DE1958533C3 - Verfahren zur Herstellung von 17 alpha-Propadienyl-Gruppen enthaltenden Steroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 17 alpha-Propadienyl-Gruppen enthaltenden SteroidenInfo
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Description
R, O
R5O
Z 3
Rl H
Z 5
35
40
45
55
worin Rs Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen
oder Alkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Re für Wasserstoff, 6a-MethyI oder
7«-Methyl steht, R/ Wasserstoff oder Methyl
darstellt und Re Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl ist, mit der Maßgabe, daß falls die Ringe A
und B durch das Formelbild Zl wiedergegeben werden, wobei Re für Wasserstoff steht, sowie R2 und
Rs, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R4 dann Wasserstoff darstellt,
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
OH
R1,
^C-CH2-N-R10 Y
D> R4 \
R10
worin Ri, R« und Z obige Bedeutung besitzen, wobei
die in Z befindlichen Hydroxyl- bzw. Ketogruppen gegebenenfalls durch Methylierung geschützt sein
können, Rio' und Rio" gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino- oder Piperidino-Ring bilden R10
für Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und Y- für eine nucleofuge Abspaltgruppe steht, mit
einem komplexen Metallhydrid in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, gegebenenfalls geschützte
Z-Strukturen der erhaltenen Reaktionsprodukte in ungeschützte Z-Strukturen überführt und erhaltene
Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, gegebenenfalls anschließend durch
Umsetzung mit einem Acylierungsmittel mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in Verbindungen der Formel I
worin R2 für eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, bzw. durch Umsetzung
mit einem Methylierungsmittel in Verbindungen der Formel I, worin R2 für Methyl steht, überführt.
Z6
In den US-Patentschriften 33 92 165 und 33 92166
sind Steroidverbindungen, die in 17-Stellung eine
Hydroxylgruppe sowie gegebenenfalls eine mit einem
Methylrest substituierte Propadienylgruppe aufweisen,
formelmäßig offenbart worden. Allerdings hat sich gezeigt, daß es nach dem in diesen Patentschriften
angegebenen Verfahren nicht möglich ist, die betreffenden Verbindungen herzustellen. Es wurde nun erkannt,
daß die Herstellung der dort formelmäßig angegebenen und ähnlich aufgebauter Steroidverbindungen mit einer
Propadienylgruppe in 17-Stellung gemäß der Formel I
in der im Patentanspruch angegebenen Arbeitweise ohne Schwierigkeiten möglich ist
Die Ringstrukturen A und B der Steroidverbindungen der Formel weiche durch die Formelbilder Zl bis Z7
wiedergegeben werden, besitzen Hydroxyl- der Ketogruppen, die durch die Reaktionsbedingungen angegriffen werden können, unter denen man entweder die bei >
s der letzten Stufe verwendeten Ausgangsprodukte herstellt, oder bei der letzten Stufe selbst arbeitet Es ist
daher ein bevorzugtes Merkmal der Erfindung, diese Strukturen durch übliche Schutzgruppen, welche unter
den jeweiligen Reaktionsbedingungen stabil sind, zu schützen. Entsprechend geschützte Gruppen lassen sich
ohne weiteres in bekannter Weise in die gewünschten Strukturen einführen. Bei den erfindungsgemäßen
Umsetzungen können die Zl- bis Z7-Strukturen daher in den Fällen, in denen entsprechend geschützte Formen
möglich sind, in ungeschützter oder vorzugsweise geschützter Form vorliegen.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren kann das komplexe Metallhydrid beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid seia Die Umsetzung läßt sich bei Temperaturen
zwischen etwa -80° und +8O0C durchführen, wobei
man als inertes Lösungsmittel beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran verwenden kann. Weder
Temperatur noch Lösungsmittel sind kritisch. Die nucleofuge Gruppe Y- kann beispielsweise ein Chlor-,
Brom-, Jod-, Methansulfonat- oder p-ToluolsuIfonat-Ion
sein. Hierbei sind die Substituenten Rio, Rio' und Rio"
vorzugsweise jeweils gleich und stellen vorzugsweise jeweils Methyl dar.
