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Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Bufadienolidglykosiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von Bufadienolidglykosiden der allgemeinen Formel
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In dieser Formel bedeuten Rl ein Wasserstoffatom oder den Acetylrest, R und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, gegebenenfalls halogensubstituierte Alkylreste oder zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen 5 bis 7gliedrigen alicyclischen Ring.
Die neuen Verbindungen können erfindungsgemäss nach folgendem Verfahren hergestellt werden :
Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R 1 bis R3 die angeführten Bedeutungen aufweisen, mittels eines komplexen Metallhydrids, vor- zugsweise mittels Lithiumtri-tertiär-butoxy-aluminiumhydrid. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise bei
Temperaturen zwischen 0 und 250C in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Tetrahydrofuran, Äther oder Dioxan.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I, in denen Rl ein Wasserstoffatom bedeutet, können ge- wünschtenfalls nachträglich nach üblichen Methoden acetyliert werden. Die Acetylierung erfolgt mit einem reaktionsfähigen Derivat der Essigsäure, beispielsweise mit Acetylchlorid, mit Acetanhydrid oder einem gemischten Anhydrid der Essigsäure mit einem Kohlensäuremonoester, bei Zimmertem- peratur oder mässig erhöhter Temperatur in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebin- denden Mittels. Als solche können anorganische oder tertiäre organische Basen verwendet werden, letz- tere, beispielsweise Pyridin, können in einem entsprechenden Überschuss gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.
Die Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II ist in der druck- schriftlich veröffentlichten niederländischen Patentanmeldung Nr. 6717599 beschrieben.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Herzglykoside besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere weisen sie eine positiv inotrope Wirkung am isolierten Meerschweinchenvorhof sowie am Herzlungenpräparat auf, die die des g-Strophanthins übertrifft, wobei ihre Toxizität geringer ist wie die des g-Strophantins. Diese Eigenschaften besitzen sowohl diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen Rl ein Wasserstoffatom bedeutet als auch die entsprechenden acetylierten Verbindungen.
Die pharmakologischen Eigenschaften folgender Substanzen
A = 38 - (21, 31 -O-Isopropyliden-41 -acetyl) -a-L-rhamnosido-148, 19-dihydroxy-bufa-4, 20, 22- - trienolid und
B = 3ss- (21, 31-0-Isopropyliden)-a-L-rhamnosido-148, 19- dihydroxy-bufa-4, 20, 22-trienolid wurden im Vergleich zu
C = g-Strophanthin näher untersucht. l. Bestimmung der positiv inotropen Wirkung am isolierten durch Ca-Entzug geschädigtenMeer- schweinchenvorhof :
Isolierte Meerschweinchenvorhöfe schlagen spontan bis zur Äquilibrierung in normaler Tyrodelö- sung bei 300C.
Durch Austausch der Tyrodelösung mit einer solchen, deren CaFF-Gehalt auf 1/3 reduziert wird, wird eine Ca-Mangelinsuffizienz hervorgerufen, bei der die isotonischregistrierteHubhöhe nach 20 min auf etwa 20% des Ausgangswertes zurückgeht. Gibt man zu diesem Zeitpunkt ein Herzglykosid, so kann eine deutliche, positiv inotrope Wirkung beobachtet werden, deren Grösse 30 min nach Substanzgabe gemessen wird. Aus Dosis-Wirkungskurven wird die Glykosidkonzentration ermittelt, die eine Zunahme der Hubhöhe um 1000/0 (ED 100) bewirkt. Folgende Tabelle gibt die erhaltenen Werte wieder :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> ED100 <SEP> in <SEP> g/ml
<tb> A <SEP> 3,65x10-2
<tb> C <SEP> 4,3x10-8
<tb>
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kannte Verbindung C.
2. Bestimmung der intravenösen Letaldosis an Meerschweinchen
Nach der Methode von Krafft und Lenz (Arch. exp. Path.-Pharmak.135[1928].S.259)wurde die intravenöse Letalität (LD 100) bei Dauerinfusion an Meerschweinchen bestimmt. Folgende Tabelle gibt die erhaltenen Werte wieder :
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<tb>
<tb> Infusionsdauer
<tb> Substanz <SEP> Tierzahl <SEP> min <SEP> LD <SEP> y/kgi. <SEP> v. <SEP> S- <SEP>
<tb> A <SEP> 7 <SEP> 28, <SEP> 2 <SEP> 262, <SEP> 92 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 22, <SEP> 79 <SEP>
<tb> C <SEP> 8 <SEP> 24,4 <SEP> 212,5 <SEP> # <SEP> 23,6
<tb>
3. Bestimmung der intravenösen Letaldosis an Katzen
Nach der Methode von Hatcher wurde die letale Dosis bei intravenöser Dauerinfusion an Katzen bestimmt.
