DE1965101A1 - Pentadekapeptide mit adrenocorticotroper Wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Pentadekapeptide mit adrenocorticotroper Wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1965101A1 DE19691965101 DE1965101A DE1965101A1 DE 1965101 A1 DE1965101 A1 DE 1965101A1 DE 19691965101 DE19691965101 DE 19691965101 DE 1965101 A DE1965101 A DE 1965101A DE 1965101 A1 DE1965101 A1 DE 1965101A1
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Description

  • Pentadekapeptide mit adrenocorticotroper Wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand der Erfindung sind Peptide der allgemeinen Formel I worin X Lysin oder Ornithin und n eine Zahl zwischen 2 und 6 bedeuten.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Peptid der allgemeinen Formel II in der zur tert.-Butyl bedeutet, mit Peptiden der allgemeinen Formel III H-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-X(Boc)-NH-(CH2)n-NH-Boc, III in der Boc tert.-Butyloxycarbonyl bedeutet und X und n die oben genannte Bedeutung besitzen, mit Dicyclohexylcarbodiimid in Anwasenheit von akticvieren Komponenten, deren pK-Wert zwischen 4,0 und 8,0 liegt, wie 4-Nitrophenol, 2.4.5-Trichlorphenol, Phentachlorphenol, Thiophenol, 4-Chlorth jophenol, 4-Nitrothiophenol, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, Saccharin, N-Hydroxybenzotriazol oder 3-Hydroxy-4-oxo-3 .4. -dihydro- 1.2. 3-benzotriazin kondensiert und anschließend die Schutzgruppen mit starken Säuren wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure abspaltet.
  • Das Ausgangsprodukt der Formel II wird durch Umsetzung des bekannten Hexapeptids H-Glu(OBut)-His-Phe-Arg-Trp-Gly-OH mit 4-Hydroxyphenylpropionyl-Ser-Met-PT, hergestellt, das seinerseits aus dem ebenfalls bekannten H-Ser-Met-OCH3 durch Umsetzung mit 4-Hydroxyphenylpropionsäure und Dicyclohexylcarbodiimid und Überführen des 4-Hydroxyphenylpropionyl-Ser-Met-OCH3 ins Hydrazid und Azid leicht zugänglich ist.
  • Die Peptide der allgemeinen Formel III werden durch Umsetzung des bekannten Hexapeptids Z-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Bys(Boc)-OH mit den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel IV H-X-NH-(CH2)n-NH-Boc,- IV worin X, Boc und n die oben genannte Bedeutung besitzen, in Anwesenheit von Dicyclohexylcarbodiimid und 1-flydroxy-benzotriazol und anschließende hydrogenolytische Abspaltung der Z-Schutzgruppe erhalten (Z = Benzyloxycarbonyl).
  • Die Kondensation der beiden Peptid-Bruchstücke wird so ausSeführt, daß man die Verbindung der Formel II zusammen mit der Verbindung der Formel III in einem Lösungsmittel wie Dimethylformalnid, Dimethylacetamid, Phosphosäure - tris-dime thylamid, Tetramethylharnstoff, N-Methyl-pyrrolidon, Pyridin oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel löst, mindestens 1 Äquivalent, bevorzugt 2 - 4 Xquivalente einer aktive Ester bildenden Verbindung zugibt und dann als Kondensationsmittel ein Carbodiimid, bevorzugt Dicyclohexylcarbodiiinid, in 2 - 5 molarer Menge einträgt. Als Verbindungen zur Bildung aktiver Ester kommen Hydroxy-, Mercapto- oder Iminoverbindungen mit einem -Wert zwischen 4.0 und 8.0 infrage. Insbesondere werden die in der Peptidchemie üblichen Verbindungen wie Nitrophenol, 2.4.5-Trichlorphenol, Pentachlorphenol, Pentafluorphenol, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, Thiophenol, 4-Chlorthiophenol, 4-Nitrothiophenol oder Saccharin, ferner 1-Hydroxybenzotriazol, kernsubstituierte 1-Hydroxybenzotriazole oder 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydrp-1.2.3-benzotriazin verwendet Die Peptide der Formel III müssen bei dieser Kondensation als Salze einer starken Säure, beispielsweise als Benzolsulfonate, Toluolsulfonate oder Chloride vorliegen.
