DE1001268C2 - Verfahren zur Herstellung neuer diacylierter Hydrazine - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer diacylierter Hydrazine

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DE1001268C2
DE1001268C2 DE1953H0017911 DEH0017911A DE1001268C2 DE 1001268 C2 DE1001268 C2 DE 1001268C2 DE 1953H0017911 DE1953H0017911 DE 1953H0017911 DE H0017911 A DEH0017911 A DE H0017911A DE 1001268 C2 DE1001268 C2 DE 1001268C2
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Dr Phil Balthasar Hegedues
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
PATENTSCHRIFT 1 001
ANMELDETAG:
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT:
AUSGABE DER
PATENTSCHRIFT:
kl 12 p 1/01
INTERNAT. KI.. C 07 d
8. OKTOBER 1953
24. JANUAR 1957 4. JULI 1957
stimmt Oberein mit auslegeschrift
1001268 (H 17911 IVb 712 p)
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von diacylierten Hydrazinen der allgemeinen Formel
R.
,CO —NH-NH-CO
'NHR1
:N
,CO-O-CO-R3
NHR1
,CO-O-CO-R3 Verfahren zur Herstellung neuer diacylierter Hydrazine
Patentiert für:
'■■ worin R den nach Wegfall der Carboxyl- und der a-Aminogruppe verbleibenden Rest einer a-Amino-carbonsäure, R1 eine Acylgruppe oder ein Wasserstoff atom, R2 eine Methylgruppe oder ein Wasserstoff atom bedeutet.
Diese Verbindungen stellen farblose bis schwachgelblich gefärbte, kristallisierte Substanzen dar, die sich in Wasser leicht bis mäßig lösen, und zwar mit neutraler Reaktion, falls R1 eine Acylgruppe, oder mit stark basischer Reaktion, falls R1 ein Wasserstoffatom bedeutet. Sie zeigen, wenn sie zur Behandlung der tuberculösen Infektion der Maus verwendet wurden, einen günstigeren chemotherapeutischen Index als das bekannte Isonicotinsäurehydrazid.
Erfindungsgemäß stellt man die neuen diacylierten Hydrazine dadurch her, daß man ein aus einer N-acylierten a-Amino-carbonsäure und einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel
HaI-CO-R3
nach an sich bekannten Methoden erhältliches gemischtes Anhydrid der allgemeinen Formel
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 3. Dezember 1952
Dr. phil. Balthasar Hegedüs, Basel (Schweiz), ist als Erfinder genannt worden
gruppe bedeutet, mit einem Säurehydrazid der allgemeinen Formel
3°
wobei (R) den nach Wegfall der Carboxylgruppe und der a-Aminogruppe verbleibenden Rest einer a-Amino-carbonsäure, der noch eine Acylaminogruppe enthalten kann, R1 eine Acylgruppe, R3 eine Alkoxy-, Alkyl- oder Aryl-
35 wobei R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, umsetzt und aus dem erhaltenen Kondensationsprodukt, falls R1 einen Carbobenzyloxy-/ Carboallyloxy- oder Carbo-naphthylmethyloxyrest darstellt, denselben durch Hydrogenolyse abspaltet. Geeignete Aminosäuren sind z. B. Methionin, a-Alänin und deren phenylsubstituierte Derivate, Glycin, Leucin, Lysin. Die Acylgruppen können z. B. sein: Acetyl, Propionyl, Butyryl oder insbesondere solche, die sich durch Hydrogenolyse leicht abspalten lassen, z. B. die Carbobenzyloxy-, die Carboallyloxy- oder Carbo-naphthylmethyloxygruppe.
Die Reaktion läßt sich wie folgt darstellen:
(R)
+H2N-NH-CO
Je nachdem, ob man von einer L-, D- oder DL-Aminosäure ausgeht, sind die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen der Formell links- oder rechtsdrehend bzw. optisch inaktiv.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methylpyridin-4-carbonsäurehydrazid läßt sieh z. B. durch Veresterung von 2-Methyi-pyridin-4-carbonsäure und Umsetzung des gebildeten Esters mit Hydrazin gewinnen.
Beispiel 1
19 Gewichtsteile N-Acetyl-methionin werden in 200 Raumteilen Chloroform suspendiert und mit 11,2 Raumteilen Triäthylamin versetzt. Unter schwacher Selbsterwärmung entsteht eine klare Lösung. Man kühlt in Eiswasser und läßt unter Rühren innerhalb 10 bis 15 Minuten 9,6 Raumteile Chlorameisensäureäthylester, mit
709 57M73
