DE2335826C2 - Peptide und deren Derivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Peptide und deren Derivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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Description

A Methionyl,
Methionylsulfoxid,
Methionylsulfon,
Desaminomethionyl,
Desaminomethionylsulfoxid,
Desaminomethionylsulfon oder
eine Gruppe H2N-B-CO-, in der
B eine verzweigte oder nicht verzweigte Alkylen-
gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, GIx Glutamyl oder Glutaminyl,
Z Hydroxyl,
Phenylalanyl,
N-(/f-Indolyläther)-amino oder
eine Gruppe
—NH- Alkin der Alk -CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2- oder
-CH-CH2-
CH3
bedeutet, sowie deren pharmakologisch geeignete Säureadditionssalze, Zinkkomplexe, an der Carbonamidgruppe nicht oder durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Amide und Ester, die von aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen abgeleitet sind.
2. Peptide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z Phenylalanyl oder N-(/?-Indolyläthyl)-amino bedeutet.
3. Peptide nach Anspruch!, dadurch gekennzeichnet, daß A Methionyl, Desaminomethionyl oder die entsprechenden Sulfoxid- und Sulfongruppen bedeutet.
4. Arzneimittel mit psychopharmakologischer, insbesondere antidepressiver Wirkung, enthaltend als Wirkstoff ein Pentapeptid nach Anspruch 1.
Aus der NL-PS 70 10 052 geht hervor, daß die Peptide D-Phe'-(4-10)ACTH und D-Phe7-(4-9)ACTH die Auslöschung einer erworbenen Ausweichreaktion beschleunigen. Diese Eigenschaft der erwähnten D-Phe-Peptide steht in starkem Kontrast j:u derjenigen anderer (L-Phe)ACTH-Peptid-Fragmente, von denen bekannt ist, daß sie die Auslöschung der erworbenen Ausweichreaktion hemmen.
Bis jetzt wurde angenommen, daß die Aminosäuresequenz (4-9)ACTH, bei der der Aminosäurerest Phenylalanyl in der D-Konfiguration vorliegt, wesentlich ist, um eine Beschleunigung der Auslöschung der Ausweichreaktion zu ergeben.
Überraschenderweise hat es sich jetzt gezeigt, daß die
Sequenz D-Phe7-(4-9) ACTH sicher nicht die Schlüsselfrequenz für diese Aktivität ist, sondern ein wesentlich kleineres Peptid mit der Sequenz D-Phe7-(4-7)ACTH, wobei sowohl an der Seite des endständigen Stickstoffais auch des endständigen Kohlenstoffatomes dieses
ίο (Schlüssel-) Peptids bestimmte Modifikationen durchgeführt werden können, ohne die Aktivität der Peptide zu beeinflussen.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher die in Anspruch 1 gekennzeichneten Peptide und Peptidderivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel gemäß Anspruch 4.
Das Schlüsselpeptid D-Phe7-(4-7)ACTH zeigt eine Beschleunigung der Auslöschung der Ausweichreaktion ungefähr in dem gleichen Maße wie das bekannte
D-Phe7-{4-9)ACTH-Peptid. Diese Aktivität wird nicht beeinflußt, wenn der D-Phe-Rest mit endständigem C-Atom ersetzt wird durch einen D<N-Phenyl verzweigten alkyl)-aminorest.
Die folgenden Modifikationen in dem Schlüsselpeptid führen zu einer wesentlichen Zunahme der Beschleunigung der Auslöschung:
a) Ersatz von Met durch optisch inaktive Reste. Besonders führt der Ersatz von L-Met durchß-AIa oder Dam zu einer Zunahme der Aktivität um einen Faktor von ungefähr 3.
b) · Oxidation des Met- oder Dam-Restes zu dem entsprechenden Sulfoxid oder Sulfon führt zu einer Zunahme der Aktivität um einen Faktor 3 bis 10. c) Eine Verlängerung der Kette an dem Ende mit endständigem C-Atom durch L-Lys (oder L-Arg)-Phe-OH führt zu einer Zunahme der Aktivität um einen Faktor von ungefähr 3.
d) Eine Verlängerung der Kette an der Seite mit endständigem C-Atom durch -L-Lys-(oder L-Arg)-N- ^-indolylalkylamid, besonders -L-Lys-(oder L-Arg)-Tra erhöht die Aktivität um einen Faktor von 3 bis 10.
e) Eine Verlängerung der Kette an der Seite mit endständigem C-Atom durch eine N-Aminoalkylamidgruppe oder die Gruppe -L-Lys -(oder L-Arg)-N-phenylalkylamid führt zu einer Erhöhung der Aktivität um einen Faktor vco ungefähr 3.
Die Peptide und Peptidderivate der allgemeinen Formel I werden nach einem Verfahren hergestellt, wie es üblicherweise in der Peptid-Chemie angewandt wird. Die Aktivierung dar Carboxylgruppe kann erreicht werden z. B. durch Umwandlung der Carboxylgruppe in ein Säurehalogenid, ein Azid, Anhydrid, Irnidazolid oder einen aktivierten Ester, wie den N-Hydroxy-succinimidester oder den p-Nitrophenylester.
Die Aminogruppc kann aktiviert werden durch Umwandlung in ein Phosphitamid oder nach dem Phos= phorazo-Verfahren.
