DE2335826A1 - Psychopharmakologisch aktive peptide und peptidderivate - Google Patents

Psychopharmakologisch aktive peptide und peptidderivate

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DE2335826A1 DE19732335826 DE2335826A DE2335826A1 DE 2335826 A1 DE2335826 A1 DE 2335826A1 DE 19732335826 DE19732335826 DE 19732335826 DE 2335826 A DE2335826 A DE 2335826A DE 2335826 A1 DE2335826 A1 DE 2335826A1
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Description

DU. ING. F.AVtTESTHOI1F
I>R. ING. DJtB PIPI,. ING. It. GOETZ
PATKKTASH'iLTJä
8 MÜNCilKN »O SCIWElOKliSTRASSE TXLxroii (OSIl) C(ISOSl TEI.KX 5 24 070 TELKUniMME: FHOTBCTIVATENT
1A-4-3 365
Beschreibung' zu der Patentanmeldung
AKZO U.V.,
IJssellaan 82, Arnhem, Niederlande
—■betreffend :—
Psyohopliarmakologisch aktive Peptide und
Peptidderivate
Die Erfindung "betrifft neue Peptide und Peptidderivate der allgemeinen Formel:
A-L-GIu(Q)-L-Hi s-D-X
(D
in der L und D die Konfiguration des jeweiligen Restes
angeben,
A = H-L-Me t, H-L-Met£» O), H-L-Met($ O2), Dam, Dam(-»O),
309885/U22
Dam(-» O2) oder die Gruppe H-I-NH-B-CO-, in der B eine verzweigte oder nicht verzweigte Alkylengruppe mit 1 Ms 6 Kohlenstoffatomen ist, Q die Gruppe OH oder NHp "bedeutet und X eine N-Phenyl-v er zweigte alkylaminogruppe der allgemeinen Formel:
-NH-R-
(in der R eine verzweigte Alkylengruppe mit 2 Ms 6 Kohlenstoffatomen und R.. ein Wasserstoff- oder Halogenatora, eine Hydroxy-, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen ist), oder die Gruppe -Phe-Y bedeutet, in der Y eine Hydroxygruppe, eine (N-Aminoalkyl)aminogruppe (in der die Alkylgruppe 2 "bis 6 Kohlenstoffatome enthält') oder die Gruppe L-Lys-Z oder L-Arg-Z ist, wobei Z eine Hydroxylgruppe, die Gruppe L-Phe-OH, eine (N-ß-Indolylalkyl)aminogruppe oder eine (N-Phenylalkyl)aminogruppe ist, wobei die Alkylgruppe in beiden Fällen "T bis 6 Kohlenstoffatome enthält-sowie—deren-funktioneile — Derivate.
Die oben angegebenen Peptide und Peptidderivate beschleunigen die Auslöschung der erworbenen Ausweichreaktion, d.h. sie können als sedative Mittel verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft Peptide und Peptidderivate mit psychopharmakologischen Eigenschaften, besonders sedativen Eigenschaften.
309885/U22
Aus der niederländischen Patentanmeldung ?0 10 052 geht hervor, daß die Peptide D-Phe7-(4-1O)ACTH und D-Phe -(4-9)ACTH die AuslÖschung einer erworbenen Ausweichreaktion beschleunigen. Diese Eigenschaft der erwähnten D-Phe-Peptide steht in starkem Kontrast zu derjenigen anderer (L-Phe)ACTH-Peptid-*Ifragmente, von denen bekannt ist, daß sie die AuslÖschung der erworbenen Ausweichreaktion hemmen.
Bis jetzt wurde angenommen, daß die Aminosäuresequenz (4-9)ACTH,bei der der Aminosäurerest Phenylalanyl in der D-Konfiguration vorliegt, wesentlich ist, um eine Beschleunigung der AuslÖschung der Ausweichreaktion zu ergeben.
Überraschenderweise hat es sich jetzt gezeigt, daß die Sequenz D-Phe?-(4-9)ACTH sicher nicht die Schlüsselsequenz· für* diese Aktivität ist, sondern ein wesentlich kleineres Peptid mit der Sequena D-Phe -(-4 ^1P-) AGTII, wobei-sowohl ah der-Seite des endständigen Stickstoff— als auch des endständigen Kohlenstoffatomes dieses (Schlüssel·} Peptidsbestimmte Ilodifikationen durchgeführt werden können, ohne die Aktivität der Peptide zu beeinflussen.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher Peptide und Peptidderivate der allgemeinen Formel:
A-L-GIu(Q)-L-HiS-D-X (I) ,
in der L und D die Konfiguration des jeweiligen Restes an-
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geben,
A = H-I-Met, H-I-Met(—» O), H-I-Me t(~* O2), Dam, Dara(-^ 0), Dam(—*· 0) oder die Aminosäuregruppe H-L-NH-B-CO-, in der B eine verzweigte oder nicht verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, Q die Gruppe OH oder NH2 bedeutet und X eine (N-Phenyl~verzweigte-alkyl)aminogruppe der allgemeinen Formel:
(in der R eine verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R.J ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist), oder die Gruppe -Phe-Y, bedeutet in der Y eine Hydroxygruppe, eine (N-Aminoalkyl)aminogruppe (in der die Alkylgruppe 2 bis 6 Kohlenstoffatome enhält) oder die Gruppe L-Lys-Z oder L-Arg-Z ist, wobei Z eine
—Hydroxylgruppe, tile Gruppe l~Phe~0H, eine (ll-ß-Indolylalkyl·)-aminogruppe oder eine (N-Phenylalkyl)aminogruppe ist, sowie
■ deren funktionelle Derivate.
Die Definition "D-X" in der oben angegebenen allgemeinen lOrmel umfaßt neben der Gruppe -D-Phe-Y auch, eine Gruppe, die sich von dem D-Phenylalanylrest im wesentlichen durch die Abwesenheit der Carboxylgruppe unterscheidet. Unter einer D-(N-Phenyl-verzweigte alkyl)-amino-
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gruppe ist in diesem Zusammenhang die D-Konfiguration eines Restes der allgemeinen Formel:
*jr\r
in der R eine verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Ry. ein Wasserstoff- oder Halogenatoin oder eine Hydroxy- oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, zu verstehen.
Beispiele für diesen Rest sind eine D-Amphetamidgruppe und eine D-a-Ihenyläthylamidgruppe.
Unter einer (IT-Aminoalkyl)-aiainogruppe bei der Definition von Y ist eine Gruppe zu verstehen, die sich hauptsächlich von der Arginyl- oder Lysylgruppe dadurch unterscheidet, - daß sie -keine Garboxylgrupp^-^nthäl-irr-ixäarlrch- eine -Gruppe ™ der Formel:
-NH-AIk-N
wobei Alk eine verzweigte oder unverzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Rp ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Amidingruppe bedeutet.
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Eine (N-ß-Indolylalkyl)-aminogruppe bei der Definition von Z ist gekennzeichnet durch die Formel:
-NH-AIk-
in der Alk eine verzweigte oder nicht verzweigte Alkylengruppe mit 1 Ms 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Diese Gruppe unterscheidet sich wesentlich von Tryptophan dadurch, daß sie keine Carboxylgruppe enthält. Ein Beispiel für diese Gruppe ist eine Tryptamidgruppe.
Unter' einer (N-Phenylalkyl)-aminogruppe bei der Definition von Z ist ein Rest zu verstehen der allgemeinen Formel:
-HH-AIk- //
in der Alk eine verzweigte oder nicht verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und E^. ein Wasserstoff oder Halogenatom oder eine Hydroxy- oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet.