Das gegebenenfalls notwendige Acylierungsverfahren kann in bei der Acylierung von Steroidalkoholen
bekannten Weise durchgeführt werden. Bevorzugt wird ein Verfahren, bei welchem nur die in Stellung 17
befindliche OH-Gruppe acyliert wird.
Bei den Verbindungen, welche eine Vielzahl von OH-Gruppen aufweisen, ist eine OH-Gruppe in Stellung
3 sekundär oder phenolisch, eine OH-Gruppe in Stellung 16* sekundär und eine OH-Gruppe in Stellung
\7ß tertiär. Bei der Acylierung reagieren bekanntlich zunächst die sekundären at phenolischen und schließlieh die tertiären Hydroxygruppen, während eine
Verseifung zunächst an den phenolischen, dann an den sekundären und schließlich an den tertiären Hydroxygruppen erfolgt Dementsprtchend können je nach den
zu acylierenden Hydroxygruppen Stärke und Grad der Acylierung ausgewählt werden. Für die Acylierung in
Stellung 3 und/oder 16« lassen sich Säuren, Säurehalogenide oder Säureanhydride der Formeln ACOOH,
ACO-HaI und (ACO)2O. worin A Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und Hai für Brom oder &ο
Chlor steht, sowie deren Gemischt verwenden. Falls eine Acetylgruppe gewünscht wird, acyliert man
vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid. Die Acylierung kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder in
einem Überschuß an Acylierungsmittel durchgeführt werden. Vorzugsweise wird sie in Gegenwart eines
Säurebindemittels, z. B. Pyridin, vorgenommen, wobei man bei Temperaturen zwischen -10° und 50° C
arbeitet Zur Acylierung aller drei Stellungen kann mai unter härteren Bedingungen arbeiten, d.h. in Gegen
wart eines stark sauren Katalysators, wie p-ToluoIsul
fonsäure oder Perchlorsäure. Bei Verwendung solchei Katalysatoren kann man zusätzlich zu den ober
genannten Acyüerungsmitteln noch Enolacylate, vorzugsweise Ester von »Isopropenylalkohol«, d. h. Isopro
penylacetat, verwenden. Alle weiteren Maßnahmen sine
dem Fachmann geläufig. Wie sich die gewünschte Kombination von freien OH-Gruppen und acylierter
Stellungen erreichen läßt braucht daher nicht nähei erörtert zu werden.
Für die Verfalhrensstufe der Methylierung verwendet
man als Methylierungsmittel beispielsweise ein Methylhalogenid, vorzugsweise Methyljodid. Dieses wird
vorzugsweise in einem Oberschuß, beispielsweise zwischen etwa 1 und 50 Äquivalent Halogenid pro
Äquivalent des Anions der Steroidverbindungen eingesetzt Zu der Verbindung, welche das Anion enthält,
kann man gelangen, indem man die betreffende Verbindung, worin R2 für Wasserstoff steht mit einer
starken Base, beispielsweise Natrium- oder Kaliumamid, in flüssigem Ammoniak oder mit Methyllithium in
Diäthyläthir behandelt Die Umsetzung mit einer starker. Base kann bei Temperaturen zwischen etwa
-30" und +3O0C, unter Verwendung von 1 bis
1,2 Äquivalent an starker Base pro Äquivalent an Verbindungen der Formel I durchgeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel V können wie folgt hergestellt werden:
Verbindungen der Formel II, worin Ri, R* und Z obige
Bedeutung besitzen, wobei die in den Formelbildern Zl bis Z7 befindlichen Hydroxy- und Carbonylgruppen
gegebenenfalls geschützt sind, beispielsweise durch Methyl-, Tetrahydropyranyl- oder Äthylendioxygruppen, werden mit Verbindungen der Formel IV, worin X
für Lithium, Natrium, Kalium, -MgBr, -MgJ, , oder
ι steht, und Rio' und Rio" obige Bedeutung besitzen,
in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, falls X für -MgBr, -MgJ oder
Lithium steht, oder flüssigem Ammoniak, Diäthyläther,
flüssiger Ammoniak/Tetrahydrofuran, Dioxan, Pyridin oder Dioxan/Pyridin, falls X für Natrium oder Kalium
steht, umgesetzt und das Reaktionsprodukt anschließend beispielsweise mit Hilfe einer wäßrigen Ammoniumchlorid-Lösung hydrolysiert Die so erhaltenen
Verbindungen der Formel IHa. worin Ri, R4, Rio', Rio"
und Z obige Bedeutung besitzen, werden anschließend mit Verbindungen der Formel VI, worin Rio obige
Bedeutung besitzt, in einem inerten Lösungsmittel, z. B.
