DE1965102A1 - Neue Tridekapeptide mit hoher adrenocorticotroper Wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Tridekapeptide mit hoher adrenocorticotroper Wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1965102A1 DE19691965102 DE1965102A DE1965102A1 DE 1965102 A1 DE1965102 A1 DE 1965102A1 DE 19691965102 DE19691965102 DE 19691965102 DE 1965102 A DE1965102 A DE 1965102A DE 1965102 A1 DE1965102 A1 DE 1965102A1
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    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
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Description

  • Neue Tridekapeptide mit hoher adrenocorticotroper Wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand der Erfindung sind Peptid£ der allgemeinen Formel 1 Butoc-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-X-NH-(CH2)n-NH2, worin Butoc den n-Butyl-oxycarbonylrest, X Lysin oder Ornithin und n eine Zahl zwischen 2 und 6 bedeuten.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Peptid der allgemeinen Formel II Butoc-Glu(OBut)-His-Phe-Arg-Trp-Gly-OH, II in der But den tert.-Butylrest bedeutet, mit Peptiden der allgemeinen Formel III H-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-X(Boc)-NH-(CH2)n-NH-Boc III in der Boc den tert.-Butyloxycarbonylrest bedeutet und X und n die oben genannte Bedeutung besitzen, mit Dicyclohexylcarbodiimid in Anwesenheit von. alctivicrcnden Komponenten, deren pK-Wert zwischen 4,0 nicht 8,0 liegt, wie 4-Nitrophenon, 2.4.5-Trichlorphenol, Pentachlorphenol, Thiophenol, 4-Chlorthiophenol, 4-Nitrothiophenol, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, Saccharin, N-Hydroxybenzotriazol oder 3-Hydroxy-4-oxo-3.4-dihydro-1.2.3-benzotriazin kondensiert und anschließend die Schutzgruppen mit starken Säuren wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure abspaltet. # Das Ausgansprodukt der Formel II wird durch Reaktion des bekannten Hexpeptids H-Glu(OBut)-His-Phe-Arg-Trp-Gly-OH z .B. mit einem netrativ substituierten Phenylester von Kohlensäure-n-Butylester, z.B. dem Kohlensäulre-nbutylester-2.4.5-trichlorphenylester oder auch mit Kohlensäuren-butyl-N-hydroxysuccinimid-ester, hergestellt.
  • Die Peptide der allgemeinen Formel III werden durch Umsatz des bekannten Hexapeptids Z-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-OH mit den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel IV H-X-NH-(CH2)n-NH-Boc, IV worin X, Boc und n die oben genannte Bedeutung besitzen, in Anwesenheit von Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxy-benzotriazol und anschließende hydrogenolytische Abspaltung der Z-Schutzgruppe (Z = Benzyloxycarbonyl) gewonnen.
  • Die Kondensation der beiden Peptid-Bruchstücke wird so ausgeführt, daß man die Verbindung der Formel II zusammen mit der Verbindung der Formel III iii einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Phosphorsäure-tris-dimethylamid, Tetramethylharnstoff, N-Methyl-pyrrolidon, Pyridin oder einem Gemisch dieser Lösunsmittel löst, mindestens 1 Äquivalent, bevorzugt 2 - 4 Äquivalente einer aktive Ester bildenen Verbindung zugibt und dann als Kondensationsmittel ein Carbodiimid, bevorzugt Dicyclohexylcarbodiimid, in 2 - 5 molarer Henge einträgt.
  • Als Verbindungen zur Bildung aktiver Ester kommen Hydroxy-, Mercapto- oder Iminoverbindungen mit einem pK-Wert zwischen 4.0 und 8.0 infrage. Insbesondere werden die in der Peptidchemie üblichen Verbindungen wie 4-Nitrophenol, 2.4.5-Trichlorphenol, Pentachlorphenol, Pentafluorphenol, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, Thiophenol, 4-Chlorthiophenol, 4-Nirtothiophenol oder Saccharin, ferner 1 -Hydroxybenzotriazol, kernsubstituierte 1-Hydroxybenzotriazole oder 3-Hydroxy-4-oxo-3.4.-dihydro-1.2.3-benzotriazin verwendet. Die Peptide der Formel III müssen bei dieser Kondensation als Salze einer starken Säure, beispielsweise als Benzolsulfonate, Toluolsulfonate oder Oliloride vorliegen.
