CN101939009B - 药学固体形式 - Google Patents

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Abstract

本发明提供和描述了固体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇，包括无定形和晶体形式，及其特定的多晶型物。17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的脱水物和溶剂合物包括III型脱水物和I型溶剂合物。本发明进一步涉及固体以及包含处于所述固体形式下的17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的混悬剂以及所述制剂在对象或人患者中治疗癌或初癌诸如前列腺癌或乳癌的应用。本发明还涉及从17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的固体形式制备的液体制剂以及这种制剂在治疗所述病况中的应用。

Description

药学固体形式
技术领域
本发明涉及17-乙炔基-10R，13S-二甲基-2，3，4，5S，6，7，8R，9S，10，11，12，13，14S，15，16，17-十六氢-1H-环戊并[a]-菲-3S，17S-二醇及其固体形式，包括晶体、多晶型物、假多晶型物和无定形形式，以及制备所述固体形式的方法。本发明进一步涉及包含所述固体形式的固体剂型，以及涉及使用所述固体形式(包括多晶型物形式和假多晶型物形式)制备固体和液体制剂的方法，以及涉及这些制剂用于治疗癌(包括激素敏感性癌或激素相关性癌诸如乳癌、前列腺癌)、以及用于治疗初癌和增生诸如良性前列腺增生的应用。本发明还包括用于所述固体和液体制剂的单位剂量形式。
背景技术
一种物质以超过一种晶体的形式存在的能力一般被称作多晶现象，并且这些不同的晶体形式通常被称作“多晶型物”并且可通过某些分析性质诸如它们的X射线粉末衍射(XRPD)图来描述。一般说来，多晶现象反映出分子改变其构象或形成不同的分子间和分子内相互作用的能力。这可导致在不同的多晶型物的晶格内所反映出的不同的原子排列。然而，多晶现象不是固体的普遍特征，因为一些分子可以以一种或多种晶体形式存在，而其它分子则不能。因此，对于所给出的化合物而言，多晶现象的存在或程度是不可预期的。
一种物质的不同多晶型物具有不同的晶格能，从而每种多晶型物在固体状态下通常显示出一种或多种不同的物理性质，诸如密度、熔点、颜色、稳定性、溶出速率、流动性、与研磨、造粒和压实的相容性和/或分布均匀性[例如，参见，P.DiMartino，等人，J.Thermal Anal.48：447-458(1997)]。如同任何单个晶体形式的物理性质是不可预期的那样，任何所所给出的化合物以一种或多种晶体形式(即多晶型物)存在的能力也是不可预期的。多晶型物的物理性质可能影响其在药物制剂中的适用性。这些性质能影响固体制剂的稳定性、溶出和生物利用度，这随后又影响这种制剂在治病中的适用性或效力。
具有一种或多种所希望的性质的单独的多晶型物能适用于开发具有所需的一种或多种性质的药物制剂。化合物与具有不希望的性质的多晶型物共存能阻碍或阻止作为药剂的多晶型物的开发。
在以超过一种的多晶型物存在的化学物质的情况下，在给定温度下，在足够的时段之后，热力学不太稳定的形式能偶尔转化为热力学更稳定的形式。当这种转化不迅速时，这种热力学不稳定形式被称为“亚稳定”形式。在有些情况下，稳定形式表现出最高的熔点、最低的溶解度和最大的化学稳定性。在其它情况下，亚稳定形式在正常的储存条件下可能表现出足够的化学和物理稳定性，从而允许其以商业形式使用。在这种情况下，亚稳定形式，尽管其在热力学上不太稳定，但是可能表现出优于稳定形式的所希望的性质，诸如增强的溶解性或更好的经口生物利用度。同样地，活性药学成分的无定形形式，在与所给出的晶体物质相比时，可能具有不同的溶解度，因为在无定形物质中的必须克服用以实现在水性或非水性液体中溶出的晶格力降低。
发明概述
在基本的实施方案中，本发明提供了由式1表示的17-乙炔基-10R，13S-二甲基-2，3，4，5S，6，7，8R，9S，10，11，12，13，14S，15，16，17-十六氢-1H-环戊并[a]菲-3S，17S-二醇的新的固体形式。该化合物适用于治疗过度增生病况诸如癌或初癌，特别是激素敏感性癌或激素相关性癌，初癌或良性增生，诸如前列腺癌、乳癌、前列腺上皮内瘤变或良性前列腺肥大。
已制备了式1化合物(在下文中也被称作化合物1或17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇)的无定形形式和晶体形式，特别地是在本文中被称作I型，III型，IV型，V型，VI型，VII型和VIII型的晶体形式。
本发明的一个实施方案涉及化合物1的特定晶体形式(例如，I型，III型，IV型，V型，VI型，VII型，VIII型)，其实质上不含或基本上不含化合物1的其它的晶体形式或无定形形式。
在某些实施方案中，本发明涉及化合物1的特定的多晶型物形式(例如，III型)或假多晶型物形式(例如，I型)，其实质上不含或基本上不含化合物1的其它的多晶型物形式或假多晶型物形式。
本发明的另一个实施方案涉及无定形化合物1，典型地，其中所述无定形物质实质上不含或基本上不含晶体化合物1。
在某些实施方案中，本发明提供了制备、分离和/或表征本发明的所述固体形式的方法。这些实施方案中的一些实施方案涉及制备晶体形式的化合物1的方法。其它的这些实施方案涉及制备无定形形式的化合物1的方法。
在一些实施方案中，化合物1的固体形式通过以下方法进行表征或鉴定，所述方法包括：X射线粉末衍射(XRPD)以及一种或多种热测法，包括差示热分析法(DTA)，差示扫描量热法(DSC)，热重分析法(TGA)和熔点测定法。
在一些实施方案中，化合物1的固体形式通过包括XRPD和振动光谱测定法诸如拉曼光谱测定法的方法来表征或鉴定。
在一些实施方案中，化合物1的固体形式通过包括单晶X-射线衍射法的方法来表征或鉴定。
在一些实施方案中，化合物1的固体形式通过包括1H-NMR、元素分析法、卡尔-费休滴定法、热重分析法或其组合的方法来表征或鉴定。
在一些实施方案中，化合物1的晶体形式通过包括以下步骤的方法来鉴定或表征：(1)获得参比晶体形式的晶胞参数；(2)获得待鉴定或表征的晶体形式的一个或多个高分辨率XRPD图并标引如此获得的高分辨率XRPD图；(3)从被标引的高分辨率XRPD图确定待鉴定或表征的晶体形式的晶胞参数；和(4)比较参比晶体形式和待鉴定晶体形式的晶胞参数。在该方法的某些实施方案中，参比晶体形式的晶胞参数从单晶X射线数据获得。在该方法的其它实施方案中，参比晶体形式的晶胞参数从被标引的高分辨率XRPD图获得。仍旧在该方法的其它实施方案中，待鉴定或表征的晶体形式是多晶型物或假多晶型物并且参比晶体形式是待鉴定或表征的另一种多晶型物或假多晶型物。在这些方法的一些方法中，待鉴定的晶体形式是假多晶型物并且参比晶体形式是脱水物，优选是等结构(isostructural)脱水物。仍旧在这些方法的其它实施方案中，被比较的晶胞参数是得到的关于等结构参比晶体形式和待表征晶体形式的晶体体积(crystal volumes)。
本发明的其它实施方案涉及包含化合物1的固体形式的固体剂型以及制备该固体剂型的方法。
在某些实施方案中，本发明涵盖本发明的固体形式作为最终药物产品的应用。
本发明的其它实施方案涉及包含化合物1的特定晶体形式(例如，I型，III型，IV型，V型，VI型，VII型，VIII型)的药学可接受的制剂，所述特定晶体形式实质上不含或基本上不含其它的固体形式，诸如化合物1的无定形形式或其它的晶体形式，以及涉及制备该制剂的方法。
本发明的其它的实施方案涉及通过使至少一种化合物1的固体形式与液体赋形剂(化合物1在其中具有足够溶解度)，任选在另一种赋形剂的存在下接触或混合来制备的液体制剂，以及涉及制备该液体制剂的方法。
本发明的又一个实施方案涉及使用包含化合物1的固体形式诸如化合物1的无定形形式或晶体形式的固体剂型在对象中治疗癌或过度增生病况，诸如激素相关性癌或激素敏感性癌，包括卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或乳癌的方法。
本发明的又一个实施方案涉及使用包含化合物1的特定晶体形式(例如，I型，III型，IV型，V型，VI型，VII型，VIII型)的固体剂型在对象中治疗激素相关性癌或激素敏感性癌诸如卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或乳癌的方法，所述化合物1的特定晶体形式实质上不含化合物1的其它的固体形式，诸如化合物1的无定形形式和其它的晶体形式。
本发明的另一个实施方案涉及使用包含化合物1的固体形式诸如化合物1的无定形形式或晶体形式的固体剂型在对象中治疗子宫内膜异位症或良性前列腺增生的方法。
本发明的实施方案还包括无定形形式或晶体形式的化合物1在制备用于治疗或预防激素相关性癌或激素敏感性癌、初癌或增生诸如前列腺癌、乳癌、前列腺上皮内瘤变或良性前列腺肥大的药物中的应用。
其它的实施方案涉及使用化合物1的固体形式制备液体制剂的方法以及这种制剂用于治疗激素相关性癌或激素敏感性癌的应用。
本发明的其它的实施方案和优点在本说明书的别处有述，包括带编号的实施方案和权利要求。
附图说明
图1提供了在大批化合物1的制备中获得的合成产物的低分辨率X射线粉末衍射图；
图2提供了包含III型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的样品的高分辨率X射线粉末衍射图；
图3提供了包含III型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的样品的差示扫描量热法温谱图和热重分析法温谱图；
图4提供了包含III型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的样品的质子NMR光谱图谱；
图5提供了包含III型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的样品的具有放大区域的拉曼光谱图谱；
图6提供了包含III型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的晶体在10X放大率下的显微镜照片；
图7提供了包含I型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的样品的高分辨率X射线粉末衍射图；
图8提供了包含I型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的样品的差示扫描量热法温谱图和热重分析法温谱图；
图9提供了包含I型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的样品的具有放大区域的拉曼谱图；
图10提供了I型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的通过计算得到的X射线粉末衍射图和通过实验得到的X射线粉末衍射图的比较；
图11是从单晶X射线晶体分析法确定的晶体I型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的晶胞的ORTEP图；
图12提供了包含IV型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的样品的低分辨率X射线粉末衍射图；
图13提供了包含IV型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的样品的差示热分析法温谱图和热重分析法温谱图；
图14提供了包含IV型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的晶体在2X和10X放大率下的显微镜照片；
图15提供了包含V型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的样品的低分辨率X射线粉末衍射图；
图16提供了包含VI型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的样品的低分辨率X射线粉末衍射图；
图17提供了包含VI型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的样品的差示热分析法温谱图和热重分析法温谱图；
图18提供了包含VII型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的样品的低分辨率X射线粉末衍射图；
图19提供了包含VIII型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的样品的低分辨率X射线粉末衍射图；
图20提供了包含实质上不含晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的无定形17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的样品的低分辨率X射线粉末衍射图；
图21提供了包含实质上不含晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的无定形17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的样品的热重分析法温谱图和差热分析法温谱图；
图22提供了从晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇制备的制剂在前列腺癌肿瘤模型中对肿瘤发生的影响，显示了从治疗开始按治疗和天予以表示的肿瘤体积的演变；
图23提供了从晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇制备的制剂在前列腺癌模型中对已建立肿瘤的影响，显示了从治疗开始按治疗和天予以表示的肿瘤体积的演变；
图24提供了在用从晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇制备的制剂进行处理之后，在经历增殖的前列腺癌细胞中的细胞周期的抑制和凋亡的诱导；
图25提供了从晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇制备的制剂在乳癌模型中在第一天给药后对新肿瘤分布时间的影响；
图26提供了从晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇制备的制剂在乳癌模型中对按体积予以表示的肿瘤负荷的影响。
发明详述
定义
如本文使用的或者通过上下文进行阐述或暗示的，本文使用的术语具有明确说明的含义。所描述的实施方案和实施例用于说明本发明而不意在以任何方式限制本发明。除非在说明书中或在整个说明书中另有约定或暗示，例如，通过相互的要素或选择，术语“一种”和“一个”是指一种(个)或多种(个)，以及术语“或”是指和/或。
除非另有明确说明或通过上下文有说明，否则百分数的量用重量％(w/w)表示。因此，包含至少约2％的化合物1的固体剂型是包含至少约2重量％的化合物1的固体剂型或混悬剂。包含0.1％的水的固体化合物1是指0.1％w/w的水与所述固体结合。
“约”和“大约”当与被提供用来描述特定固体形式的数值或数值范围关联使用时，诸如，例如，描述熔融、脱水、去溶剂化或玻璃化转变的特定的温度或温度范围；质量变化，诸如，例如，作为温度或湿度的函数的质量变化；溶剂或水的含量，例如以质量或百分数表示；或峰位，诸如，例如，在IR或拉曼光谱测定法或XRPD分析中；指示所述数值或数值范围可能偏离达到本领域普通技术人员认为是合理的程度，而仍描述所述特定的固体形式。具体地说，术语“约”和“大约”当在上下文中使用时，指示所述数值或数值范围可能发生所述数值或数值范围改变20％，10％，9％，8％，7％，6％，5％，4％，3％，2％，1％，0.9％，0.8％，0.7％，0.6％，0.5％，0.4％，0.3％，0.2％，0.1％或0.01％，而仍描述所述特定的组合物或固体形式。
本文使用的“固体”是指包含化合物诸如17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(即，化合物1)的化合物或组合物的物理状态；其中存在的所述化合物的质量的至少约2-10％作为固体存在。典型地，化合物1的质量的大部分将是固体形式。更典型地，化合物1的质量的至少约80-90％是固体形式。固体形式包括晶体，异常晶体，多晶，微晶，纳晶，部分晶体，无定形和半固体形式，或其混合物，任选地具有非固体或非晶体的化合物1。化合物1的固体形式另外包括多晶型物，假多晶型物，水合物，溶剂合物，脱水的水合物和去溶剂化的溶剂合物，及其混合物，任选地具有非固体或非晶体的化合物1。因此，化合物1的固体形式将包括化合物1的单一的多晶型物形式，化合物1的单一的假多晶型物形式，两种或更多种、一般是两种或三种化合物1的多晶型物或假多晶型物形式的混合物，或这些固体形式中任一种的组合，任选地具有非固体或非晶体的化合物1，条件是化合物1的质量的至少约2-10％是固体形式。
本文使用的术语“晶体”和相关术语，当用于描述物质、组分或产物时，是指所述物质、组分或产物通过适合的方法(一般是X射线衍射法)被确定为是晶体[例如，参见，雷明登氏制药科学(Remington′sPharmaceutical Sciences)，18th ed.，Mack Publishing，Easton Pa.，第173页(1990)；美国药典，23rd ed.，第1843-1844页(1995)]。
本文使用的术语“晶体形式”和相关术语是指所给出的物质的多种晶体变体，包括但不限于，多晶型物，溶剂合物，水合物，混合的溶剂合物，共晶体和其它的分子复合物。晶体形式还可是所给出的物质的多种晶体变体的混合物，诸如假多晶型物形式或多晶型物形式的组合，一种或多种多晶型物形式与一种或多种假多晶型物的组合或这些形式与所述物质的无定形形式或非固体形式的组合。典型的组合将是两种或更多种多晶型物形式或假多晶型物形式，诸如多晶型物形式与假多晶型物形式的混合物或多晶型物或假多晶型物形式与无定形物质的混合物。
物质的晶体形式可通过本领域已知的许多方法被获得。这种方法包括但不限于：熔融重结晶，熔融冷却，溶剂重结晶，在有限空间内诸如在纳米孔或毛细管内重结晶，在表面或模板诸如例如在聚合物上重结晶，在添加剂诸如例如共晶体反分子(counter-molecules)存在下重结晶，去溶剂化，脱水，快速蒸发，快速冷却，缓慢冷却，蒸气扩散，升华，研磨和溶剂滴研磨。
本文使用的“多晶型物”是指物质诸如化合物1的规定的晶体形式。由于在所述多晶型物晶格内分子的次序不同，多晶型物的物理性质一般不同。另外，由于在所述多晶型物的晶格内被并入的水合物、溶剂合物或其它分子的存在，多晶型物的物理性质，例如稳定性或流动特征，可以不同。
就热力学而言，存在两类多晶现象。例如，当多晶型物具有单变性关系时，处于这种关系下的多种多晶型物的自由能对温度的曲线在所有的多晶型物熔融之前不交叉，也就是说，从一种多晶型物向另一种多晶型物的任何转变将是不可逆的。具有单变性关系的多晶型物有时被称为单变性多晶型物(monotropes)。对于具有双变性关系的多晶型物而言，处于这种关系下的多种多晶型物的自由能对温度的曲线在多个熔点之前表现出交叉点，并因此在加热和冷却时在两种多晶型物之间有可能发生可逆性转化。具有双变性关系的多晶型物有时被称为双变性多晶型物(enantiotropes)。
多晶型物在物理或药学性质方面表现出一种或多种差异，所述物理或药学性质包括：吸湿性，溶解度，固有溶出速率，固体反应速率(即，作为药物物质或药物产品的药学成分的化学稳定性)，晶体稳定性(即，向热力学更稳定的晶体形式转化的倾向)，表面自由能，界面张力，机械强度(例如，硬度，脆性，塑性变形，易处理性(docility)，延展性等等)，抗拉强度，可压实性(即，压片)和可加工性(例如，处理，流动，掺混等)。药物物质的多晶型物的物理和机械性质方面的差异还可影响放大试验以及从实验过程经由中试工厂向成批生产的转化。设备的改变，加热和冷却速率的差异以及搅拌过程中的差异也可影响结晶并从而影响所获得的晶体形式。
作为水合物、溶剂合物或混合溶剂合物存在的多晶型物一般被称作假多晶型物，并且从是无水的或非溶剂合物的等结构的多晶型物形式来看，呈现不同的固体形式。在溶剂合物同一性或化学计量学方面不同的假多晶型物从彼此来看也被认为是不同的固体形式。例如，作为一水合物存在的化合物1，从其等结构的二水合物来看，是不同的固体形式。另外，化合物1的甲醇-水溶剂合物(即，混合溶剂合物)，从其等结构的水合物或脱水物来看，被看作不同的固体形式。溶剂合物和水合物，与其等结构的脱水物或去溶剂化物相比，通常显示出不同的溶解度或不同的固有溶出速率。例如，溶剂合物在包含该溶剂合物的溶剂中，与其等结构的去溶剂化物相比，在所给出的温度下可表现出更低的固有溶出速率。因此，水合物在水性溶液中，与其等结构的脱水物相比，有时可表现出更低的固有溶出速率。另外，水合物和溶剂合物在不同的温度下和/或在不同的水的蒸汽压(例如，相对湿度)或有机溶剂的蒸气压下的稳定性曲线，有时与等结构的脱水物或去溶剂化物的那些不同。这种差异可能影响作为药物物质或药物产品的活性药学成分(例如，化合物1)的制剂、加工或在不同储存条件下的稳定性。
因此，不同的晶体或多晶型物，作为在晶格内的分子的排列或构象的结果，可具有不同的物理性质，诸如，例如熔融温度，熔化热，溶解度和/或振动光谱(例如，参见，Byrn，S.R.，Pfeiffer，R.R.和Stowell，J.G.(1999)药物的固体化学(Solid-State Chemistry of Drugs)，2nd ed.，SSCI，Inc.：West Lafayette，Ind.)。由多晶型物和假多晶型物表现出的在物理性质方面的差异可能影响药学参数，诸如储存稳定性，可压缩性和密度(它们在制剂和药品生产中是重要的)，和固有溶出速率(其在生物利用度方面是一个重要因素)。稳定性差异可源于化学反应性变化(例如，差别性氧化，从而使得当由一种多晶型物或假多晶型物组成的剂型与由另一种多晶型物组成的剂型相比时更迅速地褪色)或机械变化(例如，片剂在储存时碎裂，因为动力学有利的多晶型物转化为热力学更稳定的多晶型物)或二者(例如，一种多晶型物的片剂在高湿度下更易发生破碎)。由于溶解度/溶出差异，在极端情况下，一些多晶型转变可导致效力缺乏，或者在其它的极端情况下，可导致毒性。另外，所述晶体的物理性质在加工中可能是重要的，例如，一种多晶型物也许更可能形成可能难以进行过滤和洗涤以除去杂质的溶剂合物或水合物(即，在多晶型物之间，粒子形状和粒径分布也许不同)。
通常，晶体形式通过一种或多种物理或分析性质而彼此容易区分，所述物理或分析性质为诸如溶解速率，红外和拉曼光谱测定法，X-射线衍射技术诸如单晶和粉末衍射法，固体NMR(SS-NMR)，热测技术诸如熔点、差示热分析法(DTA)、差示扫描量热法(DSC)、热解重量分析法(TGA)以及在本说明书别处公开的其它方法。另外地表征假多晶型物或使假多晶型物与别的等结构的多晶型物、假多晶型物、去溶剂化物或脱水物区分的方法包括元素分析法，卡尔-费休滴定法，动态蒸气吸咐分析法，热解重量-红外光谱分析法(TG-IR)，残余溶剂气相色谱法，1H-NMR以及在本说明书别处公开的其它方法。