Da^ Schlüsselpeptid D-Phe?-(4-7)ACTH zeigt eine Beschleuni-
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gung der Auslöschung der Ausweichreaktion ungefähr in dem gleichen Maße wie das bekannte D-Fhe?-(4-9)ACTH-Peptid. Diese Aktivität wird nicht beeinflußt, wenn der D-Phe-Rest mit endständigem C-Atom ersetzt wird durch einen D-(IT-Phenyl verzweigten alkyl)-aminorest.
Die folgenden Modifikationen in dem Schlüsselpeptid führen zu einer wesentlichen Zunahme der Beschleunigung der Auslöschung:
a) Ersatz von Met durch optisch inaktive Reste. Besonders führt der Ersatz von L-Met durch ß-Ala oder Dam zu einer Zunahme der Aktivität um einen Faktor von ungefähr 3· ·
b) Oxidation des Met- oder Dam-Restes zu dem entsprechenden ßulfoxid oder Sulfon führt zu einer Zunahme der Aktivität um einen PrJitor 3 bis 10.
c) Eine Verlängerung der Kette an dem Ende mit endständigern C-Atom durch L-Lys (oder L-Arg)-Phe-OH führt zu einer Zu-
nahine der Aktivität um einen Paktor von ungefähr 3·
d) Eine Verlängerung der Kette an der Seite mit endständigem C-Atom durch -L-Lys-(oder L-Arg)-N-ß-indolylalkylamid, besonders -L-Lys-(oder L-Arg)-Tra erhöht die Aktivität um einen Paktor von 3 bis 10.
e) Eine Verlängerung der Kette an der Seite mit endständigem C-Atom durch eine H-Aminoalkylamidgruppe oder die Gruppe -L-Lys-(oder L-Arg)- N-phenylalkylamid führt zu einer Erhöhung der Aktivität um einen Paktor von ungefähr 3·
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Die Peptide und Peptidderivate der allgemeinen Formel I werden nach einem Verfahren hergestellt, wie es üblicherweise in der Peptid-Chemie angewandt wird. Die Verfahren, die üblicherweise zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandt werden können, können folgendermaßen zusammengefaßt werden:
a) Kondensation einer Verbindung (Aminosäure, Peptid), mit einer freien Carboxylgruppe und geschützten anderen reaktionsfähigen Gruppen*mit einer Verbindung (Aminosäure, Peptid oder Amin) mit einer freien Aminogruppe und geschützten anderen reaktionsfähigen Gruppen in Gegenwart eines Kondensationsmittels.
b) Kondensation einer Verbindung (Aminosäure, Peptid), mit einer aktivierten Carboxylgruppe und gegebenenfalls geschützten anderen reaktionsfähigen Gruppen mit einer Verbindung (Aminosäure, Peptid, Amin) mit einer freien Aminogruppe und gegebenenfalls geschützten anderen" re^aktionsfähigen~Gruppen7 ~ "
c) Kondensation,einer Verbindung (Aminosäure, Peptid) mit einer freien Carboxylgruppe und gegebenenfalls geschützten anderen reaktionsfähigen Gruppen mit einer Verbindung (Aminosäure, Peptid, Amin) mit eineraktivierten Aminogruppe und gegebenenfalls geschützten anderen reaktionsfähigen Gruppen,
woraufhin die Schutzgruppen - soweit nötig - entfernt werden.
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Die Aktivierung der Carboxylgruppe kann erreicht werden z.B. durch Umwandlung der Carboxylgruppe in ein Saurehalogenid, ein Jlzid, Anhydrid, Imidazolid oder einen aktivierten Ester, wie den N-Hydroxy- succinimide st er oder den p-Kitrophenylester.
Die Aminogruppe kann aktiviert werden durch Umwandlung in ein Phosphitamid oder nach dem "Phosphor-Azo "-Verfahren.
Die üblichen Verfahren für die oben angegebenen Kondeiisations-Beäktionen sind: Das Carbodiimidverfahren, das Azidverf ahren, das gemischte Anhydridverfahren und das Verfahren der aktivierten Ester, wie es beschrieben ist in "£he Peptides", Bd. I, 1965 (Academic Press), von E. Schiö -der und K. Lübkej außerdem kann Merrifield's sog. festes Phasenverfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Peptide und Peptidderivate angewandt werden (J.Am.Chem.Soc. 85, 2149 (1963) ).
Die reaktionsfähigen Gruppen, die nicht an der Kondensationsreaktion teilnehmen sollen, werden wirksam geschützt durch die sog. Schutzgruppen, die H.cht wieder entfernt werden können, z.B. durch Hydrolyse oder Reduktion. Wegen einer Beschreibung der Schutzgruppen wird auf die entsprechende Literatur verwiesen.
Es ist besonders zu empfehlen, auch die Guanidingruppe von Arginin, die £-Aminogruppe von Lysin und die Imidazolgruppe von Histidin zu schützen. Aber dieser Schutz ist nicht unbedingt erforderlich. Übliche Schutzgruppen-in die-
- 10 -
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- ίο -
se'm Zusammenhang sind eine tert-.-Butyloxycarbonyl- oder eine Tosylgruppe für die C-Aminogruppe von Lysin, eine Nitrogruppe für die Guanidingruppe von Arginin und eine Benzyl-, Dinitrophenyl- oder eine Tritylgruppe für die Imidazölgruppe von Histidin.
Die Schutzgruppen können nach verschiedenen üblichen Verfahren abgespalten werden, je nach der.Art der jeweiligen Gruppe, z.B. mit Trifluoressigsäure oder durch milde Reduktion,z.B. mit Wasserstoff und einem Katalysator, wie Palladium oder mit HBr in Eisessig.
Erfindungsgemäße Peptide, die als Gruppe mit endständigem Stickstoffatom eine L-Met (--> O)- oder Dam(—> O)-Gruppe besitzen, können hergestellt werden u.a. aus dem entsprechenden L-Met- oder Dam-Peptid mit Hilfe-'einer an sich bekannten milden Oxidation, z.B. mit verdünntem Wasserstoffperoxid oder einer Persäure. Diese Oxidation führt zu einem Gemisch des S- und R-SuIfoxids, das nach an sich bekannten Verfahren in die einzelnen Diastereoisomeren auf ge trennt- werden—k-uü»?
Durch Kupplung des S- oder R-Sulfoxids des Methionine oder Desamino-methionins (Dam) mit dem Peptid H-L-GIu(Q)-L-IHs-D-X, wobei Q und X die oben angegebene Bedeutung haben, können auch die einzelnen Enantiomere direkt erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Peptide, die als Gruppe mit endständigem Stickstoffatom eine L-Met (—^ O2)- oder Dam(—^ Op)-Gruppe besitzen, können am bequemsten hergestellt werden durch ein an sich bekanntes Oxidationsverfahren des .entsprechenden L-Met- oder Dam-Peptids, z.B. mit HpOo oder einer
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Persäure.
Unter funktioneilen Derivaten der erfindungsgemäßen Peptide der allgemeinen Formel I sind zu verstehen:
1. Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. Peptide der allgemeinen Formel I, bei denen eine oder mehrere freie Aminogruppen substituiert sind durch eine Acylgruppe, die abgeleitet ist von einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie einer Acetylgruppe.
3. Unsubstituierte Amide oder mit Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Amide dieser Peptide der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe.
4. Ester der erfindungsgemäßen Peptide, die abgeleitet sind von aliphatischen oder araliphatischen Alkoholen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, besonders den niederen (Ϊ - 6 Kohlenstoffatomen) aliphatischen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Butanol oder Cyclohexanol land den niederen araliphatischen Alkoholen (7 - 10 C-Atome), wie Benzylalkohol, Phenyläthylalkohol oder Cinnamylalkohol.
