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Verfahren zur Herstellung von 3ß-Hydroxy-6-methyl-4 5-steroiden 3ß-Hydroxy-6-methyl-4
5-steroide der nachstehenden Strukturformel
(R = H) besitzen hohen Wert als Vorprodukte, z. B. bei der Gewinnung von in 6-Stellung
methylierten Steroidhormonen.
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Das Verfahren gemäß der Erfindung besteht darin, daß man 6ß-Hydroxy-
oder 6ß-Acyloxy-3 : 5-cyclosteroide der allgemeinen Strukturformel
(R = H oder Acyl) in an sich bekannter Weise durch Oxydation in ein 6-Oxo-3:5-cvclosteroid
der nach-
| stehenden Strukturformel C H3 |
| CH, |
| @\I/ /; III |
| H |
| O |
überführt, den Stoff nach dieser Strukturformel III in ebenfalls bekannter Weise
mit einem methylorganometallischen Reagens behandelt und das gewonnene 6e-Hydroxy-6e-methyl-3:5-cyclosteroid
der nachstehenden Strukturformel
nach bekannten Methoden umlagert, um das gewünschte 3ß-Hydroxy-6-methyl-d 5-steroid
der vorstehenden Strukturformel I zu erhalten.
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Das Ausgangsmaterial nach der Formel II (R = H) wird in bekannter
Weise aus 3ß-Hyäroxy-d 5-steroiden hergestellt. Das 3ß-Hydröky-45-steroid kann in
das 3-Toluol-p-sulfonyloxy- oder 3-Benzol-sulfonyloxyderivat übergeführt und sodann
z. B. mit Kaliumacetat in wäßrigem Aceton behandelt werden.
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Die Überführung des 6ß-Hydroxy-3:5-cyclosteroids der Formel II (R
= H) in das 6-Oxo-3: 5-cyclosteroid der Formel III wird in üblicher Weise durch
Verwendung eines oxydierenden Mittels bewirkt, z. B. durch Chromtrioxyd, Natriumdichromat,
N-Bromacetamid oder Pyridin-Chromsäure. Die Pyridin-Chromsäure wird man bevorzugt
verwenden.
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Die Überführung des 6ß-Acyloxy-3: 5-cyclosteroids der Formel II
(R = Acyl) in das Cyclosteroid der Formel III wird üblicherweise durch direkte
Oxydation mit Chromsäure durchgeführt. Die vorangehende Hydrolyse zum 6ß-Hydroxyderivat
der Formel II (R = H) ist nicht notwendig, , wenn dieses Oxydationsmittel verwendet
wird. .
Die Überführung des 6-Oxo-3:5-cyclosteroids der Formel III
in das 6e-Hydroxy-6e-methyl-3 : 5-cyclosteroid der Formel IV wird vorzugsweise mit
Hilfe des Grignard-3chen Reagens vollzogen, z. B. mit Methylmagnesiumhalogenid,
und zwar in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Diäthyl- oder Dibutyläther,
Benzol oder Tetrahydrofuran. Die Umlagerung des Stoffes der Formel IV zum Stoff
der Formel I kann auf verschiedenen bekannten Wegen vollzogen werden. Im besonderen
wird man die Umlagerung mit Hilfe von Wasserstoffionen, z. B. durch Verwendung von
Schwefelsäure, in einer aliphatischen Säure, wie z. B. Eisessig, herbeiführen. In
diesem Falle wird das 3ß-Acetoxy-6-methyl-d 5-steroid der Formel I (R = Ac) erhalten.
Die letztere Verbindung kann auch dadurch gewonnen werden, daß man die Umlagerung
mit einer Lewis-Säure, wie z. B. Bortrifluorid in Essigsäureanhydrid, durchführt.
Das 3ß-Acyloxy-6-methyld 5-steroid der Formel I (R = Acy 1) wird sodann hydrolysiert,
z. B. mit wäßrigem äthylalkoholischem Alkali, und es wird der Stoff der Formel I
(R = H) erhalten.
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Das 3ß-Hydroxy-6-methyl-45-steroid der Formel I (R = H) kann auch
direkt aus dem Zwischenprodukt der Formel IV gewonnen werden, das man in einem wäßrigen
organischen Lösungsmittelgemisch, wie z. B. wäßrigem Dioxan, umlagert.
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Das Verfahren gemäß der Erfindung kann auf viele Arten der 6ß-Hydroxy-3:5-cyclosteroide
der Formel II angewendet werden, so z. B. auf 6ß-Hydroxy-3:5-cyclosteroide gemäß
der nachfolgenden Formel
abgeleitet vom Diosgenin, um so das 6-Methyldiosgenin der Formel
zu erhalten.
