<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Desglucohellebrins
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Desglucohellebrins der allgemeinen Formel
EMI1.1
In dieser Formel bedeuten R1 ein Wasserstoffatom oder den Acetylrest, R-und ! L, die gleich oder verschieden sein können. Wasserstoffatome, gegebenenfalls halogensubstituierte Alkylreste oder zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen 5-bis 7-gliederigen alicyclischen Ring.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
EMI2.3
Formel
EMI2.4
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.5
in der R2 und R die angeführten Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels umgesetzt wird und eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der R. ein Wasserstoffatom bedeutet, gewünschtenfalls nachträglich in an sich bekannter Weise acetyliert wird.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel III mit der Verbindung der Formel IV erfolgt zweckmässig bei Zimmertemperatur oder mässig erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 300C. Sie kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder in einem Chlorkohlenwasserstoff, durchgeführt werden, vorzugsweise wird jedoch ein Überschuss der Verbindung der Formel IV als Lösungsmittel verwendet. Als Verbindun-
<Desc/Clms Page number 3>
gen der Formel IV können Aldehyde und Ketone eingesetzt werden, beispielsweise Propionaldehyd, Chloral, Aceton oder Cyclohexanon. Als wasserentziehendes Mittel dient vorzugsweise wasserfreies Kupfersulfat, doch können auch andere übliche wasserentziehende Mittel, wie Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure, eingesetzt werden.
Bei dieser Reaktion werden die cis-ständigen Hydroxylgruppen im Rhamnoserest der Verbindung III acetalisiert bzw. ketalisiert.
Die gegebenenfalls nachträglich vorgenommene Acetylierung erfolgt mit einem reaktionsfähigen Derivat der Essigsäure, beispielsweise einem Essigsäurehalogenid, mit Acetanhydrid oder einem gemischtenAnhydrid der Essigsäure mit einem Kohlensäuremonoester, bei Temperaturen bis zu 50 C, vorzugsweise Zimmertemperatur, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Als solche können anorganische oder tertiäre organische Basen verwendet werden, die letztgenannten beispeilsweise Pyridin, können in einem entsprechenden Überschuss gleichzeitig als Lösungsmittel
EMI3.1
EMI3.2
Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendetenerhalten; hiebei wird der Glucoserest aus dem Hellebrinmolekül abgespalten (s. Schweizer Patentschrift Nr. 257246 und J. Schmutz, Pharm. Acta Helv. 22 (1947), 373).
Hellebrin seinerseits, das ein stark wirksames Herzglycosid ist, kann aus der Droge Helleborus Niger L. nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift Nr. 605073 isoliert werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Herzglycoside besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere weisen sie eine positiv inotrope Wirkung am isolierten Meerschweinchenvorhof sowie am Herz-Lungenpräparat auf, die die des g-Strophanthins übertrifft. wobeiihreToxizität geringer ist als die des g-Strophanthins. Diese Wirkungen weisen sowohl die Verbindungen, in denen Rl Wasserstoff bedeutet, als auch die acetylierten Derivate auf.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
EMI3.3
l : 3ss- (2', 3'-Isopropyliden)-enolid
0,6 g Desglucohellebrinacetonid, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran (trocken), werden mit 25 ml Reduktionslösung (die Reduktionslösung enthält Lithium-tri-tert. butoxyaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran) versetztund Ihbei 0 C stehen gelassen. NachZugabe von 10 mu eiger Essigsäure wird mit Chloro- form ausgeschüttelt. Der Chloroformextrakt wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, im Vakuum zur Trockne eingeengt und aus Methanol : Äther = 1 : 1 umkristallisiert.
Ausbeute : 0, 52 g (860/0 der Theorie)
Fp. : 233 bis 235 C.
