DE2101395C3

DE2101395C3 - Verfahren zur Herstellung von 19-Norandrosta-4,9-dien-3-onen

Info

Publication number: DE2101395C3
Application number: DE2101395A
Authority: DE
Inventors: Gabriel Essex Fells N.J. Saucy
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1970-01-19
Filing date: 1971-01-13
Publication date: 1981-08-27
Also published as: JPS4946616B1; GB1309223A; IL35791A0; FR2075716A5; SE368953B; DK126186B; DE2101395A1; US3644407A; NL7018259A; BE761683A; IL35791A; DE2101395B2; CH547788A

Description

worin Z C=O oder eine Gruppe der Formel

R⁴

R⁵

nieder-Alkyl;

Wasserstoff oder nieder-Alkyl; Wasserstoff oder nieder-Aikyl;

R⁴ Hydroxy, nieder-Alkoxy, nieder-Alka-

noyloxy:

R⁵ Wasserstoff oder einen niederen ali

phatischen Kohlenwasserstoffrest oder

R⁴ und R⁵ gemeinsam einen nieder-Alkylendioxyrest

darstellen,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(II)

R²

worin Z, R¹, R² und R³ die obige Bedeutung haben, in Gegenwart einer starken Säure oder eines Säure-Base-Komplexes als Katalysator cyclisiert

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator aus einer Carbonsäure und einer cyclischen, stickstoffhaltigen organischen Base besteht.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur js nen Formel Herstellung von Steroiden der allgemeinen Formel

(D

40

45

worin Z C=O oder eine Gruppe der Formel

R⁴

/ \
R⁵

R¹ nieder-Alkyl;

R² Wasserstoff oder nieder-Alkyl;

R³ Wasserstoff oder nieder-Alkyl;

R⁴ Hydroxy, nieder-Alkoxy, nieder-Alkanoyl-

oxy;

R' Wasserstoff oder einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder

R⁴ und R⁵ zusammen einen nieder-Alkylendioxyrest darstellen.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemei-

(ID

R²

worin Z₁ R¹, R² und R³ die obige Bedeutung haben, in Gegenwart einer starken Säure oder eines Säure-Base-Komplexes als Katalysator cyclisiert.

-,ο Hierbei und im folgenden umfaßt der Ausdruck »nieder-Alkyl« geradkettige und verzweigtkettige Reste mit 1—7, vorzugsweise mit 1—4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Heptyl. Entsprechende Beispiele für »nieder-Alkoxy« sind

Ή Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, Heptyloxy. Beispiele für »nieder-Alkanoyloxy« sind Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy usw. Der Ausdruck »niederer aliphatischer Kohlenwasserstoffrest« bezieht sich auf gesättigte oder ungesättigte Reste mit 1—7

bo Kohlenwasserstoffatomen ohne aromatische Doppelbindungen, beispielsweise auf Alkyl oder Alkenyl. »Nieder-Acyl« bezieht sich auf Reste aliphatischer Carbonsäuren mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen.

Bevorzugte Verbindungen der Formeln I und Il sind

hi solche, in denen Z C = O, R¹ Methyl oder Äthyl und R² und R' jeweils Wasserstoff sind. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, in denen R¹ jS-ständig und der Wasserstoff am 14- bzw. 3a-Kohlenstoffatom

«-ständig ist

Ein charakteristisches Merkmal der vorliegenden Erfindung besteht in der Verwendung einer Säure oder eines Säure-Base Komplexes zur Cyclisierung, d. h. zur Bildung sowohl des A- wie des B-Steroidringes.

Es kann sich dabei sowohl um eine anorganische Säure, beispielsweise eine Mineralsäure, vorzugsweise H2SO4, HCl und HBr, wie um eine organische Säure, beispielsweise eine Aryl- oder nieder-Alkylsulfonsäure wie p-Toluolsulfonsäure oder Methylsulfonsäure handein.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Cyclisierung in Gegenwart eines Säure-Base-Komplexes vorgenommen, wobei ebenfalls anorganische und organische Sauren in Frage kommen. Als anorganische Säuren sind Perchlorsäure und die oben aufgeführten Mineralsäuren zu nennen, als organische Säuren Mono- und Polycarbonsäuren und die bereits aufgeführten Sulfonsäuren. Bevorzugte organische Säuren sind aliphatische Monocarbonsäuren mit 2—10 Kohlenstoffatomen wie Essigsäure, Propionsäure oder Capronsäure oder aromatische Säuren wie Benzoesäure. Die genannten organischen Säuren können auch beispielsweise durch Halogenatome oder Nitrogruppen substituiert sein, wie Chloressigsäure, Trifluoressigsäure oder Nitrobenzoesäuren.

