DE1593858A1 - Verfahren zur Herstellung tyrosinhaltiger Peptide und deren Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung tyrosinhaltiger Peptide und deren DerivatenInfo
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- DE1593858A1 DE1593858A1 DE19671593858 DE1593858A DE1593858A1 DE 1593858 A1 DE1593858 A1 DE 1593858A1 DE 19671593858 DE19671593858 DE 19671593858 DE 1593858 A DE1593858 A DE 1593858A DE 1593858 A1 DE1593858 A1 DE 1593858A1
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Description
27. Februar I967
zur Patentanmeldung Fw Dr.Hg/fe
Verfahren zur Herstellung tyroeinhaltiger Peptid· und
deren Derivaten
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung tyroeinhaltiger Peptide, da· dadurch gekennzeichnet let,
daß man ein Peptid mit wenigstens e4nem Tyrp&in-Bauateln
der allgemeinen Formel I
ü - CO - Ott
(D
- Ah"-
- NH - CiI - CO -
worin OR einen von einem primären oder sekunderen Alkohol
abgeleiteten Alkoxyrest oder einen Aralkoxyre*st mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen zwischen dem Phenylring und dem Sauerstoff
bedeutet, entweder mit Ammoniak, Aminen, Hydraeinen oder Mono-acylhydrasinon behandelt, wobei in den Aminen
oder HydraEinderiraten mindestens eine NH-Bindung vorhanden
■•in muß,oder das tyrosinhaltige Peptid der alkalischen Verseifung
unterwirft.
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Zur Synthese tyrosinhaltiger Peptide bleibt die Hydroxygruppe des Tyrosine oft ungeschützt, oder sie wird in
einen Benzylather, tert.-Butyläther oder in die Benzyloxycarbonylverbindung
überführt /vgl. E. Schröder und K. Liibke, "The Peptides", New York und London, Band I,
(I965) Seite 220-2267. Bei ungeschützter OII-Gruppe laufen
oft Nebenreaktionen ab, beim Aufbau höherer Peptide unter Verwendung der genannten Schutzgruppen wirkt sich die
Empfindlichkeit gegen Säure oder gegen katalytisch erregten Wasserstoff bei den Benzylderivaten oft störend
aus.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten
Oll-Schutzgruppen des Tyrosine besitzen diese Nachteile
nicht, da sie weder acidolytiach noch hydrogenolytisch abspaltbar sind.
So ist unter Anwendung der neuen 0-Sohutχgruppe der stufenweise
Aufbau tyrosinhaltiger Peptide vom Carboxylende her
unter Erhaltung der O-Schutzgruppe möglich, was bei den bisher verwendeten Schutzgruppen oft auf Schwierigkeiten
stieß, woil mit der Abspaltung der N-Schutzgruppe oft auch
die Abspaltung der O-Schutzgruppe hingenommen werden mußte.
Die zur Herstellung tier erf indungsgeniiiß verwendeten Tyrosin—
peptide benötigten substituierten Tyroainderivate erhält man
durch Reaktion Von N-Acyl-tyronin mit Chloraineisensaurealkylestern
in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels»
Als Alkylreste R der Alkoxyjjrupp» OR in der allgemeinen
Formel (1) kommen inabesouiiero niedere aliphatische Alkylr*ste
S.D. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, laobutyl»
reste oder cycloaliphatische Reste wie Cyclohexylreete Infrage.
Ale Aralkylreste der Aralkoxygruppen werden sum Beispiel
ß -Phenyl K thy I- «owl« j'-Phenyl-propyl-, ^l-Phenyl-
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cyclohexyl- oder Dibenzylmethyl-reste verwendet.
Auch in N-Acyl-tyroein-ester und in tyroainhaltige Peptide
können, wenn keine weiteren acylierboren Gruppen vorhanden
sind, durch Reaktion mit Chloramoisensnure-alkylestern die
neuen Sehutzgruppen eingeführt werden.
