-Dinitrobenzolsulfensäure-phenylester, 1,10 g 2,2'-Dipyridyldisulfid und 70 ml Kethylenchlorid wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Eeaktionsgemisch wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (1) behandelt, wobei man 5,41 des gewünschten Produktes erhält.

Schmelzpunkt: 102⁰C

■¹ -29,4° (0=1, Dimethylformamid)

Beispiel 4 N-Benzyloxycarbonyl-L-valin-methylester

Ein Gemisch von 2,51 g N-Benzyloxycarbonyl-L-valin, 2,62 g Triphenylphosphin, 1,40 g Benzolsulfensäure-methylester, 1,10 g 2,2^I-Dipyridyldisulfid und 50 ml Methylenchlorid wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (1) behandelt, wobei man 2,30 g des gewünschten Produktes erhält.

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Schmelzpunkt: 56⁰C

^⁷ -15,8° (C = 1, Äthanol)

Beispiel 5 Capronsäure"benzylester

Zu einem Gemisch von 1,08 g Benzylalkohol, 1,16 g Capro-nsäure, 2,20 g 2,2'-Dipyridyldisulfid und 50 ml Methylenchlorid wird tropfenweise eine lösung von 2,62 g Triphenylphosphin in 20 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur und unter Rühren hinzugefügt, lisch Beendigung des Hinzufügen s wird das Gemisch weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (1) behandelt, wobei man 1,9 g des gewünschten Produktes erhält, das bei 75"0/0,2nn)Hg siedet.

Beispiel 6 Benzoesäure-t-butylester

Zu einem Gemisch von 0,74 g t-Butanol, 1,22 g Benzoesäure, 3,32 g 2,2'-Dibenzothiazolyldisulfid und 50 ml Methylenchlorid wird tropfenweise eine lösung von 2,62 g Triphenylphosphin in 20 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur und unter Rühren hinzugefügt. Each Beendigung des Hinzufügens wird das Gemisch weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsjemisch wird in der c

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ehe?' Weise wie in Beispiel 1 (1) behandelt, wobei man 1,35 g des gewünschten Produktes erhält, das bei 75 C/ 3mm Kg siedet.

Beispiel 7 o-IIitrophenylBUlphenyl-L-fflutamin-BUcciniinidester

Zu einer lösung von 0,750 g o-Hitrophenylsulphenyl-lglutamin, 0,288 g N-Hydroxysuccinimid und 0,550 g 2,2'-Dipyridyldisulfid in 4 ml Dimethylformamid werden 0,655 g Triphenylphosphin hinzugefügt, und das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgeraisch werden 100 ml Isopropanol bei O⁰C und unter Rühren hinzugefügt. Der gewonnene Niederschlag wird nacheinander mit Isopropanol, MethylenChlorid und Äther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 0,735 g des gewünschten Produktes erhält.

Schmelzpunkt: 146 bis 147⁰G

[cn,] ^³ -59,8 (C = 2, Dimethylformamid)

Analysenwerte:

berechnet für C, _KIL J)LOr₇S:

15 Io 4 7

C=45,5O#; 11=4,077'; N=H, H^; S=P,07$: gefunden 0=45,73$; 11=4,35'^; N=H,22^; S=8,03#;

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Beispiel 8 H-Benzyloxycarbonyl-L-frlutamin-pentachlorphenylester

Zu einer lösung vop 0,700 g IT-Benzyloxycarbonyl-I-glutamin, 0,665 g Pentachlorphenol und 0,55 g 2,2'-Dipyridyldisulfid in 20 ml trocknen] Aceton wird eine Acetonlösung von 0,655 g Triphenylphosphin "bei 0 G und unter Rühren hinzugefügt. Der gewonnene Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und nacheinander mit einer 3 ?^;>igen ITatriumbicarbonatlösung , Wasser und A'ther gewaschen und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Methanol umkristallisiert, wobei man 0,95 g des gewünschten Produktes erhält.

Schmelzpunkt: 182 bis 184,5⁰G.

[ού]^° -17,3 (0=1, Dimethylformamid)

Analysenwerte

berechnet für C₁₀IL₁-N₀O₁-GIp-:

C=43,17^; H»2,86#; N=5,3O°/_O; Cl=33,54^; gefunden : 0=43,09^; H=2,81^; IT=5,32^; Cl=33,81?i;

Beispiel 9 iT-Eenzyloxycarbonyl-l-aspara^in-pentachlorphenylester

Das Verfahren nach Beispiel 8 wird wiederholt unter Verwendung von 0,665 g ii-Eenzyloxycarbonyl-L-asparagin,

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0,665 g Pentachlorphenol, 0,655 g Triphen.ylphosphin und 0,55 ? 2,2'-Oip:^rridyldisulfid, wobei man 0,953 g des gev/ünsonten Produktes erhält.