Die basische Komponente des Komplexes ist vorzugsweise eine organische stickstoffhaltige Verbindung, insbesondere eine cyclische Verbindung mit 5—6 Kohlenstoffatomen im Ringsystem und gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom wie Sauerstoff oder Stickstoff, beispielweise Pyrrol, Pyrrolidin, Pyridin, Piperidin oder Morpholin.

Beispiele bevorzugter Säure-Base-Komplexe sind Pyrrolidiniumacetat, Piperidiniumacetat, Piperidiniumchloracetat, Morpholiniumacetat, Piperidiniumperchlorat und Piperidinium-p-toluolsulfonat. Besonders bevorzugt ist Piperidiniumacetat.

Die Cyclisierung wird zweckmäßig bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 135°, vorzugsweise bei 100 bis 125⁰C, durchgeführt. Sie kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels stattfinden. Als Lösungsmittel kommen hierfür in Frage: aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol; Ketone wie Aceton; niedere Alkanole wie Methanol, Äthanol oder i-Propanol.

Es empfiehlt sich, die Cyclisierung in Abwesenheit von Luftsauerstoff, vorzugsweise unter einem Inertgas wie Stickstoff, Argon oder Helium durchzuführen.

Das Endprodukt wird aus dem Reaktionsgemisch nach einer der üblichen Aufarbeitungsmethoden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation isoliert.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können leicht durch Oxydation von Verbindungen der Formel

(III)

bO

worin Z, R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben und R^b Wasserstoff, nieder-Alkyl oder nieder-Acyl; R⁷ Wasserstoff und R⁸ Hydroxy oder R⁷ und R⁶ gemeinsam Oxo darstellen, erhalten werden.

Die Oxydation der Verbindungen der Formel III wird zweckmäßigerweise mit einem Oxydationsmittel wie Chromsäure in Gegenwart einer starken Mineralsäure, beispielsweise wäßriger Schwefelsäure oder in Essigsäure, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Ketone wie Aceton, Äther wie Diäthyläther, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie 1,2-Dichlormethan, Methylenchlorid und Chlorbenzol. Als Temperaturbereich für die Oxydation ist — 10 bis +8O⁰C, vorzugsweise 0 bis 30⁰C geeignet

Sollen Verbindungen der Formel II erhalten werden, worin Z einen Hydroxymethylrest darstellt, so ist von einer solchen Verbindung der Formel III auszugehen, in der Z eine niedere Alkanoyloxymethylengruppe ist. Eine ungeschützte Hydroxygruppe würde unter den Reaktionsbedingungen zu einer Oxogruppe oxydiert werden, wie dies beispielsweise der Fall ist, wenn R⁸ Hydroxy darstellt Ein Alkanoyloxyrest kann anschließend an die Oxydation durch Hydrolyse nach hinreichend bekannten Methoden in eine Hydroxygruppe überführt werden. Andererseits können unter den genannten Reaktionsbedingungen Verbindungen der Formel III, worin Z Hydroxymethylen darstellt, direkt zu VerbindrJigen der Formel II, worin Z Carbonyl ist, oxydiert werden.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III ist bekannt und beispielsweise in der belgischen Patentschrift No. 6 98 390 beschrieben.

Das erfindungsgemäße Verfahren bezieht sich auf den Einsatz bzw. die Darstellung sowohl von Racematen als auch von optisch aktiven Verbindungen.

Bei den erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen handelt es sich um Produkte mit bekannten pharmakologischen Eigenschaften oder um Zwischenprodukte für die Herstellung von ebenfalls bekannten pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Beispiel 1

Eine Lösung von 5 g (±)-4-(3,7-Dioxooctyl)-7amethyl-perhydroindan-l,5-dion in 100 ml Toluol wurde mit 1 g Piperidiniumacetat unter Stickstoff 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan behandelt, mit 2 N Schwefelsäure extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum lieferte 5,1 g eines Öles, das an 450 g Kieselgel Chromatographien wurde. Durch Elution mit Äthylacetat/Benzol (1 :3 und 1:1) wurden 2,2 g (±)-19-Norandrosta-4,9-dien-3,17-dion, F. 106 bis 108° (aus Äther), erhalten. Durch Umkristallisation aus Hexan/Äthylacetat wurde ein Schmelzpunkt von 107 bis 109° erreicht.