5. Metallkomplexe, die hergestellt worden sind durch Zusammenbringen der Peptide oder Peptidderivate mit einem schwer löslichen Salz, Hydroxid oder Oxid eines Metalls, vorzugsweise von Zink, oder Zubereitungen, die hergestellt worden sind durch Zusammenbringen der entsprechenden Peptide mit organischen^meist polymeren Verbindungen wie Gelatine, Polyphloretinphosphat oder
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Polyglutaminsäure.
Die Säureadditionssalze werden erhalten durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Peptide mit einer pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure, wie HCl, Phosphorsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure oder Zitronensäure.
Die erfindungsgemäßen Peptide und Peptidderivate, wie sie oben angegeben sind, können parenteral, oral, sublingual, rektal oder intranasal verabreicht werden. Vorzugsweise werden die Peptide in eine Form gebracht, die zur parenteralen Verabreichung geeignet ist, wozu sie in einer geeigneten Flüssigkeit gelöst, suspendiert oder emulgiert werden. Sie können jedoch auch gemischt mit «geeigneten Zusätzen und/oder Füllstoffen in eine Form zur oralen, sublingualen, rektalen oder intranasalen Verabreichung gebracht werden.
Die erfindungsgemäßen Peptide oder Peptidderivate .
werden vorzugsweise parenteral in einer täglichen Dosis von 1/Ug bis 1 mg/kg Körpergewicht verabreicht, je nach der Peptidaktivität. Zur oralen, sublingualen, rektalen oder intranasalen Verabreichung kann die tägliche Dosis wesentlich höher sein, vorzugsweise 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht.
Besonders wertvolle Zubereitungen erhält man, wenn man die erfindungsgemäßen Peptide in eine Form bringt, in der sie eine verlängerte Wirksamkeit besitzen, z.B. eingebaut in Gelatine, Polyphloretinphosphat oder Glutaminsäure, oder vorzugsweise als Metallkomplexe.
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Diese Metallkomplexe können erhalten werden, indem man die Peptide mit schwer löslichen Metallsalzen, Metallhydroxiden oder Metalloxiden zusammenbringt. Als schwer lösliche Metallsalze werden üblicherweise die Metallphosphate, Metallpyrophosphate und Metallpolyphosphate verxirendet. Metalle, die für dieses Verfahren verwendet werden können, sind die Metalle, die zu den b-Gruppen des Periodensystems gehören, z.B. Kobalt, Nickel, Kupfer, Eisen und vorzugsweise Zink sowie die Metalle, die zu den Hauptgruppen des Periodensystems gehören und Komplexe bilden können, wie Magnesium und Aluminium. Die Herstellung dieser Metallkomplexe findet auf übliche V/eise statt.
Wie schon gesagt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen viertvolle psychopharmakologische Aktivitäten. Sie beschleunigen die Auslöschung einer erworbenen Ausweichreaktion, d.h. sie können allgemein als Sedativ oder -Tranquillizer verwendet werden. Besonders
können sie verwendet werden zur Behandlung von Geistes-
störungen, wobei eine Beschleunigung der Auslöschung erwünscht ist, z.B. bei bestimmten Arten von Neurose.
Die psychopharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Peptide wurde nach dem sog. "Shuttle box"-Q}est und dem "Pol -Spring"-lest untersucht. Bei beiden !Dests erhielt man die gleichen Ergebnisse bezüglich der beschleunigten Auslöschung der erworbenen Ausweichreaktion.
Bezüglich der verschiedenen in der Beschreibung, den Bei-
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spielen und den Patentansprüchen verwendeten Abkürzungen ist folgendes zu bemerken:
Wenn keine optische Konfiguration angegeben ist, ist die L-Form gemeint;
II die folgenden Abkürzungen werden verwendet, um die Schutzgruppen oder aktivierenden Gruppen zu bezeichnen:
Z = Benzyloxycarbonyl
Boc = tert.-Butyloxycarbonyl
tBu = tert.-Butyl
Me = Methyl
ONP = p-Nitrophenyloxy
BzI = Benzyl
III Für Lösungsmittel oder Reagentien werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
Bz Benzol
To Toluol
EtOH Äthanol
Bu Butanol
Py Pyridin
Ac oder HAc = Essigsäure
Am = Amylalkohol
iPro Isopropanol
DMF Dimethylformamid
THF Tetrahydro furan
TAA Tri-äthylamin
TFA Trifluoressigsaure
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Wa
DOOI DCHU
Wasser
Dicyclohexylcarbodiimid Dicyclohexylharns to ff
IV Für die Aminosaurereste werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
Met
0)
GIu(Q) oder GIu GIu(Q) oder GIn His Phe Arg ' Lys
VaI AIap-Al a (a-He)Ala
Methionyl
Sulfoxidvon Methionyl SuIfon von Methionyl
Glutamyl (Q = OH)
Glutaiainyl (Q = Histidyl
Phenylalanyl Arginyl
Lysyl
Glycyl
Valyl
Alanyl
ß-Alanyl
a-Methylalanyl
V Abkürzungen, die für andere Reste verwendet werden:
Dam · β Desaminomethionyl (oder γ-Methylthio-
butyryl)
Dam(-> 0) = Desaminomethionylsulfoxid
Dam (-^ O2) = De saminome thionylsulf on
PPA χ= (N-Phenylpropyl) amino
PEA - (N-ß-Phenyläthyl)amino
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Amf = (N-1-Phenylisopropyl)amino, (abgeleitet von Amfetamin)
Tra = (IT-ß-Indolyläthyl)amino (abgeleitet von Tryptamin)
Herstellung der Ausgangssubstanzen
A. Herstellung; von Boc-Met-Glu(OtBu)-His-IUH^
1) Boc-Iiet-Glu(OtBu)-His-OMe
10,52 g Bo-Met-NgH, in 75 cm^ I)MF wurden auf O0C abgekühlt und anschließend 23,6 cm^ 3,4 η HCl in THF zugegeben und bei -200G 5,85 cm^ (4-3,3 mMol) Isoamylnitrit. Das Gemisch vairde 7 ^in bei -200C gerührt und dann zu einer Lösung'von 17,05 g H-GIu(OtBu)-His-OMe.2HCl in 50 car Dimethylformamid gegeben. Dann wurde ausreichend Triäthylamid zugegeben, um einen EndpH-V/ert des Gemisches von 6,9 einzustellen. Das Gemisch wurde 3 Tage bei O0C gerührt und anschließend das
"abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 150 cnr Äthylacetat/Wasser gelöst. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und die Äthylacetatschicht zweimal mit Wasser gewaschen. Dann wurden die wäßrigen Schichten zusammengegeben und erneut mit Äthylacetat (2 χ 25 cm^) extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden getrocknet und anschließend die Lösung auf ungefähr 100 cm^ eingedampft und bei O0C beiseite gestellt. Fp.: 138 bis 1420C.
Ef in Bu:Ac:Wa (4:1:1) = 0,59 auf SiO2.
2) Boc-Met-Glu(0tBu)-His-N2H,
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3,7 g des oben angegebenen Methylesters wurden in 70 cm Methanol gelöst und anschließend 3»7 cm* Hydrazinhydrat zugegeben. Das Gemisch wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rest dann mit V/asser gerührt und getrocknet. Rf in Am:iPro:Wa (10:4:5) = 0,39 auf
B. Herstellung von Boc-Val-Glu ( OtBu)-Hi s-IUH^
1 dr-y—
1) Boc-Val-Glu(OtBu)-His-OMe
3,26 g (15 mMol) Boc-VaI-OH wurden gelöst in 20 cm^ Methylenchlorid und anschließend 1,75 g N-Hydroxysuccinimid zugegeben. Das Gemisch wurde auf -200O abgekühlt und anschließend 3,09 g DOOI in 20 cm^ gekühltem Methylenchlorid zugegeben. Die entstehende Lösung wurde 1 h bei -20°0 gerührt und dann 20 h bei +20°0.
