DE2241680C2 - 17-Hydroxy-7-alkoxycarbonyl-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carbonsäure-γ-Lactone und Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung - Google Patents
17-Hydroxy-7-alkoxycarbonyl-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carbonsäure-γ-Lactone und Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer HerstellungInfo
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- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
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Description
CN
3. Anhydrid von 17-Hydroxy-3-oxo-17«-pregn-4-en^a^i-dicarbonsäure-y-Iacton
mit Isobutoxyameisensäure.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet,daß man
(a) 4«,7a-Carbonyl-5-cyan-17-hydroxy-3-oxo-Sß.ne-pregnan^l-carbonsäure-y-Iacton
mit einem Alkalimetalläthylat oder -isopropylat zu einem Gemisch der entsprechenden 7a- und
45
ß der allgemeinen Pormet I umsetzt
und das gewünschte 7«-lsomere isoliert, bzw,
ein aktives Acylierungsden'vät ejner Verbindung der allgemeinen Fdmi^Irln der Z ein Wasserstoffatom ist, mit Äthanol oder Isopropylalkohol zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, in der Z ein Äthyl- oder Isopropylrest ist
ein aktives Acylierungsden'vät ejner Verbindung der allgemeinen Fdmi^Irln der Z ein Wasserstoffatom ist, mit Äthanol oder Isopropylalkohol zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, in der Z ein Äthyl- oder Isopropylrest ist
Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen beschriebenen 17-Hydroxy-7-alkoxycarbcayl-3-oxo-17<x-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lactone
sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvcSie biologische Eigenschaften. Sie besitzen z.B.
diuretische Wirksamkeit und heben die Wirkung von Desoxycorticosteronacetat (DCA) auf die Ausscheidung
von Natrium und Kalium mit dem Urin auf. Sie setzen auch den Blutdruck herab.
Für die pharmakologische Verwendung der erfindungsgemäßen
Verbindungen eignen sich auch die Solvate der Verbindungen der Formel I, in denen
biologisch unwesentliche Mengen Lösungsmittel vorhanden sind.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Elektrolytausscheidung durch DCA aufzuheben,
geht aus den Ergebnissen eines Standardtestes zur Ermittlung dieser Eigenschaft hervor, der an Ratten im
wesentlichen wie von CM. Kagawa im Kapitel 34, Bd. Il von »Evaluation of Drug Activities: Pharmacometrics«
von D. R- Laurence und A. L. Bacharach beschrieben, durchgeführt wurde. Einzelheiten dieser
Testmethode sind in der US-PS 34 22 096 angegeben. Als Vergleichsverbindung wurde das bekannte Diuretikum
Spironolacton eingesetzt Bezogen auf das herabgedrückte Verhältnis Natrium/Kalium wurde die
subeutane mittlere wirksame Dosis (MWD) der Testverbindung bestimmt, die einer subeutanen Dosis
von 0,22 mg Spironolacton entsprach. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten in diesem Vergleichsversuch
die folgenden Wirksamkeiten:
Formel subeutane
MWD, mg
MWD, mg
17-Hydroxy-7 a-isopropoxycarbonyl-S-oxo-na-pregn^-en-21
-carbonsäure- y-lacton
0,08
CH,
Fortsetzung
Formel subcutane
MWP, mg
MWP, mg
3-oxo-17a-pregn-4^n-
21-carbonsäure-y-lacton
0,12
C-O-CH2CH3
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man 4«,7*-Carbonyl-5-cyan-lZ-hydrQxy-S-o'xQ-S/^Ä-pregnan^l-carbQnsäure-y-lacton
mit einem Alkalimetalläthylat oder -isopropylat zu einem Gemisch aus 7a- und 70-Alkoxycarbonylverbindungen
umsetzt, aus dem anschließend das gewünschte 7a-Isomere isoliert wird. Da Alkalimetallalkylat
ist vorzugsweise ein Natrium- oder Kaliumalkylat und kann, falls gewünscht, direkt im Reaktionsgemisch
aus einem Alkalimetall und Äthanol oder Isopropylalkohol
hergestellt werden. Nach dem Erhitzen des Metalls und des Alkanols mit der 4«A-Carbonylverbindung
können die erhaltenen 7a- und 7/7-Epimeren durch fraktionierte Kristallisation und Chromatographieren
Ober trockenes Kieselsäuregel getrennt werden. Die als Ausgangsstoff verwendete 4«,?«-Carbonylverbindung
kann durch Erhitzen von U-Hydroxy-J-oxo-^a-pregna-4,6-dien-21-carbonsäure-y-lacton
mit einem Alkalimetallcyanid wie Kaliumcyanid in einem geeigneten
Lösungsmittel unter leicht basischen Bedingungen und nachfolgendes Erhitzen des erhaltenen 7<x,4-Aminomethylidin-5-cyan-l
7-hydroxy-3-oxo-50,l 7a-pregnan-21 carbonsäure-y-lactons
mit 3ehr verdünnter wäßriger Mineralsäure hergestellt werden.
