DE1943903B2 - Verfahren zur Herstellung von Cardenolid- und Bufadienolid-3- [2'J' didesoxy-2'3-oxidoglykosiden], sowie Cxtivao&a-^rß' -didesoxy-2'3' -oxido-glykoside] - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Cardenolid- und Bufadienolid-3- [2'J' didesoxy-2'3-oxidoglykosiden], sowie Cxtivao&a-^rß' -didesoxy-2'3' -oxido-glykoside]

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DE1943903B2 DE19691943903 DE1943903A DE1943903B2 DE 1943903 B2 DE1943903 B2 DE 1943903B2 DE 19691943903 DE19691943903 DE 19691943903 DE 1943903 A DE1943903 A DE 1943903A DE 1943903 B2 DE1943903 B2 DE 1943903B2
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    • C07J—STEROIDS
    • C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring

Description

R—O—CH ■
CH
10
CH
HCOR1
HC
R2
20
in der R einen Steroidrest der 3-Hydroxycardenolid- oder 3-Hydroxy-bufadienolidreihe, R1 einen aliphatischen oder cycloaliphatischen oder araliphatischen oder aromatischen Acyl- oder Alkylrest oder ein Wasserstoffatom und R2 den Methylrest oder die Gruppe CH2OR1 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Cardenolid- oder Bufadienolid-3-[2',3'-didesoxy-zl2'(3')-glykoside der allgemeinen Formel Il
R—O—CH
CH
CH
HC-OR1
HC
R2
35
40
45
in der R, R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen, in inerten Lösungsmitteln mit organischen Percarbonsäuren umsetzt.
2. Cardenolid-3- L-[2',3'-didesoxy-2',3'-oxidorhamnoside]der Formel Ia
R—O—CH
CH
/ O
HC-OR1 HC
(Ia)
55
60
CH3
in der R den Digitoxigenin-. 19-Carboxymethylen-periplogenin-5/Macton- oder K-Strophan-Gegenstand der Erfindung sind die bisher nicht bekannten Cardenolid-3-[2',3'-didesoxy-2',3'-oxido-glykoside] gemäß Anspruch 2 Formel Ia sowie ein Verfahren zur Herstellung von Cardenolid- und
Bufadienolid-3-[2',3'-didesoxy-2',3'-oxido-glykosiden] gemäß Anspruch 1 Formel I.
Es wurde gefunden, daß man Cardenolid- oder Bufadienolid-3-[2',3'-didesoxy-2',3'-oxido-glykoside]der allgemeinen Formel I
R— O— CH
CH
CH
HCOR1
HC
R2
in der R einen Steroidrest der 3-Hydroxycardenolid- oder 3-Hydroxy-bufadienolidreihe, R1 einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Acyl- oder Alkylrest oder ein Wasserstoffatom und R2 einen Methylrest oder die CH2OR'-Gruppe bedeutet, herstellen kann, indem man Cardenolid- oder Bufadienolid-3-[2',3'-didesoxy-42'<3')-glykoside] der allgemeinen Formel II
R—O—CH
CH
Il
CH O (II)
HC- OR1
HC
R2
in der R, R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen, in inerten Lösungsmitteln mit organischen Percarbonsäuren umsetzt.
Als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren kommen beispielsweise folgende Cardenolid- oder Bufadienolid-3-[2',3'-didesoxy-42'(3')-glykosidel die nach Patentanmeldung P 19 43 902.2 herstellbar sind, in Betracht:
Digitoxigenin-, Gitoxigenin-, Digoxigenin-, Periplogenin-, 1 g-Carboxy-methylen-periplogenin-S/Macton-, 19-Cyanmethylen-periplogenin-, Uzarigenin-, K-Strophanthidin-, K-Strophanthidol-, Ouabagenin-, Oleandrigenin-, Bufalin-, oder He!lebrigenin-3-[2',3'-dides-
oxy-42'(3')-giykoside] der allgemeinen Formel II, wobei dem Glykosidanteil Glukose, Rhamnose oder Mannose zugrunde liegen.