本文使用的术语“等结构的晶体形式”是指物质的这样一种晶体形式，即该晶体形式与别的晶体形式具有共同的结构相似性，包括在晶格内的大概相似的晶面间距。[关于晶格的更详述的说明可参见Stout和Jensen，X射线结构测定：使用指南(X-Ray Structure Determination：APractical Guide)，第2和3章，MacMillan Co.，New York(1968)]。因此，等结构的晶体形式将具有类似的分子堆积模式，但是具有不同的晶胞参数(对称变换)。由于它们的共同的结构相似性，等结构的晶体形式典型地具有类似的、但不一定是相同的X射线粉末衍射图。等结构的晶体形式可以基于作为中性分子或分子复合物的物质。等结构的晶体形式也可能是所述物质的溶剂合物(包括水合物)晶体形式，或者是所述物质的去溶剂化的溶剂合物晶体形式。作为多晶型物的溶剂合物的等结构形式有时被称作非溶剂化的多晶型物的假多晶型物。溶剂化的晶体形式在晶格内典型地包含一种或多种溶剂(包括水)，所述溶剂可能是在制备所述晶体形式中所使用的一种或多种结晶溶剂。
本文使用的“无定形”是指化合物(例如，化合物1)的这样一种固体形式，即，其中所述固体形式根据X射线粉末衍射(XRPD)测定不具有远距离的周期性原子结构。无定形物质的XRPD图将作为没有区别性峰的晕圈形式出现。一些化合物的无定形物质可通过本领域已知的许多方法被获得。这种方法包括但不限于加热，熔融冷却，快速熔融冷却，溶剂蒸发，快速溶剂蒸发，去溶剂化，升华，研磨，低温研磨和冷冻干燥。
本文使用的“制剂”或“药学可接受的制剂”是指包含以固体形式存在的活性药学成分诸如17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(即，化合物1)以及一种或多种药学可接受的赋形剂的组合物，或者是指从所述活性药学成分的固体形式制备的组合物，其中所述组合物适用于施用至人。所述制剂可包含所述活性药学成分的一种、两种或更多种晶体形式(例如，化合物1的单一的多晶型物或假多晶型物形式，化合物1的两种多晶型物形式的混合物，化合物1的多晶型物形式和化合物1的假多晶型物形式的混合物，或化合物1的多晶型物或假多晶型物形式与无定形化合物1的混合物)，或从上述形式来制备。典型地，所述制剂将包含化合物1的单一晶体形式(例如，I型，III型，IV型，V型，VI型，VII型，VIII型)、无定形化合物1、或较不优选单一的多晶型物或假多晶型物形式与无定形化合物1的混合物，或从以上形式来制备。
本文使用的“固态制剂”或“固体制剂”是指包含化合物1的固体形式和一种或多种药学可接受的赋形剂的制剂，其中，在与固体制剂所需比例的赋形剂相混合时，所述固体形式的质量的大部分在周围环境温度下保持固体形式历时至少约6个月，通常在周围环境温度下保持固体形式历时至少约12个月或24个月。包含固体制剂的剂量单位包括片剂，胶囊，锭剂，涂胶片(gelcaps)，安瓿，混悬剂以及其它的通常与对有需要的对象进行固体形式的活性药学成分的非肠道给药或经肠(经口)给药有关的剂量单位。本文使用的“液体制剂”是指这样的制剂，即其中化合物1的一种或多种固体形式已与液体制剂所需比例的一种或多种赋形剂混合或接触，其中至少一种赋形剂为液体或非固体形式(即非固体赋形剂)，从而使得化合物1的质量的大部分溶于所述非固体赋形剂中。包含液体制剂的剂量单位包括糖浆剂、凝胶剂、膏剂以及其它的通常与对有需要的对象进行活性药学成分的非肠道或经肠给药有关的非固体形式的剂量单位。
本文使用的“实质上不含”是指这样的化合物(诸如化合物1)，即其中约60重量％以上的所述化合物作为所给出的固体形式存在。例如，术语“实质上不含无定形物质的晶体化合物1”是指这样的化合物1的固体形式，即其中约60％以上的化合物1是晶体化合物1。这种组合物典型地包含至少约80％、优选至少约90％的晶体化合物1，其余的化合物1作为无定形或非晶体化合物1存在。本文所述的制剂典型地包含约94-99％的化合物1的单一晶体或无定形形式，优选包含约97％、约98％或约99％的化合物1的单一晶体或无定形形式。在另一个实施例中，术语“实质上不含晶体形式的无定形化合物1”是指这样的化合物1的固体形式，即其中约60％以上的化合物1是无定形。这种组合物典型地包含至少约80％、通常至少约95％、优选至少约95％的无定形化合物1，其余的化合物1作为晶体化合物1存在。在又一个实施例中，术语“实质上不含其它晶体形式的III型”是指这样的固体组合物，即其中约60％以上的化合物1作为III型的晶体形式存在。这种组合物典型地包含至少约80％、优选至少约90％、更优选至少约97％的III型的化合物1，其余的化合物1作为其它的晶体形式或无定形形式或其组合存在。
本文使用的“实质上纯的”是指这样的化合物1的固体形式，即其包含小于约3％或小于约2重量％的总杂质，或更优选包含小于约1重量％的水，和/或小于约0.5重量％的杂质，诸如分解或合成副产物或不是化合物1的固体形式的溶剂合物的一部分(例如，不是假多晶型物的一部分)的残留的有机溶剂或其它。
本文使用的“实质上相同”是指可进行数值比较的被测物理特征或可进行峰位和幅度或强度比较的数据痕量，具有通常与样品放置或操作或为了获得所述痕量或物理特征而使用的仪器的同一性有关的变异或由于在实验室环境或分析仪器之内或之间通常遇到的其它的变异或波动所导致的变异。
本文使用的“基本上不含”是指组分经鉴定以在其检测所用的典型条件下不可检测的量存在或不以不利地影响其中含有所述组分的组合物或制剂的所需性质的量存在。例如，“基本上不含液体”是指固体形式的组合物或制剂不含一定量的液体形式的水或溶剂，所述液体形式的量会不利地影响以固体剂量形式用于对有需要的对象给药的制剂或组合物的药学可接受性。混悬剂被认为是固体制剂并且对于这种制剂而言，构成混悬剂制剂的液体赋形剂不被包括在该定义内。“基本上不含无定形化合物1的III型多晶型物”是指化合物1的这样的特定晶体形式，即其中通过XRPD分析检测不到无定形化合物1。典型地，在晶体形式内的无定形物质的检测极限为约10％。
本文使用的“水合物”是指这样的化合物的固体形式，即其经鉴定包含水分子，该水分子是所述固体形式的不可分割的部分并且不是指与本体化合物(bulk compound)非特异性结合的水。晶体形式的化合物1的水合物可以是分离位点水合物(isolated site hydrates)或通道水合物(channel hydrates)。在分离位点水合物的晶体结构中，水分子被化合物1分子所隔离从而不与其它的水分子直接接触，而在通道水合物中，水分子在晶格内沿着一个方向彼此紧挨着。水合物能在每个化合物1分子中包含化学计量的或非化学计量的水分子。膨胀的通道水合物当暴露于高湿度下时可以将水吸入通道中以及当暴露于相对低的湿度下时可以释放水。这种水合物的晶格在进行水合物生成或脱水时可以膨胀或收缩，改变所述晶胞的大小。典型地，水将以相对于化合物1为0.25、0.5、1.0、1.5或2.0的比率存在于化学计量的水合物中。在低于水合物脱水温度的条件下，水合物通常比它们的无水对应物更稳定。在相对较高的温度下，与通道水合物相比，分离位点水合物通常发生脱水。分离位点水合物的脱水过程有时候对于晶体结构而言是破坏性的，因为其有时要求晶胞内分子的重排，以便允许水分子从所述晶格发生逃逸。
本文使用的“溶剂合物”是指这样的化合物的固体形式，即其经鉴定包含溶剂分子，该溶剂分子以确定的比率与所述化合物的分子相组合并且是所述固体形式的不可分割的部分，且不是指与本体化合物非特异性结合的溶剂。当溶剂分子是水时，这种溶剂合物被称为水合物。典型地，溶剂将以相对于化合物1为0.25、0.5、1.0、1.5或2.0的比率存在于溶剂合物中。
“过度增生病况”或“癌”在本文中是指这样的病况，该病况的特征在于与周围正常组织的细胞分裂状态不同等的异常高速的或持续的细胞分离状态，并且例如在最初引发所述细胞分裂发生改变的刺激停止后仍持续。这种不受控制的和进行性的细胞增殖状态能导致良性的、潜在恶性的(恶变前的)或真正恶性的肿瘤。过度增生病况包括以增生、发育异常、腺瘤、肉瘤、胚细胞瘤、癌肿淋巴瘤、白血病或乳头状瘤或本文所述的其它病况为特征的那些。
本文使用的“激素相关性癌、初癌或良性增生”或“激素敏感性癌、初癌或良性增生”是指在治疗意义上对激素处理具有阴性或阳性应答的过度增生病况，或者是指这样的病况，即该病况的产生、持续、侵入、难治性(refractivity)、症状的严重性或对化疗的应答可部分地或完全地归因于激素水平或与激素水平相关。激素相关性或激素敏感性癌包括前列腺癌，乳癌，卵巢癌，宫颈癌，子宫癌，子宫内膜癌，腺癌，恶性黑色素瘤或本文所述的其它病况。一些另外的激素相关性或激素相关的癌描述于Miller，A.B.Cancer Res.38：3985-3990(1978)中。
初癌通常被定义为这样的病灶，即该病灶表现出与增加的癌发展风险有关的组织改变，并且有时具有一些、但不是全部的、表征癌的分子和表型性质。激素相关性或激素敏感性初癌包括前列腺上皮内瘤变(PIN)，特别是高级别PIN(HGPIN)，非典型小腺泡增殖(ASAP)，宫颈不典型增生和导管原位癌。
增生泛指器官或组织内细胞的增殖超过了通常所看到的那样，能导致器官的整体增大或导致良性肿瘤的形成或生长。激素相关性或激素敏感性增生包括子宫内膜增生(子宫内膜异位症)，良性前列腺增生和导管增生。
“赋形剂”、“载体”、“药学可接受的载体”或类似术语是指这样的一种或多种组分或成分，这些组分或成分在与包含作为活性药学成分与所述赋形剂混合的所述固体形式的化合物1的组合物或制剂中的其它成分相容的意义上是可接受的。这些赋形剂通常对要给予所述组合物的对象不是太有害的。本文使用的“赋形剂”包括液体，诸如注射用水，苯甲酸苄酯，棉子油，N，N-二甲基乙酰胺，醇诸如甲醇，乙醇，甘油，花生油，聚乙二醇(“PEG”)，维生素E，罂粟子油，丙二醇，红花油，芝麻油，大豆油和植物油。赋形剂也包括被典型地用于在水中微溶或不溶的活性药学成分的溶解助剂。溶解助剂包括环糊精或环糊精衍生物，诸如β-环糊精，2-羟基丙基-β-环糊精和CAPTISOLTM(磺丁基醚-β-环糊精)以及PEG或PEG衍生物诸如CHREMOPHORTM(聚乙氧基蓖麻油)。任何的固体赋形剂可为细粉或粒状。本文使用的赋形剂可任选地将一种或多种赋形剂例如氯仿、二氧杂环己烷、植物油、DMSO、其它赋形剂或这些物质的任意组合排除在外。赋形剂包括典型地用于药学制剂领域中的一种或多种组分，例如，一种、两种或更多种填充剂、粘合剂、崩解剂、分散剂、防腐剂、助流剂、表面活性剂和润滑剂。示例性赋形剂包括聚维酮，交聚维酮，玉米淀粉，羧甲基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，微晶纤维素，阿拉伯树胶，聚山梨酸酯80，对羟基苯甲酸丁酯，对羟基苯甲酸丙酯，对羟基苯酸甲酯，BHA，EDTA，十二烷基硫酸钠，氯化钠，氯化钾，二氧化钛，硬脂酸镁，蓖麻油，橄榄油，植物油，缓冲剂诸如氢氧化钠，磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，氢氧化钾，磷酸二氢钾，磷酸氢二钾，三碱式磷酸钾，碳酸钾，碳酸氢钾，氢氧化铵，氯化铵，糖类诸如甘露醇，葡萄糖，果糖，蔗糖或乳糖，它们任一种可被压缩或者它们任一种可经过喷雾干燥。
“对象”是指人或动物。通常，所述动物是哺乳动物或脊椎动物，诸如非人类的灵长类狗或啮齿类动物。对象的子集合包括给定物种或不同年龄物种的组的对象，例如，年幼的人，例如，约1周到约9岁，青少年，例如约10-19岁，成年人，例如约20-100岁，以及成熟的成年人或老年人，例如至少约55岁，至少约60岁，至少约65岁或诸如约60-100岁的年龄范围。因此，本文使用的疾病、病况或症状的预防或治疗可包括或排除以年龄分组的对象的任何子集合。
术语“有效量”、“有效剂量”等一般是指包括化合物1的固体形式或从化合物1的固体形式制备的制剂中的化合物1的固体形式的量或化合物1的量，该量足够引起所需的应答，例如，在被给药的对象中可检测到正常生理状况的恢复，诸如肿瘤负荷减少或稳定，可检测到癌或过度增生生物标志物的减少，所述生物标志物可为细胞表面生物标志物或循环生物标志物，癌或过度增生生物标志物的增长速度的变缓或可检测到细胞参数或临床病况或症状的调节或改善。有效量可为在包含化合物1的固体形式或由化合物1的固体形式制备的制剂中的化合物1的单一剂量或两个或更多个亚剂量，所述制剂在一天内给药，或者所述制剂可作为在一定时段内，例如在2天内到约1、2、3、4或5年内，作为多个剂量进行给药。有效量也可象通常给予胞毒剂用于癌治疗中所做的那样在多治疗周期中进行给药。如果实现过度增生病况的症状缓解从而在所述病况再发生时再制订治疗方案，所述治疗周期可间隔一天或多天或一周或多周间，一般间隔1-4周，或者间隔更长的时段。治疗周期包括每天给药化合物1历时4周或12周。
本文使用的病况或症状的“预防”或“防止”是指在一些对象中的病况或症状的发病在至少一些经过治疗的对象中被至少推迟一定的时段。“预防”或“防止”还可被看作通过新病灶或转移的延迟出现所测量到的可检测的过度增生病况的播散的延迟。这种效果在有代表性的少数对象中(例如，至少约20％，或典型地至少约40％)或在大部分对象中是明显的，所述效果在许多临床治疗情况例如癌治疗中被观察到，其中治疗能引起疾病症状缓解并且该症状缓解可持久稳固或存在一定的时段，例如，约1-3个月，约4-6个月，约1年，或约2-5年。本文所述的治疗可产生类似的效果，所述效果被称为所述病况或所述症状的预防。因此，“预防”不局限于在全部或大部分对象中阻止事件出现的不断发生或者不局限于排除事件发生的可能性，尽管这种结果可能存在。
本文使用的“易感…的发展”是指对象基于取决于以下的危险因素而罹患如此确定的病况的可能性：先前存在的健康状况、家族史、行为、从该对象所属的对象群由来的遗传标志或生化标记。因此，易感过度增生病况的发展的对象诸如人，是指具有被普遍公认的发展过度增生病况的统计学更大可能性的人对象，因为所述的人对象具有过度增生病况的一种或多种已知的危险因素。被诊断有初癌例如宫颈不典型增生或前列腺上皮内瘤变的个体被认为易感宫颈癌或前列腺癌的发展。
“表面活性剂”是指在低浓度下在固体与所述固体在其中不溶或微溶的液体的表面之间发生相互作用的物质。所述液体可能是在包含活性药学成分的固体形式诸如化合物1的晶体I型或III型、液体赋形剂和用于改善可悬浮性的表面活性剂的混悬剂制剂中存在的液体赋形剂。做为选择，所述表面活性剂可在包含化合物1的多晶型物(例如，晶体I型或III型)、化合物1的无定形形式或其混合物以及用于改善所述活性药学成分在胃液中的溶出速率的表面活性剂的经口固体剂型中存在。表面活性剂在结构上是在同一分子内具有极性(亲水性)区域和非极性(疏水性)区域的两亲性分子。在制剂领域中使用的表面活性剂的实例在Corrigan，O.I.；Healy，A.M.″药学产品和系统种的表面活性剂(Surfactants in Pharmaceutical Products and Systems)″，Encyclopedia ofPharmaceutical Technology 2nd ed.Taylor和Francis，2006，第3583-3596页中给出。
本文使用的“混悬剂”，除非在上下文中有明确说明或暗示，否则是指在给予所述混悬剂之前的某一时间，通常作为细分散(例如，微粉化)固体被悬浮在液体载体(介质)中的化合物1的固体形式。所述混悬剂可以是现成可使用的，或者是在临用之前被复溶为混悬剂剂型的干粉剂。当化合物1在所需的稀释剂或介质中不溶或溶解性差时使用混悬剂。混悬剂典型地包含助悬剂或絮凝剂，润湿剂，如果存在的所述助悬剂或絮凝剂尚不能用于这一目的，缓冲剂和防腐剂。在胶态混悬剂中，化合物1的粒度典型地小于约1微米。在粗粒混悬剂中，化合物1粒子的粒度大于约1微米。在粗粒混悬剂中的单独的可悬浮的化合物1粒子粒度的适用上限为约50微米到75微米，尽管一定比例的高达200微米的粒子取决于所述混悬剂的可注射性也是合适的。用于开发经口或非肠道给药用混悬剂的设计考虑在Akers等人，J.Parenteral Sci.Tech.1987 41：88-96；Nash，RA″Suspensions″，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology 2nd ed.Taylor和Francis，2006，第3597-3610页(其在此以特别的方式作为参考被并入本申请)中给出。
固体形式的表征和鉴定方法
形态学--晶体形态学是指在晶体中，由于原子在所述晶体结构内有次序的内部排列而导致的由晶面所表现出的对称性。特定晶体形式的晶体形态学典型通过晶体形式的晶系，即三斜晶系、单斜晶系、斜方晶系、正方四角晶系、六方晶系或等轴晶系来描述。晶体形态学可通过例如在至少约2X、10X或100X的放大率下，使用垂直光或偏振光的显微镜评价观测来确定。具有在晶体图学上不同的轴的晶体会以依赖于晶格相对于入射光角度的取向的方式与光发生相互作用，且被称为各向异性晶体。因此，当光进入非等轴时，光被折射成两条射线，每条射线以彼此成直角取向的振动方向偏振，并且以不同的速度行进。这一现象被称作双折射现象，并且在所有的各向异性晶体中以更大或更小的程度表现出。当偏振光在双折射晶体的与起偏振器的方向平行的平面内振动时，穿过分析仪的光没有贡献(因为光振动的单个方向平行于起偏振器)，导致晶体非常黑并且几乎是不可见的(即消光)。因此，当双折射晶体在偏振光下旋转时会表现出消光现象。因为许多晶体形式的有机化合物是双折射晶体，只要它们形成良好(即，没有广泛的破碎或形状不规则或包含大量的晶体缺陷)，它们的晶体会表现出消光现象。因此，在用正交偏振光检测时不表现出消光的化合物1的固体形式未必意味着该固体形式不是晶体。
晶体形态学还可用实验方法从单晶X射线数据或用计算机方法从X射线粉末衍射数据通过本文所公开的方法来测定。
X射线粉末衍射--X射线粉末衍射(XRPD)典型地用于表征或鉴定晶体化合物(例如，参见，美国药典，第23卷，1995，方法941，第1843-1845页，U.S.P.Pharmacopeia Convention，Inc.，Rockville，Md.；Stout等人，X-Ray Structure Determination；A Practical Guide，MacMillanCo.，New York，N.Y.1968)。当X射线束与晶体形式相互作用时典型地产生衍射图，该衍射图的特征在于根据所述晶体形式的晶格特征而异在多个位置处的最大强度的序列。因此，XRPD谱线的位置和相对强度指征特定的晶体形式，其提供了对于所给出的晶体形式而言通常是特异性的“指纹”，尽管弱的或非常弱的衍射峰并不总是出现在从连续的晶体批料中获得的重复测定的衍射图中。如果在样品中存在可观量的其它晶体形式，例如，当多晶型物或假多晶型物形式发生部分水合、脱水、去溶剂化或被加热以给出显著量的另一种多晶型物或假多晶型物形式时，情况尤其如此。
另外，谱带的相对强度，特别是在低角度的X射线入射角值(低于2θ)时，由于在例如晶体惯态、粒子大小和其它测量条件中的差异所产生的最佳取向影响，可发生改变。因此，衍射峰的相对强度可能并不总是所讨论的晶形的结论性诊断。作为替代，人们通常注意与峰幅度结合使用的峰的相对位置，以便确定化合物1的晶体形式是本文所述的形式之一。宽的XRPD峰，该峰可由两个或多个紧密相邻的单独的峰一起组成，可由无定形组分、无序晶体形式或来自主射束的寄生散射产生。同一固体形式的不同样品的宽峰一般位于0.3-12θ度内。同一固体形式的不同样品的尖锐的孤立XRPD峰通常提供了在约0.12θ度内的正常解析数据或者在连续XRPD分析时偶尔提供了在约0.22θ度内的数据，如果它们在相同的实验室中、在可再现的环境条件下、根据相同的规程来进行的话。因此，在所给出的位置处的尖锐的孤立XRPD峰被确定为，例如，位于约13.5或13.45的峰是指该峰位于13.5±0.1或13.45±0.10。在所给出的位置处的宽的XRPD峰被确定为是，例如，位于所给出的2θ度值处的峰是指该峰位于该2θ度值±0.3。
在使用相同的仪器和规程获得XRPD图的可再现的实验室内的条件下，从对具有相同结晶度的同一固体形式的不同样品进行连续XRPD分析中获得的XRPD峰位和峰强度的差异主要是由样品制备或样品纯度方面的差异所导致。
通常没有必要依靠在本文所公开的经过纯化的多晶型物或假多晶型物样品中所观察到的所有的谱带，因为即使一个谱带也可能诊断所给出的化合物1的多晶型物或假多晶型物形式。相反，鉴定通常会侧重于谱带位置和一般模式，特别是侧重于只有不同的多晶型物和假多晶型物形式才有的谱带选择。通常，化合物1的单独的多晶型物或假多晶型物形式的表征参照2、3或4个最强的XRPD峰或2、3或4个最具重现性的XRPD峰，以及任选参照一个或两个其它的物理或分析性质诸如熔点，在差示热分析法(DTA)和/或差示扫描量热法(DSC)中所观察到的一个或多个热转化，在红外或拉曼光谱测定法中所观察到的一个或多个吸收峰值和/或在水性或其它溶剂系统中的固有溶出速率(DR)数据。获得XRPD、DTA、DSC、DR等数据的标准化方法已描述于例如美国药典，第23卷，1995，United States PharmacopeialConvention，Inc.，Rockville，MD，第2292-2296页和第2359-2765页中(作为参考并入本文)。
一种鉴定在待检的固体样品诸如包含已知的多晶型物或假多晶型物形式的固体制剂内的已知的多晶型物或假多晶型物形式的方法包括从包含所述已知的多晶型物或假多晶型物形式的样品中获得一个或多个XRPD图，然后使用例如描述于美国专利申请No.2004/0103130(并入本文，特别参见段落0067-0078和段落0086-0115)中的启发式聚类分析方法将这些图与该待检的固体样品的XRPD图进行比较。启发式聚类分析方法例如还可如美国专利申请No.2004/0103130(作为参考并入本文，特别参见段落0116-0130)中所述用于包含混合的晶体相(例如，两种或更多种多晶型物形式的混合物)或者混合的晶体和无序相(例如，多晶型物和无定形形式的混合物)的样品的定量分析。
也可使用来源于XRPD图的原子成对分布函数(PDFs)的比较来鉴定在待检的固体样品诸如包含已知的多晶型物或假多晶型物形式的固体制剂中的已知的多晶型物或假多晶型物。根据定义，PDF是从所测得的XRPD图中获得的用实验方法确定的约化结构因子的正弦傅里叶变换，然后根据例如在Peterson等人的″Improved measures of quality forthe atomic pairwise distribution function″J.Acta Cryst.Vol.36，第53-64页(2003)中给出的方法来获得。PDF是原子密度相关函数，其通过提供由PDF峰位给出的原子间距和由峰强度给出的具有特定原子间距的原子数来描述固体形式。因此，如果两种晶体形式属于具有相同分子堆积的相同分子，它们的PDF将基本上相同。为了确定两种PDF是否来源于例如已知的多晶型物形式或假多晶型物形式以及被怀疑包含这些晶体形式的固体制剂是否基本上相同，通过例如在美国专利申请No.2007/0243620(作为参考并入本文)中所述的方法对PDF进行比较。
如果能获得基本上纯的多晶型物或假多晶型物的高分辨XRPD图，则能例如通过如美国专利申请No.2007/0270397(作为参考并入本文)中所述的索引法(indexing method)来确定所述晶体形式的晶胞参数(正如关于单晶X射线分析一节中所述)。对于假多晶型物而言，如果能获得可能来源于所述假多晶型物的脱水和/或去溶剂化的等结构晶体形式(即，参比晶体形式)诸如等结构脱水物，则将所述等结构晶体形式的晶胞体积与根据高分辨XRPD图测定的晶胞体积进行比较，能够允许测定所述假多晶型物的化学计量(即，相对于每个化合物1分子，水或溶剂分子的数目)。在这种应用中，参比等结构晶体形式的晶胞参数能够从单晶X射线分析中获得或者来源于该参比形式的高分辨XRPD数据的索引。
