DE2137971C3 - Polypeptide und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Polypeptide und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die biologisch aktiven Polypeptide gemäß Anspruch 1 und das Verfahren zu deren
Herstellung.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue Polypeptide, deren Struktur durch ein Heptapeptid mit
endständiger Carbonamidgruppe, welches an eine oder zwei Ausgangsaminosäuren gebunden sein kann, gekennzeichnet
ist. Die erfindungsgemäßen Polypeptide haben die folgende Strukturformel (die Aminosäuren
werden durch Symbole dargestellt, wie sie üblicherweise in der Chemie der Polypeptide verwendet werden und
beziehen sich auf die optische Konfiguration »L«):
X-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2
in der X die Bedeutungen Wasserstoff, VaI, Phe, Asn,
GIn und Asn-Gln hat, sowie deren N-terminale tert.-Butoxycarbonyl-Derivate und Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der Polypeptide der
oben genannten Formel, das gemäß Anspruch 2 in an sich bekannter Weise durchgeführt wird.
Zum Schutz der Aminogruppe können beispielsweise die folgenden Gruppen verwendet werden: Tosyl vi
(p-Toluolsulfonyl), Carbobenzoxy (Carbobenzyloxy),
Carbo-t-butoxy, p-Nitrocarbobenzoxy, Trityl (Triphenylmethyl), Formyl, Trifluoracetyl und andere, in der
Polypetidchemie verwendete Gruppen.
Für den Schutz der Carboxylgruppen können beispielsweise die folgenden Gruppen verwendet
werden: Methyl, Äthyl, t-Butyl, Benzyl, p-Nitro-phenyl
und andere, auf diesem Gebiet verwendete Gruppen.
Die Kondensation zwischen der Aminogruppe eines Moleküls und der Carboxylgruppe eines anderen
Moleküls zur Bildung der verbindenden Polypeptidgruppe erfolgt nach den, auf dem Gebiet der
Polypeptide bekannten Methoden. Zum Beispiel kann diese mit einem geeigneten aktivierten Acylderivat, wie
z. B. gemischte Anhydride, Azide, p-Nitrophenyl-ester,
2,4,5-Trichlorphenylester, oder N-Hydroxysuccinimidylester,
oder durch direkte Kondensation zwischen der freien Aminogruppe und der freien Carboxylgruppe, in
Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmiiiels, wie z. B. eines Carbodiimids aus der Gruppe: Dicyclohexylcarbodiimide,
1 -Cyclo-hexyl-S-morphoIinyl-carbodiimide
und anderen aus der Literatur bekannten Kondensationsmitteln.
Die Kondensation kann in einem geeigneten Lösungsmittel der Gruppe: N, N-Dialkylformamide,
niedere aliphatische Nitrile und Pyridine, z. B. Dimethylformamid,
Acetonitril und Pyridin, durchgeführt werden. Die Umsetzung beginnt bei etwa — 200C bis
Raumtemperatur und ist bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 350C nach einer Zeit von 12
Stunden bis 10 Tagen abgeschlossen.
Die erfindungsgemäßen Produkte weisen eine hohe vielwertige biologische Wirksamkeit auf. Insbesondere
wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Produkte eine große Wirkung auf den Systemdruck und eine
stimulierende Wirkung auf den Uterus, den Dickdarm, den Krummdarm und die Magensekretion haben und
außerdem eine Blutzucker erhöhende Wirkung aufweisen.
In vitro durchgeführte Versuche mit dem Uterus von Ratten in der Brunst haben gezeigt, daß die folgenden
Produkte eine sehr hohe kontraktierende Wirkung mit einem Schwellenwert von 30—100 jrg/ml haben:
Boc-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NHj,
Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2und
BoC-GIn-TrP-AIa-VaI-GIy-HiS-LeU-MeI-NH2
und eine Wirksamkeit aufweisen, die 3-5mal höher als diejenige von Bradykinin und 2-3mal höher als diejenige
von Oxytocin ist, sowohl im Hinblick auf die Intensität als auch auf die Dauer.
