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Verfahren zur Herstellung von Hydrophenanthrenverbindungen Hydrophenanthrenverbindungen
der nachstehenden Grundformel
in der X eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Ketogruppe darstellt,
und in denen in 8, 8 a- oder 8 a, 9-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist, sind
wichtige Zwischenprodukte bei der Totalsynthese von Steroiden, wie Cortison, Hydrocortison
und Aldosterön.
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Es wurde nun gefunden, daB man solche Hydrophenanthrenverbindungen
in einfacher Weise erhalt-en. kann, wenn man Hydrophenanthrenverbindungen der Formel
in der R verätherte Oxygruppen und X eine freie
oder funktionell
abgewandelte Oxy- oder Ketogruppe darstellt, und in welcher in 8,8a- oder 8a,9-Stellung
eine Doppelbindung vorhanden ist, mit Lithium in Gegenwart von Ammoniak und eines
Alkohols hydriert und die erhaltenen Produkte hydrolysiert.
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Die Ausgangsstoffe lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen.
Die Substituenten R stellen mit ein- oder mehrwertigen Alkoholen, wie Methanol,
Äthanol, Propanol, Äthylenglykol oder Glycerin, ferner mit Aminoalkoholen verätherte
Oxygruppen dar.
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X ist vorzugsweise eine funktionell abgewandelte Oxy- oder Ketogruppe,
z. B. eine veresterte oder verätherte Oxygruppe oder eine enolisierte oder ketalisierte
Ketogruppe, oder der Rest eines Enamins. Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind
solche der Formel
in der R die oben angegebene Bedeutung hat.
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Die Reduktion wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß man
zu einer Lösung oder Suspension des Lithiummetalls in flüssigem Ammoniak, bei tiefer
Temperatur, etwa -4o°; oder unter Druck, zunächst den Ausgangsstoff und anschließend
den Alkohol zugibt. Das Zusammenbringen der einzelnen Bestandteile kann aber auch
in anderer Reihenfolge vorgenommen werden. Als Alkohole werden besonders die aliphatischen,
wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Amylalkohole, verwendet.
Die für die Umsetzung benötigte Alkoholmenge richtet sich nach der angewandten Menge
des Alkalimetalls.
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Die Reduktion wird oft vorteilhafterweise in Gegenwart von organischen
Lösungsmitteln, wie Äthern, z. B. Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Kohlenwasserstoffen,
z. B. Petroläther oder Toluol, durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung, die
gewöhnlich am Verschwinden der Farbe des Alkalimetalls erkennbar ist, läßt man das
Amin abdampfen und trennt das Reduktionsprodukt, das einen Dienoläther darstellt,
ab oder hydrolysiert es unmittelbar zum entsprechenden i, 4-Diketon.
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Für die Hydrolyse der verfahrensgemäß gebildeten Dienoläther eignen
sich Mineralsäuren oder Sulfonsäuren, vorteilhafterweise in Gegenwart eines Ketons,
wie Aceton oder Brenztraubensäure, ferner verdünnte Essigsäure in der Wärme. Durch
Hydrolyse unter milden Bedingungen; z. B. mittels verdünnter Salzsäure, lassen sich
die Enoläther im Ring C selektiv spalten, d. h. ohne daß z. B. eine im Ring A vorhandene
Ketalgruppe, insbesondere die Äthylendioxygruppe, hydrolysiert wird. Die erfindungsgemäß
herstellbaren Verfahrensprodukte können auch nach anderen Verfahren hergestellt
werden; z. B. auf dem in J. Am. Chem. Soc., Bd. 75, 1953, S. 422 bis 424, beschriebenen
Reaktionsweg, indem man von Ausgangsstoffen ausgeht, welche den im erfindungsgemäßen
Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen entsprechen, welche im Ring C jedoch
bereits gesättigt' sind und in i- und 4-Stellung je eine Hydroxylgruppe aufweisen.