Die üblichen Verfahren für die oben angegebenen Kondensations-Reaktionen sind: Das Carbodiimidverfahren, das Azidverfahren, das gemischte Anhydridverfahren und das Verfahren der aktivierten Ester, wie es
(>■> beschrieben ist in »The Peptides«, Bd. I, 1965 (Academic Press), von E. Schröder und K. Lübke; außerdem kann Merrifield's Festphasenverfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Peptide und Peptidderivate
angewandt werden (J. Am. Chem. Soc. 85, 2149 (1963)).
Die reaktionsfähigen Gruppen, die nicht an der Kondensationsreaktion teilnehmen sollen, werden durch Schutzgruppen geschützt, die leiicht wieder entfernt werden können, z. B. durch Hydrolyse oder Reduktion. Wegen einer Beschreibung der Schutzgruppen wird auf die entsprechende Literatur verwiesen.
Es ist besonders zu empfehlen, auch die Guanidingruppe von Arginin, die ε-Aminogruppe von Lysin und die Imidazolgruppe von Histidin zu schützen. Aber dieser Schutz ist nicht unbedingt erforderlich. Übliche Schutzgruppen in diesem Zusammenhang sind eine tert-Butylcarbonyl- oder eine Tosylgruppe für die ε-Aminogruppe von Lysin, eine Nitrogruppe für die Guanidingruppe von Arginin und eine Benzyl-, Dinitrophenyl- oder eine Tritylgruppe für die Imidazolgruppe von Histidin.
Die Schutzgruppen können nach verschiedenen üblichen Verfahren abgespalten werden, je nach der Art der jeweiligen Gruppe, ζ. B. mit Trifluoressigsäure oder durch milde Reduktion, ζ. B. mit Wasserstoff und einem Katalysator, wie Palladium oder mit HBr in Eisessig.
Erfindungsgeinäße Peptide, die als Gruppe mit endständigem Stickstoffatom eine Methionylsulfoxid- oder Desamino-Methionylsulfoxid-Gruppe besitzen, können hergestellt werden u. a. aus dem entsprechenden Methionyl- oder Desaminomethioayl-Peptid mit Hilfe einer an sich bekannten milden Oxidation, ζ. Β. mit verdünntem Wasserstoffperoxid oder einer Persäure. Diese Oxidation führt zu einem Gemisch des S- und R-SuIfoxids, das nach an sich bekannten Verfahren in die einzelnen Diastereoisomeren aufgetrennt werden kann.
Durch Kupplung des S- oder R-SuIKiids des Methionins oder Desaminomethionins mit dem Peptid H-GIx-His-D-X, wobei X die oben angegebene Bedeutung hat, können auch die einzelnen Enantiomere direkt erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Peptide, die als Gruppe mit endständigem Stickstoffatom eine Methionylsulfon- oder Desaminomethionylsulfon-Gruppe besitzen, können am bequemsten hergestellt werden durch ein an sich bekanntes Oxidationsverfahren des entsprechenden Methionyl- oder Desaminomethionyl-Peptids, z. B. mit H2O2 oder einer Persäurc.
Die Säureadditionssalze werden erhalten durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Peptide mit einer pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure, wie HCl, Phosphorsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure oder Zitronensäure.
Die erfindungsgemäßen Peptide und Peptidderivate, wie sie oben angegeben sind, können parenteral, oral, sublingual, rektal oder intranasal verabreicht werden. Vorzugsweise werden die Peptide in eine Form gebracht, die zur parenteralen Verabreichung geeignet ist, wozu sie in einer geeigneten Flüssigkeit gelöst, suspendiert oder emulgiert werden. Sie können jedoch auch gemischt mit geeigneten Zusätzen und/oder Füli-
Ergebnisse
stoffen in eine Form zur oralen, sublingualen, rektalen oder intranasalen Verabreichung gebracht werden.
Die erfindungsgemißen Peptide oder Peptidderivate werden vorzugsweise parenteral in einer täglichen Dosis von 1 μg bis 1 mg/kg Körpergewicht verabreicht, je nach der Peptidaktivität Zur oralen, sublingualen, rektalen ode-x intranasalen Verabreichung kacn die tägliche Dosis wesentlich höher sein, vorzugsweise 1,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht
ίο Besonders wertvolle Zubereitungen erhält man, wenn man die erfindungsgemäßen Peptide in eine Form bringt, in der sie eine verlängerte Wirksamkeit besitzen, z. B. eingebaut in Gelatine, Polyphloretinphosphat oder Glutaminsäure, oder vorzugsweise als Zinkkomplexe.
is Diese Zinkkomplexe können erhalten werden, indem man die Peptide mit schwer löslichen Zinksalzen, Zinkhydroxid oder Zinkoxid zusammenbringt Als schwer lösliche Ziinksalze werden üblicherweise die Phosphate, Pyrophosphate und Polyphosphate verwendet Die Her stellung dieser Zinkkomplexe findet auf übliche Weise statt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle nsychopharmakologische Aktivitäten. Sie beschleunigen die Auslöschung einer erworbenen Aus weichreaktion, d. h. sie können allgemein als Sedative oder Tranquillizer verwendet werden. Besonders können sie verwendet werden zur Behandlung von Geistesstörungen, wobei eine Beschleunigung der Auslöschung erwünscht ist, z. B. bei bestimmten Arten von
μ Neurose.
