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Verfahren zur Herstellung von substituierten .Amiden Die Erfindung
betrifft die Herstellung von substituierten Amiden.
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Obwohl für die Herstellung von substituierten Amiden viele Methoden
zur Verfügung stehen, hat sich keine in allen Fällen als befriedigend erwiesen.
Es ist daher ein Ziel der Erfindung, ein neues Verfahren zur Herstellung von substituierten
Amiden zugänglich zu machen, das viele Schwierigkeiten der bisher bekannten Verfahren
beseitigt. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur
Herstellung von Amiden mit empfindlichen, üblicherweise die Amidsynthese störenden
Gruppen. Ferner hat die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von
substituierten Amiden aus optisch aktiven Komponenten ohne weitgehende Racemisierung
zum Ziel.
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Erfindungsgemäß werden substituierte Amide der allgemeinen Formel
in der R einen von einer Carbonsäure abgeleiteten Rest, R' Wasserstoff oder einen
organischen Rest und R" einen organischen Rest bedeuten, durch Umsetzung eines Amins
der Formel H - N R' R" mit einem gemischten Anhydrid einer Carbonsäure und eines
Diesters
der phosphorigen Säure der allgemeinen Formel
in der Z und Z' nicht funktionelle, veresternde Reste bedeuten, hergestellt. _ Der
Ausdruck nicht funktioneller, veresternder Rest wird zur Kennzeichnung eines organischen
Restes verwendet, der in die üblichen chemischen Reaktionen des gemischten Anhydrids
nicht eingeht und dessenÄnderung die chemischen Eigenschaften des Anhydrids nicht
wesentlich beeinflußt. Als Beispiele für geeignete Reste seien genannt: aromatische
Reste, wie Phenyl, Naphthyl, Chlorphenyl, Nitrophenyl; aliphatische Reste, wie Äthyl,
Propyl, Butyl, Chlorbutyl. Die Wahl geeigneter Reste für Z und Z' bereitet dem Fachmann
auf dem Gebiet der organischen Synthese keine Schwierigkeiten.
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Gemischte Anhydride der oben angegebenen Formel können zweckmäßig
durch Umsetzung einer Carbonsäure oder eines Salzes derselben mit einer Halogenphosphitverbindung
der allgemeinen Formel
in der X gleich Halogen ist und Z und Z' die oben angegebene Bedeutung haben, gewonnen
werden. Wegen der Leichtigkeit ihrer Herstellung und der Reaktionsgeschwindigkeit
sind Chlorphosphite die bevorzugten Halogenphosphite. Die Umsetzung wird zweckmäßig
in einem wasserfreien, inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Da während
dieser Umsetzung Halogenionen freigesetzt werden, um die gemischten Anhydride entstehen
zu lassen, ist es gewöhnlich von Vorteil, wenn in der Reaktionsmischung basische
Ionen vorhanden sind, die mit den Halogenionen unlösliche Salze bilden können. Die
Umsetzung verläuft leicht bei Raumtemperatur oder bei einer beliebigen anderen geeigneten
Temperatur unterhalb der Zersetzungstemperatur des Reaktionsproduktes. Das gemischte
Anhydrid jeder beliebigen monobasischen oder polybasischen Carbonsäure ist für das
erfindungsgemäße Verfahren geeignet.
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Es wird angenommen, daß (im Falle eines primären Amins) die erfindungsgemäße
Umsetzung gemäß der folgenden Gleichung verläuft, in der R' ein organischer Rest
ist und R, Z und Z' die oben angegebene Bedeutung haben:
Die Umsetzung ist im Falle der sekundären Amine die gleiche mit dem Unterschied,
daß disubstituierte Amide gebildet werden. Es ist daher ersichtlich, daß dieses
Verfahren eine allgemeine Methode darstellt, nach der mono- und disubstituierte
Carbonsäureamide hergestellt werden können.
