AT278261B - Verfahren zur Herstellung von in 4- bzw. 6-Stellung acylierten Δ<4>-3-Ketosteroiden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von in 4-bzw. 6-Stellung acylierten   A-3-Ketosteroiden   
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 den, die durch die in der Sterinreihe üblichen Substituenten Halogen, OH, O-Acyl,   0-Alkyl,   Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Epoxy, Nitro, S-Alkyl, S-Acyl, COOR, Cycloalkyl, Aryl usw. substituiert sein können und, was die sterischen Verhältnisse betrifft, an den Ringen B, C und C, D cis- und transverknüpft sein können. 



   Beispiel 1 : 5g 3- (N-Pyrrolidinyl)-17ss-acetoxyandrosta-3, 5-dien werden unter Stickstoff in 25 ml trockenem Chloroform gelöst. Man gibt 2, 2 ml abs. Triäthylamin zu und lässt innerhalb 30 min bei Raumtemperatur die Lösung von 1 ml Acetylchlorid in 5 ml trockenem Chloroform zutropfen. Anschliessend wird 12h bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der bleibende rotbraune Rückstand wird in 90 ml Methanol gelöst, mit 13 g Natriumacetat, 9 ml Eisessig und 13 ml Wasser versetzt und 4 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten giesst man in Wasser ein und schüttelt mehrmals mit Äther aus. Die vereinigten organischen Phasen werden neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Abziehen des   Lösungsmittels hinterbleiben-   
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Analyse für   CH :   Ber.

   C 74, 15 H   8,     66     0 17, 18  
Gef. C 74, 37 H   8, 63 0 17, 48   
Beispiel 2: Analog Beispiel 1 erhält man ausgehend   vom3- (N-Pyrrolidinyl)-17ss-hydroxy-     -17&alpha;-methylandrosta-3,5-dien   das   6ss-Acetyl-17&alpha;-methylandrosta-4-en-17ss-ol-3-on,   farblose Kri- 
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 trockenem Chloroform, gibt 2, 48 ml abs. Triäthylamin zu und lässt bei Raumtemperatur unter Rühren die Lösung von   1,     42 ml Propionylchlorid   in 10 ml trockenem Chloroform zutropfen. Man rührt noch 12 h bei Raumtemperatur, dampft die Lösung im Vakuum zur Trockene ein, löst den rotbraunen Rückstand in 120 ml Methanol, gibt 18 g Natriumacetat, 18 ml Wasser und 12 ml Eisessig zu und kocht 4 h unter Rückfluss.

   Nach dem Abkühlen giesst man in Wasser ein und schüttelt mehrmals mit Äther aus. Die vereinigten Ätherphasen werden mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende amorphe Rückstand wird durch Anreiben mit 
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 Analyse für C24H34O3: Ber. C 77, 79 H 9, 24 0 12, 95
Gef. C 77, 38 H 9, 26 0 12, 64 Beispiel4 :AnalogBeispiel3erhältmanausgehendvom3-(N-Pyrrolidinyl)-17-acetoxyandro- 
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    5-diensta-3,5-dien-17ss-ol das 6ss-Propionyl-17&alpha;-methylandrost-4-en-17ss-ol-3-on,   farblose Kristalle (aus Methanol), Fp. 215 bis 2170C ; 

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Gef. C 77, 12 H   9,     43     0 13, 50   
Beispiel 6; 5,75 g 3-(N-Pyrrolidinyl)-17ss-acetoxyandrosta-3,5-dien werden unter Stickstoff in 25 ml abs.

   Chloroform gelöst und mit 2, 25 ml abs. Triäthylamin versetzt. Dann lässt man bei-18 C die Lösung von 1, 15 ml Acetylchlorid in 5 ml abs. Chloroform langsam zutropfen. Man rührt noch 2 h bei -180C und anschliessend 12 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird in 11 Äther eingerührt, der entstehende Niederschlag abgetrennt und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. 



  Der verbleibende Rückstand wird mit 10 ml Methanol verrieben, die entstehenden Kristalle werden abgesaugt und aus Chloroform/Methanol umkristallisiert. Man erhält   0,   6 g 3-(N-Pyrrolidinyl)-4-acetyl- -17ss-acetoxyandrosta-3,5-dien; hellgelbe Blättchen, Fp. 188 bis 1900C ; 
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Gef. C 76, 10 H 9, 24 N 3, 23 
Diese Substanz wird in 60 ml Methanol gelöst, mit 9 g Natriumacetat, 6   m1   Eisessig und 9 ml Wasser versetzt und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen rührt man in 200 ml Wasser ein, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Methanol um. Man erhält 0, 3 g   4-Acetyl-17ss-   -acetoxyandrost-4-en-3-on. Farblose Nadeln, Fp.   128 C,   
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Analyse für    C23H3204:   Ber. C 74, 15 H 8, 66 0 17, 18
Gef.

   C 74, 13 H 8, 72 0 17, 53 
Beispiel 7: 5,5 g 3-(N-Pyrrolidinyl)-pregna-3,5-dien-20-on löst man unter Stickstoff in 25 ml abs. Chloroform und gibt   4, 5ml   abs. Triäthylamin zu. Dann lässt. man bei -500C die Lösung von 2, 3 ml Acetylchlorid in 5 ml abs. Chloroform langsam zutropfen. Man rührt noch 2 h   bei -500C und.   anschlie- ssend 12 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird in   l l Äther   eingerührt, der Niederschlag abgetrennt und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird mit 10 ml Methanol verrieben, die entstehenden Kristalle werden abgesaugt und aus Chloroform/Methanol umkristallisiert.