Die psychopharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Peptide wurde nach dem sog. »Shuttle box«-Test und dem »Pol-Spring«-Test untersucht Bei beiden Tests erhielt man die gleichen Ergebnisse bezüg lieh der beschleunigten Auslöschung der erworbenen Ausweichreaktion.
Im folgenden sind im Stangen-Spring-Test erhaltene Ergebnisse angegeben. Männliche weiße Ratten (110 bis 140 g) wurden so trainiert (konditioniert), daß sie auf erne Stange sprangen. Der konditionierende Stimulus war ein Lichtsignal von S s Dauer. Eine Ratte, die nicht auf die Stangen sprang, sondern auf dem Gitterboden des Käfigs sitzen blieb, erhielt einen elektrischen Schock.
Während der Lernperiode wurden 4 Tage lang täglich 10 Versuche innerhalb eines festgesetzten Intervalls von im Durchschnitt 60 s durchgeführt.
Am fünften Tag des Versuchs wurde die Auslöschung Ίη 10 Einzelversuchen zum Zeitpunkt 0 untersucht und
~>o zwei bzw. vier Stunden später, jetzt jedoch ohne elektrischen Schock. Die Ratten, die achtmal oder öfter eine positive Ausweichreaktion bei dem ersten Auslöschungsversuch (0 Stunden) zeigten, erhielten sofort das zu untersuchende Peptid subkutan injiziert.
In der folgenden Tabelle sind die relativen Wirksamkeiten verschiedener Peptide angegeben, verglichen mit dem 4 bis 10 ACTH, 7 D-Phe-Peptid als Vergleich.
Peptid
Beschleunigung der Auslöschung beim Stangen-Spring-Test
relative Wirksamkeit (Bezugsverbindung = 1)
Bezug: 4-10 ACTH, 7 D-Phe
4-9 ACTH, 7 D-Phe, 8 Lys
Fortsetzung
Peptid
Beschleunigung der Auslöschung beim Stangen-Spring-Test
relative Wirksamkeit (Bezugsverbindung = 1)
4-9 ACTH, 7D-Phe, 8 Lys, 9 Hie 3
4-9 ACTH, 7D-WiC, 8 Lys, 9 Tra >10
4-9 ACTH, 7D-Phe, 4 Md(O2), 8 Lys, 9 Phe 10
4-9 ACTH, 7D-Phe, 4 DaHi(O2), 8 Lys, 9 Tra 30
Bezüglich der verschiedenen in der Beschreibung, den Beispielen und den Patentansprüchen verwendeten Abkürzungen ist folgendes zu bemerken:
Wenn keine optische Konfiguration angegeben ist, ist die L-Form gemeint;
II die folgenden Abkürzungen werden verwendet, um die Schutzgruppen oder aktivierenden Gruppen zu bezeichnen:
Z = Benzyloxycarbonyl Boc = tert-Butyloxycarbonyl
tBu = tert-Butyl
Me = Methyl
ONP = p-Nitrophenyloxy
BzI = Benzyl 3&
III Für Lösungsmittel oder Reagentien werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
IV
Dam =
Dam(-0) =
Dam (— O2) =
PPA
PEA
Amf
Tra
Desamiaomsthionyl (oder y-Methylthiobutyryl) Desaminomethionylsulfoxid Desam -, >.omethionylsulfon (N-Phenyip :opyi)amino (N-jJ-Phenyläthyl)amino (N-I -Phenylisopropyl)amino, (abgeleitet von Amfetamin) (N-j8-Indolyläthyl)amino (abgeleitet von Tryptamin)
Herstellung der Ausgangssubstanzen A. Herstellung von BoC-MeI-GIu(OtBu)-HiS-N2H3
1) Boc-Met-Glu(OtBu)-His-OMe
Bz To EtOH Bu Py Ac oder HAc Am iPro DMF THF TAA TFA Wa DCCI DCHU
Benzol
Toluol
Äthanol
Butanol
Pyridin
Essigsäure Amylalkohol
lsopropanol
Dimethylformamid Tetrahydrofuran Tri-ä^ylamin Trifluoressigsäure
Wasser
Dicyclohexylcarbodiimid DicyclohexylharnstofT
Für die Aminosäurereste werden die folgenden Abkürzungen veiwendet:
Met Met (- O) Met (- O2)
GIu(Q) oder GIu GIu(Q) oder GIn
His Phe Arg Lys GIy VaI AIa p-Ala (a-Me)Ala
Methionyl
Sulfoxid von Methionyl Sulfon von Methionyl Glutamyl (Q = OH) Glutaminyl (Q - NH2)
Histidyl
Phenylalanyl
Arginyl
Lysyl
Glycyl
Valyl
Alanyl
>Alanyl
ff-Methylalanyl 10,52 g Bo-MeI-N2H3 in 75 cm3 DMF wurden auf O0C
abgekühlt und anschließend 23,6 cm3 3,4n HCl in THF zugegeben und bei -200C 5,85 cm3 (43,3 mMol) Isoamylnitrii. Das Gemisch wurde 7 min bei -200C gerührt und dann zu einer Lösung von 17,05 g H-GIu(OtBu)-HiS-OMe · 2 HCl in 50 cm3 Dimethylform- amid gegeben. Dann wurde ausreichend Triäthylamid zugegeben, um einen End-pH-Wert des Gemisches von 6,9 einzustellen. Das Gemisch wurde 3 Tage bei 00C gerührt und anschließend das entstandene Triäthylamin ■ HQ abfiltriert und das Filtrat zur Trockene ein- gedampft. Der Rückstand wurde in 150 cm3 Äthylacetat/Wasser gelöst. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und die Äthylacetatschicht zweimal mit Wasser gewaschen. Dann wurden die wäßrigen Schichten zusammeagegeben und erneut mit Äthylacetat
so (2 X 25 cm3) extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden getrocknet und anschließend die Lösung auf ungefiiir 100 cm3 eingedampft und bei 00C beiseite gestellt.
