DE929609C

DE929609C - Verfahren zur Herstellung von Piperaziden der Lysergsaeurereihe

Info

Publication number: DE929609C
Application number: DES29471A
Authority: DE
Inventors: Theodor Dr Petrzika; Arthur Dr Stoll
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1951-07-28
Filing date: 1952-07-26
Publication date: 1955-06-30
Also published as: US2673850A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12 p GRUPPE 11 oi

S 2g4Ji IVc j 12 p

AUSGEGEBEN AM 30. JUNI 1955

Dr. Arthur Stoll, Ariesheim und Dr. Theodor Petrzilka, Basel (Schweiz)

sind als Erfinder genannt worden

Sandoz A. G., Basel (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von Piperaziden 'der Lysergsäurereihe

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 26. Juli 1SS2 an Patentanmeldung bekanntgemacht am 5. Januar 1955

Patenterteilung bekanntgemacht am 2. Juni 1955 Die Priorität der Anmeldung in der Schweiz vom 28. Juli 19Sl ist in Anspruch genommen

Es wurde gefunden, daß man ausgehend von Peptiden der Lysergsäurereihe, die in Helvetica Chimica Acta, Bd. 33, 1950, S. 108, beschrieben wurden,

zu bisher unbekannten Piperaziden der folgenden allgemeinen Formel gelangen kann

R₄

CH

R₁ H₂C N-R₃

—CO — NH-CH N CH,

CO CH

in der R = C₁₅H₁₅N₂ (Lysergyl- bzw. Isolysergylrest) oder C₁₅H₁₇N₂ (Dihydrolysergylrest), R₁, R₂ und R₄

= Reste der natürlichen Aminosäuren, R₃ = nieder- 35 molekulares Alkyl, ζ. B. CH₃, C₂H₅, C₃H₇, oder auch

R₃ und R₄= — CH₂ — GH₂-CH₂— bedeuten, indem man gemäß dem folgenden Formelschema die genannten Peptide der Lysergsäurereihe mit Hydrazin umsetzt, die entstandenen Hydrazide mit salpetriger Säure in die Azide überführt und diese mit Piperazinen kondensiert:

R-CO-NH-CH+ R-CO-NH-CH+ ^^

COOCH,

CH

CO · NH · NH₂
R.

CH

R₁

R—CO—NH-CH

CON₃

H₂C

->■ R-CO -NH-CH N

N-R₃

+ NH CH₈

CH

R₂

wobei R bis R₄ die obige Bedeutung . besitzen. Diese Umsetzungen werden z. B. auf folgende Weise durchgeführt: Man löst z. B. Dihydrolysergyl-1-alanylmethylester in Methanol und wasserfreiem Hydrazin und führt das erhaltene Hydrazid durch Behandlung mit Natriumnitrit und verdünnter Säure, z. B. SaIzsäure, in das entsprechende Azid über. Dieses wird N — R,

CH,

co CH

R₂

Verbindung	Bruttoformel	F.	[a]²D in Pyridin
35 Dihydrolysergyl-l-alanyl-1, l-i, 2-trimethylen-5-isobutylpiperazid Dihydrolysergyl-d-alanyl-1, l-i, 2-trimethylen-5-isobutylpiperazid ■ Dihydrolysergyl-a-valyl-1, l-i, 2-trimethylen-5-isobutylpiperazid.. Dihydrolysergyl-l-seryl-1, l-i, 2-trimethylen-5-isobutylpiperazid .. 40 Dihydrolysergyl-d-seryl-1, l-i, 2-trimethylen-5-isobutylpiperazid ..	C₃₀H₄₃O₂N₅ C₃₀H₄₃O₂N₅ C₃₂H₄₇O₂N₅ C₃₀H₄₃O₃N₅ C₃₀H₄₃O₃N₅	133 bis 135⁰ 168 bis 170° 203 bis 204° 199 bis 200° 203 bis 204°	— 8o° — 28° -50° — 80° -84°

mit einem Piperazin, z. B. 1, l-i, 2-Trimethylen-5-isobutylpiperazin kondensiert, wobei das Dihydrolysergyl-l-alanyl-1, l-i, 2-trimethylen-5-isobutylpiperazid erhalten wird.

Nach diesem Verfahren wurden folgende bisher unbekannte Verbindungen hergestellt:

Diese Piperazide sollen als Zwischenprodukte zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Verbindungen und als Heilmittel verwendet werden.

