DE1248059B - Verfahren zur Herstellung bradykininwirksamer Undeca- und Dodecapeptide - Google Patents

Verfahren zur Herstellung bradykininwirksamer Undeca- und Dodecapeptide

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DE1248059B
DE1248059B DESCH35714A DESC035714A DE1248059B DE 1248059 B DE1248059 B DE 1248059B DE SCH35714 A DESCH35714 A DE SCH35714A DE SC035714 A DESC035714 A DE SC035714A DE 1248059 B DE1248059 B DE 1248059B
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lys
prolyl
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Dr Eberhard Schroeder
Dr Reinhard Hempel
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Schering AG
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Deutsche Kl.: 12 q-6/01
Sch 35714IV b/12q
1. September 1964
24. August 1967
U-,ιY
Durch Einwirkung von Trypsin oder Schlangengiftenzymen auf Plasmaproteine entsteht das Gewebshormon Bradykinin, ein Nonapeptid der Formel L -Arginyl-L -prolyl-L -prolyl-glycyl-L -phenylalanyl-L-seryl-L-propyl-L-phenylalanyl-L-arginin; es wirkt insbesondere blutdrucksenkend und verstärkt an isolierten Herzen verschiedener Tierspezies beträchtlich den Coronardurchfluß.
Ein anderes, dem Bradykinin verwandtes Undecapeptid, das erstmalig aus Rinderplasma gewonnene L-Methionyl-L-lysyl-Bradykinin, zeigt eine gleichartige, jedoch stärkere Wirkung.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung bradykininwirksamer Undeca- und Dodecapeptide der allgemeinen Formel
R — L-lysyl-Bradykinin
in der R für L-Äthionyl, L-Lysyl, L-Lysyl-L-Lysyl, D-Methionyl, L-Methionyl, L-Phenylalanyl und L-Seryl steht, wobei, falls R L-Methionyl bedeutet, der L-Seiylrest in 6-Position des Bradykinins gleichzeitig durch den Glycylrest ersetzt ist, dadurch gekennzeichnet, daß man L-Äthionin oder L-Lysin oder L-Lysyl-L-Lysin oder D-Methionin oder i.-Methionin oder L-Phenylalanin oder L-Serin und L-Lysin, L-Arginin, L-Prolin, L-Prolin, Glycin, L-Phenylalanin, Glycin bzw. L-Serin, L-Prolin, L-Phenylalanin und L-Arginin nach an sich bekannten Methoden der Peptidchemie in dieser Reihenfolge kondensiert, vorzugsweise indem man reaktionsfähige Derivate der genannten Aminosäuren, in denen die nicht an der Reaktion beteiligten funktionellen Gruppen während der Reaktion in an sich bekannter Weise"geschützt sind, zu den Undeca- bzw. Dodecapeptiden umsetzt, wobei man gegebenenfalls auch die reaktionsfähigen Derivate der Aminosäuren zunächst zu kleineren Peptideinheiten konden-Verfahren zur Herstellung bradykininwirksamer
Undeca- und Dodecapeptide
Anmelder:
Schering Aktiengesellschaft,
Berlin 65, Müllerstr. 170/172
Als Erfinder benannt:
Dr. Eberhard Schröder,
Dr. Reinhard Hempel, Berlin
siert, die dann ihrerseits zu den Undeca- bzw. Dodecapeptiden verknüpft werden. 1 -
Es wurde nun gefunden, daß durch den Austausch des L-Methionylrestes im L-Methionyl-L-lysyl-Bradykinin gegen D-Methionyl, L-Äthionyl, L-Phenylalanyl, L-Seryl, L-Lysyl, L-Lysyl-L-lysyl oder den Austausch des L-Serylrestes in 8-Position des obengenannten Undecapeptids (bzw. in 6-Position des Bradykinins) gegen Glycyl Undeca- oder Dodecapeptide erhalten werden, die eine zum Teil beträchtlich erhöhte Bradykininwirkung aufweisen und eine gleich starke oder stärkere Wirkung besitzen als das L*"Methionyl-L-lysyl-Bradykinin. Nach den bisherigen Erfahrungen auf dem Peptidgebiet war das nicht zu erwarten, da beim Austausch der N-terminalen Aminosäure die natürlichen Peptide in der Regel eine erhebliche Verminderung der biologischen Aktivität erleiden. Insbesondere führt auch beim Bradykinin ein Aminosäureaustausch amN-terminalen Ende zu einem starkeniWirksamkeitsverlust.