Aceton bei Temperaturen von -20° bis +300C, zu Verbindungen der Formel V umgesetzt
Verfahren zum Schutz von Carbonyl- und Hydroxygruppen sind aus der Literatur bekannt. Vgl. beispielsweise: »The Protection of Carbonyl and Hydroxyl
Groups« von John F. W. K e a n a in »Steroid Reactions, An Outline fi'r Organic Chemists«, Carl Djerassi,
Holden-Day Inc., San Francisco (1963), Kapitel 1.
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit Säuren in einem unter den
Reaktionsbedingungen inerten organsichen Lösungsmittel, beispielsweise mit Hilfe von 11 η-Salzsäure in
Methanol oder Eisessig und Wasser bei Raumtemperatur.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen wertvolle Pharrnazeutika dar. Sie eignen sich insbeson-
dere als Fertilitätshemmer. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für die Strukturen
Zl bis Z3 steht wirken östrogen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für die Strukturen
Z4 bis Z8 steht wirken progestatic oaL
Die täglich zu verabreichende Dosis liegt zwischen etwa 0,01 und 10 mg. Geeignete Dosen für innere
Verabreichung liegen zwischen etwa 0,005 unJ 10 mg, im Gemisch mit einem festen oder flüssigen Trägeroder
Verdünnungsmittel
Eine bevorzugte Verbindung ist 17a-Propadienylöstra-4-en-3ß-17ß-dioL
Eine pharmazeutische Zubereitung — z.B. eine
Kapsel — mit den erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff kann folgendermaßen formuliert sein:
23 Gewichtsteile 17«-Propadienylöstra-4-en-3ß,l 70-dioL
2 Gewichtsteile Tragacanth, 87 G«iwichtsteile Lactose,
5 Gewichtsteile Maisstärke, 3 Gewichtsteile Talk, 03 Gewichtsteile Magnesiumstearat
Die in den folgenden Beispielen angegebenen NMR-Spektren wurden bei 60 Megahertz gemessen in
CDCb-Lösung, und unter Verwendung von Tetramethylsilan als Standard.
17α-Propadienyl-3-methoxyöstra-133(10)-trien-17j}-ol
A. Herstellung des Ausgangsstoffes
a) 17a-(3-Dimethylamino-1 -propinyl)-3-methoxyöstra-
>)-trien-170-ol
b) 17<x-(3-Dimethylamino-1 -propinyl)-3-methoxyöstra-l
33(10)-trien-170-ol-methjodid
ίο
'5
Ein Gemisch aus 153 g UÄ-Äthinyl-S-methoxyöstra-13,5(lO)-trien-170-ol,
15,0 ml Dimethylaminomethanol, 500 mg Kupfer(I)-chlorid, 8,5 ml Eisessig und 125 ml
Dioxan wird 5 Stunden auf 700C gehalten. Anschließend
wird Eiswasser zugesetzt, der pH auf 10 eingestellt und
die Titelverbindung mit Äther extrahiert. Es bleibt ein Schaum zurück mit [aß1=-8,84 (c=l, CHCb).
Ausbeute: 70% der Theorie.