Diese Verbindungen können nun nach den allgemeinen Methoden der Peptidchemie zur Herstellung tyrosinhaltiger Peptide
verwendet werden. Durch direkte Umsetzung der N~Acyl-0-alky3-oxycarbonyl-tyrosine
mit z.H. Aminosäure- oder Peptidestern
oder «amiden in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie i.D. Dlcyclohexyl-carbodiimid (DCC) entstehen Peptide unter I stten·
Verlängerung am Carboxyl end« dec Tyrosine. Durch Ahspai * ■?«'.
dmr P-Aeylgruppe, z.B. durch katalytisch^ Hydrierung voi N-Carba
"tzoxy- 0~KthyloxycarbonyJ -1 yrosin-eethyl ester , eat-•tfiht
r ^-Äthyloxycarbonyl-tyrosin-methyleeterf der
mit N-Aeyl-asfinosäuren oder -peptlden bu
neuen Peptlden unter Kette^rsz'läii* ir^ am Amino ende des
Tyrosine umgesetzt werden kann.
Es können auch andere Kondensationsmethoden der Peptidchemie
verwendet werden,z.B. die gemischte Anhydridmethode oder die
Peptidsynthese Über aktive Ester. Aktive Ester sind z.B. aus
N-Acyl-O-alkyl-oxycerbonyl-tyrosin und der aktivierenden
Komponente, meist {t-Nitrophenol, 2 .4 .5-Tr i chi or phenol ,
Pentachlorphenol oder N-IIydroxy-succinimid, in Anwesenheit
von Dlcyclohexylcarbodlimid zugänglich.
Als weitere Bausteiae der die Tyrosinderivate der allgemeinen
Formel I enthaltenden Peptide kommen alle in natürlich vorkommenden Peptiden anzutreffenden Aminosäuren in ihrer L-
oder D-Form infrage-
uch der Einsatz von fi-Aminoaäure.n wie z.B. ß-Alanin oder
anderer nur synthetisch oder halbsynthetisch zugänglicher Aminosäuren, z.B. ot-Methyl-alanin, oC-Methyl-3 ,k-dihydroxy-
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L-phenylalanin oder ß-Chlor-alanin ist möglich. Weitere
funktioneile Gruppen der Aminosäuren werden zweckmäßig
entsprechend den in der Peptidchemie üblichen Regeln geschützt
(vgl. E. Schröder und K. Liibke, "The Peptides",
New York und London 1965t Bd. I. insbes. Seiten 3-75)·
Die Abspaltung der neuen O-Schutzgruppe gelingt erfindungsgemäß
durch Behandeln mit nucleophilen Rengentien wie
Hydrazin und seinen Alkyl-, Aryl- und Hono-acylderivaten,
dia noch Bindesten· eine N-H-Blndung besitzen, z.B. Methyl-,
hydrazin. Phenyl-hydrazin, Methyl- oder tert.-Butyloxycarbonyl-hydrazid,
ferner »it Ammoniak, primären und sekundären vorwiegend niederen aliphatischen Aminen, z.B.
Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Isopropylamin, Butylamin,
Iaobutylamin, Dimethylamin oder Dibutylamin oder mit cycloaliphatischen
Aminen wie Cyclohexylamin. Die Abspaltung gelingt auch mit den Salzen von Hydrazinen oder Aminen bzw.
Ammoniak mit schwachen organischen Säuren, bevorzugt Essigsäure»
Die alkalische Verseifung wird mit wässriger oder alkoholischer Alkali- oder Erdalkalilauge, z.B« Natronlauge, wässrigmethanolischem
Bariumhydroxyd oder Lithiumhydroxyd, mit
Alkalialkoholaten, z.B. Natriummethylat in Methanol durchgeführt.
Auch bei Behandeln des Peptides mit einem Alkalimetall, z.B. Natrium, Kalium oder Calcium, in flüssigem
Ammoniak werden gleichzeitig dia neuen Schutzgruppen abgespalten .
Die Abspaltungsbedingungen hängen vom verwendeten Reagens
und von der Natur des Peptlds ab. Mit Hydrazin ist die Abspaltung der Schutzgruppen meist schon nach 30 Minuten
beendet, mit In NaOH riefeh 30-60 Min., während Ammoniak und
Amine längere Einwirkungezeiten benötigen. Erwärmen ist im allgemeinen nicht notwendig, falls nicht Schwerlöalichkeit
der Peptide in kalten Lösungsmitteln ein Erwärmen erforderlich macht. Als Lösungsmittel kommen alle in der Peptidchemie gebräuchlichen
Lösungsmittel infrage, sofern sie unter den Re-
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OR|QiNAL /5
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aktionsbedingungen gegenüber den Abspaltungsreagentien
stabil sind, also z.B. Wasser, Alkohole, Oloxan, Dim·thy1-acetamid
und Pyridin, gegebenenfalls auch in Mischung eiteinander.
