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Verfahren zur Darstellung von Acetylenderivaten der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe
Es ist bekannt, daß sich durch Einwirkung von Acetylenen auf Ketone -der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe
in Gegenwart eines Alkalimetalls oder von Alkaliamid oder -alkoholat Acetylenderivate
gewinnen lassen. Die Ausbeute ist nach jenem Verfahren nur eine geringe, indem dabei
ein großer Teil des Materials verharzt.
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Es wurde ,nun gefunden, daß man überraschenderweise mit guten Ausbeuten
zu Acetylenderivaten der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe gelangen kann, wenn
man Ringketone dieser Reihe mit Metallsalzen des Acetylens oder monosubstituierter
Acetylene in homogener Phase z. B. in Gegenwart von Ammoniak und/oder Aminen, tertiären
Alkoholen u. dgl. und gegebenenfalls noch weiterer Lösungsmittel umsetzt, die entstehenden
metallhaltigen Additionsprodukte hy drolysiert oder mit Alkylierungs- oder Acylierungsmitteln
behandelt, das erhaltene Acetylenderivat gegebenenfalls reinigt und vorhandene Hydroxylgruppen
gegebenenfalls verestert oder veräthert.
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Hierbei wird neben dem fast quantitativ erhaltenen Umsetzungsprodukt
lediglich eine kleine Menge unveränderten Ausgangsmaterials zurückgewonnen; eine
nennenswerte Verharzung tritt nicht ein.
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Geeignete Ausgangsstoffe sind sowohl gesättigte wie auch ungesättigte
Ringketone der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe, z. B. Androstanolone, wie
Androsterone, Dihydrotestosterone, ferner Androstenolone, wie Dehydroandrosterone,
ferner Androstandion, Androstendion, Östron, Hexahydroöstron, Equilin oder Derivate
obiger Verbindungen, wie Ester, Äther, Monoenolderivate von Diketonen usw.
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Als Metallsalze verwendet man vorteilhaft z. B. die Natrium-, Kalium-,
Rubidium-, Cäsium-, Lithium-, Silber- oder Kupfersalze des Acetylens oder monosubstituierter-Acetylene,
wie z. B. des Phenylacetylens, von Acetylencarbonsäuren, wie Acetylenessigsäuren,
Acetylenpropionsäuren, Acetylenbuttersäuren, Acetylenmalonsäuren bzw. deren Derivate,
wie Salze, Ester, Amide u. dgl. Solche Acetylencarbonsäuren bzw. ihre Derivate lassen
sich z. B. auf einfache Weise durch Umsetzung obiger Acetylensalze mit Halogencarbonsäurederivaten
herstellen. Die
Umsetzung der Metallacetylide mit den Ringhetonen
erfolgt erfindungsgemäß in homogener Phase z. B. in Gegenwart von Ammoniak. z. B.
in reinem, flüssigem Ammoniak, und/oder in' Aminen, wie Anilin, alkylierten Aitilinen,
Pyridin, Piperidin, Chinolin usw., in tertiären Alkoholen, wie tertiären Butyl-
bzw. tertiären Amvlalkoholen u. dgl., und gegebenenfalls noch weiterer Lösungsmittel,
wie Ather, aromatischer Kohlenwasserstoffe usw. Dabei können vorgebildete Lösungen
oder Suspensionen der ' Metallacetvlide zur Anwendung kommen, wie sie z.
B. durch Einleiten von Acetylen in Lösungen von Alkalinietallen oder -amiden, in
wasserfreiem Ammoniak oder den erwähnten Alkoholen oder durch Einbringen von Alkalimetallen
oder -aniiden in Lösungen von Acetylenen in wasserfreiem Ammoniak oder tertiären
Alkonolen erhalten werden. Anderseits kann man aber die Ketone oder Aldehvde der
Cyclopentanopolyliydrophenanthrenreihe auch von vornherein zur Reaktionslösung zusetzen,
so daß Umsetzung im 'Maße der gebildeten Metallacetylide erfolgt.