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Dieser Stoff der Formel VI ist von Wert, da er zum 3ß-Hydroxy-6-methylpregna-5:16-dien-20-on
abgebaut werden kann. Dieses wiederum ist ein bedeutsames Vorprodukt, welches in
das 6-Methylpregnenolon und in in 6-Stellung methylierte Steroidhormone übergeführt
werden kann. Außerdem kann das 3ß-Hydroxy-6-methylpregnenolon unmittelbar aus 6ß-Hydroxy-3:5-cyclopregnan-20-on
hergestellt werden. Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung läßt sich auch
auf die Diacylderivate des 3:5-Cycloandrostan-6ß :17ß-diols der Formel
anwenden, um das 6-Methylandrost-5-en-3ß :17ß-diol der nachstehenden Formel
zu erhalten.
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Dieser letztere Stoff wird in das 6-Methyltestosteron übergeführt,
um sodann durch Hydrierung in das androgen-anabolisch wirksame Steroid 6-Methylandrostanolon
übergeführt zu werden.
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Das Verfahren gemäß der Erfindung läßt sich auch auf das 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-3:5-cycloandrostan-6ß-ol
der nachstehenden Formel
anwenden, um das 17a-Äthinyl-6-methylandrost-5-en-3ß :17ß-diol der nachstehenden
Formel
zu erhalten. Der Stoff der Formel X ist als Vorprodukt außerordentlich wertvoll,
da er bei Oxydation, z. B. nach der Oppenauer-Methode, 6a-Methyläthisteron liefert,
welches ein hochwirksames, oral zu verwendendes, progestational wirksames Mittel
ist.
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Bei Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf 6ß-Hydroxy- oder
6ß-Acyloxy-3:5-cyclosteroide, welche primäre oder sekundäre Hydroxylgruppen enthalten
(außer am Kohlenstoffatom 6), ist es üblicherweise
notwendig, diese
Hydroxylgruppen zu schützen. Dies kann geschehen z. B. durch eine Acylierung, welche
der Überführung des Materials in das 6-Oxo-3:5-cyclosteroid durch Oxydation vorangeht.
Oxogruppen (außer am Kohlenstoffatom 6 gemäß der Strukturformel III) werden im allgemeinen
eines Schutzes bedürfen, z. B. durch Ketalbildung. Dies deshalb, um ihre Teilnahme
an der Reaktion zu vermeiden, welche vom Zwischenprodukt der FOrmelIII zu dem der
Formel IV führt. Die so geschützten Oxogruppen werden dann im nachfolgenden Verfahren
regeneriert. Es können aber auch Oxogruppen zu den entsprechenden Hydroxygruppen
reduziert und nachfolgend durch Oxydation wieder regeneriert werden. Für die Herstellung
der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.
Beispiel 1 3ß-p-Toluolsulfonyloxy-25 D-spirost-5-en 10 g 3ß-Hydroxy-25 D-spirost-5-en
in 100 ml Pyridin läßt man mit 10 g p-Toluolsulfonsäure 40 Stunden bei Zimmertemperatur
stehen. Eiskaltes Wasser wird zugegeben. Der ausgefällte Feststoff wird gesammelt
und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet
und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton kristallisiert,
um das 3ß-p-Toluolsulfonyloxy-25 n-spirost-5-en in Form von Prismen eines Schmelzpunktes
von 164 bis 175°C zu gewinnen; [a]-98° ö (c = 0,415).
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Wenn nichts anderes angegeben ist, liegt eine optische Drehung der
Chloroformlösung vor.
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Eine Lösung von 25 g vorgenannter Verbindung in 1,21 Äthylmethylketon
wird unter Rühren mit einer Lösung von 32,5 g Kaliumacetat in 300 ml Wasser 16 Stunden
am Rückfluß behandelt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegeben und über Nacht
stehengelassen. Das gesammelte Produkt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet.
In Benzol gelöst, läßt man das Produkt durch eine kurze Kolonne von Tonerde durchrieseln.
Nach Entfernung des Benzols wird der Rückstand aus Aceton kristallisiert, und es
wird 3-: 5-Cyclo-25 D-spirostan-6ß-ol in Form von Platten eines Schmelzpunktes von
165 bis 166°C erhalten; [a]-44° 23,3g ö des (c = vorangehend 0,360). gewonnenen
Alkohols in 233m1 trockenem Pyridin werden zu einem Pyridin-Chromsäure-Gemisch gegeben,
welches aus 23,3 g Chromtrioxyd und 233 ml Pyridin hergestellt wurde. Das Reaktionsgemisch
läßt man über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Es wird heißes Benzol zugegeben,
und das Gemisch wird über Diatomeenerde filtriert. Es wird mit heißem Benzol nachgewaschen.