XRPD图能通过“主峰”进行描述，这对于只有一个XRPD图的样品以及有限的用于评价样品是否提供良好的粉末平均值近似法(agood approximation of the powder average)的其它手段是典型的做法。主峰选自被确定是优选不重叠的、具有高强度的低角度峰的观察峰。
单晶X射线分析法--单晶X射线晶体分析法鉴定了在三维空间内通过重复呈现了所述晶体形式的已知是晶胞的最小体积单元。所述晶胞的维数由三个轴即a、b和c来描绘，并且三个轴之间的角是α、β和γ。来自一系列平面的X射线反射由使用三个被称作指数的整数h、k和l的这些平面的取向和晶面间距来定义。所给出的一组具有指数h、k、l的平面在h截面切割晶胞的a轴，在k截面切割b轴和在l截面切割c轴。标记为0值表示该平面平行于相应的轴。
表征晶体形式的单晶X射线参数通常包括晶系，空间群，晶胞大小，Z值(每个晶胞的分子数)和晶胞体积。通常，计算的密度和指数h、k、l的范围也用于表征。使用从单晶数据确定的原子坐标、空间群和晶胞参数，可以模拟XRPD图，该模拟的XRPD图然后可与用实验方法确定的XRPD图进行比较，从而证实晶胞的结构方案的正确性。
振动光谱测定法--人们可以任选地使用用来表征化合物1的晶体形式诸如多晶型物或假多晶型物形式的诊断技术包括振动光谱测定法技术，诸如IR和拉曼技术，这些技术测量入射能量对固体样品的影响，这种影响是由于在样品分子内存在响应入射能量而发生振动的特定化学键所导致的。因为在不同的多晶型物或假多晶型物形式内的分子经历由于构象或环境因素所导致的不同的分子间作用力，发生这些振动的扰动，这导致由于某些振动方式的频率和强度的差异所带来的图谱差异。因为多晶型物和假多晶型物形式彼此能具有不同的IR和拉曼特征，因此IR和拉曼谱图提供了补充消息并且也能提供用于鉴定特定多晶型物的指纹。[参见，Anderton，C.European Pharmaceutical Review，9：68-74(2004)]。
拉曼法能够在复合基质(complex matrix)中鉴定多晶型物或假多晶型物和/或进行定量分析，使化合物1的无定形形式和晶体形式区分开或者使化合物1的多种多晶型物和假多晶型物区分开。[例如，参见，Pratiwia，D.，等人的″Quantitative analysis of polymorphic mixtures ofranitidine hydrochloride by Raman spectroscopy and principal componentsanalysis″Eur.J.Pharm.Biopharm.54(3)，337-341(2002)]。为了鉴定固体制剂诸如片剂中的多晶型物或假多晶型物形式，将这些化合物1的纯的晶体形式和赋形剂的粉末样品轻轻压实并用拉曼显微镜检术进行扫描，以建立制剂组分谱图库。然后使用偏最小二乘法(PLS)模型和多元分类法来分析从具有低API含量(约0.5％w/w)的具有截面的片剂中获得的拉曼谱图数据。多元分类法允许对数据中被鉴定的化合物1的单独的显微镜像素进行多晶型物归属。通过检测来自包含每种特定晶体形式的单独组的片剂的数据，可以在约0.5％w/w下证实特定形式的识别。对于包含晶体形式的混合物的片剂而言，有可能识别约10％的化合物1的多晶型物或假多晶型物杂质(代表了约0.05％w/w的绝对检测极限)。
对于使用上述的振动光谱测定法在复合基质诸如固体制剂中进行化合物1的晶体形式的多晶型物或假多晶型物的鉴定或定量分析而言，有时使用衰减全反射(ATF)技术(例如，参见Salari，H.等人的″Application of attenuated total reflectance FTIR spectroscopy to theanalysis of mixtures of pharmaceutical polymorphs″International Journalof Pharmaceutics 163(1)：157-166(1998)]。
进行晶体形式的鉴定或定量分析的另一个技术是漫反射红外线傅里叶变换光谱法(DRIFTS)(例如，参见Tantishaiyakul，V.等人的″Use ofDRIFTS and PLS for the Determination of Polymorphs of Piroxicam aloneand in combination with pharmaceutical excipients：A Technical Note″AAPS PharmSciTech 9(1)95-99(2008)]。公知的是，粒子大小在漫反射测定法中是关键变量，因为大粒子会导致能量散射，从而导致图谱基线位移以及IR谱带变宽。为了进行DRIFTS，通过研磨或过筛来制备包含固体化合物1的样品以获得均匀的粒子，优选采用过筛，因为避免了亚稳定的多晶型物或假多晶型物形式向另一种晶体形式转变的可能性。
在又一个技术中，也可使用近红外线(NIR)光谱技术进行在固体形式的混合物中的晶体形式诸如化合物1的多晶型物或假多晶型物形式(例如，水合物)的鉴定或定量分析或进行在固体制剂诸如包含化合物1的多晶型物或假多晶型物形式的片剂中的多晶型物或假多晶型物形式的鉴定。
有时可能存在通过本文所述的多种振动光谱学方法检测的化合物1的不同的晶体形式的IR或拉曼谱带的广泛重叠，从而定量分析要求采用反褶积方法(deconvolution methods)以提取每种单一组分的信息。这种反褶积方法包括偏最小二乘回归、主成分分析或其它方法学[例如，参见，Reich，G.″Near-infrared spectroscopy and imaging：Basicprinciples and pharmaceutical applications″Adv.Drug Deliv.Rev.57：1109-43(2005)]。
固体核磁共振(SS-NMR)--可任选地使用用来表征化合物1的多晶型物的诊断技术包括固体NMR技术[例如，参见，Tishmack，P.A.等人的″Solid-State Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy：PharmaceuticalApplications，″J.Pharm.Sci.92(3)：441-474(2003)]。这些技术提供了非破坏性和非侵害性的优点。SS-NMR光谱技术有时适合检测药物制剂，诸如包含化合物1的药物制剂，因为大部分药用赋形剂的NMR共振在较窄的NMR图谱范围内发生。因此，通常容易区分赋形剂与化合物1的NMR共振。甚至可以使用频谱相减以从图谱中消除所存在的干扰性的赋形剂峰。
SS-NMR在表征化合物1的特定的多晶型物或假多晶型物形式中的有用性是由于在这些晶体形式的晶胞内在晶体图学上非等同位置的不同数目所导致的，且该技术对局部化学环境的改变的灵敏度可以影响涉及溶液光谱的SS-NMR的信号，所述的局部化学环境的改变：键长、键角的轻微改变，与相邻分子的相互作用，或者，在假多晶型物的情况下，不同的水合或溶剂合水平。
对于无定形物质而言，可使用SS-NMR光谱技术来检测无序度，因为不同的加工技术(例如，冷冻干燥，喷雾干燥，熔体-猝灭，低温研磨)能改变样品中的总体无序度或导致多晶型物形式的改变。对于化合物1的较不稳定(即，亚稳定)的多晶型物或假多晶型物形式而言，该晶体形式的相对不稳定性能够由在固体样品中的化合物1的总体上更大的分子移动性所引起。
有时，从不同批次获得的化合物的相同的多晶型物或假多晶型物形式可表现出不同的生理化学性质诸如稳定性和溶出速率，这能由样品中的结晶度所引起。在X射线粉末衍射中有时可能观察不到在固体样品中的引起结晶度损失的缺陷位点或较少晶体区域的存在。对于SS-NMR光谱技术，情况往往不是这样，因为这些位点或区域为固体样品中自旋状态的弛豫过程提供了另一个途径。
SS-NMR还可被用于分析包含化合物1的固体制剂，从而可在赋形剂的存在下用于检测化合物1的不同的固体形式。对于检测无定形化合物1，SS-NMR的检测极限有时是约10-20％，根据在图谱中的无定形和晶体形式的峰的相对位置的不同而异，因为无定形峰一般非常宽。这与XRPD的检测极限大约是相同的。
SS-NMR光谱技术适用于检测药物制剂，因为大部分药用赋形剂的NMR共振在较窄的NMR图谱范围内发生。因此，通常有可能区分开在包含化合物1的特定的多晶型物或假多晶型物形式的制剂中的化合物1与赋形剂的NMR共振。如果在图谱中存在干扰性的赋形剂峰，还可使用频谱相减来消除或减少这一干扰。
为了鉴定在制剂内的化合物1的特定晶体形式，SSNMR有时优于XRPD，因为可能发现与化合物1有关的、且不被所述制剂的赋形剂峰所遮掩的NMR峰。在XRPD中，情况可能不是这样，因为许多衍射谱线可能重叠，从而限制了对少量的化合物1的多晶型物或假多晶型物形式的检测。如果没有干扰性衍射谱线，在化合物1多晶型物或假多晶型物的XRPD中可能获得约10％、有时约5％的检测极限，而SSNMR可能获得低至约0.5％的检测极限。另外，因为NMR光谱学固有地是一种定量技术(即，在该特定共振频率下，信号强度和核位置的数目有关)，因此SS-NMR光谱技术能够允许人们确定在所述形式的混合物中的化合物1的晶体形式的贡献、或确定晶体和无定形化合物1的贡献。
热分析方法--人们能够任选地使用用来表征化合物1的多晶型物的诊断技术包括差示热分析法(DTA)，差示扫描量热法(DSC)，热解重量分析法(TGA)和熔点测定法。
DTA和DSC测量晶体形式在其晶体结构改变或者其熔融时吸收或释放热量时的热转变温度。TGA通过监控样品受热时的重量改变来测量样品的热稳定性和样品的挥发性组分的分数。如果在假多晶型物的TGA分析期间对经脱气的挥发性组分进行红外光谱分析(TGA-IR)，则可能辨别所述多晶型物的分子组成。这些技术因此可用于表征作为溶剂合物和/或水合物存在的固体形式。
DTA牵涉在相同条件下加热化合物1的固体形式的供试样品和惰性参比样品，同时记录在样品和参比样品之间的任何温差。将该温差对温度绘图，从而可相对于惰性试样确定供试样品中的导致吸热和放热的变化。
DSC测量了当样品和惰性参比样品经历相同的加热方案时，为了在样品和惰性参比样品之间建立几乎零温度的差异所需的能量。为此所需的能量是样品中相对于所述参比样品发生焓或热容量变化的量度。
在使用10℃/分钟的温度扫描速率的连续分析中，热转变温度通常发生在约2℃内，并且根据所用的温度扫描速率而异发生在约1℃内(较慢的扫描频率诸如5℃/分钟或1℃/分钟提供更大的精度)。当描述化合物具有在给定值的DTA转变时，这指的是所述DTA转变将在±2℃内。基于不同晶体形式在其DTA温度过程线中的不同的转变温度曲线，可至少部分地鉴定包括多晶型物或假多晶型物在内的不同的晶体形式。
热分析通常在10℃/分钟的温度扫描速率下进行。如果怀疑温度转变有重叠，则可能使用较低的扫描速率，诸如5℃/分钟或1℃/分钟。因此，使用较慢的扫描速率，可在样品完全熔融之前辨别由于多晶型物形式向不同的更稳定的多晶型物变化所导致的被怀疑的转变。使用更快的扫描速率可避免在完全熔融之前，在通过动力学形成的多晶型物的热分析期间向热力学更稳定的多晶型物的转变，这不允许存在转化所需的时间。
表征和鉴定方法的数据获取
在附图、表格和实施例中提供的数据使用以下的方法和仪器被获得。
X射线粉末衍射--XRPD图使用PANalytical X′Pert Pro衍射仪获得。使用Optix长、细焦源产生Cu Kα辐射的入射光束。使用椭圆形分级多层镜使所述源的Cu KαX射线焦距经过样品并到达检测器上。使用X′Pert Pro Data Collector软件(v.2.2b)进行数据的收集和计算。在分析之前，对硅样品(NIST SRM 640c)进行分析以检验Si111峰位。将样品夹在3微米厚的膜内，以传输几何学进行分析，并进行旋转以优化定向统计学。使用光束截捕器和氦气氛使得由空气散射所产生的背景最小化。使用索勒缝隙用于入射光束和衍射光束以使轴向发散最小化。使用距离样品240毫米布置的扫描位置灵敏检测器(X′Celerator)收集衍射图。
使用装备有具有120°的2θ范围的曲线位置灵敏检测器的InelXRG-3000衍射仪来收集XRPD图。使用Cu Kα辐射的入射光束(40kV，30mA)，在0.03°2θ的分辨率下进行数据的实时收集。在分析之前，对硅标准品(NIST SRM 640c)进行分析以检验Si111峰位。通过使样品堆积进薄壁的玻璃毛细管中来准备用于分析的样品。每个毛细管被安装到测角仪头上并在数据获取期间进行旋转。单色仪缝隙设为5mm×160μm，并且样品分析历时5分钟。
还在使用Cu Kα辐射的Shimadzu WRD-6000X射线粉末衍射仪上获得了XRPD图。通过放置在具有硅插片的铝支架内使样品准备用于分析。该仪器安装有长的细焦X射线管。管电压和管电流分别设为40kV和40mA。发散狭缝和散射狭缝设为1°，且接收狭缝设为0.15mm。在分析之前，对硅标准品(NIST SRM 640c)进行分析以检验Si111峰位。通过碘化钠火花检测器检测衍射辐射。使用从2.5到40°2θ的在3°/分钟下的θ-2θ连续扫描(0.4秒/0.02°步长)。
本文提供的X射线衍射图附带有标记峰和峰列表。在大部分情况下，报道的峰数据位于最高约30°2θ的范围内。因为前面所讨论的数据将根据仪器的不同而异并且第三方在不同的仪器上对单独制备的样品进行测量可能导致大于±0.1°2θ的差异度。另外，由于技术原因，使用不同的舍入算法来将每个峰舍入到最接近的0.1°或0.01°2θ，根据为收集数据所使用的仪器和/或固有的峰分辨率的不同而异。
在图和表中沿着X轴(2θ度)的报道峰的位置使用PATTERNMATCHTM 2.4.0软件自动确定并且基于上述标准舍入到小数点后一个或两个有效数字。峰位的差异度，根据在United StatesPharmacopeia，USP 31，NF 26，Vol.1，第374页中所提供的美国药典关于X射线粉末衍射的差异度讨论中所推荐的那样，在±0.1°2θ内。对于d-间距列表，用于计算d-间距的波长是
Figure BPA00001190002000311
Cu-Kα1和Cu-Kα2波长的加权平均值[Phys.Rev.A56(6)4554-4568(1997)]。与d-间距评价有关的差异度根据USP推荐在每个d-间距处计算并且被提供在各自的数据表中。
差示扫描量热法(DSC)--使用TA Instruments Q2000差示扫描量热计进行DSC。使用NIST可示踪的铟金属进行温度标定。将样品放入铝DSC锅中，并精确记录重量。将所述锅用盖覆盖，所述盖用激光针孔进行穿孔，并且盖带有卷边。将称重的、带卷边的铝锅放入小室的参比面上。将样品小室在25℃平衡，并在速度为10℃/分钟的氮气吹扫下进行加热，达到250℃的最终温度。报道温度位于最大转变处。
差示热分析法(DTA)--使用Seiko SSC 5200TG/DTA仪器同时进行DTA和TGA。使用NIST可示踪的铟金属进行温度标定。将样品放入铝DSC锅中并用盖宽松地覆盖，并精确记录重量。将样品小室在25℃平衡，然后在速度为10℃/分钟的氮气吹扫下进行加热，达到250℃的最终温度。报道温度位于最大转变处。
热重分析法(TGA)--使用TA Instruments Q5000 IR热重分析仪进行TGA。使用镍和ALUMELTM进行温度标定，将每个样品放入铝或铂锅中。将锅用盖密封，该盖在临被插入到TG炉中之前使用冲压机构进行开口。将所述炉在速度为10℃/分钟的氮气气氛下被加热到350℃。
FT-拉曼光谱测定法--在与装备有砷化铟镓(InGaAs)检测器的Nexus 670FT-IR分光光度计(Thermo Nicolet)联接的Nexus 670FT-Raman辅助组件上获得拉曼谱图。使用硫和环己烷进行波长标定。通过将样品放入玻璃管内并将该管置于涂有金的管座上使每个样品准备用于分析。使用大约0.5W的Nd:YVO4激光功率(1064nm激发波长)来照射样品。每个图谱表示在4cm-1的光谱分辨率下所收集的256次共加入的扫描。
卡尔-费休分析法--使用Mettler Toledo DL39 KF滴定仪进行用于水测定的库仑法卡尔-费休(KF)分析。在分析之前进行空白滴定。在干燥的氮气气氛下准备样品，并将其在预干燥的小瓶中溶于大约1mL的干燥的HYDRANAL-COULOMAT ADTM中。将全部溶液通过隔板加入到KF库仑计并混合10秒。然后借助于发生器电极进行样品滴定，所述电极通过电化氧化产生碘：2I-→I2+2e-。进行两次重复测定以确保可重现性。
制剂--包含化合物1作为活性成分的制剂将具有显著百分数的以其一种或多种固体形式、通常以一种或两种固体形式存在的化合物1。示例性制剂包含至少约60％或通常至少约90％的以一种固体形式存在的化合物1。制剂通常包含化合物1的一种或多种所给出的固体形式，实质上不含其它的固体形式，以及包含一种或多种、通常是1、2、3或4种赋形剂或载体。其它制剂能包含以一种或多种固体形式、通常以一种或两种固体形式存在的化合物1。其它制剂一般是固体、沉淀物、凝胶剂、混悬剂和胶体，其包含化合物1的一种或多种固体形式，诸如化合物1的无定形形式、化合物1的晶体I型或晶体III型或其混合物。优选的人用的经口单位剂量，每单位剂量将包含约2mg、5mg、10mg、15mg、20mg或40mg的化合物1的固体形式。
尽管有可能给对象施用作为纯化合物的固体形式的化合物1，但是化合物1通常作为基本上不含液体的固体制剂或者作为不经常使用的固体混悬剂被提供。制剂通常被用于制备单位剂量，例如，用于经口、经颊或舌下给药的片剂、胶囊或菱形剂，其通常包含约0.1-500mg，一般包含约0.5-100或约1-100mg(例如，约0.1，约0.25，约0.5，约1，约5，约10，约20，约100mg)的包含化合物1的固体形式诸如无定形化合物1、化合物1的晶体I型或晶体III型的制剂。做为选择，实施方案包括用于非肠道(例如，皮下，皮肤下，静脉内，肌肉内，腹膜内或气雾剂)给药的产品，这些产品通过使化合物1的固体形式诸如无定形化合物1、化合物1的晶体I型或晶体III型接触例如PEG 100，PEG 200，PEG 300，PEG 400，丙二醇，苯甲酸苄酯，苯甲醇或乙醇中的任一种、两种、三种或更多种的液体赋形剂，并任选地对溶液灭菌以及任选地将溶液分配在小瓶或安瓿(通常是褐色玻璃)中来制备，其可为单次使用或多次使用并任选地将制剂保存在降低的温度下(约0-12℃，或约2-10℃)。这种用于非肠道给药的产品通常包含浓度为约0.1-100mg/mL、通常约1-100mg/mL或约10-100mg/mL的化合物1，且任选地包含盐、缓冲剂或抑菌剂或防腐剂中的一种或多种(例如，NaCI，BHA，BHT或EDTA)。有时候，使用表面活性剂来影响混悬或将其并入到经口固体剂型中以帮助化合物1的固体形式在胃肠道内的溶出。一般说来，用于经口给药的制剂优选用于人的治疗应用。
在化合物1的固体形式在液体赋形剂中的混悬剂中使用的表面活性剂包括非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和阴离子表面活性剂。优选表面活性剂的实例包括但不限于月桂基硫酸钠，十二烷基硫酸钠，聚山梨酸酯40和聚山梨酸酯80。
在一个实施方案中，在本发明所公开病况的治疗中的用于经口给药的单位剂型诸如片剂或胶囊中，月桂基硫酸钠用作表面活性剂，其中所述制剂包含基本上不含化合物1的其它固体形式的化合物1的晶体I型或晶体III型以及表面活性剂，任选地包含一种或多种另外的赋形剂，通常包含1、2或3种另外的赋形剂。
在包含化合物1的固体形式(例如，晶体I型或晶体III型)的制剂的制备中所使用的其它赋形剂的实例在例如但不限于Nema，S.等人，PDA J.Pharm.Sci.Tech.1997，51：166-171；Strickley，R.G.Pharm.Res.2004，21：201-230；Powell，M.F.等人，PDA J.Pharm.Sci.Tech 1998，52：238-311；Akers，MJ.in″Drug Delivery：Parenteral Route″Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，lnforma Healthcare，USA，2007，第1266-1278页中给出。
微粉化--为了改善化合物1的晶体形式在包含化合物1的至少一种晶体形式和一种或多种药学可接受的赋形剂的固体剂型的制剂中的溶出速率或者为了影响在包含化合物1的晶体形式和液体赋形剂的用于经口或非肠道给药的混悬剂中的可悬浮性，可将晶体形式研磨至约0.01-200微米、或约0.1-100微米或约3-50微米的平均体积加权粒度(Dv，50)或平均直径。经过研磨的晶体化合物1的平均体积加权粒度(Dv，50)或平均直径可能因此相对小，例如，约0.03-2.0微米或约0.1-1.0微米，或稍微大些，例如，约3-100微米、约5-75微米或约10-30微米。经过研磨的晶体化合物1适用于制备计划对对象经口或非肠道给药的固体和混悬剂制剂。平均体积加权粒度或平均直径包括约0.01到500微米的范围，为0.05微米或0.1微米，例如，平均体积加权粒度或平均直径为约0.05，约0.1，约0.5，约1.0，约1.5，约2.0，约2.5，约3.0，约3.5，约4.0，约4.5，约5.0，约5.5，约6，约7，约8，约9，约10，约15，约20，约25，约30，约35，约40，约50，约60，约75，约85，约100，约120，等，单位是微米)。平均体积加权粒度(Dv，50)或平均直径优选是约5微米、约10微米、约15微米或约20微米。所述粒度(Dv，90)通常是约5微米，约10微米，约15微米，约20微米，约25微米或约30微米。优选的粒度(Dv，90)≤10微米或大约≤6.8微米。
本文使用的表述平均体积加权粒度或平均直径是指所述材料，例如晶体化合物1、赋形剂或包含这二者的组合物，经过磨碎、研磨、过筛或其它处理，从而包含规定的粒度。可理解的是，一些粒子可能更大或更小(即，将以粒度分布的形式存在)，但是所述组合物或化合物1的晶体形式(例如，晶体I型或晶体III型)将包含显著比例的具有规定粒度的材料或粒度处于规定粒度的可接受的范围内的材料。微粉化方法包括通过球磨、针磨、喷射磨(例如，流体能量喷射磨)进行研磨以及磨碎、过筛和化合物从溶液中沉淀，例如，参见，美国专利4919341，5202129，5271944，5424077和5455049，这些文献特别地作为参考并入本文。粒度通过例如透射电子显微术、扫描电子显微术、光学显微术、X射线衍射测量术和光散射法或犁刀计量器分析法来测定(参见，例如，″Characterization of Bulk Solids″D.McGlinchey，Ed.，BlackwellPublishing，2005)。
因此，晶体化合物1可包含或基本上包含这样的粉末，即该粉末包括这些平均体积加权粒度或平均直径粒度中的一种、两种或更多种，并且所述粉末可接触固体赋形剂，它们可经过混合并任选地经过压缩或成形为所希望的形状。做为选择，形成如上所述的粉末的晶体化合物1接触液体赋形剂以制备液体制剂或液体组合物，所述液体制剂或液体组合物被并入固体制剂或混悬剂中。因此，适当的经微粉化的制剂包括晶体化合物1的水性的或油性的混悬剂。
过度增生病况--可用晶体化合物1例如脱水物晶体形式诸如III型或无定形化合物1处理的过度增生病况包括癌、初癌和其它过度增生病况，包括癌肿，肉瘤，腺瘤，发育异常，胚细胞瘤，乳头状瘤，痣，初恶性肿瘤，良性肿瘤或恶性肿瘤，包括实体瘤和散播瘤，诸如与前列腺、肺、乳房、卵巢、皮肤、胃、肠、胰腺、颈、喉、食管、咽喉、舌、唇、口腔、口腔粘膜、唾液腺、睾丸、肝、腮腺、胆道、结肠、直肠、宫颈、子宫、阴道、骨盆、子宫内膜、肾、膀胱、中枢神经系统、胶质细胞、星形细胞、鳞状上皮细胞、血、骨髓、肌肉或甲状腺细胞或组织有关或从其发生的肿瘤。