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Jedes Amin, das Aminwasserstoff besitzt, ist für das erfindungsgemäße
Verfahren geeignet. Solche Amine sind beispielsweise: primäre aliphatische Amine,
wie Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Butylamin, Hexylamin und Allylamin; sekundäre
aliphatische Amine, wie Dimethylamin, Dibutylamin; substituierte aliphatische Amine,
wie Chloräthylamin, Phenetylamin, Benzylamin; aromatische Amine, wie Anilin, Naphthylamin;
substituierte aromatische Amine, wie m-Toluidin, p-Benzylanilin, o-Chloranilin,
2, 4-Dibrom-6-nitranilin; sekundäre, gemischt aliphatischaromatische Amine, wie
N-Allyl-anilin, Benzylanilin; cyclische Amine, wie Piperidin, Morpholin; heterocyclische
Amine, wie Aminopyrimidin, und Diamine, wie Dibutylendiamin, Diäthylendiamin. Im
Falle von Diaminen können monoacylierte oder polyacylierte Derivate gewonnen werden,
was von der Zahl der verwendeten Moläquivalente des gemischten Anhydrids abhängt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist zur Herstellung von Amiden aus
natürlich vorkommenden Aminosäuren von besonderem Interesse. Bei vielen bisher üblichen
Methoden fand weitgehende Racemisierung statt, wenn Amide aus optisch aktiven Säuren
hergestellt wurden; bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sind die Schwierigkeiten
in dieser Hinsicht nur sehr gering. Die Aminosäure kann entweder die Säure sein,
aus der das gemischte Anhydrid hergestellt wird, oder das Amin, welches mit dem
gemischten Anhydrid zwecks Gewinnung des substituierten Amids umgesetzt wird. Wenn
Aminosäuren für die Herstellung der gemischten Anhydride verwendet werden, ist es
vorteilhaft, die Aminogruppe und andere sekundär reaktionsfäliige Gruppen durch
Acylierung oder Substitution zu schützen. Als Beispiele für Aminosäuren, die im
Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Verfahren von besonderem Interesse sind,
seien genannt: Ahnin, Valin, Norvalin, Leucin, Norleucin, Isoleucin, Isovalin, Phenylalanin,
Tyrosin, Serin, Cystein, Methionin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Lysin, Ornithin,
Asparagin, Citrullin, Histidin, Tryptophan, Prolin und Oxyprolin. Ganz allgemein
sind diese Aminosäuren a-Aminosäuren mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen.
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Bei der Peptidsynthese nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es
vorteilhafter, das gemischte Anhydrid mit einem Aminosäureester als mit der freien
Aminosäure umzusetzen. Wenn man die freie Peptidsäure zu erhalten wünscht, kann
man sie gewinnen, indem man zuerst den Peptidester herstellt und dann die Estergruppe
durch Hydrolyse beseitigt.
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Dieses Verfahren bietet ein sehr geeignetes Mittel zur Herstellung
langkettiger Polypeptide. Beispielsweise kann ein Dipeptidderivat wie oben angegeben
gewonnen werden: ein gemischtes Anhydrid des Dipeptids kann dann hergestellt und
mit einem Aminosäureester umgesetzt werden, wobei man ein Tripeptidderivat
erhält
usw. Das Verfahren ist auch für die Herstellung von substituierten Amiden aus Verbindungen
mit empfindlichen Gruppen, wie Aldehyd-oder Ketogruppen von besonderer Bedeutung,
da die anderen Methoden gewöhnlich zur Zerstörung dieser Gruppen führen.
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Die erfindungsgemäße Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten
Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete inerte Lösungsmittel sind z. B.: aromatische
Kohlenwasserstoffe, wie Xylol, Toluol; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie n-Octan;
chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol;
aliphatische Äther, wie Äthyläther, Butyläther; cyclische Äther, wie Dioxan, und
mit weniger guten Ergebnissen aliphatische Ketone, wie Dibutylketon, und aliphatische
Ester, wie Essigsäureäthylester. Die Wahl des Lösungsmittels hängt in erster Linie
von der Löslichkeit der Reaktionsteilnehmer darin und von Zweckmäßigkeitsgründen
ab. Die aromatischen Kohlenwasserstoffe werden bevorzugt. Wenn ein inertes Lösungsmittel
verwendet wird, kann das gemischte Anhydrid in situ gebildet werden, ohne daß eine
Isolierung notwendig ist.