In der allgemeinen Formel Il kann der Rest R1 folgende Bedeutungen haben:
H C2H5 —C3H7
—CO—H -CO-CH3 -CO-C2H5 -CO-C3H7
CH2-(ΊΪΝ — CO
IO
15
Als organische Percarbonsäuren kommen für die Umsetzung beispielsweise in Frage: Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Perphthalsäure, Peressigsäure, Perameisensäure.
Als indifferente Lösungsmittel werden vorzugsweise Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan, Benzol, Toluol oder Gemische der angegebenen Lösungsmittel verwendet.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens löst man die Ausgangsverbindungen in einem der angeführten Lösungsmittel und setzt bei Temperaturen von — 20° bis zu den Siedetemperaturen der verwendeten Lösungsmittel, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen +10° und 3O0C ein bis zehn Moläquivalent der organischen Persäure hinzu. Durch jodometrische Titration kann verfolgt werden, wenn 1 Moläquivalent Persäure von der Reaktionslösung aufgenommen worden ist. Ist dies erfolgt, bricht man die Reaktion ab und arbeitet nach an sich bekannten Methoden auf, z. B. werden überschüssige Persäure sowie entstandene Säure entweder durch Ausschütteln der organischen Phase mit wäßriger Alkalicarbonat- oder Alkalicarbonatlösung oder durch Chromatograph;1:: an neutralem oder alkalischem Aluminiumoxyd entfernt. Die Verfahrensprodukte werden entweder durch Umkristallisieren aus geeigneten organischen Lösungsmitteln oder durch Chromatographie und anschließendes Umkristallisieren in reiner Form dargestellt.
Die Verfahrensprodukte besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen z. B. cardiotonische Wirkungen (positiv inotrope Wirkung) sowie cardiovaskuläre, diuretische und antidiarrhoische Eigenschaften.
Versuchsbericht
Am linken Vorhof eines isolierten Meerschweinchenherzens wurde nach Langendorff die Kontraktionsamplitude (Schlaggröße) gemessen: Dosis jeweils 5 γ in 50 ml Herz-RINGER-Lösung. Es ergaben sich die folgenden Werte:
60
1. Digitoxigenin-3-[2',3'-didesoxy-2',3'-oxido-L-rhamnosid] Zunahme der Kontraktionsamplitude um 160%.
2. Digitoxin:
Zunahme der Kontraktionsamplitude um 80%.
Damit zeigt sich, daß die positiv inotrope Wirkung der unter 1) aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindung deutlich besser ist als die des bekannten Herzglykosids Digitoxin.
Beispiel 1
Eine Lösung von 3,3 g Digitoxigenin-3-L-[2',3'-didesoxy-42'<3')-rhamnosid] in 240 ml absol. Methylenchlorid wird mit 1,8 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt und 16 Std. bei 200C stehengelassen. Nach diesem Zeitpunkt läßt sich durch jodometrische Titration ermitteln, daß die Reaktionslösung ein Moläquivalent Persäure verbraucht hat. Man gießt das Reaktionsgemisch in 500 ml halbgesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase mit Sodalösung und anschließend mit Wasser neutral. Nach dem Abdestillieren hinterbleibt ein Rückstand, der nach dem Verreiben mit Äther durchkristallisiert. Man erhält 2,78 g Digitoxigenin-3- L-[2',3'-didesoxy-2',3'-oxido-rhamnosid] das nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Methylenchlorid/Äther einen Schmp. von 239-240° (Kofier-Bank) zeigt.
Charakt. IR-Banden (KBr):
3520,3460,3360,1775,1750 und 1735
(Schultern), 1715,1620,1040,1025 cm-'.
