AT247528B

AT247528B - Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-19-nor-steroid-ketalen

Info

Publication number: AT247528B
Application number: AT483462A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1961-06-16
Filing date: 1962-06-15
Publication date: 1966-06-10

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-0xo-19-nor-steroid-ketalen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der S-Ketale von A )-3-0xo-19-nor- - steroide, die mindestens noch eine ketalisierbare Oxogruppe enthalten. Mit Hilfe dieses Verfahrens ist es z. B. möglich, aus A5 (10)-3, 17-Dioxo-19-nor-androstenen in ausgezeichnèter Ausbeute zu ungesättigten 3-Oxo-17ss-hydroxy-19-nor-androstenen und ihren Estern zu gelangen. Diese Verbindungen, z.

B. das 19-Nor-testosteron und seine Ester und das #5(10)-bzw. #4-3-Oxo-17&alpha;-äthinyl-, -17&alpha;-trifuorpropinyl- und -17&alpha;-chloräthinyl-17ss-hydroxy-19-nor-androsten und ihre Ester besitzen wegen'ihrer anabolen oder gestagenen Wirkung grosse therapeutische Bedeutung.

Es ist zwar bekannt, dass man in A-3, 17-Dioxo-19-nor-androstenen die 3-Oxogruppe durch selektive Enolätherbildung in 3-Stellung oder durch Ketalistierung z.B. mit Äthylenglykol und p-Toluolsulfosäure schützen kann, aber die 3-Mono-Derivate müssen dabei, erst von andern Produkten getrennt werden ; z. B. erhält man im letztgenannten Falle ein Gemisch, das neben dem 3-Monoketal auch das 3, 17-Diketal enthält, und die Doppelbindung befindet sich in diesen Derivaten teils in 5 (10)-, teils in 5, 6-Stellung. Die bei gesättigten S-Oxo-steroiden mögliche selektive Ketalisierung in.. 3-Stellung, welche unter milden Bedingungen, z.

B. durch Behandlung des Ketons mit einem einwertigen Alkohol, wie Methanol, unter Zusatz von seleniger Säure zu erzielen ist, lässt sich auf #4-3-Oxo-steroide wegen der Reaktionsträgheit der Ketongruppe unter solchen Bedingungen nicht übertragen.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die S-Oxogruppe in den 5, 10-ungesättigten 3-Oxo-
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enthält, einen niedrigen aliphatischen oder einen monocyclischen aryl-niederaliphatischen Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators einwirken lässt. Das Verfahren lässt sich-z. B. so anwenden, dass man auf ein As )-3, 17-Dioxo-19-nor-androsten einen niederen aliphatischen Alkohol, in Gegenwart
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verestert.

Die Umwandlung der 17-Oxo-in eine 17ss-Hydroxyverbindung erfolgt in bekannter Weise durch Umsetzung mit einer Verbindung vom Typus M-X, wobei X für ein Wasserstoffatom steht und in diesem Falle M LiAlH,NaBH,KBH usw. bedeutet, oder aber X einen niedrigen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch Halogenatome substituierten Kohlenwasserstoffrest, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Trifluorvinyl-, Allyl-, Äthinyl-, Chloräthinyl-, Bromäthinyl-, Propinyl- oder Trifluorpropinylgruppe bedeutet und dann M MgBr, MgJ, MgCl oder ein Alkalimetall darstellt.

Für die verfahrensgemässe Ketalisierung verwendet man niedere, aliphatische ein- oder zweiwerti- ge, vorzugsweise primäre Alkohole, insbesondere Methanol, Äthanol, n-Propanol, n-Butanol oder auch Äthylenglykol, 1, 3-Propandiol, 1, 2-Propandiol, aber auch araliphatische Alkohole, wie Benzylalkohol.

Die Alkohole werden vorteilhaft auch als Lösungsmittel verwendet.