Die biologische Aktivität der erfindungsgemäßen Peptide geht aus der nachstehenden Tabelle I hervor. Die Kaninchen waren mit 1,2 g Urethan je Kilogramm Körpergewicht anästhetisiert.
Tabelle I
Substanz
Wirkung auf den Kaninchenblutdruck
für 107„ige Senkung relative Aktivität,
(ng/kg) bezogen auf Bradykinin = '
20 bis 50 1
10 2
10 2
. 5 2
5 , 2 bis 3
5 : 3
2 8 bis 10
2 8 bis 10
5 • · " 2 bis 3
Bradykinin
Met-Lys-Bradykinin
Äth-Lys-Bradykinin
Phe-Lys-Bradykinin
i)-Met-Lys-;Bradykinin ...
SerLys-Brädykinin ......
Lys-Lys-Bradykinin
Lys-Lys-Lys-Bradykinin ..
Met-Lys-[G Iy 6-Bradykinin ]
709 638/549
Zur Synthese der Verbindungen wurde entsprechend den Schemata 1 und 2 ein vorzugsweise durch die tert.-Butyloxycarbonylgruppe oder Carbobenzoxy- und tert.-Butyloxycarbonylgruppe geschütztes Dipeptidhydrazid, z. B. N*-Carbobenzoxy-NMert.-butyloxycarbonyl - l - lysyl - N* - tert. - butyloxycarbonyl - l «· Iy sinhydrazid, nach Überführung in das Azid mittels tert.-Butylnitrit mit Bradykininhydrochlorid (intermediär aus Bradykinindiacetat) kondensiert. Die auf diese Weise erhaltenen geschützten Peptide können im Fall einer Wasserlöslichkeit, falls erforderlich, durch präparative Elektrophorese gereinigt werden. Im Fall einer Wasserurdöslichkeit oder einer ausreichenden Reinheit werden die Carbobenzoxygruppen sofort durch katalytische Hydrierung und die tert.-Butyloxycarbonylgruppe durch Behandlung mit Trifluoressigsäure entfernt. Die rohen Polypeptidtrifluoracetate werden anschließend durch präparative Elektrophorese in Pyridiniumacetatpuffer bei pH 5 gereinigt und durch Gefriertrocknung als Acetat mit wechselnden Mengen Hydratwasser isoliert.
Reaktionsschema 1
BOC BOC
Cbo-
Lys-Lys
-NHNH, + H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg
-OH · 2 HCl
Azid-Bildung mit tert.-Butylnitrit
BOC BOC
Cbo-
Lys-Lys-
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg
-OH · 2 HCl
BOC BOC
H-
Lys-Lys-
Pd/H2 Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg
-OH · 2 HCl
CFSCOOH + elektrophoretische Reinigung
H-
Lys-Lys-
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg
-OH · 3,5 AcOH
Reaktionsschema 2
BOC
BOC-
Ser-Lys
NHNH2 -f- H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg
-OH · 2 HCl
BOC
BOC-
Ser-Lys-
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg
-OH · 2 HCl
CF3COOH
H- Ser-Lys-
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg -OH · 2 AcOH
Cbo- = Carbobenzoxy; BOC- = tert .-Butyloxycarbonyl.
