DE1518301A1 - 2-Oxa-5 alpha-androstan-3-one und entsprechende 19-Norverbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

2-Oxa-5 alpha-androstan-3-one und entsprechende 19-Norverbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1518301A1
DE1518301A1 DE19651518301 DE1518301A DE1518301A1 DE 1518301 A1 DE1518301 A1 DE 1518301A1 DE 19651518301 DE19651518301 DE 19651518301 DE 1518301 A DE1518301 A DE 1518301A DE 1518301 A1 DE1518301 A1 DE 1518301A1
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alkynyl
ones
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Jung Christopher H
Raphael Pappo
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GD Searle LLC
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GD Searle LLC
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
    • C07J73/003—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by oxygen as hetero atom

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Description

G. D. Searle & Co. Chicago, 111., Y.St.A.
2-Oxa-5a-androstan-3-one und entsprechende 19-Nor-verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind 2-Oxa-5a-androstan-3-one und entsprechende 19-Nor-verbindungen der allgemeinen i'ormel
R"
in der R V/asserstoff oder der Methylrest, R1 V/asserstoff oder ein Alkanoylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und L·" ein Alkinyl- oder Alkenylrest mit weniger als 7 Kohlenstoffatomen ist, und die punktierten Linien das Vorhandensein einer Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom 5 und dem benachbarten A-Ring-Kohlenstoffatom anzeigen, sov/io Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Neue Unterlagen (α*.7§ι au.2Nt.i safesά
909820/1326
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise
(a) die 17-Carbonylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel
HOH2C
in der R und die punktierten Linien die. oben angegebene
Bedeutung haben und M ein Alkalimetall oder Erdalkalimetallion oder die NEL-Gruppe bedeutet, alkenyliert oder
alkinyliert und darauf das erhaltene Organometall-Additionsprodukt zersetzt, oder
(b) die 1-Formylgruppe einer Verbindung der allgemeinen
!Formel
HC
M 0H3
M'OC
in der R" die oben angegebene Bedeutung hat und M1 Wasserstoff, ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallion oder die Ammoniumgruppe bedeutet, mit einem Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen nicht angreifenden Reduktionsmittel reduziert, oder 909820/1325
*4*ie Untertanen w ι»
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der· H" die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer wässrigen anorganischen Baae isomerisiert, oder
(d) die Hydroxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel
OH
in der H" die oben angegebene Bedeutung hat, oxydiert, oder
(e) eine Verbindung der allgemeinen .formel
CH
CH
5l _ Alkinyl
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in welcher der Alkinylrest weniger als 7 Kohlenstoffatome enthält und R und die punktierten Linien die oben angegebene Bedeutung haben, selektiv reduziert, oder
(f) eine Verbindung der allgemeinen Formel
OH
in der R, R" und die punktierten linien die oben angegebene Bedeutung haben, verestert.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung stellen wertvolle Therapeutlka dar. Sie besitzen insbesondere progestatische Wirkung und sind in dieser Hinsicht dem bekannten 17a-Äthyl-17ß-hydroxy-2~oxa-5oc-androst-3-on überlegen.
In den oben angegebenen Allgemeinen Formeln ist der Substituent R selbstverständlich nur dann enthalten, '-wenn sich die Doppelbindung in 4(5)-Stellung befindet.
Beispiele für die vorstehend genannten Alkinylreste sind der Äthinyl-, Propinyl-, Butinyl-, Pentinyl- und Hexinylrest sowie deren verzweigtkettige Isomere; Beispiele für die Alkenylreste der Vinyl-, Propenyl-, Butenyl-, Pentenyl- und Hexenylrest sowie deren verzweigtkettige Isomere. Der Alkanoylreet kann ein Methanoyl-, A'thanoyl-, Propanoyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylrest und deren verzweigtkettige Isomere sein.