Als Katalysatoren eignen sich z. B. schwache Säuren, insbesondere solche mit einem PKMCS zwischen 3 und 7 [PKMCS bedeutet pK-Wert in einem Gemisch von 80 Gew.-% Methylcellosolve (Äthylenglykolmonomethyläther) und 20 Gew.-% Wasser], z. B. Carbonsäuren wie Oxalsäure, Chloressigsäure,
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Essigsäure, Propionsäure, Methoxyessigsäure, Phenylessigsäure, Glykolsäure, Brenztraubensäure, Mesoxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Phthalsäure. Weiter sind auch anorganische schwache Säuren, z. B. selenige Säuren oder Ammoniumnitrat als Katalysator geeignet. Diese Säuren bewirken bei. geeigneter Wahl der Konzentration keine Isomerisierung der A)-3-Ketone in A -3-Ketone. Man kann als Katalysatoren aber auch starke Säuren, z. B.

Mineralsäuren oder Sulfonsäuren, z. B. Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Perchlorsäure, Perjodsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfosäure usw., verwenden. Mit diesen Säuren verläuft die Ketalisierung sehr" schnell, 11. zw. schneller als die Verschiebung der Doppelbindung und die Rückspaltung des Ketals, so dass schon nach kurzer Zeit die verfahrensgemässen A)-3-Ketale in hoher Ausbeute erhalten werden. Durch sofortige Zugabe einer Base und/oder durch Ausfällen des Reaktionsproduktes lässt sich die Reaktion unterbrechen, sobald die maximale Menge Ketal gebildet ist. Die verfahrensgemäss erhaltenen 3-Ketale von A)-3-Oxo-steroiden sind gegenüber alkalischen Reagenzien stabil. So können z. B. vorhandene weitere Oxogruppen z.

B. in 11-und/oder 17oder 20-Stellung mit komplexen Metallhydriden wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid usw. in bekannter Weise zu Hydroxygruppen reduziert werden. Eine in den 3-Ket. alen vorhandene 17-Oxogruppe kann aber auch mit gegcbenenfalls halogenierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-metall-verbindungen z. B. mit Methylmagnesiumjodid, Methylmagnesiumbromid, Methyllithium, mit Natrium-, Kalium-' oder Lithium-acetylid, -methyl-acetylid oder -chlor-acetylid, mit ADylmagnesiumhalogeniden, Tri-
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17'x-Trifluorvinyl-, übergeführt werden können.

Bei der sauren Hydrolyse der verfahrensgemäss hergestellten ASO) -3-Ketale erhält man je nach Säurekonzentration, Säurestarke, Reaktionstemperatur und Reaktionszeit A)- oder A48-3-0xo-l9-nor- - steroide. Während mit Mineralsäuren nur die letzteren Verbindungen entstehen, kann man mit Carbonsäuren, insbesondere bei Temperaturen unter 500 und in verdünnten Lösungen, #5(10)-3-Oxo-19-not-ste- roide herstellen..

Vor oder nach der Ketalspaltung kann, wenn erwünscht, eine freie 17ss-Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise verestert werden. Man erhält so die 17ss-Acyloxy-derivate der 3-Ketale bzw. der 3-Ketone.

Unter den gemäss dem vorliegenden Verfahren herstellbaren besonderen Verbindungen seien genannt : A-3, 3-Dialkoxy-176-hydroxy-androstene und deren Ester,. welche in 17o :-Stellung ein Wasserstoff-
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tonen gespalten werden.

In den oben genannten Estern bedeuten die Säurereste insbesondere solche von aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Carbonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, z. B. Formiate, Acetate, Propionate, Butyrate, Trimethylacetate, Oenanthate, Capronate, De- canoate, Cyclopentylpropionate, Valerianate, Benzoate, Furoate, Hexahydrobenzoate, Phenylpropionate, Trifluoracetate usw.
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WeiseAmmoniak oder einem Amin über #2,5(10)-3-Alkoxy-steroide und milde saure Hydrolyse erhalten. Die A5 (10)-3-Ketone können auch durch Decarboxylierung von #4-3-Oxo-steroid-19-säuren z.b. durch Erhitzen in Pyridin hergestellt werden.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : Man setzt 1 g #5(10)-3,17-Dioxo-19-nor-androsten zu einer Losung von 0. 5 g Malott- säure in lu) mil Methanol, rührt bis zur Lösung und lässt dann während 4-5 h bei einer Temperatur von 20 bis 25 stehen. Danach kuhlt man auf 0 und stellt das Reaktionsgemisch mit kalter, überschüssiger, wässeriger Katriumhydrogencarbonatlosung alkalisch und schüttelt mit Äther aus. Die Ätherauszüge werden mit atriumhydrogencarbonatlosung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet.