  • Man rührt in Abhängigkeit von der zugesetzten Verbindung 3 Stunden bis 5 Tage bei Raumtemperatur. Es kann auch bei etwas niedrigerer Temperatur, z.B. bei 0° oder bei mäßig erhöhter Temperatur, bis etwa 600 C, gearbeitet werden, wobei sich die Reaktionszeit entsprechend verlängert bzw. verkürzt.
  • Nach beendeter Kondensation filtriert man gegebenenfalls vom ausgeschiedenen Harnstoff, z.B. Dicyclohexylharnstoff, ab und fällt die rollen Reaktionsprodukte durch Zugabe eines Lösungsmittels, in dem die Peptide praktisch unlöslich sind, wie z.B. ether oder Essigester, aus. Die Kondensationsprodukte erden dann zur Abspaltung s Schutzgruppen für etwa eine Stunde in Trifluoressigäsure, die vorteilhaft etwas Wasser und Thioglycolsäure enthält und auch Salzs'ure enthalten kann, gelöst. Nach bebeendeter Reaktion fällt man die von Schutzgruppen befreiten Peptide der allgemeinen Formel I durch Zugabe von Äther aus.
  • Weitere Reinigung kann in bekannter Weise, z.B. durch Chromatographie an Carboxymethylcellulose, erreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Peptide stellen basisch substituierte Amide von N -4-Hydroxyphenylpropionyl-pentadekapeptiden dar, deren Aminosäuresequenz der des natürlichen Corticotropins.
  • (ACTH) eng verwandt ist und eine überraschend hohe adrenocorticotrope Wirkung besitzen.
  • Es ist bekannt, daß Peptide die bis auf die Sequenz der ersten 16 Aminosäuren des natürlichen ACTH verkürzt sind, noch etwa 1 % ACTH-Aktivität, bezogen auf natürliches ACTH, besitzen, sofern sie als Amide vorliegen. Bei weiterer Verkürzung auf die ersten 15 Aminosäuren sinkt - wie auch bekannt ist - die biologische Aktivität auf 0,1 - 0,2 %, d.h. auf einen kaum mehr meßbaren Betrag ab. Um so überraschender ist die hohe adrenocorticotrope Wirkung, welche die erfindungsgemäßen Pentadekapeptide mit 140 - 160 I.E./mg, gemessen im Sayers-Test nach subcutaner Applikation nach dem 3. internat. Standard erreichen. Sie stehen damit dem natürlichen ACTH in ihrer biologischen Wirkung nicht nach.
  • Da das Anknüpfen auch nur einer einzigen Aminosäure an ein Peptid mit einem erheblichen Aufwand an Arbeit und.Material verbunden ist, bedeutet jede Verkürzung der Peptidkette einer biologisch aktiven Verbindung unter Erhaltung der biologischer Aktivität einen bedeutenden technischen Fortschritt.
  • Die neuen Verbindungen besitzen das Wirkungsspektrum des natürlichen ACTH und können daher in der Therapie wie dieses verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Peptide werden als Salze physiologisch ve: träglicher Säuren wie z.B. Essigsäure, Salzsäure, Schwefelscture Phosphorsäure oder organischer Sulfosäuren eingesetzt. Sie könn auch als Komplexe in Verbindung mit Zink-Ionen, insbesondere al schwerlöslicher Zinlc-Phosphat-Komplex; weiterhin in Verbindung mit Substanzen wie Polyphloretin-phosphat oder Phytinsäure mit oder ohne Zusatz von ganz oder teilweise acylierter, R gegebenenfalls teilabgebauter Gelatine wie z.B. Haemaccel oder desaminierter Gelatine verwendet werden.
  • Die genannten Komplexe dienen dazu, mit den erfindungsgemäßen Peptiden einen Depoteffekt zu erzielen.
  • Beispiele Beispiel 1 4-Hydroxyp-henylpropionyl-ser-Met-Glu-His-phe-Arg-Trp-G Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-NH-(BH2)4-NH2-acetat, aq.