Nach Abfiltrieren des entstehenden DOHU wurde das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 30 cm^ DMF gelöst und anschließend 7»33 g Z-GIu(OtBu)-His-OMe (hergestellt nach Kappler HeIv. 44, 1991> 1961) und 1,4 g 10 % Palladium auf Kohle zugegeben. Es wurde 5 h Wasserstoff durch das Gemisch geleitet und anschließend das Gemisch eine Nacht gerührt, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand vnirde in wäßrigem Ä'thylacetat gelöst und die Lösung mit Wasser, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, anschließend das Ithylacetat im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat/Petroläther umkristalli-
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siert.
Ausbeute: 3»95 g, ^p. 117 bis 119°O.
Rf in Bz:EtOH (8:2) = 0,55 auf SiO2.
2) BoC-VaI-GIu(OtBu)-HiS-N2H3
3,73 des oben angegebenen Ilethylesters wurden in 85 cnr Methanol gelöst und anschließend 3,72 g Hydrazinhydrat zugegeben.. Das Gemisch wurde 7 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Äther verrieben.
Rf in Am:iPro:Wa (10:4:5) « 0,33 auf SiOg.
C. Herstellung von Boc-ß-Ala-Glu(OtBu)-His-H^H
u * ' ' ' tz—
1) Boc-ß-Ala-Glu(OtBu)-His-OMe
Auf die unter B 1) beschriebene V/eise wurde Boc-ß-Ala-Glu(OtBu)-His-OIle hergestellt durch Kupplung von Boc-ß-AIa-OH mit H-Glu(OtBu)-His-OMe.
Pp. 93 bis 950C
Rf in Bz:EtOH (8:2) = 0,25 auf SiO2.
2) Boc-ß-Ala-Glu(0tBu)-His-N2H3
Durch Kondensation der unter 1) erhaltenen Substanz mit Hj"razirihydrat wie unter B 2) beschrieben, wurde das Peptid Boc-ß-Ala-Glu(OtBu)-His-N2H5 erhalten.
- 19 30988 5/ U22
Ef in Aiii:iPro:Wa (10:4:5) « 0,42 auf SiO2.
D. Herstellung von BoC-GIy-GIu(OtBu)-HiS-N^
a u .—"» ■ * dr-
1) Boc-Gly-Glu(OtBu)-His-OMe
Auf die unter B 1) beschriebene Weise wurde Boc-Gly-Glu-(OtBu)-His-OMe hergestellt durch Umsetzung von Boc-Gly-OH mit H-GIu(OtBu)-HiS-OMe. Pp. 105 Ms 108°0.
Ef in BztEtOH (8:2) = 0,43 auf SiO2.
2) BoC-GIy-GlTi(OtBu)-HiS-Ii2H7
Durch Umsetzung dieser Substanz mit Hydrazinhydrat wie unter A 2) beschrieben erhielt man Boc-Gly-Glu(OtBu)-His-
3
Ef in Am:iPro:Wa (10:4:5) = 0,32 auf SiO3.
E."Auf die gleiche V/eise wurden
1) BoC-AIa-GIu(OtBu)-HiS-N2H3
Rf = 0,33 (Am:iPro:Wa = 10:4:5).
2) Boc-(a-Me)Ala-Glu(OtBu)-HiS-N3H3 Rf = 0,31 (Am:iPro:Wa = 10:4:5).
3) DaIn-GIu(OtBu)-HiS-N2H3
Rf = 0,52 (Bu:Ac:Wa = 4:1:1).
4) Boc-Met-Gln-His-N2H3
Rf = 0,28 (Am:iPro:Wa = 10;4;5).
3Ö9885/U22
Beispiel ΐ H-Me t- GIu-IIi s-D-Phe-OH
1. Boc-Met-Glu(OtBu)-His-D-Phe-Ot-Bu
Zu 2,34 6 Boc-Met-Glu(0tBu)-His-N2H5 in 25 cm5 DMF wurden nach Abkühlen der Lösung auf O0C 2,3 car 5>2n HG1/TKF zugegeben und nach dem Abkühlen auf -200C 0,54- cnr Isoamylnitrit. Nach 20minütigem Rühren bei -200O wurden 1,7 cur Triäthylamin und eine Lösung von 0,86 g H-D-Phe-OtBu in 20 cnr DMF zugegeben und anschlies-&end der pH-Wert auf 6,8 eingestellt.
Nach 70stündigem Hühren bei O0O wurde das Reaktionsgemiseh filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wurde in Äthylacetat/Vasser gelöst und zweimal mit V/asser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde - aus lthyl·acetat/Petroläther■"■umkristB.lΓl·iBiBriΓ.
Ausbeute: 2,4-4 g (80 %).
Rf in Bu:Py:Ac:Va (4:3/4:1/4:1) =0,91 auf SiO2.
2. ,Entfernung der Schutz gruppen
1 g des Tetrapeptids (1) wurde in 10 cnr 90%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die entstehende Lösung wurde 30 min bei 20 0 stehengelassen und dann zu 100 cm^ peroxidfreiem Äther getropft.
— 21 —
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Der entstehende Niederschlag wurde über EOH getrocknet, in 25 cnr getrocknet, in 25' cnr tert.-Butanol/Wasser (1:1) gelöst lind mit Dowex X-8 in der Acetatform gerührt. Nach dein Filtrieren wurde das Pil trat lyophilisiert.
Ausbeute: 0,6 g auf das Acetat bezogen Rf in Bu:Py:Ac:Wa (2:3/4:1/4:1) = 0,32.auf SiO2.
3. Auf die unter 1 und 2 beschriebene Weise wurden die folgenden Peptidacetate hergestellt, ausgehend von Boc-Ilet-GIu(OtBu)-HiS-N2H3 und H-D-PhC-OO11H23, H-D-Phe-OHe oder D-Amphe tamin:
H-Met-Glu-His-D-Phe-OC^H^ H-Met-Glu-His-D-Phe-OMe H-Met-Glu-His-D-Amf
* Rf in Bu:Py:Ac:Wa (2:3/4:1/4:1) ** Rf in Bu:Py:Ac:Wa (4:3/4:1/4:1)
*
Rf		 0 ,45
*
Rf		 0 ,39
Rf** 0 ,30
Beispiel 2
a) Oxidation von H-Het-Glu-His-D-Phe-OH zu dem entsprechenden SuIfoxid
0,06 mMol des Tetrapeptide nach Beispiel 1, 2) wurden in 2,5 car Essigsäure gelöst und anschließend 15/Ul 30%iges Wasserstoffperoxid zugegeben. Nach Istündigem Rühren bei 20°C wurde eine Suspension von 20 mg Platinschwarz in 2,5 cnr Eisessig zugegeben und anschließend das Gemisch
weitere 30 min gerührt.
Nach dem Filtrieren wurde das FiItrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 cm^ tert.-But anol/Wasser
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(1:1) gelöst und lyophilisiert und das entstehende SuIfoxid über PpO 5 aufbewahrt.
Rf in Bu:Py:Ac:Wa (4:3/4:1/4:1) - 0,22 auf SiO2 .
b) Oxidation von H-Met-Glu-His-D-Phe-OH zu dem entsprechenden SuIfon
0,2 mMol des Tetrapeptids nach Beispiel 1. 2)wurden in einem Gemisch von 0,5 cm ^ Wasser 0,1 cm^ 4n Perchlorsäure und 0,02 cnr 0,5m Ammoniummolybdat gelöst und anschließend 0,06 cnr 30%iges Wasserstoffperoxid zugegeben. Das Gemisch wurde 3 h bei 200G gerührt und anschließend 20 cm* tert.-Butanol/Wasser zugegeben und Dowex X-8 in der Acetatform. Das Gemisch wurde 1 h gerührt und dann filtriert. Das FiItrat wurde lyophilisiert.
