DE1161566B - Verfahren zur Herstellung von neuen, in 1-Stellungsubstituierten Lysergsäuren und Dihydrolysergsäuren. - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C07d

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche KL: 12 ρ-11/01

S 75337 IVd/12 ρ
17. August 1961
23. Januar 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in 1-Stellung substituierten Lysergsäuren und Dihydrolysergsäuren der allgemeinen Formel

COOH

CH₃

Verfahren zur Herstellung von neuen,

in 1-Stellung substituierten Lysergsäuren und

Dihydrolysergsäuren

Anmelder:

Sandoz A. G., Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,
Dipl.-Ing. G. E. M. Dannnenberg und
Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,
Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

worin R eine niedere Alkylgruppe, eine monocyclische Aralkylgruppe mit niedermolekularem Alkylenrest oder eine niedermolekulare Alkenylgruppe bedeutet und

xy

für die Gruppierung

-CH = C oder—CH₂-CH

Als Erfinder benannt:

Dr. Albert Hofmann,

Dr. Franz Troxler, Bottmingen (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 19. August 1960 (Nr. 9397),
Schweiz vom 26. Oktober 1960 (Nr. 11974),
Schweiz vom 27. Januar 1961 (Nr. 967),
Schweiz vom 16. Februar 1961 (Nr. 1891)

COOH

steht. Diese Verbindungen werden erhalten, indem

man eine Lysergsäure oder Dihydrolysergsäure der handelt und das entstandene Alkalisalz mit einer allgemeinen Formel organischen Halogenverbindung der allgemeinen

Formel R — Hai, worin Hai für ein Chlor-, Bromoder Jodatom steht, umsetzt.

Das Verfahren wird z. B. folgendermaßen ausgeführt: Man fügt im Hochvakuum die getrocknete Säure der allgemeinen Formel II zu einer Lösung eines Alkaliamids, vorzugsweise Natriumamid, in flüssigem Ammoniak, die durch Behandlung eines Alkalimetalls, vorzugsweise Natrium, in flüssigem Ammoniak mit Ferrinitrat hergestellt worden war, und versetzt das gebildete Alkalisalz nach einigen Minuten mit der gewünschten organischen Halogenverbindung der allgemeinen Formel R —Hai. Pro Mol Säure verwendet man 2 bis 10, vorzugsweise bis 5 Atome Alkalimetall und 2 bis 10, vorzugsweise bis 6 Mol der organischen Halogenverbindung. Der

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N-CH₃

II

in flüssigem Ammoniak mit einem Alkaliamid be-

Ammoniak kann schon wenige Minuten nach Zusatz der organischen Halogenverbindung verdampft werden. Zur Isolierung der am Indolstickstoff substituiertenLysergsäuren oderDihydr olysergsäuren schüttelt man den Rückstand mit einer Mischung aus Wasser und Äther und filtriert die wäßrige Phase durch eine Talkschicht. Das weitere Vorgehen richtet sich nach der verwendeten Ausgangssäure und nach der angewandten organischen Halogenverbindung. Besonders einfach ist die Isolierung der 1-Methyl-D-lysergsäure, die nach Einstellen der wäßrigen Lösung mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 4,5 bis 5 in reiner Form auskristallisiert. Man kann auch die wäßrige Lösung zur Trockne verdampfen und den Trockenrückstand mit Methanol übergießen, wobei anorganische Salze und die in geringer Menge vorhandene 1-Methyl-isolysergsäure in Lösung gehen und die 1-Methyl-D-lysergsäure ungelöst zurückbleibt.

Es war nicht ohne weiteres vorauszusehen, daß das vorliegende Verfahren bei Verwendung von freien Lysergsäuren oder Dihydrolysergsäuren als Ausgangsprodukte gute Resultate geben würde, da als Nebenreaktion Veresterung zu erwarten war.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich gemäß dem beanspruchten Verfahren aus freien Lysergsäuren und Dihydrolysergsäuren die entsprechenden, am Indolstickstoffatom substituierten Säuren in guter Ausbeute herstellen lassen.

Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bei Raumtemperatur feste, meist sehr gut kristallisierende Verbindungen. In Wasser sind sie sehr wenig, in unpolaren Lösungsmitteln praktisch unlöslich. In polaren Lösungsmitteln, wie z. B. Alkohol, sind sie mäßig bis schlecht löslich. Als Ampholyte lösen sie sich dagegen leicht in Laugen und anorganischen Säuren. Mit dem Kellerschen Farbreagenz und dem Van Urkschen Reagenz geben sie eine von der Art des Substituenten R abhängige charakteristische Färbung.

Die erfindungsgemäß hergestellten neuen, in 1-Stellung substituierten Lysergsäuren und Dihydrolysergsäuren der allgemeinen Formel I besitzen therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften. Außerdem können die Verfahrensprodukte auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von Medikamenten, z. B. von 1-Methyl-Iysergsäure-butanolamid-(2'), verwendet werden.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.

