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Verfahren zur Herstellung von 2 -Aminomethylderivaten von 4 4-3-Keto-steroiden
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethylderivaten
von 44-3-Keto-steroiden.
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Die neuen 2 - Aminomethyl - steroidverbindungen werden erhalten, wenn
man ein d 4-2-Hydroxymethylen-3-keto-steroid mit einem sekundären Amin in an sich
bekannter Weise umsetzt und das erhaltene 2-Enamin mit einem komplexen Aluminiumhydrid
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels reduziert, gegebenenfalls vorhandene ketalisierte
Ketogruppen in an sich bekannter Weise hydrolysiert und, wenn erwünscht, das erhaltene
Amin nach bekannten Methoden in ein Salz überführt.
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Das Verfahren ist im nachstehenden Teilformelschema veranschaulicht:
worin R1 und R2 Alkylreste oder R1 und R2 zusammen einen Alkylenrest bedeuten.
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Verfahrensgemäß werden die als Ausgangsstoffe verwendeten 44 -2-Hydroxymethylen-3-keto-steroide
mit einem sekundären aliphatischen oder cycloaliphatischen Amin umgesetzt, z. B.
mit Dimethyl-, Diäthylamin, insbesondere mit Pyrrolidin oder Piperidin. Die Reaktion
wird vorzugsweise in geeigneten Verdünnungsmitteln, z. B. in organischen Lösungsmitteln,
wie Alkoholen, Äthern, Kohlenwasserstoffen oder Gemischen davon, oder in überschüssigem
Amin durchgeführt, wobei z. B. bei Temperaturen zwischen -10 und 150°C gearbeitet
werden kann. Der Verlauf der Reaktion läßt sich leicht durch Messung der UV-Absorption
verfolgen. Die gebildeten 2-Enamine zeigen bei etwa 380 m#t eine charakteristische
UV-Absorption.
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Zur Reduktion der gebildeten 2-Enamine eignen sich komplexe Aluminiumhydride
vom Typus des Lithiumaluminiumhydrids oder Lithium-tritertiär-butoxy-aluminiumhydrids,
die vorzugsweise im Überschuß angewendet werden. Die Reduktion wird in Gegenwart
eines geeigneten, gegen das Reduktionsmittel inerten Lösungsmittels durchgeführt,
z. B. in Äthern, wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran. Dabei arbeitet man zweckmäßig
bei Temperaturen, die zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten
Lösungsmittels liegen. Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß trotz Anwendung
eines Überschusses an Metallhydrid die d 4-3-Ketogruppierung nicht reduziert wird.
Ketalisierte Ketogruppen, z. B. in 20-Stellung, werden nach erfolgter Reduktion
mit dem komplexen Aluminiumhydrid in bekannter Weise, z. B. mittels Säuren, wie
Essigsäure, p-Toluol-sulfonsäure oder Perchlorsäure, hydrolysiert.
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Die als Endstoffe erhaltenen neuen 4 4m2-sek.-Aminomethyl-3-keto-steroide
lassen sich in üblicher Weise in
ihre Salze, z. B. Hydrochloride,
Sulfate, Tartrate oder Citrate, überführen.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten 44-2-Hydroxymethylen-3-keto-steroide
leiten sich von der Cholestan-, Sitostan-, Ergostan-, Spirostan-, Cholan-, Norcholan-,
Bisnorcholan-, Pregnan- oder Androstanreihe ab. Diese Ausgangsstoffe können außer
den eingangs genannten weitere Substituenten, wie freie oder funktionell abgewandelte
Hydroxy-, Oxo-oder Carbonsäuregruppen, ferner Methylgruppen, aufweisen; außerdem
können sie weitere Doppelbindungen enthalten. Freie Oxogruppen werden bei der verfahrensgemäßen
Reduktion mit Metallhydriden zu Hydroxygruppen reduziert, freie und funktionell
abgewandelte Carbonsäuregruppen zu Hydroxymethylgruppen und Äthinylgruppen zu Vinylgruppen.
Spezielle Ausgangsstoffe sind z. B. die 2 - Hydroxymethylenverbindungen von Testosteron,
17x-Methyl-, 17x-Äthinyl-testosteron, Progesteron-und 17x-Acetoxy-progesteron-20-monoäthylenketal,
Cortison-17,20; 20,21-bismethylenketal, 44-Cholestenon, 44-3-Keto-spirosten.
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Die Verfahrensprodukte sind biologisch wirksam oder können als Zwischenprodukte
zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Verbindungen verwendet werden. So weist
z. B. das 2-Pyrrolidinomethyltestosteron eine anabole Wirksamkeit auf.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird in den folgenden Beispielen näher
erläutert. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1 5 g d 4 - 2 - Hydroxymethylen - 3 - keto - cholesten werden
in 100 cm3 Methanol gelöst, mit 100 cm-' Pyrrolidin versetzt und 18 Stunden bei
20° stehengelassen. Das Lösungsmittel wie auch überschüssiges Pyrrolidin werden
im Vakuum bei 40° abdestilliert und der erhaltene Rückstand nach mehrmaligem Eindampfen
mit Benzol, aus Petroläther umkristallisiert. Das in 85- bis 90°/oiger Ausbeute
erhaltene 44-2-Pyrrolidinomethylen-3-keto-cholesten schmilzt bei 118 bis 119° und
weist im UV-Spektrum Absorptionsmaxima bei 251 m#t, loge = 4,23, und bei 380m,,
loge = 4,15, auf.
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3 g des so erhaltenen 2-Enamins werden in 200 cm3 abs. Äther gelöst,
zu einer vibrierten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (3 g) in 200 cm3 abs.