Ein anderes synthetisches Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I
besteht darin, daß man ein aktives Acylierungsderivat einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z ein
Wasserstoffatom ist, mit Äthanol oder Isopropylalkohol umsetzt Nach einer Ausführungsform dieses Verfahrens
wird als aktives Acylierungsderivat ein Kohlensäureanhydrid der allgemeinen Formel
(Π)
verwendet, in der die unterbrochene Linie in 7-Stellung
für die «-Konfiguration steht. Die Verbindungen der allgemeinen Formel H können liecht dadurch hergestellt
werden, daß man eine entsprechende 7-Carbonsäure der allgemeinen Formel 1 mit einem Alkylchlorforrniat,
wie Isobutylchlorformiat oder Äthylchlorformiat in
einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie 4-MethyImorpholin
oder Triethylamin umsetzt Obgleich es häufig vorteilhaft ist das Anhydrid vor der Umsetzung mit dem
notwendig, in dieser Weise vorzugehen. Dieses
der erfindungxgemäßen fester.
rens, das ein aktives Acylierungsderivat einer 7-Säure der allgemeinen Formel I anwendet besteht das aktive
Acylierungsderivat aus einem gemischten Anhydrid, wie dem durch Umsetzung von Essigsäureanhydrid mit der
zuvor genannten Steroidsäure gebildeten Anhydrid.
Nach einer weiteren Ausführungsform dieses allgemeinen Verfahrens ist das aktive Acylierungsderivat ein
Säurechlorid. Das Säurechlorid kann durch Umwandlung der Steroidsäure in das entsprechende Kaliumsalz
und nachfolgende Umsetzung des Salzes mit Oxalylch-
lorid hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In diesen sind die Temperaturen in °C und die verwendeten
Mengen Materialien in Gewichtsteilen angegeben, sofern nicht ausdrücklich Volumenteile genannt sind.
Die optische Drehung bezieht sich auf die D-Linie des
Natriums, wobei als Lösungsmittel Chloroform bei Raumtemperatur verwendet wurde, sofern nichts
anderes angegeben ist
Eine Lösung, die aus etwa 51 Teilen 17-Hydroxy-3-OXO-17<%-pregna-4,6-dien-21
-carbonsäure-y-lacton, 50
Teilen Kaliumcyanid, 72 Teilen Äthylacetat 454 Teilen Methanol und 160 Teilen Wasser bestand, wurde 4'/2
Stunden unter Rühren und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann wurde sie über Nacht bei Raumtemperatur
stehen gelassen. Anschließend wurden die organischen Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt der
erhaltene ölige Rückstand wurde mit 500 Teilen Wasser verdünnt, und der pH-Wert wurde durch langsame
Zugabe von 20%iger Chlorwasserstoffsäure auf 7 eingestellt. Es entwickelte sich Cyanwasserstoff, und es
entstand eine Fällung. Diese wurde abfiltriert, an der Luft getrocknet und in Äthylacetat aufgenommen. Die
Äthylacetatlösung wurde mit 20%iger Chlorwasserstoffsäure
extrahiert, und das im Extrakt noch enthaltene Äthylacetat wurde durch Hindurchleiten von
Stickstoff entfernt. Anschließend wurde der Extrakt auf
50
55
60
0°C gekühlt und mit Natriumhydroxid neutralisiert, Die
entstandene hellbraune Füllung wurde abfiltriert, gut
mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus Aceton umkristajlisiert Man erhielt 7«,4Άηιίηοπιεΐηγ-lidihdJ
yyyjpg bonsäure-y-lacton vom Schmelzpunkt 278 bis 283" C.