wenig Chloroform verdünnt, zutropfen. Hierbei muß für den Ausschluß von Luftfeuchtigkeit gesorgt werden. Es bildet sich das gemischte Anhydrid von N-Acetylmethionin und Kohlensäuremonoäthylester. Nach weiteren 10 Minuten werden 13,6 Gewichtsteile Isonicotinsäurehydrazid eingetragen, und es wird ohne Kühlung noch 2 Stunden gerührt. Man schüttelt mit 400 Raumteilen 1,5 η-Salzsäure aus, wäscht die wäßrige Schicht einmal mit Äther, entäthert im Vakuum und stellt mit Natronlauge auf pH = 5 ein. Über Nacht kristallisiert im Eisschrank das l-Isonicotinoyl-2-(N-acetyl-methionyl)-hydrazin aus. Es schmilzt nach Umkristallisieren aus Wasser bei 203 bis 204°. Ausbeute: 10 Gewichtsteile.
Beispiel 2
Man verfährt gleich, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit dem Unterschied, daß man statt Isonicotinsäu'rehydrazid 15 Gewichtsteile 2-Methyl-pyridin-4-carbonsäurehydrazid einsetzt. Das erhaltene l-(2-Methyl-pyridin-4-carbonyl)-2-(N-acetyl-methionyl)-hydrazin schmilzt nach Umkristallisieren aus Wasser bei 156 bis 158°. Ausbeute: 10 Gewichtsteile.
Beispiel 3
32 Gewichtsteile N-Carbobenzyloxy-glycocoll weiden in 300 Raumteilen Chloroform mit 16,8 Raumteilen Triäthylamin in Lösung gebracht und unter Eiskühlung, wie unter Beispiel 1 beschrieben, mit 14,4 Raumteilen Chlorameisensäureäthylester umgesetzt. Es bildet sich das gemischte Anhydrid von N-Carbobenzyloxy-glycocoll und Kohlensäuremonoäthylester. Nach 10 Minuten werden 20,4 Gewichtsteile Isonicotinsäurehydrazid eingetragen, und es wird im weiteren gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Das erhaltene l-Isonicotinoyl-2-(N-carbobenzyloxy-glycyl)-hydrazin schmilzt nach Umkristallisieren aus viel Wasser bei 159 bis 160°.
Zur Herstellung des 1-Isonicotinoyl-2-glycyl-hydrazins werden 30 Gewichtsteile obiger Verbindung in einem Gemisch von 600 Raumteilen Wasser und 15 Raumteilen konzentrierter Salzsäure gelöst, und nach Zugabe von 0,1 bis 0,2 Gewichtsteilen Palladiumschwarz leitet man unter starkem Rühren 20 bis 24 Stunden Wasserstoffgas durch. Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung wird im Vakuum eingeengt und mit Natronlauge auf pH = 7,8 bis 8 gestellt, worauf das Produkt sofort auszufallen beginnt. Es schmilzt nach Umkristallisieren aus Wasser bei 212 bis 214°. Ausbeute: 10 Gewichtsteile.
Beispiel 4
Man arbeitet analog Beispiel 3 unter' Einsatz von 33,4 Gewichtsteilen N-Carbobenzyloxy-ct-alanin. Das erhaltene 1 - Isonico tinoyl - 2 - (N - carbobenzyloxy - α - alanyl) hydrazin schmilzt'nach Umkristallisieren aus viel Wasser bei ,192 bis 194°. Das daraus durch Hydrogenolyse gemäß Beispiel 3 erhältliche l-Isonicotinoyl-2-(a-alanyl)-hydrazin schmilzt nach Umkristallisieren aus wenig Wasser bei 199 bis 200°. Ausbeute: 9,2 Gewichtsteile.
Beispiel 5
Man arbeitet gemäß Beispiel 4 unter Einsatz von 26 Gewichtsteilen L(+)-N-Carbobenzyloxy-a-alanin. Nach beendeter Hydrogenolyse wird im Vakuum eingeengt und mit Alkohol gefällt. Das so erhaltene (+) -1 - Isonicotinoyl - 2 - (E - α - alanyl) - hydrazin - dihydrochlorid schmilzt bei 230 bis 234°; [a]D = +24,8° (c = 1 in Wasser).
Beispiel 6
Man arbeitet analog Beispiel 3 unter Einsatz von Gewichtsteilen DirN-Carbobenzyloxy-leucin. Nach ίο beendeter Hydrogenolyse wird die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Alkohol gelöst und mit Essigester gefällt. Das so erhaltene 1-Isonicotinoyl-2-(DL-leucyl)-hydrazin-dihydrochlorid schmilzt bei 220 bis 224°. ,
Beispiel 7
Man arbeitet gemäß Beispiel 3 unter Einsatz von Gewichtsteilen L(—)-a, ε-Di-carbobenzyloxy-lysin. Nach beendeter Hydrogenolyse wird im Vakuum eingedampft und der erhaltene Sirup mit Alkohol digeriert, worauf er zu einem Kristallpulver zerfällt. Das so erhaltene (+) -1 -Isonicotinoyl-2- (L-lysyl) - hydrazin-trihydro-■chlorid schmilzt bei 260 bis 265°; [a\D = +37,4° (c = 1 in Wasser).