  • Man rührt in Abhängigkeit von der zuge setzten Verbindung 3 Stunden bis 5 Tage bei Raumtemperatur. Es kann auch bei etwas niedrigerer Temperatur, z.B. bei 0° C oder bei mäßig erhöhter Temperatur, bis etwa 60° C, gearbeitet werden, wobei sich die Reaktionszeit entsprechend verlängert bzw. verkürzt.
  • Nach beendeter Kondensation filtriert man gegebenenfalls vom ausgeschiedenen Harnstoff, z.B. Dicyclohexylharnstoff, ab und fällt die rohen Reaktionsprodukte durch Zugabe eines Lösungsmittels, in dem die Peptide praktisch unlöslich sind, wie z.B.
  • äther oder Essigester, aus. Die Kondensationsprodukte werden dann zur Abspaltung der Schutzgruppen fidr etwa eine Stunde in Trifluoressigsäure, die vorteilhaft etwas Wasser und Thioglycolsäure enthält und auch Salzsäure enthalten kann, gelöst. 1ach beendeter Reaktion fällt man die von Schutzgruppen befreiten Peptide der allgemeinen Formel I durch Zugabe von Ather aus.
  • Die weitere Reinigung kann in bekannter Weise, z.B. durch Chromatographie an Carboxymethylcellulose, erreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Peptide stellen basisch substituierte Amide von n-Butyloxycarbonyl-tridekapeptiden dar, deren Aminosäure sequenz der des natürlichen Corticotropins eng verwandt ist und eine überraschend hohe adrenocorticotrope Wirkung besitzen.
  • Es ist bekannt, daß Peptide aus der Sequenz des Corticotropins (ACTH) mit nur noch 13 Aminosäuren praktisch keine verwertbare ACTH-Aktivität mehr besitzen. So wurden bei einem Peptid-amid der Sequenz 1-13 nur noch 0.05-0.1 I.E./mg gemessen.
  • Demgegenüber besitzen die erfindungsgemüßen Tridekapeptide mit etwa 90 I.E./mg, gemessen im Sayers-Test nach subcutaner Applikation nach dem 5. internat. Standard, fast dieselbe biologische Aktivität wie das natürliche ACTH mit 39 Aminosäuren.
  • Da das Anknüpfen auch nur einer einzigen Aminosäure an ein Peptid mit einem erheblichen Aufwand an Arbeit und Material verbunden ist, bedeutet jede Verkürzung der Peptidkette einer biologisch aktiven Verbindung unter Erhaltung der biologischen Aktivität einen bedeutenden technischen Fortschritt. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen werden gerade diejenigen Aminosäuren eliminiert, welche die Synthese in besonderem Maße erschweren, nämlich Serin, Tyrosin und Methionin. Durch die Abwesenheit von Methionin sind die erfindungsgemäßen Peptide im Gegensatz zum natürlichen Hormon gegen Luftsauerstoff beständig und damit lange Zeit ohne besondere Vorsichtsmaßnahmen lagerfähig.
  • Die neuen Verbindungen besitzen das Wirkungsspektrum des natürlichen ACTII und können daher in der Therapie wie dieses verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Peptide werden als Salze physiologisch vertraglicher Säuren wie z.B. Essigsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder organischer Sulfosäuren eingesetzt.
  • Sie können auch als Komplexe in Verbindung mit Zink-Ionen, insbesondere als schwerlöslicher Zink-Phosphat-Komplex, weiterhin in Verbindung mit Substanzen wie Polyphloretin-phosphat oder Phytinsäure mit oder ohne Zusatz von ganz oder teilweise acylierter, gegebenenfalls teilabgebauter Gelatine wie z.B.
  • Haemaccel oder desaminierter Gelatine verwendet werden. Die genannten Komplexe dienen dazu, mit den erfindungsgemäßen Peptiden einen Depoteffekt zu erzielen.
  • e i s p i e l e Beispiel 1 Butoc-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Lys-NH-(CH2)4-NH2-acetat, aq.
  • a) Z-Lys(Boc)-NH-(CH2)4-NH-Boc 7.0 g (31 mMol) Boc-NH-(CH2)4-NH2#HCl und 4.2 ml (30 mMol) Triäthylamin werden in 100 ml Dimethylformamid mit 16.8 g (30 mMol) Z-Lys(Boc)-OTCP 20 Stunden bei 20°C gerührt. Man filtriert von Tri äthylammoniumchlorid ab und dampft das Filtrat i. Vak. zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, bei 0°C mit 2n Citronensäure, ln Bicarbonat und H20 gut geschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand zweimal aus Isopropanol-Äther umkristallisiert.