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt dargestellt:
Digitoxigenin-3-[2',3'-didesoxy-d2'(3'>L-rhamnosid-4'-acetat]
Eine Lösung von 1,1 g Digitoxigenin in 9,6 ml absol. Tetrahydrofuran wird mit 1,8 ml Diacetyl-L-rhamnal sowie 0,07 ml Phosphoroxychlorid versetzt. Nach 5 Stunden Rühren bei 20-250C (ein Erwärmen des Reaktionsgemisches auf über 400C ist wegen der Bildung von unerwünschten, schlecht abtrennbaren Nebenprodukten sowie damit verbundener Ausbeutebeeinträchtigung zu vermeiden) gießt man das Reaktionsgemisch auf 50 ml Wasser, das überschüssige NaHCO3 enthält, extrahiert erschöpfend mit Chloroform, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie und destilliert die Lösungsmittel i. Vak. ab. Es hinterbleibt etwa 2,5 g öl als Rückstand, das nach dem Anreiben mit Äther allmählich durchkristallisiert. Danach filtert man die Kristalle ab und wäscht sie mit wenig kaltem Äther. Man erhält 1,01 g Digitoxigenin-3-[2'-desoxy-2',3'-anhydro-L-rhamnosid-4'-acetat] vom Schmp.: 137-1400C (Kofier-Bank)
Charakterist. IR-Banden:
3515,1780,1750,1735,1615,
1230,1020,740 cm -' (in K Br)
UV-Spektrum (Methanol):
Amax = 216-217 ηιμ;ε = 16600
Digitoxigenin-3-[2',3'-didesoxy-zl2'(3')-L-rhamnosid]
Zur Verseifung der 4'-Acetatgruppe werden 0,99 g des eben erhaltenen kristallisierten Reaktionsproduktes in 32 ml Methanol gelöst und in der Siedehitze mit einer Lösung von 297 mg Kaliumbicarbonat in 2,97 ml Wasser versetzt. Man kocht das Reaktionsgemisch 20 Min. am Rückfluß, kühlt es danach auf 2O0C ab und gießt es auf 225 ml halbgesättigte wäßrige Kochsalzlösung, wobei sich ein Kristallisat abscheidet. Nach 16 Stunden Stehen filtriert man das Kristallisat ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es. Man erhält 0,84 g Digitoxigenin-3-[2',3'-didesoxy-/u2'<3')-L-rhamnosid] vom Schmp. 188-1840C (Koflerbank), der nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Äther-n-Hexan bei 198 - 2010C liegt. [<x]T = + 3,0° (Chloroform; C = 0,5)
(Bei einem weiteren analog durchgeführten Ansatz
[<x]f° = + 4,6° gefunden;.
Charakter. IR-Banden (in KBr aufgenommen):
3500,3400,3040,1800 (manchmal als Schulter),
1775,1720,1620 - 1625,1085,1020,990,735 cm -'.
UV-Spekirum:
λ max = 216-217 πιμ;
ε = 15 100 (in Methanol).
Beispiel 2
10
Eine Lösung von 3,08 g 19-Cjrboxymethylen-periplogenin-50-lacton-3-L-[2',3'-didesoxy-,42<3)-rhamnosid] in 90 ml Methylenchlorid wird mit 1,43 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt und nach 24 Std. Stehen bei 20° ebenso aufgearbeitet, wie unter Beispiel 1 angegeben. Nachdem der erhaltene Rückstand mit Äther verrieben worden ist, Chromatographien man das nunmehr erhaltene Kristallisat an Al2O3, Woelm, neutral, Akt.-St. II, (Säule 3,5 χ 3 cm) mit Methylenchlorid/Methanol 99:1. Nach Durchsatz von 500 ml Eluationsmittel entfernt man dieses i. Vak. und kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Aceton/Äther um. Man erhält 2,51 g 19-Carboxymethylen-periplo-
-
30
35
^y
sid] vom Schmp. 270° C
(Kofier-Bank)
Charakt. IR-Banden:
3450,1775,1750 (Schulter),
1735-17OO(breit), 1615,1065,1040 cm-1.