Man dampft die Losungsmittel im Wasserstrahlvakuum ab und erhält 1,08 g #5(10)-3,3-Dimethoxy-17-oxo-19-nor-andro- sten. welcher aus n-Heptan ui-gelöst bei 115-11 C schmilzt und im IR-Spektrum (Me6ylenchlondlo-
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9.

Op ; 9, 2Beispiel 2: In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben erhält man in nahezu quantitativer Ausbeute aus 1 g #5(10)-3,17-dioxo-19-nor-androsten das #5(10)-3,3-Dimethoxy-17-oxo-19-nor-andro- sten, wenn man an Stelle der Malonsäure folgende Katalysatoren und Reaktionszeiten anwendet :
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<tb>
<tb> Katalysator <SEP> Reaktionszeit
<tb> Oxalsaure <SEP> 0,5 <SEP> g <SEP> 15 <SEP> - <SEP> 30 <SEP> min
<tb> Monochloressigsäure <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> g <SEP> ! <SEP> 4-5 <SEP> h' <SEP>
<tb> Eisessig <SEP> 0,5 <SEP> g <SEP> 20 <SEP> - <SEP> 24 <SEP> h
<tb> Seiendioxyd <SEP> 1 <SEP> g <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 6 <SEP> h
<tb> I <SEP> Ammoniumnitrat <SEP> 0. <SEP> 11 <SEP> g <SEP> I <SEP> 30 <SEP> - <SEP> 40 <SEP> h <SEP> I <SEP>
<tb>

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20 ml Toluol gelost.

Nachdem diese Losung bei 00 mit Acetylengas gesättigt worden ist, lässt man bei - 10 bis 00 innerhalb 20 min bu tul einer 1, 8n-Losung von Natrium-t-amylatint-Amylalkoholzutropfen.

Danach leitet man noch während 15 li Acetylengas in schwachem Strom bei 0 - 3 durch. Das Reakt : onsgemisch wird nun in 400 ml auf -5 vorgekühlte 20%ige Ammoniumchloridlosung geossen, nach kurzem Durchrühren im Scheidetrichter die wässerige Schicht abgetrennt und ausgeäthert. Die organischen Lösun- gen werden mit eiskalter Ammoniumchloridlosung gewaschen, dann mit Naturumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum erhalt man 4, 6 g rohes amorphes Aseo)-3, 3-Di- methoxy-17&alpha;-athinyl-17ss-hydroxy-19-nor-androsten, welches im Infrarotspektrum (in Methylenchlorid-
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bei 2, 75 verdünnt man mit 600 ml Benzol und 200 ml 10%iger Natriumhydrogencarbonatolosung, trennt ab und schüttelt die wässerige Schicht mit Benzol aus.

Die organischen Lösungen werden mit 50 ml Natriumhy- drogencarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum engedampft.

Man erhält 3, g Rohprodukt, welches auf Zusatz von weinig Ather 3,2 g kristallistertes #5(10)-3-Oxo-
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17o (-äthinyl-17B-hydroxy-13-nor-androstenthanol schmilzt es bei 1óv - 181, 50- B e i s p i e l 4: 5g #5(10)-3,3-Dimethoxy-17-oxo-19-nor-androsten in 60 ml Methanol und 1 ml 1 Py- ridin werden in einer Stickstoff-Atmosphäre bei 20-28 mit 4 g Natriumborhydrid in 80 ml Methanol versetzt und erhitzt 30 min zum Sieden. Dann kühlt man auf 400 ab, lässt 1. 6 g Kaliumhydroxyd. in 10 ml Wasser gelöst, zulaufen und erwärmt nochmals während 10 min zum Sieden.