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Die als Ausgangsstoffe für den Verfahrensweg a) verwendeten 10-Methyl-verbindungen sind aus Verbindungen der allgemeinen Formel erhältlich
in der Z ein Carbonyl-, ß-Hydroxymethylen- oder ß-(niedr. Alkanoyl)-oxymethylanrest, z.B. der ß-Acetoxymethylenreat ist. Die Aufspaltung der 1(2)-ständigen Doppelbindung in diesen Verbindungen führt zu 1-Oxo-i,2-seoo-A-nor-Derivaten der folgenden allgemeinen Formel
die bei Behandlung mit einem Reduktionsmittel in Lactone der nachfolgenden allgemeinen Formel übergehen!
909820/1325
in der X einen ß-Hydroxymethylen- oder ß-(niedr. Alkanoyl)-oxymethylenreet darstellte Die Hydrolyse der ß-(niedr. Alkanoyl)-oxymethylengruppe führt zur entsprechenden 17ß-Hydroxyverbindung. Aus dieser erhält man durch Oxydation die entsprechende 17-Oxoverbindung, die in ein Alkallmetall-, Ammonium- oder ErdalJcälimetallaalz mit der nachfolgenden Strukturformel
HOH2Q
übergeführt wird. In dieser, den Ausgangsstoff für den Reaktionsweg a) darstellenden Verbindung iat M ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallion (einschließlich und vorzugsweise ein Magnesiumion) oder die Ammoniumgruppe.
Die Ausgangsstoffe für den Verfahrensweg a), in denen R Wasserstoff ist, erhält man aus dem später beschriebenen 2-Oxaöstr-5(iO)-en-3,17-dion. Dieses wird in ein Alkalimetall-, Ammonium- oder vorzugsweise Erdalkalimetallsalz der naohfolgenden Formel umgewandelt
909820/132$
HOH2O
in der M die oben angegebene Bedeutung hat.
Die erfindungsgemäße Umsetzung der vorstehend beschriebenen Verbindungen mit einem geeigneten' Alkinylierungs- oder Alkenylierungsmi.ttel und die nachfolgende Zersetzung der entstandenen Organometall-Additionsprodukte führt zu 17a-Alkinyl- und 17a-Alkenyl-Lactonen der folgenden allgemeinen Formel
OH
in der R" die oben angegebene Bedeutung hat. Der vorliegend verwendete AuBdruck "Alkinylierungs- und Alkenylierungsmittel" bezieht sich auf organo-metallische Verbindungen, die mit einer Garbonylgruppe unter Bildung organometallischer Additionsprodukte zu reagieren vermögen, und umfaßt Grignardverbindungen der Formel R"-Mg-Halogen, Alkalimetallsalze von Alkinen und Alkenen, sowie zusammen mit starken Kaliumbasen, wie Kalium-tert.-butylat oder Kaliumhydroxyd verwendete Alkine. Die Verbindungen der Formel R"-Mg-Halogen werden bevorzugt. Die Zersetzung der Organometall-Additionsprodukte kann mit sauren wässrigen Mitteln, wie Ammoniumchlorid, Salzsäure oder Schwefelsäure ct werden.
Die Ausgangsstoffe für den Verfahrenweg b) erhält man aus Verbindungen der allgemeinen Formel
- - (niedr.Alkinyl)
XJJ
Ihre Dehydrierung, zweokmäßig mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbeüsoohinon, ergibt 1,4-Diene, die mit Osmiumtetroxyd zu den entsprechenden 1,2-Diolen hydroxyliert werden. Die Spaltung mit Bleitetraaoetat führt zu 1,2-Seco-A-nor-5aandrost-5-en-2-säuren der folgenden allgemeinen Formel
ι iL- ~(nie dr. Alkinyl)
Dies· können in ^orm der freien Säuren oder ihrer Alkalimetall«» NH-- oder Erdalkalimetallsalze .in erfindungsgemäßer Wtiee mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu 4,5-Dehydrolactonen umgesetzt werden. Geeignete Eeduktionsmit-. tel sind solche, die Pormylgruppen zu Carbinolgruppen zu redUBlertn vermögen, ohne ungesättigte Bindungen anzugreifen. Besondere brauchbar sind Alkalimetallborhydride, wie Natriumberhydridf Alkalimetall-aluminium-trialkoxy-hydride, wie Iiithium-aluminium-tri-(tert.-butoxy)-hydrid und Alkalimetall trialkoxyborhydride, wie Natriumtrimethoxyborhydrid.