So konnte z. B. durch stufenweise Oxydation nach O p p e n a u e r die Verbindung
der Formel
in allerdings uneinheitlichem Reaktionsverlauf ins i, 4-Diketo-7-äthylendioxy-4b-methyl-i,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 1o, 1o a-dodekahydrophenanthren übergeführt werden.
Gemäß dem vorliegenden Verfahren werden leichter zu beschaffende Ausgangsverbindungen
verwendet, und die Reaktion nimmt überdies einen einfachen und glatten Verlauf.
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Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben.
Beispiel i In 2o cms flüssiges Ammoniak werden bei etwa -40° innerhalb von 5 Minuten
18o mg blank geschabter Lithiumdraht eingetragen. Nach 1o Minuten langem Rühren
ist das Lithium gelöst, worauf man innerhalb von 5 Minuten die Lösung von
800 mg I, 4-Dimethoxy-4b-methyl-7-äthylendioxy-4b, 5, 6, 7, 8, io-hexahydrophenanthren
in 7 cms Dioxan und 7cm3 Äther zutropft. Nach 5 Minuten langem Rühren bei etwa -40°
gibt man 3 cms absolutes Äthanol zu, worauf sich das Reaktionsgemisch entfärbt.
Durch Entfernung des Kältebades läßt man das Ammoniak innerhalb von etwa 3 Stunden
abdunsten. Den gelbbraunen Rückstand löst man in 7o cms Äther, wäscht die ätherische
Lösung mehrmals mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein.
Der Rückstand wiegt 848 mg und stellt den I, 4-Dienolmethyläther des i, 4-Diketo-4b-methyl-7-äthylendioxy-1,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 1o, ioa-dodekahydrophenanthrens dar.
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Zur Hydrolyse der Äthylendioxy- und Methoxygruppen löst man 16o mg
von diesem Reduktionsprodukt in 2 cms Eisessig, gibt 0,5 cms Wasser und
0,25 cms konzentrierte Salzsäure zu und erhitzt das Gemisch 15 Minuten auf
dem siedenden Wasserbad. Die Reaktionslösung wird dann im Vakuum eingedampft und
der Rückstand in Chloroform-Äther (i : 4) gelöst, die erhaltene Lösung mit io°/oiger
Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der
neutrale, 133 mg betragende Rückstand wird in Benzol gelöst und an 13 g Aluminiumoxyd
nach B r o ck m a n n (Aktivitätsgruppe II) chromatographiert. Durch Auswaschen
mit Benzol-Äther (85:15) und (70:3o) erhält man das I, 4, 7-Triketo-4b-methyl-1,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 9, 1o, ioadodekahydrophenanthren vom F. = I 18
bis I21 ° Beispiel 2 Zu einer Lösung von 2 g i, 4-DimethOxy-4bmethyl-7-äthylendiOxy-4b,
5, 6, 7, 8, io-hexahydrophenanthren in io em3 1, 2-Dimethoxyäthan und 40 cms flüssigem
Ammoniak werden innerhalb von io Minuten unter Rühren o,64 g blanker Lithiumdraht
anteilweise eingetragen. Nach weiteren io Minuten werden 2,5 g absoluter Alkohol
innerhalb von 15 Minuten zugetropft, wobei sich die Lösung entfärbt. Nach dem Verdampfen
des Ammoniaks wird der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt und die gewaschene
ätherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 2,4 g roher
1, 4-Dienolmethyläther des 1, 4-Dilcet0-4b-methyl-7-äthylendioxy-i, 2, 3, 4, 4a,
4b, 5, 6, 7,8, io, ioa-dodekahydrophenanthrens zurückbleiben.
