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VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON APOVINCAMINSÄUREESTERN
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Die Erfindung betrifft ein neuea, verbessertes Verfabren zur Herstellung
von Apovincaminsäureestern der allgemeinen Formel Ia und/oder Ib
worin R für eine Alkylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen steht.
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Die Apovincaminsäureester, insbesondere der Apovincaminsäueräthylester,
verfüngen über wertvolle pharmakologische Wirkungen, zum Beispiel senken sie den
Blutdruck und erweitern die Blutgefäße des Gehirns.
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Es ist bekannt, daß der Apovincaminsäuremethylester am einfachsten
aus dem Vincaminsäureester durch Dehydratisierung hergestellt wird. Diese Dehydratisierung
wurde bisher nach folgenden Methoden vorgenommen: a) durch Wärmeeinwirkung bei 220
°C [Tetrahedron Letters 1961, 702-706; Collection Czech. Chem. Commun. 29, 433-446
C 1964)1; b) durch Kochen in Essigsäureanhydrid [Tetrahedron Letters 1961, 702-70b;
1962, 1147-1154; Collection Czech. Chei. Commun.
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29, 433-446 (1964), ungarische Patentschrift Nr. 151 295)1; c) durch
Kochen in Ameisensäure [Tetrahedron Letters 1962, 1147-1154; ungarische Patentschrift
Nr. 151 295, französische Patentschrift Nr. 2 191 8943.; d) durch Umsetzen mit Schwefelsäure
in Dichlormethan (ungarische Patentschrift Nr. 160 367]; e) durch Kochen mit Phosphoroxychlorid
beziehungsweise durch Umsetzen mit Phosphorpentoxyd oder Phosphorhalogeniden (ungarische
Patentschrift Nr. 151 295).; f) durch Kochen in salzsaurem Alkohol (Chem. Zvesti
17, 41-53 (1963)).
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Die letztere Methode wurde auch angewandt, wenn als Buagangsstoff
statt Vincaminsäuremethylester Vincaminsäure benutzt wurde. In diesem Falle geht
beim Kochen in salzsaurem Alkohol nicht nur die Dehydratisierung vor sich, sondern
es wird gleichzeitig der dem verwendeten Alkohol entsprechende Ester gebildet (ungarische
Patentschrift Nr. 163 434).
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Statt Salzsäure können auch andere starke Säuren, zum Beispiel Schwefelsäure
oder Alkylsulfonsäuren, verwendet werden.
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Im folgenden wird auf die Nachteile der genannten Verfahren näher
eingegangen. Mit allen den Verfahren wurde
nur der Apovincaminmethylester
(dessen Heratellung nicht den Gegenstand der vorliegenden Anmeldung bildet) hergestellt.
Lediglich mit dem Verfahren o) gelang es, auch den Ethylester herzustellen. Bei
den Verfahren a), b) und c) wird die Dehydratisierung unter energischen Reaktionabedingungen
vorgenommen zum Beispiel wird das Ausgangsmaterial lange Zeit bei hoher Temperatur
gehalten.
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Dadurch kann es leicht zu einer Schädigung oder Zersetzung des Materials
kommen; das Gemisch verfärbt sich, Harzbildung und unerwünschte Nebenreaktionen
treten ein.
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Bei dem Verfahren a), bei dem die Temperatur 220 °C beträgt, wird
eine Ausbeute von lediglich 61 % erhalten.
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Bei der Methode b) wird das Reaktionsgemisch 24 Stunden lang bei 140
CO gekocht, die Ausbeute beträgt 75 %. Bei dem Verfahren c) ist eine 97 ziege Ausbeute
nur dadurch erreichbar, daß das Reaktionsgemisch 5 Stunden lang in Ameisensäure
gekocht wird. Bei einer Kochzeit von nur einer Stunde beträgt die Ausbeute lediglich
64 %. Nachteilig ist bei diesem Verfahren ferner, daß die Ameisensäure eine stark
beizende, giftige und blasenziehende Substanz ist, deren Dämpfe die Schleimhäute
schädigen und mit der Luft ein explosives Gemisch bilden. Die Anwendung im industriellen
Kaßstabe ist aus diesen Gründen außerordentlich unangenehm.
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Mit dem Verfahren e) wird eine sehr niedrige Ausbeute von insgesamt
42 % erhalten.