Nach dem Abkühlen verdunnt man das Reaktionsgemisch mit 400 ml Benzol, trennt ab, schüttelt die wässerigen Schichten mit Benzol aus und wäscht die organischen Lösungen dreimal mit je 100 ml Wasser. Die vereintenorganischen Lösungen liefern nach mehrfachem Trocknen mit Kaliumcarbonat und danach durch Eindampfen im Wasscrstrahlvakuum das rohe #5(10)-3,3-dimethoxy-17ss-hydroxy-19-nor-androsten, welches im IR-Spektrum
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Es wird in 20 ml Pyridin gelöst, nach Zusatz von 10 g feinpulvrigem natriumhydrogencarbonat bei 100 mit 5 ml Caprinsäurechlond verestert. Man rührt während 48 h bei Raumtemperatur, verdunnt dann mit Äther und giesst unter Rühren in ein Gemisch von Eis und Natriumhydrogencarbonatlösung. Man trennt die organische Lösung ab. äthen aus und reinigt nach dem Trocknen über Natriumsulfat die organischen

Lösungen von darin gelöster Caprinsäure durch Filti ic-en über eine Säule von 150 g Aluminiumoxyd.

Das Filtrat liefert nach dem Verdampfen der Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum das -3, 3-Dimeth- oxy-17ss-decanoyloxy-19-nor-androsten als nahezu farbloses Öl, welches in 100 ml Aceton gelöst, bei 100 mit 10 ml gekühlter 2n-Salzsäure versetzt wird. Nach 30 min Stehen bei 100 verdünnt man mit Benzol und wäscht dann die organische Schicht mehrfach mit verdünnter Salzsäure, dann mit eiskalter Na-
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DieBeispiel 5: Eine Suspension von 10,0 g ss5 17-Dioxo-19-nor-androsten in 130 ml wasser- freiem Methanol wird unter starkem Rühren mit 0, 05 ml konz. Schwefelsäure versetzt. Nach kurzer Zeit erhält man eine klare Lösung, welche 5 min nach der Säurezugabe mit 0, 25 ml 10n-Natronlauge versetzt wird. Man fällt anschliessend das Reaktionsprodukt durch Zugabe von 230 ml Wasser aus und filtriert ab.

Der Filterrückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 10, 1 g #5(10)-3,3-Dimethoxy- -17-oxo-19-nor-androsten vom Smp. 112 - 113.

An Stelle von Schwefelsäure kann eine entsprechende Menge Bromwasserstoffsäure in Eisessig oder p-Toluolsulfonsäure verwendet werden.

B e i s p i e l 6: 22.9 g #5(10)-3.17-Dioxo-19-nor-androsten werden in einem Gemisch von 230 m] Methanol und 69 ml Dioxan suspendiert. Zu der auf -150 abgekühlten Suspension gibt man unter Rühren
0, 18 ml konz. Schwefelsäure. Nach zirka 15 min erhält man eine klare losung und nach zirka 25 min beginnt das Reaktionsprodukt auszufallen. Nach 30 n. in Reaktionszeit bei-15 stellr man das Gemisch durch Zugabe von 1, 8 ml lOn-Natronlauge alkalisch. Man rührt anschliessend noch 20 min onne Kühlung und fällt dann das Reaktionsprodukt durch Zugabe von 600 ml Wasser aus, trennt durch Filtration ab und wäscht den Filtcrrückstand mit Wasser.

Durch Trocknen im Wasserstrahlvakuum bei 60 erhält man 24, 05 g reines #5(10)-3,3-Dimethoxy-17-oxo-19-nor-androsten vom Smp. 112-113 .