   Man erhält 0,   5g 3- (N-Pyrrolidinyl)-4-acetylpregna-3, 5-dien-20-on ;   hellgelbe Kristalle, Fp. 216 bis   218 C ;   
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Diese Substanz wird in 600 ml Methanol gelöst, mit 9 g Natriumacetat, 9 ml Wasser und 6 ml Eisessig versetzt und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Man kühlt ab, rührt in 200 ml Wasser ein, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Methanol um.   0, 3   g 4-Acetylpregn-4-en-3, 20-diqn, farblose Kristalle, Fp. 160 bis   162 C ;   
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Analyse für   C H 0 : Ber.   C 77, 50 H 9, 05
Gef. C77, 23 H 8, 95 
Beispiel 8: 5,5 g 3-(N-pyrrolidinyl)-pregna-3,5-dien-20-on werden unter Stickstoff in 25ml abs. Chloroform gelöst und mit 2, 25 ml abs. Triäthylamin versetzt.

   Dann lässt man bei   00C   die Lösung von 1,15 ml Acetylchlorid in 5 ml abs. Chloroform langsam zutropfen. Man rührt noch 2 h bei   00C   und anschliessend 12 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird in 1   l   Äther eingerührt, der Niederschlag abgesaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird in 120 ml Methanol gelöst, mit 18 g Natriumacetat, 18 ml Wasser und 12 ml Eisessig versetzt und 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten giesst man in Wasser ein und schüttelt mehrmals mit Äther aus. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat 

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 getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Äthers verbleibende Rückstand wird in 25 ml abs. Benzol gelöst und auf eine Säule aus 80 g Al203 (neutral.

   Aktivitätsstufe III) aufgetragen. Beim Eluieren mit Benzol erhält man aus den ersten Fraktionen eine kristalline Substanz, welche man aus Methanol umkristallisiert. 
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Analyse für C23H32O3: Ber. C 77, 50 H 9, 05 0 13, 45
Gef. C 77, 33 H   8, 98 0 13, 63   
Weiteres Eluieren mit Benzol und Benzol/Äther   1 : 1   liefert eine weitere kristalline Substanz, welche aus Methanol umkristallisiert ist. 
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Analyse für   CHOg :   Ber. C 77, 50 H   9, 05 0 13, 45  
Gef. C 77, 34 H 9,01 O 13,53 
Beispiel 10   : 6,35 g 3-(N-Pyrrolidinyl)-17&alpha;-acetoxypregna-3,5-dien-20-on   werden in 25 ml abs. Chloroform gelöst und mit 4, 5 ml abs. Triäthylamin versetzt. Man erhitzt unter Rückfluss und lässt langsam die Lösung von 2, 3 ml Acetylchlorid in 10 ml Chloroform zutropfen.

   Anschliessend wird noch 12 h gekocht und die Reaktionslösung in   11 Äther   eingerührt. Der Niederschlag wird abgetrennt und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der zähe Rückstand wird in 60 ml Methanol gelöst, mit 9 g Natriumacetat, 9 ml Wasser und 6 ml Eisessig versetzt und 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen giesst man in Wasser ein und schüttelt mehrmals mit Äther aus. Die vereinigten Ätherphasen werden getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Äthers verbleibende Rückstand wird in 25 ml abs. Benzol gelöst und auf eine Säule aus 80 g   Al203   (neutral, Aktivitätsstufe III) aufgetragen. Durch Eluieren mit Benzol und Benzol/Äther   1 : 1   erhält man eine kristalline Substanz, welche aus Methanol umkristallisiert wird. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. 0, 9 g 6&alpha;-Acetyl-17&alpha;-acetoxypregn-4-en-3,20-dion, farblose Kristalle, Fp. 2640C ; CHCl CH OH y #3 1610, 1670, 1710, 1720 und 1730 cm-1; #3 237 m (#=14800) max max Analyse für CgHg : Ber. C 72, 43 H 8, 27 0 19, 30 Gef. C 72, 36 H 8, 11 0 19, 45 EMI4.3 Gef. C 72, 21 H 8, 18 0 19, 51 PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von in 4- bzw. 6-Stellung acylierten #4-3-Ketosteroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Enaminsteroid in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B.

   Benzol, Chloroform oder Dioxan, in an sich bekannter Weise, wie z.B. mit Acetyl- oder Propionylchlorid, insbesondere in Gegenwart einer organischen Base, acyliert, anschliessend in der erhal- <Desc/Clms Page number 5> tenen Verbindung die Enamingruppe in an sich bekannter Weise zur A-3-Ketogruppe hydrolysiert und gegebenenfalls das erhaltene Gemisch von 4-und 6-Acylverbindung chromatographisch in die Einzelkomponenten trennt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als 3-Enaminsteroide die 3-Enamine von Androst-4-en-17ss-ol-3-on; 17ss-Acetoxyandrost-4-en-3-on; Testosteronpropionat; EMI5.1