CN107108524A

CN107108524A - 2‑(叔丁基氨基)‑4‑((1r,3r,4r)‑3‑羟基‑4‑甲基环己基氨基)‑嘧啶‑5‑甲酰胺的配制物

Info

Publication number: CN107108524A
Application number: CN201580068532.1A
Authority: CN
Inventors: 纳森·安德鲁·波尔森; 英德拉吉特·高希; 黄亷丰; 邹道忠
Original assignee: Signal Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Signal Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2014-12-16
Filing date: 2015-12-15
Publication date: 2017-08-29
Also published as: JP2020158510A; CN112451502B; SG11201704827UA; US10590089B2; MX2017007883A; WO2016100310A1; KR102606253B1; MX2021005207A; US10131639B2; CA2970926A1; AU2020203497B2; SG10202010389TA; BR112017012795A2; SA517381749B1; JP7022172B2; AU2015362728A1; AU2015362728B2; CA2970926C; ES2877642T3; IL252900A0

Abstract

本发明提供了2‑(叔丁基氨基)‑4‑((1R,3R,4R)‑3‑羟基‑4‑甲基环己基氨基)‑嘧啶‑5‑甲酰胺，或其药学上可接受的立体异构体、互变异构体、固体形式、多晶型物、盐、水合物、包合物或溶剂化物的药物组合物和剂型。还提供了使用这些药物组合物或剂型治疗、管理或预防各种病症，如通过抑制哺乳动物体内的INK途径可治疗或可预防的疾病或病症的方法。另外提供了2‑(叔丁基氨基)‑4‑((1R,3R,4R)‑3‑羟基‑4‑甲基环己基氨基)‑嘧啶‑5‑甲酰胺的盐及这些盐的制备方法。

Description

2-(叔丁基氨基)-4-((1R，3R，4R)-3-羟基-4-甲基环己基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺的配制物

本申请要求2015年7月23日提交的美国临时申请号62/196,044以及2014年12月16日提交的美国临时申请号62/092,537的权益，所述申请各自的内容是以引用的方式整体并入本文中。

1.领域

本文提供了2-(叔丁基氨基)-4-((1R,3R,4R)-3-羟基-4-甲基环己基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺的药物组合物、剂型及盐。本文还提供了使用这些药物组合物、剂型及盐的方法。

2.背景

在过去20年里，已经了解了异常蛋白质磷酸化与疾病成因或后果之间的联系。因此，蛋白质激酶变成了一组极为重要的药物靶。(参见Cohen,Nature,1:309-315(2002)；Gaestel等人,Curr.Med.Chem.14:2214-223(2007)；Grimminger等人,Nat.Rev.DrugDisc.9(12):956-970(2010))。在临床上使用了各种蛋白质激酶抑制剂来治疗多种疾病，如癌症和慢性炎症性疾病，包括类风湿性关节炎和银屑病。(参见Cohen,Eur.J.Biochem.,268:5001-5010(2001)；Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease:The Promise and the Problems,Handbook of Experimental Pharmacology,SpringerBerlin Heidelberg,167(2005))。

JNK是与ERK(细胞外调节激酶)和p38一起同属于丝裂原活化蛋白质激酶(MAPK)家族的一种广泛表达的丝氨酸/苏氨酸激酶。(Kyriakis JM,Sci.STKE(48):pe1(2000)；Whitmarsh AJ等人,Sci.STKE(1):pe1(1999)；Schramek H,News Physiol.Sci.17:62-7(2002)；Ichijo H,Oncogene 18(45):6087-93(1999))。MAPK是使用磷酸化级联，通过将包括转录因子在内的所选细胞内蛋白磷酸化而使细胞对外部刺激物产生协调反应，从而将信号从细胞表面转导至细胞核的重要介体。另外，JNK还使非核蛋白，例如IRS-1和Bcl-2家族成员磷酸化。(Davis RJ,Trends Biochem.Sci.9(11):470-473(1994)；Seger R等人,FASEBJ.；9(9):726-35(1995)；Fanger GR等人,Curr.Opin.Genet.Dev.；7(1):67-74(1997))。

有关蛋白质激酶途径的错综复杂以及各种蛋白质激酶和激酶途径之间的关系和相互作用的复杂性的说明突出显示了开发能够用作蛋白质激酶调节剂、调控剂或抑制剂以对多种激酶或多种激酶途径发挥有益活性的药剂的重要性。

2013年1月31日公布的美国专利公布号2013/0029987和国际公布号WO2012/145569(各自的完整内容以引用的方式并入本文中)公开了化学名是2-(叔丁基氨基)-4-((1R,3R,4R)-3-羟基-4-甲基环己基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺(或者名为2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-4-[[(1R,3R,4R)-3-羟基-4-甲基环己基]氨基]-5-嘧啶甲酰胺)的化合物及其互变异构体。

有关药物化合物配方的鉴别和选择很复杂，因为配方的变化可能影响多个物理和化学特性，由此可能在安全性、加工、稳定性、溶解性及生物利用率等重要药理学特征方面提供益处或缺点。

值得注意的是，药物化学配方中使用的各种赋形剂会对制造过程带来明显影响，其中如可流动性(例如，共混物流动)、硬度、可压缩性、粘性、成膜性及封盖性(capping)等特征将受所用赋形剂的特性和量影响。

本申请第2部分中提到的任何引用或标识不应解释为承认提到的内容是本申请的现有技术。

3.概述

本文提供了包含以下的药物组合物和剂型：

名称是2-(叔丁基氨基)-4-((1R,3R,4R)-3-羟基-4-甲基环己基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺(或者名为2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-4-[[(1R,3R,4R)-3-羟基-4-甲基环己基]氨基]-5-嘧啶甲酰胺)(化合物1)，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、固体形式、多晶型物、水合物、包合物或溶剂化物(在本文中统称为“化合物A”)。

本文另外提供了化合物1的药学上可接受的盐，包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、L-酒石酸盐、L-苹果酸盐、L-乳酸盐、琥珀酸盐、对甲苯硫酸盐(甲苯磺酸盐)、甲烷硫酸盐(甲磺酸盐)、苯硫酸盐(苯磺酸盐)、反丁烯二酸盐及柠檬酸盐。

本文另外提供了使用化合物A的药物组合物和剂型治疗或预防如本文所描述的通过抑制JNK途径可治疗或可预防的疾病或病症的方法。本文还提供了用于治疗如本文所描述的通过抑制JNK途径可治疗或可预防的疾病或病症的方法中的化合物A的药物组合物。本文还提供了用于治疗如本文所描述的通过抑制JNK途径可治疗或可预防的疾病或病症的方法中的化合物A的剂型。本文还提供了用于预防如本文所描述的通过抑制JNK途径可治疗或可预防的疾病或病症的方法中的化合物A的药物组合物。本文还提供了用于预防如本文所描述的通过抑制JNK途径可治疗或可预防的疾病或病症的方法中的化合物A的剂型。在一些实施方案中，所述疾病或病症包括但不限于，间质性肺纤维化、全身性硬化、硬皮症、慢性同种异体移植肾病变、抗体介导的排斥反应或狼疮。在其它实施方案中，如本文所描述，所述疾病或病症包括但不限于，肝纤维化病症，或糖尿病和/或导致肝纤维化病症的代谢综合征。在一个实施方案中，该疾病或病症是肝纤维化病症。在另一个实施方案中，该疾病或病症是糖尿病。在另一个实施方案中，该疾病或病症是导致肝纤维化病症的代谢综合征。

另提供了制备、分离及表征所述的盐的方法。

参照详述和实施例可以更完整地了解本发明的实施方案，这些实施例意图示例说明非限制性实施方案。

4.附图简述

图1描绘了化合物1组合物的湿式制粒方法的方法及设备。

图2描绘了化合物1片剂于0.1N HCl中的溶出曲线。

图3描绘了化合物1片剂于0.01N HCl中的溶出曲线。

图4描绘了化合物1片剂于pH 4.5的水溶液中的溶出曲线。

图5描绘了化合物1胶囊和片剂在狗体内的药物动力学(PK)数据。

图6描绘了从ACN(先前称为形式C)、EtOH/IPA(先前称为形式C)、EtOAc(先前称为形式G)或丙酮(先前称为形式B)分离的化合物1(游离碱)、形式A(初始物质)以及从ACN、EtOH/IPA、EtOAc或丙酮分离的化合物1的HCl盐形式1-4(从上到下)的X射线粉末衍射图(XRPD)的图案的覆盖图。游离碱形式A(在图6-13、16-29中标为初始物质)、形式B、形式C及形式G先前在2014年1月30日提交的美国临时专利申请号61/933,636和2014年7月16日提交的美国临时专利申请号62/025,161中有描述。

图7描绘从ACN、EtOH/IPA、EtOAc或丙酮分离的化合物1(游离碱)、形式A(初始物质)以及从ACN、EtOH/IPA、EtOAc或丙酮分离的化合物1的HCl盐形式1-4(从上到下)的拉曼光谱的覆盖图。

图8描绘从ACN、EtOH/IPA、EtOAc或丙酮分离的化合物1(游离碱)、形式A(初始物质)以及从ACN、IPA、EtOAc或丙酮分离的化合物1的H₂SO₄盐形式1-2(从上到下)的XRPD图的覆盖图。

图9描绘从ACN、EtOH/IPA、EtOAc或丙酮分离的化合物1(游离碱)、形式A(初始物质)以及从ACN、IPA、EtOAc或丙酮分离的化合物1的H₂SO₄盐形式1-2(从上到下)的拉曼光谱的覆盖图。

图10描绘从ACN、EtOH/IPA、EtOAc或丙酮分离的化合物1(游离碱)、形式A(初始物质)以及从ACN、EtOH、EtOAc或丙酮分离的化合物1的H₃PO₄盐形式(从上到下)的XRPD图的覆盖图。

图11描绘从ACN、EtOH/IPA、EtOAc或丙酮分离的化合物1(游离碱)、形式A(初始物质)以及从ACN、EtOH、EtOAc或丙酮分离的化合物1的H₃PO₄盐形式(从上到下)的拉曼光谱的覆盖图。

图12描绘从ACN、EtOH/IPA、EtOAc或丙酮分离的化合物1(游离碱)、形式A(初始物质)以及从ACN、EtOH、EtOAc或丙酮分离的化合物1的L-酒石酸盐形式(从上到下)的XRPD图的覆盖图。

图13描绘从ACN、EtOH/IPA、EtOAc或丙酮分离的化合物1(游离碱)、形式A(初始物质)以及从ACN、EtOH、EtOAc或丙酮分离的化合物1的L-酒石酸盐形式(从上到下)的拉曼光谱的覆盖图。

图14描绘了由丙酮制备的化合物1的L-酒石酸盐的¹H NMR谱图。

图15描绘了由丙酮制备的化合物1的L-酒石酸盐的TGA/DSC热谱图。

图16描绘从ACN、EtOH/IPA、EtOAc或丙酮分离的化合物1(游离碱)、形式A(初始物质)以及从ACN、己烷、EtOAc或丙酮分离的化合物1的L-乳酸盐形式1-2(从上到下)的XRPD图的覆盖图。

图17描绘从ACN、EtOH/IPA、EtOAc或丙酮分离的化合物1(游离碱)、形式A(初始物质)以及从ACN、己烷、EtOAc或丙酮分离的化合物1的L-乳酸盐形式1-2(从上到下)的拉曼光谱的覆盖图。

图18描绘从ACN、EtOH/IPA、EtOAc或丙酮分离的化合物1(游离碱)、形式A(初始物质)以及从ACN、MeNO₂、EtOAc或IPA分离的化合物1的L-苹果酸盐形式1-4(从上到下)的XRPD图的覆盖图。

图19描绘从ACN、EtOH/IPA、EtOAc或丙酮分离的化合物1(游离碱)、形式A(初始物质)以及从ACN、MeNO₂、EtOAc或IPA分离的化合物1的L-苹果酸盐形式1-4(从上到下)的拉曼光谱的覆盖图。

图20描绘从ACN、EtOH/IPA、EtOAc或丙酮分离的化合物1(游离碱)、形式A(初始物质)以及从MTBE、MeNO₂、己烷或MeOAc分离的化合物1的L-苹果酸盐(从上到下)的XRPD图的覆盖图。

图21描绘从ACN、EtOH/IPA、EtOAc或丙酮分离的化合物1(游离碱)、形式A(初始物质)以及从MTBE、MeNO₂、己烷或MeOAc分离的化合物1的L-苹果酸盐(从上到下)的拉曼光谱的覆盖图。

图22描绘从ACN、EtOH/IPA、EtOAc或丙酮分离的化合物1(游离碱)、形式A(初始物质)以及从ACN、EtOH、EtOAc或丙酮分离的化合物1的琥珀酸盐形式1-2和其混合物(从上到下)的XRPD图的覆盖图。

图23描绘从ACN、EtOH/IPA、EtOAc或丙酮分离的化合物1(游离碱)、形式A(初始物质)以及从ACN、EtOH、EtOAc或丙酮分离的化合物1的琥珀酸盐形式1-2和其混合物(从上到下)的拉曼光谱的覆盖图。

图24描绘从ACN、EtOH/IPA、EtOAc或丙酮分离的化合物1(游离碱)、形式A(初始物质)以及从ACN、MeNO₂、EtOAc或丙酮分离的化合物1的甲苯磺酸盐形式1-3(从上到下)的XRPD图的覆盖图。

图25描绘从ACN、EtOH/IPA、EtOAc或丙酮分离的化合物1(游离碱)、形式A(初始物质)以及从ACN、MeNO₂、EtOAc或丙酮分离的化合物1的甲苯磺酸盐形式1-3(从上到下)的拉曼光谱的覆盖图。

图26描绘从ACN、EtOH/IPA、EtOAc或丙酮分离的化合物1(游离碱)、形式A(初始物质)以及从ACN/IPA、EtOH/IPA、EtOAc或丙酮分离的化合物1的甲磺酸盐形式1-2(从上到下)的XRPD图的覆盖图。

图27描绘从ACN、EtOH/IPA、EtOAc或丙酮分离的化合物1(游离碱)、形式A(初始物质)以及从ACN/IPA、EtOH/IPA、EtOAc或丙酮分离的化合物1的甲磺酸盐形式1-2(从上到下)的拉曼光谱的覆盖图。

图28描绘从ACN、EtOH/IPA、EtOAc或丙酮分离的化合物1(游离碱)、形式A(初始物质)以及从ACN分离的反丁烯二酸盐和从MeNO₂分离的苯硫酸盐(从上到下)的XRPD图的覆盖图。

图29描绘从ACN、EtOH/IPA、EtOAc或丙酮分离的化合物1(游离碱)、形式A(初始物质)、从ACN分离的反丁烯二酸盐及从MeNO₂分离的苯硫酸盐(从上到下)的拉曼光谱的覆盖图。

图30描绘L-乳酸盐、L-苹果酸盐、L-酒石酸盐、H₃PO₄盐、H₂SO₄盐、HCl盐及化合物1(游离碱)(从上到下)的¹H NMR谱图的覆盖图。

图31描绘HCl盐、H₂SO₄盐、H₃PO₄盐、L-酒石酸盐、L-苹果酸盐、L-乳酸盐及化合物1(游离碱)(从左到右，及从上到下)的显微照片。

图32描绘化合物1(游离碱)、HCl盐、H₂SO₄盐、H₃PO₄盐、L-酒石酸盐、L-苹果酸盐及L-乳酸盐(从上到下)的拉曼光谱的覆盖图。

图33描绘化合物1(游离碱)、HCl盐、H₂SO₄盐、H₃PO₄盐、L-酒石酸盐、L-苹果酸盐及L-乳酸盐(从上到下)的XRPD图的覆盖图。

图34描绘化合物1的HCl盐的形式2的TGA/DSC热谱图。

图35描绘化合物1的H₂SO₄盐的TGA/DSC热谱图。

图36描绘化合物1的H₃PO₄盐的TGA/DSC热谱图。

图37描绘化合物1的L-酒石酸盐的TGA/DSC热谱图。

图38描绘化合物1的L-苹果酸盐的TGA/DSC热谱图。

图39描绘化合物1的L-乳酸盐的TGA/DSC热谱图。

图40描绘在加热前后(从上到下)L-乳酸盐的¹H NMR谱图的覆盖图。

图41描绘化合物1的HCl盐的DVS热谱图。

图42描绘HCl盐、DVS后的HCl盐、于水中的HCl盐及于模拟胃液(SGF)中的HCl盐(从上到下)的XRPD图的覆盖图。

图43描绘化合物1的H₂SO₄盐的DVS热谱图。

图44描绘H₂SO₄盐、DVS后的H₂SO₄盐、于水中的H₂SO₄盐及于SGF中的H₂SO₄盐(从上到下)的XRPD图的覆盖图。

图45描绘化合物1的H₃PO₄盐的DVS热谱图。

图46描绘H₃PO₄盐、DVS后的H₃PO₄盐、于水中的H₃PO₄盐及于SGF中的H₃PO₄盐(从上到下)的XRPD图的覆盖图。

图47描绘化合物1的L-酒石酸盐的DVS热谱图。

图48描绘在50℃下预加热3小时的化合物1的L-酒石酸盐的DVS热谱图。(从上到下)。

图49描绘L-酒石酸盐、DVS后的L-酒石酸盐、在50℃下预加热3小时的DVS后的L-酒石酸盐、于水中的L-酒石酸盐及于SGF中的L-酒石酸盐(从上到下)的XRPD图的覆盖图。

图50描绘化合物1的L-苹果酸盐的DVS热谱图。

图51描绘L-苹果酸盐、DVS后的L-苹果酸盐、于水中的L-苹果酸盐及于SGF中的L-苹果酸盐(从上到下)的XRPD图的覆盖图。

图52描绘化合物1的L-乳酸盐的DVS热谱图。

图53描绘L-乳酸盐、DVS后的L-乳酸盐、于水中的L-乳酸盐及于SGF中的L-乳酸盐(从上到下)的XRPD图的覆盖图。

图54描绘于SGF中的L-H₂SO₄盐、于SGF中的L-苹果酸盐、于SGF中的L-酒石酸盐、H₃PO₄盐、于SGF中的L-乳酸盐、于SGF中的化合物1(游离碱)、于SGF中的HCl盐、HCl盐及于水中的HCl盐(从上到下)的XRPD图的覆盖图。