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Die entstehenden Anlagerungsprodükte der Formel
worin R Wasserstoff oder eine substituierte oder umsubstituierte Kohlenwasserstoff-
oder Carboxylgruppe bedeutet. können nach ihrer Abtrennung oder auch ini Reaktionsgemisch
selbst z. B. mit Wasser oder Säuren zu sekundären oder tertiären Alkoholen der Acetylenreihe
livdrolvsiert «-erden. , Man kann die metallhaltigen Anlagerungsverbindungen aber
auch mit Allcylierungsmitteln umsetzen und so zu Äthern der Acetvlenreilie von der
Formel
in der R' einen substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet,
gelangen. Unter dem Begriff Alkylierungsmitteln sollen natürlich auch Arylierungsmittel
und Alkarvlierungsmittel eingeschlossen sein, so dali man also beispielsweise verwendet:
Halogenalkyle oder Halogenalkylene, wie '-#iethyljodid, Propyljodid, Vinvlbroniid,
Allylbromid, Benzylbromid, Clilornietli3-läther,Triary linethylchlorid,ferner reaktionsfähige
Ester von Alkoholen, wie Dialkylsulfate usw. Statt hydrolysierende oder alkvlierendeMittel
können endlich auch Acylierungsmittel, wie Säurehalogenide (z. B. Acetylchlorid,
Propionylchlorid, Benzoylchlorid, Toluolsulfoclilorid, Chlorkolilensäureester, Clilorameisens-liureester)
oder Säureanhydride, zur Einwirkung gebracht und so die entsprechenden Ester der
Acetylenreihe erhalten werden.
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Die Verfahrensprodukte werden, wenn gewünscht, anschließend gereinigt.
So kann man sie, falls mit Acetylen selbst gearbeitet wurde, z. B. als Silber- oder
Kupfersalze fällen, oder es kann unverändertes Ausgangsmaterial z. B. mittels Ketonreagenzien
abgetrennt «erden. Die Reinigung ist allgemein wegen des fast quantitativen Verlaufes
der Umsetzung recht einfach.
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Schließlich können noch vorhandene freie Hydroxylgruppen in an sich
bekannter Weise verestert oder veräthert werden.
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In der französischen Patentschrift 47743 ist die Einwirkung von ungesättigten
Grignardverbindungen, z. B. von Acetylenmetallhalogeniden, auf Ketone der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe
beschrieben. Demgegenüber werden gemäß dem vorliegenden Verfahren Metallacetylide
verwendet. Das neue Verfahren ist somit gegenüber dem bekannten abgegrenzt. Das
in der französischen Patentschrift beschriebene Verfahren weist außerdem gewisse
Nachteile auf. Diese sind zunächst auf die Schwierigkeit zurückzuführen, ein einheitliches
Acetyleninonomagnesiumlialogenid darzustellen. Nebenher entstehen nämlich immer
Acetylendimagnesiumhalogenide, die sich dann mit Ketomolekülen umsetzen. Insbesondere
wirkt aber die reduktive Eigenschaft der Magnesiumhalogenide störend, wobei die
Ketone in sekundäre Alkohole übergeführt «-erden, die für den Seitenkettenaufbau
wertlos sind. Demgegenüber verläuft das neue Verfahren einheitlich, so daß wesentlich
höhere Ausbeuten erzielt werden.
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Die erhaltenen Acetylenderivate der Cyclopentanopolyhydroplienanthrenreihe
sind therapeutisch wertvolle Verbindungen und finden als Zwischenprodukte zur Darstellung
solcher technische Verwendung. Beispiel i In einem mit Aceton und Kohlensäureschnee
gekühlten Rundkolben werden 1,2 Teile Kalium in etwa 5o Teilen flüssigem Ammoniak
aufgelöst. In die tiefblaue Lösung leitet man so lange Acetylen ein, bis vollständige
Entfärbung
eintritt, und versetzt unter Rühren mit einer Lösung von i Teil trans-Dehydroandrosteron
in 5 Teilen trockenem Benzol und 5o Teilen trockenem Äther. Der Kolben wird hierauf
aus der Kältemischung entfernt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur noch
12 Stunden weitergerührt. Hierauf zersetzt man mit Eis, wäscht die Ätherlösung mehrmals
mit Wasser, träcknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Dem kristallisierten
Rückstand entzieht man in üblicher Weise mit einem Halogenid des Trimethylaminoessigsäurehydrazids
das nicht ungesetzte trans-Dehydroandrosteron.