Rf in Bu:Py:Ac:Wa (4:3/4:1/4:1) = 0,23 auf
Beispiel 3 H-Met-Glu-His-D-Phe-Lys-OH
1. Boc-Met-Glu(OtBu)-His-D-Phe-Lys(Boc)-OH
1,17 g Boc-Met-Glu(OtBu)-His-N2H5 wurden auf die in Beispiel 1. 1) beschriebene Weise in das entsprechende Azid umgewandelt. Nach Zugabe von 0,9 g H-D-Phe-Lys(Boc)-OH-(Rf in Bu:Py:Ac:Wa (4:3/4:1/4:1) = 0,30 auf SiO2) wurde der pH-Wert mit Triäthylamin auf 7»1 eingestellt und das Reaktionsgemisch bei O0C zur Seite gestellt.
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Das Reaktionsgeinisch vmrde 70 h stehengelassen und •dann filtriert, das Piltrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in wäßrigem Äthylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde mit salzhaltigem Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum das lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand viuixLe in Äthylacetat gelöst und mit Petroläther verdünnt. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert.
Ausbeute: 0,7 g.
Rf in To:EtOH (8:2) = 0,25 auf SiO2 .
2. H-Met-Glu-His-D-Phe-Lys-OH
Die Schutzgruppen des entsprechend 1 erhaltenen Produktes wurden auf die in Beispiel 1.2) beschriebene Weise entfernt und anschließend das Produkt in das Acetatfuagewandelt, wobei, man das Pentapeptidacetat erhielt. Ausbeute: 0,4 g. Rf in Bu:Py:Ac:Wa (4:3/4:1/4:1) = 0,17 auf
Beispiel 4 A-Glu-Iiis-D-Phe-OH oder A-GIn-His-D-Phe-OH
1. Boc-Ala-Glu(OtBu)-His-D-Phe-OtBu
Ausgehend von 1,05 g (2 mMol)
wurde das Az id auf die übliche Weise hergestellt (Beispiel 1.1 ). Das Azid wurde zu 0,4-·, g E-D-Phe-OtBu gegeben und anschließend der pH-Wert mit Triäthylamin auf 6,9 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 70 h gerührt und dann auf die in Beispiel 1.1 beschriebene Weise aufgearbeitet.
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Ausbeute: 0,93 g.
Ef in Bu:Py:Ac:Wa· (4:3/4:1/4:1) = 0,90 auf SiO2.
2. Auf die gleiche Weise wurden ausgehend von dem entsprechenden Hydrazin hergestellt:
Boc-Val-Glu(OtBu)-His-D-Phe-OtBu Boc-p-AIa-GIu(OtBu)-His-D-Phe-OtBu Dam-Glu(OtBu)-His-D-Phe-OtBu Boc-Met-Gln-His-D-Phe-OtBu.
3. Entfernung der Schutzgruppen
Auf die für das Met-Analoge (Beispiel 1.2 ) beschriebene Weise wurden die Tetrapeptidanalogen, die entsprechend 1 und 2 hergestellt worden waren, von den Schutzgruppen befreit, wobei man die Acetate der folgenden Peptide erhielt: . ~ " " ~
H-Val-Glu-His-D-Phe-OH Rf =0,24
H-Ala-Glu-His-D-Phe-OH Rf* = O .,22 (SiO2)
H-ß-Ala-Glu-His-D-Phe-OH Rf* = 0,21 (SiO0)
Dam-Glu-His-D-Phe-OH Rf* = 0,31 (SiO2)
H-Met-GIn-His-D-Phe-OH Rf* = 0,29 (SiO2)
*Rf Cystein: Bu:Py:Ac:Wa (4:3/4:1/4:1).
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Beispiel 5 A-GIu-Hi a-D-Phe-Lys-OH.acetat
1. Boc-ß-Ala-Glu(OtBu)-His-D-Phe-Lys(Boc)-OH
1,05 s BoC-B-AIa-GIu(OtBu)-HiS-F2H3 wurden auf die in Beispiel 1.1 beschriebene Weise in das Azid umgewandelt.
Das Azid wurde zu einer gekühlten Lösung von H-D-Phe-Lys~ (Boc)-OH ( s. Beispiel 3.1 ) zugegeben und anschließend der pH-Wert des Gemisches mit Triethylamin auf 7»O eingestellt. Das Eeaktionsgeinisch wurde 7^ h bei O0C gerührt und anschließend auf die in Beispiel 3.1 beschriebene Weise weiterverarbeitet.
Ef in Bu:Py:Ac:V/a (4:3/4:1/4:1) =0,87 Ausbeute: 0,85 g·
2. Entfernung der Schutzgruppen
0,5 S des entsprechend 1. erhaltenen Pentapeptids wurden wie in Beispiel 1.2 beschrieben, in Trifluoressigsäure gelöst. Das trifluoressig-saure Salz wurde in tert.-Butanol/Wasser gelöst und mit Dowex X-8 (Acetat) ■behandelt. Das entstehende FiItrat wurde lyophilisiert. Ausbeute: 0,35 g·
Rf in Bu:Py:Ac:Wa (4:3/4:1:4:1) = 0,17 auf SiO2.
3. Auf die gleiche Weise wurden Acetate hergestellt von:
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Dam-Glu-His-D-Phe-Lys-OH Rf «= 0,29
H-Gly-Glu-His-D-Phe-Lys-OH Rf = 0,19
H-Val-Glu-His-D-Phe-Lys-OH Rf = 0,20
H-(α-Me)AIa-GIu-His-D-Phe-Lys-OH Rf = 0,18
Rf in Bu:Py:Ac:Wa (4:3/4:1/4:1) (SiO2 )
Beispiel 6
A-GIu-His-D-Phe-Arg-OH
Eine Lösung von 12,8 g II-Arg(NOp)-OMe.HGl in 200 cm^ DMF wurde auf 40C abgekühlt und anschließend 4,8 g TAA zugegeben. Das entstehende TAA.HydroChlorid wurde abfiltriert und anschließend 20 g Z-D-Phe-OKP zugegeben.
Hach 4tägigea Rühren bei 200C wurden 100 cia^ DIiE1 im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 600 cn"* Äthylacetat verdünnt.
Die organische Phase wurde mit 5/^iger Zitronensäure, AmmoniuiQhydroxid und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der hellgelbe Rückstand wurde aus Äthylacetat/Petroläther umkristallisiert.
Ausbeute: 24 g, Fp. 90 bis 92°C. Ef in To:EtOH (8:2) = 0,58 auf
20 g dieses Esters wurden in Dioxan gelöst und dann mit 1,1 Äquivalent Natriumhydroxid 2 h unter Rühren verseift.
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Nach dem Ansäuern auf einen pH-Wert von 2 vrurde das Dioxan mit der lOfachen Menge Wasser verdünnt, wobei das Dipeptid ausfiel.
Der entstellende Niederschlag wurde 5 h. bei O0O gerührt und dann abfiltriert.
Ausbeute: 14 g.
Rf in To:EtOH (8:2) =0,09 auf SiO2.
10 g dieser Dipeptidsäure wurden in 200 cnr 90%iger Essigsäure gelöst und anschließend 1 g 10 % Palladium auf Kohle zugegeben» Es wurde 2 Tage Wasserstoff durch das Gemisch geleitet, llach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat zur Trockene eingedampftJlan erhielt 2 g H-D-Phe-Arg-OH.acetat.