Die Isolierung der aus der Schutzgruppenabspaltung henrorgehejidan
Peptide kann, wenn diese Peptide z.B. in Essigester löslich sind, durch Verteilen zwischen Essigester und schwach
angesäuertem Wasser erfolgen. Im Falle der Unlöelichkeit in
Lösungsmitteln wie Essigester, Aceton oder Äther wird das Peptid einfach mit einem dieser Lösungsmittel, bevorzugt
Aceton, allein oder in Mischung mit Essigester oder Äther,
aus seiner Lösung gefüllt. Vorteilhaft wird zuvor ein Teil des Lösungsmittels, in dem die Abspaltung vorgenommen wurde,
abdestilliert.
Die Verfahrensprodukte können als Therapeutika Verwendung
finden oder zur Herstellung anderer therapeutisch wertvoller Peptide als Zwischenprodukte eingesetzt werden.
Durch die nachstehenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert.
Es werden die in der Peptidchemie üblichen Abkürzungen
für die einzelnen AminosKuren und ^chutzgruppen verwendet.
For » Formyl
Bei den neuen 0-3chutzgruppen des Tyrosine wird für die
häufiger verwendete Äthyl-oxycarbonylgrupp· die Abkiirsung
AtOC eingeführt.
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a) Z-Tyr(XtOC)-OH
.Λ·,.. ίί:
31,5 g (0,1 Mol) Z-Tyr-OH werden in 150 ccd In NaOH gelöst.
Zur Lösung gibt man 15 g Natriunearbonat und tropft bei
höchstens 10°C 11 ecm (0,115 Mol) Chlorameisensaure-äthyleater
unter starkem Rühren zu. Nach kurser Zeit bildet
sich ein dicker Niederschlag. Man verdünnt mit 300 cca Wasser und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Dann
wird mit halbkonz. HCl auf pH 2 gestellt und der ausgefallene Niederschlag in 300 ecm Esaigester aufgenommen. Die
Essigesterlösung wird mit In HCl und Wasser gewaschen und
über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des
Essigesters hinterbleibt ein kristalliner Rückstand, der aus 150 ecm 60-pros. Methanol umkristalliaiart wird. Ausbeute
36,1 g (93 % d.Th.) Schmp. II7-II90
C20H2jNO7(387,37) Bar. C 62,1 H 5,47 N 3,61
Gef. C 61,7 H 5,5 N 3,9
N-Carbobansoxy-0-methyl-oxycarbonyl-L-tyrosin
N-Carbobenzoxy-O-ieobuty1-oxycarbonyl-L-tyrosin
N-Carbobenzoxy-O-isopropyl-oxycarbonyl-L-tyrosin
N-tert.-Butyl-O-äthyl-oxycarbonyl-L-tyrosin
b) Z-Tyr-(XtOC)-ONP
7174 % (20 «Mol) Z-TyHXtOC)-OH und 3,34 % (24 «Mol) 4-Nitrophenol
werden in «ins« Gemisch aus 70 cc« Essigester und 30 esa Dimethylformamid gelöst und bei 0° «it 4,3 g (20,4 «MoH Dlcyclo-*)
Fp. | 120- | 122° |
Fp. | 103- | 105° |
Fp. | 119- | 121, |
Fp. | 165- | 166° |
▼ersetzt. Nach 15 Stunden Stehen bei 5° wird auf 0° abgekühlt
und torn Harnstoff abgesaugt) das Filtrat wird i« Vakuum eur
Trockene eingedampft. Es bleibt ein öliger Rückstand zurück,
der bei« Verreiben mit Isopropanol kristallisiert. Die Aus-
)hexylcarbodiimid 0 0 9 8 A A / 1 ? 7 2
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beute beträgt nach dreimaligem Umkristallisieren aus Isopro
panol 6,28 g (62 % d.Th.), Schmp. 111-112°
Gef. C 61,5 H 4,7 N 6,2
ö) Z-Tyr-(ÄtüC)-Phe-OCH
1,08 g (5 mMol) H-Phe-OCH ,HCl und 2,54 g (5 mMol)
Z-Tyr(XtOC)-ONP werden in I5 ecm Dimethylformamid gelöst
und nach Abkühlen auf -5° mit 0,69 ecm (5 mMol) Triethylamin
versetzt. Nach 60 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wird im Vakuum eingedampft, der feste Rückstand wird in
Essigester gelöst und I5 mal mit gesättigter Natriumbicarfconatlösung
sowie je einaal mit In HCl und Wasser gewesenem, Die Lösung wird Über Natriumsulfat getrocknet und
im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben,
nach einigem Stehen unter Äther abgesaugt und mit
Äther gewaschen. Ausb. 2,40 g (87,6 % d.Th.), Schmp.