  • Ausbeute: 14.1 g (83 %), Schmelzpunkt: 85 - 850 C C28H46N4O7#H2O (568.7) Ber. C 59.12 H 8.52 N 9.86 Gef. C 59.2 H 8.6 N 9.6 b) H-Lys(Boc)-NH-(CH2)4-NH-Boc-Tosylat Man hydriert 11.4 g der nach a) hergestellten Z-Verbindung in 80 ml Methanol unter Zugabe von methanolischer Toluolsulfonsäure bei pEI 5. Nach beendeter Reaktion wird vom Katalysator abfiltriert, das Methanol i. Vak. abdestilliert und der Rückstand mit Äther verrieben. Zur Reinigung wird in warniem Isopropanol gelost und mit Äther ausgefällt. Ausbeute: 10.3 g (88 %).
  • Zur Analyse wird nochmals aus Isopropanol/Äther umgefällt.
  • C27H48N408S (588.8) Ber. N 9.51 s 5.45 Gef. N 9.6 s 5.5 c) Z -tys(Boc) -Pro-Val-Gly-Lys(Boc) -Lys(lBoc) -Lys(lBoc) -NH-(cH2) 4-NH-Boc 10.9 g (10 mMol) Z-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-OH und 5.89 g (10 mMol) Boc/NH-(CH2)4-NH2-Tosylat werden in 100 ml Dimethylformamid mit 12.8 ml (10 mMol) N-Äthylmorpholin und 2.7 g (20 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol versetzt. Bei -10° C gibt man 2.2 g Dicyclohexylcarbodiimid (11 mMol) zu. Man läßt auf Raumtemperatur kornmen und rührt noch 3 Stunden, destilliert das Lösungsmittel i.Vak. ab, digeriert den Rückstand mit ln Bicarbonat und Wasser und kristallisiert ihn nach Trocknen aus Acetonitril um.
  • Ausbeute: 10.6 g (74,2 %), Schmelzpunkt: 150-155° C (unter Aufschäumen).
  • [α] 20 - 24.00 (c = 1 in Dimethylformamid) C73H125N13O19H2O (1506.9) Ber. C 58.20 H 8.49 N 12.07 H20 1.20 Gef. C 58.2 H 8.4 N 12.4 H20 1.5 d) H-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-NH-(CH2)4-NH-Boc-Tosylat-dihydrat 15.1 g (10 Mol) der nach c) hergestellten Z-Verbindung wurden in 500 ml Methanol in Anwesenheit von Pd katalytisch hydriert, wobei unter Zugabe von methanolischer Toluolsulfosäure PH 5 eingehalten wurde. Nach beendeter Reaktion wurde das Methanol abdestilliert und der Rückstand aus Pyridin/ ether und Methanol/Wasser umgefällt. Das zunächst ausfallende Öl wurde nach kurzer Zeit fest.
  • Ausbeute: 12.1 g (77,5 %) C72H127N13O20S#2H2O (1562.9) Ber. C 55.15 H 8.45 N 11.64 s ?.05 Gef. C 55.4 H 8.6 N 11.6 S 1.8 c) Butoc-Glu(OBut)-His-Phe-Arg-Trp-Gly-OH, 3 H2O 2.0 g H-Glu(OBut)-His-Phe-Arg-Trp-Gly-OH, 1.5 CH3COOH (2 mMol) werden in 30 ccm Dimethylformamid mit 645 mg (3 mMol) Kohlensäure-n-butyl-hydroxysuccinimid-ester (hergestellt aus Chlorameisensäure-n-butylester und N-Hydroxysuccinimid in ether und N-Äthylmorpholin als Base; ölig) über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird mit Ather ausgefällt und aus 70-proz. Methanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 1.42 g (68 %) [α]D22: - 11.9° (c = 1 in Dimethylformamid) C48H66N12O11#3H2O (1041.2) Ber. G 55.52 H 6.97 N 16.13 Gef. C 55.3 H 7.0 N 16.1 f) 0.77 g (0.5 mMol) des nach Beispiel 1 d) hergestellten Heptapeptid-Tosylats und 0.5 g (0.55 mMol) des nach Beispiel 1 e) hergestellten Butoc-Hexapeptids werden in 20 ccm Dimethylformamid gelöst. Man gibt 135 mg (1 mMol)1-Hydroxybenzotriazol zu und löst 650 mg Dicyclohexylcarbodiimid (3 mMol) in 10 ccm Dimethylformamid. Von dieser Lösung werden im Abstand von Je 30 Min. Je ein Drittel zum Reaktions gemisch gegeben. Man rührt noch 9 Stunden bei Raumtemperatur weiter und fällt mit 250 ccm Ether 850 mg des noch mit Schutz gruppen versehenen Reaktionsproduktes aus.