Ef in Bu.Py: Ac-Wa (4:3/4:1/4:1) =0,20 auf
2. Boc-Het-Glu(OtBu)-His-D-Phe-Arg-OH
Zu Boc-Met-Glu(OtBu)-His-N, , das auf die übliche Weise (Beispiel 1.1 ) hergestellt worden war, wurden 4 mMol H-D-Phe-Arg-OH-aeetat (1) zugegeben und anschließend der pH-Wert mit Triäthylamin auf 7,1 eingestellt. Das Gemisch wurde 70 £l bei O0G gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft.
Der Rückstand wurde mit A'thylacetat gerührt und filtriert. Dann wurde der Rückstand in DIiF aufgenommen und zu trockenem A'thylacetat getropft. Das Gemisch wurde 2 h bei 200C gerührt und anschließend der amorphe Niederschlag abfiltriert.
-2B-
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Ausbeute: 60 %.
Rf in Bz:EtOH (8:2) = 0,15 auf 2
3. Auf die gleiche V/eise wurden hergestellt:
Boc-ß-Ala-Glu(0t3u)-His-D-Phe-Arg-OH Boc(a-Me)Ala-Glu(OtBu)-His-D-Phe-Arg-OH Boc~Gly-Glu(OtBu)-His-D-Phe~Arg-OH Dam-Glu(OtBu)-His-D-Phe-Arg-OH
4·. Entfernung der Schutzgruppen
Die Entfernung der Schutzgru.ppen wurde auf übliche Weise
durchgeführt (Beispiel 1.2 ).
Man erhielt die Acetate der folgenden Peptide in 60-bis 65/oiger Ausbeute:
,H-p-Ala-Glu^-His-D-Phe-Arjg-OR H-Met-Glu-His~D-Phe-Arg-OH H-iot-Me)Ala-Glu~His-D-Phe-Arg~OH H-Gly-Glu-His-D-Phe-Arg-OH
Dam-Glu-His-D-Phe-Arg-OH Rf O525
*Rf in Bu:Py:Ac:Wa (4:3/4:1/4:1)
Beispiel 2.
P *A3_
Rf* O ,18
" Rf* O ,16
•
Rf		 O ,13
1. H-D-Phe-MH(0H2)c -HHBoc
9,24 g Z-D-Phe-OKP wurden in 40 cm^ DMF gelöst. Nach der Zu-
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gäbe von 4,77 S HCl-SaIa von BoC-NH(OH2) C-MH2 in 60 DI-Η? und 2,88 cm5 TAA wurde das Gemisch 20 h "bei 20°0 gerührt.
Nach Abfiltrieren des entstandenen Niederschlags wurde das 3?iltrat zur Trockene eingedampft.
Der ölige Rückstand kristallisierte aus Äthylacetat.
Ausbeute nach Abfiltrieren des Niederschlags 90 c/o (8,66 g).
Ef in To:EtOH (8:2) = 0,80 auf SiO2 .
4,8 g dieses geschützten Aminosäureamids wurden in 100 cur trockenem Methanol gelöst. Nach der Zugabe von 0,9 & 10 % Palladium auf Kohle wurde 2,5 h Wasserstoff durch das Gemisch geleitet und anschließend das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft.
Rf in Bu:Ac:Wa (4_:_1:5) = 0,25-auf SiO0- . — "
2. Boc-Met-Glu(OtBu)-His-D-Phe-NH- (OH2) ^-NH-Boc
Zu 5j85 g des nach Beispiel 1,1 hergestellten Boc-Met-Glu-^ (OtBu)-HiS-N0H3, wurden 3>4-7 g des nach 1. hergestellten Derivats und 3,76 cm-' N-Athylmorpholin zugegeben.
Der pH-Wert wurde auf 7 eingestellt und anschließend das Gemisch 70 h bei O0C gerührt.
Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und anschlies-
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2335G26
send das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde im wäßrigen Äthylacetat aufgenommen und anschließend mit V/asser gewaschen. Bann wurde die organische Phase getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Petroläther umkristallisiert.
Rf in Bu:Py:Ac:Wa (4:3/4:1/4:1) = 0,76 auf SiO2
3. Ausgehend von "den entsprechenden Hydrazinen wurden die folgenden Peptide auf die gleiche Weise hergestellt:
Boc-Val-Glu(OtBu)-His-D-Phe-NH-(CH2)5~NH-Boc Boc-Ala-Glu(OtBu)-His-D-Phe-NH-(CH2)5~NH-Boc Boc-ß -Al a-Glu (OtBu) -His-D-Phe-NH- (CH^) ^.-NH-Boc
4. Entfernung der Schutzgruppen
Die nach 2. und 3· hergestellten Peptide wurden auf die in Beispiel 1.2 erhaltene V/eise behandelt, wobei man die Acetate der folgenden Peptide erhielt:
H-Met-Glu-His-D-Phe-NH-(CH2J5-NH2 Rf* = 0,24 H-Ala-Glu-His-D-Phe-NH-(CH2)5-NH2 Rf* = 0,20
H-Val~Glu-His-D-Phe-NH-(CH2J5-NH2 Rf = 0,23 H-ß-Ala-Glu-His-D-Phe-NH-(CH2J5-NH2 Rf* = 0,19 *Rf System: Bu:Py:Ac:Wa (4:3/4:1/4:1).
Bei spiel 8
A-GIu-His-D-Phe-Lys-Phe-OH und dessen Derivate
1. Z-D-Phe-Lys(Boc)-Phe-OBzl
9,68 g H-Lys(Boc)-Phe-OBzl wurden in 50 cm5 DMF gelöst und
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- 31 - .
anschließend 9,6 g (22,8 mMol) Z-D-Phe-OHP zugegeben. Das Gemisch wurde 24 Ii "bei 200C gerührt und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Bückstand in Äthylacetat aufgenommen.
Diese Phase wurde nacheinander mit O,1n HCl, Wasser, 5 % Hatriusibicarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der entstehende Niederschlag wurde aus ilthylacetat/Petroläther umkristaiiisiert.
Ef in Bz:EtOH (8:2) = 0,70 auf SiO2 . 2. Z-D-Phe-Lys(Boc)-Phe-OMe
4,24 g H-Lys(Boc)-Phe-OMe wurden in 25 cm^ DHE gelöst, und anschließend 4,77 'g Z-D-Phe-ONP zugegeben. Das Gemisch wurde wie unter 1. beschrieben, weiterverarbeitet.
Bf in_Bs:EtOH (8:2) = 0,75 auf SiO .
3." Z-D-Phe-Lys(Boc)2
500 mg des nach 2. erhaltenen Esters wurden in Methanol gelöst. Die Lösung wurde auf 00C abgekühlt und anschliessend mit Ammoniak gesättigt. Nach 24stündigem Bühren wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert und sofort weiterverarbeitet.
3 g Z-D-Phe-Lys(Boc)-Phe-OH,erhalten durch Verseifung des
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Esters nach 1. wurden gelöst in 4-5 cmr DMF und anschließend 1,1 Äquivalent Undecylbromid und 1,1 Äquivalent Dicyclohexylamin zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt und anschließend die Suspension auf O0C abgekühlt. Anschließend wurde der Niederschlag abfiltriert. Das FiItrat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand in wäßrigem Äthylacetat aufgenommen.
Die organische Phase wurde nacheinander mit 0,1n HGl Wasser, 5%ige ITatriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und anschließend die Äthylacetatschicht getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde sofort zur weiteren umwandlung verwendet.
5. Entfernung der Z-Schutζgruppe
5 g des Tripeptidderivats, das erhalten worden war nach 1·, 2., 3· oder 4. wurden gelöst in 50 em"* Methanol und anschließend 0,5 g 10 % Palladium auf" Kohle" "zugegeben^ Es wurde 4- h Wasserstoff durch das Gemisch geleitet und anschließend der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand sofort weiterverarbeitet.