  • a) Z-Lys(Boc)-NH-(CH2)4-NH-Boc 7,0 g (31 mMol) Boc-NH-(CH2)4-NH2-HCl und 4.2 ml (30 mMol) Triäthylamin werden in 100 ml Dimethylformamid mit 16.8 g (30 mMol) Z-Lys(Boc)-OTCP 20 Stunden bei 200 C gerührt. Man filtriert von Triäthylammoniumchlorid ab und dampft das Filtrat i. Vak. zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, bei O C mit 2n Citronensäure, in Bicarbonat und H20 gut geschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand zweimal aus Isopropanol-Ather umkristallisiert.
  • Ausbeute: 14.1 g (83 ), Schmelzpunkt: 83 - 850 c.
  • C28H46N4O7.H2O (568.7) Ber. C 59.12 H 8.52 N 9.86 Gef.-C 59.2 H 8.6 N 9.6 b) H-Lys(Boc)-NH-(CH2)4-NH-Boc-Tosylat Man hydriert 11,4 g der nach a) hergestellten Z-Verbindung in 80 ml Methanol unter Zugabe von methanolischer Toluolsulfonsäure bei pH 5. Nach beendeter Reaktion wird vom Katalysator abfiltriert, das Methanol i. Vak. abdestilliert und der Rückstand mit Ather verrieben. Zur Reinigung wird in warmem Isopropanol gelöst und mit Äther ausgefällt. Ausbeute: 10.3 g (88 %). Zur Analyse wird nochmals aus Isopropanol/Äther umgefällt.
  • C27H48N408S (588.8) Ber. N 9.51 S 5.45 Gef. N 9.6 S 5.5 c) Z-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-NH-(CH2)4-NH-Boc 10.9 g (10 mMol) Z-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-OH und 5.89 g (10 mMol) Boc-NH-(CH2)4-BH2-Tosylat werden in 100 ml Dimethylformamid mit 12.8 ml (10 mMol) N-Äthylmorpholin und 2.7 g (20 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol versetzt. Bei 100 C gibt man 2.2 g Dicyclohexylcarbodiimid (11 mMol) zu. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und rührt noch 3 Stunden, destilliert das Lösungsmittel i. Vak. ab, digeriert den Rückstand mit in Bicarbonat und Wasser und kristallisiert ihn nach Trocknen aus Acetonitril um.
  • Ausbeute: 10.6 g (74.2 ), Schmelzpunkt: 150 - 155° C (unter Aufschäumen).
  • [α]D20 : -24.0° (c = 1 in Dimethylformamid) C73H125N13P19-H2O (1506.9) Ber. C 58.20 H 8.49 N 12.07 H20 1.20 Gef. C 58.2 H 8.4 N 2.4 H2O 1.3 d) H-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-NH-(CH2)4-NH-Boc-Tosylat-dihydrat 15.1 g (10 mMol) der nach c) hergestellten Z-Verbindung wurden in 300 ml Methanol in Anwesenheit von Pd katalytisch hydriert, wobei unter Zugabe von methanolischer Toluolsulfosäure pH 5 eingehalten wurde. Nach beendeter Rea-ktion wurde das Methanol abdestilliert und der Rückstand aus Pyridin/ Ether und Methanol/Wasser umgefällt. Das zunächst ausfallende öl wurde nach kurzer Zeit fest. Ausbeute: 12.1 g (77,5 %).
  • c72H127N13020S.2 H20 (1562.9) Ber. C 55.15 H 8.45 N 11.64 s 2.05 Gef. C 55.4 H 8.6 N 11.6 s 1.8 e) Nα-4-Hydroxyphenylpropionyl-Ser-Met-OCH3 17 g (56 mMol) H-Ser-Met-OCH3.HCl werden in 250 ccm wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. Man gibt 7.8 com (56 mMol) Triäthylamin und 9, g (59 mMol) 4-Hydroxyphenylpropionsäure zu, kühlt auf -10°C und versetzt mit der Lösung von 12.9 g (62 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ccm Methylenchlorid.