Eine Aufschlämmung von etwa 21 Teilen 7«,4-AminomethyIidin-5-cyan.r17-hydroxy-3-oxo-5/?,17a-pregnan-21-carbonsäure-y-lacton
in 350 Teilen 3%iger Chlorwasserstoffsäure wurde unter gelegentlichem Umrüh- ι ο
ren Vh Stunden auf 90 bis 95°C erhitzt und dann gekühlt. Die unlöslichen Feststoffe wurden abfiltriert
mit Wasser neutral gewaschen, an der Luft getrocknet und aus 2-Propanol umkristallisiert Man erhielt
4<x,7<x-CarbonyI-5-cyan-17-hydroxy-3-oxo-5/?,17«-pregnan-21-carbonsäure-y-iacton
vom Schmelzpunkt 284 bis289°C
Zu 18 Teilen metallischem Natrium wurden 840 Teile absolutes Äthanol mit solcher Geschwindigkeit gegeben,
daß ein rascher Rückfluß aufrechterhalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde durch Erhitzen von
außen noch 3 Stunden unter Rückfluß gehalten, dann wurden i4 000 Teile Äthanol und nachfolgend etwa 20
Teile 4«,7a-Carbonyl-5-cyan-17-hydroxy-3-oxo-5^,17apregnan-21-carbonsäure-y-Iacton
zugefügt- Die erhaltene Lösung wurde in einer Stickstoffatmosphäre 21
Stunden unter Rühren und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt Dann wurde sie gekühlt und mit 10 Volumteilen
Wasser verdünnt Das Lösungsmittel wurde durch Vakuumdestillation entfernt Zum Rückstand wurde das
gleiche Volumen an Aceton gegeben, dann wurde mit 43%iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das erhaltene
Gemisch wurde durch Vakuumdestillation von? Aceton befreit, und der wäßrige gummiartige Rückstand
wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wurde über Natriumsulfat und
Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel
im Vakuum abdestilliert und der zurückgebliebene gelbe Schaum über trockenes Kieselsäuregel
Chromatographien^ wobei man als Entwicklungslösungsmittel
10% Äthylacetat in Benzol verwendete. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und der
Umkristallisation des Rückstandes aus Petroleumlösungsmittel vom Siedebereich 95 bis 127°C erhielt man
7«-ÄthoxycarbonyI-17-hydroxy-3-oxo-17«-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-Iacton
vom Schmelzpunkt 143 bis 145°C.
Die Mutterlauge wurde über Kieselsäuregel Chromatographien,
wobei man für die Entwicklung Benzol und Gemische aus Benzol mit zunehmenden Mengen
Äthylacetat verwendete. Aus dem 15% Äthylacetat in Benzol enthaltenden Eluat wurde nach dem Abdampfen
des Lösungsmittels 7/?-ÄthoxycarbonyI-17-hydroxy-3-oxo-17«-pregn-4-cn-2l-carbonsäure-y-lacton
als Rückstand erhalten.