UV: l_max 210, 237 und 300 nm (in Äthanol)
6210= 6 200

6237= 3 000

£300 = 20 500

Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden:

Eine Lösung von 49 g (±)-3-(4-Oxopentyl)-6a/?-methylperhydro-cyclopenta[f][l]benzopyran-4a,7-diol in 690 ml Aceton wird bei 5—10⁰C mit einer Lösung von ¹6 g Cr₂O₃ in 231 ml 6 N H₂SO₄ behandelt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird mit 1500 ml einer l°/oigen wäßrigen Natriumbisulfitlösung

21 Ol

versetzt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen und im Vakuum eingeengt 34 g rohes (±)-4-(3,7-Dioxooctyl)-7a-methyl-perhydroindan-l,5-dion werden an 1,5 g Kieselgel Chromatographien und liefern nach Elution mit Äthanol/Äther (1 :9) 25 g des reinen Produktes, r'ns sich beim Stehen zu einer wachsartigen Masse verfestigt.
IR: Banden bei Ϊ740 und 1717 cm-'.

Beispiel 2

Eine Lösung von 1 g (—)-4-(3,7-Dioxooctyl)-7a0-methyl-perhydroindan-l,5-dion in 25 mi Toluol wurde unter Stickstoff 16 Stunden mit 0,2 g Piperidiniumacetat zum Rückfluß erhitzt. Das Toluol wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Dichlormethan aufgenommen, mit 1 N H2SO4 und Kochsalzlösung extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurden 890 mg eines Öls erhalten, das an 89 g Kieselgel chromatographiert wurde. Elution mit Äthylacetat/BenzoJ (2 :8 und 35 :65), Kristallisation aus Äther und Umkristallisation aus Äthyiacetat/Hexan lieferte reines (-)-19-Norandrosta-43-dien-3,17-dion, F. 142,5 bis 143,5°, [«]?= -191,44° (c=0,4858 in Methanol), K_max = 301 nm (ε = 20 600 in Äthanol).

Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen erhalten werden:

Eine. Lösung von (—)-3a-(4-Hydroxymethyl)-6aj3-

methyl-perhydro-cyclopentapitljbenzopyran^a,?/?-
diol, erhalten durch zweistündiges Rühren von 10 g rohem (-)-3«-(4-HydroxypentyI)-6aj3-methy!-l,2,3,5,6, 6a,7,8,9,9a-decahydro-cyclopenla[f] [1 ]benzopyran-7j3-ol in 200 ml Aceton und 25 ml 1 N H₂SO₄ bei Raumtemperatur wird auf 0°C gekühlt und während 15 Minuten mit 37,5 ml Jones' Reagens behandelt Nach zweistündigern Rühren bei Raumtemperatur werden 300 ml einer l°/oigen wäßrigen Natriumbisulfitlösung zugegeben. Es wird mit Benzol extrahiert, der Extrakt mit gesättigter Natriumbicarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt Es werden 8,4 g

ίο rohes ( — )-4-(3,7-Dioxooctyl)-7a/?-methyl-perhydroindan-l,5-dion erhalten und durch Chromatographie an 420 g Kieselgel mittels Äther/Benzol und Äther gereinigt.

IR: Banden bei 1740 und 1717 cm -'.

Beispiel 3

Eine Lösung von 320 mg 4-(3,7-Dioxooctyl)-7a-methyl-perhydroindan-l,5-dion in 10 ml Benzol mit 30 mg p-Toluolsulfonsäure wurde unter kontinuierlichem Entfernen des gebildeten Wassers 3 h auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit NaHCO3-Lösung gewaschen und über MgSC>4 getrocknet Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum und Chromatographieren des Rückstands (319 mg) an Aluminiumoxid (40 g III, neutral) lieferte 17 mg 19-Norandrosta-4,9-dien-3,17-dion, Schmp. 105 bis 107°C beim Eluieren mit Hexan/Äther-Gemischen (3:2).

Dieses Material war laut Spektrum mit einem auf anderem Wege hergestellten authentischen Material identisch.

Claims

21 Ol Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Steroiden der allgemeinen Formel

R¹

(D

10