909820/132S bad oriq.nau
Die Ausgangsstoffe für den Verfahrensweg d) erhält man aus Verbindungen der allgemeinen Formel
-in der Z, wie oben angegeben, ein Carbonyl-, ß-Hydroxyme- t thylen- oder ß-(niedr.Alkanoyl)-oxymethylenrest sein kann, z.B. der ß-Acetoxymethylenrest. Z.B. wird 6ß,19-Epoxyandrost-4-en-3,17-dion durch Erwärmen mit Dichlordicyanbenzochinon zum entsprechenden 1,4-Dien dehydriert. Die Hydroxylierung der 1,2-ständigen Doppelbindung mit Kaliumchlorat in Gegenwart von Osmiumtetroxyd und nachfolgende Spaltung des entstandenen 1,2-Diols mit Bleitetraacetat ergibt 6ß,19-Epoxy-1,17-dioxo-i,Z-seco-A-norandrost-^-en-Z-säure. Die Reduktion dieser Aldehydsäure mit Natriumborhydrid mit nachfolgendem Ansäuern und Erhitzen führt zu 6ß,19-Epoxy-1"7ßhydroxy-2-oxaandrost-4-en-3-on. Die Oxydation der 17-ständigen Hydroxygruppe mit wässrige^ Chromsäure und die anschließende Spaltung der 6ß,19-Epoxygruppe mit Zink und Cupriacetat ergibt 19-Hy.droxy-2-oxa-androst-4-en-3,17-dion zusammen mit der entsprechenden Δ -Verbindung. Die Δ -Verbindung kann durch Erwärmen mit Zinkacetat in wässriger Essigsäure in das A -Isomere umgewandelt werden. Die Oxydation der ^ - oder 4 -Verbindung oder von Gemischen dieser Verbindungen mit wässriger Chromsäure und die Decarboxylierung des entstandenen 10ß-Carboxy-Zwischenproduktes durch Erwärmen mit Pyridin ergibt 2-Oxaöstr-5(10)-en-3f17-dion. Die Reduktion dieses Dions, gefolgt von einer Methylierung der 3-ständigen Hydroxygruppe mit Methylalkohol und p-Ioluolsulfonsäure und der Oxydation der 17-atändi-
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- ίο -
gen Hydroxygruppe mit wässriger Chromsäure ergibt 3-Methoxy-2-oxaöstr-5(10)-en-17-on. Die Alkinylierung oder Alkenylierung der 17-ständigen Ketogruppe mit einem geeigneten Alkinylierungs- oder Alkenylierungsmittel, anschließende Zersetzung des entstandenen Organometall-Additionsproduktes und Spaltung der 3-ständigen Methoxygruppe durch Erhitzen mit p-Toluolsulfonsäure in Tetrahydrofuran führt zum 17oc-Alkenyl- oder 17(*p-Alkinyl-3t17ß-dihydroxy-2-oxaöstr-5(1O)-en, das in erfindungsgemäßer Weise zur entsprechenden 3-Ketoverbindung oxydiert wird. Hierfür kommen eol-) ehe Oxydationsmittel in Srage, die eine Carbinolgruppe zu einer Carbonylgruppe zu oxydieren vermögen, z.B. Chrom(VI)-Yerbindungen, wie Chromate, Mchromate und insbesondere wässrige Chromsäure, sowie N-Halogenamite und -imide, wie N-Bromsuccinimid.
Die erfindungsgemäß als Reaktionsweg c) angewandte Isomerisierung von $ ^ '-19-Nor-verbindungen zu Δ -19-Nor-verbindungen erfolgt mit einer wässrigen/organischen Base, zweckmäßig mit Magnesiumhydroxyd.