Auf diese Weise wurden die folgenden Peptidderivate erhalten:
Peptid Rf in TorEtOH (8:2)
H-D-Phe-Lys(Boc)-Phe-OH 0T23
H-D-Phe-Lys(Boc)-Phe-OMe °?37
H-D-Phe-Lys(Boc)-Phe-NH2 0,26
H~D-Phe-Lys(BocJ-PhC-OC11H23. 0,41 -
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6. Boc-(a-Me)Ala-Glu(OtBu)-His-D-Phe-I/ys(Boc)»Phe-OH
0,96 g Boc-(α-Me)AIa-GIu(OtBu)-HiS-N2H,- wurden mit Hilfe von 3 cm^ 1n HC1/THF und 0,13 cm^ Isoamylnitrit auf übliche Weise in das Azid umgewandelt. Dieses Azid wurde zu der Lösung von 1 mMol H-D-Phe-Lys(Boc)-Phe-OH in 10 cnr gekühltem DMF gegeben und anschießend der pH-Wert mit N-Äthylmorpholin auf 6,9 eingestellt.
Das Gemisch wurde 70 h bei 00C stehengelassen, anschließend der Niederschlag abfiltriert und die DMP-Lösung (Eiltrat) zu einer 10fachen Menge Wasser getropft. Der entstehende Niederschlag wurde nach 2stündigem Rühren abfiltriert.
Ausbeute: 1,2 g.
Ef in Bu:Py:Ac:Wa (4:3/4:1/4:1) = 0,53 auf
7. Auf die unter 6. beschriebene Weise wurden die folgenden geschützten Peptide hergestellt:
Boc-GlY-GIu(OtBu)-His-D-Phe-Lys(Boc)-Phe-OH Boc-Met-Glu(OtBu)-His-D-Phe-Lys(Boc)-Phe-OH Dam-Glu(OtBu)-His-D-Phe-Lys(Boc)-Phe-OH Boc-ß-Ala-Glu(0t3u)-His-D-Phe-Lys(Boc)-Phe-0H Boc-Met-Glu(OtBu)-His-D-Phe-Lys(Boc)-Phe-OMe Boc-Met-Glu(OtBu)-His-D-Phe-Lys(Boc)-Phe-NH2 . Boc-Met-Glu(OtBu)-His-D-Phe-Lys(BoC)-PhC-OC11H23 Boc-Met-Gln-His-D-Phe-Lys(Boc)-Phe-OH.
8. Entfernung der Schutzgruppen Durch Behandlung der nach 6. und 7· erhaltenen Peptide mit
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90 % TEA, wie o"ben "beschrieben, und Austausch der Trifluoracetatgruppe durch die Acetatgruppe erhielt man die
Acetate von: Rf auf Sio_
H-(a-Me)Ala-Glu-His-D-Phe-Lys-Phe-OH 0 ,16
H-Gly-Glu-His-D-Phe-Lys-Phe-OH 0 ,14
H-Met-Glu-His-D-Phe-Lys-Phe-OH 0.17
Dam-Glu-His-D-Phe-Lys-Phe-OH 0,23
H-ß-Ala-Glu~His-D~Phe-Lys-Phe-OH 0 f18
H-Met-Glu-His-D-Phe-Lys-Phe-OMe 0,26
H-Met-Glu-His-D-Phe-Lys-Phe-NH2 0,23
H-Met-Glu-His-D-Phe-Lys-Phe-OC^H^ 0,29
H-Met-Gln-His-D-Phe-Lys-Phe-OH 0,24
*ߣ in Bu:Py:Ac:Wa (4:3/4:1/4:1).
Beispiel 9 A-GrIu-Hi B-D-Phe-Lya-Tra
1. H-D-Phe-Lys(Boc)-Tra
3,19 S Z-D-Phe-Lys(Boc)-Tra ; erhalten aus Z-D-Phe-OHP und H-Lys(Boc)-Tra , wurden wie in Beispiel 8.5 "beschrieben in Methanol hydriert.
Ef in Bu:Ac:Wa (4:1:1) = 0,76 in SiO2.
2. Boc-Met-Glu(OtBu)-His-D-Phe-Lys(Boc)-Tra
1,5 S Boc-Met-Glu(OtBu)-His-N^Hx;furden mit 3,84 cm^ 2,51n HCl/THi1 und 0,44 cm^ Isoamylnitrit auf die oben beschriebene Weise in das Azid umgewandelt.
Nach Zugabe von 1,36 cm5 TAA und 1,48 g H-D-Phe-Lys (Boc)-Tra
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in 20 cm^ DMJ1 und 0,32 cm^ TAA wurde der pH-Wert auf 7,7 eingestellt. Nach 70stündigem Rühren bei 00C wurde das Gemisch filtriert und das DMF im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde in wäßrigem A'thylacetat aufgenommen, mit V/asser, salzhaltigem V/asser, 0,1n HCl und wieder mit salzhaltigen V/asser gewaschen.
Nach dem Trocknen wurde das Ithylacetat bis auf ungefähr
7.
45 cnr abgedampft, wobei ein Niederschlag entstand. Ausbeute: 55 %·
3. H-Met-Glu-IIis-D-Phe-Lys-Tra
1 g des entsprechend 2. hergestellten Peptids wurde auf die in Beispiel 1.2 beschriebene Weise von den Schutzgruppen befreit und in das Acetat übergeführt.
Ausbeute nach -dem Lyophilisieren: 0,6 g.
Rf-in Bu:Py:Ac-.-Wa (2:3/4:1/4« 1) =0^35 auf-SiO2-T
4. Oxidation
Oxidation mit Wasserstoffperoxid auf die in Beispiel 2 a und 2 b beschriebene Weise ergab das Methioninsulfoxidanaloge bzw. das Sulfonderivat.
Sulfoxidderivat Rf* =0,27 auf
Sulfonderivat Rf =0,29 auf
* Rf in Bu:Py:Ac:Wa (4:3/4:1/4:1) .
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5. Auf die unter 2 und 3 beschriebene Weise wurden die folgenden Peptidacetate erhalten:
H-ß-Ala-Glu-His-D-Phe-Lys-Tra
Dam-Glu-His-D-Phe-Lys-Tra.
B e i s ρ ie 1 10
H-Het-Glu-lIis-D-Phe-Arre-Tra
Auf die in Beispiel 9 beschriebene V/eise wurde das Peptid Boc-Met-Glu(OtBu)-HiS-ITpII7 umgewandelt in das Azid und dann gelaippelt init H-D-Phe-Arg-Tra, wobei man das geschützte Peptid Boc-Het-Glu(0tBu)-Iiis-D-Phe-Arg-Tra erhielt.
Das zuletzt genannte Peptid wurde behojidelt mit Trifluoressigsäure auf die oben beschriebene Weise und anschließend das Trifluoracetat des Peptids in das Acetat umgewandelt.
Rf in Bu:Py:Ac:Wa (4:3A:1/4:1) = 0,18 .
Beispiel 11 A-Glu-His-D-Phe-Lys-R (R = Aminoalkyl amid)
1. Z-D-Phe-Lys(Boc)-PPA
7j61 g Z-D-Phe-OHP wurden zu einer Lösung von 6,39 g H-Lys(Boc)-PPA, die erhalten worden war durch Hydrieren des entsprechenden Z-Lys(Boc)~PPA (Ep. 78 bis 79°C) in 70 cnr DMF; zugegeben.
Diese hellgelbe Lösung wurde eine Nacht bei Raumtemperatur gc-
- 37 -
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rührt und anschließend das DMF im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und diese Lösung mit 5%iger Kaliunicarbonatlösung, Wasser, 0,1n Salzsäure und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und anschließend das ilthylacetat abdestilliert und der Rückstand aus warmem Äthylacetat umkristallisiert.