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Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder beliebigen anderen, unter
dem Zersetzungspunkt der Reaktionsteilnehmer oder des Reaktionsprodukts gelegenen
Temperaturen durchgeführt werden. Indessen ist man gewöhnlich aus Zweckmäßigkeitsgründen
auf die Rückflußtemperatur des verwendten Lösungsmittels beschränkt. Der Temperaturbereich
von 40 bis 115° wird bevorzugt. Die Umsetzung setzt bei Raumtemperatur sofort ein
und ist in etwa 12 Stunden im wesentlichen beendet. Die Umsetzung ist gewöhnlich
nach etwa io Minuten bis zu 1/2 Stunde bei 8o° beendet und bei dazwischenliegenden
Temperaturen nach einer entsprechenden Reaktionszeit.
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Das erfindungsgemäße Verfahren soll im folgenden an Hand von Ausführungsbeispielen
näher erläutert werden Beispiel i 6,5 g Silbercarbobenzoxyglycinat werden in Zoo
ccm Tetrachlorkohlenstoff suspendiert und 45 Minuten bei Raumtemperatur mit 3,5
g Diäthylchlorphosphit behandelt. Der Silberchloridniederschlag wird abfiltriert,
wobei eine Lösung des gemischten Anhydrids des Diäthylesters der phosphorigen Säure
und des Carbobenzoxyglycins zurückbleibt.
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Zu der filtrierten Lösung des gemischten Anhydrids werden 1,86 g Anilin
zugegeben, und die Mischung wird i Stunde am Rückflußkühler erhitzt und dann eingeengt,
wobei etwa 1,25 g (22 % der theoretischen Ausbeute) an Carbobenzoxyglycinanilid
vom F. 148 bis 149° ausfallen.
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Beispiel 2 Zu einer Lösung von 4,18 g Carbobenzoxyglycin in etwa 75
ccm Benzol werden 2,02 g Triäthylamin und 3,5 g Diäthylchlorphosphit zugesetzt.
Das Triäthylaminhydrochlorid fällt in quantitativer Ausbeute aus und wird durch
Filtration abgetrennt. Es bleibt eine Lösung des gemischten Anhydrids des Diäthylesters
der phosphorigen Säure und des Carbobenzoxyglycins zurück.
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Zu der filtrierten Lösung des gemischten Anhydrids werden 1,86 g Anilin
zugegeben, und die Lösung wird 21/2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Beim Kühlen
fallen etwa 4,61 g (81 °;a) an weißen Carbobenzoxyglycinanilidkristallen aus. Weitere
0,4 g Anilid werden durch Einengen der Lösung beim Verdampfen des Benzols erhalten.
Die Gesamtausbeute beträgt 88 °/o der Theorie.
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Beispiel 3 Eine Lösung von 4,18 g Carbobenzoxyglycin, 1,86 g Anilin,
4,04 g Triäthylamin und 3,5 g Diäthylchlorphosphit in Zoo ccm Benzol wird 21/2 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Nachdem man noch heiß abfiltriert hat, kühlt man die Benzollösung
ab und erhält 3,1 g weißer, fester Substanz, die nach dem Umkristallisieren aus
Alkohol/Wasser 1,3 g (23 °/o) des Carbobenzoxyglycinanilids vom F. 147 bis 148°
ergab.
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Beispiel 4 In etwa 75 ccm Toluol werden 4,18 g Carbobenzoxyglycin
gelöst. Die Lösung wird dann mit 2,02 g Triäthylamin und 3,05 g Diäthylchlorphosphit
versetzt. DerTriäthylaminohydrochloridniederschlagwird durch Filtration abgetrennt,
wobei eine Lösung des gemischten Anhydrids von Diäthylester der phosphorigen Säure
und Carbobenzoxyglycin zurückbleibt.
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Eine Lösung von 3,15 g d,1-Phenylalanin-äthylester in io ccm Toluol
wird zu der filtrierten Lösung des gemischten Anhydrids zugesetzt. Die Mischung
wird dann i1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach das Toluol durch Durchleiten
von Stickstoffgas durch die Lösung entfernt, wobei ein weißer, fester Rückstand
zurückbleibt. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester/Petroläther umkristallisiert,
und man erhält 7 g (92 °/o) an Carbobenzoxyglycin-d, 1-phenylalanin-äthylester vom
F. gi bis 92°.
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Beispiel 5 In etwa 25 ccm trockenem Toluol werden 3,63 g Carbobenzoxy-d,1-alanin
und 1,66 g lriäthylamin gelöst und dazu 3,5 g Diäthylchlorphosphit zugefügt. Das
quantitativ ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid wird durch Filtration abgetrennt,
und eine Lösung des gemischten Anhydrids vom Diäthylester der phosphorigen Säure
und Carbobenzoxy-d, 1-alanin bleibt zurück.