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Zur Hydrolyse wird das Reduktionsprodukt in 25 cm3 Eisessig gelöst,
mit 6 cm3 Wasser und 3 cms konzentrierter Salzsäure versetzt und innerhalb von 15
Minuten auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird
der Rückstand in Chloroform-Äther (i : 4) gelöst und diese Lösung mit io°/oiger
Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Eine Lösung des Rückstandes in Aceton-Äther liefert nach dem Animpfen des 1, 4.,
7-Triketo-4b-methyl-i, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 9, io, ioa-dodekahydrophenanthren
vom F. = 118 bis 120,
Beispiel 3 In 2o cm3 flüssiges Ammoniak werden innerhalb
von io Minuten 44o mg blanker Lithiumdraht eingetragen. Nachdem die dunkelblaugefärbte
Lösung innerhalb von io Minuten gerührt worden ist, werden innerhalb von io Minuten
80o mg 1, 4-Dimethoxy-4b-methyl-7-äthylendioxy-4b, 5, 6, 7, 8, io-hexahydrophenanthren,
in 5 cm3 frisch über Natrium destilliertem Dioxän und iocm3 absolutem Äthylenglykoldimethyläther
gelöst, zugetropft. Während des Eintropfens hellt sich die Lösung merklich auf und
ist am Schluß des Zutropfens violett gefärbt. Dann werden innerhalb von io Minuten
4,5 cm3 absoluter Alkohol bis zur Entfärbung zugetropft und das Ammoniak innerhalb
von 3 Stunden verdunstet. Nach Zusatz von 30 cm3 Wasser wird die Lösung zweimal
mit je i50 cmg Äther ausgeschüttelt, die Ätherlösungen viermal mit je 15 cm3 Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand beträgt
816 mg und gibt nach zweimaligem Kristallisieren aus Pentan mit wenig Äther 415
mg Ausgangsmaterial vom F. = 83 bis 86°. Die nicht mehr kristallisierbare Mutterlauge
(377 mg) wurde in zwei Teile, A und B, geteilt.
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145 mg der Mutterlauge A werden in 5 cm3 Methanol gelöst, mit
0,5 em3 2 n-Salzsäure versetzt und 15 Minuten unter RückfluB gekocht. Dann
werden dem Gemisch 5 cm3 Wasser zugesetzt, und das Methanol wird im Vakuum abdestilliert.
Die trübe wässerige Lösung wird zweimal mit je 2o cm3 Äther ausgeschüttelt und die
Ätherlösung dreimal mit je i cm3 io°/oiger Kaliumbicarbonatlösung und zweimal mit
je 3 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; Rückstand
107 mg. Dieser wird in der gleichen Weise, wie in Beispiel i beschrieben, an io
g Aluminiumoxyd nach Brockmann (AktivitätsstufeII) chro= matographiert, und dabei
werden 17 mg 1, 4-Dimethoxy-4b-methyl-7-leeto-4b, 5, 6, 7, 8, 1o-hexahydrophenanthren
und 17,5 mg 1; 4, 7-Triketo-4b-methyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 9, 1o, ioa-dodekahydrophenanthren
erhalten.
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232 mg der Mutterlauge B werden in 45 cm3 Alkohol gelöst und mit
0,5 cm3 2 n-Salzsäure versetzt. Nach io Minuten langem Stehen bei 2o° wird
durch Zusatz von o,8 cm3 2 n-Natriumca.rbonatlösung die Hydrolyse unterbrochen.
Die Lösung wird dreimal mit je 2o cm3 Äther ausgeschüttelt, die Ätherlösungen dreimal
mit je i em3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand (207'm9) wird in Petroläther- (Kp. = 5o bis 6o°) Benzol (9o : io) an 6
g Aluminiumoxyd nach B r o c k m a n n (Aktivitätsstufe II) adsorbiert und 2 Stunden
stehengelassen. Dann wird mit Fraktionen von 2o cm3 chromatographiert. Aus den mit
Petroläther-Benzol (:2o: 8o) und Benzol aaswaschbaren Fraktionen (15 mg) werden
aus Äther-Pentan 8 mg von kristallinem 1, 4-Diketo-7-äthylendioxy-i, 2, 3, 4, 4a,
4b, 5, 6, 7y 8, io, ioa-dodekahydrophenanthren vom F. = 121 bis 124° erhalten.