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Die Verfahren d) und f) sind etwas günstiger, sie haben jedoch mit
den übrigen Verfahren den Nachteil gemeinsam, daß die Dehydratisierung nicht vollständig
verläuft und das Endprodukt durch nicht umgesetztes Ausgang'3 material verunreinigt
ist, Wie eigene Erfahrungen zeigten, tritt diese Verunreinigung bei der Untersuchung
des Schmelzpunktes der Endprodukte jedoch nicht in Erscheinung; so kann zum Beispiel
aus dem Schmelzpunkt des (+)-Apovincamins nicht auf dessen (+)-Vincamingehalt geschlossen
werden.
Diese Erscheinung ird durch folgende Meßergebnisse gestützt: Zusammensetzung der
Substanz Schmelzpunkt 100 % (+)-Apovincamin 161-162 °C 95 % (+)-Apovincamin + 5
% (+)-Vincamin 159-161 °C 90 % (+)-Apovincamin +10 % (+)-Vincamin 158-159 °C , 85
ffi (+)-Apovincamin +15 % (+)-Vincamin 158-160 °C In den die Verfahren c), d) und
f) beschreibenden Literaturstellen ist als einziger Kennwert der erhaltenen Substanz
der Schmelzpunkt angegeben, der - wie die obige Tabelle zeigt - allein zur Kennzeichnung
der Qualität des erhaltenen Stoffes nicht geeignet ist. Der Schmelzpunkt des gemäß
Tetrahedron Lettere 1962, 1147-54 (Verfahren c/) hergestellten (+)-Apovincamins
beträgt zum Beispiel 162-164 °C, das spezifische Drehvermögen ist jedoch niedrig:
[α]20:+121°(0=1, in Chloroform)- Demgegenüber liegt das spezifische Drehvermögen
des reinen (+)-Apovincamins bei [α]25; +145° (c = 1, in Cbloroform) (Helv0
Chim. Acta 1975, 58/4, 1131-11451.
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In eigenen Reproduktionsversuchen wurden gemäß den Verfahren d) und
f) mit Ausgangsmaterial verunreinigte Produkte minderer Qualität erhalten. Das gemäß
dem Verfahren d) erhaltene Produkt war zum 3eispiel, wie gaschromatographiache Messungen
zeigten, zu 14 % mit nicht dehydratiertem Vincamin verunreinigt.
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Apovincaminsäureester können allgemeinen außer durch Dehydratisierung
auch durch Verestern der Apovincaminsäure hergestellt werden (ungarische Patentschrift
Nr.
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163 434). Nachteilig bei dem Verfahren ist die niedrige Ausbeute (58-61
%) sowie die Tatsache, daß die als Ausgangsstoff verwendete Apovincaminsäure im
allgemeinen vorher aus einem Apovincaminsäureester durch Hydrolyse hergestellt werden
muß.
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Die Herstellung der Apovincaminsäureester durch Dehydratisierung
von Vincaminsäureestern ist im wesentlichen
eine Glei¢}1gewichtsreaktion.
Wenn demnach das bei der Reaktion abgespaltene Wasser im Reaktionsgemisoh verbleibt,
so begünstigt dies die rückläutige Reaktion und eine gewisse Menge des entstandenen
Apovincaminsäureester wird wieder zu Vincaiinsäureester ungesetzt Aus dieser Tatsache
ergab sich die Erkenntnis, daß die Gleichgewichtsreaktion in Richtung der Bildung
der Apovincaminsäureester praktisch vollständig gemacht werden kann, wenn man das
gebildete Wasser kontinuierlich aus dem Reaktionsgemisch entfernt.
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Es wurde gefunden, daß Vioaminsäureester scwie Epivinoaminsäureester,
ferner deren Gemische in einfacher Weise zu Apovincaminsäureestern umgesetzt werden
können, wenn man den entsprechenden Vincaminsäureester in einem mit Wasser nicht
mischbaren, mit Wasser ein azeotropes Gemisch bildenden Iet5sungsmittel bei erhöhter
Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, mit einer
starken Säure umsetzt und dabei das bei der Reaktion gebildete Wasser kontinuierlich
durch azeotrope Destillation entfernt. Durch die kontinuErliche Entfernung des gebildeten
Wassers wird das Gleichgewicht der Reaktion in Richtung der Dehydratisierung verschoben,
die Reaktion verläuft praktisch quantitativ, und der erhaltene Apovincaminsäureester
ist nicht durch den als Ausgangsstoff verwendeten Vincaminsäureester verunreinigt.