55
Abkürzungen, die für andere Reste verwendet werden:
Fp.: 138 bis 1 t2°C.
Rf in Bu : Ac : Wa (4 : 1 :1) = 0,59 auf SiO2.
2) rfoc-Met-Glu(OtBu)-His-N2H3
ω 3,7 g des oben angegebenen Methylene.'* wurden in 70 cm3 Methanol gelöst und anschließend 3,7 cm3 Hydrazinhydrat zugegeben. Das Gemisch wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rest dann mit Wasser gerührt und getrocknet.
Rf in Am : iPro : Wa (10 :4 : 5) = 0,39 auf SiO2.
B. Herstellung von Boc-Val-Glu(OtBu)-His-N2H3 1) Boc-Val-Glu(OtBu)-His-OMe
3,26 g (15mMol) Boc-Val-OH wurden gelöst in 20 cm3 Methylenchlorid und anschließend 1,73 g N-Hydroxysuccinimid zugegeben. Das Gemisch wurde auf -200C abgekühlt und anschließend 3,09 g DCCI in 20 cm3 gekühltem Methylenchlorid zugegeben. Die entstehende Lösung wurde 1 h bei -200C gerührt und dann 20 h bei +2O0C.
Nach Abfiltrieren des entstehenden DCHU wurde das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 30 cm3 DMF gelöst und anschließend 7,33 g Z-GIu(OtBu)-HiS-OMe (hergestellt nach Kappler HeIv. 44,1991,1961) und 1,4 g 10% Palladium auf Kohle zugegeben. Es wurde S h Wasserstoff durch das Gemisch °c!citct und anschließend das Gemisch eine Nscht gerührt, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wurde in wäßrigem Äthylacetat gelöst und die Lösung mit Wasser, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, anschließend das Äthylacetat im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat/ Petroläther umkristallisiert.
Ausbeute: 3,95 g, Fp. 117 bis 119°C. Rf in Bz : EtOH (8:2) = 0,55 auf SiO2.
2) BoC-VaI-GIu(OtBu)-HiS-N2H3
3,73 g des oben angegebenen Methylesters wurden in 85 cm3 Methanol gelöst und anschließend 3,72 g Hydrazinhydrat zugegeben. Das Gemisch wurde 7 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Äther verrieben.
Rf in Am : iPro : Wa (10 : 4 : 5) = 0,33 auf SiO2. C. Herstellung von Boc->Ala-Glu(OtBu)-His-N2H3
1) Boc->Ala-Glu(OtBu)-His-OMe
Auf die unter B 1) beschriebene Weise wurde Boc-^- AIa-GIu(OtBu)-HiS-OMe hergestellt durch Kupplung von Boc-^-Ala-OH mit H-GIu(OtBu)-HiS-OMe.
Fp. 93 bis 95°C.
Rf in Bz : EtOH (8:2) = 0,25 auf SiO2.
2) Boc->Ala-Glu(OtBu)-His-N2H3
Durch Kondensation der unter 1) erhaltenen Substanz mit Hydrazinhydrat wie unter B 2) beschrieben, wurde das Peptid Boc-j? AIa-GIu(OtBu)-HiS-N2H3 erhalten.
Rf in Am : iPro : Wa (10 :4 : 5) = 0,42 auf SiO2. D. Herstellung von Boc-Gly-Glu(OtBu)-His-N2H3
1) Boc-Gly-Glu(OtBu)-His-OMe Auf die unter B 1) beschriebene Weise wurde Boc- GIy-GIu(OtBu)-HiS-OMe hergestellt durch Umsetzung von Boc-Gly-OH mit H-GIu(OtBu)-HiS-OM?.
Fp. 103 bis 1080C.
Rf in Bz : EtOH (8:2) = 0,43 auf SiO2.
2) BoC-GIy-GIu(OtBu)-HiS-N2H3
ίο Durch Umsetzung dieser Substanz mit Hydrazinhydrat wie unter A 2) beschrieben erhielt man Boc-Gly-GIu(OtBu)-HiS-N2H3.
Rf in Am : iPro : Wa (10 :4 : 5) = 0,32 auf SiO2. E. Auf die gleiche Weise wurden hergestellt:
!) Boc-A.!a-OU!(OtBu)-Hi<;-N,H,
Rf = 0,33 (Am : iPro : Wa'= "lO : 4 : 5). 2) Boc-(tf-Me)Ala-Glu(OtBu)-His-N2H3
Rf = 0,31 (Am : iPro : Wa = 10 : 4 : 5).
3) Dam-Glu(OtBu)-His-N2H3
Rf = 0,52 (Bu : Ac : Wa =4:1:1).
