CH390930A - Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen VerbindungenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen Es wurde gefunden, dass man zu in 1-Stellung substituierten Lysergsäuren oder 9,10-Dihydrolyserg- säuren der Formel
EMI0001.0007
worin R eine Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylgruppe und
EMI0001.0011
die Gruppierung
EMI0001.0013
bedeuten, gelangt, indem man Lysergsäuren oder 9,
10-Dihydrolysergsäuren der Formel
EMI0001.0016
in flüssigem Ammoniak mit einem Alkaliamid be handelt und das entstandene Alkalisalz mit einer organischen Halogenverbindung der Formel R-Halo- gen, worin Halogen Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt.
Die praktische Ausführung des Verfahrens ge staltet sich beispielsweise wie folgt: Ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium, wird in flüssigem Ammoniak mit Fernnitrat zum Alkaliamid bzw. Natriumamid oxydiert. Anschliessend fügt man im Hochvakuum die getrocknete Säure der Formel 1I zu und versetzt das gebildete Alkalisalz nach einigen Minuten mit der gewünschten organischen Halogenverbindung. Pro Mol Säure verwendet man z.
B. 2-10, vorzugs weise 3-5 Grammatome Alkalimetall, und beispiels weise 2-10 Mol, vorzugsweise 4-6 Mol der organi schen Halogenverbindung.
Der Ammoniak kann schon nach wenigen Minu ten nach Zusatz der organischen Halogenverbin dung verdampft werden.
Zur Isolierung der am Indolstickstoff substitu ierten Lysergsäuren oder 9,10-Dihydrolysergsäuren schüttelt man das Reaktionsgemisch zwischen Was ser und Äther aus, filtriert die wässerige Phase durch eine Talkschicht und verdampft das Filtrat zur Trockne. Das weitere Vorgehen richtet sich nach der verwendeten Ausgangssäure und nach der an gewandten organischen Halogenverbindung.
Beson ders einfach ist die Isolierung der 1-Methyl-D-lyserg- säure, indem der Trockenrückstand einfach mit Methanol übergossen werden kann, wobei anor ganische Salze und die in geringer Menge vorhan dene 1-Methyl-isolysergsäure in Lösung gehen und die 1-Methyl-D-lysergsäure ungelöst zurückbleibt.
Die neuen Verbindungen sind schön kristalli sierte Substanzen. Die meisten von ihnen sind in wässerigen und nichtwässerigen Lösungsmitteln sehr schwer löslich. Als Ampholyte lösen sie sich da gegen leicht in Laugen und anorganischen Säuren. Mit dem Kellerschen Farbreagens geben sie eine von der Natur der Ausgangssäure und der verwen deten organischen Halogenverbindung abhängige Farbreaktion.
Die verfahrensgemäss hergestellten, in 1-Stellung substituierten Lysergsäuren und Dihydrolysergsäuren sollen als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten Verwendung finden.
Es war bekannt, dass man am Indolstickstoff substituierte Lysergsäure- oder 9,10-Dihydrolyserg- säure-Derivate, wie beispielsweise Ester, Mono- oder Dialkylamide, Hydroxyalkylamide oder Tripeptide nach dem eingangs beschriebenen Verfahren her stellen kann.
Es war jedoch keineswegs vorauszusehen, dass das vorliegende Verfahren auch bei Verwendung von freien Lysergsäuren oder Dihydrolysergsäuren als Ausgangsprodukte gute Resultate geben würde, da als Nebenreaktionen Veresterung, Substitution in 8-Stellung des Lysergsäuregerüstes sowie auch rasche Isomerisierung zu erwarten waren. Es musste auch damit gerechnet werden, dass die Reaktionsprodukte schwierig in reiner Form zu isolieren sein würden.
Ausserdem standen bis vor kurzem die freien Säuren nur in beschränkter Menge zur Verfügung und mussten zuerst durch Spaltung von wertvollen Mutterkornalkaloiden beschafft werden. Es bestand deshalb auch kein technisches Bedürfnis, solche sub stituierte freie Lysergsäuren oder Dihydrolyserg- säuren herzustellen.
Nachdem nun in letzter Zeit freie Lysergsäure durch Spaltung von biologisch gewonnenem Lyserg- säureamid in grosser Menge zugänglich geworden ist, ist ihre Substitution in 1-Stellung des Lyserb säuregerüstes zu einem zentralen Problem für Syn thesen solcher substituierter Lysergsäure-Derivate geworden.
Ausserdem war nicht vorauszusehen, dass die Ver fahrensprodukte in ganz besonders guter Ausbeute anfallen würden.