图55描绘HCl盐、在80℃下储存2周的HCl盐及在80℃和75％相对湿度下储存两周的HCl盐(从上到下)的XRPD图的覆盖图。

图56描绘HCl盐的形式4、形式3、形式5、形式6、形式1及形式2(从上到下)的拉曼光谱的覆盖图。

图57描绘HCl盐的形式7、形式6、形式5、形式4、形式3、形式2及形式1(从上到下)的XRPD图的覆盖图。

图58描绘在40℃/75％相对湿度下储存两周的HCl盐的TGA/DSC热谱图。

图59描绘HCl盐的形式6的TGA/DSC热谱图。

图60描绘HCl盐的形式1的DSC热谱图。

图61描绘H₂SO₄盐、在80℃下储存2周的H₂SO₄盐及在80℃和75％相对湿度下储存两周的H₂SO₄盐(从上到下)的XRPD图的覆盖图。

图62描绘H₃PO₄盐、在80℃下储存2周的H₃PO₄盐及在80℃和75％相对湿度下储存两周的H₃PO₄盐(从上到下)的XRPD图的覆盖图。

图63描绘L-酒石酸盐、在80℃下储存2周的L-酒石酸盐及在80℃和75％相对湿度下储存两周的L-酒石酸盐(从上到下)的XRPD图的覆盖图。

图64描绘L-酒石酸盐的XRPD-DSC图的覆盖图。

图65描绘在加热至130℃前后L-酒石酸盐的XRPD图的覆盖图。

图66描绘L-苹果酸盐、在80℃下储存2周的L-苹果酸盐及在80℃和75％相对湿度下储存两周的L-苹果酸盐(从上到下)的XRPD图的覆盖图。

图67描绘L-乳酸盐、在80℃下储存2周的L-乳酸盐及在80℃和75％相对湿度下储存两周的L-乳酸盐(从上到下)的XRPD图的覆盖图。

图68描绘在80℃下储存2周的化合物1(游离碱)、化合物1(游离碱)及在80℃和75％相对湿度下储存两周的化合物1(游离碱)(从上到下)的HPLC色谱图的覆盖图。

图69描绘在80℃和75％相对湿度下储存两周的HCl盐、在80℃下储存2周的HCl盐及HCl盐(从上到下)的HPLC色谱图的覆盖图。

图70描绘在80℃和75％相对湿度下储存两周的H₂SO₄盐、在80℃下储存2周的H₂SO₄盐及H₂SO₄盐(从上到下)的HPLC色谱图的覆盖图。

图71描绘在80℃和75％相对湿度下储存两周的H₃PO₄盐、在80℃下储存2周的H₃PO₄盐及H₃PO₄盐(从上到下)的HPLC色谱图的覆盖图。

图72描绘在80℃和75％相对湿度下储存两周的L-酒石酸盐、在80℃下储存2周的L-酒石酸盐及L-酒石酸盐(从上到下)的HPLC色谱图的覆盖图。

图73描绘在80℃和75％相对湿度下储存两周的L-苹果酸盐、在80℃下储存2周的L-苹果酸盐及L-苹果酸盐(从上到下)的HPLC色谱图的覆盖图。

图74描绘在80℃和75％相对湿度下储存两周的L-乳酸盐、在80℃下储存2周的L-乳酸盐及L-乳酸盐(从上到下)的HPLC色谱图的覆盖图。

图75描绘HCl盐形式1的XRPD图。

图76描绘HCl盐形式2的XRPD图。

图77描绘HCl盐形式3的XRPD图。

图78描绘HCl盐形式4的XRPD图。

图79描绘HCl盐形式5的XRPD图。

图80描绘HCl盐形式6的XRPD图。

图81描绘HCl盐形式7的XRPD图。

图82描绘H₂SO₄盐形式1的XRPD图。

图83描绘H₂SO₄盐形式2的XRPD图。

图84描绘当在80℃/75％RH条件下储存2周时从H₂SO₄盐形式1获得的H₂SO₄盐形式3的XRPD图。

图85描绘H₃PO₄盐的XRPD图。

图86描绘L-乳酸盐形式1的XRPD图。

图87描绘L-乳酸盐形式2的XRPD图。

图88描绘L-酒石酸盐形式1的XRPD图。

图89描绘L-酒石酸盐形式2的XRPD图。

图90描绘L-苹果酸盐形式1的XRPD图。

图91描绘L-苹果酸盐形式2的XRPD图。

图92描绘L-苹果酸盐形式3的XRPD图。

图93描绘L-苹果酸盐形式4的XRPD图。

图94描绘琥珀酸盐形式1的XRPD图。

图95描绘琥珀酸盐形式2的XRPD图。

图96描绘甲苯磺酸盐形式1的XRPD图。

图97描绘甲苯磺酸盐形式2的XRPD图。

图98描绘甲苯磺酸盐形式3的XRPD图。

图99描绘甲磺酸盐形式1的XRPD图。

图100描绘甲磺酸盐形式2的XRPD图。

图101描绘苯磺酸盐的XRPD图。

图102描绘反丁烯二酸盐的XRPD图。

图103描绘在施用多剂(qd×6天)化合物1之后在健康受试者体内化合物1的算术平均(±SD)血浆浓度(第1部分)。

图104描绘在化合物1研究中在空腹和进食条件下施用单剂化合物1之后在健康受试者体内化合物1的算术平均(±SD)血浆浓度(第2部分)。

图105描绘在空腹条件下施用单剂化合物1之后在健康受试者体内化合物1的算术平均(±SD)血浆浓度(第2部分)。

图106描绘着施用单次剂量的200mg化合物1之后在健康受试者体内化合物1的血浆浓度与全血浓度的比较(第2部分，治疗D)。

图107描绘基线磷酸化c-Jun积分光学密度评分的个别百分比。

图108描绘个别磷酸化c-Jun免疫组织化学组织学评分相对于基线的变化。

5.详述

5.1.定义

如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒酸或碱，包括无机酸和碱以及有机酸和碱制备的盐。适合的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于，由铝、钙、锂、镁、钾、钠及锌制成的金属盐，或由赖氨酸、N,N’-二苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)及普鲁卡因制成的有机盐。适合的无毒酸包括但不限于，无机和有机酸，如乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、甲酸、反丁烯二酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、羟基乙酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、帕莫酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸及对甲苯磺酸。具体无毒酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及甲烷磺酸。因此，具体盐的实例包括盐酸盐和甲磺酸盐。其它盐是本领域中众所周知的，参见例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing,Easton PA(1990)或Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版,Mack Publishing,Easton PA(1995)。

如本文所使用并且除非另外指示，否则术语“立体异构体”或“立体异构纯”意思指化合物中的一种立体异构体基本上不含该化合物的其它立体异构体。举例来说，具有一个手性中心的立体异构纯化合物将基本上不含该化合物的相对的对映异构体。具有两个手性中心的立体异构纯化合物将基本上不含该化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构纯化合物包含以重量计大于约80％的该化合物的一种立体异构体及以重量计小于约20％的该化合物的其它立体异构体；以重量计大于约90％的该化合物的一种立体异构体及以重量计小于约10％的该化合物的其它立体异构体；以重量计大于约95％的该化合物的一种立体异构体及以重量计小于约5％的该化合物的其它立体异构体；或以重量计大于约97％的该化合物的一种立体异构体及以重量计小于约3％的该化合物的其它立体异构体。化合物可以具有手性中心并且可以呈外消旋物、个别对映异构体或非对映异构体，及其混合物形式存在。所有这些异构形式，包括其混合物在内，都包括在本文公开的实施方案中。本文公开的实施方案涵盖使用这些化合物的立体异构纯形式，以及使用这些形式的混合物。举例来说，在本文公开的方法和组合物中可以使用包含等量或不等量的特定化合物的对映异构体的混合物。这些异构体可以不对称地合成或使用标准技术，如手性色谱柱或手性拆分剂拆分。参见例如，Jacques,J.等人,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience,New York,1981)；Wilen,S.H.等人,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；及Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel编,Univ.ofNotre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。

另外，应注意，这些化合物可以包括E和Z异构体，或其混合物，以及顺式和反式异构体，或其混合物。在某些实施方案中，化合物是以顺式或反式异构体形式分离。在其它实施方案中，化合物是顺式与反式异构体的混合物。

除非上下文另作明确指示，否则如本文所使用，并且在说明书和所附权利要求书中，不定冠词“一个(种)”和定冠词“所述”包括复数以及单数形式的参考物。

如本文所使用，并且除非另作说明，否则术语“约”和“近似地”当结合组合物或剂型各成分的剂量、量或重量百分比使用时，意思指本领域普通技术人员认为能提供与由指定剂量、量或重量百分比获得的药理学作用等效的药理学作用的剂量、量或重量百分比。在某些实施方案中，术语“约”和“近似地”当在此情形中使用时涵盖在指定剂量、量或重量百分比的30％内、20％内、15％内、10％内或5％内的剂量、量或重量百分比。

如本文所使用，并且除非另作说明，否则“纯”，即基本上不含其它结晶或非晶形固体的结晶含有以重量计小于约10％的一种或多种其它结晶或非晶形固体、以重量计小于约5％的一种或多种其它结晶或非晶形固体、以重量计小于约3％的一种或多种其它结晶或非晶形固体，或以重量计小于约1％的一种或多种其它结晶或非晶形固体。

如本文所使用，并且除非另作说明，否则“基本上物理纯”的固体形式基本上不含其它固体形式。在某些实施方案中，基本上物理纯的晶体形式含有以重量计小于约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％或0.01％的一种或多种其它固体形式。其它固体形式可以利用本领域普通技术人员易于了解的任何方法，包括但不限于，衍射分析、热分析、元素燃烧分析和/或光谱分析进行检测。

如本文所使用，并且除非另作说明，否则“基本上化学纯”的固体形式基本上不含其它化合物(即，化学杂质)。在某些实施方案中，基本上化学纯的固体形式含有以重量计小于约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％或0.01％的一种或多种其它化合物。其它化合物可以利用本领域普通技术人员易于了解的任何方法，包括但不限于，化学分析法，如质谱分析、光谱分析、热分析、元素燃烧分析和/或色谱分析进行检测。

如本文所使用，并且除非另作指示，否则一种化合物、固体形式或组合物“基本上不含”另一化合物、固体形式或组合物意味着，该化合物、固体形式或组合物在某些实施方案中含有以重量计小于约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％或0.01％的该另一化合物、固体形式或组合物。

除非另作说明，否则如本文所使用，术语“溶剂化物”和“溶剂化”是指含有溶剂的固体形式物质。术语“水合物”和“水合”是指溶剂为水的溶剂化物。“溶剂化物的多晶型物”是指特定溶剂化物组合物存在超过一种固体形式。类似地，“水合物的多晶型物”是指特定水合物组合物存在超过一种固体形式。如本文所使用，术语“脱溶剂的溶剂化物”是指可以通过移除溶剂化物中的溶剂制备的固体形式物质。如本文所使用，术语“溶剂化物”和“溶剂化”还可以指盐、共晶体或分子络合物的溶剂化物。如本文所使用，术语“水合物”和“水合”还可以指盐、共晶体或分子络合物的水合物。

“互变异构体”是指一种化合物的彼此平衡的异构形式。这些异构形式的浓度将取决于发现该化合物的环境，并且可能取决于例如该化合物是固体还是呈有机溶液或水溶液形式而不同。举例来说，在水溶液中，吡唑可以展现以下异构形式，这些异构形式彼此互为互变异构体：

本领域技术人员易于了解，多种官能团和其它结构可以展现互变异构现象并且化合物1的所有互变异构体都在本发明的范围内。

还应注意，化合物1可以在一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。举例来说，化合物1可以用放射性同位素，如氚(³H)或碳-14(¹⁴C)放射性标记，或者可以如用氘(²H)、碳-13(¹³C)或氮-15(¹⁵N)进行同位素增浓。如本文所使用，“同位素异数体”是同位素增浓的化合物。术语“同位素增浓”是指原子的同位素组成不同于该原子的天然同位素组成。“同位素增浓”还可以指化合物含有至少一个同位素组成不同于该原子的天然同位素组成的原子。术语“同位素组成”是指给定原子钟存在的每种同位素的量。放射性标记和同位素增浓的化合物可用作治疗剂，例如癌症和炎症治疗剂；研究试剂，例如结合分析试剂；及诊断剂，例如体内显影剂。化合物1和或化合物A的所有同位素变化形式，无论是否具有放射性，都意图涵盖在本文所提供的实施方案的范围内。在一些实施方案中，提供了化合物1的同位素异数体，例如，这些同位素异数体是富含氘、碳-13或氮-15的化合物1和/或化合物A。

除非另作说明，否则如本文所使用，术语“组合物”意图涵盖包含指定成分(并且呈指定量，如果指示的话)以及由指定量的指定成分的组合直接或间接得到的任何产物。“药学上可接受”意思指，配制物中的稀释剂、赋形剂或载剂必须与配制物中的其它成分相容，而且对其接受者无害。

“JNK”是指由JNK1、JNK2或JNK3基因表达的蛋白质或其同工型(Gupta,S.,Barrett,T.,Whitmarsh,A.J.,Cavanagh,J.,Sluss,H.K.,Derijard,B.及Davis,R.J.TheEMBO J.15:2760-2770(1996))。

如本文所使用，“治疗”意思指整体或部分地减轻病症、疾病或病状，或者与病症、疾病或病状有关的一种或多种症状，或者减慢或停止这些症状的进一步发展或恶化，或者减轻或根除该病症、疾病或病状本身的成因。在一个实施方案中，该病症是如本文所描述的通过抑制JNK途径可治疗或可预防的病状。在另一实施方案中，该病症选自间质性肺纤维化、全身性硬化、硬皮症、慢性同种异体移植肾病变、抗体介导的排斥反应或狼疮。在又另一实施方案中，该病症是如本文所描述的肝纤维化病症，或糖尿病和/或导致肝纤维化病症的代谢综合征。在一些实施方案中，该病症是肝纤维化病症，如非酒精性脂肪性肝炎、脂肪变性(即，脂肪肝)、肝硬化、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、肝炎、肝细胞癌，或与慢性或反复酒精摄取(酒精性肝炎)、感染(例如，病毒感染，如HCV)、肝移植或药物诱发的肝损伤(例如对乙酰氨基酚毒性)有关的肝纤维化。在一些实施方案中，“治疗”意思指整体或部分地减轻病症、疾病或病状，或者与糖尿病或导致如非酒精性脂肪性肝炎、脂肪变性(即，脂肪肝)、肝炎或肝硬化等肝纤维化病症的代谢综合征有关的症状，或者减慢或停止这些症状的进一步发展或恶化。在一个实施方案中，症状是黄疸。

如本文所使用，“预防”意思指整体或部分地延迟和/或防止病症、疾病或病状的发作、复发或扩散；阻止受试者获得病症、疾病或病状；或者降低受试者获得病症、疾病或病状的风险。在一个实施方案中，该病症是如本文所描述的通过抑制JNK途径可治疗或可预防的病状。在另一实施方案中，该病症选自间质性肺纤维化、全身性硬化、硬皮症、慢性同种异体移植肾病变、抗体介导的排斥反应或狼疮。在一个实施方案中，该病症是如本文所描述的肝纤维化病症，或糖尿病和/或导致肝纤维化病症的代谢综合征，或其症状。在另一实施方案中，该病症选自间质性肺纤维化、全身性硬化、硬皮症、慢性同种异体移植肾病变、抗体介导的排斥反应或狼疮。在又另一实施方案中，该病症是如本文所描述的肝纤维化病症，或糖尿病和/或导致肝纤维化病症的代谢综合征。在一些实施方案中，该病症是肝纤维化病症，如非酒精性脂肪性肝炎、脂肪变性(即，脂肪肝)、肝硬化、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、肝炎、肝细胞癌，或与慢性或反复酒精摄取(酒精性肝炎)、感染(例如，病毒感染，如HCV)、肝移植或药物诱发的肝损伤(例如对乙酰氨基酚毒性)有关的肝纤维化。

结合化合物1或化合物A的术语“有效量”是指能够治疗或预防本文公开的病症、疾病或病状，或其症状的量。

“患者”或“受试者”在本文中定义为包括动物，如哺乳动物，包括但不限于，灵长类动物(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、猴、鸡、火鸡、鹌鹑或豚鼠等，在一个实施方案中是哺乳动物，在另一实施方案中是人类。在一个实施方案中，受试者是患有间质性肺纤维化、全身性硬化、硬皮症、慢性同种异体移植肾病变、抗体介导的排斥反应或狼疮，或有患这些疾病的风险的人类。在另一实施方案中，受试者是患有通过抑制JNK途径可治疗或可预防的肝纤维化病症，或糖尿病，或导致肝纤维化病症的代谢综合征，或具有其症状，或有患这些疾病的风险的人类。在一个实施方案中，受试者是空腹的。在另一个实施方案中，受试者是进食的。

5.2.化合物1

本文提供的组合物和使用方法涉及化合物1：

替代名称是2-(叔丁基氨基)-4-((1R,3R,4R)-3-羟基-4-甲基环己基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺或2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-4-[[(1R,3R,4R)-3-羟基-4-甲基环己基]氨基]-5-嘧啶甲酰胺，或其药学上可接受的立体异构体、互变异构体、固体形式、多晶型物、盐、水合物、包合物或溶剂化物(在本文中统称为“化合物A”)。

化合物A和化合物1可以使用本文所提供或本领域中已知的试剂和方法，包括2013年1月31日公布的美国专利申请公布号2013/0029987、2014年1月30日提交的美国临时专利申请号61/933,636、2014年7月16日提交的美国临时专利申请号62/025,161及国际公布号WO2012/145569中提供的方法制备，这些专利申请的完整内容以引用的方式并入本文中。

游离碱形式(形式A、B、C、D、E、F、G、H及I)先前在2014年1月30日提交的美国临时专利申请号61/933,636、2014年7月16日提交的美国临时专利申请号62/025,161中有描述。

