AT277474B

AT277474B - Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Bufadienolidglykosiden

Info

Publication number: AT277474B
Application number: AT564668A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1967-06-13
Filing date: 1968-06-12
Publication date: 1969-12-29
Also published as: ES354884A1; BG15583A3; BR6899805D0; ES354960A2; DK120488B

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Bufadienolidglykosiden 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von Bufadienolidglykosiden der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 
In dieser Formel bedeuten Rl ein Wasserstoffatom oder den Acetylrest,   R und Rg,   die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, gegebenenfalls halogensubstituierte Alkylreste oder zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen 5 bis 7gliedrigen alicyclischen Ring. 



   Die neuen Verbindungen können erfindungsgemäss nach folgendem Verfahren hergestellt werden :
Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel 

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 EMI2.1 
 in der R 1 bis R3 die angeführten Bedeutungen aufweisen, mittels eines komplexen Metallhydrids, vor- zugsweise mittels Lithiumtri-tertiär-butoxy-aluminiumhydrid. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise bei
Temperaturen zwischen 0 und   250C   in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Tetrahydrofuran, Äther oder Dioxan. 



   Die erhaltenen Verbindungen der Formel I, in denen Rl ein Wasserstoffatom bedeutet, können ge- wünschtenfalls nachträglich nach üblichen Methoden acetyliert werden. Die Acetylierung erfolgt mit einem reaktionsfähigen Derivat der Essigsäure, beispielsweise mit Acetylchlorid, mit Acetanhydrid oder einem gemischten Anhydrid der Essigsäure mit einem Kohlensäuremonoester, bei Zimmertem- peratur oder mässig erhöhter Temperatur in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebin- denden Mittels. Als solche können anorganische oder tertiäre organische Basen verwendet werden, letz- tere, beispielsweise Pyridin, können in einem entsprechenden Überschuss gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. 



   Die Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II ist in der druck- schriftlich veröffentlichten niederländischen Patentanmeldung Nr. 6717599 beschrieben. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Herzglykoside besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere weisen sie eine positiv inotrope Wirkung am isolierten Meerschweinchenvorhof sowie am Herzlungenpräparat auf, die die des g-Strophanthins übertrifft, wobei ihre Toxizität geringer ist wie die des g-Strophantins. Diese Eigenschaften besitzen sowohl diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen Rl ein Wasserstoffatom bedeutet als auch die entsprechenden acetylierten Verbindungen. 



   Die pharmakologischen Eigenschaften folgender Substanzen
A =   38 - (21, 31 -O-Isopropyliden-41 -acetyl) -a-L-rhamnosido-148, 19-dihydroxy-bufa-4, 20, 22-   - trienolid und
B = 3ss-   (21,     31-0-Isopropyliden)-a-L-rhamnosido-148, 19- dihydroxy-bufa-4, 20, 22-trienolid   wurden im Vergleich zu
C = g-Strophanthin näher untersucht.   l.   Bestimmung der positiv inotropen Wirkung am isolierten durch   Ca-Entzug geschädigtenMeer-   schweinchenvorhof :
Isolierte Meerschweinchenvorhöfe schlagen spontan bis zur Äquilibrierung in normaler   Tyrodelö-   sung bei 300C.

   Durch Austausch der Tyrodelösung mit einer solchen, deren   CaFF-Gehalt   auf 1/3 reduziert wird, wird eine   Ca-Mangelinsuffizienz   hervorgerufen, bei der die isotonischregistrierteHubhöhe nach 20 min auf etwa   20%   des Ausgangswertes zurückgeht. Gibt man zu diesem Zeitpunkt ein Herzglykosid, so kann eine deutliche, positiv inotrope Wirkung beobachtet werden, deren Grösse 30 min nach Substanzgabe gemessen wird. Aus Dosis-Wirkungskurven wird die Glykosidkonzentration ermittelt, die eine Zunahme der Hubhöhe um   1000/0     (ED 100)   bewirkt. Folgende Tabelle gibt die erhaltenen Werte wieder : 

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 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> ED100 <SEP> in <SEP> g/ml
<tb> A <SEP> 3,65x10-2
<tb> C <SEP> 4,3x10-8
<tb> 
 
 EMI3.2 
 kannte Verbindung C. 



   2. Bestimmung der intravenösen Letaldosis an Meerschweinchen
Nach der Methode von Krafft und Lenz (Arch. exp. Path.-Pharmak.135[1928].S.259)wurde die intravenöse Letalität (LD 100) bei Dauerinfusion an Meerschweinchen bestimmt. Folgende Tabelle gibt die erhaltenen Werte wieder : 
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> Infusionsdauer
<tb> Substanz <SEP> Tierzahl <SEP> min <SEP> LD <SEP> y/kgi. <SEP> v. <SEP> S- <SEP> 
<tb> A <SEP> 7 <SEP> 28, <SEP> 2 <SEP> 262, <SEP> 92 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 22, <SEP> 79 <SEP> 
<tb> C <SEP> 8 <SEP> 24,4 <SEP> 212,5 <SEP> # <SEP> 23,6
<tb> 
 
3. Bestimmung der intravenösen Letaldosis an Katzen
Nach der Methode von Hatcher wurde die letale Dosis bei intravenöser Dauerinfusion an Katzen bestimmt.

   Folgende Tabelle gibt die erhaltenen Werte wieder : 
 EMI3.4 
 
<tb> 
<tb> Infusionsdauer
<tb> Substanz <SEP> Tierzahl <SEP> min <SEP> LDj <SEP> y/kgi. <SEP> v. <SEP> S- <SEP> 
<tb> A <SEP> 6 <SEP> 61, <SEP> 7 <SEP> 556, <SEP> 4 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 15, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> C <SEP> 11 <SEP> 61,6 <SEP> 115,5 <SEP> # <SEP> 6,4
<tb> 
 
4. Bestimmung der oralen Resorptionsquote an Ratten
Nach der Methode von Greef (Arch. exp. Path. Pharmakol. 233, 468) wurde die oraleResorptionsquote der Substanzen A, B und C an Ratten bestimmt. 