Beispiel 1

Dihydrolysergyl-l-alanyl-1, l-i, 2-trimethylen- " 5-isobutylpiperazid

!,SögDihydrolysergyl-l-alaninmethylester löste man in 20 ecm Methanol und 5 ecm wasserfreiem Hydrazin, erwärmte auf dem Wasserbad, wobei nach einigen Minuten das Hydrazid auszukristallisieren begann. Man erwärmte noch weiter 1 Stunde und ließ über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Das ausgeschiedene Dihydrolysergyl-1-alanylhydrazid vom F. = 303 bis 305° wog 1,52 g.

1,065 g Dihydrolysergyl-1-alanylhydrazid löste man in 30 ecm 0,1 η-Salzsäure und tropfte zur auf o° gekühlten Lösung unter gutem Rühren nacheinander 33 ecm 0,1 n-Natriumnitritlösung und 45 ecm 0,1 η-Salzsäure zu. Die Reaktionslösung zeigte schleimige Beschaffenheit; sie wurde mit vorgekühlter Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und mit kaltem Essigester ausgezogen. Die über Natriumsulfat getrocknete Lösung des Azids setzte man mit 1,55 g I₁ l-i, 2-Trimethylen-5-isobutylpiperazin innerhalb 20 Stunden bei + 4° um, schüttelte dann mit Natriumbicarbonatlösung aus und dampfte die über Natriumsulfat getrocknete Essigesterlösung völlig ein. Der. Rückstand (2,4 g) wurde in Benzol aufgenommen und über eine Säule von 100 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Die ersten, mit Benzol eluierten Fraktionen enthielten das überschüssige Piperazin. Die folgenden, mit Chloroform eluierten Fraktionen enthielten 1,45 g Endprodukt, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Benzol 1,1 g feine Nädelchen Heferte. F. = 133 bis 135⁰.

C₃₀H₄₃O₂N₆ (Molgewicht = 505,68) Berechnet C 71,25, H 8,57, N 13,85 °/₀, gefunden 71,59, 8,58, 13,59%· [aß⁰ = — 8o° (c = 0,2 in Pyridin).

Keller-Reaktion: wie Dihydrolysergsäure. Die KeI-lersche Farbreaktion wird in der Weise ausgeführt,

daß man die Substanz in Eisessig, dem eine Spur Eisen(III)-chlorid zugesetzt ist, löst. Beim Unterschichten und Durchschütteln mit konzentrierter Schwefelsäure entsteht eine beständige, stark blauviolette Färbung (A. Stoll und A. Hofmann, Helvetica Chimica Acta, Bd. 26, 1943, S. 2070).

Beispiel 2

Dihydrolysergyl-d-alanyl-1, l-i, 2-trimethylen-5-isobutylpiperazid

3,2 g Dihydrolysergyl-d-alaninmethylester löste man in 250 ecm heißem Methanol, versetzte mit 10 ecm wasserfreiem Hydrazin, kochte die Lösung 4 Stunden unter Rückfluß und verdampfte sie hierauf im Vakuum zur Trockne. Das dabei hinterbleibende Dihydrolysergyl-d-alaninhydrazid kristallisierte aus Methanol in kurzen Nadeln vom F. = 278 bis 280⁰.

C₁₉H₂₅O₃N₅ (Molgewicht = 355,43)
Berechnet C 64,20 H 7,09, N 19,70 %,

gefunden 64,69, 7,07, 19,40 °/₀.
[af° = — 85⁰ (c = 0,3 in Pyridin).

1,065 g Dihydrolysergyl-d-alaninhydrazid löste man in 30 ecm 0,1 η-Salzsäure und tropfte zur auf o° gekühlten Lösung unter gutem Rühren nacheinander 33 ecm 0,1 η-Natriumnitritlösung und 45 ecm 0,1 η-Salzsäure. Die Reaktionslösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und mit kaltem Essigester ausgezogen. Die über Natriumsulfat getrocknete Lösung des Azids setzte man mit 1,5 g 1,1-I₁ 2-Trimethylen-5-isobutylpiperazin innerhalb 20 Stunden bei 0° um, schüttelte dann mit Natriumbicarbonatlösung aus und dampfte die über Natriumsulfat getrocknete Essigesterlösung völlig ein. Der Rückstand wurde in Benzol aufgenommen und über eine Säule von 100 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Durch Elution mit Chloroform erhielt man i,4 g rohes Dihydrolysergyl-d-alanyl-1, l-i, 2-trimethylen-5-isobutylpiperazid, welches aus Benzol in Nadeln vom F. = 168 bis 170⁰ erhalten wurde (0,95 g).