  • Nach 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird vom Niederschlag (10.6 g Dicyclohexylharnstoff) abgesaugt, zur Trockne eingeengt und der Rückstand in 70 ccm Methanol gelöst. Man filtriert von weiteren 2.0 g Harnstoff ab, die zurückbleiben. Das Filtrat wird wiederum eingedampft und der Rückstand in 50-proz. Äthanol aufgenommen. Dabei bleiben 3.6 g Unlösliches zurück, das verworfen wird. Das Filtrat wird durch Destillation i. Vak. von Athanol befreit, das Reaktionsprodukt in Essigester aufgenommen. Nach Ausschütteln mit ln HCl ünd Bicarbonat wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und bringt i. Vak. zur Trockne.
  • Ausbeute: 17.6 g (79 %) harziger Rückstand.
  • f) N - 4-Hydroxyphenylpropionyl-Ser-Met-N2H3 17.6 g (44 mMol) des Methylesters werden in 150 ccm Methanol gelöst. Man versetzt mit 6.5 ccm (130 lol) Hydrazinhydrat, läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Nach Umkristallisieren aus 50-proz. Dimethylacetamid und Trocknen i. Hochvak. über P205 bei 600 C erhält man 12.7 g (72 %) Hydrazid.
  • [α]D20: - 28.8° (c = 1 in 90 -proz. Essigsäure) C17H26N405S (399) Ber. C 51.3 H 6.5 N 14.0 s 8.0 Gef. C 51.3 H 6.8 N 14.o s 8.1 g) Nα-4-Hydroxyphenylpropionyl-Ser-Met-Glu(OBut)-His-Phe-Arg-Trp-Gly-OH, 3 H20 3.0 g (7.5 mMol) des nach f) hergestellten Hydrazids werden in 15 ccm Dimethylformamid gelöst. Man kühlt auf -10° C, fügt 3.3 com 4.5n HCl zu und tropft dann bei -10°C die Lösung von 0.54 g (7.8 mMol) NaNO2 in wenig Wasser unter Rühren zu. Man hält noch 10 Minuten bei -10°C, gibt einige Körnchen Harnstoff zu und rührt noch 2 Minuten bei derselben Temperatur weiter. Nun wird mit 25 ccm vorgekühltem Essigester und 0.7 ccm Triäthylamin versetzt. Man trennt die untere Phase ab, extrahiert diese noch zweimal mit etwas Essigester, vereinigt den Essigester mit der Oberphase, wäscht diese mit 10-proz. NaCl-Lösung, trocknet übe Na2SO4 und dampft auf 20 ccm ein. Nun gibt man die Lösung von 4.82 g (5 mMol) H-Glu(OBut)-His-Phe-Arg-Trp-Gly-OH, 1,5 CH3COOH in 35 ccm Dimethylformamid (0° C) zu. Die vereinigten Lösungen stehen 20 Stunden bei2 - 4°C. Dann fällt man mit 700 ccm Essigester 4.3 g rohes Oktapeptid aus, das zur Reinigung mit 60-proz. Methanol ausgekocht wird. Ausbeute: 3.3 g (50 %).
  • C60H80N14O14S.3H2O (1307.5) Dr. C 55.14 H 6.63 N 15.00 Gef. C 55.1 H 6.8 N 15.0 h) 1.506 g (1 mMol) des nach d) hergestellten Heptapeptid-Tosylats werden mit 1.50 g (1.1 mMol) des nach g) herge stellten Oktapeptids in 20 ccm Dimethylformamid gelöst.
  • Nach Zugabe von 310 mg (2 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol löst man 1.26 g (6 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 15 ccm Dimethylformamid, gibt bei Raumtemperatur 1/3 dieser Lösung zu, nach 70 Minuten ein weiteres Drittel und nach weiteren 30 Minuten das letzte Drittel. Nach 3 Stunden Rühren fällt man mit 300 com ether 2.8 g rohes, noch geschütztes Peptid aus. Zur Reinigung wird aus Isopropanol/ Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 2.4 g.
  • Die Verbindung wird durch einstündiges Stehen in 90-proz.