5 6
Beispiel 1
L-Lysyl-L-Lysyl-L-arginyl-L-prolyl-L-prolyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-seryl-L-proiyl-L-phenylalanyl-L-arginin · 3,5 CH3COOH · 5 H2O
In eine Lösung von 192 mg (0,3 mMol) N^-Carbo- 5 Vakuum abdestilliert, der Rückstand aus Äthanol—
benzoxy - Ne - tert. - buty loxycarbonyl -1 - lysyl - N£ - tert.- Essigester umgefällt und mit kaltem Wasser verrieben.
butoxycarbonyl-L-lysinhydrazid in 0,5 com Dimethyl- Es werden 270 mg des geschützten Undecapeptids
formamid und 0,3 ecm 2,2 n-HCl in Tetrahydrofuran erhalten, von denen 260 mg sogleich in Methanol—
werden bei —15°C 0,037 ecm tert.-Butylnitrit ein- Eisessig—Wasser in Gegenwart von Pd-Mohr hydriert
getropft. Nach 10 Minuten in der Kälte und Neu- io und anschließend 1 Stunde mit 3 ecm Trifluoressig-
tralisation mit Triäthylamin (das Triäthylamin · HCl säure behandelt wurden. Nach Ausfällen mit Äther
wird abgetrennt) werden 386 mg (0,3 mMol) i.-Arginyl- wurden 246 mg weißes Pulver erhalten, das nach
L - prolyl - l - prolyl - glycyl - l - phenylalanyl - l - seryl- Reinigung mittels trägerfreier Durchlaufelektrophorese
L-prolyl-L-phenylalanyl-L-arginin · 2 CH3COOH -6H2O (Pheroplan®) in Pyridiniumacetatpuffer bei pH 5
in 4 ecm Dimethylformamid, die zuvor durch Zusatz 15 und Gefriertrocknung 132 mg (26%) Ausbeute ergab,
von 0,6 ecm 1 n-HCl in Tetrahydrofuran in das Di- Die Verbindung enthält 3,5 Mol CH3COOH und
hydrochlorid übergeführt wurden, zugegeben. Nach 1 Mol H2O. [λ?] = —82,0° (c =-- 0,5, Wasser).
48 Stunden bei O0C wird das Lösungsmittel im
Beispiel 2
L-Lysyl-L-lysyl-L-Iysyl-L-arginyl-L-prolyl-L-prolyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-seryl-L-prolyl-L-phenylalanyl-
L-arginin · 5CH3COOH · 8H2O
256 mgiO^mMoON^-Carbobenzoxy-NMert.-butyl- aus Äthanol—Essigester umgefällt, mit kaltem oxycarbonyl-L-lysyl-Ne-tert.-b'utyloxycarbonyl-L-lysin- 35 Wasser verrieben, abgesaugt, getrocknet und in Mehydrazid in 1,5 ecm Dimethylformamid und 0,3 ecm thanol-Eisessig-Wasser in Gegenwart von Pd-Mohr 2,2 n-HCl in Tetrahydrofuran werden bei —15°C mit hydriert. Der nach Abfiltrieren des Katalysators 0,037 ecm tert.-Butylnitrit versetzt. Nach 10 Minuten und Einengen des Lösungsmittels im Vakuum verwird mit Triäthylamin neutralisiert, vom Triäthyl- bleibende ölige Rückstand wird 1 Stunde mit 3 ecm Triaminhydrochlorid abfiltriert und mit 0,3 mMol L-Ar- 30 fluoressigsäure geschüttelt und ergibt nach Ausfällen ginyl-i-prolyl-L-prolyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-seryl- mit Äther 310 mg weißes Pulver, das nach Reinigung L-prolyl-L-phenylalanyl-L-arginin-2HCl-6H2O (durch mittels präparativer Durchlauf elektrophorese in Pyri-Zugabe von 0,6 ccml n-HCl in Tetrahydrofuran diniumacetatpuffer bei pH 5 und nach Gefriertrockzu 386 mg = 0,3 mMol Nonapeptid-diacetat) ver- nung 153 mg (210J0) reines Produkt ergibt, das 5 Mol einigt. Nach 48 Stunden bei 0°C wird das Lo- 35 CH3COOH und 8 Mol H2O enthält. [<x]$ -= -84,6° sungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand (c = 0,5, Wasser).