Pharmakologische Daten in Form relativer Angaben, die sich auf die Wirksamkeit von
Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Mot-NH2
(=100) beziehen, sind in der Tabelle zusammengestellt. Die Schwellendosis dieser Verbindung beträgt bei den
vier durchgeführten Versuchen: 0,03 — 0,5 ng/cm3; 0,1-0,5ng/cm3; 0,005 -0,050 ng/cm3 bzw. 0,2-1 ng/
cm3.
Durch die folgenden Beispiele wird die vorliegende Erfindung näher erläutert:
Vergleichsverbindungen
| Meer | Kätzchen | Ratten | 20 | Ratten |
| schweinchen | 2,0 | |||
| Dickdarm | Dünndarm | Uterus | Harnblase | |
| 1 bis 10 | 1 | 40 | 1 | |
| 3 bis 5 | 0,2 bis 0,5 | 10 bis | 2 bis 5 | |
| 1 bis 5 | 0,1 | 0,2 bis | 0,5 bis 2,0 | |
Oxy'.ocin
Vasopressin-8-lysin
Serotonin
Fortset/iinii
| Veriil | cichsverhir.durmen | Meer | Kiil/chcn | Kutlcn | Ru lie η |
| schweinchen | |||||
| Dickdurni | Dünndurni | lllcrus | i kirnblusc |
Erfindungsgemäße Polypeptide
A'-Trp-Ala-Vai-Gly-His-Leu-Met-NH-,
A'-Trp-Ala-Vai-Gly-His-Leu-Met-NH-,
Λ': Asn-Gln 100
Boc-Asn-Gln 100-200
Boc-Gln 25-60
Boc-Phe 4-16
Boc-Val 15-60
Phe 5-20
| 100 | 100 | 100 |
| 70-150 | 65-250 | 150-250 |
| 40-100 | 40-75 | 32-60 |
| 1-6 | 200-300 | 15-60 |
| 10-30 | 200-300 | 2-8 |
| 5-15 | 130-200 | 5-20 |
Trp-Ala-VaI-GIy-HiS-LeU-MeI-NH2
15,7 g Boc-Val-Gly-OÄt(R. de Castiglione, Il Farmaco,
Es. Sei. 24, Seite 664, 1969) werden in 6OmI Chlorwasserstoffsäure/Essigsäure (1,33 n) 40 Min. lang
reagieren gelassen. Die Lösung wird dann im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird mit wasserfreiem
Diäthyläther angerieben und das Produkt wird im Vakuum über Kaliumhydroxyd und Phosphorpentoxyd
getrocknet. Es werden 11,05 g an ®H2-Val-Gly-OÄt-Cle μ
in Form eines festen Schaumes erhalten; Ei2= 1,05 Leu.
Einer Lösung von 8,76 g Boc-Ala (E. Schnabel, Liebigs
Ann. Chem. 702, Seite 188, 1967) in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 11,05 g + H2-VaI-Gly-OÄt-Clin
80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran js gegeben. Die Reaktionsmischung wird auf 00C gekühlt
und nach Zugabe von 5,14 ml N-Methylmorpholin werden zunächst 5,32 g N-Hydroxysuccinimid und dann
9,55 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben.
Die Reaktionsmischung wird bei O0C zwei Stunden
lang und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Tetrahydrofuran wird abgedampft und
der Rückstand in kochendem Äthylacetat aufgenommen. Durch Filtration wird Dicyclohexylharnstoff
abgetrennt und die organische Lösung mit Chlorwasserstoffsäure (In) bei 0°C, Wasser, einer 5%igen
Natriumbikarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen.
Die Mischung wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft. Durch Umkristallisation
aus Äthylacetat werden 10 g Boc-Ala-Val-Gly-OÄt
erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 165°-167° C; M " - 23>5° (c= 1 Dimethylformamid).
8 g Boc-Ala-Val-Gly-OÄt werden für die Dauer von 40 Minuten in 30 ml Chlorwasserstoffsäure/Essigsäure
(1,33 n) umgesetzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand wird mit wasserfreiem
Diäthyläther angerieben und das Produkt im Vakuum über Kaliumhydroxyd und Phosphorpentoxyd getrocknet
Es wird ^H2-AIa-VaI-GIy-OAt-Cl9 erhalten. Der
Schmelzpunkt liegt bei 188°-190°C; Eu=0,83 Leu; [a]j>
= +5,5 (er= 1 Dimethylformamid).