应注意，如果在描绘的结构与提供给该结构的名称之间存在矛盾，则应以描绘的结构为准。此外，如果一种结构或一部分结构的立体化学未例如用粗线或虚线指示，则该结构或该部分结构应解释为涵盖所有其立体异构体。

5.3.药物组合物

本文提供了化合物A的药物组合物和剂型。在一些实施方案中，这些剂型适于经口施用给患者。在其它实施方案中，本文提供的剂型展现有益的物理和/或药理学特性。这些特性包括但不限于，易于分析、含量均一性、适于制造的流动特性、溶出和生物利用性，及稳定性。

本文提供了包含本文提供的药物组合物和剂型的试剂盒。本文还提供了治疗、管理和/或预防疾病或病状的方法，所述方法包括向有需要的患者施用本文提供的药物组合物或剂型。

在某些实施方案中，本文提供的单位剂型是口服剂型。

在某些实施方案中，本文提供的药物组合物和剂型是片剂。

5.4.配制物A

在一个实施方案中，本文提供一种包含化合物A及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载剂的药物组合物。在一个实施方案中，药物组合物是包含表1中所描述的赋形剂或载剂的配制物A。

在一个实施方案中，本文提供一种包含化合物A及选自稀释剂、表面活性剂、崩解剂及润滑剂的一种或多种药学上可接受的赋形剂和载剂的药物组合物。在某些实施方案中，这些药物组合物可以被包覆。

在某些实施方案中，稀释剂包括但不限于，甘露糖醇(例如Mannitol 200)、纤维素(例如微晶纤维素，如PH 101和PH 102)。在一个实施方案中，稀释剂是甘露糖醇。在又另一实施方案中，稀释剂是Mannitol 200。在又另一实施方案中，稀释剂是纤维素。在又另一实施方案中，稀释剂是微晶纤维素。在又另一实施方案中，稀释剂是PH 101。在又另一实施方案中，稀释剂是PH 102。

在某些实施方案中，表面活性剂包括但不限于，羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如Methocel^TM K3)。在一个实施方案中，表面活性剂是Methocel^TM K3。

在某些实施方案中，崩解剂包括但不限于，羧甲基纤维素(例如，交联羧甲基纤维素钠，如)。在一个实施方案中，崩解剂是羧甲基纤维素。在另一实施方案中，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。在又另一实施方案中，崩解剂是

在一个实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。

在某些实施方案中，包衣包括但不限于，Opadry(例如，Opadry黄色、Opadry白色及Opadry棕色)。在一个实施方案中，包衣是Opadry。在另一实施方案中，包衣是Opadry黄色。在另一实施方案中，包衣是Opadry白色。在另一实施方案中，包衣是Opadry棕色。

在某些实施方案中，本文提供了包含化合物A及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载剂的药物组合物，所述赋形剂或载剂各自独立地选自甘露糖醇、纤维素、HPMC、羧甲基纤维素及硬脂酸镁。在某些实施方案中，这些药物组合物被Opadry包覆。

在某些实施方案中，本文提供了包含化合物A及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载剂的药物组合物，所述赋形剂或载剂各自独立地选自甘露糖醇、微晶纤维素、HPMC、交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁。在某些实施方案中，这些药物组合物被Opadry包覆。

在某些实施方案中，本文提供了包含化合物A及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载剂的药物组合物，所述赋形剂或载剂各自独立地选自Mannitol 200、PH101、PH 102、Methocel^TM K3、及硬脂酸镁。在某些实施方案中，这些药物组合物被Opadry白色、Opadry黄色或Opadry棕色包覆。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含化合物A、稀释剂/粘合剂、崩解剂、表面活性剂及润滑剂的药物组合物。在某些实施方案中，这些药物组合物被包覆。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含化合物A、甘露糖醇及硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含化合物A、甘露糖醇、纤维素及硬脂酸镁的药物组合物。

在某些实施方案中，本文提供了包含化合物A、甘露糖醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素及硬脂酸镁的药物组合物。

在某些实施方案中，本文提供了包含化合物A、甘露糖醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁的药物组合物。

在某些实施方案中，本文提供了包含化合物A、Mannitol 200、PH 101、Methocel^TM K3及硬脂酸镁的药物组合物。

在某些实施方案中，本文提供了包含化合物A、Mannitol 200、PH 102、Methocel^TM K3及硬脂酸镁的药物组合物。

在某些实施方案中，本文提供了包含化合物A、Mannitol 200、PH 101、PH 102、Methocel^TM K3及硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含以重量计约20-40％化合物A、以重量计约50-70％稀释剂/粘合剂、以重量计约1-10％崩解剂、以重量计约1-10％表面活性剂及以重量计约0.1-2％润滑剂的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含以重量计约28.57％化合物A、以重量计约63.43％稀释剂/粘合剂、以重量计约4％崩解剂、以重量计约3％表面活性剂及以重量计约1％润滑剂的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含以重量计约20-40％化合物A、以重量计约30-50％纤维素、以重量计约20-40％甘露糖醇、以重量计约1-10％羧甲基纤维素、以重量计约1-10％羟丙基甲基纤维素(HPMC)及以重量计约0.1-2％硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含以重量计约28.57％化合物A、以重量计约37.43％纤维素、以重量计约26％甘露糖醇、以重量计约4％羧甲基纤维素、以重量计约3％HPMC及以重量计约1％硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含以重量计约20-40％化合物A、以重量计约30-50％微晶纤维素、以重量计约20-40％甘露糖醇、以重量计约1-10％羧甲基纤维素、以重量计约1-10％HPMC及以重量计约0.1-2％硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含以重量计约28.57％化合物A、以重量计约37.43％微晶纤维素、以重量计约26％甘露糖醇、以重量计约4％羧甲基纤维素、以重量计约3％HPMC及以重量计约1％硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含以重量计约20-40％化合物A、以重量计约30-50％PH 101或PH 102、以重量计约20-40％Mannitol 200、以重量计约1-10％以重量计约1-10％Methocel^TM K3及以重量计约0.1-2％硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含以重量计约28.57％化合物A、以重量计约37.43％PH 101或PH 102、以重量计约26％Mannitol 200、以重量计约4％以重量计约3％Methocel^TM K3及以重量计约1％硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，该药物组合物另外包含了增加约1-10％重量的包衣。在一个实施方案中，该药物组合物另外包含了增加约3％重量的包衣。在一个实施方案中，该药物组合物另外包括含Opadry并且增加约1-10％重量的包衣。在一个实施方案中，该药物组合物另外包括含Opadry并且增加约3％重量的包衣。在一个实施方案中，该药物组合物另外包括含Opadry黄色、Opadry白色或Opadry棕色并且增加约1-10％重量的包衣。在一个实施方案中，该药物组合物另外包括含Opadry黄色、Opadry白色或Opadry棕色并且增加约3％重量的包衣。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含约50-200mg化合物A、约100-400mg稀释剂/粘合剂、约7-30mg崩解剂、约5-20mg表面活性剂及约0.1-10mg润滑剂的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含约100mg化合物A、约222mg稀释剂/粘合剂、约14mg崩解剂、约10.5mg表面活性剂及约3.5mg润滑剂的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含约50-200mg化合物A、约60-260mg纤维素、约40-180mg甘露糖醇、约7-30mg羧甲基纤维素、约5-20mg羟丙基甲基纤维素(HPMC)及约0.1-10mg硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含约100mg化合物A、约131.01mg纤维素、约91mg甘露糖醇、约14mg羧甲基纤维素、约10.5mg HPMC及约3.5mg硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含约50-200mg化合物A、约60-260mg微晶纤维素、约40-180mg甘露糖醇、约7-30mg羧甲基纤维素、约5-20mg HPMC及约0.1-10mg硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含约100mg化合物A、约131.01mg微晶纤维素、约91mg甘露糖醇、约14mg羧甲基纤维素、约10.5mg HPMC及约3.5mg硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含约50-200mg化合物A、约60-260mgPH 101或PH 102、约40-180mg Mannitol 200、约7-30mg约5-20mg Methocel^TM K3及约0.1-10mg硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含约100mg化合物A、约131.01mgPH 101或PH 102、约91mg Mannitol 200、约14mg约10.5mg Methocel^TM K3及约3.5mg硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，该药物组合物另外包含了增加约5-20mg重量的包衣。在一个实施方案中，该药物组合物另外包含了增加约10.5mg重量的包衣。在一个实施方案中，该药物组合物另外包括含Opadry并且增加约5-20mg重量的包衣。在一个实施方案中，该药物组合物另外包括含Opadry并且增加约10.5mg重量的包衣。在一个实施方案中，该药物组合物另外包括含Opadry黄色、Opadry白色或Opadry棕色并且增加约5-20mg重量的包衣。在一个实施方案中，该药物组合物另外包括含Opadry黄色、Opadry白色或Opadry棕色并且增加约10.5mg重量的包衣。

在某些实施方案中，本文提供了配制物A的单一单位剂型。在特定实施方案中，所述单一单位剂型是30mg、100mg或200mg的片剂。

在一个此类实施方案中，化合物A是化合物1。在另一实施方案中，化合物A是化合物1的药学上可接受的盐。在又另一实施方案中，化合物A是化合物1的固体形式。

5.5.配制物B

在一个实施方案中，本文提供一种包含化合物A及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载剂的药物组合物。在一个实施方案中，药物组合物是包含表4中所描述的赋形剂或载剂的配制物B。

在一个实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含化合物A、稀释剂/粘合剂、崩解剂、表面活性剂及润滑剂的药物组合物。在某些实施方案中，这些药物组合物可以被包覆。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含以重量计约20-40％化合物A、以重量计约50-70％稀释剂/粘合剂、以重量计约1-20％崩解剂、以重量计约1-10％表面活性剂及以重量计约0.1-2％润滑剂的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含以重量计约28.57％化合物A、以重量计约59.43％稀释剂/粘合剂、以重量计约8％崩解剂、以重量计约3％表面活性剂及以重量计约1％润滑剂的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含以重量计约20-40％化合物A、以重量计约20-40％纤维素、以重量计约20-40％甘露糖醇、以重量计约1-20％羧甲基纤维素、以重量计约1-10％羟丙基甲基纤维素(HPMC)及以重量计约0.1-2％硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含以重量计约28.57％化合物A、以重量计约33.43％纤维素、以重量计约26％甘露糖醇、以重量计约8％羧甲基纤维素、以重量计约3％HPMC及以重量计约1％硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含以重量计约20-40％化合物A、以重量计约20-40％微晶纤维素、以重量计约20-40％甘露糖醇、以重量计约1-20％羧甲基纤维素、以重量计约1-10％HPMC及以重量计约0.1-2％硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含以重量计约28.57％化合物A、以重量计约33.43％微晶纤维素、以重量计约26％甘露糖醇、以重量计约8％羧甲基纤维素、以重量计约3％HPMC及以重量计约1％硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含以重量计约20-40％化合物A、以重量计约20-40％PH 101或PH 102、以重量计约20-40％Mannitol 200、以重量计约1-20％以重量计约1-10％Methocel^TM K3及以重量计约0.1-2％硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含以重量计约28.57％化合物A、以重量计约33.43％PH 101或PH 102、以重量计约26％Mannitol 200、以重量计约8％以重量计约3％Methocel^TM K3及以重量计约1％硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含约50-200mg化合物A、约100-400mg稀释剂/粘合剂、约10-60mg崩解剂、约5-20mg表面活性剂及约0.1-10mg润滑剂的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含约100mg化合物A、约208.1mg稀释剂/粘合剂、约28mg崩解剂、约10.5mg表面活性剂及约3.5mg润滑剂的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含约50-200mg化合物A、约60-240mg纤维素、约40-180mg甘露糖醇、约10-60mg羧甲基纤维素、约5-20mg羟丙基甲基纤维素(HPMC)及约0.1-10mg硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含约100mg化合物A、约117.1mg纤维素、约91mg甘露糖醇、约28mg羧甲基纤维素、约10.5mg HPMC及约3.5mg硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含约50-200mg化合物A、约60-240mg微晶纤维素、约40-180mg甘露糖醇、约10-60mg羧甲基纤维素、约5-20mg HPMC及约0.1-10mg硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含约100mg化合物A、约117.1mg微晶纤维素、约91mg甘露糖醇、约28mg羧甲基纤维素、约10.5mg HPMC及约3.5mg硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含约50-200mg化合物A、约60-240mgPH 101或PH 102、约40-180mg Mannitol 200、约10-60mg约5-20mg Methocel^TM K3及约0.1-10mg硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含约100mg化合物A、约117.1mgPH 101或PH 102、约91mg Mannitol200、约28mg约10.5mgMethocel^TM K3及约3.5mg硬脂酸镁的药物组合物。

在某些实施方案中，本文提供了配制物B的单一单位剂型。在特定实施方案中，所述单一单位剂型是30mg、100mg或200mg的片剂。

5.6.配制物C

在一个实施方案中，本文提供一种包含化合物A及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载剂的药物组合物。在一个实施方案中，药物组合物是包含表5中所描述的赋形剂或载剂的配制物C。

在一个实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含以重量计约28.57％化合物A、以重量计约57.93％稀释剂/粘合剂、以重量计约8％崩解剂、以重量计约4.5％表面活性剂及以重量计约1％润滑剂的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含以重量计约28.57％化合物A、以重量计约31.93％纤维素、以重量计约26％甘露糖醇、以重量计约8％羧甲基纤维素、以重量计约4.5％HPMC及以重量计约1％硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含以重量计约28.57％化合物A、以重量计约31.93％微晶纤维素、以重量计约26％甘露糖醇、以重量计约8％羧甲基纤维素、以重量计约4.5％HPMC及以重量计约1％硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含以重量计约28.57％化合物A、以重量计约31.93％PH 101或PH 102、以重量计约26％Mannitol 200、以重量计约8％以重量计约4.5％Methocel^TM K3及以重量计约1％硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含约50-200mg化合物A、约100-400mg稀释剂/粘合剂、约10-60mg崩解剂、约5-30mg表面活性剂及约0.1-10mg润滑剂的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含约100mg化合物A、约202.76mg稀释剂/粘合剂、约28mg崩解剂、约15.75mg表面活性剂及约3.5mg润滑剂的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含约50-200mg化合物A、约50-220mg纤维素、约40-180mg甘露糖醇、约10-60mg羧甲基纤维素、约5-30mg羟丙基甲基纤维素(HPMC)及约0.1-10mg硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含约100mg化合物A、约111.76mg纤维素、约91mg甘露糖醇、约28mg羧甲基纤维素、约15.75mg HPMC及约3.5mg硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含约50-200mg化合物A、约50-220mg微晶纤维素、约40-180mg甘露糖醇、约10-60mg羧甲基纤维素、约5-30mg HPMC及约0.1-10mg硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含约100mg化合物A、约111.76mg微晶纤维素、约91mg甘露糖醇、约28mg羧甲基纤维素、约15.75mg HPMC及约3.5mg硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含约50-200mg化合物A、约50-220mgPH 101或PH 102、约40-180mg Mannitol 200、约10-60mg约5-30mg Methocel^TM K3及约0.1-10mg硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含约100mg化合物A、约111.76mgPH 101或PH 102、约91mg Mannitol 200、约28mg约15.75mg Methocel^TM K3及约3.5mg硬脂酸镁的药物组合物。

在某些实施方案中，本文提供了配制物C的单一单位剂型。在特定实施方案中，所述单一单位剂型是30mg、100mg或200mg的片剂。

5.7.配制物D

在一个实施方案中，本文提供一种包含化合物A及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载剂的药物组合物。在一个实施方案中，药物组合物是包含表6中所描述的赋形剂或载剂的配制物C。

在一个实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含以重量计约28.57％化合物A、以重量计约61.93％稀释剂/粘合剂、以重量计约4％崩解剂、以重量计约4.5％表面活性剂及以重量计约1％润滑剂的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含以重量计约20-40％化合物A、以重量计约20-50％纤维素、以重量计约20-40％甘露糖醇、以重量计约1-10％羧甲基纤维素、以重量计约1-10％羟丙基甲基纤维素(HPMC)及以重量计约0.1-2％硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含以重量计约28.57％化合物A、以重量计约35.93％纤维素、以重量计约26％甘露糖醇、以重量计约4％羧甲基纤维素、以重量计约4.5％HPMC及以重量计约1％硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含以重量计约20-40％化合物A、以重量计约20-50％微晶纤维素、以重量计约20-40％甘露糖醇、以重量计约1-10％羧甲基纤维素、以重量计约1-10％HPMC及以重量计约0.1-2％硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含以重量计约28.57％化合物A、以重量计约35.93％微晶纤维素、以重量计约26％甘露糖醇、以重量计约4％羧甲基纤维素、以重量计约4.5％HPMC及以重量计约1％硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含以重量计约20-40％化合物A、以重量计约20-50％PH 101或PH 102、以重量计约20-40％Mannitol 200、以重量计约1-10％以重量计约1-10％Methocel^TM K3及以重量计约0.1-2％硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含以重量计约28.57％化合物A、以重量计约35.93％PH 101或PH 102、以重量计约26％Mannitol 200、以重量计约4％以重量计约4.5％Methocel^TM K3及以重量计约1％硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含约50-200mg化合物A、约100-400mg稀释剂/粘合剂、约7-30mg崩解剂、约5-30mg表面活性剂及约0.1-10mg润滑剂的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含约100mg化合物A、约216.76mg稀释剂/粘合剂、约14mg崩解剂、约15.75mg表面活性剂及约3.5mg润滑剂的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含约50-200mg化合物A、约60-240mg纤维素、约40-180mg甘露糖醇、约7-30mg羧甲基纤维素、约5-30mg羟丙基甲基纤维素(HPMC)及约0.1-10mg硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含约100mg化合物A、约125.76mg纤维素、约91mg甘露糖醇、约14mg羧甲基纤维素、约15.75mg HPMC及约3.5mg硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含约50-200mg化合物A、约60-240mg微晶纤维素、约40-180mg甘露糖醇、约7-30mg羧甲基纤维素、约5-30mg HPMC及约0.1-10mg硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含约100mg化合物A、约125.76mg微晶纤维素、约91mg甘露糖醇、约14mg羧甲基纤维素、约15.75mg HPMC及约3.5mg硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含约50-200mg化合物A、约60-240mgPH 101或PH 102、约40-180mg Mannitol 200、约7-30mg约5-30mg Methocel^TM K3及约0.1-10mg硬脂酸镁的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了一种包含约100mg化合物A、约125.76mgPH 101或PH 102、约91mg Mannitol 200、约14mg约15.75mg Methocel^TM K3及约3.5mg硬脂酸镁的药物组合物。