Beispiel 3
a) tert.-Butyloxycarbonyl-L-seryl-N'-tert.-butyloxycarbonyl-L-lysyl-L-arginyl-L-prolyl-L-prolyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-seryl-L-prolyl-L-phenylalanyl-L-arginin · CH3COOH · 4H2O
134 mg (0,3 mMol) tert.-Butyloxycarbonyl-L-seryl- hydrofuran versetzt und 48 Stunden bei O0C auf-
N'-tert.-butyloxycarbonyl-L-lysinhydrazid in 3 ecm Di- bewahrt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum bei
methylformamid und 0,3 ecm 2,2 n-HCl in Tetra- 0,1 Torr abdestilliert, der Rückstand mit Essigester
hydrofuran werden bei-2O0C 5 Minuten mit 0,04 ecm 45 verrieben und aus Dimethylformamid—Essigester
tert.-Butylnitrit gerührt. Nach Neutralisieren mit Tri- umgefällt. Rohausbeute: 380 mg elektrophoretisch
äthylamin und Absaugen des Triäthylammonium- fast einheitliches Material. Das Rohprodukt wurde
hydrochloride wird mit 330 mg (0,25 mMol) L-Arginyl- durch trägerfreie Elektrophorese (Pheroplan) bei
L-prolyl-L-prolyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-seryl-L-phe- pH 5 gereinigt. Ausbeute: 274 mg (68%) als
nylalanyl-L-arginin-2,5CH3COOH-6H2O in 15 ecm- 50 Mono acetat-tetrahydrat. [«]!' = — 93,0° (c = 0,5,
Dimethylformamid und 0,5 ecm 1 n-HCl in Tetra- Wasser).
b) L-Seryl-L-lysyl-L-arginyl-L-prolyl-L-prolyl-Lglycyl- L-phenylalanyl-L-seryl-L-prolyl-L-phenylalanyl-
L-arginin · 2CH8COOH - 6H2O
144 mg (0,09 mMol) der voranstehenden Verbindung flußelektrophorese (pH 5) gereinigt und durch Gewerden 45 Minuten 1,5 ecm 95%iger Trifluoressig- friertrocknung isoliert. Ausbeute: 134 mg (99%) säure behandelt. Das Rohprodukt wird mit Äther elektrophoretisch einheitliches Material [<x]V = —97,1° ausgefällt, getrocknet, mittels präparativer Durch- (c — 0,5, Wasser).
Beispiel 4
tert.-Butyloxycarbonyl-L-äthionyl-N'-tert.-butyloxycarbonyl-L-lysyl-L-arginyl-L-prolyl-L-prolyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-seryl-L-prolyl-L-phenylalanyl-L-arginin
165 mg (0,3 mMol) tert.-Butyloxycarbonyl-L-äthio- 65 tert.-Butylnitrit versetzt. Nach 5 Minuten wird mit
nyl-N'-tert.-butyloxycarbonyl-L-lysinhydrazid werden Triäthylamin neutralisiert, mit 294 mg (0,23 mMol)
in 3 ecm Dimethylformamid + 0,3 ecm 2,2 n-HCl in L- Arginyl-L -prolyl -L- prolyl-glycyl- L-phenylalanyl-
Tetrahydrofuran gelöst und bei -200C mit 0,04 ecm L - seryl - l - prolyl - l - phenylalanyl - l - arginin ·
2CH3COOH· 5H2O in 10 ecm Dimethylformamid + 0,46 ecm 1 n-HCl in Tetrahydrofuran vereinigt und 48 Stunden bei 0° C aufbewahrt. Es wird eingeengt, mit Essigester verrieben und aus Dimethylformamid—Essigester umgefällt. Ausbeute: 340 mg (85%); Schmelzpunkt unscharf, [λ]!? - -46,5° (c = 0,5, Dimethylformamid).
L-Äthionyl-L-lysyl-L-arginyl-L-prolyl-L-prolyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-seryl-L-proIyl-L-phenyl-
alanyl-L-arginin
295 mg (0,17 mMol) geschütztes Undeca peptid freie präparative Elektrophorese (Pheroplan) bei
werden 1 Stunde bei Raumtemperatur mit 3 ecm io pH 5 gereinigt. Ausbeute: 122 mg (44%) gefrier-
Trifluoressigsäure stehengelassen und anschließend getrocknetes Pulver, [λ]? = —87,3° (c = 0,5, Wasser).
mit Äther gefällt. Das Rohprodukt wird durch träger- Weitere Beispiele sind in Tabelle II zusammengestellt.