Diesen Vorteil weist keines der bisher bekannten Verfahren auf. Vorteilhaft ist
weiterhin, daß die Dehydratisierung unter schonenden Bedingungen innerhalb kurzer
Zeit (etwa innerhalb einer haiben Stunde) abläuft, im Gegensatz zu den bei den früheren
Verfahren erforderlichen Reaktionszeiten von 5-24 Stunden.
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Die Dehydratisierung wird in Gegenwart einer nicht zersetzend wirkenden
Säure vorgenommen, was den Vorteil hat, daß mit Zersetzung des Endproduktes und
dem Ablauf von Nebenreaktionen nicht gerechnet zu werden braucht. Die Ausbeute der
Dehydratisierung ist eehr hoch, sie liegt bei
95-98 %. Ein weiterer
Vorteil des Verfahrens besteht darin, daß es nicht nur für den Methylester, sondern
auch für Alkylester mit längerer Kohlenstoffkette, zum Beispiel den thyl-, Propyl-,
Butylester, anwendbar ist. Der größte Vorteil des Verfabrens ist jedoch, daß das
in hoher Ausbeute erhaltene Endprodukt reiner Apovincaminsäureester ist, der, wie
dlinnschichtchromatographische Messungen zeigen, keine Verunreinigungen durch das
Ausgangsprodukt enthält.
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Als Medium für die Dehydratisierung kommt jedes Lösungsmittel in
Erage, das mit Wasser nicht mischbar ist und mit diesem ein azeotropes Gemisch bildet.
So sind zum Beispiel Benzol und seine Homologen, ferner deren Halogenderivate geeignet.
Als Lösungsmittel filr die erfindungsgemäße Reaktion werden zum Beispiel Benzol,
Toluol, Xylol, Ohlorbenzol usw. eingesetzt. Die Reaktionstemperatur hängt vom SiS
punkt des verwendeten Lösungsmittels ab.
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Die Dehydratisierung kann nur in Gegenwart starker Säuren vorgenommen
werden. Die Dissoziationskonstante der verwendeten Säure muß KSäure # 10-2 betragen.
Ferner darf die Säure mit Wasser kein azeotropes Gemisch bilden, ihr Dampfdruck
muß bei der Reaktionstemperatur vernachlässigbar gering sein, und claus Wasser muß
eich in ihrer Gegenwart durch azeotrope Destillation entfernen lassen. Die niederen
Alkylsulfonsäuren und die Schwefelsäure, die ausreichend starke Säuren sind, kommen
wegen ihrer stark wasserbindenden Eigenschaften nicht in Frage, da von ihnen das
Wasser durch azeotrope Destillation nicht abgetrennt werden könnte.
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Ptir die Durchführung der Dehydratisierung sind folgende starke Säuren
geeignet: einen Ring oder zwei Ringe enthaltende aromatische Sulfonsäuren, zum Beispiel
Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Sulfosalicylsäure,
d-Camphersulfonsäure usw. Als starke Säuren können ferner ein- oder zweibasige Oarbonsäuren,
zum
Beispiel Oxalsäure, verwendet werden.
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Der Ausgangsstoff für die Dehydratisierungsreaktion, der entsprechende
Vincaminsäureester, wird mittels der in der ungarischen Patentschrift Nr. 163 143
beschriebenen Synthese hergestellt, die ein auch großtechnisch gut ausführbares
Verfahren ist. Eine der Zielsetzungen der Erfindung war es, ein gute Ausbeuten ergebendes,
industriell gut ausftihrbares Verfahren zur Hell stellung hochreiner Apovineaminsäureester
zu finden, welches sich an die Synthese gemäß der genannten Patentschrift anschließt.