  • Trifluoressigsäure, die etwas Thioglycolsäure enthält, von den Schutzgruppen befreit und durch Zugabe von Äther ausgefällt. Ausbeute: 2.3 g Peptid-Trifluoracetat.
  • Die Verbindung ist meist genügend rein. Wenn erforderlich, kann sie durch Chromatographie an Carboxymethylcellulose in bekannter Weise weitergereinigt werden.
  • [α]D21: -65° # 2° (c = 0,5 in 1 proz. Essigsäure) Aminosäureanalyse: Ser0.80Glu1.01Pro0.92Gly2.00 Val1.03Met.094Phe1.02Lys4.02 His0.97Arg0.96 Beispiel 2 Nα-4-Hydroxyphenylpropionyl-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Orn-NH-CH2-CH2-NH2-acetat. aq.
  • a) Z-Orp(Boc)-NH-CH2-CH2-NH-Boc 48.7 g Z-Orn(Boc)-ONP (0.1 Mol) und 21.6 g (o.ll Mol) NH2-CH2-CH2-NH-Boc.HCl werden analog Beispiel 1 a) in Anwesenheit von 14.1 ml N-Athyl-morpholin in Dimethylformamid miteinander umgesetzt. Nach Aufarbeitung erhält man 30.84 g (75.5 %) vom Schmelzpunkt 1260 C.
  • C25H40N4O7 (508.6) Ber. C 59.00 H 7.93 N 11.00 Gef. c 58.7 H 8.1 N 10.8 b) H-Orn(Boc)-NH-CH2-CH2-NH-Boc. Toslyat Man hydriert 15.3 g Z-Verbindung analog Beispiel 1 b) unter Überführung in das Tosylat. Ausbeute: 12.2 g (74,4 %).
  • c) Z-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Orn(Boc)-NH-(CH2)2-NH-Boc 5.47 g (10 mMol) der nach b) hergestellten Verbindung wer den analog Beispiel 1 c) mit 10.9 g (10 mMol) Z-Hexapeptid umgesetzt. Ausbeute: XQ33 g (70.3 %).
  • C70H110N13O19.H2O (1464.8) Ber. G 57.36 H 8.32 N 9.56 Gef G 57.2 H 8.4 N 9.4 d) Man hydriert die Z-Verbindung analog Beispiel 1 d) und erhält 8.6 g (81.6 %) Tosylat. Hiervon werden 1.5 g (1 mMol) mit 1.5 g (1.1 mMol) des nach Beispiel 1 g) hergestellten Oktapeptids analog Beispiel 1 h) umgesetzt und nach Isolierung von den Schutzgruppen befreit. Reinigung analog Beispiel 1 h). Ausbeute: 1.28 g EocJ 22 : 64° + 20 (c = 0.5 in 1-proz. Essigsäure) Aminosäureanalyse: Ser0.85Glu1.01Pro0.98Gly2.00Val0.97 Met0.92Phe1.01Lys + Orn4.03His1.00 Arg0.99 Beispiel 3 Nα-4-Hydroxyphenylpropionyl-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-NH-(CH2)6-NH2-acetat, aq.
  • a) Z-Lys(Boc)-NH-(CH2)6-NH-BOc Analog Beispiel 1 a) werden 16.8 g Z-Lys(Boc)-CTCP mit 7.7 g NH2-(CH2)6-NH-Boc-HCl umgesetzt.
  • Ausbeute: 12.7 g (70.8 ), Schmelzpunkt: 78 - 800 C.
  • C30H50N4O7.H20 (596.7) Ber. c 60.40 H 8.78 N 9.39 Gef. c 60.6 H 8.6 N 9.3 b) Nach Hydrieren unter gleichzeitiger Uberführung in das Tosylat analog Beispiel 1 b) erhält man 9.4 g (72,3 %) H-Lys(Boc-)-NH-(CH2)6-NH-Boc - Tosylat.
  • c) 6.2 g (lo mMol) der nach b) hergestellten Verbindung werden analog Beispiel 1 c) mit 10.9 g Z-Hexapeptid umgesetzt.
  • Ausbeute: 7.95 K (70 %).