C₃₀H₄₃O₂N₅ (Molgewicht = 505,68)
Berechnet C 71,25, H 8,57, N 13,85 %
gefunden 71,50, 8,55, 13,55 %.
[a]|° = — 28° (c — 0,3 in Pyridin).

Beispiel 3

Dihydrolysergyl-d-valyl-1, l-i, 2-trimethylen-5-isobutylpiperazid

ι g Dihydrolysergyl-d-valinmethylester löste man in 100 ecm Methanol und 3 ecm wasserfreiem Hydrazin, kochte die Lösung 3 Stunden unter Rückfluß und engte sie dann im Vakuum ein. Der Rückstand lieferte aus Methanolwasser (1: 3) 0,9 g Dihydrolysergyl-dvalinhydrazid in kurzen Nadeln vom F. = 290 bis 292⁰.

0,65 gDihydrolysergyl-d-valinhydrazid löste man in 17 ecm 0,1 η-Salzsäure und tropfte zur gekühlten und gerührten Lösung nacheinander 18 ecm 0,1 n-Natriumnitritlösung und 25 ecm 0,1 η-Salzsäure. Die Reaktionslösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und mit kaltem Essigester ausgeschüttelt. Die über Natriumsulfat getrocknete Lösung des Azids versetzte man mit 0,63 g 1, l-i, 2-Trimethylen-5-isobutylpiperazin und ließ den Ansatz über Nacht bei o° stehen. Die Reaktionslösung schüttelte man mit Natriumbicarbonatlösung aus, trocknete sie über Natriumsulfat und verdampfte sie im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und über eine Säule von 40 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Die ersten Fraktionen bestanden aus überschüssigem Piperazin, während die folgenden, ebenfalls mit Chloroform eluierten Fraktionen 0,74 g amorphe Substanz enthielten, aus welcher aus Aceton 0,4 g Dihydrolysergyl-d-valyl-1,1-i, 2-trimethylen-5-isobutylpiperazid in kleinen Kristalldrusen vom F. = 203 bis 204⁰ erhalten wurden.

C₃₂H₄₇O₂N₅ (Molgewicht =533,74)

Berechnet C 72,01, H 8,88, N 13,12 °/₀, gefunden 71,42, 8,88, 13,29%, 71,93, 9,49 %.

Mo = — 5o° (c =0,3 in Pyridin).

Beispiel 4

Dihydrolysergyl-l-seryl-1, l-i, 2-trimethylen-5-isobutyl-piperazid

100 mg Dihydrolysergyl-1-serin-methylester wurden mit 0,5 ecm wasserfreiem Hydrazin Übergossen, wobei der Ester rasch in Lösung ging und das Hydrazid sich als feinverteilter Niederschlag abzuscheiden begann. Man ließ 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen, verdünnte unter Kühlung mit 1 ecm Wasser und nutschte unter Zusatz von Wasser ab. Das Dihydrolysergyl-1-seryl-hydrazid wog nach dem Trocknen im Exsikkator über konzentrierter Schwefelsäure 90 mg, F. = 248 bis 251⁰.

Da es in sämtlichen organischen Lösungsmitteln schwerlöslich war, wurde es zur weiteren Reinigung in wenig Wasser aufgeschlämmt, durch Zusatz von 2 Tropfen Eisessig in Lösung gebracht, klar filtriert und aus dem Filtrat durch Zusatz von Ammoniak wieder ausgefällt. Für die Analyse wurde das Präparat, welches bei 251 bis 253 ° schmolz, im Hochvakuum bei ioo° getrocknet, wobei ein Gewichtsverlust von ι °/₀ eintrat.

C₁₉H₂₆O₃N₅ (Molgewicht = 371,43)

Berechnet C 61,44, H 6,78, N 18,86 %, gefunden 60,68, 6,73, 17,76 ⁰I₀, 60,82, 6,29, 17,48 %.