Folgende Tabelle gibt die erhaltenen Werte wieder :
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<tb>
<tb> Infusionsdauer
<tb> Substanz <SEP> Tierzahl <SEP> min <SEP> LDj <SEP> y/kgi. <SEP> v. <SEP> S- <SEP>
<tb> A <SEP> 6 <SEP> 61, <SEP> 7 <SEP> 556, <SEP> 4 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 15, <SEP> 4 <SEP>
<tb> C <SEP> 11 <SEP> 61,6 <SEP> 115,5 <SEP> # <SEP> 6,4
<tb>
4. Bestimmung der oralen Resorptionsquote an Ratten
Nach der Methode von Greef (Arch. exp. Path. Pharmakol. 233, 468) wurde die oraleResorptionsquote der Substanzen A, B und C an Ratten bestimmt.
Die intravenöse und orale Substanzgabe führt zu erhöhter Ausscheidung von K+ im Harn. Auf Grund der linearen Beziehung zwischen log Dosis der Substanzen und K Ausscheidung bei beiden Verabrei- chungsarten wurde das relative Verhältnis i. v. zu p. os errechnet ; der Prozentsatz der oral zur Wirkung
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> Tierzahl <SEP> orale <SEP> Resorption <SEP> in <SEP> 0/0
<tb> A <SEP> 9 <SEP> 55 <SEP> - <SEP> 70 <SEP>
<tb> B <SEP> 12 <SEP> 25
<tb> C <SEP> 12 <SEP> < <SEP> 10 <SEP>
<tb>
Diese Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eine sehr günstige orale Resorptionsquote aufweisen ; dies ist bei Herzglykosiden ein grosser Vorteil..
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern : Beispiel l : 3ss- (2', 3'-O-Isopropyliden-4'-acetyl)-α-L-rhamnoside-14ss, 19-dihydroxybufa- - 4, 20, 22-trienolid
Eine Lösung von 2 g 3ss- (2', 3'-O-Isopropyliden-4'-acetyl)-α-L-rhamnoside-14ss-hydroxy-19-oxo-
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wird mit Chloroform ausgeschüttelt und der Extrakt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule (0, 2 bis 0, 5 mm) mit Chloroform, dem steigende Mengen Aceton zugesetzt werden, gereinigt.
Fp. : 140 bis 420C.
Ausbeute : 1, 53 g = 74, 5% d. Th.
Beispiel 2 : 3ss- (2', 3'-0-Methyl-propyliden)-ot-L-rhamnosido-14ss, 19-dihydroxybufa-4, 20, 22- - trienolid
Eine Lösung von 80 mg 38- (21, 3'-O-Methyl-propyliden)-α-L-rhamnosido-14ss-hydroxy-19-oxo- - bufa-4, 20, 22-trienolid in 5 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 160 mg Lithium-tri-tert.- butoxy-aluminiumhydrid in 5 ml Tetrahydrofuran vereint und 2, 5 h bei OOC belassen. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1, das Reaktionsprodukt wird aus Äthanol : Wasser umkristallisiert.
Fp. : 150 bis 520C.
Ausbeute : 60 mg = 74, 5% d. Th.
Beispiel 3:3ss-(2',3'-O-Isopropyliden)-α-L-rhamnosido-14ss,19-dihydroxybufa-4, 20,22- - trienolid 500 mg 3ss-(2',3'-O-Isopropyliden)-α-L-rhamnosido-14ss-hydroxy-19-oxo-bufa-4,20,22-trienolid, gelöst in 25 ml Tetrahydrofuran, und 1 g Lithium-tri-tert.'-butoxy-aluminiumhydrid, gelöst in 25 ml Tetrahydrofuran, werden zusammengegeben und 2, 5 h bei OOC belassen. Die Aufarbeitung erfolgt, wie im Beispiel 1 angegeben, das erhaltene Produkt wird aus Aceton : Äther umkristallisiert.
Fp. : 168 bis 171 C Zers.
Ausbeute : 300 mg = 607o d. Th.
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19-dihydroxy-bufa-- 4, 20, 22-trienolid 200 mg 3ss-(2',3'-O-Isopropyliden)-α-L-rhamnosido-14ss,19-dihydroxy-bufa-4, 20, 22-trienolid, gelöst in 0,1 ml Pyridin und 0, 03 ml Acetanhydrid werden zusammengegeben und 48 h bei OOC belassen. Nach Einengen der Reaktionslösung zur Trockne wird der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Das Dünnschichtchromatogramm zeigt etwa gleiche Teile Reaktionsprodukt und Ausgangsprodukt. Die Auftrennung erfolgt über eine Kieselgelsäule (0, 2 bis 0,5 mm) mitMethylenchlorid : Methanolmischun- gen. Es werden 65, 1 mg = 30, 1% d. Th. der gewünschten Verbindung von Fp. 140 bis 410C erhalten.
Mischschmelzpunkt und Mischdünnschichtchromatogramm mit der gemäss Beispiel 1 erhaltenen Verbindung beweisen, dass beide Substanzen identisch sind.
Beispeil 5: 3ss-(2',3'-Cyclohexyliden)-α-1-rhamnoside-14ss,19-dihydroxy-bufa-4,20,22- - trienolid
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geben. Nach 3stündiger Reaktionszeit bei Zimmertemperatur wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. und über eine Kieselgelsäule (0, 2 bis 0, 5 mm) mit Chloroform : Aceton = 1 : 1 gereinigt.
Fp. : 100 - 1050C.
Ausbeute : 100 mg (50% d. Th.).
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