在某些实施方案中，本文提供了配制物D的单一单位剂型。在特定实施方案中，所述单一单位剂型是30mg、100mg或200mg的片剂。

5.8.使用方法

化合物A的药物组合物和剂型可用作治疗、预防或改善动物或人类病状的药剂。化合物A针对蛋白质激酶，特别是JNK1和/或JNK2具有活性。因此，本文提供了化合物A的药物组合物、剂型及盐的众多用途，包括治疗或预防以下陈述的疾病。本文提供的方法包括向有需要的受试者施用化合物A的药物组合物和剂型。在一个方面，本文提供了抑制表达激酶的细胞中的所述激酶的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的化合物A的药物组合物和剂型接触。在一个实施方案中，激酶是JNK1、JNK2，或其突变体或同工型，或其组合。

在另一方面，本文提供了用于治疗或预防选自间质性肺纤维化、全身性硬化、硬皮症、慢性同种异体移植肾病变、抗体介导的排斥反应或狼疮的一种或多种病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的化合物A的药物组合物或剂型。在一些此类实施方案中，狼疮是红斑狼疮(如盘状红斑狼疮或皮肤红斑狼疮)或全身性狼疮。在一些实施方案中，该病症是肺纤维化。在一些实施方案中，肺纤维化是例如基于计算机断层摄影的有记录的寻常性间质性肺炎(UIP)类型或非特异性间质性肺炎(NSIP)类型，或例如基于外科肺活检的有记录的纤维化NSIP或有记录的UIP类型。在一些实施方案中，肺纤维化的原发疾病是结缔组织疾病相关的间质性肺病、间质性肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、环境或化学品相关肺纤维化，或Hermansky-Pudlak综合征。

在另一方面，本文提供了用于治疗或预防肝纤维化病症，如非酒精性脂肪性肝炎、脂肪变性(即，脂肪肝)、肝硬化、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、肝炎、肝细胞癌，及与慢性或反复酒精摄取(酒精性肝炎)、感染(例如，病毒感染，如HCV)、肝移植或药物诱发的肝损伤(例如对乙酰氨基酚毒性)有关的肝纤维化的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的化合物A的药物组合物或剂型。在一些此类方面，本文提供了用于治疗或预防糖尿病或导致肝纤维化病症，如非酒精性脂肪性肝炎、脂肪变性(即，脂肪肝)、肝硬化、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化及肝炎的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的化合物A的药物组合物或剂型。

在另一方面，本文提供了用于治疗或预防通过抑制JNK1和/或JNK2可治疗或可预防的病状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的化合物A的药物组合物或剂型。此类病状的实例包括类风湿性关节炎；类风湿性脊椎炎；骨关节炎；哮喘；支气管炎；过敏性鼻炎；慢性阻塞性肺病；囊性纤维化；炎症性肠病；肠易激综合征；粘液性结肠炎；溃疡性结肠炎；克罗恩氏病(Crohn’s disease)；亨廷顿氏病(Huntington’s disease)；肝炎；胰腺炎；肾炎；多发性硬化；红斑狼疮；II型糖尿病；肥胖症；动脉硬化症；血管成形术后再狭窄；左心室肥大；心肌梗塞；中风；心脏、肺、内脏、肾、肝、胰脏、脾及脑的缺血性损伤；急性或慢性器官移植排斥反应；供移植器官的保存；器官衰竭或肢体丧失(例如包括但不限于，由缺血再灌注损伤、外伤、全身损伤、车祸、压轧伤或移植物衰竭引起的器官衰竭或肢体丧失)；移植物抗宿主疾病；内毒素休克；多器官衰竭；银屑病；由暴露于火、化学品或辐射引起之烧伤；湿疹；皮炎；植皮；局部缺血；与手术或外伤性损伤(例如车祸、枪击伤口或肢体挤压)有关的缺血性病状；癫痫；阿尔茨海默氏病；帕金森氏病；针对细菌或病毒感染的免疫反应；恶病质；血管生成和增生性疾病；实体肿瘤；及多种组织，如结肠、直肠、前列腺、肝、肺、支气管、胰脏、脑、头、颈、胃、皮肤、肾、子宫颈、血液、喉、食道、口、咽、膀胱、卵巢或子宫的癌症。

在一个实施方案中，本文提供了用于调节患有JNK1和/或JNK2介导的病症的受试者体内的疾病标记物水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文提供的化合物A或药物组合物。在一些实施方案中，JNK1和/或JNK2介导的病症是肺纤维化。在一些此类实施方案中，疾病标记物的调节是在受试者的生物样品，如循环血、皮肤活检样品、结肠活检样品、滑膜组织和/或尿液中评估。在此类实施方案中，疾病标记物调节的量是通过比较在施用化合物A前后疾病标记物的量来评估。在一些实施方案中，疾病生物标记物的调节是相较于基线水平降低约5％、10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％或约100％。在一些实施方案中，疾病标记物是基质金属蛋白酶-7、肌腱蛋白C或表面活性剂蛋白-D中一种或多种的mRNA或蛋白质水平。

5.9.施用途径和剂量

化合物A的药物组合物和剂型可以按常规制剂形式，如片剂、颗粒剂、散剂、锭剂、丸剂、栓剂、注射剂、混悬剂、糖浆剂、贴片、乳膏剂、洗剂、油膏剂、凝胶剂、喷雾剂、溶液剂及乳剂经口、局部或肠胃外施用给受试者。药物组合物中化合物A的有效量可以是会发挥所希望的作用的水平；例如，对于口服和肠胃外施用，单位剂量每公斤受试者体重约0.005mg至每公斤受试者体重约10mg。

打算施用给受试者的化合物的剂量变化极大并且可以由健康护理从业人员判断。一般来说，可以一天一次至四次施用每公斤受试者体重约0.005mg至每公斤受试者体重约10mg剂量的化合物A，不过取决于受试者的年龄、体重及医疗状况以及施用类型，以上剂量可以适当地变化。在一个实施方案中，剂量是每公斤受试者体重约0.01mg至每公斤受试者体重约5mg、每公斤受试者体重约0.05mg至每公斤受试者体重约1mg、每公斤受试者体重约0.1mg至每公斤受试者体重约0.75mg，或每公斤受试者体重约0.25mg至每公斤受试者体重约0.5mg。在一个实施方案中，每天给与一剂。在任何给定情况下，化合物A的施用量都将取决于如活性组分的溶解性、所用配方及施用途径等因素。在一个实施方案，局部用浓度的施用提供细胞内暴露或约0.01–10μM浓度。

在另一实施方案中，本文提供了用于治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用包含每天约0.375mg至每天约750mg、每天约0.75mg至每天约375mg、每天约3.75mg至每天约75mg、每天约7.5mg至每天约55mg，或每天约18mg至每天约37mg化合物A的药物组合物或剂型。

在另一实施方案中，本文提供了用于治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用包含每天约1mg至每天约1200mg、每天约10mg至每天约1200mg、每天约100mg至每天约1200mg、每天约400mg至每天约1200mg、每天约600mg至每天约1200mg、每天约400mg至每天约800mg、每天约60mg至每天约720mg、每天约240mg至每天约720mg或每天约600mg至每天约800mg化合物A的药物组合物或剂型。在一个特定实施方案中，本文所公开的方法包括向有需要的受试者施用包含每天约400mg、每天约600mg或每天约800mg化合物A的药物组合物或剂型。

在另一实施方案中，本文提供了用于治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用包含每天约10mg至每天约720mg、每天约10mg至每天约480mg、每天约60mg至每天约720mg，或每天约240mg至每天约720mg化合物A的药物组合物或剂型。

在另一实施方案中，本文提供了用于治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用包含每天约10mg、每天约30mg、每天约60mg、每天约100mg、每天约120mg、每天约240mg、每天约480mg或每天约720mg化合物A的药物组合物或剂型。在一个实施方案中，本文提供了用于治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用包含每天约60mg、每天约160mg或每天约400mg化合物A的药物组合物或剂型。在一个实施方案中，本文提供了用于治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用包含每天约100mg或每天约200mg化合物A的药物组合物或剂型。在另一实施方案中，本文提供了用于治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用包含每天约100mg化合物A的药物组合物或剂型。在另一实施方案中，本文提供了用于治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用包含每天约200mg化合物A的药物组合物或剂型。在一个实施方案中，本文提供了用于治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用包含每天约10mg、每天约30mg、每天约60mg、每天约120mg、每天约160mg、每天约200mg、每天约240mg、每天约400mg、每天约480mg或每天约720mg化合物A的药物组合物或剂型。

在另一实施方案中，本文提供了单位剂量配制物，这些配制物包含在约10mg与约100mg之间、在约1mg与约200mg之间、在约30mg与约200mg之间、在约35mg与约1400mg之间、在约125mg与约1000mg之间、在约250mg与约1000mg之间，或在约500mg与约1000mg之间的化合物A。

在另一实施方案中，本文提供了单位剂量配制物，这些配制物包含约1mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约30mg、约35mg、约50mg、约60mg、约70mg、约100mg、约120mg、约125mg、约140mg、约175mg、约200mg、约240mg、约250mg、约280mg、约350mg、约480mg、约500mg、约560mg、约700mg、约720mg、约750mg、约1000mg或约1400mg的化合物A。

在另一实施方案中，本文提供了单位剂型，这些单位剂型包含约30mg、约100mg或约200mg的化合物A。

化合物A的药物组合物和剂型可以一天施用一次、两次、三次、四次或更多次。在一个实施方案中，化合物A的药物组合物和剂型可以一天施用一次，持续14天。

为便利起见，化合物A的药物组合物和剂型可以经口施用。在一个实施方案中，当口服施用时，化合物A的药物组合物和剂型是与饮食和水一起施用。在另一实施方案中，将化合物A的药物组合物和剂型(例如，颗粒剂或可分散片剂)分散于水或果汁(例如苹果汁或橙汁)中并以悬浮液形式经口施用。

化合物A的药物组合物和剂型还可以经皮内、肌肉内、腹膜内、经皮、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、大脑内、阴道内、透皮、直肠、粘膜、通过吸入或局部施用至耳、鼻、眼或皮肤。施用模式是由健康护理从业人员决定，并且可以部分取决于医学病状的部位。

5.10.用于制备剂型的方法

本文提供的剂型可以通过任何药剂学方法制备，不过所有方法都包括使活性成分与赋形剂结合构成一种或多种必要成分的步骤。一般来说，通过将活性成分与液体赋形剂或细粉状固体赋形剂或两者均一地混合(例如，直接掺混)，接着在必要时，使产物成形成所希望的形式(例如压实，如辊压)来制备组合物。必要时，可以利用标准含水或不含水技术包覆片剂。

本文提供的剂型可以任选在一种或多种附加成分存在下通过压缩或模制来制备。压缩片剂可以通过在适合机器中，压缩呈自由流动形式，如呈粉末或颗粒状的活性成分，任选混入如以上所述的赋形剂和/或表面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可以通过在适当机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。

在一些实施方案中，将活性成分和赋形剂直接掺混在一起并直接压缩成片剂。在某些情况下，直接掺混的剂型可能比压缩(例如辊压)剂型要有利，因为直接掺混可以减小或消除在使用压缩方法制造期间由在空气中传播的各成分的粒子引起的有害健康的影响。

直接掺混配制物在某些情况下可能是有利的，因为这些配制物在将活性成分和赋形剂加工成最终剂型，例如片剂之前，只需要一个掺混步骤。这可以将空气传播的粒子或粉尘的产生减到最少，而辊压法可能会产生粉尘。在辊压法中，通常将压实的材料研磨成更小的粒子以供进一步加工。研磨操作会产生大量的空气传播的粒子，因为此步骤在制造中的目的是减小材料的粒度。然后，将研磨好的材料与其它成分掺混，随后制造最终剂型。

对于某些活性成分，特别是对于溶解度较低的化合物，为了帮助增加活性成分的溶解速率，会减小活性成分的粒度至细粉状。使胃肠道有效吸收活性成分通常需要增加溶解速率。然而，对于打算直接掺混并压缩成片剂的细粉来说，赋形剂应优选提供使各成分适于直接掺混法的某些特征。此类特征的实例包括但不限于，可接受的流动特征。因此，在一个实施方案中，本文提供了可以提供使所得混合物适于直接掺混法的特征，例如良好流动特征的赋形剂的应用，及包含这些赋形剂的组合物。

在某些实施方案中，本文提供了用于制备本文提供的组合物的方法，这些方法包括：(i)称取所需量的化合物A和所需量的第一部分赋形剂；(ii)制备表面活性剂水溶液；(iii)在无表面活性剂情况下，使化合物A与第一部分赋形剂的混合物过筛；(iv)混合或掺混化合物A、表面活性剂水溶液及第一部分赋形剂；(v)干燥该混合物；(vi)使第二部分赋形剂过筛；(vii)混合或掺混步骤(v)的混合物与第二部分赋形剂；(viii)称取所需量的润滑剂；(ix)使润滑剂过筛；(x)混合或掺混步骤(vii)的混合物与润滑剂；(xi)压缩步骤(x)的混合物；及(ix)用包衣剂包覆压缩的混合物。在一个实施方案中，化合物A、赋形剂和润滑剂的混合物被压缩成片剂形式。在一个实施方案中，筛网是18目筛网。在另一实施方案中，筛网是1000μm的筛网。在一个实施方案中，筛网是20目筛网。在另一实施方案中，筛网是841μm的筛网。在一个实施方案中，筛网是30目筛网。在另一实施方案中，筛网是595μm的筛网。

5.11.溶出特征

在某些实施方案中，本文提供的包含化合物A的片剂具有这样一种溶出特征，其中约A00％的化合物A在约10-20分钟、约30-40分钟、约50-60分钟、约70-80分钟、约90-100分钟或约110-120分钟内于0.1N HCl水溶液、0.01N HCl水溶液或约pH 4.5的缓冲水溶液中释放。

在某些实施方案中，本文提供的包含化合物A的片剂具有这样一种溶出特征，其中约50％的化合物A在约5-10分钟内于0.1N HCl水溶液中释放。

在某些实施方案中，本文提供的包含化合物A的片剂具有这样一种溶出特征，其中约50％的化合物A在约8分钟内于0.1N HCl水溶液中释放。

在某些实施方案中，本文提供的包含化合物A的片剂具有这样一种溶出特征，其中约50％的化合物A在约1-5分钟内于0.01N HCl水溶液中释放。

在某些实施方案中，本文提供的包含化合物A的片剂具有这样一种溶出特征，其中约50％的化合物A在约3分钟内于0.01N HCl水溶液中释放。

在某些实施方案中，本文提供的包含化合物A的片剂具有这样一种溶出特征，其中约50％的化合物A在约10-15分钟内于约pH 4.5的缓冲水溶液中释放。

在某些实施方案中，本文提供的包含化合物A的片剂具有这样一种溶出特征，其中约50％的化合物A在约12分钟内于约pH 4.5的缓冲水溶液中释放。

5.12.化合物1的盐

本文另外提供了化合物1的药学上可接受的盐，包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、L-酒石酸盐、L-苹果酸盐、L-乳酸盐、琥珀酸盐、对甲苯硫酸盐(甲苯磺酸盐)、甲烷硫酸盐(甲磺酸盐)、苯硫酸盐、反丁烯二酸盐及柠檬酸盐。

在某些实施方案中，化合物A的药物组合物和剂型包含化合物1的一种或多种药学上可接受的盐，包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、L-酒石酸盐、L-苹果酸盐、L-乳酸盐、琥珀酸盐、对甲苯硫酸盐(甲苯磺酸盐)、甲烷硫酸盐(甲磺酸盐)、苯硫酸盐、反丁烯二酸盐及柠檬酸盐。

在某些实施方案中，本文提供的使用方法包括施用化合物1的一种或多种药学上可接受的盐，包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、L-酒石酸盐、L-苹果酸盐、L-乳酸盐、琥珀酸盐、对甲苯硫酸盐(甲苯磺酸盐)、甲烷硫酸盐(甲磺酸盐)、苯硫酸盐、反丁烯二酸盐及柠檬酸盐。

本文提供的盐(例如，化合物1的HCl盐、H₂SO₄盐、H₃PO₄盐、L-酒石酸盐、L-乳酸盐、L-苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐及反丁烯二酸盐)可以使用本领域技术人员已知的多种方法表征，包括但不限于，单晶X射线衍射法、X射线粉末衍射法(XRPD)、显微镜检查(例如，扫描电子显微镜捡查(SEM)、偏光显微镜检查(PLM)及高温载台显微镜检查)、热分析(例如差示扫描量热法(DSC))、动态蒸气吸附法(DVS)、热重分析法(TGA)、光谱法(例如红外光谱法、拉曼光谱法及固态核磁共振)、超高效液相色谱法(UHPLC)及质子核磁共振(¹H NMR)谱。本文提供的盐的粒度和粒度分布可以由常规方法，如激光散射技术测定。

应了解，X射线粉末衍射图中各峰的数字值可能随机器不同或样品不同而略有变化，并因此，所提供的值不应解释为绝对值，而是有可容许的变化，如±0.2°2θ(参见UnitedState Pharmacopoeia，第2228页(2003))。

在某些实施方案中，本文提供了蒸发法制备化合物1的盐，这些方法包括1)将化合物1溶解于溶剂中以得到溶液；2)加入酸性抗衡离子；3)蒸发溶液以得到固体；及4)收集固体。在某些实施方案中，溶剂是ACN、EtOH、EtOAc、己烷、IPA MeOAc、MTBE、MeNO₂或丙酮。在某些实施方案中，酸性抗衡离子是由HCl、H₂SO₄、H₃PO₄、L-酒石酸、L-乳酸、L-苹果酸、柠檬酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、苯磺酸或反丁烯二酸提供。

