DE2324993B2 - 4'-dehydro-oleandrin, verfahren zu dessen herstellung sowie ein diese verbindung enthaltendes pharmazeutisches praeparat - Google Patents

4'-dehydro-oleandrin, verfahren zu dessen herstellung sowie ein diese verbindung enthaltendes pharmazeutisches praeparat

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DE2324993B2 DE19732324993 DE2324993A DE2324993B2 DE 2324993 B2 DE2324993 B2 DE 2324993B2 DE 19732324993 DE19732324993 DE 19732324993 DE 2324993 A DE2324993 A DE 2324993A DE 2324993 B2 DE2324993 B2 DE 2324993B2
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Description

2. Pharmazeutisches Präparat bestehend aus 4'-Dehydrooleandrin und gegebenenfalls üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.
3. Verfahren zur Herstellung von 4'-Dehydrooleandrin gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß man Oleandrin mit einem Oxidationsmittel, vorzugsweise Chromvl-oxid oder Dimethylsulfoxid, in an sich bekannter Weise umsetzt.
Gegenstand der Erfindung ist 4'-Dehydro-oleandrin gemäß Formel 1
H3C
(1)
OCH3
welches durch Oxidation von Oleandrin, dem Hauptglykosid des Nerium oleander L, hergestellt werden kann.
Die erfindungsgemäße neue Verbindung ist cardiotoinisch gut wirksam, de eignet sich insbesondere zur Verwendung als Arzneimittel für die Therapie der Herzinsuffizienz.
Durch die Überführung der Hydroxylgruppe des ebenfalls herzwirksamen Oleandrins im Zuckerrest in eine Ketogruppe wurde die Lipoidlöslichkeit und damit die orale Resorption der Substanz beachtlich erhöht, wie der nachfolgende Vergleich zeigt.
Hatcher-Dosis
(LDioo Lv., mg/kg Katze)
Orale
Toxizität
Wertfaktor
(LDw oral, (or.
mg/kg Katze) Toxizität/ Hatcher-Dosis)
Oleandrin 4'-Dehydro-
nlpnnrlrin
0,28
0,56
0,35
0,60
1,25
1,07
Der sogenannte Wertfaktor ist ein Maß für die orale Resorption, je niedriger sein Wert ist, um so besser ist die orale Wirksamkeit einer Substanz.
Außerdem ist die Ketogruppe des Dehydro-oleandrins einer Reihe von weiteren Reaktionen zugänglich, so daß die Verbingung ein wertvolles Ausgangsprodukt für neue partialsynthetische Glykoside darstellt.
Die Oxidation des Oleandrins zum 4'-Dehydrooleandrin kann mit den in der Zuckerchemie bekannten Oxidationsmitteln durchgeführt werden. Insbesondere eignen sich für diesen Zweck Dimethylsulfoxid und ChromVI-oxid.
Die Oxidation mit ChromV1-oxid wird vorzugsweise in Pyridin unter Zusatz von Dichlormethan, um eine mögliche Selbstentzündung des Reaktionsgemisches zu vermeiden, ausgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 0 und 1000C, wobei man zweckmäßigerweise das Reaktionsgemisch zuerst 1 bis 3 Stunden bei Raumtemperatur beläßt und anschließend 1,5 bis 2 Stunden lang am Rückfluß kocht (Badtemperatur 80 bis 900C). Durch Eingießen in Eis wird das anorganische Material abgetrennt und nach Aufnahme in Dichlormethan und Abdampfen des Lösungsmittels das Reaktionsprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt sowie gegebenenfalls aus Methanol umkristallisiert
Die Oxidation mit Dimethylsu'foxid kann vorteilhafterweise in Benzol unter Zusatz von Pyridin, Trifluoressigsäure und Dicyclocarbodiimid oder in reinem Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur ausgeführt werden.
Die Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindung wird nachstehend beispielsweise näher erläutert:
Beispiel 1
In eine Mischung von 150 ml Dichlormethan und 9,5 ml Pyridin werden unter kräftigem Rühren 6,7 g Chromvl-oxid (reinst) (0,067 Mol) portionsweise zugegeben und bei Raumtemperatur 15 bis 20 Minuten weitergerührt.
5,77 g Oleandrin werden in 20 ml Dichlormethan und 8 ml Pyridin gelöst und die Lösung auf einmal unter Rühren der Oxidationsmischung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 1,5 Stunden bei einer Badtemperatur von 80 bis 9O0C am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Mischung auf Eis gegeben und die Dichlormethan-Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert und nach Vereinigung die organischen Phasen dreimal mit je 150 ml Eiswasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel bei 500C im Vakuum abgedampft Der Rückstand wird zur Beseitigung von Pyridin dreimal mit 30 ml Methanol unter den gleichen Bedingungen abgedampft. Die Reinigung erfolgt über eine Kieselgel-S-Säure. Als Elutionsmittel dient Chloroform. Nach Abdampfen der Chloroform-Fraktionen werden die Rückstände mit Methanol versetzt. Der ausfallende weiße Kristallbrei wird, falls erforderlich, aus Methanol umgelöst 3,9 g (68% Ausbeute) 4'-Dehydro-oleandrin mit einem Schmelzpunkt von 206 bis 2080C werden erhalten.
Dünnschichtchromatographie auf DC-Karten SiF (Riedel-deHaen AG) mit Chloroform, das 4% Methanol enthält: Rf-Wert für 4'-Dehydro-oleandrin 0,52; für Oleandrin 0,39.
35
Beispiel 2
288 mg Oleandrin werden in einer Mischung von 0,75 ml Benzol und 0,75 ml Dimethylsulfoxid gelöst und zu dieser Lösung unter Eiskühlung nacheinander 0,075 ml Pyridin, 0,0275 ml Trifluoressigsäure und 0,625 g Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Es fällt ein Niederschlag aus, und das Reaktionsgemisch färbt sich gelb. Nach 6stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Kolbeninhalt auf Eis gegeben, in Dichlormethan aufgenommen und gemäß Beispiel 1 über eine Säule gereinigt
Ausbeute: 80 mg(28%)4'-Dehydro-oleandrin, Fp. 206 bis 2080C.
Beispiel 3
Eine Mischung aus 577 mg Oleandrin, 0,6 ml Essigsäureanhydrid und 2 ml Dimethylsulfoxid wird unter Stickstoff bei einer Temperatur von 35 bis 400C 30 Stunden gerührt Die Lösung wird anschließend auf ein Gemisch von 10 ml Wasser und 15 ml Chloroform gegossen, die organische Phase abgetrennt und zweimal ίο mit je 5 ecm Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abgedampft und die Substanz wie im Beispiel 1 gereinigt.
Ausbeute: 150 mg (26%) 4'-Dehydro-oleandrin vom Fp. 206 bis 208° C.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1.4'-Dehydro-oleandrin
    H3C
    H3C /\J
    OH
    OCH3
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