4) Boc-Met-Gln-His-N,H3
Rf = 0,28 (Am : iPro : Wa = 10 : 4 : 5). Beispiel 1
H-Met-Glu-His-D-Phe-Lys-OH 1. BoC-MCt-GIu(OtBu)-HiS-D-PhC-LyS(BoC)-OH
Zu 1,17 g Boc-Met-Glu(OtBu)-His-N2H3 in 25 cm3 DMF wurden nach Abkühlung der Lösung auf 00C
J5 2,3 cm3 5,2n HC1/THF zugegeben und nach dem Abkühlen auf -200C 0,54 cm3 Isoamylnitrit. Es wurde 20 min bei -200C gerührt. Nach Zugabe von 0,9 g H-D-Phe-Lys(Boc)-OH-(Rf in Bu : Py : Ac : Wa (4 : 3/4 : 1/ 4:1)= 0,30 auf SiO2) wurde der pH-Wert mit Triäthyl amin auf 7,1 eingestellt und das Reaktionsgemisch bei 00C zur Seite gestellt.
Das Reaktionsgemisch wurde 70 h stehengelassen und dann filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in wäßrigem Äthylacetat aufgenom men. Die organische Phase wurde mit salzhaltigem Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und mit Petroläther verdünnt. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert.
Ausbeute: 0,7 g.
Rf in To : EtOH (8:2)= 0,25 auf SiO2.
Das entsprechend 1 erhaltene Produkt wurde in 10 cm3 90%iger Trifluoressigsäure gelöst Die entstehende Lösung wurde 30 min bei 200C stehengelassen und dann zu 100 cm3 peroxidfreiem Äther getropft Der entstehende Niederschlag wurde über KOH
getrocknet in 25 cm3 getrocknet, in 25 cm3 tert-Butanol/Wasser (1 :1) gelöst und mit Dowex® X-8 in der Acetatform gerührt. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat lyophilisiert
Ausbeute: 0,4 g.
Rf in Bu : Py : Ac : Wa (4 :3/4 :1/4 :1) =0,17 auf SiO2.
Beispiel 2
A-G!u-His-D-Phe-Lys-OH · acetat 1. Boc-jS-AIa-GIu(OtBu)-HiS-D-PtIe-LyS(BoC)-OH
1,05 g BoC-Z-AIa-GIu(OtBu)-HiS-N2H3 wurden auf die in Beispiel 1.1 beschriebene Weise in das Azid umgewandelt.
Das Azid wurde in einer gekühlten Lösung von H-D-Phe-Lys(Boc)-OH (s. Beispiel 1.1) zugegeben und anschließend der pH-Wert des Gemisches mit Triäthylamin auf 7,0 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 74 h bei 0°C gerührt und anschließend auf die in Beispiel 3.1 beschriebene Weise weiterverarbeitet.
Rf in Ru ■ Py · Ac : Wa (4 : 3/4 : 1/4 : 1) = 0,87 (SiO]).
Ausbeute: 0,85 g.
2. Entfernung der Schutzgruppen
0,5 g des entsprechend 1. erhaltenen Pentapeptids wurden wie in Beispiel 1.2 beschrieben, in Trifluoressigsäure gelöst. Das trifluoressig-saure Salz wurde in tert.-Butanol/Wasser gelöst und mit Dowex® X-8 (Acetat) behandelt. Das entstehende Filtrat wurde lyophilisiert.
Ausbeute: 0,35 g.
Rf in Bu : Py : Ac : Wa (4 : 3/4 : 1 : 4 : 1) = 0,17 auf SiO2.
3. Auf die gleiche Weise wurden Acetate hergestellt von:
Dam-Glu-His-D-Phe-Lys-OH Rf = 0,29
H-Gly-Glu-His-D-Phe-Lys-OH Rf = 0,19
H-Val-Glu-His-D-Phe-Lys-OH Rf = 0,20
H-(e-Me)Ala-Glu-His-D-Phe-Lys-OH Rf = 0,18
Rf in Bu:Py: Ac: Wa (4:3/4:1/4:1) (SiO2)
Beispiel 3 A-Glu-His-D-Phe-Arg-OH
Eine Lösung von 12,8 g H-Arg(NO2)-OMe · HCl in 200 cm3 DMF wurde auf 4°C abgekühlt und anschließend 4,8 g TAA zugegeben. Das entstehende TAA.Hydrochlorid wurde abfiltriert und anschließend 20 g Z-D-Phe-ONP zugegeben.
Nach 4tägigem Rühren bei 200C wurden 100 cm3 DMF im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 600 cm3 Äthylacetat verdünnt.
Die organische Phase wurde mit 5%iger Zitronensäure, Ammoniumhydroxid und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert Der hellgelbe Rückstand wurde aus Äthylacetat/Petroläther umkristallisiert.
Ausbeute: 24 g, Fp. 90 bis 92°C.
Rf in Tb : EtOH (8 :2) = 0,58 auf SiO2.
20 g dieses Esters wurden in Dioxan gelöst und dann mit 1,1 Äquivalent Natriumhydroxid 2 h unter Rühren verseift
Nach dem Ansäuern auf einen pH-Wert von 2 wurde das Dioxan mit der lOfachen Menge Wasser verdünnt, wobei das Dipeptid ausfiel.
Der entstehende Niederschlag wurde 3 h bei 00C gerührt und dann abfiltriert.
Ausbeute: 14 g.
Rf in To: EtOH (8:2) = 0,09 auf SiO2.