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH:
    Verfahren zur Herstellung neuer diacylierter Hydrazine, dadurch gekennzeichnet, daß man ein aus einer N-acylierten α-Amino-carbonsäure und einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel
    HaI-CO-R3
    nach an sich bekannten Methoden erhältliches gemischtes Anhydrid der allgemeinen Formel
    35
    (Rl·
    ,CO- O — CO—
    NHR1
    wobei (R) den nach Wegfall der Carboxylgruppe und der a-Aminogruppe verbleibenden Rest einer a-Aminocarbonsäure, der noch eine Acylaminogruppe enthalten kann, R1 eine Acylgruppe, R3 eine Alkoxy-, Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet, mit einem Säurehydrazid der allgemeinen Formel
    H9N- NH- CO
    wobei R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, umsetzt und aus dem erhaltenen Kondensationsprodukt, falls R1 einen Carbobenzyloxy-, Carboallyloxy- oder Carbo-naphthylmethyloxyrest darstellt, denselben durch Hydrogenolyse abspaltet.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Deutsche Patentanmeldung B 14419 IVc/12q (Patent 796);
    Ber. d. dtsch. ehem. Ges., Bd. 65, S. 1192ff. (1932).
    © 609 767V41O 1.57 70» 573/273 6.57
DE1953H0017911 1952-12-03 1953-10-08 Verfahren zur Herstellung neuer diacylierter Hydrazine Expired DE1001268C2 (de)

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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE884796C (de) * 1951-04-03 1953-07-30 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von N-[ª‡',ª‰'-Dioxy-ª‰',ª‰-dimethyl-butyryl]-ª‰-alanin-ª‰"-mercapto-aethylamid

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE884796C (de) * 1951-04-03 1953-07-30 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von N-[ª‡',ª‰'-Dioxy-ª‰',ª‰-dimethyl-butyryl]-ª‰-alanin-ª‰"-mercapto-aethylamid

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AT182710B (de) 1955-07-25
CH320573A (de) 1957-03-31
DE1001268B (de) 1957-01-24
DK81297C (da) 1956-10-29

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