Die selektive Reduktion von 17a-(niedr.Alkinyl)-verbindungen zu 17a-(niedr.Alkenyl)-verbindungen nach dem Verfah- W rensweg e) kann mit molekularem Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators durchgeführt werden. Geeignete Hydrierungskatalysatoren sind solche, die eine Alkinylgruppe selektiv zu einer Alkenylgruppe zu reduzieren vermögen, wie Palladium-auf-Kohle oder Palladiumauf -GaIc iumc arb ο na t, wenn es in Gegenwart eines Katalysatorgiftes, wie Pyridin oder Bleiacetat verwendet wird. Geeignet ist auch Raney-Nickel. Auch Trägerkatalysatoren, wie ι auf Kohle, Bariumcarbonat, OaIciumcarbonat und Bariumsulfat niedergeschlagenes und in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds oder Alkalimetallalkylats verwendetes Palladium, Platin oder Rhodium können verwendet werden.
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Q-eeignete Aoylierungsm.ittel für den Verfahrensweg f) sind Alkanoarbonsäureanhydride, Alkancarbonsäurehalogenide und Isopropenylalkanoate.
Die nachfolgenden Beispiele, in denen die Temperaturen in Celsiusgraden und die verwendeten Mengen, wenn nichts anderes vermerkt ist, in Gewiohtsteilen angegeben sind, erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1
Sin Gemisch aus 48 !eilen Kalium-tert..-butylat und 234 Teilen tert.-Butylalkohol wird erwärmt, bis vollständige Lösung eingetreten"ist. Dann wird auf Raumtemperatur gekühlt und anschließend etwa 2 Stunden Acetylen duroh das Gemisch geleitet. Dem alkalischen Gemisch werden darauf 2,8 Teile des rohen Kaliumsalzes von 1-Hydroxy-17-oxo-1,2-seco-A-norandrost-3-en-2-säure zugesetzt. Bei einer Temperatur von etwa 10° wird etwa 3 1/2 Stunden gerührt und dabei weiteres Acetylen eingeleitet. Am Ende der Reaktionszeit wird wässriges Ammoniumohlorid zugesetzt und das Gemisch mit Essigsaure angesäuert. Anschließend wird mit Chloroform extrahiert, der organische Extrakt nacheinander mit verdünntem.wässrigen Kaliumcarbonat und Wasser gewaschen und darauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Eindampfen unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält reines 17a-Äthinyl~17ß-hydroxy-2-oxaandrost-4-en-3-on mit einem Schmelzpunkt von etwa 250-252°. Die gleiche Verbindung erhält man bei Verwendung von Ä'thlnylmagnesiumbromid "als Äthinylierungsmittel.
Beispiel 2
Durch 13 Teile Tetrahydrofuran wird etwa 1 Stunde lang Acetylen geleitet. Unter weiterer Acetylenzugabe wird innerhalh etwa 1/2 Stunde in Anteilen eine Lösung von 2 Tei-
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len Äthylmagnesiumbromid in etwa 8 (Teilen Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach der Zugabe des Äthylmagnesiumbromide wird nooh etwa 5 1/2 Stunden Acetylen eingeleitet. Danach wird eine Lösung von etwa 0,4-5 Teilen des Magnesiums al ζ es von 1~Hydroxy-17-oxo-1,2-Beco-A-npröstr-5(1O)-en-2-säure in etwa 13 Teilen Tetrahydrofuran zugegeben und das erhaltene Q-emisoh unter Rühren etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen,* wobei weit er Acetylen durch das Reaktionsgemisch geleitet wird. Anschließend wird gekühlt und.langsam mit verdünntem wässrigen Chlorwasserstoff behandelt, bis das Überschüssige Acetylenmagnesiumbromid zerstört ist. Das Reaktionsgemisch wird darauf mit Chloroform extrahiert, der Ohloroformextrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt» Der Rückstand wird in 8 Teilen Methanol gelöst, das 2,5 Teile Natrlumhydroxyd und 10 Teile Wasser enthält und danach etwa 15 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt. Dann wird bis fast zur Trookne eingeengt und mit Wasser und Chloroform versetzt. Die wässrige Sohioht wird abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert, etwa 5 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Sohicht wird nacheinander mit 2 Teilen Kallumbioarbonat und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trookne eingedampft. Durch Umkrlstallisation des Rückstandes aus Benzol erhält man 17oc-Äthlnyl-17ß-hydroxy-2-oxaöstr-5(10)-en-3-on vom Schmelzpunkt von 162-182°.