10 g dieser Dipeptidsäure wurden in 200 cm3 90%iger Essigsäure gelöst und anschließend 1 g 10% Palladium auf Kohle zugegeben. Es wurde 2 Tage Wasserstoff durch das Gemisch geleitet. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat zur Trockene eingedampft. Man erhielt 2 g H-D-Phe-Arg-OH · acetat.
Rf in Bu : Py : Ac-Wa (4 : 3/4 : 1/4 : 1)
= 0,20 auf SiO2.
2. Boc-Met-Glu(OtBu)-His-D-Phe-Arg-OH
Zu Boc-Met-Glu(OtBu)-His-Nj, das auf die übliche Weise (Beispiel 1.1) hergestellt worden war, wurden 4 mMol H-D-Phe-Arg-OH-acetat (1) zugegeben und anschließend der pH-Wert mit Triethylamin auf 7,1 eingestellt. Das Gemisch wurde 70 h bei 00C gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft.
Der Rückstand wurde mit Äthylacetat gerührt und filtriert. Dann wurde der Rückstand in DMF aufgenommen und zu trockenem Äthylacetat getropft. Das Gemisch wurde 2 h bei 200C gerührt und anschließend der amorphe Niederschlag abfiltriert.
Ausbeute: 60%.
Rf in Bz : EtOH (8:2) = 0,15 auf SiO2.
3. Auf die gleiche Weise wurden hergestellt:
IO
15
30
45
Boc-j8-Ala-Glu(OtBu)-His-D-Phe-Arg-OH
Boc(e-Me)Ala-Glu(OtBu)-His-D-Phe-Arg-OH
Boc-Gly-GlufOtBuJ-His-D-Phe-Arg-OH
Dam-Glu(OtBu)-His-D-Phe-Arg-OH
4. Entfernung der Schutzgruppen
Die Entfernung der Schutzgruppen wurde auf übliche Weise durchgeführt (Beispiel 1.2).
Man erhielt die Acetate der folgenden Peptide in 60-bis 65%iger Ausbeute:
H-j8-Ala-Glu-His-D-Phe-Arg-OH Rf*) 0,13
H-Met-Glu-His-D-Phe-Arg-OH Rf*) 0,18
H-(fl-Me)Ala-Glu-His-D-Phe-Arg-OH Rf*) 0,16
H-Gly-Glu-His-D-Phe-Arg-OH Rf*) 0,13
Dam-Glu-His-D-Phe-Arg-OH Rf*) 0,25
*) Rf in Bu : Py : Ac: Wa (4 :3/4 :1/4 :1) (SiO2)
Beispiel 4
A-Glu-His-D-Phe-Lys-Phe-OH und dessen Derivate
as 1. Z-D-Phe-Lys(Boc)-Phe-OBzl
9,68 g H-Lys(Boc)-Phe-OBzl wurden in 50 cm3 DMF gelöst und anschließend 9,6 g (22,8 mMol) Z-D-Phe-
ONP zugegeben. Das Gemisch wurde 24 h bei 200C gerührt und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen.
Diese Phase wurrie nacheinander mit O1In HCl, Wasser, 5% Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der entstehende Niederschlag wurde aus Äthylacetat/Petroläther umkristallisiert.
Rf in Bz : EtOH (8:2)= 0,70 auf SiO2.
2. Z-D-Phe-Lys(Boc)-Phe-OMe
4,24 g H-Lys(Boc)-Phe-OMe wurden in 25 cm3 DMF gelöst, und anschließend 4,77 g Z-D-Phe-ONP zugegeben.
Das Gemisch wurde wie unter!. beschrieben, weiterverarbeitet.
Rf in Bz : EtOH (8:2)= 0,75 auf SiO2.
3. Z-D-Phe-Lys(Boc)-Phe-NH2
500 mg des nach 2. erhaltenen Esters wurden in Methanol gelöst. Die Lösung wurde auf O0C abgekühlt und anschließend mit Ammoniak gesättigt. Nach 24stündigem Rühren wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert und sofort weiterverarbeitet.
4. Z-D-Phe-Lys(Boc)-Phe-OCuH23
3 g Z-D-Phe-Lys(Boc)-Phe-OH, erhalten durch Verseifung des Esters nach j. wurden gelöst in 45 cm3 DMF und anschließend 1,1 Äquivalent Undecylbromid und 1.1 Äquivalent Dicyclohexylamin zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt und anschließend die Suspension auf 00C abgekühlt. Anschließend wurde der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand in wäßrigem Äthyliuetat aufgenommen.
Die organische Phase wurde nacheinander mit O1In HCl Wasser, 5%ige Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und anschließend die Äthylacetatschicht getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde sofort zur weiteren Umwandlung verwendet
5. Entfernung der Z-Schutzgruppe
5 g des Tripeptidderivats, das erhalten worden war nach 1., 2., 3. oder 4. wurden gelöst in 50 cm3 Methanol und anschließend 04 g 10% Palladium auf Kohle zugegeben. Es wurde 4 h Wasserstoff durch das Gemisch geleitet und anschließend der Katalysator abfiltriert
Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand sofort weiterverarbeitet
Auf diese Weise wurden die folgenden Peptidderivate erhalten:
6. Boc-(a-Mt)Ala-Glu(OtBu)-His-D-Phe-Lys(Boc)-Phe-OH
0,96 g BoC^a-Me)AIa-GIu(OtBu)-HiS-N2H1, wurden mit Hilfe von 3 cm3 ln.HCl/THFundO,13 cnvlsoamylnitrit auf übliche Weise in das Azid umgewandelt. Dieses Azid wurde zu der Lösung von 1 mMol H-D-Phe-Lys(Boc)-Phe-OH in 10 cm3 gekühlten DMF gegeben und anschließend der pH-Wert mit N-Äthylmorpholin auf 6,9 eingestellt.