5.13.化合物1的HCl盐

在一个实施方案中，本文提供了化合物1的HCl盐。在某些实施方案中，该HCl盐具有7种不同形式。

在某些实施方案中，该HCl盐是通过蒸发包含化合物1和HCl的溶液来制备。在某些实施方案中，该HCl盐是通过蒸发包含化合物1和HCl于EtOH/IPA、IPA、EtOAc、丙酮或水中的溶液来制备。

在一个实施方案中，HCl盐形式1是通过蒸发包含化合物1和HCl于ACN中的溶液、于SGF中的悬浮液或暴露于水分而制备的水合物。

在一个实施方案中，HCl盐形式2含有水并且是通过蒸发包含化合物1和HCl于EtOH/IPA或IPA中的溶液制备。在一个实施方案中，HCl盐形式2当暴露于水分(转化成HCl盐形式1)或悬浮于水中(转化成HCl盐形式7)时转化成水合物。

在一个实施方案中，HCl盐形式3是通过蒸发包含化合物1和HCl于EtOAc中的溶液来制备。

在一个实施方案中，HCl盐形式4是通过蒸发包含化合物1和HCl于丙酮中的溶液来制备。

在一个实施方案中，HCl盐形式5是通过将HCl盐形式2加热至180℃来制备。在一个实施方案中，HCl盐形式5当暴露于水分时转化成水合物(HCl盐形式1)。

在一个实施方案中，HCl盐形式6是脱水的水合物。在一个实施方案中，HCl盐形式6是通过将HCl盐形式2加热至220℃来制备。在一个实施方案中，HCl盐形式6当暴露于水分时转化成水合物(HCl盐形式1)。

在一个实施方案中，HCl盐形式7是水合物。在一个实施方案中，HCl盐形式7是通过在环境温度下使HCl盐形式1悬浮于水中来制备。

在一个实施方案中，HCl盐是固体。在一个实施方案中，HCl盐是结晶。在一个实施方案中，HCl盐是无水的。在一个实施方案中，HCl盐具有吸湿性。在另一实施方案中，HCl盐是水合物。在另一实施方案中，HCl盐形式1是单水合物。

在一个实施方案中，HCl盐形式2的TGA热谱图大体上对应于图34中所描绘的代表性TGA热谱图。在某些实施方案中，HCl盐形式2当从约25℃加热至约300℃时展现的TGA热谱图在约25℃与约119.9℃之间展现占样品总质量约2.82％之总质量损失。因此，在某些实施方案中，HCl盐形式2当从约环境温度加热至约300℃时损失其总质量的约2.82％。

在一个实施方案中，HCl盐形式2当从约25℃加热至约300℃时具有如图34中所描绘在163.0℃包含吸热事件的DSC热谱图。在一个实施方案中，当从约25℃加热至约300℃时，该DSC热谱图另外包含起始温度是约220℃的熔融和分解事件。

在一个实施方案中，HCl盐形式2的DVS等温曲线大体上如图41中所描绘。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如HCl盐形式1-4，大体上是结晶。在一个实施方案中，HCl盐形式1-4的X射线粉末衍射图大体上如图6中所示。

在一个实施方案中，HCl盐形式1-4的拉曼光谱大体上如图7中所描绘。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如HCl盐形式1，大体上是结晶。在一个实施方案中，HCl盐形式1的X射线粉末衍射图大体上如图75中所示。在一个实施方案中，如图75中所描绘，HCl盐形式1在约5.5、7.5、9.0、9.7、11.2、13.1、13.9、15.9、16.5、17.2、17.3、18.3、19.6、19.8、21.7、22.0、22.9、23.7、24.6、24.9、25.9、26.4、27.3、27.7、28.2、28.5、29.9、30.6、31.0、31.2、31.7、32.0、32.6、33.0、33.4、33.7、34.2、36.3、37.8或38.8°2θ处具有一个或多个特征性X射线粉末衍射峰。在一个具体实施方案中，HCl盐形式1在约5.5、11.2、17.2、17.3、18.3、19.6、21.7或23.7°2θ处具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，HCl盐形式1在约5.5、13.1、18.3、19.6或21.7°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，如表32中所陈述，HCl盐形式1具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个或四十个特征性X射线粉末衍射峰。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如HCl盐形式2，大体上是结晶。在一个实施方案中，HCl盐形式2的X射线粉末衍射图大体上如图76中所示。在一个实施方案中，如图76中所描绘，HCl盐形式2在约5.37、7.92、9.23、9.53、11.95、12.40、12.61、13.09、14.90、15.69、16.52、17.92、18.17、18.64、18.94、20.54、20.69、20.93、21.36、21.69、22.05、22.80、23.55、24.28、24.71、25.09、25.25、25.78、25.99、27.02、28.42、28.87、29.63、30.74、31.58、31.87、32.33、32.76、33.35、34.02、35.10、36.06、36.61、37.00、37.86、38.10、39.16或39.92°2θ处具有一个或多个特征性X射线粉末衍射峰。在一个具体实施方案中，HCl盐形式2在约7.92、9.23、18.64、18.94、20.69、25.25、27.02或29.63°2θ处具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，HCl盐形式2在约7.92、9.23、18.94、20.69或29.63°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，HCl盐形式2在约7.92、9.23、11.95、12.40或18.94°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，如表33中所陈述，HCl盐形式2具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个、四十个、四十一个、四十二个、四十三个、四十四个、四十五个、四十六个、四十七个或四十八个特征性X射线粉末衍射峰。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如HCl盐形式3，大体上是结晶。在一个实施方案中，HCl盐形式3的X射线粉末衍射图大体上如图77中所示。在一个实施方案中，如图77中所描绘，HCl盐形式3在约5.71、9.48、9.85、11.34、13.24、14.10、16.75、17.86、18.44、19.67、21.82、23.10、23.84、25.03、26.04、27.81、30.65、31.83或38.91°2θ处具有一个或多个特征性X射线粉末衍射峰。在一个具体实施方案中，HCl盐形式3在约5.71、9.85、11.34、13.24、16.75、18.44、19.67或21.82°2θ处具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，HCl盐形式3在约5.71、11.34、13.24、16.75或18.44°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，HCl盐形式3在约5.71、9.48、11.34、13.24或18.44°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，如表34中所陈述，HCl盐形式3具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个或十九个特征性X射线粉末衍射峰。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如HCl盐形式4，大体上是结晶。在一个实施方案中，HCl盐形式4的X射线粉末衍射图大体上如图78中所示。在一个实施方案中，如图78中所描绘，HCl盐形式4在约5.65、5.73、7.50、9.31、9.77、11.38、13.77、14.23、16.20、17.16、17.54、18.16、18.69、19.06、20.56、21.65、21.75、22.10、22.65、23.05、24.04、26.18、28.30、28.45、28.70、29.59、30.90、32.47或35.63°2θ处具有一个或多个特征性X射线粉末衍射峰。在一个具体实施方案中，HCl盐形式4在约5.65、5.73、9.77、11.38、13.77、17.16、21.65或29.59°2θ处具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，HCl盐形式4在约5.65、5.73、9.77、11.38或13.77°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，HCl盐形式4在约5.65、9.77、11.38、13.77或21.65°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，如表35中所陈述，HCl盐形式4具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个或二十九个特征性X射线粉末衍射峰。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如HCl盐形式5，大体上是结晶。在一个实施方案中，HCl盐形式5的X射线粉末衍射图大体上如图79中所示。在一个实施方案中，如图79中所描绘，HCl盐形式5在约5.63、6.29、7.61、8.45、9.74、10.76、11.27、12.23、12.59、13.16、14.02、14.63、15.97、16.63、16.92、17.35、17.74、18.40、18.69、19.10、19.66、21.80、22.63、23.05、23.80、24.58、24.98、25.94、26.51、27.78、28.25、28.57、30.62、31.38、31.78、32.61、33.01、33.40、35.40、37.88或38.82°2θ处具有一个或多个特征性X射线粉末衍射峰。在一个具体实施方案中，HCl盐形式5在约5.63、17.35、18.40、18.69、19.66、21.80、23.80或25.94°2θ处具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，HCl盐形式5在约5.63、18.69、19.66、21.80或23.80°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，HCl盐形式5在约5.63、8.45、10.76、14.63或21.80°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，如表36中所陈述，HCl盐形式5具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个、四十个或四十一个特征性X射线粉末衍射峰。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如HCl盐形式6，大体上是结晶。在一个实施方案中，HCl盐形式6的X射线粉末衍射图大体上如图80中所示。在一个实施方案中，如图80中所描绘，HCl盐形式6在约5.58、7.61、8.27、9.13、9.74、11.19、13.14、13.99、15.91、16.65、16.87、17.33、18.38、19.67、19.92、21.79、21.99、23.03、23.32、23.77、24.66、24.97、25.33、25.92、26.52、27.38、27.76、28.24、28.54、30.62、31.34、31.74、32.63、33.04、33.47、36.38、37.83或38.79°2θ处具有一个或多个特征性X射线粉末衍射峰。在一个具体实施方案中，HCl盐形式6在约5.58、11.19、13.14、17.33、18.38、19.67、21.79或23.77°2θ处具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，HCl盐形式6在约5.58、17.33、18.38、19.67或21.79°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，HCl盐形式6在约5.58、8.27、18.38、19.67或21.79°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，如表37中所陈述，HCl盐形式6具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个或三十八个特征性X射线粉末衍射峰。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如HCl盐形式7，大体上是结晶。在一个实施方案中，HCl盐形式7的X射线粉末衍射图大体上如图81中所示。在一个实施方案中，如图81中所描绘，HCl盐形式7在约5.54、7.61、8.95、9.85、11.14、12.86、14.14、15.77、16.83、17.29、17.51、18.04、18.33、18.69、19.82、21.94、23.05、23.90、28.28、30.66、32.02或38.98°2θ处具有一个或多个特征性X射线粉末衍射峰。在一个具体实施方案中，HCl盐形式7在约5.54、7.61、11.14、18.04、19.82、21.94、23.05或38.98°2θ处具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，HCl盐形式7在约5.54、7.61、18.04、19.82或23.05°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，HCl盐形式7在约5.54、7.61、8.95、12.86或18.04°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，如表38中所陈述，HCl盐形式7具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个或二十二个特征性X射线粉末衍射峰。

5.14.化合物1的H₂SO₄盐

在一个实施方案中，本文提供了化合物1的H₂SO₄盐。在某些实施方案中，H₂SO₄盐具有3种不同形式。

在一个实施方案中，H₂SO₄盐形式1是通过蒸发包含化合物1和H₂SO₄于ACN、IPA或EtOAc中的溶液来制备。

在一个实施方案中，H₂SO₄盐形式2是通过蒸发包含化合物1和H₂SO₄于丙酮中的溶液来制备。

在一个实施方案中，H₂SO₄盐形式3是通过在80℃和75％相对湿度下储存形式1来制备。在一个实施方案中，H₂SO₄盐形式3是通过在80℃和75％相对湿度下将形式1储存2周来制备。

在一个实施方案中，H₂SO₄盐是固体。在一个实施方案中，H₂SO₄盐是结晶。在一个实施方案中，H₂SO₄盐是无水的。在一个实施方案中，H₂SO₄盐具有吸湿性。在另一实施方案中，H₂SO₄盐是水合物。

在某些实施方案中，H₂SO₄盐是通过蒸发来制备。在某些实施方案中，H₂SO₄盐是通过蒸发包含化合物1和H₂SO₄于ACN、IPA、EtOAc或丙酮中的溶液来制备。

在一个实施方案中，H₂SO₄盐形式1的TGA热谱图大体上对应于图35中所描绘的代表性TGA热谱图。在某些实施方案中，H₂SO₄形式1盐当从约25℃加热至约300℃时展现的TGA热谱图在约25℃与约119.9℃之间展现占样品总质量约0.28％之总质量损失。因此，在某些实施方案中，H₂SO₄盐形式1当从约环境温度加热至约300℃时损失其总质量的约0.28％。

在一个实施方案中，H₂SO₄盐形式1当从约25℃加热至约300℃时具有如图35中所描绘在86.0℃与88.4℃之间包含类T_g事件的DSC热谱图。在一个实施方案中，当从约25℃加热至约300℃时，该DSC热谱图另外包含起始温度是约235℃的熔融和分解事件。

在一个实施方案中，H₂SO₄盐形式1的DVS等温曲线大体上如图43中所描绘。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如H₂SO₄盐形式1-3，大体上是结晶。在一个实施方案中，H₂SO₄盐形式1-2的X射线粉末衍射图大体上如图8中所示。在另一实施方案中，H₂SO₄盐形式3的X射线粉末衍射图大体上如图84中所示。

在一个实施方案中，H₂SO₄盐形式1-2的拉曼光谱大体上如图9中所描绘。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如H₂SO₄盐形式1，大体上是结晶。在一个实施方案中，H₂SO₄盐形式1的X射线粉末衍射图大体上如图82中所示。在一个实施方案中，如图82中所描绘，H₂SO₄盐形式1在约5.40、5.66、9.02、10.74、14.78、16.16、16.65、17.65、18.18、18.69、19.67、20.50、21.62、22.28、22.75、24.13、24.57、24.88、25.42、26.55、28.49、29.17、29.88、31.29、32.15、32.66、33.21、34.02、35.78、36.86、37.43、38.27或39.64°2θ处具有一个或多个特征性X射线粉末衍射峰。在一个具体实施方案中，H₂SO₄盐形式1在约5.40、10.74、18.18、18.69、21.62、22.28、22.75或26.55°2θ处具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，H₂SO₄盐形式1在约5.40、18.18、18.69、21.62或22.28°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，H₂SO₄盐形式1在约5.40、10.74、18.18、18.69或22.28°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，如表39中所陈述，H₂SO₄盐形式1具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个或四十个特征性X射线粉末衍射峰。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如H₂SO₄盐形式2，大体上是结晶。在一个实施方案中，H₂SO₄盐形式2的X射线粉末衍射图大体上如图83中所示。在一个实施方案中，如图83中所描绘，H₂SO₄盐形式2在约5.63、5.67、15.25、16.08、17.87、18.57、21.83、22.24、22.75、25.90、26.53或27.18°2θ处具有一个或多个特征性X射线粉末衍射峰。在一个具体实施方案中，H₂SO₄盐形式2在约5.63、5.67、15.25、16.08、17.87、18.57、22.24或22.75°2θ处具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，H₂SO₄盐形式2在约5.63、5.67、17.87、18.57或22.75°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，H₂SO₄盐形式2在约5.63、11.30、15.25、17.87或18.57°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，如表40中所陈述，H₂SO₄盐形式2具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个或十二个特征性X射线粉末衍射峰。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如H₂SO₄盐形式3，大体上是结晶。在一个实施方案中，H₂SO₄盐形式3的X射线粉末衍射图大体上如图84中所示。在一个实施方案中，如图84中所描绘，H₂SO₄盐形式3在约5.60、10.68、11.22、12.41、13.81、15.11、15.96、16.86、17.67、18.10、18.48、18.78、19.15、21.53、22.10、22.38、22.61、23.65、24.56、25.22、25.85、26.27、27.24、33.38、34.20或37.96°2θ处具有一个或多个特征性X射线粉末衍射峰。在一个具体实施方案中，H₂SO₄盐形式3在约5.60、17.67、11.22、22.38、15.11、18.10、22.61、22.10、27.24、10.68、18.48或15.96°2θ处具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，H₂SO₄盐形式3在约5.60、17.67、11.22、22.38或15.11°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，H₂SO₄盐形式2在约5.60、11.22、15.11、15.96、17.67或19.15°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，如表41中所陈述，H₂SO₄盐形式3具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个或二十六个特征性X射线粉末衍射峰。

5.15.化合物1的H₃PO₄盐

在一个实施方案中，本文提供了一种H₃PO₄盐。

在一个实施方案中，该H₃PO₄盐是固体。在一个实施方案中，该H₃PO₄盐是结晶。在一个实施方案中，H₃PO₄盐是无水的。在一个实施方案中，该H₃PO₄盐不具有吸湿性。

在某些实施方案中，该H₃PO₄盐是通过蒸发包含化合物1和H₃PO₄的溶液来制备。在一个实施方案中，H₃PO₄盐是通过蒸发包含化合物1和H₃PO₄于ACN、IPA、EtOAc或丙酮中的溶液来制备。

在一个实施方案中，H₃PO₄盐的TGA热谱图大体上对应于图36中所描绘的代表性TGA热谱图。在某些实施方案中，H₃PO₄盐当从约25℃加热至约300℃时展现的TGA热谱图在约25℃与约119.9℃之间展现占样品总质量约0.25％之总质量损失。因此，在某些实施方案中，H₃PO₄盐当从约环境温度加热至约300℃时损失其总质量的约0.25％。

在一个实施方案中，当从约25℃加热至约300℃时，H₃PO₄盐具有如图36中所描绘的DSC热谱图，该热谱图包含起始温度是约169.9℃的脱水事件。在一个实施方案中，当从约25℃加热至约300℃时，该DSC热谱图另外包含起始温度是约238.3℃的熔融和分解事件。

在一个实施方案中，H₃PO₄盐的DVS等温曲线大体上如图45中所描绘。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如H₃PO₄盐，大体上是结晶。在一个实施方案中，H₃PO₄盐的X射线粉末衍射图大体上如图10中所示。

在一个实施方案中，H₃PO₄盐的拉曼光谱大体上如图11中所描绘。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如H₃PO₄盐，大体上是结晶。在一个实施方案中，H₃PO₄盐的X射线粉末衍射图大体上如图85中所示。在一个实施方案中，如图85中所描绘，H₃PO₄盐在约5.58、5.73、11.30、15.27、16.07、16.37、16.95、17.46、17.72、18.37、20.64、20.98、21.73、22.34、22.66、23.31、23.65、24.14、25.88、26.42、28.10、28.39、29.89、30.38、30.88、31.35、33.13、34.32、35.08、35.91、37.43或38.89°2θ处具有一个或多个特征性X射线粉末衍射峰。在一个具体实施方案中，H₃PO₄盐在约5.58、5.73、11.30、15.27、16.95、23.65、25.88或28.39°2θ处具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，H₃PO₄盐在约5.58、5.73、11.30、15.27或28.39°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，如表50中所陈述，H₃PO₄盐具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个或三十二个特征性X射线粉末衍射峰。