Unter den im Beispiel 1 beschriebenen
Bedingungen und Verwendung des folgenden
Ausgangsstoffes:
17«-Äthinylöstra-4-en-3/?,170-diol gelangt man zu
17<Jt-Propadienylöstra-4-en-3/M70-diol, Schmp. 72 bis
79°C (Ausbeuten der einzelnen Stufen: 85% der Theorie, 70% und 65% der Theorie)
Beispiel 3
17fx-Propadienyl-3-methoxyöstra-
17fx-Propadienyl-3-methoxyöstra-
40
Ein Gemisch aus 10,0 g des obigen Verfahrensproduktes, 290 ml Aceton und 87 ml Methyljodid wird
24 Stunden auf 00C gehalten. Das gewünschte Produkt
fällt in kristalliner Form aus und wird durch Filtration isoliert, Schmp: 237 bis 2390C; Ausbeute: 95% der
Theorie
5° B. Erfindungsgemäßes Verfahren.
c) 17«-Propadienyl-3-methoxyöstra-1,3,5(10)-trien-170-ol
Eine Suspension von 3,006 g des oben erhaltenen Verfahrensproduktes in 65 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
wird bei - 75° C mit 11,25 ml einer 0,525molaren
Lithiumaluminiumhydrid-Tetrahydrofuran-Lösung versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei -1O0C erhält
man eine klare Lösung, die über Nacht auf Raumtempe- *o
ratur gehalten wird. Man kühlt auf O0C ab, setzt
gesättigte wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung zu und extrahiert die Titelverbindung mit Äther. Hierbei erhält
man eine quantitative Ausbeute, gerechnet über sämtliche obigen Verfahrensstufen, an kristallinem
Material vom Schmp. 129,5 bis 130,5"C; [<x)d= +7,18° (c= 1, CHCb). Ausbeute: 90% der Theo-
A. Herstellung des Ausgangsstoffes.
a) 17<x-(3- Dimethylamine-1 -propan yl)-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien-17jJ-ol
Ein aus 130 g Magnesium, 4,68 g Äthylbromid und
70 ml Tetrahydrofuran hergestelltes Grignard-Gemisch wird tropfenweise mit 53 g Dimethylaminopropin,
gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, versetzt Nach Aufhören der Äthan-Entwicklung fügt man eine Lösung
von 1,716 g 3-Methoxyöstra-23(10)-dien-17-on in 30 ml
Tetrahydrofuran tropfenweise zu, wobei die Temperatur während der Zugabe auf G bis 5° C gehalten wird, und
man dann 4 Stunden bei 20 bis 25° C reagieren läßt Nach Zugabe von 100 ml 2 N-Natriumhydroxid-Lösung
wird das Gemisch bei Temperaturen von nicht über 300C auf ein Gesamtvolumen von 100 ml im Vakuum
eingeengt. Das Konzentrat wird mit Äther (5 χ 25 ml) extrahiert wobei man zur Erleichterung der Phasentrennung
zentrifugiert. Durch Eindampfen der getrockneten Ätherlösungen und Absaugen eines vorhandenen
Überschusses an Dimethylaminopropin erhält man die Titelverbindung. Ausbeute: 60% der Theorie.
b) 17«-(3- Dimethylamine-1 -propinyl)-3-meihoxyöstra-2,5(10)-dien-17/}-ol-methjodid
2,0 g des oben erhaltenen Verfahrensproduktes werden in 30 ml Aceton gelöst Nach Zugabe von 3,5 g
Methyljodid hält man das Gemisch 18 Stunden auf 80C. Die Titelverbindung kristallisiert aus, wird abfiltriert
und mit wasserfreiem Äther gewaschen. Ausbeute: 95% der Theorie.
B. Erfindungsgemäßes Verfahren.
c) 17«-Propadienyl-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien-17ß-ol
Zu einer Suspension von 2,5 g des oben erhaltenen Verfahrensproduktes in 50 ml Tetrahydrofuran werden
bei -75°C 9,3 ml einer 0,525molaren Lithiumaluminiumhydrid-Tetrahydrofuran- Lösung zugesetzt Das Gemisch
wird auf -1O0C gebracht und bis zum Erhalt einer klaren Lösung (etwa 90 Minuten) gerührt und
dann noch 12 Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Es
werden 100 ml wäßrige 2 N-Natriumhydroxid-Lösung, welche 50 ml Di-tert.-butylcresol enthält, zugesetzt,
worauf man das Gemisch im Vakuum auf ein Gesamtvolumen von 100 ml einengt. Nach Extraktion
mit 5 χ 20 ml Äther, Phasentrennung mittels einer Zentrifuge, Trocknen der Ätherlösungen über Kaliumcarbonat
und Eindampfen erhält man das 17«-Propadienyl-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien-l7>ol.