Das Gemisch wurde 70 h bei O0C stehengelassen, anschließend der Niederschlag abfiltriert und die DMF-Lösung (Filtrat) zu einer lOfachen Menge Wasser getropft. Der entstehende Niederschlag wurde nach 2stündigem Rühren abfiltriert.
Ausbeute: 1,2 g.
Rf in Bu : Py : Ac : Wa (4 : 3/4 :1/4 :1) = 0,53 auf SiO2.
7. Auf die unter 6. beschriebene Weise wurden die folgenden geschützten Peptide hergestellt:
Boc-Gly-Glu(OtBu)-His-D-Phe-Lys(Boc)-Phe-OH Boc-Met-GlutOtBuJ-His-D-Phe-LystBocJ-Phe-
OH
Dam-Glu(OtBu)-His-D-Phe-Lys(Boc)-Phe-OH BoC-^-AIa-GIu(OtBu)-HiS-D-PtIe-LyS(BoC)-PrIe-
OH
Boc-Met-GluiOtBu^His-D-Phe-LysiBcxO-Phe-
OMe
Boc-Met-GlutOtBuJ-His-D-Phe-LystBocVPhe-
NH2
Boc-Met-Gln-His-D-Phe-Lys(Boc)-Phe-OH.
8. Entfernung der Schutzgruppen
Durch Behandlung der nach 6. und 7. erhaltenen Peptide mit 90*/· TFA, wie oben beschrieben und Austausch der Trifluoracetatgruppe durch die Acetatgrupne erhielt man die Acetate von:
Rl*) auf SiO2
Peptid
Rf in To: EtOH (8:2)
H-D-Phe-Lys(Boc>Phe-OH H-D-Phe-Lys(Boc)-Phe-OMe H-D-Phe-Lys(Boc)-Phe-NH2
0,23 0,37 0,26 0,41
H-(e-Me)Ala-Glu-His-D-Phe-Lys-Phe-OH 0,16 H-Gly-Glu-His-D-Phe-Lys-Phe-OH 0,14 H-Met-Glu-His-D-Phe-Lys-Phe-OH 0,17 Dam-Glu-His-D-Phe-Lys-Phe-OH 0,23 H-jB-Ala-Glu-His-D-Phe-Lys-Phe-OH 0,18 H-Met-Glu-His-D-Phe-Lys-Phe-OMe 0,26 H-Met-Glu-His-D-Phe-Lys-Phe-NHj 0,23 H-Met-Gln-His-D-?he-Lys-Phe-OH 0,24
*)Rf inBu:Py: Ac : Wa (4 :3/4 :1/4 :1).
Beispiel 5 A-Glu-His-D-Phe-Lys-Tra
1. H-D-Phe-Lys(Boc)-Tra
3,19 g Z-D-Phe-Lys(Boc)-Tra, erhalten aus Z-D-Phe-ONP und H-Lys(Boc>Tra, wurden wie in Beispiel 45 beschrieben in Methanol hydriert
Rf in Bu: Ac: Wa (4 :1 :1) = 0,76 in SiO2.
2. Boc-Met-Glu(OtBu)-His-D-Phe-Lys(Boc)-Tra
1,5 g BoC-MeI-GIu(OtBu)-HiS-N2H3 wurden mit 3,84 cm3 2,51 η HCl/THF und 0,44 cm3 Isoamylnitrit auf die oben beschriebene Weise in das Azid umgewandelt.
Nach Zugabe von 1,36 cm3 TAA und 1,48 g H-D-Phe-Lys(Boc)-Tra in 20 cm3 DMF und 0,32 cm3 TAA wurde der pH-Wert auf 7,7 eingestellt. Nach 70stündigem Rühren bei 00C wurde das Gemisch filtriert und das DMF im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde in in wäßrigem Äthylacetat aufgenommen, mit Wasser, salzhaltigem Wasser, O1In HCl und wieder mit salzhaltigem Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen wurde das Äthylacetat bis auf ungefähr 45 cm3 abgedampft, wobei ein Niederschlag i> entstand.
Ausbeute: 55%.
3. H-Met-Glu-His-D-Phe-Lys-Tra
1 g des entsprechend 2. hergestellten Peptids wurde auf die in Beispiel 1.2 beschriebene Weise von den Schutzgruppen befreit und in das Acetat übergeführt.
Ausbeute nach dem Lyophilisieren: 0,6 g.
Rf in Bu : Py : Ac : Wa (2 : 3/3 : 1/4 : 1) = 0,35 auf SiO2. 4. Oxidation
Oxidation mit Wasserstoffperoxid auf die in Beispiel 2a und 2b beschriebene Weise ergab das Methioninsulfoxidanaloge bzw. das Sulfonderivat.
Sultbxidderivat Rf*) = 0,27 auf SiO2
Sulfonderivat Rf*) = 0,29 auf SiO2
*) Rf in Bu : Py : Ac : Wa (4 :3/4 : 1/4 : 1).