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Der nicht reagierende Anteil wird aus viel Ätherpentan umkristallisiert
und so reines d 5> s-17-Äthinylandrostendiol (3,17) vom F. 240 bis 2q.2° erhalten.
Ausbeute über 8o °/o.
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Durch Acetylieren mit Acetanhydrid in Pyridin bei Zimmertemperatur
erhält man daraus das 3-Monoacetat des ds,:s-17-Äthinylandrostendiol (3,17) vom
F. 175 bis 176'. Beispiel 2 trans-Androsteron wird, wie im Beispiel i beschrieben,
mit Acetylen kondensiert. Nach der ebenfalls genau gleich ausgeführten Aufarbeitung
erhält man das 17-Äthinylandrostandiol(3,i7) vom F.255 bis 257° in einer Ausbeute
ebenfalls über 8o °/o.
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Durch Acetylieren mit Acetanhydrid in Pyridin bei Zimmertemperatur
kann daraus das bei 2o5 bis 2o7° schmelzende 3-Monoacetat dargestellt werden. Beispiel.
3 i Teil des nach Beispiel i erhaltenen d" 5-17-Äthinylandrostendiol (3,i7) vomF.24o
bis 242° wird mit 6 Teilen Pyridin und 6 Teilen Acetanhydrid 2o Stunden unter Rückfluß
zum Sieden erhitzt. Dann wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, in Äther aufgenommen,
filtriert und die Ätherlösung mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Sodalösung und
Wasser gewaschen. Die getrocknete Ätherlösung dämpft man ein und kristallisiert
den Rückstand. aus Hexan unter Zusatz von etwas Aktivkohle. Das in einer Ausbeute
von etwa 9o °jo erhaltene ds.s-17-Äthinylandrostendiol(3,17)-diacetat schmilzt bei
169 bis r69,5°.
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In gleicher Weise läßt sich aus dem nach Beispie12 erhaltenen 17-Äthinylandrostandiol
das 17-Äthinylandrostandioldiacetat bereiten, das bei 2oo° schmilzt und sich ebenfalls
aus Hexan umkristallisieren läßt. Beispiel In einem mit Aceton und Kohlensäureschnee
gekühlten Rundkolben werden o,23 Teile Natrium in etwa io Teilen flüssigem Ammoniak
gelöst. Man fügt nun eine Lösung von 1,26 Teilen i-Äthinylpropionsäureäthylester
in 5 Teilen absolutem Äther hinzu und dann eine Lösung von 2,88 Teilen trans-Dehydroandrosteron
in einem Gemisch von 5 Teilen Benzol und 5o Teilen absolutem Äther. Hierauf läßt
man das Ammoniak verdampfen und rührt 24 Stunden bei Zimmertemperatur, versetzt
mit Wasser, wäscht die Ätherlösung mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Sodalösung
und Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Der Rückstand. wird zwecks Abtrennung
von unverändertem trans-Dehydroandrosteron in üblicher Weise mit einer essigsauren
Lösung des Chlorids von Trimethylammoniumessigsäurehydrazid behandelt. Man erhält
so in einer Ausbeute von 8o % das Kondensationsprodukt von trans-Dehydroandrosteron
mit i-Äthinylpropionsäureäthylester der Formel
Der oben verwendete i-Äthinylpropionsäureäthylester läßt sich z. B. auf folgende
Weise darstellen: In einem mit Aceton und Kohlensäureschnee gekühlten Rundkolben
werden 2,3 Teile Natrium in etwa 5o Teilen flüssigem Ammoniak aufgelöst. In die
blaue Lösung leitet man so lange Acetylen ein, bis vollständige Entfärbung eintritt.