Das Filtrat -und das Waschmittel werden vereinigt, mit verdünnter Salzsäure und
verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Das Produkt wird zum Zwecke der Reinigung in eine Benzollösung gegeben, die man
durch eine kurze Tonerdekolonne durchrieseln läßt. Der Rückstand wird nach Verdampfung
des Benzols aus Aceton kristallisiert und besteht aus 3 : 5-Cyclo-25 D-spirostan-6-on
in Form von Platten eines Schmelzpunktes von 185°C; [a]D -48' ,(c = 0,968).
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1,84 g 3:5-Cyclo-25D-spirostan-6-on in 184 ml Äther werden einer Grignardschen
Lösung zugegeben, die aus 1,1 g Magnesium, 3 ml Methyljodid und 50 ml Äther hergestellt
wurde. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit
Ammoniumchloridlösung zersetzt. Das Produkt wird mit Chloroform isoliert und in
Benzollösung auf 55 g Tonerde chromatographiert. Eluieren mit Benzol-Äther (9:1)
ergibt 3:5-Cyclo-6e-methyl-25D-spirostan-6e-ol nach Kristallisation aus Aceton in
Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von 183 bis 185°C; [a]D -52° (c = 0,339).
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2,7 g 3 : S-Cyclo-6e-methyl-25 D-spirostan-6e-ol in 20 ml. Essigsäure
läßt man zusammen mit 20 ml Essigsäure, welche 2 ml konzentrierte Schwefelsäure
enthält, bei Zimmertemperatur über Nacht stehen. Die Mischung wird in Wasser gegossen
und das Produkt gesammelt. Die Kristallisation aus Chloroform-Methanol ergibt 3ß-Acetoxy-6-methyl-25
D-spirost-5-en in Form von Platten eines Schmelzpunktes von 213 bis 214°C; [a]'
-132° (c = 0,283).
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500 mg des vorgenannten Acetats in 45 ml Methanol werden mit 2 g Kaliumhydroxyd
in 5 ml Wasser 45 Minuten am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird in Wasser gegossen
und das Produkt mit Äther isoliert. Die Kristallisation aus Methanol ergibt 6-Methyl-25D-spirost-5-en-3ß-ol
in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von 181 bis 182°C; [a]ö -r26° (c = 0,62).
-- Beispiel 2 1 g 6ß:17ß-Diacetoxy-3:5-cycloandrostan (Wagner, J. Org. Chem., Bd.
17, 1952, S. 529) in 25 ml Essigsäure läßt man zusammen mit 300 mg Chromtrioxyd
in 10 ml 90°/oiger Essigsäure 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Nach Zugabe
von Methanol wird das Produkt mit Äther isoliert. Die Kristallisation aus wäßrigem
Methanol oder Pentan ergibt 17ß-Acetoxy-3:5-cycloandrostan-6-on in Form von Prismen
eines Schmelzpunktes von 114 bis 116°C.
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3,1 g des vorgenannten Produktes, gelöst in 30 ml Äther, werden zu
einer Grignardschen Lösung gegeben, welche aus 2 g Magnesium und 11 ml Methyljodid
in 50 ml Äther hergestellt wurde. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde am Rückfluß
erhitzt und mit Ammoniumchloridlösung zersetzt. Das Produkt wird mit Äther isoliert
und der rohe Rückstand in üblicher Weise acetyliert. Die entstehende Verbindung
wird dadurch gereinigt, daß man sie in Benzol-Hexan (1: 1) über eine kurze
Kolonne von Tonerde rieseln läßt. Das entstandene Produkt ist 17ß-Acetoxy-6e-methyl-3:5-cycloandrostan-6e-ol
und liegt in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von 114 bis 116°C vor, [a]23+
25° (c = 0,94).
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2,8 g des vorangehend genannten Produktes in 50 ml Essigsäure läßt
man mit 1 ml Schwefelsäure 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Es wird Wasser
zugegeben, und das Produkt wird mit Äther isoliert. Man läßt es in Benzol-Hexan
(1 : 4) über eine kurze Tonerdekolonne rieseln. Es kristallisiert aus Methanol in
Form von Blättchen eines Schmelzpunktes von 125 bis 127°C, [a]ö -82° (c = 1,02),
und besteht aus 3ß:17ß-Diacetoxy-6-methylandrost-5-en.