Schmp. 160 bis 163° C aus Methanol. Ausbeute: 50% der Theorie.
Beispiel 4
1 7λ- Propadienylöstra-5( I O)-eri ■ 17/ϊ-οΙ-3-οη
1 7λ- Propadienylöstra-5( I O)-eri ■ 17/ϊ-οΙ-3-οη
2,0 g 17«-Propadienyl-3-mezhoxyöstra-2,5(10)-dien-170-ol,
erhalten gemäß Beispiel 3, werden in einem Gemisch aus 20 ml Eisessig und 2 ml Wasser gelöst.
Nach 2 Stunden fügt man 200 ml Wasser zu und extrahiert das Produkt mit Äthylacetat (5x10 ml). Nach
Verdampfen der Äthylacetat-Extrakte: gelangt man zum 17a-Propadienylöstra-5(lo)-en-17/?-ol-3-on als kristallinem
Feststoff vom Schmp. 116 bis 122° C. Ausbeute:
75% der Theorie.
'5 Beispiel 5
17«-Propadienylöstra-4-en-l Tß-o\-3-on
5,5 g 17<x-Propadienyl-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien-17/?-ol,
erhalten gemäß Beispiel 3, werden in einem Gemisch aus 50 ml Methanol und 1,5 ml H-N wäßriger
Salzsäure gelöst und 30 Minuten auf 300C gehalten. Nach Verdünnen mit 100 ml Wasser wird das Produkt
mit Methylenchlorid extrahiert (5 χ 15 ml). Nach Eindampfen der getrockneten Methylenchlondlösungen
und anschließender Umkristallisation des Rückstandes aus Cyclohexan erhält man reines 17«-Propadienylöstra-4-en-170-ol-3-on
vom Schmp. 135 bis 1374° C. Ausbeute: 80% der Theorie.
35
Nach der Verfahrensweise der Beispiele 3 sowie 5 erhält man unter Verwendung der folgenden Ausgangspunkte:
a) östron-3-tetrahydropyranyIäther,
b) 3-Methoxy-13-äthylgona-2,5(l0)-dien-17-on,
Folgende Verbindungen:
a) 17«-Propadienylöstra-l 3,5(10)-trien-3,l 7/?-diol
[aus Methylenchlorid/Hexan (1 :5)1 Schmp. 134 bis 136° C,
[aus Methylenchlorid/Hexan (1 :5)1 Schmp. 134 bis 136° C,
b) 13-Äthyl-17«-propadienyIgona-4-en-17/?-ol-3-on,
Schmp. 122 bis 125° C,
(Ausbeuten der einzelnen Stufen: 60% der Theorie und 60% der Theorie)
17ß- Acetoxy-3-methoxy-17«-propadienylöstral34(10)-trien
Eine Lösung von 297,8 mg 17«-Propadienyl-3-metho-
<yöstra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol (Beispiel Ic) und 12 mg
J-Toluolsulfonsäure in 6 ml Isopropenyiacetat wird
18 Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Man fügt
Vther zu, dampft die Lösung nach Waschen mit iiskalter Natriumbicarbonat-Lösung und Trocknen
iber Magnesiumsulfat zur Trockne ein und erhält nach Jmkristallisation aus Methanol das 17p-Acetoxy-3-metioxy-17Ä-propadJenylÖstra-L34(10)-trien
vom Schmp.
19 bis 90eQ [ä]d- +8,27° (c= 1,CHCb). Ausbeute:
5% der Theorie.