5.16.化合物1的L-酒石酸盐

在一个实施方案中，本文提供了化合物1的L-酒石酸盐。

在一个实施方案中，L-酒石酸盐是固体。在一个实施方案中，L-酒石酸盐是结晶。在一个实施方案中，L-酒石酸盐具有轻微吸湿性。在另一实施方案中，L-酒石酸盐是水合物。在另一实施方案中，L-酒石酸盐是二水合物。在另一实施方案中，L-酒石酸盐是半酒石酸盐二水合物。

在某些实施方案中，该L-酒石酸盐是通过蒸发包含化合物1和L-酒石酸的溶液来制备。在一个实施方案中，L-酒石酸盐是通过蒸发包含化合物1和L-酒石酸于ACN、IPA、EtOAc或丙酮中的溶液来制备。

在一个实施方案中，L-酒石酸盐中化合物1与L-酒石酸的化学计量比是约2:1。

在一个实施方案中，L-酒石酸盐的TGA热谱图大体上对应于图37中所描绘的代表性TGA热谱图。在某些实施方案中，L-酒石酸盐当从约25℃加热至约300℃时展现的TGA热谱图在约25℃与约119.9℃之间展现占样品总质量约3.97％之总质量损失。因此，在某些实施方案中，L-酒石酸盐当从约环境温度加热至约300℃时损失其总质量的约3.97％。

在一个实施方案中，当从约25℃加热至约300℃时，L-酒石酸盐具有如图37中所描绘的DSC热谱图，该热谱图包含起始温度是约89.5℃的脱水事件。在一个实施方案中，当从约25℃加热至约300℃时，该DSC热谱图另外包含起始温度是约201.5℃的熔融和分解事件。

在一个实施方案中，L-酒石酸盐的DVS等温曲线大体上如图47中所描绘。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如L-酒石酸盐，大体上是结晶。在一个实施方案中，L-酒石酸盐的X射线粉末衍射图大体上如图12中所示。

在一个实施方案中，L-酒石酸盐的拉曼光谱大体上如图13中所描绘。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如L-酒石酸盐形式1，大体上是结晶。在一个实施方案中，L-酒石酸盐形式1的X射线粉末衍射图大体上如图88中所示。在一个实施方案中，如图88中所描绘，L-酒石酸盐形式1在约6.04、9.47、12.14、13.73、14.57、15.19、16.19、16.68、17.30、18.27、19.98、20.31、21.14、22.08、22.75、23.21、23.84、24.33、25.92、26.51、27.09、27.75、28.44、29.52、31.15、31.83、32.73、33.31、34.99、35.55、36.80、37.25、37.77或38.41°2θ处具有一个或多个特征性X射线粉末衍射峰。在一个具体实施方案中，L-酒石酸盐形式1在约6.04、16.19、16.68、17.30、19.98、20.31、23.21或24.33°2θ处具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，L-酒石酸盐形式1在约6.04、16.19、16.68、19.98或24.33°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，L-酒石酸盐形式1在约6.04、12.14、16.19、18.27或24.33°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，如表51中所陈述，L-酒石酸盐形式1具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个或三十四个特征性X射线粉末衍射峰。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如L-酒石酸盐形式2，大体上是结晶。在一个实施方案中，L-酒石酸盐形式2的X射线粉末衍射图大体上如图89中所示。在一个实施方案中，如图89中所描绘，L-酒石酸盐形式2在约5.02、6.29、6.46、9.71、12.47、12.63、15.21、16.51、16.56、17.23、18.82、20.72、22.49、22.71、24.04、24.86、24.95、27.08、28.25、29.30、30.78、31.16、31.30、33.13、33.96、34.36、34.87、35.03、35.14、35.29、36.36或36.58°2θ处具有一个或多个特征性X射线粉末衍射峰。在一个具体实施方案中，L-酒石酸盐形式2在约6.29、6.46、12.63、16.51、17.23、20.72、24.04或24.95°2θ处具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，L-酒石酸盐形式2在约6.29、6.46、16.51、20.72或24.04°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，L-酒石酸盐形式2在约6.29、12.63、16.51、18.82或24.95°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，如表52中所陈述，L-酒石酸盐形式2具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个或三十二个特征性X射线粉末衍射峰。

5.17.化合物1的L-乳酸盐

在一个实施方案中，本文提供了化合物1的L-乳酸盐。在某些实施方案中，L-乳酸盐具有2种不同形式。

在某些实施方案中，该L-乳酸盐是通过蒸发包含化合物1和L-乳酸的溶液来制备。在一个实施方案中，该L-乳酸盐是通过蒸发包含化合物1和L-乳酸于己烷或EtOAc中的溶液来制备。

在一个实施方案中，L-乳酸盐形式1是通过蒸发包含化合物1和L-乳酸于己烷中的溶液来制备。在一个实施方案中，L-乳酸盐形式2是通过蒸发包含化合物1和L-乳酸于EtOAc中的溶液来制备。

在一个实施方案中，L-乳酸盐是固体。在一个实施方案中，L-乳酸盐是结晶。在一个实施方案中，L-乳酸盐具有中等吸湿性。在另一实施方案中，L-乳酸盐是水合物。

在一个实施方案中，L-乳酸盐形式2的TGA热谱图大体上对应于图39中所描绘的代表性TGA热谱图。在某些实施方案中，L-乳酸盐形式1当从约25℃加热至约300℃时展现的TGA热谱图在约25℃与约119.9℃之间展现占样品总质量约1.74％之总质量损失。因此，在某些实施方案中，L-乳酸盐形式1当从约环境温度加热至约300℃时损失其总质量的约1.74％。

在一个实施方案中，当从约25℃加热至约300℃时，L-酒石酸盐形式2具有如图39中所描绘的DSC热谱图，该热谱图包含起始温度是约76.5℃的脱水事件。在一个实施方案中，当从约25℃加热至约300℃时，该DSC热谱图另外包含起始温度是约145.3℃的熔融和分解事件。

在一个实施方案中，L-乳酸盐形式2的DVS等温曲线大体上如图52中所描绘。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如L-乳酸盐形式1-2，大体上是结晶。在一个实施方案中，L-乳酸盐形式1-2的X射线粉末衍射图大体上如图16中所示。

在一个实施方案中，L-乳酸盐形式1-2的拉曼光谱大体上如图17中所描绘。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如L-乳酸盐形式1，大体上是结晶。在一个实施方案中，L-乳酸盐形式1的X射线粉末衍射图大体上如图86中所示。在一个实施方案中，如图86中所描绘，L-乳酸盐形式1在约5.77、7.93、9.57、9.81、10.01、11.69、12.09、12.81、13.72、14.39、14.66、16.10、16.89、17.19、17.70、18.89、19.20、19.54、19.72、20.16、20.43、20.96、21.55、21.84、23.12、24.22、24.67、24.92、25.21、26.19、27.06、28.55、29.20、30.43、32.82、34.36或36.29°2θ处具有一个或多个特征性X射线粉末衍射峰。在一个具体实施方案中，L-乳酸盐形式1在约5.77、9.57、9.81、16.10、18.89、19.54、20.16或24.22°2θ处具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，L-乳酸盐形式1在约5.77、9.57、16.10、19.54或20.16°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，L-乳酸盐形式1在约5.77、7.93、16.10、20.16或24.22°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，如表53中所陈述，L-乳酸盐形式1具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个或三十七个特征性X射线粉末衍射峰。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如L-乳酸盐形式2，大体上是结晶。在一个实施方案中，L-乳酸盐形式2的X射线粉末衍射图大体上如图87中所示。在一个实施方案中，如图87中所描绘，L-乳酸盐形式2在约9.69、10.23、12.14、12.74、13.29、13.51、15.62、16.05、16.29、16.87、17.02、17.55、18.00、18.51、18.97、19.47、20.41、20.98、21.45、22.39、22.64、23.08、23.50、23.84、24.03、24.46、24.88、25.21、26.42、26.86、27.24、27.77、28.23、28.53、30.47、31.04、31.58、32.44、33.93、35.53、36.58、37.11或38.68°2θ处具有一个或多个特征性X射线粉末衍射峰。在一个具体实施方案中，L-乳酸盐形式2在约9.69、10.23、13.29、17.02、18.51、18.97、19.47或20.41°2θ处具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，L-乳酸盐形式2在约10.23、17.02、18.97、19.47或20.41°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，L-乳酸盐形式2在约9.69、10.23、13.29、17.02或18.97°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，如表54中所陈述，L-乳酸盐形式2具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个、四十个、四十一个、四十二个或四十三个特征性X射线粉末衍射峰。

5.18.化合物1的L-苹果酸盐

在一个实施方案中，本文提供了化合物1的L-苹果酸盐。在某些实施方案中，L-苹果酸盐具有4种不同形式。

在一个实施方案中，L-苹果酸盐是固体。在一个实施方案中，L-苹果酸盐是结晶。在一个实施方案中，L-苹果酸盐具有吸湿性。在另一实施方案中，L-苹果酸盐是水合物。

在某些实施方案中，该L-苹果酸盐是通过蒸发包含化合物1和L-苹果酸的溶液来制备。在一个实施方案中，L-苹果酸盐是通过蒸发包含化合物1和L-苹果酸于ACN、IPA、EtOAc或丙酮中的溶液来制备。

在某些实施方案中，该L-苹果酸盐形式1是通过蒸发包含化合物1和L-苹果酸于ACN中的溶液来制备。

在一个实施方案中，该L-苹果酸盐形式2是通过蒸发包含化合物1和L-苹果酸于MeNO₂中的溶液来制备。

在一个实施方案中，该L-苹果酸盐形式3是通过蒸发包含化合物1和L-苹果酸于EtOAc中的溶液来制备。

在一个实施方案中，该L-苹果酸盐形式4是通过蒸发包含化合物1和L-苹果酸于IPA中的溶液来制备。

在一个实施方案中，L-苹果酸盐中化合物1与L-苹果酸的化学计量比是约1:1。

在一个实施方案中，L-苹果酸盐形式2的TGA热谱图大体上对应于图38中所描绘的代表性TGA热谱图。在某些实施方案中，L-苹果酸盐当从约25℃加热至约300℃时展现的TGA热谱图在约25℃与约94.8℃之间展现占样品总质量约1.21％之总质量损失。因此，在某些实施方案中，L-苹果酸盐当从约环境温度加热至约300℃时损失其总质量的约1.21％。

在一个实施方案中，当从约25℃加热至约300℃时，L-苹果酸盐形式2具有如图38中所描绘的DSC热谱图，该热谱图包含起始温度是约94.8℃的脱水事件。在一个实施方案中，当从约25℃加热至约300℃时，该DSC热谱图另外包含起始温度是约100.8℃的固-固相变事件。

在一个实施方案中，L-苹果盐形式2的DVS等温曲线大体上如图50中所描绘。

在一个实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如L-苹果盐形式1-4，大体上是结晶。在一个实施方案中，L-苹果盐形式1-4的X射线粉末衍射图大体上如图18中所示。

在一个实施方案中，L-苹果盐形式1-4盐的拉曼光谱大体上如图19中所描绘。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如L-苹果盐形式1，大体上是结晶。在一个实施方案中，L-苹果盐形式1的X射线粉末衍射图大体上如图90中所示。在一个实施方案中，如图90中所描绘，L-苹果盐形式1在约5.52、11.12、15.86或17.18°2θ处具有一个或多个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，L-苹果盐形式1在约5.52、11.12、15.86或17.18°2θ处具有一个、两个、三个或四个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，L-苹果盐形式1具有如表55中所陈述的一个、两个、三个或四个特征性X射线粉末衍射峰。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如L-苹果盐形式2，大体上是结晶。在一个实施方案中，L-苹果盐形式2的X射线粉末衍射图大体上如图91中所示。在一个实施方案中，如图91中所描绘，L-苹果盐形式2在约5.48、6.15、7.56、8.50、8.99、9.50、11.08、12.21、12.97、15.23、16.09、17.16、17.50、18.01、18.48、19.21、19.69、20.38、21.09、21.75、22.47、22.72、23.70、24.44、24.96、25.23、25.80、26.20、26.51、27.78、28.41、30.01、30.41、32.95、34.90、35.28、35.91、36.41或37.63°2θ处具有一个或多个特征性X射线粉末衍射峰。在一个具体实施方案中，L-苹果盐形式2在约5.48、6.15、7.56、12.97、15.23、17.16、18.48或21.09°2θ处具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，L-苹果盐形式2在约5.48、6.15、7.56、18.48或21.09°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，L-苹果盐形式2在约5.48、6.15、7.56、15.23或21.09°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，如表56中所陈述，L-苹果盐形式2具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个或三十九个特征性X射线粉末衍射峰。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如L-苹果盐形式3，大体上是结晶。在一个实施方案中，L-苹果盐形式3的X射线粉末衍射图大体上如图92中所示。在一个实施方案中，如图92中所描绘，L-苹果盐形式3在约4.89、5.49、7.25、11.74、12.39、15.76、16.34、16.73、19.79、20.54或21.23°2θ处具有一个或多个特征性X射线粉末衍射峰。在一个具体实施方案中，L-苹果盐形式3在约4.89、5.49、7.25、11.74、12.39、15.76、16.73或20.54°2θ处具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，L-苹果盐形式3在约4.89、5.49、7.25、15.76或20.54°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，L-苹果盐形式3在约4.89、5.49、7.25、11.74或15.76°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，如表57中所陈述，L-苹果盐形式3具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或十一个特征性X射线粉末衍射峰。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如L-苹果盐形式4，大体上是结晶。在一个实施方案中，L-苹果盐形式4的X射线粉末衍射图大体上如图93中所示。在一个实施方案中，如图93中所描绘，L-苹果盐形式4在约5.91、8.34、10.45、10.91、12.67、13.10、13.48、15.34、16.71、17.49、17.89、18.22、18.72、18.95、19.41、19.84、20.21、20.77、21.22、21.62、21.91、22.60、23.99、24.56、25.03、26.20、27.19、27.52、28.45、29.19、29.60、29.96、30.24、30.99、31.61、34.44、35.66、36.10、36.86、37.19、37.83、38.58或39.05°2θ处具有一个或多个特征性X射线粉末衍射峰。在一个具体实施方案中，L-苹果盐形式4在约5.91、10.91、18.22、18.72、20.77、21.22、21.91或26.20°2θ处具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，L-苹果盐形式4在约5.91、10.91、18.72、20.77或21.22°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，L-苹果盐形式4在约5.91、10.91、12.67、18.72或20.77°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，如表58中所陈述，L-苹果盐形式4具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个、四十个、四十一个、四十二个或四十三个特征性X射线粉末衍射峰。

5.19.化合物1的柠檬酸盐

在一个实施方案中，本文提供了化合物1的柠檬酸盐。

在一个实施方案中，柠檬酸盐是固体。在一个实施方案中，柠檬酸盐是无水的。

在某些实施方案中，柠檬酸盐是通过蒸发包含化合物1和柠檬酸于MTBE、MeNO₂、己烷或MeOAc中的溶液来制备。

在一个实施方案中，柠檬酸盐中化合物1与柠檬酸的化学计量比是约1:1。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如柠檬酸盐，大体上是结晶。在一个实施方案中，柠檬酸盐的X射线粉末衍射图大体上如图20中所示。

在一个实施方案中，柠檬酸盐的拉曼光谱大体上如图21中所描绘。

5.20.化合物1的琥珀酸盐

在一个实施方案中，本文提供了化合物1的琥珀酸盐。在某些实施方案中，琥珀酸盐具有3种不同形式。

在一个实施方案中，琥珀酸盐是固体。在一个实施方案中，琥珀酸盐是结晶。

在某些实施方案中，该琥珀酸盐是通过蒸发包含化合物1和琥珀酸的溶液来制备。在一个实施方案中，琥珀酸盐是通过蒸发包含化合物1和琥珀酸于ACN、IPA、EtOAc或丙酮中的溶液来制备。

在一个实施方案中，琥珀酸盐形式1是通过蒸发包含化合物1和琥珀酸于ACN或EtOH中的溶液来制备。在一个实施方案中，琥珀酸盐形式2是通过蒸发包含化合物1和琥珀酸于EtOAc中的溶液来制备。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，固体形式，例如琥珀酸盐形式1-2，大体上是结晶。在一个实施方案中，琥珀酸盐形式1-2的X射线粉末衍射图大体上如图22中所示。

在一个实施方案中，琥珀酸盐形式1-2的拉曼光谱大体上如图23中所描绘。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如琥珀酸盐形式1，大体上是结晶。在一个实施方案中，琥珀酸盐形式1的X射线粉末衍射图大体上如图94中所示。在一个实施方案中，如图94中所描绘，琥珀酸盐形式1在约5.86、8.43、11.07、11.79、12.67、13.55、13.69、14.47、16.84、17.38、17.74、18.77、18.97、19.22、20.59、21.11、21.33、21.43、21.83、21.90、22.23、22.78、23.74、23.97、24.84、25.12、26.29、27.42、28.10、28.20、28.39、28.88、29.35、29.57、29.82、30.88、31.61、33.87、34.33、35.36、39.11或39.85°2θ处具有一个或多个特征性X射线粉末衍射峰。在一个具体实施方案中，琥珀酸盐形式1在约5.86、11.79、17.74、18.77、21.90、23.74、26.29或31.61°2θ处具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，琥珀酸盐形式1在约5.86、11.79、23.74、26.29或31.61°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，琥珀酸盐形式1在约5.86、11.79、13.69、21.33或23.74°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，如表59中所陈述，琥珀酸盐形式1具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个、四十个、四十一个或四十二个特征性X射线粉末衍射峰。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如琥珀酸盐形式2，大体上是结晶。在一个实施方案中，琥珀酸盐形式2的X射线粉末衍射图大体上如图95中所示。在一个实施方案中，如图95中所描绘，琥珀酸盐形式2在约5.69、5.90、6.18、11.02、16.48、17.31、18.49、20.99、22.30、23.16、29.01或30.85°2θ处具有一个或多个特征性X射线粉末衍射峰。在一个具体实施方案中，琥珀酸盐形式2在约5.69、5.90、6.18、11.02、16.48、18.49、20.99或30.85°2θ处具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，琥珀酸盐形式2在约5.69、5.90、6.18、18.49或20.99°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，琥珀酸盐形式2在约5.69、6.18、11.02、18.49或20.99°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，如表60中所陈述，琥珀酸盐形式2具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个或十二个特征性X射线粉末衍射峰。