Im nachfolgenden Beispiel, erfolgt die Tempera turangabe in Celsiusgraden. Der Schmelzpunkt ist korrigiert.
<I>Beispiel 1</I> 1-Methyl-D-lysergsäure Eine Lösung von 1,2g Natrium in 200 ein- flüssigem Ammoniak wird mit Ferrinitrat zum Na triumamid oxydiert, 4,7 g D-Lysergsäure hinzuge- fügt und die braune Lösung nach 5 Minuten mit einer Lösung von 10 g Methyljodid in 10 cm3 Äther versetzt.
Nach weitere 5 Minuten wird der Ammoniak unter Feuchtigkeitsausschluss verdampft, zuletzt am Vakuum, und der Trockenrückstand zwi schen 250 cm3 Äther und 400 cm3 Wasser ausge schüttelt. Man filtriert die wässerige Phase durch eine Talkschicht, verdampft zur Trockne, erwärmt den Trockenrückstand leicht mit 100 em3 Methanol und filtriert die dabei ungelöst gebliebene 1-Methyl- D-lysergsäure ab.
Zur Abtrennung dunkler Verun reinigungen und von Spuren D-Lysergsäure löst man in methanolischer Lauge, filtriert durch eine Talk schicht und bringt das pH durch Zutropfen von Essig säure auf 6, wobei die 1-Methyl-D-lysergsäure als fast farbloses Kristallpulver auskristallisiert. Smp. 237-239 .
[a] D - +120 (c = 0,5 in 0,1-n wässe riger Methansulfonsäure). Die Verbindung löst sich erst in 1500-2000 Teilen Pyridin. Kellersche Farb- reaktion: blau.
<I>Beispiel 2</I> 1-Allyl-D-lysergsäure Eine Lösung von 1,4g Natrium in 200 cm3 flüssigem Ammoniak wird mit Ferrinitrat zum Na- triumamid oxydiert, und zu der entfärbten Lösung 5,0g D-Lysergsäure hinzugefügt. Nach 5 Minuten versetzt man die Lösung mit einem Gemisch von 10g Allylbromid und 20 cm3 Äther. Nach weitere 5 Minuten verdampft man den Ammoniak und nimmt den Rückstand in etwa 100 cm3 Wasser auf.
Anschliessend filtriert man vom Eisenhydroxyd ab, bringt das Filtrat durch Zusatz von Essigsäure auf ein pH von 4-6, dekantiert von der ausgeschiedenen schmierigen 1-Allyl-D-lysergsäure ab und kristalli siert die Verbindung aus Methanol um. Smp. 209 bis 211'. [a] 20 =<B>+99'</B> (c=0,5 in 0,1-n Methan- sulfonsäure). Kellersche Farbreaktion: graublau.
<I>Beispiel 3</I> 1-Äthyl-D-lysergsäure In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrie ben, erhält man aus 5,0 g D-Lysergsäure, 1,4 g Natrium und 12g Äthyljodid in 200 cm3 flüssigem Ammoniak die 1-Äthyl-D-lysergsäure. Prismen aus Methanol. Spm. 219-220 . [a] D - +113 (c - 0,5 in 0,1-n Methansulfonsäure). Kellersche Farbreaktion: blau.
<I>Beispiel 4</I> 1-n-Propyl-D-lysergsäure In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrie ben, erhält man aus 10 g D-Lysergsäure, 2,8 g Natrium und 28,5 g n-Propyljodid in 400 cm3 flüssigem Ammoniak die 1-n-Propyl-D-lysergsäure. Smp. 206-208 . [a] D = +102 (c -0,5 in 0,1-n Methansulfonsäure). Kellersche Farbreaktion: blau.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von in 1-Stellung substituierten Lysergsäuren oder 9,10-Dihydrolyserg- säuren der Formel EMI0002.0113 worin R eine Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylgruppe und EMI0003.0004 die Gruppierung EMI0003.0005 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Lyserg- säuren oder 9,10-Dihydrolysergsäuren der Formel EMI0003.0009 in flüssigem Ammoniak mit einem Alkaliamid be handelt und das entstandene Alkalisalz mit einer organischen Halogenverbindung der Formel R-Halo- gen, worin Halogen Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt.UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Substitution eines Mols Säure der Formel Il mit 2-10 Mol, vorzugsweise 4-6 Mol, der organischen Halogenverbindung in Gegen wart von Alkaliamid, hergestellt aus 2-10, vorzugs weise 3-5 Grammatomen, Alkalimetall und Am moniak durchführt.
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