一类良性肿瘤涵盖了功能肿瘤，之所以这么叫是因为它们具有影响受影响的组织的功能。例如，内分泌组织的功能肿瘤，被称为腺瘤，过度地产生某些激素。
另一类能用晶体化合物1例如脱水物晶体形式诸如III型或无定形化合物1治疗的良性肿瘤包括乳头状瘤，其是指以指状叶外凸(exophytically)(向外凸出)生长的良性上皮组织肿瘤，和痣。乳头状瘤包括喉乳头状瘤，脉络丛乳头状瘤，皮肤乳头状瘤，鳞状上皮细胞乳头状瘤和转移细胞乳头状瘤(又名膀胱乳头状瘤)。
能用晶体化合物1例如脱水物晶体形式诸如III型或无定形化合物1治疗的其它良性肿瘤是囊腺瘤(或“囊瘤”)，其是一类来源于腺组织的囊腺瘤，其中分泌物被保留和积聚在囊肿内并包括粘液性囊腺瘤(由卵巢上皮细胞产生)，乳头状囊腺瘤(产生乳头状和囊性模式的任何肿瘤)，浆液囊腺瘤泡膜细胞瘤，它们是通常由雌激素产生的良性卵巢肿瘤。
能用晶体化合物1例如脱水物晶体形式诸如III型或无定形化合物1治疗的非恶性过度增殖性病况包括脂溢性角化病，中毒性湿疹，变应性湿疹，特应性皮炎，鳞癣和银屑病。
良性前列腺增生(BPH)，动静脉畸形，异位骨形成，乳房增生，局灶性上皮增殖，脂肪增生和先天性肾上腺增生症是能用晶体化合物1例如脱水物多晶型物诸如III型或无定形化合物1治疗的作为增生的过度增殖病况的实例。优选的处理用于BPH。
用于BPH的治疗选择包括晶体化合物1，例如，脱水物晶体形式诸如III型或无定形化合物1，包括α1-肾上腺素能受体拮抗剂诸如多沙唑嗪，特拉唑嗪，阿夫唑嗪，坦洛新，以及5α-还原酶抑制剂诸如非那雄胺和度他雄胺。
能用晶体化合物1例如脱水物晶体形式诸如III型或无定形化合物1治疗的恶变前病况或肿瘤包括结肠息肉，光化性角化病，鳞状上皮化生，黏膜白斑病，红斑症，巴雷特食管，子宫内膜增生，宫颈发育异常，真性红细胞增多症和原位癌(CIS)。优选被治疗的是子宫内膜增生和宫颈发育异常。
前列腺间质性瘤形成(PIN)能用晶体化合物1例如脱水物晶体形式诸如III型或无定形化合物进行治疗。PIN可被分为高级、中级和低级。
能用晶体化合物1例如脱水物晶体形式诸如III型或无定形化合物1治疗的发育异常(或异生)是指组织内细胞的成熟发生异常并包括脊髓发育异常综合征或血液形成细胞的发育异常。
恶性肿瘤(癌)具有允许侵入和破坏附近的组织并传播(转移)到身体其它部分的性质。通过与肿瘤类似的细胞类型对癌进行分类，从而所述组织被假定为是所述肿瘤的来源。能用晶体化合物1例如脱水物晶体形式诸如III型或无定形化合物1治疗的一大类癌涵盖了癌肿，其包括乳癌、前列腺癌、肺癌和结肠癌的普通型式，以及皮肤基底细胞癌，恶性黑色素瘤，鳞状细胞癌，它们是鳞状上皮的恶性肿瘤，还有发生在包括唇、口、食管、膀胱、前列腺、肺、阴道和宫颈部位的那些。优选的治疗用于前列腺和乳癌。还优选的治疗用于肺癌和宫颈癌。
能用晶体化合物1例如脱水物晶体形式诸如III型或无定形化合物1治疗的腺癌代表了一类癌肿并是腺起源的(参见上文)。为了被分成腺癌类，所述细胞不必需是腺体的一部分，只要它们具有分泌性质即可。腺癌有时开始于具有腺体样(分泌)性质的具有细胞内衬的内部器官中，并由此出现在众多的组织中，包括乳房、结肠、肺、前列腺、胰腺、胃、宫颈和阴道的组织。
能用晶体化合物1例如脱水物晶体形式诸如III型或无定形化合物1治疗的腺癌包括肾细胞癌、子宫内膜癌和肝细胞癌(HCC，也称作肝癌)。优选的治疗用于HCC和子宫内膜癌。
另一类能用晶体化合物1例如脱水物晶体形式诸如III型或无定形化合物1治疗的恶性肿瘤涵盖了神经内分泌肿瘤，其包括胰岛瘤和胰高血糖素瘤。
另一类能用晶体化合物1例如脱水物晶体形式诸如III型或无定形化合物1治疗的恶性肿瘤是肉瘤，包括淋巴瘤，白血病，生殖细胞肿瘤和胚细胞瘤，诸如成胶质细胞瘤和成神经管细胞瘤，肝胚细胞瘤，肾胚细胞瘤，神经母细胞瘤，骨母细胞瘤和视网膜母细胞瘤。优选的治疗用于成胶质细胞瘤和骨母细胞瘤。优选的白血病和淋巴瘤治疗用于急性淋巴细胞白血病(ALL)，急性粒细胞白血病(AML)和何杰金氏病。
本文公开的化合物1的固体形式例如无水晶体形式诸如III型可用于治疗、预防、减缓如上所述的癌、初癌或其它过度增生病况的一种或多种症状的进展，或改善如上所述的癌、初癌或其它过度增生病况的一种或多种症状。
在治疗癌或过度增生病况中，包含化合物1的固体形式的组合物或制剂可以可检测到的方式调节，例如，减少或增加与所述癌或过度增生病况的预防、确立、维持或进展有关的一种或多种生物分子的表达或水平或活性。这种生物分子包括一种或多种癌胚抗原，前列腺特异性抗原，her2/neu，Bcl-XL，bcl-2，p53，IL-1α，IL-1β，IL-6或TNFα，GATA-3，COX-2，NFκB，IkB，IkB激酶，例如，IkB激酶-α，IkB激酶-β或IkB激酶-γ，NFAT，钙依赖磷酸酶，钙调蛋白，ras蛋白诸如H-ras或K-ras，细胞周期蛋白D，细胞周期蛋白E，黄嘌呤氧化酶，或它们的同工型、同源物或突变形式，其可具有降低的或增加的生物活性，并且它们可以可检测到的方式降低。能以可检测到的方式被增加的生物分子或它们的活性包括IL-2，IFNγ，IL-12，T-bet，O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶，钙依赖磷酸酶，钙调蛋白，过氧化物歧化酶(例如，Mn，Zn或Cu)，肿瘤抑制蛋白诸如成视网膜细胞瘤蛋白(Rb)或CDKN2A(p16)，BRCA1，BRCA2，MeCP2，MBD2，PTEN，NBR1，NBR2或同工型、同源物或突变形式，在任一的这些分子中，它们可具有变弱或者增强的生物活性。在本文所述的任何的癌或病况中可调节一种或多种的这些生物分子。
在一个实施方案中，循环前列腺特异性抗原(PSA)的减少或PSA增加速度的减小(例如，在血清PSA水平增加中的倍增时间的减少)是可检测到的改变，这一可检测到的改变与具有其中所述病况是前列腺癌的过度增生病况的对象中的改善是一致的。
剂量给药方案或方法--在治疗本文所公开的任一种病况或症状中，可以连续地(每日)或间歇地对罹患或易感所述病况或症状的对象施用包含化合物1的晶体形式的组合物或制剂。在使用包含化合物1的固体形式(例如，晶体I型或晶体III型)的组合物或制剂以间歇的剂量给药方案治疗过度增生病况诸如前列腺癌、乳癌或良性前列腺增生或本文公开的其它病况中，能避免或改善通常与非连续剂量给药有关的一些不希望的方面。这些不希望的方面包括患者或对象不遵守每日剂量给药方案的失败，有倾向获得疾病对治疗的抗性或者由于伴随给予的其它治疗剂的有关不需要的副作用或毒性而要求降低它们的剂量。如果存在快速免疫也使用间歇剂量给药，从而对所述剂量给药计划表进行调节以避免不良应答或使不良应答最小化。
在本文所述的任一的连续的(每日)或间歇的剂量给药方案中，或在治疗本文所述的任一疾病、病况或症状中，包含化合物1的固体形式(例如，晶体I型或晶体III型)的适当的组合物或制剂可通过一种或多种适合的途径被施用，例如，经口，经颊，舌下，肌肉内(i.m.)，皮下(s.c).，静脉内(i.v.)，皮内，另外的非肠道途径或其中所述活性药学成分是化合物1的固体形式(例如，晶体I型或晶体III型)的气雾剂。在这种方法中的日剂量可包括约0.0025mg/kg/天到约5.0mg/Kg/天。通常，在这种给药方法中的日剂量将包括约0.01mg/kg/天的固体形式的化合物1(例如，晶体I型或晶体III型)到约3mg/kg/天、或约0.1到约1mg/kg/天，包括约0.3mg/kg/天到0.5mg/kg/天。在一些兽医应用中也可使用较高的剂量，例如达到约60mg/Kg/天。在一些实施方案中，本文所述的包含化合物1的晶体形式的混悬剂制剂通过i.m.或s.c.施用。优选的单位剂量包含0.5到100mg或更多的一种或多种、通常是一种或两种化合物1的固体形式，通常每日一次、每日两次、每日三次或每日四次施用，特别优选每天两次施用5、15、10或25mg的单一的化合物1的固体形式。优选的单位剂量形式包括适用于经口给药的那些形式，诸如片剂和胶囊。
在一些实施方案中，诸如在治疗激素敏感性癌或激素相关性癌中，包含化合物1的固体形式的组合物或制剂每天一次或每天两次进行每日施用历时14-180天，通常历时30-90天，或者直到被治疗的过度增殖性病况的生物标志物指示所述疾病的消退、缺乏进展(即稳定)或症状缓解为止。如果所述生物标志物指示所述疾病的再现或再发生，则重新开始剂量给药。在一个这种实施方案中，所述癌是前列腺癌以及所述生物标志物是循环前列腺特异性抗原。在另一个这种实施方案中，所述癌是转移性前列腺癌以及所述生物标志物是通过骨扫描评价的疾病向骨的传播。在另一个实施方案中，所述癌是乳癌以及所述生物标志物是肿瘤负荷。
通过本文所述途径施用的固体形式的化合物1的剂量以及与其它标准治疗剂或治疗的组合治疗的应用能基本上如上所述适用于本文所公开的任一疾病或病况。因此，固体形式的化合物1可被预防性地或治疗性地施用于慢性病况中，或者它们可在急性事件诸如与被治疗的病况有关的疼痛闪烁发生时或发生相对不久以后被施用。
固体形式的化合物1的剂量、给药途径以及与其它标准治疗剂或治疗的组合治疗的应用能基本上如上所述适用于本文所公开的癌或过度增生病况或其它病况。在一些实施方案中，化合物1的固体形式与一种或多种用于癌或初癌的另外的治疗剂任选地组合使用，所述另外的治疗例如一种或多种手术以及使用本文所述的或在所引用的文献中所述的抗雄激素药或抗雌激素药，抗肿瘤剂诸如烷化剂、氮芥类、亚硝基脲类、抗代谢物或胞毒剂，或止痛药诸如右丙氧芬萘磺酸盐、对乙酰氨基酚或可待因。示例性抗癌药和辅助试剂包括甲氨蝶呤、硫鸟嘌呤、巯嘌呤、阿霉素、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、顺铂、丙卡巴肼、羟基脲、别嘌醇、红细胞生成素、G-CSF、比卡鲁胺、阿那曲唑、磷酸氟达拉滨和多柔比星。这种治疗将基本上根据标准规程被使用，且它们将在施用化合物1的固体形式进行治疗之前、基本上同时和/或之后被使用。在一些实施方案中，这种另外的治疗将在化合物1的固体形式正使用的同时被施用或者在使用化合物1的固体形式进行至少一轮的治疗完成之前或之后的约1天到约16周内被施用。其它示例性的治疗剂及其应用已有详细描述，例如，参见，Physicians Desk Reference 54thedition，2000，第303-3250页，ISBN 1-56363-330-2，Medical EconomicsCo.，Inc.，Montvale，NJ。一种或多种这些示例性药剂能与化合物1的固体形式组合使用，以改善、减缓本文所述的任一适当的癌、初癌或相关病况或其任何症状的建立或进展，预防或治疗本文所述的任一适当的癌、初癌或相关病况或其任何症状。
在一个实施方案中，被治疗的癌是前列腺癌，其可能是雄激素剥夺敏感的或雄激素剥夺不敏感的。如果所述癌是雄激素剥夺敏感的，则化合物1的固体形式单独地或与雄激素受体拮抗剂诸如CASODEXTM(又名比卡鲁胺)组合，任选地与黄体生成素释放激素或亮丙瑞林(促性腺激素释放激素激动剂)组合，在适当的制剂中，对可能被去势或未被去势的前列腺癌对象施用。所述组合治疗被合并在单一剂型(例如，化合物1与比卡鲁胺的共同制剂)中进行共同给药，或者在单独的剂型(例如，化合物1被配制在经口剂型中，比卡鲁胺被被配制分开的经口剂型中，或者激素激动剂以混悬剂形式进行非肠道施用)彼此同时地(间隔0-15分钟)或在15分钟到24小时内、间隔30分钟到24小时或间隔1-24小时或者使用不同的剂量给药计划表进行共同给药(即，在不同天进行给药)，以获得每种治疗组分的最佳的加合或协同的相互作用或者通过一种或多种治疗组分的剂量减少而使不良事件最小化。如果前列腺癌对象是雄激素剥夺不敏感的，其包括雄激素非依赖性的前列腺癌，去势非依赖性或激素难治的，化合物1的固体形式在适当的制剂中的与胞毒剂诸如抗微管剂，包括但不限于紫杉烷化合物诸如多西他赛或紫杉醇，组合给药。所述组合治疗可如前所述被合并在单一剂型(即适当时被共同配制)或在单独剂型中进行共同给药。另外，可改变剂量给药的量和剂量给药计划表以提供最佳治疗。使用胞毒剂的组合治疗通常在对象变为具有转移性疾病的症状之后开始。
在另一个实施方案，通过施用在适当的制剂中的单独的或与一种或多种为治疗乳癌所常用的其它治疗剂组合的化合物1的固体形式进行治疗的癌是乳癌。在一个实施方案中，化合物1的固体剂型与促性腺激素释放激素激动剂诸如亮脯利特组合使用。在另一个实施方案中，化合物1的固体剂型能与依赖于肿瘤的Her2/neu状态的HERCEPTINTM组合使用。在另一个实施方案中，化合物1的固体剂型与不可逆的芳香化酶抑制剂诸如依西美坦(其与芳香化酶形成共价键)或与通过可逆竞争来抑制芳香化酶的抑制剂诸如阿那曲唑或来曲唑组合使用。在另一个实施方案中，化合物1的固体剂型与根据肿瘤的雌激素受体蛋白状态而异的选择性雌激素受体蛋白调节剂诸如他莫昔芬或雷洛昔芬组合使用。所述组合治疗可如前所述被合并在单一剂型(即适当时被共同配制)或在单独剂型中进行共同给药。另外，可改变剂量给药的量和剂量给药计划表以提供最佳治疗。固体形式的化合物1通常单独地或与激素处理同时地被提供给罹患乳癌的对象。激素处理通常使用TAMOXIFENTM和芳香化酶抑制剂诸如瑞宁得TM(阿那曲唑)来完成并且在最初的初级治疗之后进行，所述初级治疗可为手术、化疗、放疗或其组合，从而防止复发。在这种情况下，化合物1可代替他莫昔芬或除TAMOXIFENTM之外被额外给予。当与化疗剂同时使用时，在晚期疾病中有时这样作，化合物1与紫杉烷化合物诸如多西他赛或紫杉醇组合给药，从而在下一个化疗疗程之前延长时间或者用于减少要给予的化疗剂的量从而减轻所述药剂的副作用或用于防止或减慢对所述药剂的耐药性的出现。
有编号的实施方案
本发明的若干方面和相关主题包括以下的有编号的实施方案。
1.17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的固体形式。
2.实施方案1的固体形式，其中所述固体形式是实质上不含无定形形式的17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的一种或多种晶体形式。
3.实施方案1的固体形式，其中所述固体形式是17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的多晶型物或假多晶型物且基本上不含无定形17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇。
4.实施方案1的固体形式，其中所述固体形式是17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的晶体形式且基本上不含17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的无定形形式和其它晶体形式。
5.实施方案4的固体形式，其中所述固体形式如下进行表征：(a)具有10.6、14.7、16.0±0.1的2θ值和任选的12.3、14.3、15.9、16.4、17.5、20.3、24.0和27.2±0.1中一个或多个2θ值的X射线粉末图，和(b)任选的使用10℃/分钟的加热速率获得的具有集中在约81℃的宽吸热峰和在约164℃的主吸热峰(在约162℃开始)的差热分析温谱图(DTA)，或通过(a)和(b)进行表征。
6.实施方案5的固体形式，进一步通过使用10℃/分钟的加热速率获得的从约40℃到约105℃具有12重量％的重量损失的热重分析法(TGA)温谱图进行表征。
7.实施方案5的固体形式，进一步通过在约100℃具有放热峰的DTA温谱图进行表征。
8.实施方案4的固体形式，其中所述固体形式如下进行表征：(a)具有11.3、13.5、16.2和16.5±0.1的2θ值和任选的9.3、9.9、16.0.、17.4和19.0±0.10中一个或多个2θ值的X射线粉末图，和(b)任选的使用10℃/分钟的加热速率获得的具有在约164℃的主吸热峰(在约162℃开始)的DTA温谱图和从约40℃到约105℃具有很小的重量％的重量损失的TGA温谱图，或通过(a)和(b)进行表征。
9.实施方案8的固体形式，进一步通过与图5实质上相同的拉曼谱图进行表征。
10.实施方案4的固体形式，其中所述固体形式通过与图7的X射线粉末衍射图和图8的DSC-TGA温谱图实质上相同的X射线粉末衍射图和差示扫描量热法(DSC)温谱图进行表征。
11.实施方案10的固体形式，进一步通过与图9实质上相同的拉曼谱图进行表征。
12.实施方案4的固体形式，其中所述固体形式通过与图1或图2的X射线粉末衍射图和图3的DSC-TGA温谱图实质上相同的X射线粉末衍射图和DSC-TGA温谱图进行表征。
13.实施方案3的固体形式，其中所述固体形式如下进行表征：(a)具有9.8、13.0、14.7和17.0±0.1的2θ值和任选的8.3、11.3、13.9、15.0、15.4、16.1、16.5、17.8、18.7、20.0、20.8、22.1和25.1±0.1中一个或多个2θ值的X射线粉末图，和(b)任选的具有集中在约88℃的宽吸热峰和在约164℃的主吸热峰(在约162℃开始)的DTA温谱图。
14.实施方案13的固体形式，进一步通过使用10℃/分钟的加热速率获得的从约60℃到约105℃具有约5-6重量％的重量损失或从约40℃到约160℃具有约7重量％的重量损失的TGA温谱图进行表征，或通过(a)和(b)进行表征。
15.实施方案13的固体形式，进一步通过具有在约106℃的放热峰的DTA温谱图进行表征。
16.实施方案3的固体形式，其中所述固体形式通过与图12的X射线粉末衍射图和图13的DTA-TGA温谱图实质上相同的X射线粉末衍射图和DTA-TGA温谱图进行表征。
17.实施方案3的固体形式，其中所述固体形式如下进行表征：(a)具有5.8、9.5、11.5、15.2和18.9±0.1的2θ值和任选的13.5、16.0、16.5、17.3、19.3、20.9、24.5和29.3±0.10中一个或多个2θ值的X射线粉末图，和(b)任选的使用10℃/分钟的加热速率获得的具有在约164℃的主吸热峰(在约162℃开始)的DTA温谱图和从约40℃到约160℃具有很小的重量％的重量损失的TGA温谱图。
18.实施方案3的固体形式，其中所述固体形式通过与图15的X射线衍射图实质上相同的X射线粉末衍射图进行表征。
19.实施方案3的固体形式，其中所述固体形式如下进行表征：(a)具有9.8、13.3、15.0和18.7±0.1的2θ值和任选的6.7、7.2、7.5、14.3、14.6、16.0、17.0、17.7、18.3、20.9、和21.8±0.1中一个或多个2θ值的X射线粉末图，和(b)任选的使用10℃/分钟的加热速率获得的具有在约164℃的主吸热峰(在约162℃开始)的DTA温谱图和从约40℃到约85℃具有约5重量％的重量损失或从40℃到约180℃具有约12％的重量损失的TGA温谱图。
20.实施方案3的固体形式，其中所述固体形式通过与图16的X射线衍射图实质上相同的X射线粉末衍射图以及与图17的DTA-TGA温谱图实质上相同的DTA-TGA温谱图进行表征。
21.实施方案3的固体形式，其中所述固体形式如下进行表征：(a)具有9.8、13.5、14.2、15.8、19.5±0.1的2θ值和任选的5.9、8.3、11.4、11.9、17.8、21.4和26.9±0.10中一个或多个2θ值的X射线粉末图，和(b)任选的具有在约164℃的主吸热峰(在约162℃开始)的DTA温谱图和从约40℃到约160℃具有很小的重量％的重量损失的TGA温谱图。
22.实施方案3的固体形式，其中所述固体形式通过与图18的X射线衍射图实质上相同的X射线粉末衍射图进行表征。
23.实施方案3的固体形式，其中所述固体形式如下进行表征：(a)具有11.1、16.0、11.6、17.7和18.7±0.1的2θ值和任选的9.4、10.1、19.1、23.7、24.3和28.4±0.10中一个或多个2θ值的X射线粉末图，和(b)任选的具有在约164℃的主吸热峰(在约162℃开始)的DTA温谱图和从约40℃到约160℃具有很小的重量％的重量损失的TGA温谱图。
24.实施方案3的固体形式，其中所述固体形式通过与图19的X射线衍射图实质上相同的X射线粉末衍射图进行表征。
25.实施方案10的固体形式，进一步通过与图20实质上相同的拉曼谱图进行表征。
26.实施方案1的固体形式，其中所述固体形式是实质上不含晶体形式的17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的无定形17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇。
27.实施方案1的固体形式，其中所述固体形式是基本上不含晶体形式的17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二的无定形17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇。
28.包含17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的固体形式和至少一种药学可接受的赋形剂的固体制剂。
29.实施方案28的制剂，其中所述固体形式是17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的一种或多种晶体形式。
30.实施方案29的制剂，其中一种晶体形式是17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的多晶型物或假多晶型物形式且实质上不含无定形形式的17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇。
31.实施方案29的制剂，其中一种晶体形式是17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的多晶型物或假多晶型物形式且基本上不含无定形17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇。
32.实施方案28的制剂，其中所述固体形式是17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的晶体形式且基本上不含17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的无定形形式和其它晶体形式。
33.实施方案32的制剂，其中所述晶体形式是脱水物，任选地选自晶体III型、V型、VII型和VIII型。
34.实施方案32的制剂，其中所述晶体形式是溶剂合物，任选地选自晶体I型和IV型。
35.实施方案32的制剂，其中所述晶体形式是I型。
36.实施方案32的制剂，其中所述晶体形式是III型。
37.实施方案32的制剂，其中所述晶体形式是IV型。
38.实施方案32的制剂，其中所述晶体形式是V型。
39.实施方案32的制剂，其中所述晶体形式是VII型。
40.实施方案32的制剂，其中所述晶体形式是VIII型。
41.实施方案28的制剂，其中所述固体形式是无定形17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇。
42.实施方案41的制剂，其中无定形17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇实质上不含晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇。
43.实施方案28-42中任一项的制剂，其中所述制剂是用于经口给药的胶囊或片剂并且所述药学可接受的赋形剂是其量足以提供所述制剂在周围环境温度的水中在30分钟后实现90％溶出的表面活性剂。