Äther zugetropft und 4 Stunden auf 35° erwärmt. Das stark abgekühlte Reaktionsgemisch
versetzt man mit gesättigter Seignettesalzlösung und verdünnt mit Äther. Die ätherische
Schicht wird mit Wasser neutral gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand stellt ein farbloses, nicht kristallisierendes
Öl dar. Im IR-Spektrum der Verbindung tritt die Doppelbande des x"B-ungesättigten
Ketons bei 6,02 und 6,16 #t auf.
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Zwecks Reindarstellung der 2-Pyrrolidinomethyl-Verbindung wird das
rohe Reaktionsprodukt in abs. Äther gelöst und unter Eiskühlung mit alkoholischer
Salzsäure neutralisiert. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels kristallisiert man
das gebildete Hydrochlorid von 44-2-Pyrrolidinomethyl-3-keto-cholesten aus Aceton
um. F. 180 bis 184° (Zersetzung).
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Beim Umsetzen einer alkoholischen Lösung der freien Base mit einer
alkoholisch-wäßrigen Lösung von Citronensäure wird das entsprechende Citrat vom
F. 205 bis 210° erhalten. Beispiel 2 2 g 2 - Hydroxymethylen - testosteron werden
in 100 cm3 Benzol gelöst und mit 1 g Pyrrolidin 2 Stunden im Wasserabscheider gekocht.
Es wird erneut 1 g Pyrrolidin zugegeben und eine weitere Stunde gekocht. Das Benzol
und das überschüssige Pyrrolidin dampft man im Wasserstrahlvakuum ab. Das Rohprodukt
(2,6 g) weist im UV-Spektrum Maxima bei 251 m#t, loge = 4,15, und bei 380 mp., loge
= 4,11, auf und kann ohne weitere Reinigung der Reduktion unterworfen werden.
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Zu einer Suspension von 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 cm3 Äther
läßt man unter Rühren eine Lösung des rohen 2-Enamins in 100 cm3 Tetrahydrofuran
langsam zutropfen. Man kocht 3 Stunden am Rücklluß und zersetzt das mit Eis-Kochsalz-Kältemischung
gekühlte Reaktionsgemisch mit gesättigter Seignettesalzlösung. Es- wird mit Äther-Methylenchlorid
sorgfältig ausgezogen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel bei 30° im Wasserstrahlvakuum entfernt. Das braune Öl kristallisiert
beim Bespritzen mit Benzol zum größten Teil in langen Nadeln aus. Nach Umkristallisieren
aus Benzol werden 1,24 g 2-Pyrrolidinomethyltestosteron erhalten: F. = 190 bis 192°
(Zersetzung); [x]n = -I-40°.
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Beispiel 3 1 g 2 - Hydroxymethylen -17x - methyl - testosteron wird
in 30 cm3 Äther unter Zusatz von 1 g Pyrrolidin gelöst und 3 Stunden am Rückfluß
gekocht. Nach Eindampfen der Reaktionslösung im Wasserstrahlvakuum wird ein dunkelgelbes
Öl erhalten, dessen UV-Absorptionsspektrum auf das Vorliegen von praktisch reinem
2-Pyrrolidinomethylen-17cx-methyltestosteron hinweist. Ameax 251 m#t, loge
= 4,17; 380 m#t, loge = 4,13.
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Das rohe 2-Enamin wird in 50 cm3 Dioxan gelöst und zu einer Suspension
von 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 cm3 Äther und 50 cm3 Dioxan zugetropft. Das
stark gerührte Reaktionsgemisch wird 1 Stunde am Rückfluß gekocht und anschließend
unter Zugabe von Äther und gesättigter Seignettesalzlösung, wie in den Beispielen
1 und 2, aufgearbeitet. In 30°/oiger Ausbeute kann so das 2-Pyrrolidinomethyl-17a-methyl-testosteron
isoliert werden. F. 168 bis 172° (mit Zersetzung). Der Schmelzpunkt ist stark von
der Geschwindigkeit der Bestimmung abhängig.
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Beispiel 4 1 g 2 - Hydroxymethylen -17,20;20,21- bismethylendioxy-cortison
wird mit 20 cm3 Pyrrolidin umgesetzt und bei 20° 18 Stunden gerührt. Nach mehrmaligem
Abdampfen des Reaktionsgemisches mit Benzol (im Vakuum) erhält man ein braunes Öl,
das beim Bespritzen mit Methanol in gelben Prismen kristallisiert. Das Rohprodukt
zeigt im UV-Spektrum die charakteristischen Banden der d 4-3-Keto-2-enamine bei
250m,, logg = 4,15, und bei 380 m#t, loge = 4, 1, und kann direkt der Reduktion
unterworfen werden.
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Eine Lösung des rohen 2-Enamins in 100 cm3 Tetrahydrofuran läßt man
zu einer vibrierten Suspension von 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 cm3 Äther zutropfen
und kocht anschließend 3 Stunden am Rücklluß. Unter Kühlung wird die Reaktionslösung
mit gesättigter Seignettesalzlösung versetzt, mit Äther verdünnt, neutralgewaschen,
getrocknet und im Vakuum
bei 30° eingedampft. Der Destillationsrückstand
stellt ein hellgelbes, zum Teil kristallines Öl dar. Durch Umlösen aus Methylenchlorid-Petroläther
kann das bei 195 bis 198' (Zersetzung) schmelzende 2 - Pyrrolidinomethyl
-17,20;20,21- bismethylendioxycortison erhalten werden, das bei der Ketalspaltung
mittels p-Toluolsulfonsäure in Aceton bei Raumtemperatur das 2-Pyrrolidinomethyl-cortison
liefert.