Beispiel 5
Eine Lösung von 0,5 Teilen Natriumhydroxyd und 5 Teilen NatrlumbQrhydrid in 70 Teilen Wasser wird mit einer Lösung von 4»32 Teilen 17a-lthinyl-17ß-hydroxy-1-oxo-1,2-seco-A-norandrost-3-en-2-säure in 13,4 Teilen Chloroform versetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur etwa •3 1/2 Stunden gerührt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt,'
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mit verdünntem wässrigen Natriumhydroxid gewasohen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Die Umkriatallisation aus Benzol und nachfolgend aus Isopropylalkohol ergibt reines 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-2-oxaandrost-4-en-3-on mit einem Schmelzpunkt von etwa 250-251|5°.
Beispiel 4
Eine lösung von 0,56 Teilen 17cx-Äthinyl-17ß-hydroxy-2-oxaöstr-5(iO)-en-3-on in 20 Teilen auf Rückflußtemperatur erhitzten Methanols wird zu einer Suspension von 2,85 Tel- λ len Magnesiumhydroxyd in etwa 28 Teilen Wasser gegeben und das erhaltene Gemisch unter Stickstoff etwa zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird heiß filtriert und der auf dem Filter verbleibende Rückstand mit heißem Methanol und danach mit warmem Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden zur Trockne eingeengt, der erhaltene Rückstand wird mit Wasser verdünnt und die wässrige Lösung mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird zur Trockne eingedampft. Das erhaltene rohe kristalline 17a-Äthinyl-17ß-hydroxyöstr-4-en-3-on wird mit Benzol verrieben. Die Feststoffe werden abfiltriert und dann aus 2-Propanol umkristallisiert. Die Kristalle schmelzen bei etwa 179,5-183°. i
Beispiel 5
Zur Herstellung des Ausgangsstoffes, 17a-Äthinyl-2-oxaöstr-5(lO)-en-3,17ß-diol, wird in eine lösung von 1,6 Teilen metallischen Kaliums in 14 Teilen Äther, der 25,3 Teile tert. Amylalkohol enthält, bei 0-5° etwa eine Stunde Acetylen eingeleitet. Dann werden 0,81 Teile eines epimeren Gemisches von 3-Methoxy-2-oxaöstr-5~(10)-en-17-on zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wird etwa 4 1/2 Stunden bei 0-5 gerührt, wobei man weiter Acetylen zugibt. Anschließend wird das Gemisch etwa 16 Stunden bei 0-5° stehen gelassen.
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Darauf wird eine lösung von 2,5 Teilen Ammoniumohlorid in 26 feilen Wasser zugesetzt und das organische lösungsmittel durch Einengen auf ein kleines Volumen entfernt. Die erhaltene wässrige Schicht wird mit einem Gemisch aus Benzol und Äther extrahiert, der organische Extrakt abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, worauf man ein Gemisch aus dem 3a- und dem 3ß-Epimeren des 17a-Äthinyl^3-methoxy~2-oxaöstr-5(10)-en-17ßols erhält.