Gef. C 65,7 H 5,9 N 5,2
Die Verbindung kann auch durch Acylierung des Tyrosinpeptide
hergestellt werden 1
4,76 s (10 bMoI) Z-Tyr-Ph*-0CH-, hergestellt analog J.Aner.
ehe«.Soc. £2 (1961), Seite 723, löst man in 25 cc« Tetrahydrofuran
und 60 ecm Chloroform und tropft nach Zusatz von 1,67 CCK (12 «Mol) Triäthylamin unter RUhren bei 0° 1,09 ecm
(12 «Mol) Chlorameisensäure-Kthylester ein. Die Lösung bleibt
12 Stunden bei Raumtemperatur, stehen. Dann destilliert Ban
die Lösungsmittel lsi Vakuum ab und nimmt den Rückstand in
feuchte« Essigester auf. Die Essigesterlösung wird nacheinander mit 2n HCl, In NaOH und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum zur Trockene gebracht. Der
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Rücketand wird aus Methanol/Wasser urakristalliaiert.
Auab. 3,6 g (66 % d.Th.) Schmp. 175 - 175,5°
d) Z-Tyr-Phe-Ν,,Η,
1.37 g (2,5 mMol) Z-Tyr-(ÄtOC)-Phe-OCH warden in 100 ecm
Methanol gelöst und mit 0,95 ccd (15 mMol) 00 proz. Hydrazin·
hydrat 70 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelaasen. Der
kristalline Niederschlag wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen« Ausb. 0,97 g (8*,5 % d.Th,). Zur Analyse wird
aus 500 ecm 80 proz. Äthanol umkriatallisiert. Ausb. 0,79 g
(66,5 % d.Th.), Sclimp. 241,5°
C26n28N4°5 **76,54) ΒβΓ· c 65,53 H 5,92 N 11,76
Qef. C 65,9 H 6,0 N J 1,6
Bei spiel 2
a) Z-Tyr-(XtOC)-OCH
6,60 g (20 mMol) Z~Tyr-OCHL warden in 50 ecm Chloroform gelöst.
Nach Zusatz von 3,22 ecm (23 mMol? Triethylamin läßt man bei
0° unter Rühren 2,17 ecm (23 mMol) Chlorameisenseure-Mthylester
zutropfen. Nach dreistündigem Stehen bei Räumt «aperatür wird
jeweils zweimal mit ges. Natriumbicarbonatltisung, In HCl und
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aueb. 7,2 g (90 % d.Th.) vom Schmp. 94-95°. Nach Umkristalliaieren
aus DiisopropylMther werden 6,5 g (81 % d.Th.)
vom Schmp. 95-95,5,° erhalten.
C 62«Ö3 H 5,78 N 3,49
Gef. C 62,7 H 5,7 N 3,5
b) H-Tyr-(ÄtOC)-OCH,, HCl
4,01 g C1O «Mol) Z-Tyr-(ÄtOC)-OCH- werden in 100 ecm Methanol
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gelöst und nach Zugabe von 2,09 ecm 4,97n HCl (10,3 mMol)
2 Stunden In Gegenwart von Palladiunschwer as hydriert. Nach
Abfiltrieren des Katalysator« wird das Filtrat im Vakuum zur Trockene gebracht und die zurückbleibende Krlstallsiasse
mit Äther und heißem Essigester verrieben und abgesaugt. Ausb. 1,9 g (62 % d.Th.), Schmp. 162-163°.
Gef. C 51,8 H 6,0 ΝΊ,9 Cl 12,0
θ) Z-Phe-Tyr<-ÄtOC)-OCH
1,^9 g (5 mMol) Z-Phe-OH werden in 15 ,ecm Tetrahydrofuran gelbst.