17/3-Methoxy-17a-propadienylöstra-4-en-3-on
A. Herstellung des Ausgangsstoffes
A. Herstellung des Ausgangsstoffes
a) 17«-(3-Dimethylamino-l-propinyl)-3-methoxyöstra-2,5(l
0)-dien-17j9-ol
Ein aus 1,50 g Magnesium, 4,68 g Äthylbromid unc 70 ml Tetrahydrofuran hergestelltes Grignard-Gemiscl
wird tropfenweise mit 5,3 g Dimethylaminopropin gelöst in 10ml Tetrahydrofuran, versetzt. Nach
Aufhören der Äthan-Entwicklung fügt man eine Lösung von 1,716 g 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17-on in 30 m
Tetrahydrofuran tropfenweise zu, wobei die Temperatur während der Zugabe auf 0 bis 50C gehalten wird, und
man dann 4 Stunden bei 20 bis 25° C reagieren läßt Nach Zugabe von 100 ml 2 N-Natriumhydroxid-Lösung
wird das Gemisch bei Temperaturen von nicht über 30" C auf ein Gesamtvolumen von 100 ml im Vakuum
eingeengt. Das Konzentrat wird mit Äther (5 χ 25 ml) exixahiert, wobei man zur Erleichterung der Phasentrennung
zentrifugiert. Durch Eindampfen der getrockneten Ätherlösungen und Absaugen eines vorhandenen
Oberschusses an Dimethylaminopropin erhält man die Titelverbindung.
b) 17a-(3-DimethyIamino-1 -propinyl)-3-methoxyöstra-2,5(
10)-dien-170-ol-methjodid
2,0 g des oben erhaltenen Verfahrensproduktes werden in 30 ml Aceton gelöst Nach Zugabe von 3,5 g
Methyljodid hält man das Gemisch 18 Stunden auf 80C. Die Titelverbindung kristallisiert aus, wird abfiltriert
und mit wasserfreiem Äther gewaschen.
B. Erfindungsgemäßes Verfahren.
c) 17«-Propadienyl-3-methoxyöstra-2.5(10)-dien-17£-ol
Zu einer Suspension von 24 g des oben erhaltenen Verfahrensproduktes in 50 ml Tetrahydrofuran werden
bei -750C 93 ml einer 0425molaren Lithiumaluminiumhydrid-Tetrahydrofuran-Lösung
zugesetzt Das Gemisch wird auf —10° C gebracht und bis zum Erhalt
einer klaren Lösung (etwa 90 Min.) gerührt und dann noch 12 Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Es
werden 100 ml wäßrige 2 N-Natriumhydroxid-Lösung, welche 50 ml Ditert-butylcresol enthält, zugesetzt,
worauf man das Gemisch im Vakuum auf ein Gesamtvolumen von 100 ml einengt Nach Extraktion
mit 5 χ 20 ml Äther, Phasentrennung mittels einer Zentrifuge, Trocknen der Ätherlösungen über Kaliumcarbonat
und Eindampfen erhält man das 17«-Propadienyl-3-methoxyöstra-24{l
0)-dien-170-oL
d) 3,17ß-Dimethoxy-l 7a-propadienylöstra-
Zu einer Lösung von Lithhimamid in flüssigem Ammoniak, hergestellt aus 734 mg Lithium und 26 ml
NH3, wird eine Lösung von 3,24 g 17«-Propadienyl-3-methoxyöstra-23(10)-dien-17/?-ol
in 50 ml Diäthyläther zugesetzt Man hält zwei Stunden auf Rückfiußtemperatur
und gibt sodann 24 g Methyljodid zu, worauf man
den Ammoniak abdampfen läßt Nach Zugabe von 50 ml Wasser und Abtrennen der Ätherphase sowie Waschen
mit Äther, anschließender Verdampfung der getrockneten Ätherlösungen erhält man das 3.170-Dimethoxy-
609 686142
ίο
17(X-propadienylöstra-2,5(10)-dien. Ausbeute: 30% der
Theorie.