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2,8 g des genannten Diacetats in 125 ml Methanol werden auf einem
Dampfbad 15 Minuten mit 3 g Natriumhydroxyd in 125 ml Wasser erhitzt. Das Produkt
wird mit Äther-Methylenchlorid isoliert und aus Methanol gereinigt. Es liegt vor
in Form von Nadeln, besitzt einen Schmelzpunkt von 204 bis 206°C, [aö -65° (c =
1,03), und ist das 6-Methylandrost-5-en-3ß :17ß-diol-halbhydrat. Beispiel 3 20 g
3 : 5 - Cyclo -17a - äthinylandrostan - 6ß : 17ß - diol (Patel, PetrowundStuart-Webb,
Journ. Chem.Soc., 1957, S. 665) in 200 ml Pyridin werden zu einem Pyridin-Chromsäure-Komplex
zugegeben, der gewonnen wurde aus 20 g Chromtrioxyd und 200 ml Pyridin. Nach Stehenlassen
über Nacht wird heißes Benzol zugegeben. Die Mischung wird über Diatomeenerde filtriert.
Es wird wiederholt mit heißem Benzol gewaschen. Das Filtrat
und
das Waschmittel werden vereinigt, nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter
Sodalösung und Wasser gewaschen, sodann getrocknet und eingedampft. Den Rückstand
läßt man über eine kurze Tonerdekolonne rieseln. Es wird aus Aceton-Hexan auskristallisiert.
Das erhaltene Produkt ist 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-3:5-cycloandrostan-6-on und liegt
in Form von Prismen eines Schmelzpunktes von 215 bis 216°C vor, [a]D -12° (c = 0,77).
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Die Verbindung bildet ein orangefarbenes 2:4-Dinitrophenylhydrazon.
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7,5 g des vorstehend genannten Cycloandrostans in 250 ml Benzol werden
einer Grignardschen Lösung zugegeben, welche aus 2,3 g Magnesium und 12 ml Methyljodid
in 200 ml Äther hergestellt wurde. Ein Teil des Äthers wird abdestilliert, bis die
Temperatur des Destillats 65°C erreicht. Es wird Benzol zugegeben. Die Mischung
wird 1 Stunde am Rückfluß behandelt, abgekühlt, und schließlich wird Ammoniumchlorid
zugegeben. Das Produkt wird mit Benzol isoliert. Eine kleine Probe (1 g) des erhaltenen
Öles in Benzol wird über 30 g Tonerde chromatographiert. Eluieren mit Äther oder
Äther-Aceton ergibt in Form von Nadeln .eines Schmelzpunktes von 85 bis 89°C 17a-Äthinyl-6e-methyl-3
: 5-cycloandrostan-6e:17ß-diol; [a]" 0° (c = 0,37).
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6,5 g des vorgenannten rohen Produktes in 50 ml Essigsäure läßt man
bei Zimmertemperatur mit 2 ml konzentrierter Schwefelsäure in 50 ml Essigsäure über
Nacht stehen. Die Mischung wird in Wasser gegossen und das Produkt mit Chloroform
isoliert. Der Rückstand wird in Benzol über 130 g Tonerde chromatographiert. Eluieren
mit Benzol-Äther oder Äther-Aceton ergibt in Form von Prismen eines Schmelzpunktes
von 169 bis 170°C 3ß-Acetoxy-17a-äthinyl-6-methylandrost-5-en-17ß-ol, [a]ö -112°
(c = 0,67), nach Kristallisation aus Aceton-Hexan.
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2 g des vorgenannten Produktes in 50 ml Methanol werden mit 1 g Kaliumcarbonat
in 7 ml Wasser 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Es wird Wasser zugegeben. Der ausgefällte
Feststoff wird gesammelt. Nach Kristallisation aus wäßrigem Methanol erhält man
in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von 213 bis 215°C das 17a-Äthinyl-6-methylandrost-5-en-3ß:17ß-diol;
[a]D -116° (c=0,482). Beispiel 4 6ß :20e-Diacetoxy-3 : 5-cyclopregnan 10 g 6ß-Hydroxy-3:5-cyclopregnan-20-on
(Patel, Petrow und Stuart-Webb, Journ. Chem. Soc., 1957, S. 665) in 350 ml Methanol
werden mit 1,5 g Natriumborhydrid behandelt. Die Mischung läßt man 21/2 Stunden
bei Zimmertemperatur stehen. Nach Zugabe einiger weniger ml Essigsäure wird die
Lösung mit Wasser verdünnt. Das ölige Produkt wird mit Äther isoliert. Das so gewonnene
Harz wird in 100 ml Pyridin und 100 ml Essigsäure gelöst und über Nacht stehengelassen.