Herstellung der Ausgangsverbindung
(1 g-Carboxymethylen-periplogenin-SjJ-lacton)-
3-L-[2',3'-didesoxy-zl2<3>-rhamnosid]
Zu einer Suspension von 345 mg Natriumhydrid in 19 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Kühlen 3,2 ml Carmethoxymethyldiäthylphosphonat. Nach Beendigung der H2-Entwicklung gibt man diese Lösung zu einer Lösung von 2 g k-Strophanthidin in 30 ml abs. Tetrahydrofuran. Anschließend spült man mit 20 ml abs. Tetrahydrofuran nach. Nachdem man 3 Stunden und 35 Minuten bei 23°C gerührt hat, gießt man das Reaktionsgemisch auf 400 ml Wasser, extrahiert 5mal mit Chloroform, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie und destilliert das Lösungsmittel ab. Das hinterbliebene Öl wird aus Aceton/Äther umgelöst. Nach einiger Zeit kristallisiert dann das im allgemeinen zunächst wiederum ölig ausgefallene Produkt langsam vollständig durch. Man filtriert das Kristailisat ab und erhält 1,8 g 19-Carboxymethylen-periplogenin-5j3-lacton vom Schmp. 240 - 245° C (vorher Sintern).
UV:Amax = 215ηιμ,ε = 24 400,
Charakter. IR-Banden:
3460 (öfters auch Vorbande bei 3560 cm -'), 1770,1710-1730 (breit), 1615,
drei schwache aber charakt. zusammenhängende Banden
bei 1290,1270 und 1250 cm-1,
Bande bei 2740 - 2750 cm -' nicht mehr vorhanden.
Zu einer Lösung von 2 g 19-Carboxymethylen-periplogenin-5/Macton in 14 ml abs. Tetrahydrofuran (bei Schwerlöslichkeit in Tetrahydrofuran wird eine entsprechende Menge abs. Methylenchlorid zugesetzt) gibt man 2,8 ml Diacetyl- 1-rhamna' und 4 Tropfen Phosphoroxychlorid. Nach 4-Std. Stehen bzw. Rühren bei 20°C wird das dunkelgefärbte Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser das überschüssiges Natriumhydrogencarbotiat enthält, eingegossen. Man extrahiert mehrmals mit Chloroform, wäscht die Auszüge neutral, trocknet sie und destilliert das Lösungsmittel ab. Der so erhaltene Rückstand wird ,nit Äther angespritzt, wobei er durchkristallisiert. Man erhält 3,05 g lg-Carboxy-methylen-periplogenin-Sß-lacton-3-[4-0-acetoxy-2',3'-didesoxy-zl2l>3)-L-rhamnosid] vom Schmp. 221-2310C, das nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Äther einen Schmp. von 265-267° C zeigt.
Charakt. IR-Banden:
3485,1775,1730-1740,1615,
1230(stark) 1020 cm-1,
UV:Amax = 215-216 πιμ, ε - 26 500.
Zur Verseifung werden 2,2 g des nach a) erhaltenen Reaktionsproduktes vom Schmp. 265-267°C in 70 ml abs. Methanol gelöst. In der Siedehitze gibt man eine Lösung von 660 mg Kaliumhydrogencarbonat in 6,6 ml Wasser hinzu und kocht das Reaktionsgemisch 15 Min. am Rückfluß. Danach gießt man es auf 250 ml Wasser und extrahiert mit Chloroform. Nach Waschen und Trocknen des Chloroforms wird dieses abdestilliert. Aus dem Rückstand erhält man nach dem Digerieren mit Äther 1,9 g ^-Carboxymethylen-periplogenin-S/Macton-3-[2',3'-didesoxy-/l2'(3')-L-rhamnosid], das nach dem Umfallen aus Aceton/Äther einen Schmp. von 202-208° C zeigt.