Tabelle II Schutzgruppen
Geschütztes Undecapeptid j Reini- Ausgungs- art
beute
Schmelzpunkt CQ
Äth-Lys-Bradykinin
D-Met-Lys-Bradykinin ...
Met-Lys-[Gly*-Bradykinin]
Phe-Lys-Bradykinin
Ser-Lys-Bradykinin
BOC
BOC OH
BOC
BOC OH
BOC
BOC OH
BOC
Cbo OH
BOC
BOC OH
d
b
b
85
98
85
43
68
-46,5° C
c = 0,5, DMF
-42,2° C
c = 0,5, DMF
-52,5° C
c = 0,5, DMF
-70,9° C
c = 0,5, Me
-93,0° C
c = 0,5, H2O
unscharf
162 bis 163
(Zersetzung) 156 bis 158
(Zersetzung) 172 bis 174
Reinigungsart Aus
beute
(0/») 		Freies Undecapeptid isoliert als
Äth-Lys-Bradykinin pheroplan, pH 5 44 -87,3° C
c = 0,5, H4O		 3CH3COOH-4H2O
D-Met-Lys-Bradykinin pheroplan, pH 5 39 -92,5 0C
c = 0,5, H2O		 2,5CH3COOH · 12H2O
Met-Lys-[Gly«-Bradykinin] .... pheroplan, pH 5 77 -76,2°C
c = 0,5, H2O		 2,5CH3COOH 10H2O
Phe-Lys-Bradykinin pheroplan, pH 5 62 -82,0°C
c = 0,5, H2O		 3CH3COOH · 6H2O
Ser-Lys-Bradykinin pheroplan, pH 5 99 -97,10C
c = 0,5, H2O		 2CH3COOH-6H2O
Zur Abtrennung des unumgesetzten Bradykinins wurden folgende Reinigungsoperationen durchgefühlt:
a) In Wasser schwerlösliche geschützte Undecapeptide wurden bei O0C mit Wasser verrieben.
b) In Wasser lösliche geschützte Undecapeptide wurden erneut mit der berechneten Menge Dipeptidazid umgesetzt.
c) In Wasser leichtlösliche geschützte Undecapeptide wurden bei pH 5 pheroplan gereinigt.
d) Enthielt das geschützte Undecapeptid weniger als 10 % unumgesetztes Bradykinin, so wurden die Schutzgruppen sofort abgespalten.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung bradykininwirksamer Undeca- und Dodecapeptide der allgemeinen Formel
R — L-lysyl-Bradykinin
in der R für L-Äthionyl, L-Lysyl, L-Lysyl-L-Lysyl, D-Methionyl, L-Methionyl, L-Phenylalanyl und L-Seryl steht, wobei, falls R L-Methionyl bedeutet, der L-Serylrest in 6-Position des Bradykinins gleichzeitig durch den Glycylrest ersetzt ist, da-
I 248
ίο
durchgekennzeichnet, daß man L-Äthionin oder L-Lysin oder L-Lysyl-L-Lysin oder D-Methionin oder L-Methionin oder L-Phenylalanin oder L-Serin und L-Lysin, L-Arginin, L-Prolin, L-Prolin, Glycin, L-Phenylalanin, Glycin bzw. L-Serin, L-Prolin, L-Phenylalanin und L-Arginin nach an sich bekannten Methoden der Peptidchemie in dieser Reihenfolge kondensiert, vorzugsweise indem man reaktionsfähige Derivate der genannten Aminosäuren, in denen die nicht an der Reaktion beteiligten funktioneilen Gruppen während der Reaktion in an sich bekannter Weise geschützt sind, zu den Undeca- bzw. Dodecapeptiden umsetzt, wobei man gegebenenfalls auch die reaktionsfähigen Derivate der Aminosäuren zunächst zu kleineren Peptideinheiten kondensiert, die dann ihrerseits zu den Undeca- bzw. Dodecapeptiden verknüpft werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein reaktionsfähiges Derivat eines entsprechenden Di- bzw. Tripeptide unter intermediärem Schutz der nicht an der Umsetzung beteiligten reaktionsfähigen Gruppen mit einem Salz des Bradykinins umsetzt.
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