e) 170-Methoxy-17«-propadienylöstra-4-en-3-on
5,5 g 3,170-Dimethoxy-17«-propadienylöstra-2,5(1O)- 5
dien werden in einem Gemisch aus 50 ml Methanol und 1,5 ml 11 N-wäßriger Salzsäure gelöst und 30 Minuten
auf 300C gehalten. Nach Verdünnen mit 100 ml Wasser wird das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert
(5x15 ml). Nach Eindampfen der getrockneten Methy- ι ο
lenchloridlösung und anschließender Umkristallisation des Rückstandes aus Cyclohexan erhält man reines
170-Methoxy-17«-propadienylöstra-4-en-3-on vom
Schmp. 115,5°C. Ausbeute: 80% der Theorie.
3j3,170-Diacetoxy-17a-propadienylöstra-4-en
Gemäß Beispiel 7 erhält man unter Verwendung von 20 17a-Propadienylöstra-4-en-3/},17j3-diol die im Titel
genannte Verbindung. NMR-Sprektrum:
im
g Titel
13-CH3 =00,94 ppm
170-OCOCH3 =01,97 ppm
3-OCOCHj = 02.04 ppm
Ausbeute: 40% der Theorie.
Beispiel 10
3/5- Acetoxy-17«-propadienylöstra-4-en-17/)-ol
0,8 g 17«-Propadienylöstra-4-en-30,17ß-diol (Bei- ?s
spiel 2) werden zu einer Lösung von 4,4 ml Essigsäureanhydrid in 13,0 ml Pyridin zugesetzt, das entstandene
Gemisch wird 17 Stunden bei Raumtemperatur (200C) gerühit dann in 100 ml Wasser gegossen und 5mal mit
je 10 ml Methylenchlorid extrahiert Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte werden über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und nach Umkristallisieren des
Rückstandes aus 95%igem Äthanol die Titelverbindung vom Schmp. 107 bis 1083° C erhalten. Ausbeute 80% der
Theorie.
Beispiel 11
3-Methoxy-17a-propadienytöstra-23(10)- 5<
dien-170-ol
und zur Trockne eingedampft. Hierbei erhält man das
17«-(3'-N-Piperidino-1 -propinyl)-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien-17|3-ol.
b) 1 7<%-(3-N - Piperidino-1 -propinyl)-3-methoxyöstra-2,5(
10)-dien-17/J-ol-methjodid
50 g 17a-(3-N-Piperidino-l-propinyl)-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien-17j8-ol
werden in 50 ml Aceton gelost und die Lösung unter Rühren mit 5 ml Methyljodid
versetzt. Anschließend wird noch während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit
150 ml Diäthyläther verdünnt, wobei ein Niederschlag entsteht, der abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen
wird. Nach Trocknen erhält man das 17«-(3-N-Piperidi-
no-1 -propinyl)-3-methoxyöstra-2,5( 10)-dien-170-olmethjodid.
B. Erfindungsgemäßes Verfahren.
c)17«-Propadienyl-3-methoxyöstra-2,5(lO)-dien-170-ol
14g 17«-(3-N-Piperidino-1 -propinyl)-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien-17jS-ol-methjodid
werden in 420 ml Tetrahydrofuran suspendiert und die Suspension unter starkem Rühren mit 4,5 ml einer 70%igen Lösung von
Natriumbis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid m Benzol versetzt, wobei die Zugabe in 3 Portionen
erfolgt Die erhaltene Suspension wird be. Raumtemperatur während 4 Stunden gerührt. Der Überschuß des
Hydrids wird danach durch Zugabe von 1 ml Wasser und anschließend von 5 ml einer 10%igen wässerigen
Natriumhydroxid-Lösung zersetzt. Der hierbei gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Tetrahydrofuran
gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und im Vakuum bis zu einem
sirupartigen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und die erhaltene
Lösung mehrmals mit Wasser gewaschen, bis die Waschlösung neutral reagiert Danach wird die Lösung
über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockne eingedampft Hierbei gelangt man zum
17<x-Propadienyl-3-methoxyöstra-2,5(l 0)-dien-170-ol
vom Schmp. 160 bis 163°C (aus Methanol) (geschützte Form der in den Beispielen 4 und 5 beschriebener
Verbindungen).