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Zu der filtrierten Lösung des gemischten Anhydrids werden
3,05 g d,1-Phenylalanin-äthylester zugegeben, und die Lösung wird i1/3 Stunden
unter Rückfluß erhitzt und dann durch Eindampfen konzentriert, wobei etwa 7 g (88
0/Q) Carbobenzoxy-d,1-alanyl-d, 1-phenylalanin-äthylester erhalten werden. Nach
dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Petroläther erhält man 2 g an weißen
Kristallen vom F. i2o bis 121°. Beispiel 6 In 5o ccm Toluol werden 2,72 g Phthalylglycyld,
1-alanin und i,2o g Triäthylamin dispergiert. Die Mischung wird dann mit 1,54 g
Diäthylchlorphosphit versetzt und etwa 15 Minuten gerührt. Der Triäthylaminhydrochloridniederschlag
wird
abfiltriert, wobei eine Lösung des gemischten Anhydrids vom Diäthylester der phosphorigen
Säure und Phthalylglycyld,1-alanin zurückbleibt.
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Zu der Lösung des gemischten Anhydrids werden z,go g d,1-Phenylalanin-äthylester
zugegeben, und die Lösung wird il/, Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man läßt die
Lösung sich auf Raumtemperatur abkühlen und trennt dann den festen Niederschlag
durch Filtration ab. Das Filtrat wird durch Eindampfen im Vakuum konzentriert, um
weitere feste Substanz zu gewinnen, und man erhält eine Gesamtausbeute von 3,2g
(710/0) an Phthalylglycyl-d,1-alanyl-d,1-phenylalanin-äthylester, der nach zweimaligem
Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Petroläther und zweimaligem Umkristallisieren
aus Alkohol bei 186 bis igo° schmilzt.
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Beispiel 7 2,99 g Carbobenzoxy-l-phenylalanin und i,oi g Triäthylamin
werden in 25 ccm Dioxan gelöst und die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu der
gekühlten Lösung werden dann 1,56 g Diäthylchlorphosphit zugegeben, und der entstandene
Triäthylaminhydrochloridniederschlag wird abfiltriert, wobei eine Lösung des gemischten
Anhydrids vom Diäthylester der phosphorigen Säure und Carbobenzoxy-1-phenylalanin
zurückbleibt.
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Zu der Hälfte der Lösung des gemischten Anhydrids werden 0,34 g 95o/olgem
Hydrazin zugegeben, und die Lösung wird 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Zu
dieser Lösung gibt man Wasser zu, bis eine Trübung festgestellt wird, und trennt
den erhaltenen Niederschlag von 1,63 g (87 %) 1-Carbobenzoxy-phenylalanin-hydrazid
durch Filtration ab. Die Verbindung schmilzt bei 167,5 bis 168,5°.
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Beispiel 8 Zu der benzolischen Lösung des gemischten Anhydrids von
1-Dicarbobenzoxylysin und dem Diäthylester der phosphorigen Säure, das aus 2,63
g Dicarbobenzoxylysin gemäß dem Verfahren des Beispiels 3 hergestellt worden war,
gibt man 0,32 g 95%iges Hydrazen. Die Lösung wird i1,/2 Stunden am Rückflußkühler
erhitzt und gemäß dem Beispiel 7 behandelt, wobei man 2,5 g (go 0/0) Dicarbobenzoxy-l-lysylhydrazid
vom F. 16o bis 161° erhält.