Beispiel 6
H-Met-Glu-His-D-Phe-Arg-Tra
Auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise wurde das Peptid Boc-Met-Glu(OtBu)-His-N2H3 umgewandelt in das Azid und dann gekuppelt mit H-D-Phe-Arg-Tra, wobei man das geschützte Peptid Boc-Met-Glu(OtBu)-His-D-Phe-Arg-Tra erhielt.
Das zuletzt genannte Peptid wurde behandelt mit Trifluoressigsäure auf die oben beschriebene Weise und anschließend das Trifluoracetat des Peptids in das Acetat umgewandelt.
Rf in Bu : Py : Ac : Wa (4 : 3/4 :1/4 :1) = 0,18.
Beispiel 7
A-Glu-His-D-Phe-Lys-R (R = Aminoalkylamid)
1. Z-D-Phe-Lys(Boc)-PPA
7,61 g Z-D-Phe-ONP wurden zu einer Lösung von 6,39 g H-Lys(Boc)-PPA, die erhalten worden war durch Hydrieren des entsprechenden Z-Lys(Boc)-PPA (Fp. 78 bis 79°C) in 70 cm3 DMF, zugegebea
Diese hellgelbe Lösung wurde eine Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend das DMF im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und diese Lösung mit 5%iger Kaliumcarbonatlösung, Wasser, 0,1 η Salzsäure jnd Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und anschließend das Äthylacetat abdcstilliert und der Rückstand aus warmem Äthylacetat umkristallisiert.
Ausbeute: 11,4 g.
Rf in Bz : EtOH (8:2) = 0,68 auf SiO2.
2. H-D-Phe-Lys(Boc)-PPA · HCl
9,07 g des Dipeptidamids nach 1. wurden gelöst in 100 cm3 gereinigtem DMF und 4 cm3 in HCl. Nach Zugabe von 0,9 g 10% Palladium auf Kohle wurde 4 h Wasserstoff durch das Gemisch geleitet, anschließend filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft.
Rf in Bu : Ac : Wa (4 :1 : 1) = 0,60 auf SiO2.
3. Boc-Met-Glu(OtBu)-His-D-Phe-Lys(Boc)-PPA
2,34 g Boc-Met-Glu(OtBu)-His-N2H3 wurden auf die in Beispiel 1.1 beschriebene Weise in das Azid umgewandelt. Dann wurde soviel Lösungsmittel zu der Azidlösung zugegeben, daß das Volumen genau 40 cm3 betrug (4 mMol Azid enthaltende Lösung). Zu 10 cm3 Azidlösung wurde eine Lösung von 1 mMol des nach 2. jo hergestellten Peptidderivats in 10 cm3 DMF gegeben und anschließend der pH-Wert mit N-Äthylmorpholin auf 6,9 bis 7,0 eingestellt.
Nach 70stündigem Rühren wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gerührt und getrocknet. Das entstehende Peptidderivat wurde aus wanrem Äthylacetat umkristallisiert.
40 Rf in To : EtOH (8:2) = 0,37 auf SiO2.
4. H-Met-Glu-His-D-Phe-Lys-PPA acetat
0,5 g des Peptidderivats nach 3. wurden auf die übliche Weise (Beispiel 1.2) von den Schutzgruppen befreit. Das Trifluoracetat wurde mit Dowex® X-8 (Acetatform) in das entsprechende Acetat umgewandelt.
Rf in Bu : Py : Ac : Wa (2 : 3/4 : 1/4 :1) = 0,40 auf SiO2. 5. Oxidation von H-Met-Glu-His-D-Phe-Lys-PPA
Auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise wurden das Methioninsulfoxid und -sulfonanaloge erhalten. Beide Produkte wurden nach Craig's-Gegenstromverteilung gereinigt, System Bu : Ac : Wa (4 :1 :1).
H-Met(- O)-Glu-His-D-Phe-Lys-PPA Rf*) = 0,19 H-Met(- O2)-Glu-His-D-Phe-Lys-PPA Rf*) = 0,21
*) Rf auf SiO2 in Bu : Py : Ac : Wa (4 :3/4 :1/4 :1).
Beispiel 8 Zinkkomplexe
Von einer Zinkchloridlösung, enthaltend 50 mg Zink pro cm3 wurde 1 cm3 zu einer I-nsiiiw von ii <; m«
Na2HPO4 · 2 H2O in 30 cm3 destilliertem Wasser gegeben. Der dabei entstandene Zinkphosphatniederschlag wurde durch Zugabe von 4n HCl wieder gelöst. Dann wurden 175 mg NaCt und 0,5 g Benzylalkohol zu dem Gemisch gegeben.
Dann wurden 1,5 g des erforderlichen Peptids in dem Gemisch gelöst und anschließend ausreichend NaOH zugegeben, um den pH-Wert des Gemisches auf 8,5 einzustellen.
Anschließend wurde das Volumen mit destilliertem 16
Wasser auf 50 cm3 aufgefüllt cm3 der zu Injektionszwecken geeigneten Suspension enthielt:
μg
U mg 0,63 mg 3,5 mg mg
Peptid
Zink
Na2HPO4 - 2 H2O
NaQ
Benzylalkohol.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Peptide der allgemeinen Formel
A-Glx-His-Phe-Lys oder Arg-Z,
wobei der dem Histidylrest benachbarte Phenylalanylrest in der D-Konfiguration, sämtliche sonstigen von Aminosäuren abgeleiteten Reste dagegen in der L-Konfiguration vorliegen und die Substituenten folgende Bedeutungen haben: '*
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