Mit dieser Synthese wird ein Gemisch aus Vincaminsäreestern der allgemeinen Formel
IIIa und/oder IIIb
lIla IIIb beziehungsweise Epivincaminsäureestern der allgemeinen Formel IVa und/oder
IVb
IVa IVb
erhalten, wobei die Bedeutung von R die gleiche wie oben
ist. Mit der vorliegenden Erfindung wird das Ziel verfolgt, dieses Gemisch ohne
zwischenzeitliche Isolierung und ohne Trennung des Epimerengemisches beziehungsweise
ohne Epimerisierung unmittelbar im Reaktionege milch zu dem entsprechenden Apovincaminsäureester
umzusetzen, wobei die Reaktion schonender verlaufen soll als die bekannten Dehydratisierungsverfahren
und auch zur großtechnischen Ausfiihrung geeignet sein soll. Ein solches Verfahren
bedeutet einen großen wirtschaftlichen Vorteil, da sowohl aus dem Vincaminsäureester
wie auch dem Epivincaminsäureester bei der Dehydratisierung gleichermaßen Apovincaminsäureester
entsteht, d. h. es werden zwei Schritte eingespart: die Abtrennung des Endproduktes
und die Trennung des Epimerengemisches beziehungsweise Epimerisierung.
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird gemäß der ungarischen Patentschrift Nr. 163 143 ein cis-l-1thyl-l-(2'hydroxy
-2'-alkoxycarbonyläthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der
allgemeinen Formel IIa und/oder IIb
worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, mit Silbercarbonat-Celit-Reagens
oxydiert und nach Beendigung
der Oxydation des Silbercarbonat-Oelit-Reagens
entfernt, wobei das Gemisch des Vincaminsäureesters der allgemeinen Pormel IIIa
und/oder IIIb und seines Epimeren, des Epivincaminsäurees ters der allgemeine Formel
IVa und/oder IVb, in toluolischer Lösung erbalten wird. Gemäß der bevorzugten AusfUhrungsform,
die auch großtechnisch ausfUhrbar ist, wird ohne vorherige Isolierung oder Epimerisierung
der toluolischen Lösung eine fUr die erfindungsgemäße Reaktion geeignete Säure zugegeben,
und das entstehende Wasser wie durch azeotrope Destillation kontinuierlich entfernt.
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Auf diese Weise entsteht sowohl aus dem Vincaminsäureester wie auch
aus dem Epivincaminsäureester innerhalb kurzer Reaktionszeit der gewünschte Apovincaminsäureester.
Das Fortlassen der Isomerisierung und der A1)-trennung bringt nicht nur eine Ausbeutesteigerung
mit sich, sondern dartiber hinaus bedeutende technoltgische Vorteile, da die Kapazität
der Vorrichtung grösser und der Aufwand an Arbeitszeit geringer wird. Durch Anwendung
des erfindungsgemäßen Verfahrens wird aus dem einfachen tetracyclischen Indolochinolizin
der allgemeinen Formel IIa beziehungsweise IIb in insgesamt drei Schritten mit 70-74%-iger
Ausbeute der entsprechende pentacyolische Apovincaminsäureester erhalten.
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Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beiapiele näher erläutert.
Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
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Beispiel 1 (+)-Apovincaminsäureäthylester 5,0 g (+)-Vincaminsäureäthylester
werden zusammen mit 5,0 g p-Toluolsulfonsäure in 300 ml Toluol eine halbe Stunde
lang gekocht, wobei das bei der Reaktion entsprechende Wasser mit einem Marcuson-Aufsatz
durch azeotrope Destillation entfernt wird. Der Ablauf der Reaktion wird diinnechichtchromatographisch
verfolgt.
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(Kieselgel-Platte, Fließmittel Chloroform: Äthanol:Benzol-= 80:20:40,
Entwickeln in Joddampf). Wenn der Ausgangsstoff dünnschichtchromatographisch nicht
mehr nachweisbar ist, wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und mit
200 ml 5 zeiger wäßriger Natriumcarbonatlösung und danach mit 200 ml Wasser gewaschen.
Das Gemisoh wird über Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert und die erhaltene
toluolische Lösung im Vakuum auf etwa 10 ml eingedampft. Dazu werden 80 ml Athanol
gegeben, und die erhaltene Lösung wird auf etwa 6-8 ml eingeengt, wobei/ eine Substanz
abzuscheiden beginnt. Die niederschlaghaltige Lösung wird eine Stunde lang bei 0°C
stehengelassen, dann wird das Produkt abfiltriert, mit 5ml Äthanol gewaschen und
dann getrocknet. 4,55g (+)-Apovincaminsäureäthylester werden erhalten, der bei 1748-149°C
schmilzt. Reinheitsgrad (bestimmt durch Titrieren mit Perchlorsäure): 99,7% [α]d20=+143,9°(c=1,
in Chloroform).