44.实施方案43的制剂，其中所述表面活性剂是月桂基硫酸钠。
45.实施方案28-42中任一项的制剂，其中所述药学可接受的赋形剂包括月桂基硫酸钠、微晶纤维素和硬脂酸镁。
46.实施方案28-42中任一项的制剂，其中所述药学可接受的赋形剂基本上包括以表13或表14中所提供的与17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的固体形式的相对量存在的月桂基硫酸钠、微晶纤维素和硬脂酸镁。
47.治疗过度增生病况的方法，包括对有需要的对象施用有效量的17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇，所述17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇为固体形式或为包含17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的固体形式和至少一种药学可接受的赋形剂的固体制剂形式。
48.实施方案29的方法，其中所述固体形式是17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的晶体形式且实质上不含无定形形式的17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇。
49.实施方案48的方法，其中所述固体形式是17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的多晶型物或假多晶型物形式且基本上不含或实质上不含17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的无定形形式和其它晶体形式。
50.实施方案31的方法，其中所述多晶型物或假多晶型物形式是晶体III型。
51.实施方案29的方法，其中所述过度增生病况是激素敏感性癌或激素相关性癌。
52.实施方案29的方法，其中所述过度增生病况是前列腺癌、乳癌、良性前列腺增生或前列腺间质性瘤形成。
53.制备如实施方案12-24中任一项所述的固体制剂的方法，包括将17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的固体形式与一种、两种、三种或四种药学可接受的赋形剂掺混的步骤，其中至少一种赋形剂是表面活性剂。
54.权利要求53的方法，其中所述固体形式是晶体III型。
55.权利要求53的方法，其中所述固体形式是无定形17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇。
56.实施方案53的方法，其中至少一种赋形剂是月桂基硫酸钠。
57.制备包含17α-乙炔基5α-雄甾烷-3α，17β-二醇和药学可接受的赋形剂的液体制剂的方法，其中至少一种赋形剂是液体赋形剂，所述方法包括将17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的固体形式与液体赋形剂在任选存在其它赋形剂的条件下接触或混合的步骤。
58.实施方案55的方法，其中所述固体形式是晶体III型。
59.权利要求57的方法，其中所述固体形式是无定形17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇。
60.治疗过度增生病况的方法，包括对有需要的对象施用有效量的根据权利要求57、58或59的方法制备的液体制剂形式的17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇。
61.权利要求60的方法，其中所述过度增生病况是激素敏感性癌或激素敏感性癌。
62.权利要求61的方法，其中所述过度增生病况是前列腺癌、乳癌、良性前列腺增生或前列腺间质性瘤形成。
63.通过包括将化合物1的甲醇溶液与足够的水混合以形成沉淀物的步骤的方法制备的产品。
64.通过包括将化合物1的假多晶型物在减压下加热以实现所述假多晶型物的去溶剂化的步骤的方法制备的产品。
65.实施方案64的产品，其中所述假多晶型物是I型。
66.通过包括将化合物1的热EtOAc溶液与足够的庚烷混合以在冷却到周围环境温度时实现结晶的步骤的方法制备的产品。
67.通过包括以下步骤的方法制备的产品：(1)在周围环境温度和压力下从化合物1的THF溶液除去溶剂以提供凝胶，(2)在减压下在周围环境温度下从所述凝胶除去残余溶剂。
68.通过包括将化合物1在2∶3的乙腈∶水中的溶液快速蒸发或将化合物1的乙腈溶液与足够的水混合以实现速成沉淀(crashprecipitation)的步骤的方法制备的产品。
69.通过包括以下步骤的方法制备的产品：(1)将化合物1的乙腈溶液与水混合以提供2∶3的乙腈∶水溶液和(2)在周围环境温度和压力下从所述乙腈-水溶液除去溶剂。
70.通过包括以下步骤(3)即在周围环境温度和压力下从化合物1的丙酮溶液除去溶剂的方法制备的产品。
71.通过包括以下步骤的方法制备的产品：(1)将III型化合物1与2，2，2-三氟乙醇(TFE)混合以形成浆料，(2)在约30℃下将TFE浆料搅拌长达约6天。
72.通过包括以下步骤的方法制备的产品：(1)在周围环境温度和压力下从化合物1的二氧杂环己烷溶液除去溶剂以提供凝胶，(2)在减压下在周围环境温度下从所述凝胶除去残余溶剂长达1天。
73.通过包括以下步骤的方法制备的产品：(1)在声处理下将化合物1的乙醇浆料与足够的乙酸异丙酯混合以实现溶解；(2)从所述乙醇-乙酸异丙酯溶液除去足够的溶剂以形成固体，从而在加热到约47℃时发生完全再溶解；(3)将再溶解的溶液冷却到约5℃。
74.通过包括在周围环境温度和压力下从化合物1的二氯甲烷溶液除去溶剂的步骤的方法制备的产品。
本发明的涉及晶体17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇的另外的方面包括以下有编号的实施方案。
1A.晶体形式17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇。
2A.实施方案1A的晶体形式，其中所述晶体形式是假多晶型物、多晶型物或其混合物。
3A.实施方案2A的晶体形式，其中所述假多晶型物是溶剂合物。
4A.实施方案2A的晶体形式，其中所述假多晶型物是水合物。
5A.实施方案3A的晶体形式，其中所述溶剂合物是水和醇的混合溶剂合物。
6A.实施方案2A的晶体形式，其中所述晶体形式是假多晶型物，其中所述假多晶型物基本上由17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇、水和醇组成，其中所述醇是甲醇。
7A.实施方案4A的晶体形式，其中所述假多晶型物是以水∶甲醇的比率为约2∶1到1∶1包含水和甲醇的混合溶剂合物。
8A.实施方案4A的晶体形式，其中所述晶体形式是由以下分子式表征的假多晶型物：C21H32O2·1CH3OH·1H2O。
9A.实施方案4A的晶体形式，其中所述假多晶型物基本上不含其它晶体形式的17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇并具有使用10℃/分钟的温度变化速率从约25℃到60℃到约105℃加热时具有约12重量％的热解重量分析温谱图。
10A.实施方案1A的晶体形式，其中所述晶体形式是通过包括将17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的假多晶型物进行部分或完全去溶剂化的步骤的方法制备的产品。
11A.实施方案10A的晶体形式，其中所述假多晶型物是水合物或水和甲醇的混合溶剂合物。
12A.实施方案10A的晶体形式，其中所述假多晶型物是晶体I型、IV型或VI型。
13A.实施方案1A的晶体形式，其中所述晶体形式是脱水物。
14A.实施方案13A的晶体形式，其中所述脱水物是从包括晶体I型、IV型或VI型的完全去溶剂化的步骤的方法制备的产品。
15A.实施方案13A的晶体形式，其中所述脱水物是晶体III型。
16A.实施方案1A的晶体形式，其中所述晶体形式通过表1或表2中的一个或多个、通常是2、3或4个XRPD主峰表征以及任选地使用从本文所公开的热分析方法获得的温谱图事件表征。
17A.实施方案1A的晶体形式，其中所述晶体形式通过表5中的一个或多个、通常是2、3或4个XRPD主峰表征以及任选地使用从本文所公开的热分析方法获得的温谱图事件表征。
18A.实施方案1A的晶体形式，其中所述晶体形式通过表8中的一个或多个、通常是2、3或4个XRPD主峰表征以及任选地使用从本文所公开的热分析方法获得的温谱图事件表征。
19A.实施方案1A的晶体形式，其中所述晶体形式通过表9中的一个或多个、通常是2、3或4个XRPD主峰表征以及任选地使用从本文所公开的热分析方法获得的温谱图事件表征。
20A.实施方案1A的晶体形式，其中所述晶体形式通过表10中的一个或多个、通常是2、3或4个XRPD主峰表征以及任选地使用从本文所公开的热分析方法获得的温谱图事件表征。
21A.实施方案1A的晶体形式，其中所述晶体形式通过表11中的一个或多个、通常是2、3或4个XRPD主峰表征以及任选地使用从本文所公开的热分析方法获得的温谱图事件表征。
22A.实施方案1A的晶体形式，其中所述晶体形式通过表12中的一个或多个、通常是2、3或4个XRPD主峰表征以及任选地使用从本文所公开的热分析方法获得的温谱图事件表征。
23A.实施方案1A的晶体形式，其中所述晶体形式通过从图2的XRPD图计算的成对分布函数进行表征。
24A.实施方案1A的晶体形式，其中所述晶体形式通过从图7的XRPD图计算的成对分布函数进行表征。
25A.实施方案1A的晶体形式，其中所述晶体形式通过图5中所示的拉曼谱图中的一个或多个吸收峰、通常是一个或两个吸收峰进行表征。
26A.实施方案1A的晶体形式，其中所述晶体形式通过图9中所示的拉曼谱图中的一个或多个吸收峰、通常是一个或两个吸收峰进行表征。
本发明的涉及晶体17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇的另外的方面包括以下的有编号的实施方案。
1B.晶体17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇。
2B.实施方案1B的晶体17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇，其中所述晶体17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇实质上不含无定形17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇，任选地通过本文所述的分析方法诸如XRPD、DSC、TGA、熔点、拉曼光谱测定法、卡尔-费休和/或元素分析法进行表征。17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇的晶体形式包括脱水物、水合物和溶剂合物，所述溶剂合物包括混合的水-溶剂溶剂合物。在这些实施方案中，实质上不含无定形17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇的晶体17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇通常并优选包含小于约10％w/w或小于约7％w/w的无定形物质。
3B.实施方案1B或2B的晶体17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇，其为I型晶体。这种形式的17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇是17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇∶水∶甲醇为1∶1∶1比率的混合溶剂合物材料且通常实质上不含无定形17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇。
4B.实施方案3B的晶体I型17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇，其包含小于约10％w/w或小于约7％w/w的17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇的其它晶体形式，任选地通过本文所述的分析方法诸如XRPD、DSC、TGA、熔点、拉曼光谱测定法、卡尔-费休和/或元素分析法进表征。
5B.实施方案3A的17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇的晶体，其如下进行表征：(1)空间群P212121(No.19)；Z＝4或(2)晶胞参数
Figure BPA00001190002000561
Figure BPA00001190002000562
Figure BPA00001190002000563
α＝90.00°，β＝90.00°，γ＝90.00°，
Figure BPA00001190002000564
6B.实施方案3A的17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇的晶体形式，其如下进行表征：(1)具有在约10.59、12.33、14.29、14.72、16.04、16.41、17.49、20.27、24.04和27.212θ度处的主峰的XRPD图，任选的(2)具有在约160℃±3°处开始的吸热峰的DTA或DSC温谱图以及具有至少约10重量％的重量损失的TGA温谱图或通过卡尔-费希尔滴定测定具有约5％的含水率。
7B.实施方案3A的17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇的晶体，其如下进行表征：(1)具有在约9.30、9.85、11.33、13.45、15.96、16.16、16.48和17.422θ度的峰的XRPD图，和任选的(2)具有在约160℃±3°处开始的吸热峰的DTA或DSC温谱图以及使用10℃/分钟的温度变化速率时从约40℃到约105℃或从约40℃到约160℃具有很小的重量损失、2％或更小的重量损失或0.3％的重量损失的TGA温谱图。
8B.实施方案1B或2B的晶体形式，其中所述晶体是III型，其特征在于所述晶体材料具有足够的生物利用度从而适用于每日一次或每日两次施用5mg、10mg、15mg、20mg 50mg的单位经口剂量到人，诸如罹患癌初癌的人，任选是罹患良性前列腺肥大、前列腺癌或乳癌的人。
9B.实施方案1B、2B或8B的晶体形式，其中所述晶体形式是III型，其特征在于当在65℃和75％的相对湿度下储存至少6个月时具有足够的稳定性，其中足够的稳定性的特征在于小于约5％w/w的17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇降解为降解物或小于约5％w/w的17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇转化成另一种固体形式。
10B.实施方案1B或2B的晶体17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇。这种形式的17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇是脱水物且通过本文所述的分析方法诸如卡尔-费休滴定法、气相色谱法分析法、质子-NMR光谱法和/或元素分析法测量不含溶剂，以及在优选实施方案中，其实质上不含无定形17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇，任选地通过本文所述的分析方法诸如XRPD、DSC/DTA、TGA、拉曼光谱测定法或固体NMR光谱法测得。
11B.实施方案10B的晶体III型17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇，其包含小于约10％w/w或小于约7％w/w的17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇的其它晶体形式，任选地通过本文所述的分析方法诸如XRPD、DSC/DTA、TGA、拉曼光谱测定法或固体NMR光谱法测得。
12B.实施方案10B或11B的晶体III型17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇，其具有(1)具有在约9.30、9.85、11.33、13.45、15.96、16.16、16.48和17.42θ度处的主峰的XRPD图或(2)与图9实质上相同的拉曼谱线或(1)和(2)的组合。
实施方案10B的晶体III型17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇，其包含小于约10％w/w或小于约7％w/w的17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇的其它晶体形式，任选地通过本文所述的分析方法诸如XRPD、DSC/DTA、热解重量分析法、拉曼光谱测定法或固体NMR光谱法测得。
12B.实施方案3B的晶体I型17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇，其如下表征：(1)具有在约10.59、12.33、14.29、14.72、16.04、16.41、17.49、20.27、24.04和27.212θ度处的主峰的XRPD图，或(2)与图5实质上相同的拉曼谱线或(1)和(2)的组合。
13B.实施方案1B或2B的晶体17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇，其为IV型晶体。这种形式的17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇是水合物并且以1∶1的比率包含水。在优选实施方案中，其实质上不含无定形17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇，任选地通过本文所述的分析方法诸如XRPD、DSC/DTA、热解重量分析法、拉曼光谱测定法和/或固体NMR测得。
14B.实施方案13B的晶体IV型17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇，其包含小于约10％w/w或小于约7％w/w的17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇的其它晶体形式，任选地通过本文所述的分析方法诸如XRPD、DSC、TGA、拉曼光谱测定法和/或固体NMR测得。
15B.实施方案13B或14B的晶体IV型17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇，其表征如下：(1)具有在约8.31、9.84、11.28、13.02、13.86、14.73、15.00、16.14、16.53、17.01、17.76和18.722θ度处的主峰的XRPD图，(2)具有在约105℃±3°处开始的放热峰的DTA或DSC温谱图，(3)具有在加热至熔点时重量损失相当于一水合物完全失水的TGA温谱图，或(4)前述的组合，诸如(1)和(2)的组合，(1)和(3)的组合，或(2)和(3)的组合。
16B.实施方案1B或2B的晶体17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇，其为V型晶体。这种形式的17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇是脱水物。在优选实施方案中，其实质上不含无定形17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇，任选地通过本文所述的分析方法诸如XRPD、DSC/DTA、TGA、拉曼光谱测定法和/或固体NMR测得。
17B.实施方案13B的晶体V型17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇，其包含小于约10％w/w或小于约7％w/w的17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇的其它晶体形式，任选地通过本文所述所述的分析方法诸如XRPD、DSC、TGA、熔点、拉曼光谱测定法和/或固体NMR进行表征。
17B.实施方案16B或17B的晶体V型17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇，其表征如下：(1)具有在约5.82、9.48、11.49、13.50、15.21、17.28和18.932θ度处的主峰的XRPD图，(2)在加热至熔点时具有很小的重量损失、2％或更低的重量损失或0.3％或更低的重量损失的TGA温谱图，(3)具有在约164℃处的吸热峰的DTA或DSC温谱图，或(4)(1)和(2)的组合，或(1)和(3)的组合。
18B.实施方案1B或2B的晶体17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇，其为VI型晶体。这种形式的17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇是1∶1比率的二氧杂环己烷溶剂合物。在优选实施方案中，其实质上不含无定形17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇，任选地通过本文所述的分析方法诸如XRPD、DSC/DTA、TGA、拉曼光谱测定法和/或固体NMR测定。
19B.实施方案18B的晶体VI型17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇，其包含小于约10％w/w或小于约7％w/w的17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇的其它晶体形式，任选地通过本文所述的分析方法诸如XRPD、DSC/DTA、TGA、拉曼光谱测定法和/或固体NMR进行表征。
20B.实施方案16B或17B的晶体VI型17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇，其表征如下：(1)具有在约7.17、9.78、13.26、14.25、14.61、15.00和18.692θ度处的主峰的XRPD图，(2)当加热至熔点时具有的重量损失相当于从一水合物完全失去二氧杂环己烷的TGA温谱图，(3)在CDCl3中获得的具有在约δ＝3.6ppm处的峰的质子NMR谱图，(4)具有在约164℃处的吸热峰的DSC或DTA温谱图，或(5)前述的组合，诸如(1)和(2)的组合，(1)和(3)的组合，(1)和(4)的组合，或(2)、(3)和(4)的组合。