Nach Zusatz von 0,7 ecm (5 mMol) Triethylamin gibt man
bei -10° unter Rühren tropfenweise O1W ecm (5 mMol) Chloramaissnsäureüthylestsr
zu. Man rührt 5 Minuten bei -5° nach und gibt dann die attf -5° vorgekühlte Lösung von 1,52 g
(5 mMol) H-Tyr^AtOC)-OCH3,HCl und 0,7 ecm Triethylamin in
20 ecm Dimethyl*cetamid zu. Man läßt den Ansatz langsam auf
Raumtemperatur kommen und rührt bei dieser Temperatur noch 2 Stunden. Dann werden die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert,
dar Rückstand in Essigsstsr aufgenommen und die Essigesterlösung
Je dreimal mit gesättigter NatrfrumbicarbonatlUsung, In HCl und
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingedampft. Man erhält 2,3 g (84 % d.Th.) vom Schmp. 163-1660.
Nach Umkristallisieren aus Aceton/Vasser werden 1,88 g
(69 % d.Th.) vom Schmp. 170,5-171,5° erhalten.
Gef. C 65,7 H 5,9 N 5,2
d) Z-Phe-Tyr-OH
2,75 f (5 mMol) Z-Ph*-Tyr(-AtOC)-OCH. werden in kO ecm Dioxan
g«löst^und mit I5 ecm In NaOH 2 Stunden bei Reu»temper*tur
*" gerührt. Danach verdünnt man mit 250 ecm Wasser und fällt durch
Zugabe von I5 ecm In HCl einen halbfesten Niederschlag aus, der
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in Essigester gelöst und aus der Essigeaterlösung mit
Natriujnbicarbonatlöaung extrahiert wird. Auf Zusatz von
In HCl fällt ein kristalliner Niederschlag aus, der im Vakuum Über P„0» getrocknet wird. Die Verbindung schmilzt
bei 181,5 - 183 und ist mit einer nach A. 652 ( I962),
Seite 76 hergestellten authentischen Probe identisch.
a) For-Tyr£ÄtOC)-OH
20,9 g For-Tyr-OH (0,1 Mol) werden in I50 ecm in HaOH gelöst.
Man gibt 15 fi Natriumcarbonat zu und läßt bei höchstens
10 unter kräftigem Ruhren 11,0 ecm (0,115 Mol) Chlorameisensäure-äthylester
isutropfen. Man rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur und fällt dann mit 2n HCl einen weißen, kristallinen
Niederschlag aus. Die Kristall« werden in Essigestar gelöst,
das Filtrat wird zweimal mit Sssigester extrahiert, die vereinigten
Essigasterlösungen werden mit In HCl und Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Ei hinterbleibt ein kristalliner Rückstand, der aus
25 Sproz, Methanol ujukrls tallisiert wird. Ausb. 23,Og
(81,5 Hd.Th.), Schmp. 172-173°
Gef. C 55,6 H 5,3 N 5,1
b) For-Tyri-ÄtOCj-Ser-Met-OCH
7,0 g (20 mMol) DOC-Sar-Met-OCH , hergestellt nach DAS 1 212 981,
werden in 5^ ecm O,55n HCl in Methanol gelöst. MAn läßt 1 Stund·
bei Raumtemperatur stehen, destilliert das Lösungsmittel im
Vakuum ab und digeriert den öligen Rückstand «ehrmal· mit
trockenem Äther. Überschüssiger Äther wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in k0 ecm Dimethylacetamid/Acetonitril
gelöst. Man gibt 9,62 g For-Tyr(ÄtOC)-OH (20 mMol) und 2,8 ecm
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(20 m Mol) Triethylamin zu und versetzt bei -15° mit
4,3 g (21 BaMoI) DCC, gelöst in wenig Acetonitril. Dann
läßt man langsam auf Haumtemjjerattir kommen und saugt nac h
Stehen über Nacht vom auegefallenen Harnstoff ab (4,5 g) .
Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene gebracht, der Rückstand
in feuchtem Essigester aufgenommen, die Easigesterlosung
nach* Filtration mit In HCl, gesättigter Natrium-IjJ
carbonatlösung und Veeser gewaschen (wobei die wässrige
Phase stets 10 % NaCl enthält) und vmter Zusati von Toluol
zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Eealgeeter
umkrirtallleiert, wobei von etwas Ungelöstem abfiltriert
wird. Auebeute 7,6 g (7*t H d.Th.) Schmp. 1(Wi-166°
C^nH1-H-OnS (513*56) Ber, C 51,4 H 6,09 N 8,18
£2 j« 3 9
Gef. C 51,3 H 6,3 N 8,3
c) For-Tyr Ser-Het-N„H\,
It 5^ g (3 «Mol) For-Tyr( XtOC)-Ser-Met-OCH werden in 20 cc«
Methanol geltSst. Man gibt 1,1 cc* (l8 mMoJ) 80 proz. Hydrar··"-hydrat
«u und laut 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann
saugt man rom ausgefalleneri Niederschlag ab (1,22 g), den man
aus 60 ecm 80 proz. Methanol uekristalIieiert. Ausbeute 0,98 g
(7*1 S d.Th.) Schmp. 200-210°
Gef. C 48,6 H 6,3 N 16,0
a) Z-Tyr(AtOC)-GIy-NH2
7,7 g Z-Tyr(XtOC)-OH (20 mMol) und 2,8 ecm Triäthylaein werden
in kO ecm Tetrahydrofuran gelöst· Man gibt unter Rühren bei -5
tropfenweise 2,6 ecm Chloraneiaensäure-lsobtitylester zu, rührt
10 Minuten bei -5° nach und versetzt dann mit der auf 0° vorge-
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kühlten Lösung von 3 ,73 g H-GIy-NH2.HCl (30 mMol) und
4,0 ecm (28,8 BiMoI) Triethylamin in wenig Wasser. Dann
rührt man noch 1 Stunde bei Raumtemperatur nach, destilliert die Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in feuchte«
Essigester auf und wäscht die Essigeaterlösung mit In HCl,
gesättigter Natriumbicarbonatlösung und.Wasser, dampft den
Essigester ab und kristallisiert den Rückstand aus 70 proz.
Äthanol um. Man erhält 8,O8 g (91 % d.Th.) gallertige Kristall«
vom Schmp. 154-157° (aintern bei I500). Zur Analyse wird aus
Diäthylketon umkristallisiert. Schmp. 157-159°
C22H25N3O7 (443,44) Der. C 59,6 H 5,68 N 9.W
Gef. C 59,4 H 5\6 N 9,5
d) Z-Tyr-Gly-NH2
4,43 f (10 «Mol) Z-Tyr(XtOC)-GIy-NH2 werden in 40 ecm 2n MH. in
Methanol 12 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Man dampft sur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus
Methanol/Wasser um. Auebeut· 3,42 g (92 % d.Th.). Schmp·
114-116°. Die Verbindung ist mit einem aus dem Äthylester
(Chem.Ber. 93 (I960), Seite 2367) hergestellten Amid identisch.
Abspaltung der IMXB-Schutzgruppe unter Erhalt der neuen 0-Schutsfjruppet
, <*
3,53 g (10 mMol) DOC-Tyr(XtOC)-OH werden mit 50 ecm gesättigtem
HCl/Essiiester übergössen. Nach 30 Minuten wird rom Nieserschlag
abgesaugt und mit Essigester und Äther gewaschen. Ausb. 2,30 g (79,3 % d.Th.) Schmp. 219-220° (Zers.)
Gef. C 49,9 H 5.6 N 5,5 Cl 12,3
Durch Lösen des Hydrochloride in 10 ecm heißem Wasser und Versetzen
mit 1 ecm Pyridin kann man das 0-Äthyloxycarbonyl-L-tyrosin
abscheiden, das abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert wird. 0098A4/1772
Claims (1)
- - 13 - Fw 5335PatentanspruchVerfahren zur Herstellung τοη tyroalnhaltigen Peptiden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Peptid mit wenig·ten« einem Tyrosin-Baustein der allgeneinen Formel I-CO-OR(D- NH - CH - CO -worin OR einen von eine« primären oder sekundären Alkohol , abgeleiteten Alkoxyrest oder einen Aralkoxyrest ait mindestem· 2 Kohlenstoffatomen swisehen dem Phenylring und dem Sauerstoff bedeutet, entweder mit Ammoniak, Aminen, Hydrasinen oder Non·- acylhydraalnea behandelt, wobei in den Amine» oder Hydraminder ira ten mindesten· eine NH-Bindung vorhanden «ein muß oder da· tyreeinhaltige Peptid der alkalischen Verseifung unterwirft .BAD ORIGINAL 009844/1772
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