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Beispiel 2-11 Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise,
setzt jedoch die in den Tabellen 1 und 2 angegebenen Stoffe ein. Ausbeuten, Schmelzpunkte
usw. sind ebenfalls in diesen Tabellen angegeben.
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Die IR- und W-Spektren der gemäß den Beispielen 2-11 hergestellten
Produkte stimmen mit den Spektren der in bekannter Weise hergestellten entsprechenden
Verbindungen Uberein. Die Produkte wurden auch diinnschichtchromatographisch untersucht,
wobei Kieselgel-Platten (Merck) und als Pließmittel ein Gemisch aus ChlorofonnzAthanol:Benzol
im Verhältnis 80:20:40 Verwendung fanden. Entwickelt wurde mit 1 zeiger Cerammoniumsulfatlösung
in Phosphorsäure, ausgewertet wurde in UV-Licht der Welenlänge 360 nm. Bei Auftragen
von 100 mg Substanz konnte zum Beispiel neben dem Fleck des t+)-Apovincaminsäureäthylestere
(Rf#0,48) nur ein Spurenfleck wahrgenommen werden.
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Tabelle I
| Beispiel Zielverbindung Einwaage Reaktions- Ausbeute Schmp.
[α]d20 Reinheit |
| zeit |
| Min. g % °C % |
| 2 (+)-Apovincamin- 5,0 g (+)-Vincaminsäure- |
| säureäthylester äthylester |
| 5,0 g p-Toluolsulfon- 30 4,60 97,0 148-149 +147,3° 100,0 |
| säure. H2O |
| 300 ml Benzol |
| 3 (+)-Apovincamin- 5,0 g (+)-Vincaminsäure- |
| säureäthylester äthylester |
| 5,0 g p-Toluolsulfon- 30 4,50 94,8 148-149 +146,2° 99,3 |
| säure. H2O |
| 300 ml Xylol |
| 4 (-)-Apovincamin- 5,0 g (+)-Vincaminsäure- |
| säureäthylester äthylester |
| 5,0 g p-Toluolsulfonsäure 30 4,53 95,5 144-145 -144,7° 98,6 |
| .H2O, 300 ml Toluol |
| 5 (+)-Apovincamin- 5,0 g (+)-Vincaminsäure- |
| säureäthylester äthylester |
| 5,0 g p-Toluolsulfonsäure 30 4,58 96,4 126-127 0 99,5 |
| .H2O, 300 ml Toluol |
| 6 (+)-Apovincamin- 5,0 g Gemisch aus (+)-Vinca- |
| säureäthylester minsäureäthylester und |
| (-)-Epivincaminsäure- 30 4,52 95,3 147-148 +143,9° 98,8 |
| äthylester |
| 5,0 g p-Toluolsulfonsäure.H2O |
| 300 ml Toluol |
Tabelle II
| Beispiel Einwaage Ausbeute Schmp. [α]d20 Reinheit |
| g % (Titrieren mit HClO4) |
| 7 5,0 g (+)-Vincaminsäure- |
| äthylester |
| 5,0 g Benzolsulfonsäure 4,58 96,5 148-149 +146,8° 99,2 % |
| 300 ml Toluol |
| 8 5,0 g (+)-Vincaminsäure- |
| äthylester |
| 6,0 g Naphthalin-2-sulfon- 4,51 95,1 148-149 +146,0° 99,8 % |
| säure. H2O |
| 300 ml Toluol |
| 9 5,0 g (+)-Vincaminsäure- |
| äthylester |
| 6,5 g d-Camphersulfonsäure 4,57 96,1 148-149 +144,2° 98,6 % |
| 300 ml Toluol |
| 10 5,0 g (+)-Vincaminsäure- |
| äthylester |
| 12,5 g Oxalsäure 4,50 94,8 147-148 +143,8° 98,8 % |
| 300 ml Toluol |
| 11 5,0 g (+)-Vincaminsäure- |
| äthylester |
| 6,0 g Salicyl-5-sulfon- 4,56 96,0 148-150 +1436,5° 99,1 % |
| säure. H2O |
| 300 ml Toluol |
| Gemäß den Beispielen 7-11 wurde in jedem Falle (+)-Apovinaminsäureäthylester
hergestellt. |
| Die Reaktionszeit betrug 30 Minuten. |
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Beispiel 12 (+)-Apovincaminsäureäthylester 60 g trockenes Silbercarbonat/Celit-Reagens,
600 ml absolutes Toluol und 15 g C-)-cis-l-A"thyl-l-(2' -hydroxy-2-äthoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin
werden unter Argonatmospähre 5 Stunden lang gekocht.