21B.实施方案1B或2B的晶体17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇，其为VII型晶体。这种形式的17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇是脱水物。在优选实施方案中，其实质上不含无定形17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇，任选地通过本文所述的分析方法诸如XRPD、DSC/DTA、TGA、拉曼光谱测定法和/或固体NMR测得。
22B.实施方案19A的晶体VII型17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇，其包含小于约10％w/w或小于约7％w/w的17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇的其它晶体形式，任选通过本文所述的分析方法诸如XRPD、DSC/DTA、TGA、拉曼光谱测定法和/或固体NMR进行表征。
23B.实施方案20B或21B的晶体VII型17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇，其表征如下：(1)具有在约5.91、9.78、13.47、14.16、15.78、17.85、19.50和21.452θ度处的主峰的XRPD，或(2)在加热至熔点时具有很小的重量损失、2％或更低的重量损失或0.3％或更低的重量损失的TGA温谱图，(3)具有在约164℃处的吸热峰的DTA或DSC温谱图，或前述的组合，诸如(1)和(2)的组合，(1)和(3)的组合，或(1)、(2)和(3)的组合。
24B.实施方案1B或2B的晶体17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇，其为VIII型晶体。这种形式的17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇是脱水物。在优选实施方案中，其实质上不含无定形17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇，任选地通过本文所述的分析方法诸如XRPD、DSC/DTA、TGA、拉曼光谱测定法和/或固体NMR测定。
24B.实施方案24B的晶体VIII型17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇，其包含小于约10％w/w或小于约7％w/w的17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇的其它晶体形式，任选地通过本文所述的分析方法诸如XRPD、DSC、TGA、熔点、拉曼光谱测定法、卡尔-费休分析法和/或元素分析法进行表征。
25B.实施方案23B或24B的晶体VIII型17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇，其如下表征：(1)具有在约11.13、15.96、16.62、17.76和18.752θ度处的主峰的XRPD图，(2)在加热至熔点时具有很小的重量损失、2％或更低的重量损失或0.3％或更低的重量损失的TGA温谱图，(3)具有在约164℃处的吸热峰的DTA或DSC温谱图，或前述的组合，诸如(1)和(2)的组合，(1)和(3)的组合，或者(1)、(2)和(3)的组合。
26B.晶体17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇或包含一种或多种赋形剂和晶体17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇的组合物在制备用于治疗或预防癌或初癌的药物中的应用，任选地，其中所述癌或初癌是前列腺癌、乳癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌、胰腺癌或良性前列腺肥大。在这些实施方案中，优选使用17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇的晶体I型、III型、IV型、V型、VII型和VIII型，最优选III型。在这些应用中，能存在可观的量的两种晶体形式，但是优选只存在一种晶体形式，例如，单一晶体形式占存在的乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇的至少约90％w/w或至少约93％w/w。
27B.实施方案26B的应用，其中所述晶体17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇实质上不含无定形17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇，任选地通过本文所述的分析方法诸如XRPD、DSC/DTA、TGA、拉曼光谱测定法和/或固体NMR进行表征。
本发明的涉及无定形17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇的另外的方面包括以下的有编号的实施方案。
1C.无定形17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇。
2C.实施方案1C的无定形17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇，其中通过XRPD测量表明所述无定形17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇实质上不含晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇，任选地其中所述无定形17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇实质上不含晶体I型和/或III型的17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇。
3C.实施方案1C或2C的无定形17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇，其中所述无定形17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇包含小于约8％w/w的晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇。
4C.实施方案1C、2C或3C的无定形17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇，其中所述无定形17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇包含小于约5％w/w的晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇。
5C.包含一种或多种赋形剂和无定形17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的药学制剂，任选地，其中所述无定形17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇如实施方案1C、2C、3C或4C中所述。
6C.通过包括在搅拌下将10体积％的水加入到约0.25mg/mL的化合物1在甲醇中的经过滤的溶液中的步骤的方法制备的产品，即无定形17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇。
7C.实施方案6C的产品，其中所述无定形17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(1)通过XRPD分析测量表明实质上不含晶体17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇，或(2)包含小于约8％w/w的晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇，或(3)包含小于约5％w/w的晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇，任选地，其中所述晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇是I型和/或III型的17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇。
8C.无定形17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇或包含一种或多种赋形剂和无定形17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇的组合物在制备用于治疗或预防癌或初癌的药物中的应用，任选地，其中所述癌或初癌是前列腺癌、乳癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌、胰腺癌或良性前列腺肥大。在这些应用中，无定形物质优选占存在的17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的至少约90％w/w或至少约95％w/w。
9C.实施方案8C的应用，其中通过XRPD分析测量表明所述无定形17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇实质上不含晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇，或者其中所述无定形17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇包含小于约8％w/w或小于约5％w/w的晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇。
实施例
实施例1.17-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的合成：
步骤A.3α-三甲基甲硅烷氧基-雄甾-5-烯-17-酮(TMS-3α-DHEA)的合成：将3α-DHEA与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(HMDS)和糖精(作为催化剂)在乙腈中混合。在氮保护气氛下在搅拌下将反应混合物加热至回流历时几小时。在轻微真空条件下吹扫放出的氨气。然后通过蒸馏进行体积浓缩，然后将混合物冷却并通过过滤收集沉淀的产物。将TMS-3α-DHEA产物的滤饼用冷乙腈洗涤，用温暖的氮气干燥，以提供标题化合物。
步骤B.在大约0℃下在氮气气氛下将正丁基锂慢慢地加入到在THF中的Me3Si-C≡CH中，以生成乙炔基锂Me3Si-C≡C-Li。将温度升高到约20℃，将TMS-3α-DHEA以在THF中的溶液的形式加入，并搅拌约3小时。通过将温度升高到约40℃、然后慢慢加入甲醇而将反应猝灭。在微真空下吹扫释放出的乙炔。然后慢慢地加入浓KOH，直到气体逸出平息，通过在大约45℃真空蒸馏使体积减少大约50％。慢慢地加入过量的6N HCl，同时保持温度在大约40℃。将反应混合物用水稀释并冷却到大约5℃，然后通过过滤收集产物，并将滤饼用冷的50/50的甲醇水洗涤。将所述产物用温暖的氮气干燥，以提供17β-乙炔基-雄甾-5-烯-3α，17α-二醇。
步骤C.向在250L反应器中的9.0Kg的标题化合物中加入71.2Kg的甲醇。将搅拌的混合物加热至回流直到固体溶解为止。在冷却到55-60℃之后，将反应器内容物过滤通过25微米过滤器，然后用2.4Kg被加热到55-60℃的MeOH漂洗反应器，并如上所述过滤，并合并滤液。向在250L反应器中的被搅拌的合并的滤液中在30-60分钟内加入81.0Kg的去离子水，以形成浆料，同时保持温度在35-60℃。然后在至少2小时的时段内将浆料冷却到0-50℃，并使得该温度保持至少1小时，从而通过过滤收集固体。通过用10Kg的去离子水成浆(重复两次)对滤饼进行洗涤。使滤饼在约28.5英寸汞柱下在约45℃进行真空干燥，达到0.5％或更小的干燥失重。获得了8.4Kg的晶体形式的标题材料。
从这一合成方法获得的化合物1的该晶体形式由图1的低分辨率XRPD图表示。图1的X射线粉末衍射(XRPD)图的峰列表如表1所示。
表1.合成产物的XRPD图的峰列表-低分辨率
°2θ          强度(％)
9.38±0.10     9
9.66±0.10     21
11.32±0.10    30
13.44±0.10    100
15.94±0.10    57
16.46±0.10    37
17.38±0.10    21
18.66±0.10    17
19.40±0.10    40
19.44±0.10    40
20.74±0.10    10
21.44±0.10    11
21.56±0.10    13
24.76±0.10    10
25.42±0.10    8
26.64±0.10    12
27.04±0.10    8
27.68±0.10    13
27.92±0.10    10
28.94±0.10    6
29.68±0.10    7
33.26±0.10    6
34.00±0.10    10
35.40±0.10    10
36.44±0.10    8
37.84±0.10    10
38.64±0.10    7
所述合成产品的热分析提供的热重分析法(TGA)温谱图显示了使用10℃/分钟的温度变化速率从约35℃到约105℃有很小的重量损失，以及提供的差示热分析法(DTA)温谱图显示了在约164℃处的主吸热峰并且在其它温度处是无特征的。因此，热分析指示，在所述产物内的主要的或唯一的多晶型物形式很可能是脱水物。XRPD、DTA和TGA数据因此与在后面的实施例中所讨论的作为所述合成产品中的占优势的或唯一的晶体形式的晶体III型是一致的。
实施例2.晶体III型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(III型化合物1)的制备和分析：将得自刚刚描述的上述实施例的合成产物即化合物1(65.8g)在80℃真空干燥达到恒重，通常要求加热过夜，提供57.9g。将这一经过干燥的材料通过涡流溶解在被搅拌的在80℃下的230mL HPLC级EtOAc中。将溶液经热过滤通过粗玻璃烧结漏斗以除去残留固体，然后转移到2L烧瓶中以重新在80℃开始加热。HPLC级庚烷(1.158L)以约100毫升等份在涡流下被加入。在加料完成后，将混合物冷却到周围环境温度并静置过夜。通过过滤收集所述晶体材料，空气干燥20分钟并真空干燥过夜，提供48.8g的III型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇。还通过将化合物1(44.0mg)溶解在四氢呋喃(600μL)中制备了III型。将溶液过滤通过0.2μm的尼龙过滤器到干净的小瓶中。在环境条件下将溶剂慢慢地蒸发，得到凝胶，将该凝胶在周围环境温度下真空干燥4天，提供晶体III型的化合物1。
另外，根据随后关于无定形物质的实施例中所述那样，对化合物1的熔体-猝灭样品进行蒸气应激(vapor stressing)可制备III型。
根据上面刚刚描述的方法制备的III型的高分辨率XRPD如图2所示。该XRPD图的峰列列表如表2所示。主峰位于9.30、9.85、11.33、13.45、15.96、16.16、16.48和17.42±0.102θ度处。
表2.III型的XRPD图的峰列表-高分辨率
Figure BPA00001190002000671
17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的晶体III型，以及17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的所有其它的晶体形式，诸如I型、IV型、V型、VI型、VII型和VIII型，至少部分地参照XRPD图中所示的峰位(2θ度)中的一个或多个、通常是2、3、4、5或6个主要的、代表性的或特征性的峰以及任选地参照峰强度进行最佳表征。
III型的差示扫描量热法(DSC)和TGA温谱图如图3所示。TGA显示从约35℃到约105℃有很小的重量损失，指示了在所述固体混合物内的多晶型物很可能是脱水物。DSC显示在约164℃处的主吸热峰并且在其它温度处是无特征的，进一步指示多晶型物为脱水材料。
图4是III型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的质子FT-NMR(CDCl3)，其不表现出由于溶剂存在所导致的附加共振，因此进一步证实了该III型不是溶剂合物。
图5是III型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的拉曼光谱测定法图谱。该拉曼谱图的峰位如表2B所示。
表2B
位置(cm-1)   强度   位置(cm-1)   强度
  131.4   0.983   1093.1   0.362
  206.2   1.448   1110.6   0.655
  236.0   2.170   1150.0   1.014
  272.3   0.808   1166.4   1.105
  324.1   0.736   1189.8   0.775
  373.9   0.806   1235.8   0.972
  384.0   0.858   1254.5   1.603
  395.4   1.003   1293.4   0.592
  432.1   1.040   1317.3   0.559
  454.7   0.879   1335.1   0.863
  466.7   0.672   1352.8   0.751
  489.7   1.598   1376.3   0.686
  510.4   0.517   1386.0   0.691
  526.1   1.600   1434.8   1.856
  549.1   1.194   1457.4   1.468
  602.5   1.328   1469.5   0.969
  619.2   1.152   2103.9   2.626
  648.3   1.225   2648.4   0.150
  657.5   0.978   2857.1   1.486
  702.9   1.360   2864.7   1.509
  733.2   2.078   2942.9   2.821
  797.6   0.392   2964.2   1.509
  825.1   0.598   2982.8   0.774
  833.0   0.670   3303.4   0.581
  874.3   0.327
  890.8   0.631
  907.5   0.584
  928.8   0.459
  963.3   0.825
  986.2   0.430
  1006.9   0.754
  1038.0   0.615
  1051.5   0.554
与测得的元素分析值相比较的化合物1作为无水形式、半水合物形式和一水合物形式的理论百分数计算值如表3所示。从上面刚刚描述的方法获得的固体的百分数测量值位于美国化学学会(AmericanChemical Society)关于无水化合物1的碳和氢百分数的理论值的0.4％的推荐值的范围内。因此，元素分析证实了从刚刚描述的方法中获得的晶体III型是化合物1的无水固体形式，如DSC/TGA温谱图所示的并进一步通过卡尔-费休分析法测量的0.20％的低残余水测量值所证实。
表3.III型的C和H的计算值％对实际值％
  分子式   C21H30O3   C21H30O3 ＊1/2H2O   C21H30O3 ＊H2O   测量值
  碳％   79.70   77.49   75.40   79.3
  氢％   10.11   10.22   10.25   10.3
因为晶体III型17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇是脱水物，其不含任何有机溶剂诸如甲醇或二氧杂环己烷，因此其优点是不含能影响化合物1的生物活性或可能增加所述化合物的固有毒性的另外的有机材料。因此，在其中较高水平的17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇能用于表征抗肿瘤活性或毒性的动物研究中，例如在小鼠或大鼠中约60mg/kg或约100mg/kg，这种高水平能够提供在溶剂合物中的显著量的溶剂诸如甲醇或二氧杂环己烷。当这种溶剂例如诱导或以其它方式调节不利地影响17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇的代谢或分布的肝酶时，这种有机分子能影响在体内的17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇自身。然而，脱水物相对于相应的水合物具有降低的热力学稳定性，这通过吸湿性、特别是在高相对湿度下的吸湿性表现出。吸湿性材料由于其吸水增重或由于药物产品或药物产品的单位剂型的不稳定性(例如，片剂碎裂)所导致的在药物物质中的效力降低而可能有问题。
实施例3.通过XRPD图索引测定III型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇晶胞参数：通过在本说明书别处所述的索引法进行高分辨率XRPD图的索引，提供的索引方案如表4所示。
表4.III型化合物1的XRPD图的索引方案
Figure BPA00001190002000701
III型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的晶体形式可进一步通过从III型样品的显微镜检验获得的图6中的照片所指示。
实施例4.晶体I型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(I型化合物1)的制备和分析：
I型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的制备如下进行：使用油浴将化合物1(32mg)溶解在65℃的甲醇(200μL)中。将溶液温热过滤通过0.2μm的尼龙过滤器到干净的小瓶中，然后将其放在油浴中。将水(200μL)加入到溶液中，引起一些固体沉淀。为了提高收率，将样品冷藏到5℃。通过真空过滤收集得到的固体。还可根据随后实施例提供的方法从III型制备I型。
从III型制备的I型的高分辨率XRPD如图7所示。I型的XRPD图的观察峰列表如表5所示。主峰位于10.59、12.33、14.29、14.72、16.04、16.41、17.49、20.27、24.04和27.21±0.102θ度处。
表5.I型的XRPD图的峰列表-高分辨率
Figure BPA00001190002000711
使用10℃/分钟的温度变化速率的I型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的DSC和TGA温谱图如图8所示。TGA温谱图显示在约60℃到约105℃之间有约12％的重量损失，伴随有在DSC温谱图中在88℃的吸热峰，以形成可能是I型的去溶剂化物或部分去溶剂化物。DSC另外显示了在115℃的吸热峰，该峰与TGA重量损失无关，但可能代表牵涉或不牵涉进一步的基础去溶剂化事件的去溶剂化形式的晶格重排。DSC进一步表现出在约164℃处的主吸热峰。