Schmelzpunkt: 167 bis 185⁰O.

[oC]20 -26,7° (0= 1, Dimethylformamid)

Analysenwerte

berechnet für C-, .-,H., ,IJ₀OrOl₁--:

1ö 13 2 5 5

0=42,01^; 11=2,55$; 1Γ=5,44%; 01=34,45$; gefunden : 0=41,73$; H=2,63$; N=5,3b$; 01=34,17%;

Beispiel 10 II-Benzyloxycarbonyl-L-nitroarginin-pentachlorphenylester

Zu einer Lösung von 0,883 g N-Benzyloxycarbonyl-lnitroar^inin, 0,665 g Pentachlorphenol und 0,55 g 2,2^!- Dipyridyldisulfid in 30 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise eine Tetrahydrofuranlösung von 0,655 g Triphenylphosphin bei O⁰C und unter Rühren hinzugefügt. Das Gemisch wird weitere 3 Stunden bei O⁰O gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionslösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Hethylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit einer 5 $igen Ilatriunibicarbonatlosung und Wasser gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird über Nacht bei -10 C stehengelassen. Die gewonnenen Ausfällungen werden aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Äther umkristal-

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lisiert, wobei man 1,07 g des gewünschten Produktes erhält .

Schmelzpunkt: 109 bis 111⁰O

'° -14,2° (G = 1,01; Dimethylformamid)

Analysenwerte

berechnet für CpQH-J₈N₅OgGl₅:

0=39,92$: H=3,O2& N=11,64^; σΐ=29,46?ί; geiunden : 0=40,19/6; 11=3,03^; N=11,35^5 01=29,70^;

Beispiel 11 ir-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin-e-hrrdroxychinolinester

Zu einer Suspension von 149,5 mg N-EenHyloxycarbonyl-I-phenylalanin, 72,5 mg 8-Hydroxychinolin, 110 rag 2,2'-Dipyridyldisulfid, 225,5 mg Quecksilberdiphenylphosphin-pbenzolsulfonat in 20 ml trocknen! Methylenchlorid wird tropfenweise eine Lösung von 57 mg il-iithylpiperidin in ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur und unter Rühren hinzugefügt. Das Gemisch wird weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur r-erührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Piltrat nacheinander mit O,5n-Schwefelsäure, Wasser, einer 3 $i£en Fatriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die lösung wird abdestilliert und der Rückstand aus einem Gemisch von ithylacetat und Petroläther umkristallisiert, wobei man 149 mg des gewünschten Produktes erhält.

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Schmelzpunkt: 138,5 bis 139,5⁰C

-70,6° (C = 2, Dimethylformamid)

Patentansprüche;

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Claims (5)

1. Patentansprüche :

   . Verfahren zur Herstellung eines Carbonsäureesters, gekennzeichnet durch die Reaktion einer Carbonsäure rait einem Alkohol oder einem Sulfonsäureester davon in Gegenwart eines tertiären Phosphine und eines Disulfids einer mercaptoheterocyclischen Verbindung, welche eine Stickstoff -Kohlenstoff -Doppelbindung enthält, mit der die Disulfidbindung konjugiert ist.
2. 2. Verfahren zur Herstellung eines aktiven Aminosäureesters, gekennzeichnet durch die Reaktion einer Aminosäure mit einem Alkohol, der eine saure Hydroxygruppe hat, in Gegenwart eines tertiären Phosphine und eines Disulfids einer mercaptoheterocyclischen Verbindung, die eine Stickstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält, mit der die Disulfidbindung konjugiert ist.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkohol ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus ΓΤ-Hydroxysuccinimid, Pentachlorphenol, p-Mtrophenol und Hydroxyphthalimid.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Disulfid einer mercaptoheterocyclischen Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 2,2'-Dipyridyldisulfid, 4,4^f-Dipyridyldisulfid, 5,5^!-Dinitro-2,2·-dipyridyldisulfid und 2,2'-Dibenzothiazolyldisulfid.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das tertiäre Phosphin ein Trialkylphosphin oder Triphenylphosphin ist.

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