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Beispiel g Glycinäthylester wird durch Umsetzung von 7,5 g Glycinäthylester-hydrochlorid
in go ccm Chloroform mit 5 g Triäthylamin hergestellt. Diese Lösung wird mit 7o
ccm Benzol versetzt und der Triäthylaminhydrochloridniederschlag abfiltriert. Diese
Benzol-Chloroform-Lösung von Glycinäthylesterwerd zu einer benzolischen Lösung eines
gemischten Anhydrids zugegeben, welches aus 21 g 1-Dicarbobenzoxylysin gemäß dem
Verfahren des Beispiels 8 hergestellt worden war. Die erhaltene Lösung wird i Stunde
unter Rückfluß erhitzt, eingeengt und mit Wasser versetzt, wobei ein Niederschlag
von Dicarbobenzoxy-l-lysylglycin-äthylester in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten
wird. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Petroläther schmilzt
das Produkt bei 89 bis go°.
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Beispiel io i Moläquivalent Buttersäure wird mit einem Moläquivalent
Triäthylamin und i Moläquivalent Diäthylchlorphosphit gemischt. Das erhaltene gemischte
Anhydrid wird von dem Triäthylaminhydrochloridniederschlag durch Filtration abgetrennt.
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Das gemischte Anhydrid der Buttersäure und des Dibutylesters der phosphorigen
Säure wird mit i Moläquivalent Anilin behandelt und 15 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen. Diese Reaktionsmischung wird dann mit verdünnter Säure, verdünnter
Lauge und Wasser gewaschen. Beim Einengen durch Eindampfen erhält man kristallines
Butyranilid vom F. go bis g2°.
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Beispiel ri In 50 ccm Benzol werden 2,42 g Benzoesäure und
2 g Triäthylamin gelöst. Zu dieser Lösung werden 3,1 g Diäthylchlorphosphit zugegeben,
und der erhaltene Niederschlag von Triäthylaminhydrochlorid wird durch Filtrieren
abgetrennt, wobei man eine Lösung des gemischten Anhydrids von Benzoesäure und dem
Diäthylester der phosphorigen Säure erhält.
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Zu der Lösung des gemischten Anhydrids werden 2,8 g Phenylhydrazinhydrochlorid
und anschließend i g Triäthylamin in wenigen Kubikzentimetern Chjoroform zugesetzt.
Die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen und die organische Schicht durch
Eindampfen auf dem Dampfbad konzentriert. Das Konzentrat wird in 5 ccm Alkohol gelöst
und Wasser zugesetzt, wobei man einen Niederschlag von 1 g (48 %) Benzoyiphenylhydrazin
vom F. 166 bis 167' erhält. Beispiel 12 Die benzolische Lösung des gemischten Anhydrids
von Essigsäuren und dem Diäthylester der phosphorigen Säure wird nach dem Verfahren
des Beispiels ii aus i,2o g Eisessig hergestellt und diese Lösung mit 1,86 g Anilin
behandelt. Die erhaltene Lösung wird annähernd 30 Minuten auf dem Dampfbad
unter Rückfluß erhitzt und dann durch Wegdampfen des Lösungsmittels konzentriert.
Die erhaltenen festen Substanzen werden in Wasser gelöst und mit Aktivkohle (Darco)
behandelt. Durch Einengen und Kühlen erhält man 1,6g Acetanilid in Form flacher
Plättchen vom F. 113 bis 114°.
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Beispiel 13 In annähernd 25 ccm Dioxan werden 1,46 g Adipinsäure und
2,o2 g Triäthylamin gelöst. Zu dieser Lösung setzt man 3,02 g Diäthylchlorphosphit
unter Kühlung zu und entfernt den gebildeten Triäthylaminhydrochloridniederschlag
durch Filtration ab, wobei man eine Lösung des gemischten Dianhydrids der Adipinsäure
und des Diäthylesters der phosphorigen Säure erhält.
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Zu dieser Lösung des gemischten Anhydrids gibt man 1,86 g Anilin zu
und erhitzt die Lösung i Stunde unter Rückfluß. Beim Kühlen der Lösung fallen 2,4
g des kristallisierten Adipinsäure-dianilids vom F. 245
bis 246°
aus. Durch Einengen der Mutterlauge werden weitere o,2 g Amid erhalten, so daß die
Gesamtausbeute ungefähr 83 °/o beträgt.