0,746 g Boc-Trp werden in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, auf -150C gekühlt und
0,274 ml N-Methylmorpholin zusammen mit 0,32 ml Isobutylchlorformiat zugefügt. Nach 7 Minuten bei
-150C wird eine vorgekühlte Lösung von 0,76 g
®H2-Ala-Val-Gly-OÄt.Cle in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid,
in welchem 0,274 ml N-Methylmorpholin enthalten sind, zugefügt. Die Temperatur wird von
—15° C auf Raumtemperatur während einer Dauer von 3 Stunden gebracht, dann wird die Reaktionsmischung
über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Lösungsmittel im
Vakuum verdampft, der Rückstand in Äthyiacetat, das Methanol enthält, gelöst und die Lösung mit Chlorwasserstoffsäure
(In) bei CC mit 5%igem Natriumbikarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Die Mischung wird
über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Durch Umkristallisation aus Methanol/
Äther werden 1,16 g Boc-Trp-AIa-Val-Gly-OÄt erhalten.
Der Schmelzpunkt liegt bei 200°C; [«]£ - 16,2 (c= 1
Dimethylformamid).
1,12 g Boc-Trp-Ala-Val-Gly-OÄt werden in 10 ml
Äthanol suspendiert und durch Zugabe von 5 ml Natriumhydroxyd verseift. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur
wird die Mischung mit Wasser verdünnt, zweimal mit Äthylacetat gewaschen, mit Chlorwasserstoffsäure
(in) bei 0°C angesäuert, und das Produkt mit Äthylacetat, das etwas Methanol enthält, extrahiert. Es
wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird abgedampft und der
Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 0,85 g Boc-Trp-Ala-Val-Gly erhalten. Der Schmelzpunkt
liegt bei 15O0C; [λ]?-14,4 (c=\ Dimethylformamid).
5,39 BoC-HiS-NH-NH2 (E. Schröder et al, Liebigs Ann.
Chem. 656, Seite 190, 1962) werden in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, die Lösung wird auf
-25° C gekühlt, dann werden 33,3 ml Chlorwasserstoffsäure/Tetrahydrofuran.
(2,1 n) und anschließend 2,38 ml t-Butylnitrit zugetropft. Nach 10 Minuten bei -30°C
werden 9,8 ml Triäthylamin tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wird zu einer auf —30° C
vorgekühlten Suspension, die durch Lösen von 5,96 g ®H2-Leu-Met-NH2.Cle (Bernardi et al, Gazz. Chim. hai.
94, Seite 853, 1964) in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid,
Abkühlen und Zugabe von 2,8 ml Triäthylamin erhalten worden war, gegeben.
Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten lang bei -25° C geschüttelt und dann 2 Tage lang bei -10° C
gehalten. 1 ml Triäthylamin wird zugegeben und die Lösung 5 Stunden lang bei 0°C gehalten. Die
Reaktionsmischung wird dann in Äther gegossen, der gebildete Niederschlag in Äthylacetat gelöst und mit
einer Lösung von Borsäure (0,5 n) und dann mit einer
2(1
5%igen Natriumbikarbonatlösung gewaschen.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Konzentrieren auf ein geringes Volumen und Ausfällen mit Äther
werden 7,6 g Boc-His-Leu-Met-NH^ erhalten.
Durch Umkriställisation aus Äthylacetat hat die Analysenprobe einen Schmelzpunkt von 159—161°C;
[λ] »' — 29,9 (c= 1 Dimethylformamid;,
4,02 g Boc-His-Leu-Met-NH2 werden 30 Minuten
lang bei Zimmertemperatur mit 40 ml Chlorwasserstoffsäure/Essigsäure (1,33 n) umgesetzt. Das Lösungsmittel
wird abgedampft und der Rückstand in wasserfreiem Diäthyläther aufgenommen. Nach dem Trocknen im
Vakuum werden 3,95 g ®H2-His-Leu-Met-NH2.C!e erhalten,
welches in Methanol gelöst und durch eine Säule von Amberlit® JR-45 (OH-) geschickt wird. Es werden
3 g Tripeptid als freie Base erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 65-700C; [α]»'-39,1 (c=\ Dimethylformamid);
Fu= 1,21 Leu.