w Zu einer Lösung von 0,78*Teilen des epimeren Gemisches von 17oc-lthinyl-3-methoxy-2-oxaöstr-5(iO)-en-17ß-ol in 148 Teilen Tetrahydrofuran, das 53 Teile Wasser enthält, werden 0,78 Teile p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird durch Destillation unter Stickstoff langsam, d.h. innerhalb von etwa 45 Minuten, auf etwa ein Drittel seines ursprünglichen Volumens gebracht. Das zurückbleibende Gemisch wird auf 0-5° gekühlt und mit einer Lösung von 0,22 Teilen Natriumhydroxyd in 10 Teilen Wasser versetzt. Der größte Teil des organischen Lösungsmittels wird durch Mnengen unter vermindertem Druck entfernt und die zurückbleibende wässrige Lösung mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, worauf -man ein Gemisch aus dem 3oc- und 3ß-Epimeren des 17a-Äthinyl-2-oxaöstr-5(10)-en-3,17ß-diols erhält.
Zu einer Lösung des epimeren Gemisches in 28 Teilen Aceton werden bei 0-5° 1,3 Volumteile einer wässrigen 8 η '(Jhromtrioxyd- und 8 η Schwefelsäurelösung gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird etwa 3 Minuten gerührt. Darauf wird zur Zerstörung des überschüssigen Oxydationsmittels Isopropylalkohol zugesetzt. Beim Einengen auf ein kleines Volumen bleibt ein Gemisch zurück, das zwischen Wasser
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und Chloroform verteilt wird. Die Schichten werden getrennt. Die Ohloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene feste Rückstand wird in 14,4 Teilen Methanol gelöst und mit einer Lösung von 0,3 Teilen Natriumhydroxyd in 4 Teilen Wasser versetzt. Dieses Reaktionsgemisch wird I Minuten auf dem Dampfbad erwärmt und danach etwa 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Darauf wird Wasser zugesetzt und das Methanol durch Destillation bei vermindertem Druok entfernt. Die wässrige Lösung wird mit Chloroform gewaschen, mit Salzsäure angesäuert und das erhaltene eaure wässrige Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Lösen in Benzol, Waschen der Benzollösung mit wässrigem Kaliumbioarbonat und darauf mit Wasser, Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck weiter gereinigt. Die Kristallisation des erhaltenen Rückstandes aus Äther ergibt 17a-£thinyl-17ß-hydroxy-2-oxaöstr-5(10)-en-3-on vom Schmelzpunkt 164,5-171°. Eine reine, durch Umkristallisation aus Benzol erhaltene Probi schmilzt bei etwa 172-177°.
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 1 Teil 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-2-oxaöstr-5(10)-en-3-on in 100 Teilen Pyridin werden 0,1 Teile eines 5 $igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators gegeben. Das erhaltene Gemisch wird mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur geschüttelt, bis ein Moläquivalent Wasserstoff absorbiert ist. Der Katalysator wird dann abfiltriert, das FiItrat mit einer großen Menge Wasser verdünnt und danach mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird abgetrennt, nacheinander mit verdünnter Salzsäure und verdünntem wässrigen Natriumbioarbonat gewaschen und
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über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck ergibt 17ß-Hydroxy-2-oxa-17«-vinylöstr-5(10)-en-3-on, das nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 152-158° schmilzt.
Beispiel 7
Ein Gemisch aus -1 Teil 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-2-oxaandrost-4-en-3-on, 10 Teilen Essigsaureanhydrid und 20 Teilen Pyridin wird 4 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt, dann gekühlt und mit Wasser verdünnt. Das erhaltene wässrige Ge-P misch wird mit Benzol extrahiert, die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Die Umkristallisation aus Hexan ergibt reines 17ß-Acetoxy-17oc-äthinyl-2-oxaandrost-4-en-3-on. Infrarotabsorptionsmaxima in Chloroform bei 8,00; 3,O4f 3,32; 3,42; 6,10; 5,78 und 5,80 ji.