0,74 g Dihydrolysergyl-1-serinhydrazid löste man in 20 ecm ο,ΐη-Salzsäure und tropfte zur gekühlten Lösung unter Rühren nacheinander 22 ecm 0,1 n-Natriumnitritlösung und 30 ecm ο,ΐη-Salzsäure. Aus der mit Natriumbicarbonatlösung alkalisierten Lösung wurde das Azid in Essigester aufgenommen, die über Natriumsulfat getrocknete Lösung mit 1,5 g 1, l-i, 2-Trimethylen-5-isobutylpiperazin versetzt und 20 Stunden bei + 2° stehengelassen.

Die übliche Aufarbeitung ergab 1,54 g Rückstand, welcher durch Chromatographie über eine Säule von 80 g Aluminiumoxyd gereinigt wurde. Durch Elution

mit Chloroform, das 0,5 bis ι % Methanol enthielt, erhielt man 0,64 g Substanz, die aus Essigester 0,52 g Dihydrolysergyl -1 - seryl -1,1 -1, 2 - trimethylen- 5 - iso butylpiperazid in kleinen Kristalldrusen vom F. = 199 bis 200° ergab.

C₃₀H₄₃O₃N₅ (Molgewicht = 521,69) Berechnet C 69,06, H 8,31, N 13,43 %, gefunden 68,89, ⁸>37. 12,93 %.

[a]f = — 8o° (c = 0,3 in Pyridin).

Beispiel 5

Dihydrolysergyl-d-seryl-1, l-i, 2-trimethylen-5-isobutyl-piperazid

700 mg Dihydrolysergyl-d-serinmethylester löste man in 2 ecm Methanol, fügte 0,2 ecm Hydrazin, kochte auf dem Wasserbad kurz auf, ließ über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, nutschte den dicken Kristallbrei unter reichlichem Zusatz von Methanol ab und trocknete ihn im Exsikkator über konzentrierter Schwefelsäure. Man erhielt 700 mg Dihydrolysergyl-d-seryl-hydrazid vom F. = 249° (Vakuum), welches in den meisten organischen Lösungsmitteln und in Wasser praktisch unlöslich war.

1,05 g Dihydrolysergyl-d-serin-hydrazid löste man in 30 ecm 0,1 η-Salzsäure und tropfte zur gekühlten Lösung unter Rühren nacheinander 31 ecm 0,1 n-Natriumnitritlösung und 42 ecm 0,1 η-Salzsäure. Das gebildete Azid wurde aus der mit Natriumbicarbonat alkalisierten Lösung mit Essigester aufgenommen und die über Natriumsulfat getrocknete Essigesterlösung mit 0,82 g 1, l-i, 2-Trimethylen-5-isobutylpiperazid bei -J- 2° umgesetzt.

Die übliche Aufarbeitung ergab 1,1 g Rückstand, der durch Chromatographie über eine Säule von 80 g Aluminiumoxyd gereinigt wurde. Durch Elution mit Chloroform, das 0,5 bis 1 °/₀ Methanol enthielt, erhielt man 0,65 g Rohprodukt, aus dem mit Aceton 0,45 g Dihydrolysergyl-d-seryl-1, l-i, 2-trimethylen-5-isobutylpiperazid in kurzen Nädelchen vom F. = 203 bis 204° erhalten wurden.

C₃₀H₄₃O₃N₅ (Molgewicht =521,69). Berechnet C 69,06, H 8,31, N 13,43 °₀,

gefunden
[a]?₀=-8₄°

68,94, 8,39, 13,20 % (c = 0,3 in Pyridin).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Piperaziden der Lysergsäurereihe der allgemeinen Formel

CH

R₁ H₂C

N-R₃

R—CO-NH-CH

CH₂

CO

CH

in der R = C₁₅H₁₅N₂ (Lysergylrest bzw. Isolyser- . gylrest) oder C₁₅H₁₇N₂ (Dihydrolysergylrest), R₁, R₂ und R₄ = Reste der natürlichen Aminosäuren, R₃ = niedermolekulares Alkyl, wie C H₃, C₂ H₅, C₃ H₇, oder auch R₃ und R₄ = — CH₂ — CH₂ — CH₂ — bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Peptide der Lysergsäure, der Isolysergsäure und der Dihydrolysergsäure in die entsprechenden Azide überführt und diese mit Piperazinen umsetzt.

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