  • Ohne weitere Reinigung löst man die Verbindung in 5 com Trifluoressigsäure-ln HCl 1 (9 + 1) und fällt nach 1 Stunde mit 50 ccm Äther 855 mg Peptid aus. Die Reinigung gelingt in bekannter Weise durch Chromatographie an Carboxymethylcellulose. Man erhält 705 mg der chromatographisch reinen Verbindung.
  • [α]D21: -59°#2° (c = 0.5 in l-proz. Essigsäure) Aminosäureanalyse: Glu1.03Pro0.96Gly2.00Val1.02 Phe1.01Lys4.08His0.99Arg0.97 Beispiel 2 Butoc-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Orn-NH-CH2-CH2-NH2-acetat, aq.
  • a) Z-Orn(Boc)-NH-CH2-CH2-NH-Boc 48.7 g Z-Orn(Boc)-ONP (0.1 Mol) und 21.6 g (0.11 Mol) NH2-CH2-CH2-NH-Boc#HCl werden analog Beispiel 1 a) in Anwesenheit von 14.1 ml N-Äthyl-morpholin in Dimethylformamid miteinander umgesetzt. Nach Aufarbeitung erhält man 30.84 g (75,5 %) vom Schmelzpunkt 1260 C.
  • C25H40N407 (508.6) Ber. C 59.00 H 7.93 N 11.00 Gef. C 58.7 11 8.1 N 10.8 b) H-Orn(Boc)-NH-CH2-CH2-NH-Boc - Tosylat Man hydriert 15.3 g Z-Verbindung analog Beispiel 1 b) unter Uberführung in das Tosylat.
  • Ausbeute: 12.2 g (74,4 %).
  • c) Z-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Orn(Boc)-NH-(CH2)2-NH-Boc 5.47 g (10 mMol) der nach b) hergestellten Verbindungen werden analog Beispiel 1 e) mit 10.9 g (10 mMol) Z-Hexapeptid umgesetzt.
  • Ausbeute: 10.3 g (70.3 %) C70H119N13O19#H2O (1464.8) Ber. c 57.36 11 8.32 N 9.56 Gef. C 57.2 H 8.4 N 9.4 d) Man hydriert die Z-Verbindung analog Beispiel 1 d) und erhält 8.6 g (81.6 %) Tosylat. Hiervon werden 1.5 g (1 mMol) mit 1.0 g (1.1 nitqol) des nach Beispiel 1 e) hergestellten Butoc-Hexapeptids analog Beispiel 1 f) umgesetzt, nach Isolierung von den Schutzgruppen befreit und in gleicher Weise gereinigt.
  • Ausbeute 1.49 g [α]D22: -60° # 2° (c = 0.5 in l-proz. Essigsäure) Aminosäureanalyse: Glu1.00Pro0.95Gly2.00Val1.02Phe1.02 Lys + Orn3.99His0.97Arg1.01 Beispiel 5 Butoc-Glu-His-Phe-Arg-Tr -Gly-Lys-Pro-Val-G ly-Lys-Lys-Lys-NH-(CH2)6-NH2-acetat, aq.
  • a) Z-Lys(Boc)-NH-(CH2)6-NH-Boc Analog Beispiel 1 a) werden 16.8 g Z-Lys(Boc)-OTCP mit 7.7 g NH2-(CH2)6-NH-Boc#HCl umgesetzt.
  • Ausbeute: 12,7 g (70.8 ), Schmelzpunkt 78 - 800 C.
  • C30H50N4O7#H2O (596.7) Ber. C 60.40 H 8.78 N 9.39 Gef. c 60.6 H 8.6 N 9.5 b) Nach Hydrieren unter gleichzeitiger Überführung in das Tosylat analog Beispiel 1 b) erhält man 9.4 g (72,) ) H-Lys(Boc)-NH-(CH2)6-NH-Boc - Tosylat.
  • c) 6.2 g (1O mMol) der nach b) hergestellten Verbindung werden analog Beispiel 1 c) mit 10.9 g Z-Hexapaptid umgesetzt.
  • Ausbeute: 7.95 g (70 .