Ausbeute: 11,4 g.
Rf in Bz:EtOH (8:2) = 0,68 auf SiO2 .
2. H-D-Phe-Lys(Boc)-PPA.HCl
9,07 S des Dipeptidamids nach 1. wurden gelöst in 100 cnr gereinigtem DMF und 4 cur 4n HCl. Nach Zugabe von 0,9 g 10 % Palladium auf Kohle wurde 4 h Wasserstoff durch das Gemisch, geleitet, anschließend filtriert und das Filtrat zur trockene eingedampft.
Rf in Bu:Ac:Wa (4:1:1) = 0,60 auf 2
3. Bö~c-Het-Glu(OtBu)-His-D-Phe-Lys(Böc)^PPÄ
2,34 g Boc-Het-Glu(OtBu)~His-IT2H5 wurden auf die in Beispiel 1.1 beschriebene Weise in das Azid umgewandelt. Dann wurde soviel Lösungsmittel zu der Azidlösung zugegeben, daß das Volumen genau 4-0 cm^ betrug (4 mMol Azid enthaltende Lösung). Zu 10 cnr Azidlösung wurde eine Lösung von ImMoI des nach 2. hergestellten Peptidderivats
■z
in 10 cm-^ DMF gegeben und anschließend der pH-Wert mit
N-Äthylmorpholin auf 6,9 bis 7»0 eingestellt.
Nach 70s"fcündigem Rühren wurde der entstandene Niederschlag
-38 -
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abfiltriert und da's "Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gerührt und getrocknet. Das entstehende Peptidderivat wurde aus warmem Äthylacetat umkristallisiert.
Rf in To:EtOH (8:2) = 0,37 auf SiO2 . 4. H-Met-Glu-His-D-Phe-Lys-PPA.acetat
0,5 g des Pepti'dderivats nach J5. wurden auf die übliche Weise (Beispiel 1.2 ) von den Schutzgruppen befreit. Das Trifluoracetat wurde mit Dowex X-8 (Acetatform) in das entsprechende Acetat umgewandelt.
Rf in Bu:Py:Ao:Wa (2:3/4:1/4:1) = 0,40 auf Si2
5. -Oxidation von H-Met-Glu-His-D-Phe-Lys-PPA
Auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise wurden das Methioninsulfoxid und~sulf on analoge erhalten.
Beide Produkte wurden nach Craig's-Gegenstromverteilung gereinigt, System Bu:Ac:Wa (4:1:1).
H-Met(-> O)-GIu-HiS-D-Phe-Lys-PPA Rf* =0,19 H-Met(-»02)-Glu-His-D-Phe-Lys-PPA Rf* = 0,21
♦ Rf auf SiO2 in Bu:Py:Ac:Wa (4:3A= 1/4:1).
6. Auf analoge Weise wurden die folgenden Acetate hergestellt:
_ 39 -
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H-Met-Glu-His-D-Phe-Lys-PEA H-Met-Glu-His-D-Phe-Lys-Amf H-(ot-Me)Ala-Glu-His-D-Phe-Lys~PEA H-Val-Glu-His-D-Phe-Lys-PEA H-AIa-Glu-Hi s-D-Phe-Lys-Amf Dam-Glu-His-D-Phe-Lys-Amf Dam (-Ό)-Glu-His-D-Phe-Lys-Amf Dam (--O2) -Glu-His-D-Phe-Lys-Amf
Η-Mot (-Ό)-Glu-His-D-Phe-Lys-Amf H-Met(-O)-Glu-His-D-Phe-Lys-PEA H-Met(-O2)-G]pi-His-D-Phe-Lys-PEA
Beispiel 12
Zinkkoiiiplexe __ _
Von einer Zinlrchloridlösung, enthaltend 50 mg Zink pro cur wurde 1 cur zu einer Lösung von 31 »5 ag H"apHP0z,.2H20 in 30 cur destilliertem V/asser gegeben. Der dabei entstandene Zinkphosphatniederschlag wurde durch Zugabe von 4-n HCl wieder gelöst. Dann wurden 175 mg HaOl und 0,5 g Benzylalkohol zu dem Gemisch gegeben.
Dann wurden 1,5 g des erforderlichen Peptids in dem Gemisch gelöst und anschließend ausreichend NaOH zugegeben, um den pH-Wert des Gemisches auf 8,5 einzustellen.
- 40 -
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ORIGINAL
Anschließend wurde das Volumen mit destilliertem Wasser auf 50 cm-* aufgefüllt.
cm der.zu Injektionszwecken geeigneten Suspension enthielt:
50 /Ug Peptid
1,5 fflg Zink
0,63 mg. ITa2IIPO4. 2H2O
3,5 mg NaCl
10 mg Benzylalkohol
Auf diese V/eise wurden Zinksuspencionen der folgenden Peptide hergestellt:
H-Met-Glu~His-D-Phe-OH H-P-Ala-Glu-His-D~Phe-OH Η-Met (-O2)-Glu-His-D-Phe-OH H-Met-Glu-His-D-Phe-Lys-Phe-OH H-ß-Ala-Glu-His-D-Phe-Lys-Tra.
PATENTANSPRÜCHE:
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Claims (8)

  1. A-L-Glu(Q)-L~His--D-X
    in der L und D die Konfiguration des jeweiligen Restes
    ange"5 en," " " " . '
    Δ « H-L-Me t, II-L-Met(-> O), H-L-Me t (·> Oa), Dam, Dam(-»0), Dam(-> O2-), oder die Gruppe H2N-NH-B-CO-, in der B eine "verzweigte oder nicht verzi^eigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, Q die Gruppe OH oder HH2 bedeutet und X eine IT-Phenyl-verzweigte alkylaminogruppe ,
    — 2 —
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    oder die Gruppe -Phe-Y bedeutet, in der Y eine Hydroxygruppe, eine (N-Aminoalkyl)aminogruppe oder die Gruppe L-Lys-Z oder L-Arg-Z ist, wobei Z eine Hydroxylgruppe, die Gruppe -LPhe-OH, eine (N-ß-Indolylalkyl)aminogruppe oder eine (N-Phenylalkyl)-aminogruppe ist, sowie deren funktioneile Derivate.
  2. 2) Peptide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet., daß X Phe-Y bedeutet, wobei Y die oben angegebene Bedeutung hat."
  3. 3) Peptide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß X Phe-T-Z bedeutet, wobei Z die oben angegebene Bedeutung hat und T L-Lys oder L-Arg bedeutet.
  4. 4) Peptide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Phe-T-Fhe-OH bedeutet, wobei T L-Arg oder L-Lys ist.
  5. 5) Peptide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Phe-T-Ira bedeutet, wobei T L-Arg oder L-Lys ist.
  6. 6) Peptide nach Anspruch 1 bis 5, dadurch g e k e η η ζ e i ch η e t , daß A Met, Dam oder das entsprechen-
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    de ßulfoxid oder SuIfon bedeutet.
  7. 7) Pep tidfc nach Anspruch 1 bis 6, dadurch, gekennzeichnet , daß es in Form eines Metallkomplexes vorliegt.
  8. 8) Verfahren zur Herstellung der Peptide nach Anspruch
    1 bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß nan die erforderlichen Peptidfragmente oder .Amino saurere st e in der richtigen V/eise miteinander kuppelt, anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppen entfernt und das erhaltene Peptid gegebenenfalls in ein funktioneiles Derivat überführt und/oder zu dem entsprechenden SuIfoxid oder SuIfon oxidiert, sofern der Rest mit endständigem Stickstoff Het oder Dam bedeutet.
    62XXIV
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