EMI3.4
pie I 2 : 3B - (2', 3' -Isopropyliden-4" -acetyl) -l-rhamnosido-5B, 14B, 19-tri -hydroxy-bufa--20, 22-dienolid
0, 5 g Desglucohellebrinacetonid-monoacetat, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran (trocken), werden mit 17 ml Reduktionslösung, die Lithium-tri-tert. butoxyaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran enthält, versetzt und 45 min bei OOC gehalten. Nach Zugabe von 16 ml piger Essigsäure wird mit Chloroform ausgeschüttelt, der Chloroformextrakt mit gesättigtem Na-Bikarbonat und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Na2 SO, und Einengen im Vakuum wird aus Aceton = Hexan umkristallisiert.
Ausbeute : 0,37 741c dor Theorie
Fp. : 150 bis 1590C, Beispiel 3 : 3ss- (2', 3'-Isopj-opyliden- '-acetyl)--rhamnosido-5ss, 14ss, 19-trihydroxy-bufa- - 20, 22-dienolid 78 mg Desglucohellebrolacetonid werden in 0, 04 ml Pyridin gelöst, mit 0, 013 ml Acetanhydrid versetzt und 48 h bei OOC belassen. Nach Einengen der Reaktionslösung zur Trockne wird der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Das Dünnschichtchromatogramm zeigt etwa gleiche Teile Reaktionsprodukt und Ausgangsprodukt. Die Auftrennung erfolgt über eine Kieselgelsäule (4 g ; 0, 2 bis 0, 5 mm) mit Methylenchlorid : Aceton- und Methylenchlorid : Methanolmischungen.
Es werden 19 mg (22, 22,8'1o der Theorie) der gewünschten Verbindung vom Fp. 156 bis 1600C erhalten.
Misch-Fp. mit der Verbindung Beispiel 2 zeigt keine Depression.
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
eis piel 4 : 38 - (2', 3' -n-Propyliden) -i-rhamnosido-58, 148, 19 -trihydroxy-bufa-20, 22-di-gelöst in 5 ml Tetrahydrofuran (trocken), werden mit 5 ml Reduktionslösung versetzt und unter Schütteln 30 min bei OOC reagieren gelassen. Dünnschichtchromatographie zeigt vollständige Umsetzung.
Aufarbeitung analog Beispiel 1. Die Umkristallisation aus Äther : Hexan ergibt 48 mg (47, 50/0 der Theo-
EMI4.2
250 mg Desglucohellebrin werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 18 ml Reduktionslösung versetzt. Nach 5stündiger Reaktionszeit bei 0 C zeigt das Dünnschichtchromatogramm eine vollständige Umsetzung an. Nun wird mit 9 ml eiger wässeriger Essigsäure angesäuert und mit Chloroform ausgeschüttelt. Der Chloroformextrakt wird mit gesättigter Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Zur Reinigung wird von einer AI, Og-Säule "Woelm neutral"das Desglucohellebrol mit Methanol/Aceton (3 : 1) eluiert.
Ausbeute : 135 mg (540/0 der Theorie)
Fp. : 181bis 188 C (Zers.). b) 3ssü-92',3'-Isopropyliden)-α-l-rhamnoside-5ss,14ss,19-trihydroxy-bufa-20,22-dienolid,
150 mg Desglucohellebrol werden mit 20 ml Aceton (wasserfrei) und 0, 6 g Kupfersulfat (wasserfrei) 3 Tage bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Abfiltrieren des Kupfersulfats über eine Schicht AI,0 wird auf ein kleines Volumen eingeengt. Die Reinigung der Substanz erfolgt über eine AI -Säule "Woelm neutral" mit Aceton. Die Umkristallisation erfolgt aus Methanol/Äther (1 : 10).
Ausbeute : 65 mg (40, 40/0 der Theorie) Fp. : 226 bis 231 C.
Der Misch-Fp. mit der Verbindung von Beispiel 1 zeigt keine Depression.
Das Misch-D C mit der Verbindung von Beispiel 1 zeigt einheitliche Substanzen an.
Zur pharmazeutischen Anwendung können die erfindungsgemäss hergestellten Substanzen in die üblichen Präparate eingearbeitet werden. Die minimalen bzw. maximalen Einzeldosen liegen bei 0, 125 bis 2, 00 mg.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.