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Der Ablauf der Reaktion wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise
dünnschichtchromatographisch verfolgt.
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Wenn kein Ausgnagsstoff mehr nachweisbar iet, enthält da£ Reaktionsgemisch
nur noch (+)-Vincaminsäureäthyleater unG (-)-Epivincaminsäureäthylester. Das Silbercarbonat/Celit
-Reagens wird bei 80 °C aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert und mit 90 ml Toluol
gewaschen. Waschflüssigkeit und Filtrat werden vereinigt. Zu der Lösung werden 15
g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat gegeben. Das Reaktionsgemiech wird eine halbe Stunde
lang gekocht, wobei das gebildete Wasser durch sinen Marcuson-ufsatz azeotrop abdeatilliert
wird. Der Ablauf ier Reaktion wird auf die ii Beispiel 1 beschriebene Weise dünnschichtchromatzographisch
kontrolliert.
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Die nach der Dehydratisierung erhaltene toliolleche Lösung wird bei
Raumtemperatur mit 450 ml 5 zeiger w ißriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Dann
wird die Lösung mit 3x450 ml 0,25 n-Salzsäsure estrabiert. Die vereinigten wäßrig-sauren
Phasen werden mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak auf pH 3 eingeatellt, dann wird
die Lösung mit 1,5 g Aktivkohle geklärt. Der pH-Wert der gekärten Lösung wird mit
konzentriertem wäßrigem Ammoniak auf 9 eingestelLt.
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Die alkalische Lösung wird mit 3x180 ml Dichlormnethan extrahiert.
Die vereinigten Dichlormethan-Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und dann
filtriert. Das Filtrat wird auf etwa 20-30 ml eingeengt, und zu dem eingeengten
Rückstand werden 120 ml 96 %-igen Athanol gegeben. Dann wird auch die äthanolische
Lösung im Vakuum auf etwa 20-30 ml eingeengt. Der Rückstand wird bei 0 °C eine Stun
te
lang stehengelassen. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert
und mit 10 ml 96 einem Athanol gewaschen. 9,6 g (67,6 %) (+)-Apovincaminsäureäthylester
werden erhalten. Das Produkt schmilzt bei 145-147 OC, sein (durch Titrieren mit
Perchlorsäure bestimmter) Reinheitsgrad beträgt 99,8 %.
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20 [α]D = + 148,2° (c= 1, Chloroform), Beispiel 13 (+)-Apovincaminsäureäthylester
61 g trockenes Silbercarbonat/Celit-Reagens, 600 ml absolutes Toluol und 15 g (-)-cis-1α-Äthyl-1-(2-'
hydroxy-2'-äthoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12α-octa-Hhydroindolo[2,3-a]chinolizin
werden unter Argonatmosphäre 5 Stunden lang gekocht. Der Verlauf der Reaktion wird
auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise dünnschichtchromatographisch kontrolliert.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Silbercarbonat/Celit-Reagens abfiltriert und
mit 90 ml Toluol gewaschen. Waschflüssigkeit und Filtrat werden vereinigt. Dann
wird die Lösung mit 15 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird eine halbe Stunde lang gekocht, wobei das entstehende Wasser azeotrop abdestilliert
wird. Der Verlauf der Reaktion wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise dlinnschichtchromstographisch
verfolgt.
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Nachdem die Reaktion abgelaufen ist, wird das Reaktionsgemisch auf
Raumtemperatur gekühlt und zuerst mit 450 ml 5 zeiger Natriumcarbonstlösung, dann
mit dem gleichen Volumen Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über fe -stem
Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Zu dem Eindampfrückstand werden 120 ml 96 zuges äthanol gegeben. Die Lösung wird
im Vakuum auf etwa 20-30 ml eingeengt und dann bei 0 °C eine Stunde lang stehengelassen.
Dann wird das Produkt abfiltriert und mit 10 ml ethanol gewaschen. 10,4 g (73,5
%) (+)-Apovincaminsäureäthylester werden erhalten, der bei 145-147 °C schmilzt.
Reinheitsgrad: 98,6 % (Titrieren mit Perchlorsäure).
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[α]D20 = +142° (c=1, Chloroform).