    Die intravenöse und orale Substanzgabe führt zu erhöhter Ausscheidung von K+ im Harn. Auf Grund der linearen Beziehung zwischen log Dosis der Substanzen und K Ausscheidung bei beiden Verabrei-   chungsarten wurde das relative Verhältnis i. v. zu p. os errechnet ; der Prozentsatz der oral zur Wirkung 
 EMI3.5 
 
 EMI3.6 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Tierzahl <SEP> orale <SEP> Resorption <SEP> in <SEP> 0/0
<tb> A <SEP> 9 <SEP> 55 <SEP> - <SEP> 70 <SEP> 
<tb> B <SEP> 12 <SEP> 25
<tb> C <SEP> 12 <SEP> < <SEP> 10 <SEP> 
<tb> 
 
Diese Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eine sehr günstige orale Resorptionsquote aufweisen ; dies ist bei Herzglykosiden ein grosser Vorteil.. 



   Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :   Beispiel l :   3ss- (2',   3'-O-Isopropyliden-4'-acetyl)-&alpha;-L-rhamnoside-14ss, 19-dihydroxybufa-     - 4, 20, 22-trienolid   
Eine Lösung von 2 g 3ss- (2',   3'-O-Isopropyliden-4'-acetyl)-&alpha;-L-rhamnoside-14ss-hydroxy-19-oxo-   
 EMI3.7 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 wird mit Chloroform ausgeschüttelt und der Extrakt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule (0, 2 bis 0, 5 mm) mit Chloroform, dem steigende Mengen Aceton zugesetzt werden, gereinigt. 



   Fp. : 140 bis 420C. 



   Ausbeute   : 1, 53   g =   74, 5%   d. Th. 



    Beispiel 2 : 3ss- (2', 3'-0-Methyl-propyliden)-ot-L-rhamnosido-14ss, 19-dihydroxybufa-4, 20, 22-    - trienolid
Eine Lösung von 80 mg 38- (21,   3'-O-Methyl-propyliden)-&alpha;-L-rhamnosido-14ss-hydroxy-19-oxo-     - bufa-4, 20, 22-trienolid   in 5 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 160 mg   Lithium-tri-tert.-   butoxy-aluminiumhydrid in 5 ml Tetrahydrofuran vereint und 2, 5 h bei   OOC   belassen. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel   1,   das Reaktionsprodukt wird aus Äthanol : Wasser umkristallisiert. 



   Fp. : 150 bis   520C.   



   Ausbeute : 60 mg = 74, 5% d. Th. 



     Beispiel 3:3ss-(2',3'-O-Isopropyliden)-&alpha;-L-rhamnosido-14ss,19-dihydroxybufa-4,   20,22- - trienolid   500 mg 3ss-(2',3'-O-Isopropyliden)-&alpha;-L-rhamnosido-14ss-hydroxy-19-oxo-bufa-4,20,22-trienolid,   gelöst in 25 ml Tetrahydrofuran, und 1 g   Lithium-tri-tert.'-butoxy-aluminiumhydrid,   gelöst in 25 ml Tetrahydrofuran, werden zusammengegeben und   2,   5 h bei   OOC   belassen. Die Aufarbeitung erfolgt, wie im Beispiel 1 angegeben, das erhaltene Produkt wird aus Aceton : Äther umkristallisiert. 



   Fp. : 168 bis   171 C   Zers. 



   Ausbeute : 300 mg =   607o   d. Th. 
 EMI4.1 
   19-dihydroxy-bufa-- 4, 20, 22-trienolid      200 mg 3ss-(2',3'-O-Isopropyliden)-&alpha;-L-rhamnosido-14ss,19-dihydroxy-bufa-4,   20, 22-trienolid, gelöst in   0,1 ml   Pyridin und 0, 03 ml Acetanhydrid werden zusammengegeben und 48 h bei   OOC   belassen. Nach Einengen der Reaktionslösung zur Trockne wird der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Das Dünnschichtchromatogramm zeigt etwa gleiche Teile Reaktionsprodukt und Ausgangsprodukt. Die Auftrennung erfolgt über eine Kieselgelsäule (0, 2 bis 0,5   mm) mitMethylenchlorid : Methanolmischun-   gen. Es werden 65, 1 mg = 30, 1% d. Th. der gewünschten Verbindung von Fp. 140 bis   410C   erhalten. 



   Mischschmelzpunkt und Mischdünnschichtchromatogramm mit der gemäss Beispiel 1 erhaltenen Verbindung beweisen, dass beide Substanzen identisch sind. 



    Beispeil 5: 3ss-(2',3'-Cyclohexyliden)-&alpha;-1-rhamnoside-14ss,19-dihydroxy-bufa-4,20,22-   - trienolid 
 EMI4.2 
 geben. Nach 3stündiger Reaktionszeit bei Zimmertemperatur wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. und über eine Kieselgelsäule (0, 2 bis 0, 5 mm) mit Chloroform : Aceton = 1 : 1 gereinigt. 



    Fp. : 100 - 1050C.    



   Ausbeute : 100 mg (50% d.   Th.).   

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Bufadienolidglykosiden der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2 eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.3 in der Rl bis R3 die oben angeführten Bedeutungen besitzen, mittels eines komplexen Metallhydrids reduziert wird und eine so erhaltene Verbindung der Formel I, in der R Wasserstoff bedeutet, gewünschtenfalls nachträglich nach bekannten Methoden acetyliert wird. EMI5.4