Beispiel 8
Ein Gemisch aus 0,3 Teilen 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-2-oxaöstr-5(10)-en-3-on, 8,6 Teilen Essigsaureanhydrid und 29,3 Teilen Pyridin wurde auf einem Dampfbad unter, Stickstoff etwa 24 Stunden erhitzt. Dann wurde es gekühlt und zur Zerstörung überschüssigen Essigsäureanhydrids mit Wasser verdünnt. Das erhaltene wässrige Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht nacheinander mit kalter verdünnter Salzsäure, Kaliumbicarbonat und V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel bei vermindertem Druck befreit. Der erhaltene Rückstand wurde entfärbt und aus Äther umkristallisiert. Das erhaltene 17ß-Acetoxy-17a-äthinyl-2-oxaöstr-5 (10) -en-3-.on schmolz bei etwa 174-180°.
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Claims (10)

Patentansprüche
1. 2-Oxa-5a-androstan-3~one und entsprechende 19-KOr-verbindungen der allgemeinen Formel
OR1
in der R Wasserstoff oder der Methylrest, iV Wasserstoff oder ein Älkanoylrest mit 2 "bis 7 Kohlenstoffatomen und R" ein Alkinyl- oder Alkenylrest mit weniger als 7 Kohlenstoffatomen ist, und die punktierten linien das Vorhandensein einer Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom 5 und dem "benachbarten A-Ring-Kohlenstoff~ atom anzeigen.
2. 2-0xaostr-5(10)-en-3-one der allgemeinen Formel
_ _ Alkinyl
in der der Alkinylrest weniger als 7 Kohlenstoffatome enthält.
3. 17a-Athinyl-17S-hydroxy-2-oxaö' str-5 (10) -en-3-on.
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4. 2~Qxaöstr-5(10)-en~3-one der allgemeinen Formel
O-Cf-Alkyl - - Alkinyl
in der der Alkinylrest weniger als 7 Kohlenstoffatome und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
5. 17ß-Acetoxy-17ot-äthinyl-2-oxaöstr-5( 10)-en-3-on.
6. 2-Oxaöstr-5(10)-en-3-one der allgeraeinen Pormel
_ . Alkenyl
in der der Alkeiiylrest weniger als 7 Kohlenstoffatome
enthält.
7. 17ß-Hydroxy-17a-vinyl-2-oxaöstr-5(10)-en-3-on.
8, 2-0xaandrost-4-en-3-one der allgemeinen Formel
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-C-Alkyl
°H3 I _ Alkinyl
in der der Alkinylrest weniger als 7 Kohlenstoffatome und der Alkylrest 1 "bis 6 Kohlenstoff atome enthält.
9. 17ß-Acetoxy-17a-äthinyl-2-oxaandrost-4-en-3-on.
10. Verfahren zur Herstellung der 2-Oxa-5a-androstan-3-one und der entsprechenden 19-Nor-verbindungen nach Anspruch dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich "bekannter
Weise
(a) die 17-Carbonylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel
HOH
in der R und die punktierten Linien die oben angegebene Bedeutung haben und M ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallen oder die EH.-Gruppe bedeutet, alkenyliert
oder alkinyliert und darauf das erhaltene Organometall-Additionsprodukt zersetzt, oder
(b) die 1-Ib1OnIIyIgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel
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L R"
in der R" die o"ben angegebene Bedeutung hat und M' Wasserstoff, ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallion oder die Ammoniumgruppe bedeutet, mit einem Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen nicht angreifenden Reduktionsmittel reduziert, oder
(c) eine Verbindung der allgemeinen lOrmel
OH
in der R" die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer wässrigen anorganischen Base isomerisiert, oder
(d) die Hydroxygruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel
909820/1325
in der R" die oben angegebene Bedeutung hat, oxydiert, oder
(e) eine Verbindung der allgemeinen [formel
3J-.-Alkinyl
in der der AlkineIrest weniger als 7 Kohlenstoffatome enthält und H und die punktierten Linien die oben angegebene Bedeutung haben, selektiv reduziert, oder
(f> eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R, R" und die punktiierten Linien die oben angegebene Bedeutung haben, verestert.
Für
G. D. Searle & Go. Chicago, 111., Y.St.A.
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