0,82 g Boc-Trp-Ala-Val-Gly und 0,18 g N-Hydroxysuccinimid
werden in 2 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst Nach Abkühlen auf 00C werden 0,32 g
Dicyclohexylcarbodiimid zugefügt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden lang bei 0°C und 1 Stunde lang
bei Zimmertemperatur gehalten. Dicyclohexylharnstoff wird durch Filtration in einen Kolben, welcher 0,614 g
His-Leu-Met-NH2 enthielt, abgetrennt und 3 ml wasserfreies
Dimethylformamid wird zum Waschen verwendet. Nach 22 Stunden bei Zimmertemperatur wird die
Lösung filtriert und dann auf ein geringes Volumen konzentriert. Durch Verdünnung mit Äthylacetat
werden 1,30 g Boc-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-MevNH2 mit einem Schmelzpunkt von 219-221°C, woraus man
durch Umkriställisation aus Methanol ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 231°C; £Ί.2 = 0,46 Leu;
+ «]? —17,4 (c=\ Dimethylformamid) erhält, gewonnen.
0,50 g Boc-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 werden
40 Minuten lang bei Zimmertemperatur mit 10 ml Chlorwasserstoff säure/Essigsäure (1,33 n), wobei diesem
System 2 ml 99°/oige Ameisensäure zugefügt wurden, um die Lösung zu erleichtern, umgesetzt. Die
Lösung wird im Vakuum konzentriert und mit Äther verdünnt. Es werden 0,48 g von ®H2-Trp-Ala-VaI-GIy-His(H®)-Leu-Met-NH2.
2Cl- mit einem Schmelzpunkt bei 195-205° C (Zersetzung) erhalten; Fu = 0,83 Leu.
Das auf diese Weise erhaltene Produkt wird in Methanol gelöst und durch eine Säule von Amberlit®
IR-45 (OHe) geschickt. Dabei wird die entsprechende
freie BaseTrp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 erhalten.
Beispiel 2 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2
246 mg Boc-Gln und 115 mg N-Hydroxy-succinimid · werden in 2 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst,
auf 00C gekühlt, und 206 ml Dicyclohexylcarbodiimid werden zugefügt. Die Mischung wird 2 Stunden lang bei
0°C und 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Sie wird direkt in einen Kolben, in welchem
895 mg ®H2-Trp-Ala-Va!-Gly-His(H®)-Leu-Met- w
NH2.2 Cl® enthalten sind, filtriert, wobei mit 2 ml
Dimethylformamid gewaschen wird. 0,48 ml Tri-n-butylamin
werden zugefügt und die Mischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die
Mischung wird filtriert, auf ein geringes Volumen konzentriert und mit Diäthyläther verdünnt. Der
Niederschlag wird aus Methanol umkristallisiert, wobei 700 mg Boc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2
45
50 erhalten werden. Der Schmelzpunkt liegt bei 218-219°C; Fu = 0,38 Leu; [α]? -11,6 (c=l Dimethylformamid).
0,57 g Boc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2
werden 40 Minuten bei Zimmertemperatur mit 10 ml Chlorwasserstoff säure/Essigsäure (l,33n), wobei diesem
System 2 ml 99%ige Ameisensäure zugegeben wurden, um die Lösung zu erleichtern, umgesetzt. Die lösung
wird konzentriert und mit Äther verdünnt Es werden 0,47 g ©Hj-Gln-Trp-Ala-Val-Cly-HisiH^-Leu-Met-NH2
· 2 Cle erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 185-190cC (Zersetzung); Fu = 0,76 Leu; [α]?-4,3
(c= 1 Dimethylformamid).