I型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的质子FT-NMR(CDCl3)图谱表现出与脱水物III型的质子NMR谱图相比较的附加共振(δ3.49ppm)，这是由甲醇溶剂引起的。因此，NMR光谱学指示I型至少是甲醇溶剂合物，这得到了I型的DSC/TGA数据的支持。图9是I型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的拉曼光谱测定法图谱。该拉曼谱图的峰位如表5B所示。
表5B
  位置(cm-1)   强度   位置(cm-1)   强度
  147.8   1.523   1090.8   0.459
  231.3   2.136   1107.0   0.663
  324.5   0.628   1112.6   0.647
  342.3   0.696   1148.2   1.310
  387.4   0.830   1169.8   1.170
  399.5   0.912   1188.3   0.631
  429.7   1.063   1230.5   0.940
  457.3   0.989   1253.8   1.500
  466.7   0.837   1281.1   0.678
  493.6   0.761   1297.7   0.564
  528.5   1.191   1314.1   0.451
  548.5   0.745   1332.3   0.749
  600.6   1.100   1342.5   0.791
  613.9   1.081   1362.4   0.754
  647.8   1.070   1383.7   0.567
  657.6   1.053   1438.1   1.658
  702.9   1.378   1455.5   1.799
  730.1   1.912   2104.2   4.072
  796.3   0.430   2856.5   2.259
  809.2   0.406   2932.2   3.378
  831.2   1.151   2957.5   3.178
  890.3   0.628   2975.8   1.537
  904.7   0.382   3306.9   0.266
  916.2   0.442
  929.5   0.581
  965.5   0.711
  1000.0   0.906
  1024.7   1.275
  1076.1   0.422
通过在本说明书别处所述的索引法对高分辨率XRPD图进行索引并与III型的索引方案进行比较，指示了I型是另外存在有水的甲醇溶剂合物，这保持与所获得的I型DSC/TGA数据是一致的。因此，I型是化合物1的混合的甲醇∶水溶剂合物。卡尔-费休(KF)分析法指示约5％的水。在随后实施例中所述的I型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的单晶X射线晶体分析法证实了I型是具有的溶剂合物化学计量为1∶1∶1的化合物1∶甲醇∶水的甲醇-水溶剂合物。
晶体I型17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇具有的优点是在水存在下是热力学相对稳定的假多晶型物。通常，最稳定的多晶型物被选择用于商业性开发以绕开在制备药物物质或药物产品期间或在药物产品储存期间可能发生的晶体形式的改变，从而确保足够的贮藏期限。然而，热力学较不稳定的多晶型物由于它们具有预期更大的固有溶出速率而可能是所希望的，因为这可能积极地影响经口生物利用度。另外，如果最稳定的多晶型物是溶剂合物(即，假多晶型物)，如果溶剂合物是除水以外的溶剂合物，则会有毒理学的考虑。如果溶剂合物是水合物(即，假多晶型物是水合物)，开始有其它考虑诸如与相应的脱水物相比较，水合物在水性溶液中的固有溶出速率预期降低。
实施例5.晶体III型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇向I型的转化：将III型化合物1(77.1mg)加入到玻璃小瓶中，然后加入MeOH(0.8mL)和搅拌棒。将样品放在65℃的油浴中并使固体完全溶解。加入另外的III型以便保留过量的固体并将混合物搅拌约20分钟。加入另外的MeOH(0.2mL)并使用0.2μm的尼龙过滤器将混合物热过滤到干净的小瓶中，然后将滤液放在65℃的油浴中。加入水(1mL)并将混合物在2小时内冷却到20℃。XRPD分析证实III型转化为如上面刚刚描述的实施例所描述的I型。I型还可从III型在1∶1的甲醇∶水或3∶1的甲醇∶水中的浆料中使用具有IV型、V型、VI型、VII型和VIII型的XRPD图的样品进行引晶并在约65℃搅拌5天或在约5℃搅拌7天而产生。在多种其它的不包括I型的晶体形式的存在下这种III型向I型的互变指示了I型在甲醇-水中与IIII-VIII型相比是最稳定的多晶型物。
实施例6.晶体I型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(I型化合物1)的单晶X射线晶体分析法：
单晶制备：通过将化合物1在MeOH-水(1∶1)中的溶液缓慢冷却到冰箱温度来制备适用于单晶X射线晶体分析法的I型单晶。
数据收集：C22H38O4(C21H32O2.1CH3OH.1H2O)的无色针状晶体具有0.25×0.08×0.06mm的概略尺寸，以随机取向被安装到玻璃纤维上。在装备有石墨晶体、入射光束单色仪的Rigaku Rapid IITM衍射仪上使用Cu Kα辐射
Figure BPA00001190002000741
进行最初的检查和数据收集。在使用SHELX97TM的LINUXTM PC(Sheldrick，G.M.Acta Cryst，2008，A64，112)上进行精修。用于数据收集的晶胞常数和定向矩阵通过使用在5°＜θ＜72°的范围内的2719次反射的设置角从最小二乘法精修获得。从CRYSTALCLEARTM(CrystalClear：″An Integrated Program for theCollection and Processing of Area Detector Data″，Rigaku Corporation，
Figure BPA00001190002000742
1997-2002)获得的经精修的mosaicit是0.35°，指示良好的晶体质量。通过程序XPREPTM(Bruker，XPREP in SHELXTL v.6.12.，Bruker AXSInc.，Madison，WI，USA，2002)测定空间群。从以下条件的系统存在：h00h＝2n；0k0 k＝2n；0011＝2n，以及从随后的最小二乘法精修，空间群被测定为是P212121(No.19)。数据被收集到143.69°的最大2θ值，在298±1K的温度下进行。
数据换算：使用CRYSTALCLEARTM进行框架整合。收集了总共9981次反射，其中3879次是唯一的。Lorentz校正和极化校正被用于所述数据。Mo Kα辐射的线性吸收系数是0.577mm-1。施用了使用CRYSTALCLEARTM进行的经验性吸收校正。透射系数范围从0.856到0.966。等同反射的强度取平均值。平均值的可信度基于强度是9.1％。
结构方案和精修：通过使用SIR2004的直接法来解决结构(Burla，M.C.等人，J.Appl.Cryst.2005，38，381)。
单位重量的观察的标准偏差(拟合优度)是0.735。在最终的微分傅里叶中的最高峰的高度为0.16e/A3。最小的负峰的高度为-0.17e/A3。
使用POWDERCELLTM 2.3(Kraus，W.；Nolze，G.″PowderCell forWindows Version 2.3″Federal Institute for Materials Research andTesting，Berlin Germany，EU，1999)产生了用于Cu辐射的计算XRPD图并与用实验方法获得的XRPD进行比较以证实所述方案。图10显示了从单晶数据产生的I型化合物1的XRPD计算图与I型的经验图的比较。在经验图中全部的峰都在XRPD计算图中有所表现，指示了基体材料可能是单相。一般说来，在计算粉末衍射图和经验粉末衍射图之间的强度差异一般是由优选取向所导致的。优选取向代表通常是片状或针状的晶体以一定的有序度排列的趋势。在经验粉末衍射图中，样品的优选取向能显著地改变峰强度，但是不改变峰位。
单晶数据和数据收集参数如表6所示以及原子坐标如表7所示。斜方晶胞参数和计算体积是：
Figure BPA00001190002000752
α＝90.00°，β＝90.00°，γ＝90.00°，
Figure BPA00001190002000754
在I型化合物1的晶体结构内的不对称单元的式重量在Z＝4下是366.55amu·(式单位)-1，得出计算密度为1.152g cm-3。空间群经测定为P212121。获得的结构的质量是高重量的，如R-值为0.049(4.9％)所指示的。通常R-值在0.02到0.06的范围内是针对最可靠确定的结构来讲的，Glusker，J，P.等人，″Crystal Structure Analysis：A Primer″，2nd ed.；OxfordUniversity press：New York，1985；第87页。
表6.I型化合物1的晶体数据和数据收集参数
Figure BPA00001190002000761
表7.I型化合物1的位置参数和它们的估计标准差
Figure BPA00001190002000771
Figure BPA00001190002000781
星号原子进行各向同性精修
Ueq＝(1/3)∑i∑jUija*ia*jai.aj
氢原子被纳入结构因子的计算中但是未精修
I型晶胞的ORTEP图如图11所示。ORTEP图使用ORTEP IIITM程序(Johnson，C.K.ORTEP III，Report ORNL-6895，Oak Ridge NationalLaboratory，TN，U.S.A.1996；Farrugia，L.J.″OPTEP-3 for WindowsV1.05″，J.Appl.Cryst.1997，30，565)在PLATON软件包(Spek，A.L.″PLATON.Molecular Graphics Program″Utrecht University，Utrecht，TheNetherlands，2008；Spek，A.L，J.Appl.Cryst.2003，36，T)内来制备。原子由50％概率的各向异性热椭圆体表示。使用CAMERONTM模型软件制备堆积图(Watkin，D.J.；Prout，C.K.；Pearce，L.J.CAMERON，ChemicalCrystallography Laboratory，University of Oxford，Oxford，1996)。
在单晶结构的不对称单元内观察到的分子与化合物1的分子结构是一致的，尽管图11显示了相反的立体化学构象。这种构象是任意选择的，因为绝对构象不能被归属，因为晶体是外消旋成对的。图11中显示的不对称单元包含具有一个水分子和一个甲醇分子的一个化合物1的分子。
实施例7.晶体IV型17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇(IV型化合物1)的制备和分析：从化合物1在2∶3的乙腈∶水中的溶液快速蒸发或从化合物1的乙腈溶液通过加入水进行速成沉淀来制备具有IV型XRPD图的固体。做为选择，从溶于乙腈(6mL)中的化合物1(34mg)来制备IV型。将该溶液过滤通过0.2μm的尼龙过滤器到干净的小瓶中，并加入水(9mL)。使得生成的溶液在环境条件下蒸发并通过真空过滤分离固体。IV型还如下制备：将化合物1(31mg)溶解在丙酮(500μL)中，将溶液过滤通过0.2μm的尼龙过滤器到干净的小瓶中，然后加入水(250μL)。将如此形成的溶液在环境条件下蒸发。通过真空过滤分离固体。
在10X放大率下观察到充分形成的晶体具有针状结晶形态学，由于这些晶体的各向异性，在偏振光下观察到双折射和消光。
通过上面刚刚描述的方法制备的IV型的低分辨率XRPD如图12所示。IV型的XRPD图的观察峰列表如表8所示。主峰位于8.31、9.84、11.28、13.02、13.86、14.73、15.00、16.14、16.53、17.01、17.76和18.72±0.102θ度处。
表8.IV型的XRPD图的峰列表-低分辨率
Figure BPA00001190002000801
使用10℃/分钟的温度变化速率的IV型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的DTA和TGA温谱图如图13所示。IV型的TGA温谱图显示了从约60℃到约105℃之间具有约5-6％的重量损失以及从约40℃到约160℃之间有约7％的重量损失，伴随发生在DTA温谱图中集中在约88℃处的宽吸热峰，然后是在约106℃处的吸热峰。这些转变与一水合物假多晶型物在其脱水后转变为热力学更稳定的多晶型物是一致的。然后观察到在约164℃处的主吸热峰。
因为晶体IV型17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇是一水合物，其不含有机溶剂诸如甲醇或二氧杂环己烷，因此具有的优点是不含有能影响化合物1的生物活性或可能增加化合物1的固有毒性的有机材料。在晶格内水的存在被预期在该晶体形式在延长储存时在吸水方面的稳定性有所贡献，因为水已经存在于晶格内，因此不会象相应的脱水物或低水合物那样吸湿。基于具有图14所示形态学的固体的被预期的物理性质，晶体IV型也被预期具有有利的固有溶出速率，因为其与其它晶体形态相比具有高的表面和容积之比。然而，与其它晶体形态相比，用于机械操作(例如，掺混)的流动特性可能不那么有利，这是由所述晶体形状的取向不对称所导致的。
实施例8.晶体V型17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇(V型化合物1)的制备：具有V型的XRPD图的固体如下获得：将III型化合物1(41mg)加入到2，2，2-三氟乙醇(1600μL)中。加入另外的III型化合物1以形成浆料，将该浆料在30℃下搅拌6天。将固体进行真空过滤分离、空气干燥和XRPD分析。在10X放大率下没有观察到如此形成的固体具有明确的晶体形态学，并且在偏振光下未观察到双折射和消光，这指示该固体形式是高度无序的晶体状态。
通过上面刚刚描述的方法制备的V型的低分辨率XRPD如图15所示。V型的XRPD图的观察峰列表如表9所示。主峰位于5.82、9.48、11.49、13.50、15.21、17.28和18.93±0.102θ度处。
表9.V型的XRPD图的峰列表-低分辨率
Figure BPA00001190002000821
使用10℃/分钟的温度变化速率的V型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的TGA温谱图显示了从约40℃到约160℃具有很小的重量损失，而DTA温谱图显示在约164℃处的主吸热峰且在其它处是无特征的。因此，17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇的晶体V型是脱水物(即，在其晶体结构内不含溶剂)。在延长放置时，发现V型样品经历向III型的多晶型转变，这通过XRPD再分析得以证实。
与包含有机溶剂的溶剂合物相比，该材料被预期具有不含有机溶剂诸如二氧杂环己烷或甲醇的优点。在其中能使用比较高水平的17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇来表征所述材料的抗肿瘤或其它生物活性或毒性的动物研究中，这种高水平能提供该溶剂合物中的显著量的溶剂诸如甲醇或二氧杂环己烷。当这种溶剂例如诱导或以其它方式调节不利地影响17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇的代谢或分布的肝酶时，这种有机分子能影响在体内的17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇自身。然而，脱水物相对于相应的水合物具有降低的热力学稳定性，这通过吸湿性、特别是在高相对湿度下的吸湿性表现出。吸湿性材料由于其吸水增重或由于药物产品或药物产品的单位剂型的不稳定性(例如，片剂碎裂)所导致的药物在物质中的效力降低而可能有问题。弥补这种缺点的是V型的无序晶体状态，其由于被预期的较高的固有溶出速率而被证明是有利的，因为与具有高度有序的晶体状态的晶体形式相比，这种状态具有要较小的要被克服的晶格力。
实施例9.晶体VI型17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇(VI型化合物1)的制备和分析：VI型如下制备：在声处理下将化合物1(66mg)溶解在二氧杂环己烷(2800μL)中。将溶液过滤通过0.2μm的尼龙过滤器到干净的小瓶中并使其在环境条件下蒸发，得到凝胶，然后将该凝胶在周围环境温度下真空干燥1天。
在10X放大率观察到不规则晶体片段，但是不能辨别出确切的晶体形态学；然而，观察到在偏振光下有双折射和消光现象，这指示了可能以大量表现高度无序的各向异性晶体形状，这是由存在显著数量的晶体缺陷所导致的。
通过上面刚刚描述的方法制备的VI型的低分辨率XRPD如图16所示。VI型的XRPD图的观察峰列表如表10所示。主峰位于7.17、9.78、13.26、14.25、14.61、15.000和18.69±0.102θ度处。
表10.VI型的XRPD图的峰列表-低分辨率
图17中显示的VI型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的热分析提供了从约40℃到约85℃具有约5％重量损失和从约40℃到约180℃具有约12％的重量损失的TGA温谱图以及具有集中在约70℃处的宽吸热峰、紧接着具有定义不清的宽放热峰的DTA温谱图(在检校后)。这些热测数据与发生去溶剂化并伴有晶格重排以形成热力学更稳定的去溶剂化物或部分去溶剂化物的溶剂合物是一致的。DTA进一步显示随后在164℃处的主吸热峰。
VI型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的1H-NMR(CDCl3)图谱与脱水物III型的质子NMR图谱相比，由于二氧杂环己烷溶剂而表现出附加共振(δ3.64ppm)。在将VI型溶解用于NMR分析之前，将VI型样品用CCl4洗涤以除去非特异性吸收的表面溶剂。质子NMR光谱学从而指示VI型是二氧杂环己烷溶剂合物，这得到DTA/TGA数据的支持，并且很可能是单二氧杂环己烷溶剂合物，基于δ3.64ppm共振和TGA中的重量损失的整体考虑。在周围环境温度和压力下延长放置后，通过DTA/TGA和质子NMR对VI型样品进行再分析。这次的热测再分析显示没有TGA重量损失且在DTA中没有去溶剂化事件。另外，这次的质子NMR显示出δ3.64ppm共振显著减弱。因此，如果储存预防措施不充分，可能发生VI型的去溶剂化并可能伴随发生向热力学更稳定形式诸如III型的多晶型转变。
作为二氧杂环己烷溶剂合物的VI型被预期可用作在具有未知含量的化合物1的样品中进行质子-NMR或13C-NMR光谱测定时用于化合物1定量的内标准。VI型在质子NMR光谱分析中作为内标准的有用性是因为在质子NMR图谱中，相对于被加入到待定量的样品中的VI型，由于二氧杂环己烷溶剂所贡献的八个磁当量质子所导致的具有比较高强度的单峰的存在所导致，所述二氧杂环己烷溶剂以与化合物1为精确的1∶1的比率存在。VI型在13C NMR光谱分析中作为内标准的有用性是因为在13C-NMR图谱中，相对于被加入到待定量的样品中的VI型，由二氧杂环己烷溶剂所贡献的四个磁当量碳所导致的在质子去耦13C-NMR图谱中具有比较高强度的单峰的存在所导致，所述二氧杂环己烷溶剂以与化合物1为精确的1∶1的比率存在。
实施例10.晶体VII型17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇(VII型化合物1)的制备和分析：VII型化合物1如下制备：将化合物1溶解在47℃的乙醇(1.2mL)中。将溶液在氮气中蒸发到一半的体积，导致形成固体物质，然后加入乙酸异丙酯(1mL)并用声处理使该固体再溶解。将溶液蒸发到一般体积以形成固体。将混合物加热到47℃导致完全溶解，并冷却到周围环境温度，导致形成少量固体。将如此形成的混合物冷藏几小时并通过真空过滤分离得到的固体。
在10X放大率下观察到不规则的成团块的晶体，这使得不能进行晶体形态学的描述。在偏振光下进行检测确实表现出具有双折射和消光的区域，这指示可能以大量表现高度无序的各向异性晶体形状，这是由于存在显著数量的晶体缺陷所导致的。
通过上面刚刚描述的方法制备的VII型的低分辨率XRPD如图18所示。VII型的XRPD图的观察峰列表如表11所示。主峰位于5.91、9.78、13.47、14.16、15.78、17.85、19.50和21.45±0.102θ度处。
表11.VII型的XRPD图的峰列表-低分辨率
Figure BPA00001190002000871
使用10℃/分钟的温度变化速率的VII型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的TGA温谱图显示了从约40℃到约160℃具有约2％到很小的重量损失，而DTA温谱图显示了在约164℃处的主吸热峰且在别处是无特征的。因此，17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇的晶体VII型很可能是脱水物(即，在其晶体结构不含溶剂)。在延长放置时，发现VII型样品经历向III型的多晶型转变，这通过XRPD再分析得以证实。
与包含有机溶剂的溶剂合物相比，该材料被预期具有不含有机溶剂诸如二氧杂环己烷或甲醇的优点。在其中能使用比较高水平的17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇来表征所述材料的抗肿瘤或其它生物活性或毒性的动物研究中，这种高水平能提供溶剂合物中的显著量的溶剂诸如甲醇或二氧杂环己烷。当这种溶剂例如诱导或以其它方式调节不利地影响17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇的代谢或分布的肝酶时，这种有机分子能影响在体内的17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇自身。然而，脱水物相对于相应的水合物具有降低的热力学稳定性，这通过吸湿性、特别是在高相对湿度下的吸湿性表现出。吸湿性材料由于其吸水增重或由于药物产品或药物产品的单位剂型的不稳定性(例如，片剂碎裂)所导致的在药物物质中的效力降低而可能有问题。
实施例11.晶体VIII型17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇(VIII型化合物1)的制备和分析：通过化合物1的二氯甲烷溶液的缓慢蒸发来制备VIII型。在10X放大率进行肉眼观察显示不规则形状的晶体片段。通过前面刚刚描述的方法制备的VIII型的低分辨率XRPD如图19所示。VIII型的XRPD图的观察峰列表如表12所示。主峰位于11.13、15.96、16.62、17.76和18.75±0.102θ度处。