Die wässerigen Filtrate werden mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Den Rückstand (1, 99 g) gibt man, in Benzol gelöst, auf eine Säule von 20 g Silikagel. Mit 100 ml Benzol-Essigester-9 : 1-Gemisch eluiert man 0, 467 g eines Gemisches. das wie oben angegeben nochmals mit Methanol und Schwefelsäure behandelt wird. Man erhält so noch 0, 389 g reines #5(10)-3,3-Dimethoxy-17-oxo-19-nor-androsten,
Beispiel 7 : 3, 18 g #5(10)-3,3-dimethoxy-17-oxo-19-nor-androsten werden in 100 ml Tetrahy- drofuran und 150 ml Äther gelöst'und zu einer gerührten Lösung von Trifluorpropinylmagnesiumbromid in 150 ml Tetrahydrofuran (hergestellt durch Umsetzung der Grignard-Verbindung aus 250 mg Magnesium und Äthylbromid mit uberschüssigem Trifluormethylacetylen) zugetropft.

Das Reaktionsgemisch wird kurz zum Sieden erwärmt und weitere 2 h bei 250 gerührt, dann auf 300 ml piger AmmoniumchloridJösung gegossen, mit 300 ml Äther verdünnt und gründlich durchgeführt. Dann wird die wässerige Schicht abgetrennt und zweimal mit Äther-methyenchlorid-(5;1)-Genmisch extrahiert. Die organischen Lösungen wäscht man mit kalter Ammoniumchloridlösung, trocknet sie mit Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Das so erhaltene rohe #5(10)-3,3-dimethoxy-17&alpha;-trifluorpropinyl-17ss-hydroxy-19-nor-an- drosten wird in 100 ml Aceton gelöst und nach Zugabe einer Lösung von 1, 8 g Malonsäure in 25 ml Wasser und 85 ml Aceton'-, 5 h bei Raumtemperatur stehen gelassen.

Dann verdünnt man mit Benzol und wäscht die organische Schicht nacheinander mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser. Die getrocknete Lösung liefert nach Eindampfen im Vakuum 2, 95 g #5(10)-3-oxo-17&alpha;-trifluorpropinyl-17ss- -hydroxy-19-nor-androsten, das nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan bei 138 - :'400
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p-Toluolsulfonsäure in Aceton verwendet,-3,3-Dimethoxy-17&alpha;-trifluorvinyl-17ss-hydroxy-19-nor-androsten, das mittels p-Toluolsulfonsäure in Aceton 10 das bei 175 - 1'i'70 schmelzende #4-3-Oxo-17&alpha;

-trifluorvinyl-17ss-hydroxy-19-nor-androsten übergefuhrt wird.
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3-Dimethoxy-17-oxo-l9-nor-androstennyl-19-nor- andres tens werden in 15 ml Pyridin und 15 ml Acetanhydrid gelöst und 12 h am Rückfluss gekocht. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Äther-Methy- lenchlorid-5 : l-Gemisch aufgenommen und mit verdünnter Schwefelsäure, Natriumhydrogencarbonatlö-
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5 (10) -3, 3-Dimethoxy-17ss-acetoxy-17a-äthinyl-19-nor-androsten-17ss-acetoxy-17&alpha;-äthinyl-19-nor-androsten oder durch Behandeln mit p-Toluolsulfonsäure in Aceton bei 20 in das bei 161 - 162 schmelzende #4-3-Oxo-17ss-acetoxy-17&alpha;-äthinyl-19-nor-androsten übergeführt.

PATENTANSPRÜCHE : . Verfahren zur Herstellung der 3-Ketale von A")-3-0xo-19-nor-steroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man auf einAs")-3-Oxo-19-nor-steroid, das mindestens noch eine ketalisierbare Oxogruppe enthält, in Gegenwart eines sauren Katalysators einen niederen aliphatischen oder einen monocyclischen aryl-niederaliphatischen Alkohol unter milden Bedingungen einwirken lässt.

2. Verfahren nachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem niederen aliphatischen Alkohol in Gegenwart einer schwachen Säure ketalisiert.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als sauren Katalysator eine Mineral- oder Sulfonsäure verwendet.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkohol Methanol verwendet. **WARNUNG** Ende CLMS Feld Kannt Anfang DESC uberlappen**.