Das auf diese Weise erhaltene Produkt wird in Methanol gelöst und durch eine Säule von Amberlit®
1R-45(OH-) geschickt, wobei die entsprechende freie
Base Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 erhalten wird.
Va)-Trp-A)a-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2
Unter den gleichen Arbeitsbedingungen, wie in Beispiel 2 beschrieben, wird durch Kondensierung von
Boc-Val ®H2-Trp-Ala-VaI-Gly-His(H®)-Leu-Met-NH2-2Cle
das Produkt Boc-Val-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2
erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 225-226°C; [λ]?-17,2 (c=\ Dimethylformamid);
Fu = 0,38 Leu.
Aus dem Produkt wird das entsprechende freie Octapeptid Val-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 erhalten;
E\2=0,76 Leu.
Beispiel 4
Phe-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2
Phe-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2
Unter den gleichen Arbeitsbedingungen, wie in Beispiel 2 beschrieben, wird durch Kondensierung von
Boc-Phe mit ®H2-Trp-Ala-Val-Gly-His(H®)-Leu-Met-NH2-2
Cle das Produkt Boc-Phe-Trp-Ala-VaI-GIy-His-Leu-Met-NH2
erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 228-2300C; [λ]?-13,5 (c=\ Dimethylformamid);
Fi.2 = 0,38 Leu.
Aus dem Produkt wird das entsprechende freie Octapeptid Phe-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 erhalten;
Eu-= 0,76 Leu.
Beispiel 5
Asn-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NHz
Asn-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NHz
Unter den gleichen Arbeitsbedingungen, wie in Beispiel 2 beschrieben, wird durch Kondensierung von
Boc-Asn mit ®H2-Trp-Ala-Val-Gly-His(H®)-Leu-Met-NH2
· 2 Cle das Produkt Boc-Asn-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH?
erhalten; Fu = 0,38 Leu.
Aus dem Produkt wird das entsprechende freie Octapeptid Asn-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 erhalten
; F, ,2 = 0,76 Leu.
Beispiel 6
Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2
Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2
Einer Lösung von 200 mg Boc-Asn-ONp und 515 mg von ®H2-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(®H)-Leu-Met-
NH2 · 2 Cle in 4 ml wasserfreiem Dimethylformamid
werden 0,24 ml Tributylamin zugefügt. Nach 4 Tagen bei Zimmertemperatur wird die Lösung in Diäthylacetat
gegossen und der Niederschlag aus Methanol/Äther umkristallisiert. Es werden 270 mg Boc-Asn-GIn-Trp-
Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH erhalten. Der Schmelzpunkt
liegt bei 230-2310C; [«]? -25,7 (c= 1 Hexamethylphosphorsäuretriamid);
E|,2=0,39 Leu.
Unter den gleichen Arbeitsbedingungen, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus 100 mg dieses
Produktes 95 mg ®H2-Asn-Gln-Trp-Ala-VaI-GIy-His(®H)-Leu-Met-NH2
· 2CP. Der Schmelzpunkt liegt
bei 2000C (Zersetzung); [<x]? -24,4 (c=l Hexamethylphosphorsäuretriamid);
£1.2 = 0,72 Leu.
Das auf diese Weise erhaltene Produkt wird in
Methanol gelöst und durch eine Säule von Amberlit® lR-45(OHe) geschickt, wobei das entsprechende freie
Polypeptid Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-
Met-NH2 erhalten wird.
Claims (2)
1. Polypeptide der allgemeinen Formel
X-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NHa,
X-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NHa,
in der X die Bedeutungen Wasserstoff, VaI, Phe, Asn,
GIn und Asn-Gln hat, sowie deren N-terminale
tert-Butoxycarbonyl-Derivate und Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Polypeptiden ι ο
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Aminosäure oder ein
entsprechendes Polypeptid mit einer anderen entsprechenden Aminosäure oder einem anderen
entsprechenden Polypeptid in an sich bekannter Weise kondensiert, wobei die Amino- und Carboxylgruppen,
die nicht bei der Bildung der Peptidbindung beteiligt sind, durch eine Schutzgruppe blockiert
sind.
20
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