  • C75H129N13O19#H2O Ber. C 58.65 11 8.6o N 11.86 Gef. C 58.5 H 8.4 N 31.9 d) Die nach c) hergestellte Verbindung wird aralog Beispiel 1 d) katalytisch hydriert und ins Tosylat überführt. 1.6 g des Tosylats werden analog Beispiel 1 e) mit 1.0 g (1.1 mMol) des nach Beispiel 1 e) hergestellten Butoc-Hexapaptids analog Beispiel 1 f) umgesetzt, nach Isolierung von den Schutzgruppen befreit und in gleicher Weise gereinigt.
  • Ausbeute: 1.51 g [α] D2: - 580 t 20 (c = 0.5 in 1-proz. Essigsäure) Aminosäureanalyse: Glu1.02Pro0.98Gly2.00Val0.99 Lys4.03His0.99Arg0.97 Beispiel 4 Allgemeine Vorschrift zur Herstellung des Bis-Boc-diaminoalkane und der Mono-Boc-diaminoalkan-hydrochloride a) 131 g (1 Mol) Boc-NH-NH2 werden in 600 ml Dioxan bei O C mit 200 ml 5n HCl versetzt. Bei + 50 C werden 70 g NaN02 in 180 ml Wasser innerhalb 10 - 15 Minuten unter Rühren eingetragen. Man rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur nach.
  • Zu dieser Lösung gibt man 0.5 Mol Diaminoalkan in 150 ml Dioxan, fügt 140 ml Triäthylamin zu und rührt 24 Stunden bei 50° C. Dann wird @. Vak. von Lösungsmittel befreit.
  • Die zurückbleibenden Kristalle werden mit Wasser digeriert und aus Isopropanol umkristallisiert.
  • Hergestellte Verbindung Boc-NH-(CH2)n-NH-Boc Schmelzpunkt Ausbeute n = 2 140 - 143° c 75.7 ffi 5. 108 - 1120 C 69.8 % 4 135 - 137° C 78.4 % 5 91 - 93° C 70.3 % 6 103 - 105° C 76.6 % b) 0.5 Mol dieser Verbindungen werden in 1.2 Ltr. 2n HCl in Ether suspendiert und 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. (Bei den Verbindungen mit n = 5 und 6 genügen 1 - 2 Stunden.) Der ungelöste Anteil stellt das gesuchte Mono-Boc-diaminoalkanhydrochlorid dar. Durch Eindampfen des Filtrats erhält man unumgesetztes Ausgångsprodukt zurück. Unter Berücksichtigung des zurückgewonnenen Ausgangsproduktes ist die Ausbeute fast, quantitativ.
  • Reingeitsprüfung durch Dünnschichtchromatographie auf Fertigplatten Merck (Silicagel); Laufmittel: n-Butanol -Eisessig - Wasser ( 3 : 1 : 1 ) RF Bis-Boc-Verb. o.g Mono-Boc -Verb, o.4 -Diamin 0.1

Claims (5)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e # 1. Tridekapeptide der allgemeinen Formel I Butoc-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-X-NH-(CH2)n-NH2, worin Butoc den n-Butyl-oxycarbonylrest, X Lysin oder Ornithin und n eine Zahl zwischen 2 und 6 bedeuten.
  2. 2. Butoc-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Lys-NH-(CH2)4-NH2-acetat, aq.
  3. 3. Butoc-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Orn-NH-CH2-CH2-NH2-acetat, aq.
  4. 4. Butoc-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Lys-NH-(CH2)6-NH2-acetat, aq.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I Butoc -Glu-I1is-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-ly-Lys-Lys-X-NH-(CH2)n-NH2, worin Butoc den n-Butyl-oxycarbonylrest, X Lysin oder Ornithin und n eine Zahl zwischen 2 und 6 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Peptid der allgemeinen Formel II Butoc-Glu(OBut)-His-Phe-Arg-Trp-Gly-OH, II der der But den tert.-Butylrest bedeutet, mit Peptiden der allgemeinen Formel III H-Lys(Boc)-pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-x(Boc)- III NH-(CH2)n-NH-Boc, in der Boc den tert.-Butyloxycarbonylrest bedeutet und X und n die oben genannte Bedeutung besitzen, mit Dicyclohexylcarbodiimid in Anwesenheit von aktivierenden Komponenten, deren pk-Wert zwischen 4,0 und 8,0 liegt, kondensiert und anschließend die Schutzgruppen mit starken Säuren wie Trifluoressigsaure oder Salzsäure abspaltet.
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