Eine Lösung von 10,0 Teilen 4«,7«-CarbonyI-5-cyan-17-hydroxy-3-oxo-5/U
7<*-pregnan-21 -carbonsäure-ylacton
und 5,4 Teilen Kaliumhydroxid in etwa 240 Teilen
trockenem Methanol wurde 29 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum
vom Methanol befreit, und der erhaltene Viskose gelbe
Rückstand wurde in Wasser gelöst Die so erhaltene wäßrige Lösung wurde mit 2 η Chlorwasserstoffsäure
angesäuert, und der ausgefallene gummiartige Niederschlag wurde zweimal mit Ätliylacetat extrahiert Die
organische Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung extrahiert und dann über Magnesiumsulfat
und Natriumsulfat getrocknet Das Äthylacetat wurde im Vakuum entfernt Das erhaltene gelbe
gummiartige Material wurde mit 200 Volumteilen 5%iger wäßriger Kaliumhydroxidlösung in 300 Teilen
Methanol 18 Stunden auf Rückflußtemperatuzr erhitzt Dann wurde das Methanol im Vakuum entfernt Die
zurückgebliebene wäßrige Lösung wurde mit 1 Volumteil Aceton verdünnt mit 2 η Chlorwasserstoffsäure
angesäuert und dann 20 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wurde das Aceton im
Vakuum entfernt worauf man ein gummiartiges Gemisch erhielt das zweimal mit Allylacetat extrahiert
wurde. Die organische Schicht wurde ir-ehrere Maie mit
5%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung extrahiert Nach dem Ansäuern dieser basischen Lösung, dem
Filtrieren und dem Trocknen des erhaltenen Niederschlags erhielt man hydratisiertes 17-Hydroxy-3-oxo-17«-pregn-4-en-7«^
1 -dicarbonsäure-y-lacton.
Zu einer Lösung von 80 Teilen 17-Hydroxy-3-oxo-17«-pregn-4-en-7a,21
-dicarbonsäure-y-lacton-Monohydrat und 20 Teilen 4-MethyImorphulin in 600 Teilen
Tetrahydrofuran wurden bei — 15°C unter Stickstoff und unter Rühren 28 Teile Isobutylchlorformiat
gegeben. Fs bildete sich ein weißer Niederschlag. Nach 5 Minuten wurden 640 Teile 2-Propanol zugefügt, und
das erhaltene Gemisch wurde in einer Stickstoffatmosphäre filtriert Das Filtrat wurde durch Vakuumdestillation
vom Lösungsmittel befreit, und der erhaltene ölige braune Rückstand wurde in 1560 Teilen 2-Propanol
aufgenommen. Diese Lösung wurde 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann wurde 1 Teil
Imidazol zugefügt. Anschließend erhitzt man noch 18 Stunden unter Rückfluß und gab dann 2000 Teile
Wasser zu. Das erhaltene Gemisch wurde 35 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt dann wurde das
Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt Der gummiartige Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert
Der Extrakt wurde sorgfältig mit wäßrigem 5%igem Kaliumbicarbonat und dann mit Wasser
gewaschen, dann wurde er über Natriumsulfat und Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel
wurde durch Vakuumdestillation entfernt Das zurückgebliebene braune öl wurde über trockenes Kieselsäuregel
Chromatographien, wobei man für die Entwicklung
1 % Äthanol in Chloroform verwendete. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und der Umkristallisation
des Rückstandes aus Äther erhielt man 17-Hydroxy-7<x-isopropoxycarbonyl-3-oxo-17A-pregn-4-en-21
· carbonsäure-y-iacton vom Schmelzpunkt 181 bis 183°C und der optischen Drehung +16,12°.
Claims (2)
1. 17-Hydroxy-7-alkoxycarbonyl-3-oχo-17α-pregn-4-en-2l-carborisäure-y-lactone
der Formel
in der Z eine Äthyl- oder Isopropylgruppe darstellt
und die unterbrochene Linie in 7-Stellung die α-Konfiguration anzeigt.
2. 4a,7a-Carbonyl-5-cy an-17-hydroxy-3-oxo-Sp.lTa-pregrian^l-carbonsäure-y-lacton
der Formel
JO
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