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Beispiel 14 Eine Lösung des gemischten Monoanhydrids der Adipinsäure
und des Diäthylesters der phosphorigen Säure wird wie im Beispiel 13, ausgehend
von 1,46 g Adipinsäure und 1,5 g Diäthylchlorphosphit, hergestellt. Zu dieser Lösung
gibt man dann 0,93 g Anilin, erhitzt sie ungefähr 1/2 Stunde am Rückflußkühler
und läßt sie abkühlen, wonach 0,3 g feste Substanz ausfallen, die o,i g (5
°/o) Adipinsäure-monoanilid vom F. 153 bis 155° enthalten.
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Beispiel 15 Zu ungefähr 5 ccm Toluol werden o,25 g Triäthylamin und
0,52 g Carbobenzoxyglycin zugegeben. Zu dieser Lösung gibt man
0,52 g Dibutylchlorphosphit und trennt den gebildeten Niederschlag von Tiiäthylaminhydrochlorid
durch Filtration ab, wobei man eine Lösung des gemischten Anhydrids von Carbobenzoxyglycin
und dem Dibutylester der phosphorigen Säure erhält.
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Zu der Lösung des gemischten Anhydrids werden 0,23 g Anilin
gegeben, die Lösung wird 5 Minuten am Rückflußkühler erhitzt und dann in einem Eisbad
stark abgekühlt. Ein Niederschlag von 0,52 g an weißen Kristallen wird erhalten.
Das Filtrat gibt nach schwachem Einengen weitere 0,15 g an fester Substanz,
so daß die Gesamtausbeute an Carbobenzoxyglycinanilid vom F. 147 bis 148° beträgt.
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Beispiel 16 Eine Lösung des gemischten Anhydrids von Carbobenzoxyglycin
und dem Diphenylester der phosphorigen Säure wird wie im Beispiel 15, ausgehend
von o,7 g Diphenylchlorphosphit und 0,52 g Carbobenzoxyglycin, hergestellt.
Zu der Lösung des gemischten Anhydrids werden o,25 g Anilin zugegeben, und die Lösung
wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Während dieser Zeit scheiden
sich 0,4 g (56 °/o) Carbobenzoxyglycinanilid vom F. 147 bis 148° ab.
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Beispiel 17 Eine benzolische Lösung des gemischten Anhydrids von Carbobenzoxyglycin
und dem Diäthylester der phosphorigen Säure wird wie im Beispiel 15, ausgehend von
2,o9 g Carbobenzoxyglycin, hergestellt. Zu der Lösung des gemischten Anhydrids wird
eine Benzol-Chloroform-Lösung von Glycylglycinäthylester zugegeben, der aus 1,97
g Glycylglycinäthylesterhydrochlorid durch Behandlung mit Triäthylamin in Chloroform,
Ausfällung des Triäthylaminhydrochlorids durch Zusatz von Benzol und Entfernung
des Triäthylaminhydrochlorids durch Filtrieren gewonnen worden ist. Die erhaltene
Lösung wird konzentriert, und man erhält einen rostgelben festen Stoff, der anschließend
in Alkohol gelöst und mit Aktivkohle (Darco) behandelt wird. Durch Zusatz von Wasser
zu der alkoholischen Lösung werden i,8 g einer amorphen, gummiartigen Substanz ausgefällt,
und beim Einengen des Filtrats erhält man weitere i,o g der festen Substanz vom
F. i61 bis i67°. Die festen Stoffe werden vereinigt und aus 2o ccm heißem Alkohol
umkristallisiert und ergeben 1,5 g (43 °/o) Carbobenzoxyglycylglycylglycin-äthylester
vom F. 165 bis 167°.
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Beispiel 18 Zu etwa 75 ccm Benzol werden o,o2 Mol Carbobenzoxyglycin,
o,o2 Mol Triäthylamin und 0,02 Mol o-Phenylenchlorphosphit zugegeben. Der Niederschlag
von Triäthylaminhydrochlorid wird durch Filtrieren abgetrennt, wobei eine Lösung
des gemischten Anhydrids vom o-Phenylendiester der phosphorigen Säure und Carbobenzoxyglycin
zurückbleibt.
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Zu der filtrierten Lösung des gemischten Anhydrids werden o,o2 Mol
Anilin zugegeben, und die Lösung wird etwa 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt.
Nach dem Kühlen scheiden sich weiße Kristalle von Carbobenzoxyglycinanilid ab, die
durch Filtration abgetrennt werden.