  • C75H129N13O19.H2= (1534.9) Ber. c 58.65 H 8.Go N 11.86 Gef. c 58.5 ii 8.4 N 11.9 d) Die nach c) hergestellte Verbindung wird analog Beispiel 1 d) katalytisch hydriert und ins Tosylat überführt. 1.6 g des Tosylats werden analog Beispiel 1 h) mit 1.5 g (1.1 mMol) des nach Beispiel 1 g) hergestellten Oktapeptids umgesetzt. Ausbeute nach Abspalten der Schutzgruppen und Reinigung: 1.50 g [α]D21 21 - 62°# 20 (c = 0.5 in l-proz. Essigsäure) Aminosäureanalyse: Ser0.81Glu1.00Pro0.95Gly2.00 Val1.01Met0.93Phe1.02Lys3.99 His0.97Arg0.98 Beispiel 4 Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der Bis-Boc-diaminoalkane und der Mono-Boc-diaminalkan-hydrochloride a) 131 g (I Mol) Boc-NH-NH2 werden in 600 ml Dioxan bei O C mit 200 ml 5n HCl versetzt. Bei +5° C werden 70 g NaN02 in 180 ml Wasser innerhalb 10 - 15 Minuten unter Rühren eingetragen. Man rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur nach.
  • Zu dieser Lösung gibt man 0.5 Mol Diaminoalkan in 150 ml Dioxan, fügt 140 ml Triäthylamin zu und riihrt 24 Stunden bei 500 c. Dann wird i. Vak. vom Lösungsmittel befreit.
  • Die zurückbleibenden Kristalle werden mit Wasser digeriert und aus Isopropanol umkristallisiert.
  • Hergestellte Verbindung Boc-NH-(CH2)n-NH-Boc Schmelzpun.t Ausbeute n = 2 140 - 143°C 75.7% 3 108 - 112°C 69.8% 4 135 - 137°C 78.4 % 5 91 - 93° C 70.3 % 6 103 - 1050 c 76.6 % b) 0.5 Mol dieser Verbindungen werden in 1.2 Ltr. 2n HC1 in Äther suspendiert und 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. (Bei den Verbindungen mit n = 5 und 6 genügen 1 - 2 Stunden.) Der ungelöste Anteil stellt das gesuchte Ivlono-Boc-diaminoalkanhydrochlorid dar. Durch Eindampfen des Filtrats erhält man unumgesetztes Ausgangsprodukt zurück. Unter Berücksichtigung des zurückgewonnenen Ausgangs produktes ist die Ausbeute fast quantitativ.
  • Reinheitsprüfung durch Dünnschichtchromatographie auf Fertigplatten Merck (Silicagel); Laufmittel: n-Butanol -Eisessig - Wasser ( 3 : 1 : 1 ) RF Bis-Boc-Verb. 0.9 Mono-Boc-Verb. 0.4 - 0.6 Diamin 0.1

Claims (5)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Pentadekapeptide der allgemeinen Formel I worin X Lysin oder Ornithin und n eine Zahl zwischen 2 und 6 bedeuten.
  2. 2. 4-Hydroxyphenylpropionyl-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Lys-NH-(CH2)4-Nh2-acetat, aq.
  3. 3. >-4-Hydroxyphenylpropionyl-,er-Met-Glu-lIis-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-val-Gly-Lys-Lys-Orn-NH-CH2-CH2-NH2-acetat, aq.
  4. 4. Nα-4-Hydroxyphenylpropionyl-Ser-Met-Glu-HIs-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Lys-NH-(CH2)6-NH2-acetat, aq.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I worin X Lysin oder Ornithin und n eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Peptid der Formel II in der But tert.-Butyl bedeutet, mit Peptiden der allgemeinen Formel III H-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-X(Boc)- III NH-(CH2)n-NH-Boc, in der Boc tert. -Butyloxycarbonyl bedeutet und X und n die oben genannte Bedeutung besitzen, mit Dicyclhexylcarbodiimid in Anwesenheit von aktivierenden Komponenten, deren pk-Hert zwischen X,0 und 8,o liegt, kondensiert und anschließend die Schutzgruppen mit starken Säuren wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure abspaltet.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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