Der nach Verdünnung mit Wasser gewonnene Feststoff wird aus Methanol kristallisiert.
Man erhält- in Form von Platten eines Schmelzpunktes von 151 bis 153'C 6ß:20e- Diacetoxy-3:5-cyclopregnan;
[a]ö -)-50,7° (c = Q,690).
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50 g des vorgenannten Produktes in 11 Eisessig werden bei 15°C mit
einer Lösung von 14 g Chromtrioxyd in 200 ml 900/jger wäßriger Essigsäure behandelt.
Die Mischung läßt man über Nacht stehen. Es werden sodann 20 ml Methanol zugegeben.
Man konzentriert auf etwa 300 ml im Vakuum. Das Produkt wird durch Zugabe von Wasser
isoliert und mit Äther extrahiert. Die neutrale Fraktion wird in 300 ml kochendem
Methanol mit einer Lösung von 15 g Semicarbazidhydrochlorid und 15 g wasserfreiem
Natriumacetat in -120 ml 50°/oigem wäßrigem Methanol behandelt. Man läßt die Mischung
10 Minuten kochen. Nach Abkühlen wird das kristalline Semicarbazon gesammelt, gewaschen
und getrocknet. 9 g des Semicarbazons in 27 ml kochendem Eisessig werden einer Lösung
von 2,9 g wasserfreiem Natriumacetat in 6,3 ml 500/@ger (w/w) wäßriger Brenztraubensäure
und 13,5 ml Eisessig zugegeben. Es wird 10 Minuten am Rückfuß behandelt. Es werden
13,5 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wird wiederum 15 Minuten am Rückfluß behandelt.
Während dieser Zeit werden weitere 20 ml Wasser tropfenweise zugegeben. Das so gewonnene
Öl wird mit Äther isoliert. Die Kristallisation des harzartigen Produktes aus wäßrigem
Methanol ergibt Flocken eines Schmelzpunktes von 131 bis 132°C. Das Produkt besteht
aus 20e-Acetoxy-3 : 5-cyclopregnan-6-on; [a]' r-53,2° (c = 0,998).
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5,5 g der vorgenannten Verbindung in 100 ml Äther werden einer Lösung
von Methyhnagnesiumjodid zugegeben, welche aus 5,5 g Magnesium und 30 ml Methyljodid
in 100 ml Äther hergestellt wurde. Nach 41/2stündiger Rückflußbehandlung läßt man
die Mischung in Eis abkühlen. Das Komplex wird durch Zugabe von 27,5 g Ammoniumchlorid
in Wasser zersetzt. Durch Isolierung mit Äther gewinnt man ein kristallines Produkt,
welches aus Spüren von Pyridin enthaltendem Methanol kristallisiert wurde. Es besteht
aus Nadeln eines Schmelzpunktes von 231 bis 232°C und ist das 6e'-Methyl-3:5-cyclopregnan-6e:20e-diol;
[a]ö -r-18,8° (c = 0,426).
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4,0 g des vorgenannten Diols in 55 ml trockenem Pyridin und 10 ml
Benzol werden zu einer Chromtrioxyd-Pyridin-Mischung zugegeben, welche aus 4,0 g
Chromtrioxyd in 40 ml Pyridin hergestellt wurde. Die Mischung wird 3 Stunden gerührt,
nach Stehen über Nacht wird mit 50 ml Benzol verdünnt und abfiltriert. Die Ausfällung
wird dreimal mit 10 ml Benzol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden
vereinigt und mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung
und wiederum Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Es wird getrocknet und verdampft.
Bei Kristallisation aus Hexan erhält man Prismen eines Schmelzpunktes von 105 bis
106°C. Das Produkt besteht aus 6e-Methyl-3:5-cyclopregnan-6e-ol-20-on; [a]ö -E-
111,1° (c = 0,936).
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500 mg des vorgenannten Endproduktes werden in einer Mischung von
0,1 ml konzentrierter Schwefelsäure in 6 ml Eisessig gelöst.. Man läßt über Nacht
stehen und gießt in Wasser. Das Produkt wird mit Äther isoliert. Der gewonnene Feststoff
wird aus Methanol kristallisiert-Er besitzt einen Schmelzpunkt von 151 bis 152°C
und besteht aus 3ß-Acetoxy-6-methylpregn-5-en-20-on.
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Der Schmelzpunkt wird bei Vermischung mit einer authentischen Probe
nicht heruntergedrückt.