Charakt. IR-Banden:
3450,1775,1700-1740 (breit), 1615,1025 cm-1. UV:Amax = 215-216 ιημ,ε = 23 300, [<x]r = +A" (c= 0,5 : HCCI3).
Beispi el 3
a) Eine Lösung von 1,65 g K-Strophanthidin-3-L-[2',3'-didesoxy-42<3> -rhamnosid] in 120 ml Methylenchlorid wird mit 0,9 g m-Chlor-perbenzoesäure versetzt und nach 18 Stunden Stehen bei 22°C ebenso aufgearbeitet, wie unter Beispiel 1 angegeben. Der erhaltene Rückstand wird mit Äther verrieben und aus Aceton/Äther umgefällt. Man erhält 1,04 g K-Strophanthidin-3-L-[2',3'-didesoxy-2',3'-oxido-rhamnosid] vom Schmelzpunkt 165-168°C (vorher Sintern) (Kofier-Bank).
Charakter. IR-Banden (in KBr):
3470,2750,1775,5735,1710
(Schulter), 1615,1025 cm-1.
Herstellung der Ausgangsverbindung
Eine Lösung von 10 kg K-Strophanthidin in 7OmI absolutem Tetrahydrofuran wird mit 15 ml L-RhamnaI-3',4'-diacetat sowie 20 Tropfen Phosphoroxychlorid versetzt. Nach 5 Stunden Rühren zwischen 20 —25°C gießt man das Reaktionsgemisch auf überschüssiges Natriumbicarbonat enthaltendes Wasser und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroform-Extrakt wird mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man ein öl, das an Kieselgel »Merck« (Säule: 3 χ 25 cm) mit zunächst 1,5 1 Benzol und anschließend mit 4 1 Äther als Eluationsmittel Chromatographien wird. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Äther-Eluat erhält man nach dem Anspritzen mit Isopropyläther 11,2g amorphes K-Strophanthidin-3-L-[2',3'-didesoxy-/d2'(3')-rhamnosid-4'-acetat] mit folgenden charakteristischen IR-Banden (in KBr): 3500 (spitz), 2750,1775, 1740,1715 (Schulter), 1230,1030,1005 (Schulter) cm-1.
Zur Verseifung der 4'-Acetatgruppe versetzt man eine Lösung von 5,2 g K-Strophanthidin-3-L-[2',3'-didesoxy-42' <3>-rhamnosid-4'-acetai] in 168 ml Methanol
mit einer Lösung von 1,6 g Kaliumcarbonat in 15 ml Wasser und kocht das Reaktionsgemisch 25 Minuten am Rückfluß. Anschließend rührt man es in 1,5 1 Kochsalz enthaltendes Wasser ein und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms hinterbleibt ein Schaum, der mit Isopropyläther angespritzt wird.
Man erhält 4,4 g amorphes K-Strophanlhidin-3-L-[2 didesoxy-/42'<J')-rhamnosid] mit uncharakteristiscl SchmelzverhalteniSchmelzbereich: 150- 155° C). Charakter. IR-Banden (in KBr):
3470,2750,1775.1735,1710 (Schulter), 1620,1020,990 cm1.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Cardenolid- und Bufadienolid-3-[2',3'-didesoxy-2',3'-oxido-glykosiden] der allgemeinen Formel I
tidin-Rest und R1 Wasserstoff oder die Acetylgruppe bedeutet.
3. Digitoxigenin-3- L-[2',3'-didesoxy-2',3'-oxidorhamnosidl
DE19691943903 1969-08-29 1969-08-29 Verfahren zur Herstellung von Cardenolid- und Bufadienolid-3- [2'J' didesoxy-2'3-oxidoglykosiden], sowie Cxtivao&a-^rß' -didesoxy-2'3' -oxido-glykoside] Withdrawn DE1943903B2 (de)

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