表12.VIII型的XRPD图的峰列表-低分辨率
Figure BPA00001190002000891
使用10℃/分钟的温度变化速率的VIII型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的TGA温谱图显示了从约40℃到约160℃具有很小的重量损失，而DTA温谱图显示在约164℃处的主吸热峰且在别处是无特征的。因此，17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇的晶体VIII型很可能是脱水物(即，在其晶体结构不含溶剂)。
与包含有机溶剂的溶剂合物相比，该材料被预期具有不含有机溶剂诸如二氧杂环己烷或甲醇的优点。在其中能使用比较高水平的17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇来表征所述材料的抗肿瘤或其它生物活性或毒性的动物研究中，这种高水平能提供溶剂合物中的显著量的溶剂诸如甲醇或二氧杂环己烷。当这种溶剂例如诱导或以其它方式调节不利地影响17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇的代谢或分布的肝酶时，这种有机分子能影响在体内的17α-乙炔基-雄甾烷-3α，17β-二醇自身。然而，脱水物相对于相应的水合物具有降低的热力学稳定性，这通过吸湿性、特别是在高相对湿度下的吸湿性表现出。吸湿性材料由于其吸水增重或由于药物产品或药物产品的单位剂型的不稳定性(例如，片剂碎裂)所导致的在药物物质中的效力降低而可能有问题。由于VII型的无序的晶体状态，其可被预期与更有序的晶体形式相比具有更大的固有溶出速率。
实施例12.无定形17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(无定形化合物1)的制备和分析：通过在80℃的水浴中加热将化合物1(52.0mg)溶解在200μL的甲醇中。使溶液达到室温，并在涡流下加入20μL的水。将如此形成的固体过滤，用冷甲醇洗涤并真空干燥，得到24.3mg的标题材料。
图20中的XRPD图是没有任何特征性峰的晕圈，这指示其是无定形物质。图21提供的DTA/TGA温谱图显示了使用10℃/分钟的温度变化速率，在DTA谱线中在约81℃处的吸热事件，在TGA温谱图中从约35℃到约60℃具有约7％的重量减少。这些热事件指示了去溶剂化。在DTA谱线中的放热事件随后在约120℃处被观察到，这指示已发生从无定形向热力学稳定的多晶型物的转变。该多晶型物，被假设为III型，然后表现出在约163℃处的主吸热峰。
还根据以下方法，从熔体-猝灭III型获得了具有不同结晶度的无定形化合物1。用刮铲将III型轻轻压碎，然后放在设在175℃的油浴中。使氮气流穿过小瓶并将小瓶保持在油浴中直到样品熔融。然后取出小瓶并迅速地放在包含干冰+丙酮的浴中。将样品放在有干燥剂的冷冻机中并通过XRPD分析其结晶度。
无定形物质向多种晶体形式转化的倾向通过蒸气应激熔体-猝灭化合物1进行研究，该形式通过刚刚描述的方法从III型制备。在高湿度下的研究指示无定形化合物将转化回到III型，进一步指示了III型是热力学最稳定的多晶型物，只要III型不暴露于甲醇-水下即可。
实施例13.包含固体形式的17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的制剂的制备：下表列举了在制备包含固体形式的化合物1的胶囊制剂中使用的成分。
表13.包含25mg固体形式的化合物1的制剂
Figure BPA00001190002000911
表14包含5mg固体形式的化合物1的制剂
 药物物质   ％w/w   mg/胶囊
 微粉化的化合物1   2.8   5.0
Figure BPA00001190002000912
下表列举了在制备包含固体形式的化合物1的混悬剂制剂中使用的成分。
表15.包含固体形式的化合物1的混悬剂制剂
 药物物质   ％w/w
 微粉化的化合物1   2-10
 赋形剂
 聚山梨酯80   2.0
 羧甲基纤维素(CMC)   0.1
 氯化钠   0.9
 苯酚   0.05
 去矿化水   余量
在上面的制剂中和在下面的实施例中，化合物1的固体形式(例如，无定形或晶体III型)优选经过微粉化，以在与赋形剂掺混之前达到约3到约100微米的平均体积加权粒度(Dv，50)。在一个实施方案中，多晶型物III型经过微粉化，以获得(Dv，90)＝10μm的粒度(包含全部粒子的90％(体积加权)的粒度)。在所给出的制剂中由于固体化合物1的改善的溶出速率所导致的化合物1的固体形式的改善的生物利用度和在制剂的生产成本随粒度降低而增加之间选择折衷的适当的粒度。例如，具有小于约3微米的平均体积加权粒度或平均直径的粒度通常要求进行流化床微粉化(例如，参见Julia Z.H等人，″Fluid bed granulation of apoorly water soluble，low density，micronized drug：comparison with highshear granulation″Int.J.Pharm.237(1-2)：1-14(2002)，其比得到更大粒度的喷射研磨更昂贵并因此是更难以按比例放大的方法。
在剂量小于5mg(例如，1mg)时，在微粉化化合物1与其余赋形剂掺混之前有时进行微粉化化合物1与表面活性剂诸如月桂基硫酸钠的预掺混，以便获得化合物1在制剂内的均匀分布。
实施例14.前列腺癌：在肿瘤模型中使用由晶体III型制备的制剂治疗用雄烯二酮(AED)刺激的CaP。
去势SCID小鼠(六周龄)被植入5mg的AED、60天时间释放小球(Innovative Labs，Sarasota FL)。3天后，对全部小鼠在右侧腹进行皮下注射100μL的在以1∶1比率与Matrigel混合的不含酚磺酞的RPMI中的7.5×106LNCaP肿瘤细胞。每周测量肿瘤体积并换算成a2×b/2(单位是mm3)，a是用毫米表示的肿瘤的宽度，b是用毫米表示的肿瘤的长度。
为了检测剂量对肿瘤发生的影响，如上所述将总共48只去势的雄性SCID小鼠植入LNCaP肿瘤细胞，并将小鼠随机分成每组12只动物的4个组以提供介质对照(30％环糊精-磺基丁基醚，在水中)组和使用4mg/小鼠/天、1mg/小鼠/天和0.4mg/小鼠/天的处理组。处理组使用通过将17α-乙炔基-雄甾-5-烯-3α，17β-二醇(化合物1)的固体形式溶解在介质中制备的液体制剂，该制剂提供了在含30％环糊精-磺基丁基醚的水中的20mg化合物/毫升。将如此制备的液体制剂在肿瘤接种后24小时作为200μL腹膜内(ip)注射进行给药。全部动物每天给药，历时28天，且每周测量肿瘤体积。
该研究的结果(图22)显示了在两个最高剂量组中肿瘤发生明显减少(与介质对照组相比)，(1mg，p＝0.006，n＝11；4mg，p＜0.001，n＝12)，在全部三个剂量组中肿瘤体积明显减小(图9)。在三个处理组中达到可测量肿瘤体积所需的时间发生统计学显著性延迟。在形成肿瘤的动物中的平均肿瘤体积也受到影响，157mm3对0mm3、4mm3、34mm3(先是介质对照组，然后是剂量依次下降的组)。
为了检测化合物1对已确立的LNCaP肿瘤的影响，如上所述，将36只去势的SCID小鼠接受AED小球并进行LNCaP肿瘤接种以及监控。一旦肿瘤达到15-25mm3，按照肿瘤体积使小鼠配对，并且每一对中的每只小鼠被分成介质组或4毫克/小鼠/天的化合物1组。每天一次对动物给药，历时三周。
该实验的结果如图23所示。用介质处理的动物在研究期间显示出肿瘤体积渐进性增大。相比之下，用化合物1进行处理明显阻止肿瘤生长(p＜0.001)。在对照组和处理组之间肿瘤体积的显著差异到第一周时被观察到并且在该研究期间得以保持(p＜0.001)。在处理组中显著更大百分数的小鼠其肿瘤体积减低20％以上(p＜0.0294)。在介质组中没有观察到肿瘤体积减小。另外，在化合物1组中有两只小鼠的肿瘤到第15天才变得可测量。
统计分析：通过Kaplan-Meier乘积极限评估法分析了达到首次可测量肿瘤体积所需的时间，使用适于检验所述差异的显著性的精确对数秩检验。肿瘤体积减小的定义是：到研究结束时，持续存在基线体积的至少20％的体积减小。为了检测在活性剂组和对照组之间的差异，对差异采用了Fisher精确检验和精确95％CI。具有不可测量体积的肿瘤是使用在手边的方法在研究结束时测量仍为0的肿瘤。还通过混合模型分析了肿瘤的生长速率。
实施例15.在经历过度增生的细胞中诱导凋亡：以下研究测定了使用17α-乙炔基-雄甾-5-烯-3α，17β-二醇的多晶型物(化合物1的晶体III型)制备的制剂对前列腺肿瘤细胞系的影响。
将LNCaP细胞(5×105)接种到在6孔板内的缺乏炭吸附血清(CSS)、不含酚红、但含5％激素的RPMI中，并允许粘附过夜，然后在有或者没有50nM化合物1的胎牛血清(FBS)或CSS中温育4天。在温育期结束时，收获漂浮细胞和粘附细胞用于细胞周期分析。将LNCaP细胞再悬浮在4，6-二脒-2-苯基吲哚(DAPI)和0.1％NP-40在三羟甲基氨基甲烷缓冲盐水溶液(pH 7.0)中的10mg/mL溶液中并使用流入血细胞计数器(Cytopiea，Seattle，WA)进行分析。使用MultiCycle软件(PhoenixFlow Systems，San Diego，CA)进行分析。使用膜联蛋白V-FITC凋亡检测试剂盒(Calbiochem，La JoIIa，CA)根据制造商的说明书来检测凋亡。
图24显示在LNCaP细胞与化合物1温育之后在G1中的细胞数目增加。这一在G1中的细胞累积伴随有在暴露于化合物1之后凋亡LNCaP细胞的百分数增加。这些数据暗示了化合物1不仅阻断LNCaP生长而且起到LNCaP细胞的胞毒剂的作用。
实施例16.乳癌：MNU刺激的肿瘤模型
以下研究确定了使用17α-乙炔基-雄甾-5-烯-3α，17β-二醇的多晶型物(化合物1的结晶III型)制备的制剂对通过施用致癌物质N-甲丁-亚硝基脲(NMU)诱导的乳房肿瘤的生长速率和发生的影响。另外，化合物1的活性与他莫昔芬TM((Z)-2-[4-(1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N，N-二甲基-乙胺)、瑞宁得TM(阿那曲唑)和泰素帝TM(多西他赛)进行了比较，它们都是目前用于治疗乳癌的药物。
使用异氟烷将7周龄的雌性Lewis大鼠(150只动物，研究需要104只)麻醉用于NMU施用。以50mg/Kg的剂量进行NMU的ip.给药。使用游标卡尺测量了形成的乳房的肿瘤，使用了以cm为单位的肿瘤的双轴线。当大鼠具有的肿瘤体积为0.5cm×0.5cm(在约12-20周龄)时，使用通过将晶体I型溶解在介质中制备的液体制剂开始处理。治疗持续28个连续日，然后观察28天。根据当地制度指南，当肿瘤体积达到2cm×2cm时摘除乳房肿瘤。
实验组是阴性对照组(无处理)，介质对照组(30％环糊精-磺基丁基醚，在水中)，两个处理组(8mg/大鼠和4mg/大鼠)，使用雌激素阻断剂(他莫昔芬TM)、芳香化酶抑制剂(瑞宁得)、胞毒剂(泰素帝TM)的三个标准治疗组，以及接受化合物1(8mg/kg)和泰素帝TM的联合治疗组。
图25显示了相对于从第一天给药开始的消逝时间绘制的具有新肿瘤的动物的百分数。该曲线显示了与介质相比，形成新肿瘤所花的时间更长(p＜0.001)。介质组中形成新肿瘤所需的中值时间是10天，相比之下，化合物1组中此时间是至少56天，这表示继发肿瘤发生的时间被延迟了至少5倍，这是由化合物1所引起的。曲线还指示了在4mg剂量下的化合物1胜过泰素帝TM(p＝0.042)，以及在8mg剂量下的化合物1+泰素帝TM优于单独的泰素帝TM(p＝0.0385)。
图26显示了在研究期间实验组的肿瘤负荷×体积。在用介质处理的组中未检查肿瘤生长。化合物1处理一贯地显示了与用介质处理的组相比具有更小的肿瘤负荷(第7天：p＜0.001)。化合物1和泰素帝TM的联合治疗显示了与单独的泰素帝TM相比具有更小的负荷曲线(第7天：p＜0.05)。

Claims (16)

1.晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇，其中晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇为I型、III型、IV型、V型、VI型、VII型或VIII型，其中通过XRPD峰来表征晶体形式：
其中I型的XRPD主峰为：10.59、12.33、14.29、14.72、16.04、16.41、17.49、20.27、24.04和27.21±0.10 2θ度，
其中III型的XRPD主峰为：9.30、9.85、11.33、13.45、15.96、16.16、16.48和17.42±0.10 2θ度，
其中IV型的XRPD主峰为：8.31、9.84、11.28、13.02、13.86、14.73、15.00、16.14、16.53、17.01、17.76和18.72+0.10 2θ度，
其中V型的XRPD主峰为：5.82、9.48、11.49、13.50、15.21、17.28和18.93+0.10 2θ度，
其中VI型的XRPD主峰为：7.17、9.78、13.26、14.25、14.61、15.00和18.69±0.10 2θ度，
其中VII型的XRPD主峰为：5.91、9.78、13.47、14.16、15.78、17.85、19.50和21.45±0.10 2θ度，
其中VIII型的XRPD主峰为：11.13、15.96、16.62、17.76和18.75±0.10 2θ度；
或者
其中晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇为I型、III型、IV型、V型、VI型、VII型或VIII型，其中通过XRPD图来表征晶体形式：
其中I型的XRPD图实质上如图7所示，
其中III型的XRPD图实质上如图1或图2所示，
其中IV型的XRPD图实质上如图12所示，
其中V型的XRPD图实质上如图15所示，
其中VI型的XRPD图实质上如图16所示，
其中VII型的XRPD图实质上如图18所示，
其中VIII型的XRPD图实质上如图19所示；
或者
其中晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇为I型或III型，其中通过拉曼-IR图谱来表征晶体形式：
其中当晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇为III型时，IR-拉曼光谱学图谱具有在1236、1190和490cm-1处的以及一个或多个在1458、1435、619、604、526、237和206cm-1处的峰位，
其中当晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇为I型时，IR-拉曼光谱学图谱具有在1026、1170和831cm-1处的以及一个或多个在1456、1439、1253、1230、1026、615、602、528、231和148cm-1处的峰位；
或者
其中晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇为I型或III型，其中通过拉曼-IR图谱来表征晶体形式：
其中I型的拉曼-IR图谱实质上如图9A或9B所示，
其中III型的拉曼-IR图谱实质上如图5A或5B所示；
或者
I型的特征在于或者具有的单晶X射线晶体分析法空间群为P212121(No.19)和Z值为4，以及晶胞参数
Figure FSB00000981444900021
Figure FSB00000981444900022
Figure FSB00000981444900023
α＝90.00°，β＝90.00°，γ＝90.00°。
2.权利要求1的晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇，其中晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇实质上不含无定形17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇。
3.权利要求2的晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇，其中17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的晶体形式是脱水物，其中脱水物是III型、V型、VII型或VIII型的17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇。
4.权利要求3的晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇，其为实质上不含V型、VII型或VIII型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的III型晶体，其中所述III型晶体占存在的全部晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的至少约90％w/w。
5.权利要求2的晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇，其中晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇是溶剂合物，其中该晶体溶剂合物是I型、IV型或VI型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇，其实质上不含17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的其它晶体形式。
6.无定形17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇，其中无定形17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的特征在于或者具有：
(1)在约162θ度处宽峰的X射线粉末衍射图或实质上如图20所示的X射线粉末衍射图；
(2)使用10℃/分钟的温度变化速度获得的热重分析法温谱图，该热重分析法温谱图显示当从约40℃加热到约105℃时重量损失约7％；以及
(3)使用10℃/分钟的温度变化速度获得的差热分析温谱图，该差热分析温谱图具有在约163℃处的主吸热峰。
7.权利要求6的无定形17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇，其中无定形17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇实质上不含晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇或包含小于约10％w/w的晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇。
8.制备无水III型晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的方法，包括在周围环境温度(22-27℃)下在真空下充分干燥I型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的甲醇-水溶剂合物或在高于周围环境温度的温度下将I型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的甲醇-水溶剂合物充分加热到最大75℃，直到经过干燥或加热的材料当从50℃±5℃真空下加热时显示加热时的损失小于0.5重量％为止，其中依据权利要求1对III型进行表征。
9.权利要求8的方法，其中I型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的甲醇-水溶剂合物起始材料基本上不含17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的其它固体形式并且其中I型17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的甲醇-水溶剂合物起始材料具有至少约95％的纯度，其中依据权利要求1对I型进行表征。
10.包含一种或多种赋形剂和I型、III型、IV型、V型、VI型、VII型或VIII型晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的制剂，其中依据权利要求1对I型、III型、IV型、V型、VI型、VII型或VIII型进行表征。
11.权利要求10的制剂，其中所述制剂是片剂、胶囊或其它药学上可接受用于经口给药的固体单位剂量形式。
12.制备制剂的方法，包括以下步骤：将无定形或I型、III型、IV型、V型、VI型、VII型或VIII型晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇与一种、两种、三种、四种或更多种赋形剂接触、混合和/或掺混以获得混合物并加工所述混合物以获得制剂，其中所述制剂包括药学上可接受用于经口施用至人的单位剂量，其中剂型是片剂、锭剂或胶囊，
其中依据权利要求1对I型、III型、IV型、V型、VI型、VII型和VIII型晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇进行表征，
其中依据权利要求6对无定形17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇进行表征。
13.权利要求12的方法，其中晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇是III型。
14.权利要求13的方法，其中至少一种赋形剂是表面活性剂。
15.无定形17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇、或包含一种或多种药学可接受的赋形剂和无定形17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的组合物在制备药物中的应用，其中依据权利要求6对无定形17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇进行表征。
16.晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇、或包含一种或多种药学可接受的赋形剂和III型、IV型、V型、VI型、VII型或VIII型晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的组合物在制备用于治疗或预防癌或初癌的药物中的应用，其中所述癌或初癌是前列腺癌、乳癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌、胰腺癌或良性前列腺肥大，
其中依据权利要求1对III型、IV型、V型、VI型、VII型和VIII型晶体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇进行表征。
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