5.21.化合物1的甲苯磺酸盐

在一个实施方案中，本文提供了化合物1的甲苯磺酸盐。在某些实施方案中，甲苯磺酸盐具有3种不同形式。

在一个实施方案中，甲苯磺酸盐是固体。在一个实施方案中，甲苯磺酸盐是结晶。

在某些实施方案中，该甲苯磺酸盐是通过蒸发包含化合物1和对甲苯磺酸的溶液来制备。在一个实施方案中，甲苯磺酸盐是通过蒸发包含化合物1和对甲苯磺酸于ACN、IPA、EtOAc或丙酮中的溶液来制备。

在某些实施方案中，甲苯磺酸盐形式1是通过蒸发包含化合物1和对甲苯磺酸于ACN中的溶液来制备。在一个实施方案中，甲苯磺酸盐形式2是通过蒸发包含化合物1和对甲苯磺酸于MeNO₂或丙酮中的溶液来制备。在一个实施方案中，甲苯磺酸盐形式3是通过蒸发包含化合物1和对甲苯磺酸于EtOAc中的溶液来制备。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如甲苯磺酸盐形式1-3，大体上是结晶。在一个实施方案中，甲苯磺酸盐形式1-3的X射线粉末衍射图大体上如图24中所示。

在一个实施方案中，甲苯磺酸盐形式1-3的拉曼光谱大体上如图25中所描绘。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如甲苯磺酸盐形式1，大体上是结晶。在一个实施方案中，甲苯磺酸盐形式1的X射线粉末衍射图大体上如图96中所示。在一个实施方案中，如图96中所描绘，甲苯磺酸盐形式1在约4.50、6.22、8.88、9.55、9.67、12.19、13.25、13.89、14.86、15.71、17.14、17.73、18.29、18.63、19.45、19.90、21.06、21.71、22.64、23.12、23.88、24.27、25.43、25.84、26.06、26.37、27.71、28.45、28.82、29.20、30.62、31.45、33.81、34.89或35.38°2θ处具有一个或多个特征性X射线粉末衍射峰。在一个具体实施方案中，甲苯磺酸盐形式1在约6.22、8.88、12.19、13.89、17.14、19.45、21.71或22.64°2θ处具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，甲苯磺酸盐形式1在约6.22、8.88、13.89、19.45或21.71°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，甲苯磺酸盐形式1在约6.22、8.88、12.19、13.89或21.71°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，如表61中所陈述，甲苯磺酸盐形式1具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个或三十五个特征性X射线粉末衍射峰。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如甲苯磺酸盐形式2，大体上是结晶。在一个实施方案中，甲苯磺酸盐形式2的X射线粉末衍射图大体上如图97中所示。在一个实施方案中，如图97中所描绘，甲苯磺酸盐形式2在约5.78、6.24、6.48、7.01、8.13、9.79、11.67、12.04、12.60、14.25、15.04、15.57、16.42、17.53、18.13、18.31、18.89、19.55、19.90、21.36、21.61、21.94、22.49、22.74、23.05、23.35、23.59、24.36、24.55、25.53、25.78、26.54、27.40、28.07、28.49、29.32、30.44、32.58、33.16、33.62、35.52或36.88°2θ处具有一个或多个特征性X射线粉末衍射峰。在一个具体实施方案中，甲苯磺酸盐形式2在约6.24、6.48、8.13、11.67、15.04、18.31、18.89或23.59°2θ处具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，甲苯磺酸盐形式2在约6.24、8.13、11.67、15.04或18.31°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，甲苯磺酸盐形式2在约5.78、6.24、6.48、8.13或21.36°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，如表62中所陈述，甲苯磺酸盐形式2具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个、四十个、四十一个或四十二个特征性X射线粉末衍射峰。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如甲苯磺酸盐形式3，大体上是结晶。在一个实施方案中，甲苯磺酸盐形式3的X射线粉末衍射图大体上如图98中所示。在一个实施方案中，如图98中所描绘，甲苯磺酸盐形式3在约5.59、7.44、8.91、11.22、13.13、13.78、14.05、14.89、15.62、17.78、18.15、19.24、19.70、20.77、21.72、21.96、22.40、23.49、24.97、25.97、26.66、28.92或31.46°2θ处具有一个或多个特征性X射线粉末衍射峰。在一个具体实施方案中，甲苯磺酸盐形式3在约5.59、11.22、13.13、17.78、18.15、20.77、21.96或22.40°2θ处具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，甲苯磺酸盐形式3在约5.59、11.22、18.15、20.77或22.40°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，甲苯磺酸盐形式3在约5.59、7.44、11.22、18.15或20.77°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，如表63中所陈述，甲苯磺酸盐形式3具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个或二十三个特征性X射线粉末衍射峰。

5.22.化合物1的甲磺酸盐

在一个实施方案中，本文提供了化合物1的甲磺酸盐。在某些实施方案中，甲磺酸盐具有2种不同形式。

在一个实施方案中，甲磺酸盐是固体。在一个实施方案中，甲磺酸盐是结晶。

在某些实施方案中，该甲磺酸盐是通过蒸发包含化合物1和甲烷磺酸的溶液来制备。在一个实施方案中，甲磺酸盐是通过蒸发包含化合物1和甲烷磺酸于ACN/IPA、EtOH/IPA、EtOAc或丙酮中的溶液来制备。

在一个实施方案中，甲磺酸盐形式1是通过蒸发包含化合物1和甲烷磺酸于ACN/IPA、EtOH/IPA或丙酮中的溶液来制备。在一个实施方案中，甲磺酸盐形式2是通过蒸发包含化合物1和甲烷磺酸于EtOAc中的溶液来制备。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如甲磺酸盐形式1-2，大体上是结晶。在一个实施方案中，甲磺酸盐形式1-2的X射线粉末衍射图大体上如图26中所示。

在一个实施方案中，甲磺酸盐形式1-2的拉曼光谱大体上如图27中所描绘。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如甲磺酸盐形式1，大体上是结晶。在一个实施方案中，甲磺酸盐形式1的X射线粉末衍射图大体上如图99中所示。在一个实施方案中，如图99中所描绘，甲磺酸盐形式1在约5.78、7.87、10.30、10.71、11.61、11.86、12.39、13.50、13.83、14.17、15.05、15.56、15.80、16.29、17.06、17.49、17.74、18.10、18.30、18.54、19.25、19.89、20.18、20.58、20.98、21.56、21.95、23.41、24.22、24.82、25.53、26.08、26.77、27.27、28.17、28.38、29.03、29.31、29.87、30.81、32.02、32.99、34.03、35.01、35.45、35.72、36.33或37.65°2θ处具有一个或多个特征性X射线粉末衍射峰。在一个具体实施方案中，甲磺酸盐形式1在约5.78、10.71、11.61、17.49、18.10、18.30、18.54或23.41°2θ处具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，甲磺酸盐形式1在约5.78、10.71、11.61、18.10或23.41°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，甲磺酸盐形式1在约5.78、7.87、10.71、18.10或19.25°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，如表64中所陈述，甲磺酸盐形式1具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个、四十个、四十一个、四十二个、四十三个、四十四个、四十五个、四十六个、四十七个或四十八个特征性X射线粉末衍射峰。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如甲磺酸盐形式2，大体上是结晶。在一个实施方案中，甲磺酸盐形式2的X射线粉末衍射图大体上如图100中所示。在一个实施方案中，如图100中所描绘，甲磺酸盐形式2在约5.14、5.26、10.45、16.37、18.36、20.41、20.95、21.59、21.86、22.14、22.63、23.33、24.24、25.76、26.16、28.41或31.70°2θ处具有一个或多个特征性X射线粉末衍射峰。在一个具体实施方案中，甲磺酸盐形式2在约5.14、5.26、10.45、18.36、20.41、20.95、21.59或26.16°2θ处具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，甲磺酸盐形式2在约5.14、5.26、10.45、18.36或20.95°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，甲磺酸盐形式2在约5.14、10.45、18.36、20.41或20.95°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，如表65中所陈述，甲磺酸盐形式2具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个或十七个特征性X射线粉末衍射峰。

5.23.化合物1的苯磺酸盐

在一个实施方案中，本文提供了化合物1的苯磺酸盐。

在一个实施方案中，苯磺酸盐是固体。在一个实施方案中，苯磺酸盐是结晶。

在某些实施方案中，该苯磺酸盐是通过蒸发包含化合物1和苯磺酸的溶液来制备。在一个实施方案中，该苯磺酸盐是通过蒸发包含化合物1和苯磺酸于MeNO₂中的溶液来制备。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如苯磺酸盐，大体上是结晶。在一个实施方案中，苯磺酸盐的X射线粉末衍射图大体上如图28中所示。

在一个实施方案中，苯磺酸盐的拉曼光谱大体上如图29中所描绘。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如苯磺酸盐，大体上是结晶。在一个实施方案中，苯磺酸盐的X射线粉末衍射图大体上如图101中所示。在一个实施方案中，如图101描绘，苯磺酸盐在约6.29、7.84、9.64、11.32、12.63、14.38、15.89、16.81、17.44、19.09、19.39、19.82、20.31、20.79、21.63、22.35、22.82、23.87、25.30、26.12、27.64、28.94或34.90°2θ处具有一个或多个特征性X射线粉末衍射峰。在一个具体实施方案中，苯磺酸盐在约6.29、9.64、11.32、14.38、19.39、20.79、23.87或27.64°2θ处具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，苯磺酸盐在约6.29、11.32、14.38、19.39或23.87°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，苯磺酸盐在约6.29、7.84、11.32、14.38或20.79°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，如表66中所陈述，苯磺酸盐具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个或二十三个特征性X射线粉末衍射峰。

5.24.化合物1的反丁烯二酸盐

在一个实施方案中，本文提供了化合物1的反丁烯二酸盐。

在一个实施方案中，反丁烯二酸盐是固体。在一个实施方案中，反丁烯二酸盐是结晶。在一个实施方案中，反丁烯二酸盐是半反丁烯二酸盐。

在某些实施方案中，该反丁烯二酸盐是通过蒸发包含化合物1和反丁烯二酸的溶液来制备。在一个实施方案中，该反丁烯二酸盐是通过蒸发包含化合物1和反丁烯二酸于ACN中的溶液来制备。

在一个实施方案中，反丁烯二酸盐中化合物1与反丁烯二酸的化学计量比是约2:1。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如反丁烯二酸盐，大体上是结晶。在一个实施方案中，反丁烯二酸盐的X射线粉末衍射图大体上如图28中所示。

在一个实施方案中，反丁烯二酸盐的拉曼光谱大体上如图29中所描绘。

在某些实施方案中，如例如X射线粉末衍射测量法所指示，本文提供的固体形式，例如反丁烯二酸盐，大体上是结晶。在一个实施方案中，反丁烯二酸盐的X射线粉末衍射图大体上如图102中所示。在一个实施方案中，如图102中所描绘，反丁烯二酸盐在约5.97、8.31、11.09、11.92、12.38、12.97、13.53、14.72、15.81、16.66、18.51、18.92、20.94、21.36、21.76、22.34、23.33、24.08、24.65、25.58、26.31、28.74、29.20、29.83、30.96、31.72、34.86或36.34°2θ处具有一个或多个特征性X射线粉末衍射峰。在一个具体实施方案中，反丁烯二酸盐在约5.97、11.09、18.92、21.36、21.76、26.31、28.74或31.72°2θ处具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，反丁烯二酸盐在约5.97、11.09、21.36、21.76或26.31°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，反丁烯二酸盐在约5.97、8.31、11.09、20.94或24.08°2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个特征性X射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，如表67中所陈述，反丁烯二酸盐具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个或二十八个特征性X射线粉末衍射峰。

6.实施例

以下实施例是出于说明而非限制目的。在说明书和实施例中使用了以下缩写：

ACN：乙腈

DSC：差示扫描量热法

DVS：动态蒸气吸附

EtOAc：乙酸乙酯

EtOH：乙醇

HPLC：高效液相色谱法

IPA：异丙醇

MeNO₂：硝基甲烷

MeOH：甲醇

mp：熔点

MTBE：叔丁基甲基醚

NMR：核磁共振法

RH：相对湿度

SGF：模拟胃液(不含胃蛋白酶)

XRPD： X射线粉末衍射法

制备一些包含化合物A的组合物并测试其多种物理和化学特性。接着作出改良，随后也测试配制物，直到发现具有希望的物理和化学特性的配制物。以下实施例描述这些配制物和其测试。

6.1.配制物A

表1提供了100mg量化合物1单一单位剂量的剂量配制物(配制物A)。

表1.配制物A

*以5％制粒溶液计，配制的纯化水(USP)的量。

用于制备配制物A的方法包括以下步骤：

a)称取赋形剂。

b)称取API。

c)制备制粒粘合剂溶液(5％)。

d)通过加热至约70℃，制备570g纯化水，USP。

e)在混合下，将30g HPMC缓慢分散于水中并继续混合，直到材料完全溶解。

f)使化合物1、Avicel 101、Mannitol 200及Ac-Di-Sol(第1部分)通过18/20目筛网。

g)将化合物1、Avicel 101、Mannitol 200及Ac-Di-Sol(第1部分)装载至配备有适当大小的滚筒的KG5制粒机中，并干式混合10分钟。

h)对KG5配备足以产生适当喷射速率以恒定地施加制粒粘合剂溶液的喷嘴和蠕动管。必要时，另添加水。

i)润湿块状材料到足以确保制粒目测看来在整个滚筒中是一致的。

j)从制粒机中排出湿块状物并将其转移至GPCG-1流化床制粒机的膨胀室中。干燥直到达到在干燥后<2损失的终点。

表2干燥方法

*必要时可以变化以获得适当的流化床特征。

k)使用配备有适当筛网(0.075R)的研磨干燥的颗粒。

l)执行容积密度/振实密度测试和粒度分布分析。测试完成后，将测试物质放回研磨的颗粒。

m)获得研磨颗粒的净重。

n)计算通过研磨的产率百分比。

o)根据步骤n中的产率，再计算并再称取颗粒外赋形剂。

p)使Avicel 102和Ac-Di-Sol(第2部分)通过18/20目筛网。

q)将研磨的颗粒与筛分的Avicel 102和Ac-Di-Sol合并于适当大小的V型壁掺混机中，并掺混100转(调整掺混机速度以达到所希望的掺混时间)。

r)使硬脂酸镁通过30目筛网。

s)将筛分过的硬脂酸镁添加至掺混机中并掺混50转(调整掺混机速度以达到所希望的掺混时间)。

t)将掺混物排入适当容器中并适当地标记。执行容积密度/振实密度测试和粒度分布分析。测试完成后，将测试物质放回最终掺混材料中。

u)使用所选工具装配Compacta压片机的压缩台。

v)调整压片机，直到满足下表3中关于片剂重量的说明。在进行压缩之前，确保初始片剂的物理性质是可接受的(即，脆度小于0.3％且无顶裂)。测量并记录下硬度、片剂厚度及崩解时间。

w)压缩片剂并将可接受的片芯片剂收集于内衬双层聚乙烯袋的有色容器中。

表3

脆度测试是在开始执行压缩时对10粒片剂进行以及在批料完成后对10粒片剂的复合样品进行。设备和方法定义于USP/NF<1216>和SOP PHARM 0008。规格—重量损失小于0.3％且无顶裂。

崩解时间测试测试是在开始执行压缩时对6粒片剂进行以及在批料完成后对6粒片剂的复合样品进行。设备和方法定义于USP/NF<701>中，具有一个盘。

硬度测试是对压缩开始、中间及结束时取得的10份样品进行。测量10粒片剂的硬度并计算平均值。

厚度测试是对操作开始时取得的10粒片剂样品以及在操作完成时取得的10粒片剂的复合样品进行。测量10粒片剂的厚度并计算平均值。

在操作开始、中间及结束时分别对10粒片剂称重。记录重量精确至0.1mg。验收标准：+/-7％理论片剂重量(350.0mg)。验收限值：325.5-374.5mg。

在操作开始、中间及结束时对10粒片剂取样并一起称重，并且计算平均片剂重量(ATW)。记录ATW精确至0.1mg。验收标准：10粒片剂的平均重量必须在+/-5％理论值范围内。平均片剂重量(350.0mg)。验收限值：332.5–367.5mg。

6.2.配制物B

表4提供了100mg量化合物1单一单位剂量的剂量配制物(配制物B)。

配制物B的制备方法包括配制物A制备中的相同步骤。

表4.配制物B

*以5％制粒溶液计，配制的纯化水(USP)的量。

6.3.配制物C

表5提供了100mg量化合物1单一单位剂量的剂量配制物(配制物C)。

配制物C的制备方法包括配制物A制备中的相同步骤。

表5.配制物C

*以5％制粒溶液计，配制的纯化水(USP)的量。

6.4.配制物D

表6提供了100mg量化合物1单一单位剂量的剂量配制物(配制物D)。

配制物D的制备方法包括配制物A制备中的相同步骤。

表6.配制物D

*以5％制粒溶液计，配制的纯化水(USP)的量。

6.5.配制物研究

目的：本实验的目的是确定先前用于100mg剂型开发的化合物1常用掺混制粒方法的可缩放性并评价30mg和200mg剂型的压缩和包覆方法。这些实验的主要目的是获取技术知识，用于制备全部三种量以进行后续CTM制造。

研究：为了获得在30mg-200mg范围内的剂型，同时产生常见颗粒，选择下表7中的配制物作为本实验的基础。

表7.