Beispiel 1 1 -Methyl-D-ly sergsäure

Eine Lösung von 1,2 g Natrium in 200 ecm flüssigem Ammoniak wird mit 0,18 g Fe (NC^fe · 9 H2O behandelt, 4,7 g D-Lysergsäure werden hinzugefügt und die braune Lösung nach 5 Minuten mit einer Lösung von 10 g Methyljodid in 10 ecm Äther versetzt. Nach weiteren 5 Minuten wird der Ammoniak unter Feuchtigkeitsausschluß verdampft, zuletzt im Vakuum, und der Trockenrückstand mit einer Mischung aus 250 ecm Äther und 400 ecm Wasser geschüttelt. Man filtriert die wäßrige Phase durch eine Talkschicht, verdampft zur Trockne, erwärmt den Trockenrückstand leicht mit 100 ecm Methanol und filtriert die dabei ungelöst gebliebene 1-Methyl-D-lysergsäure ab. Zur Abtrennung dunkler Verunreinigungen und von Spuren D-Lysergsäure löst man in methanolischer Natronlauge, filtriert durch eine Talkschicht und bringt den pH-Wert durch Zutropfen von Essigsäure auf 6, wobei die 1-Methyl-D-lysergsäure als fast farbloses Kristallpulver auskristallisiert. Die Ausbeute beträgt 80%; F. 237 bis 239°; [a]l° = +120° (c = 0,5 in 0,lnormaler wäßriger Methansulfonsäure). 1 Teil der Verbindung löst sich in 1500 bis 2000 Teilen Pyridin; Kellersche Farbreaktion: blau.

Beispiel 2 1 -Allyl-D-lysergsäure

Eine Lösung von 1,4 g Natrium in 200 ecm flüssigem Ammoniak wird mit 0,2 g Fe (NO3)3 · 9 H2O behandelt und zu der entfärbten Lösung 5,0 g D-Lysergsäure hinzugefügt. Nach 5 Minuten versetzt man die Lösung mit einem Gemisch von 10 g Allylbromid und 20 ecm Äther. Nach weiteren 5 Minuten verdampft man den Ammoniak und nimmt den Rückstand in etwa 100 ecm Wasser auf. Anschließend filtriert man vom Eisenhydroxyd ab, bringt das Filtrat durch Zusatz von Essigsäure auf einen pH-Wert von 4 bis 6, dekantiert von der ausgeschiedenen schmierigen 1-Allyl-D-lysergsäure ab und kristallisiert die Verbindung aus Methanol um. Die Ausbeute beträgt 76%; F. 209 bis 211°; [a]i° = +99° (c = 0,5 in 0,1 n-Methansulfonsäure); Kellersche Farbreaktion: graublau.

Beispiel 3 1 -Äthyl-D-lysergsäure

In der gleichen Weise, wie im Beispiel 2 beschrieben, erhält man aus 5,0 g D-Lysergsäure, 1,4 g Natrium und 12 g Äthyljodid in 200 ecm flüssigem Ammoniak in 1-Äthyl-D-lysergsäure. Die Ausbeute beträgt 72%; Prismen aus Methanol; F. 219 bis 220°; [a]f = +113° (c = 0,5 in 0,1 n-Methansulfonsäure); Kellersche Farbreaktion: blau.

Beispiel 4 1 -n-Propyl-D-lysergsäure

55 In der gleichen Weise, wie im Beispiel 2 beschrieben, erhält man aus 10 g D-Lysergsäure, 2,8 g Natrium und 28,5 g n-Propyljodid in 400 ecm flüssigem Ammoniak die 1-n-Propyl-D-lysergsäure. Die Ausbeute beträgt 70%; F. 206 bis 208°; [a]% = +102° (c = 0,5 in 0,1 n-Methansulfonsäure); Kellersche Reaktion: blau.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von neuen, in 1-Stellung substituierten Lysergsäuren und Di-

   hydrolysergsäuren der allgemeinen Formel COOH

   N-CH₃

   10

   worin R eine niedere Alkylgruppe, eine monocyclische Aralkylgruppe mit niedermolekularem Alkylenrest oder eine niedermolekulare Alkenylgruppe bedeutet und

   xy

   für die Gruppierung

   — CH = C oder — CH₂ — CH steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lysergsäure oder Dihydrolysergsäure der allgemeinen Formel

   COOH

   N-CH₃

   II

   in flüssigem Ammoniak mit einem Alkaliamid behandelt und das entstandene Alkalisalz mit einer organischen Halogenverbindung der allgemeinen Formel R — Hai, worin Hai für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, umsetzt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Journ. org. ehem., 1 (1936), S. 245 bis 253.

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