Dann fügt man unter Rühren 5o Teile absolutes Benzol hinzu, entfernt das Kühlbad
und läßt das Ammoniak verdampfen. Die letzten Reste Ammoniak werden durch Evakuieren
entfernt. Nun gibt man eine Lösung von 18 Teilen cc-Brompropionsäureäthylester in
5o Teilen Benzol hinzu und rührt 16 Stunden bei Zimmertemperatur. Zum Schluß wird
noch 2 Stunden auf dem- Wasserbade erwärmt, vom ausgefallenen
Natriumbromid
abfiltriert und fraktioniert destilliert. Der i-Ätliinylpropions .-ureätlivlester
siedet bei 16o°.
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Beispiel In einem auf -20° gekühlten Rundkolben «-erden Zoo Teile
trockener Äther mit Acetylengas gesättigt und die erhaltene Lösung unter Rühren
und Durchleiten von Acetylen mit einer Lösung von 4Teilen Kalium in 1 oo Teilen
tert.-Butylalkohol langsam verjetzt. Hierauf läßt man innert 2 Stunden 2,3 Teile
trans-Dehydroandrosteron, gelöst in Zoo Teilen Äther, zulaufen und rührt unter Durchleiten
von Acetylengas noch 12 Stunden weiter. Man zersetzt das Reaktionsgemisch mit eisgekühlter
gesättigter Ammonchloridlösung und arbeitet, wie üblich, auf. Aus dem nach dem Verjagen
der Lösungsmittel verbleibenden Rückstand trennt man unverändertes trans-Dehydroandrosteron
in gewohnter Weise mit Ketonreagenzien ab und gewinnt in sehr guter Ausbeute ds-17-Äthinylandrostendiol(3,17)
vom F. 24o bis 2q.2°. Beispiel 6 :2,3 Teile trans-Androsteron werden in der im Beispiel
5 beschriebenen Arbeitsweise mit Acetylen umgesetzt. Man erhält nach dem Umkristallisieren
aus Ätherpentan 17-Äthinylandrostandiol (3,17) vom F. 255 bis :257' in einer Ausbeute
von über 8o °/o.
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Beispiel 7 In etwa 85o Teile flüssiges Ammoniak (gekühlt mit Trockeneis
und Aceton) werden etwa 25 Teile Kalium gelöst und in die Lösung so lange Acetylen
eingeleitet, bis die blaue Farbe verschwunden ist (etwa 3 Stunden). Dann wird langsam
eine Lösung bzw. Suspension von to Teilen Ostron in 350 Teilen Dioxan und
15o Teilen Benzol zugesetzt. Man entfernt jetzt die Kältemischung, läßt etwa 2 Stunden
stehen und rührt dann über Nacht die Lösung weiter. Darauf versetzt man die Reaktionslösung
mit Eis und Wasser, säuert mit Schwefelsäure an bis zur kongosauren Reaktion und
schüttelt die Lösung fünfmal mit Äther aus. Die vereinigten Ätherauszüge «-erden
mit Wasser, 5°/oiger Sodalösung und \v ieder mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser
neutral ist. Dann wird der Äther abgedampft, der Rückstand in wenig Methanol gelöst
und mit Wasser verdünnt. Das abgeschiedene Produkt wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert.
Die Ausbeute beträgt etwa 8o °/a: Das so erhaltene 17-Äthinylöstradiol (3,17) schmilzt
bei 144 bis 1q.5°.
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Das entsprechende Diacetat wird durch Erwärmen des obigen Äthinylöstradiols
mit Pyridin und Essigsäureanhydrid erhalten. Es schmilzt nach Umkristallisation
aus wäB-rigem Methanol bei 68 bis 70°. Ganz analog gewinnt man z. B. auch 17-Äthiny
ldihydroequilenin vom F. 18o° sowie das 17-Äthinylclihydroequilin vom F. 182'.
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In entsprechender Weise können auch andere Ester, Äther, Glucoside
u. dgl. dieser und anderer analog gebauter Verbindungen der Cyclopentanopolyhvdrophenanthrenreihe
hergestellt werden.
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Als Ausgangsstoffe können ebensogut andere Carbonylverbindungen der
Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe, wie sie im Absatz q. der Beschreibung erwähnt
sind, Verwendung finden.