17«-Propadienyl-3-methoxyöstra-0l
a) 17«-{3-N-Piperidmo-l-propinyl)-3-methoxyöstra-2£(10)-dien-l 7ß-ol
55
Zu einer Lösung von 50 g 17<x-Äthinyl-3-methoxyöstra-2£(10)-dien-17/?-ol in 50 ml Dioxan werden
200 mg Kupfer(I)-chlorid, 5 g N-Piperidino-carbinol und
0,2 ml Eisessig zugefügt Das Gemisch wird während 1 Stunde bei einer Temperatur zw sehen 40 und 500C
gehalten, anschließend abgekü* ι und der pH-Wert
durch Zugabe einer 2 N-wäss' igen Natriumhydroxid-Lösung auf 9 eingestellt Dr >
Gemisch wird anschließend mit Wasser verdünnt .Md das ausgefallene Öl mit 6s
MethyJenchlorid extrahie l Der Methylenchloridextrakt wird 3mal mit W sser gewaschen, anschließend
über wasserfreiem N? numsulfat getrocknet, abfiltriert
a) 17«-(3-N-Pyrrolidino-l-propinyl)-3-methoxyöstra-2£(lO)-dien-170-ol
Unter Verwendung des im Abschnitt a) di Beispiels 11 beschriebenen Verfahrens, jedoch b«
Ersatz des dort verwendeten N-Piperidino-carbino durch äquivalente Anteile von N-Pyrrolidino-carbin«
gelangt man zum 17a-(3-N-Pyrrolidino-l-propinyl)--methoxyöstra 2£(10)-dien-17ß-oL
b) 17a-(3-N-PyiTOÜdino-l-propinyl)-3-methoxyöstra-23(10Vdien-17ß-ol-methjodid
Unter Verwendung des im Abschnitt b) des Beispiel 11 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersitz des do
verwendeten 17a-{3-N-Piperidmo-l-propinyl)-3-mefi
oxyöstra-2^(i0)-dien-17ß-ol durch äquivalente Ante
von 17a-(3-N-Pyrrolidino-l-propinyl)-3-methoxyöstt
2,5(lO)-dien-170-ol gelangt man zum 17<x-(3-N-Pyrrolidino-1
-propinyl)-3-methoxyöstra-2,5( 10)-dien-17j3-olmethjodid.
B. Erfindungsgemäßes Verfahren.
c) 17a-Propadienyl-3-methoxyöstra-2,5( 10)-dien-170-ol
Unter Verwendung des im Abschnitt c) des Beispiels 11 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei
Γ
12
Ersatz des dort verwendeten 17«-(3-N-Piperidinopropinyl)-3-m.ethoxyöstra-2,5(l
0)-dien-17/J-ol-methjo
did durch äquivalente Anteile von 17a-(3-N-Pyrrolid
no-1 -propinyl)-3-methoxyöstra-2,5(l 0)-dien-17/3-ol-
methjodid gelangt man zum 17«-Propadienyl-3-meth(
xyöstra-2,5(10)-dien-17iJ-ol vom Schmp. 160 bis 163°
(aus Methanol)(geschützte Form der in den Beispielen und 5 beschriebenen Verbindungen).
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 17a-Propadienyl-Gruppen enthaltenden Steroiden der Formel I H H(Hworin Ri Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 für Wasserstoff, Methyl oder Alkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, R< Wasserstoff, Hydroxy oder Alkanoyloxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und Z die Ringe A und B sowie daran befindliche Substituenten bedeutet und durch die Formelbilder Zl bis Z8 wiedergegeben ist.15
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77877768A | 1968-11-25 | 1968-11-25 | |
| US77877768 | 1968-11-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1958533A1 DE1958533A1 (de) | 1970-06-11 |
| DE1958533B2 DE1958533B2 (de) | 1976-06-24 |
| DE1958533C3 true DE1958533C3 (de) | 1977-02-10 |
Family
ID=
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