基于在常见颗粒内此28.57％化合物1的装载量，制备三种不同剂型，以满足下表8中的规格。

表8.

有关湿式制粒方法的过程和设备提供于图1中。

制粒：首先，制备5％粘合剂溶液，包括1)将2850g纯化水(USP)加热至70℃；2)将150g羟丙基甲基纤维素3cps(Methocel K3)分散至水中；及3)混合直到溶解。其次，颗粒内材料通过20目筛网筛分，该材料包括化合物1、微晶纤维素(Avicel 101)、甘露糖醇(pearlitol 200)及交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)第1部分。再次，根据表9和表10中的参数，在PMA制粒机25升滚筒中进行制粒方法。

表9

*在粘合剂添加时停止切碎机约15分钟。

表10

根据表11、表12及表13的参数，在配有45L滚筒的O’Hara FBD中进行干燥方法。

表11

表12

表13

在用筛网075R050(0.075”)筛分混合物后，以1400RPM研磨混合物。

针对研磨的颗粒产量按比例调整包括微晶纤维素(Avicel 102)和交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)第2部分的颗粒外赋形剂的量。然后，用20目筛网筛分颗粒外赋形剂。

在16Qt V型壁掺混机中以30RPM掺混研磨的材料和颗粒外赋形剂4分钟(120转)。

用30目筛网筛分硬脂酸镁，然后在16Qt V型壁掺混机中以30RPM将其与研磨的材料和颗粒外赋形剂一起掺混2分钟(60转)。

有关颗粒状材料的分析数据提供于下表14、表15及表16中。

表14

表15

表16

在每次压缩之前，评价最少三种压缩力以确定在Compacta压片机上提供最佳片剂物理特征的压缩力。此评价的结果提供于下表17中。

表17

在配备有0.25”标准圆形凹形平面/平面工具、7个位置的Compacta B-D压片机上制备化合物1的30mg片剂，并且目标脆度<0.3％且无顶裂。目标片剂重量提供于表18中。

表18

在配备有0.2220”x 0.5720”标准圆形凹形平面/平面工具、4个位置的CompactaB-D压片机上制备化合物1的100mg片剂，并且目标脆度<0.3％且无顶裂。目标片剂重量提供于表19中。

表19

在配备有0.6693”x 0.3937”标准圆形凹形平面/平面工具、4个位置的CompactaB-D压片机上制备化合物1的200mg片剂，并且目标脆度<0.3％且无顶裂。目标片剂重量提供于表20中。

表20

过程中压缩测试结果提供于表21中。

表21

膜包覆：

用在15％固体包衣悬浮液中的Opadry黄色(03B12885)包覆化合物1的30mg片剂。最短悬浮液混合时间是45分钟。在包覆后，片剂的重量增加约3％。包衣锅载荷是1358g。所用包衣机是O’Hara Labcoat II w/12”锅。

如下在O’Hara包衣锅中将膜包衣施加至预先温热的片芯片剂达到约3％的重量增加(至少每15分钟在下表中记录过程中数据)：

a)预先温热的片剂的平均重量(来自步骤5)＝104.4mg

b)希望的目标重量(3％重量增加)＝6a*1.03)＝107.5mg

c)目标供应温度＝60℃(可以进行调整以维持标称排气温度)

d)目标空气流量(cfm)＝60-120

雾化空气压力：19；图案化空气压力：19；喷枪距离：4”

表22

e)记录最终Opadry包覆的片剂的平均重量：107.6mg。

用在15％固体包衣悬浮液中的Opadry白色(YS-1-18202-A)包覆化合物1的100mg片剂。最短悬浮液混合时间是45分钟。在包覆后，片剂的重量增加约3％。包衣锅载荷是2487g。所用包衣机是O’Hara labcoat II w/15”锅。

a)预先温热的片剂的平均重量(来自步骤5)＝349.9mg

b)希望的目标重量(3％重量增加)＝6a*1.03)＝360.4mg

c)目标供应温度＝60℃(可以进行调整以维持标称排气温度)

d)目标空气流量(cfm)＝60-120

雾化空气压力：20；图案化空气压力：20；喷枪距离：5”

表23

e)记录最终Opadry包覆的片剂的平均重量：360.5mg。

用在15％固体包衣悬浮液中的Opadry棕色(03B16878)包覆化合物1的200mg片剂。最短悬浮液混合时间是45分钟。在包覆后，片剂的重量增加约3％。包衣锅载荷是4252g。所用包衣机是O’Hara labcoat II w/19”锅。

a)预先温热的片剂的平均重量(来自步骤5)＝698.9mg

b)希望的目标重量(3％重量增加)＝6a*1.03)＝719.9mg

c)目标供应温度＝60℃(可以进行调整以维持标称排气温度)

d)目标空气流量(cfm)＝60-120

雾化空气压力：20；图案化空气压力：20；喷枪距离：5”

表24

e)记录最终Opadry包覆的片剂的平均重量：360.5mg。

图2描绘了化合物1片剂于0.1N HCl中的溶出曲线。

图3描绘了化合物1片剂于0.01N HCl中的溶出曲线。

图4描绘了化合物1片剂于pH 4.5的水溶液中的溶出曲线。

6.6.狗药物动力学研究方案

指定总计4只雄性比格犬(尽可能接近10kg)进行研究。对于每一分期，在给药前直至收集血液样品的前4小时，使所有动物空腹至少8小时(如适用，在以4小时的收集间隔收集最后一次血液样品后30分钟内进食)。总空腹时间超过24小时。

第1期：第1组中的每只动物接受如下表中略述的单剂化合物1胶囊。

第2期：在约5天的清除期后，第1组中的每只动物接受如下表中略述的单剂化合物1片剂。

表25

^A所有胶囊/片剂配制物都是预先配制的并且以原样使用。^B在给药前以及给药后0.5小时(30分钟)、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时及24小时收集血液样品，并针对血浆进行处理。

表26药物动力学血液收集

表27死前评价

图5描绘了化合物1胶囊和片剂在狗体内的pK数据。

6.7.临床实验方案：用于评价在健康受试者中多剂量化合物1的药物动力学和药效学以及食物和配制物对单剂化合物1的药物动力学的影响的两部分、1期研究

主要目标：

第1部分：评价在紫外线(UV)照射人类皮肤后口服多剂化合物1对JNK活性的影响

第2部分：评价在食物存在下配制的化合物1片剂的药物动力学以及在口服单次剂量后配制的化合物1片剂相较于胶囊中活性成分(AIC)配制物的相对生物利用率。

次要目标：

第1部分：评价口服单剂和多剂化合物1的安全性。

第2部分：评价当与食物一起施用时配制的化合物1片剂的安全性和耐受性。

研究设计：这是评价在健康受试者中多剂量化合物1的药物动力学和药效学以及食物和配制物对单剂化合物1的药物动力学的影响的两部分、1期研究。

第1部分：这是一种开放标记的多剂量3期固定程序研究，用于评价在UV照射后化合物1对JNK活性的影响。

本研究将由筛选期(第-21天至第-2天)、在给药前的最小红斑剂量(MED)测定、基线(第-1天)、3个治疗/评估阶段(在此期间，施用递增剂量的化合物1及随访期组成。在每个阶段之间不存在清除期。

在给药前一天(基线)及每个给药期的第6天(第6天、第12天及第18天)，对在受试者臀部上描绘的部位施用MED强度的UV光两次。在基线(第-1天)时照射的施用时间应当与第6天、第12天及第18天预定的照射时间大致相同，即给药后2小时。UV照射后八小时，从暴露UV的部位取得皮肤打孔活检样品。将在第19天结束封闭。随访期将在第3阶段中最后一次剂量之后7-10天(即，第25天至第28天)发生。提前终止(ET)访视将在中止日的10天内发生。

在第1阶段中，在给药的10天内测定MED。如果在第一次尝试时MED失败，则推荐在第-2天前进行MED。MED评估无需进行封闭。

在第1阶段第-1天时，十六位筛选合格的具有有效MED的健康受试者应向研究中心报告以进行基线评估(包括2倍MED照射和活检)并开始封闭。

在预定的报到程序之后，在受试者腰围与臀沟之间在右侧的上臀部上描绘皮肤测试部位。测试部位是最小3cm×3cm，并在受试者处于俯卧姿势时用墨水(使用皮肤记号笔)绘出。受试者将在臀部的一个部位接受2倍MED的UV照射。在UV照射后8小时(+/-10分钟)，从暴露于UV的部位取得一个基线皮肤打孔活检样品。

第1天，在最少空腹8小时后，受试者将在约8AM接受第一剂研究药物。

所有受试者将按以下固定程序接受以下剂量的化合物1：

治疗A：60mg化合物1作为胶囊中活性成分(AIC)，QD×6天，随后

治疗B：160mg化合物1AIC，QD×6天，随后

治疗C：400mg化合物1AIC，QD×6天。

在每一阶段期间，受试者从第-1天(或如果预定基线2倍MED在第-1天当天较早时候，则早至第2天)开始可以在研究场所居住，并于第19天，在得到满意的安全复查后以及完成研究相关程序后离开。

研究药物(如AIC)将用约240mL非碳酸化水(室温)口服。在每一给药期的第6天，在早间给药后的第一餐将是在给药后4小时进行。在所有其它给药日，接下来一餐/点心可以在给药之后空腹最少2小时后食用。

在基线(第-1天)、第6天、第12天及第18天，在受试者腰围与臀沟之间在右侧的上臀部上描绘皮肤测试部位。臀部右侧将分成三(3)个不同测试部位，在基线时以及在所述3个阶段(第6天、第12天及第18天)中的每一阶段一个指定部位供2倍MED照射。每个测试部位应尽可能的大(最小3cm×3cm)。测试部位区域将在受试者处于俯卧姿势时用墨水(使用皮肤记号笔)绘出。

在第6天、第12天及第18天施用研究药物之后2小时(+/-10分钟)，受试者在臀部上的一个部位处接受2倍MED UV照射。在基线时的紫外光照射预定应在第1天的计划给药时间之后约2小时进行。已提出，UV暴露部位是按从最左侧开始并横移至最右侧的连续次序进行(即，对于基线是暴露部位1；并且第3阶段是暴露部位4)。

在UV照射后8小时(+/-10分钟)，从暴露于UV的部位取得一个皮肤打孔活检样品。在整个研究中将取得四份活检样品；即，基线活检样品及每个阶段各一份活检样品。由Celgene指定的第三方将这些活检样品加工成组织载片并通过免疫组织化学法(ICH)进行分析。此第三方对治疗阶段(基线和剂量)不知情。

第19天，在完成所有预定程序之后，受试者将离开临床试验点。

对于安全评估，将在指定时间点进行不良事件(AE)监测、体检、生命体征、心电图(ECG)、安全性实验室评价及伤口愈合评价。

在预先确定的时间点(第6天、第12天及第18天：给药前、给药后0.5小时、2小时、4小时、6小时、10小时、12小时及24小时)收集连续血液样品以分析化合物1水平。所有评价都将根据事件与程序的清单进行。

全部3个阶段的程序(治疗方法变化除外)都将一致。

各治疗阶段之间的活性、环境、食物、程序及时间安排应尽可能保持一致。

第2部分：第2部分是具有3个阶段的开放标记的随机化交叉研究。该研究将由筛选期(第-21天至第-2天)、基线(第-1天)、3个治疗/评估阶段及电话随访组成。

在第1阶段的第-1天，十二位合格受试者将登记进入研究中心，进行基线评估。在第1阶段的第1天，将有资格继续参与研究的受试者随机分入三个给药程序中的一个中，在此期间，受试者将接受以下给药方案中的一个：

治疗D：在空腹条件下口服单剂2×100mg呈AIC形式的化合物1。

治疗E：在空腹条件下口服单剂1×200mg化合物1(配制成片剂)。

治疗F：在进食条件(标准高脂肪早餐)下口服单剂1×200mg化合物1(配制成片剂)。

表28：食物对治疗程序的影响

程序	第1阶段	第2阶段	第3阶段
				程序1	D	E	F
程序2	E	F	D
				程序3	F	D	E

在给药前，所有受试者将空腹过夜，至少10小时。在给药后，接受治疗D和E(空腹)的受试者将继续空腹至少4小时。

对于治疗F，受试者将在给药前30分钟内接受标准高脂肪(占膳食总热量含量约50％)、高热量(约800至1000卡)早餐(根据FDA药物评价和研究中心的食物影响指导原则(FDA Center for Drug Evaluation and Research Food Effect Guidance)(FDA,2002))。该膳食中来自于蛋白质、碳水化合物及脂肪的热量应当分别是约150卡、250卡及500至600卡。受试者必须在上菜的30分钟内用完整个膳食。给药必须在用餐后30分钟(±5分钟)内进行。

在每一研究阶段期间，受试者从第-1天开始应在研究中心居住。受试者将在最后一个阶段的第5天，完成研究程序后，离开研究中心。每一治疗阶段从最后一剂化合物1到下一预定剂量都有至少7天但不超过10天的清除期隔开。在每一阶段期间，在给药前以及给药后0.5小时、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、5小时、8小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时及96小时收集连续血液样品以测定血浆中化合物1的含量。

根据预定程序，必要时，在第1阶段和/或第2阶段第5天的早晨，受试者可以离开诊所，并且在下一阶段时返回。在某些情况下，如果相互达成一致意见，则更长的清除期是可以接受的。

研究群体。健康男性和女性受试者。在第1部分中将招收十六位受试者。在第2部分中将招收十二位志愿者。受试者可以仅参与第1部分或第2部分中的一个。

研究持续时间。第1部分：约7周(包括筛选期)。第2部分：约6周(包括筛选期)。

试验结束定义为最后一位受试者完成研究的最后一次访视的日期，或从最后一位受试者收到由试验方案和/或统计分析计划预先确定的主要、次要和/或探索性分析所需的最后一个数据点的日期，以较晚的日期为准。

研究治疗。呈AIC形式的化合物1(30mg和100mg剂量)及配制的片剂(200mg)将由Celgene以散装容器提供。

第1部分：治疗A(60mg)：2×30mg呈AIC形式的化合物1，QD×6天；治疗B(160mg)：2×30mg+1×100mg呈AIC形式的化合物1，QD×6天；治疗C(400mg)：4×100mg呈AIC形式的化合物1，QD×6天

第2部分：治疗D：呈AIC形式的化合物1，2×100mg(200mg)，在空腹状态下按QD给与；治疗E：化合物1，配制为片剂(1×200mg)，在空腹状态下按QD给与；治疗F：化合物1，配制为片剂(1×200mg)，在进食状态下按QD给与。

有关安全性评估的综述：在整个研究中，将监测安全性。安全性评价将包括不良事件(AE)报告、PE、生命体征、12导联ECG、临床实验室安全性测试(包括肝功能测试(LFT)、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白(HDL)及低密度脂蛋白(LDL)，以及标准临床化学测试、血液测试和尿分析测试)、同时使用的药物治疗/程序的评述、伤口愈合状况评价及针对女性受试者的妊娠测试。

从签署知情同意书(ICF)直到研究完成时的整个研究过程中，将监测并记录所有AE，并且当发生AE时，在最后一剂化合物1之后的28天内告知研究人员(以及之后任何时间告知研究人员怀疑与IP相关的严重不良事件(SAE))。从受试者签署ICF直到研究完成，评述并记录所有同时使用的药物治疗和程序。对于所有受试者预定随访(第1部分)或电话随访(第2部分)。如果受试者出于任何原因中止研究，则将进行ET访视。

有关药物动力学评估的综述：在本研究的两个部分中，在指定时间收集血液样品以测定化合物1的血浆含量。

第1部分：在第6天、第12天及第18天收集血液/血浆：给药前及给药后0.5小时、2小时、4小时、6小时、10小时、12小时及24小时；

在稳态下血浆PK参数包括但不限于以下：AUC_τ(从时间零到τ的血浆浓度-时间曲线下面积，其中τ是给药间隔)；C_最大(观察的最大血浆浓度)、C_最小(观察的最小血浆浓度)、T_最大(达到C_最大的时间)。

第2部分：在每一阶段收集血液/血浆：给药前，及给药后0.5小时、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、5小时、8小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时及96小时。

在稳态下PK参数包括但不限于以下：AUC_0-t,(从时间零到最后一个可定量浓度的血浆浓度-时间曲线下面积)；AUC_∞(从时间零外推至无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积)；CL/F(当口服给药时的表观总血浆清除率)；V_z/F(基于终末期，当口服给药时的表观总分布体积)；t_1/2(终末期消除半衰期)；C_最大(观察的最大血浆浓度)；及T_最大(达到C_最大的时间)。

有关药效学评估的综述：个体暴露于紫外线B(UVB)以测定MED：

在第1阶段中第一次给药的10天内进行的UVB暴露是由以UV强度递增的UVB照射左臀上的6个部位组成。

在UVB照射后约24小时测定MED

个体UVB暴露(2×MED)：

在基线(第-1天)及第6天、第12天及第18天：在给与化合物1后2小时，对上臀部的单一部位进行2倍MED UVB照射。

收集活检样品：在基线(第-1天)时及在第6天、第12天及第18天每个测试部位收集一份打孔活检样品(约3mm直径×约0.8mm深度)：UVB照射后八(8)小时(总计4份活检样品)。

活检样品分析：分析活检样品并利用免疫组织化学(IHC)测定法分析磷酸化cJun的表达。其它生物标记物，如但不限于，c-Jun可以使用相同皮肤活检样品研究并且可以单独报导。

磷酸化cJun IHC数据可以利用模拟评分系统或者通过经过训练的对治疗不知情的个体自动化测量积分光学密度来进行分析。对于第1部分，基于经过训练的对治疗不知情的个体测定的在组织切片内染色的表皮角质形成细胞核的强度和数量，仅在0至4分量表上对磷酸化c-Jun IHC数据进行主观评分。

6.8.用于评价在健康受试者中多剂量化合物1的药物动力学和药效学以及食物和配制物对单剂化合物1的药物动力学的影响的两部分、1期研究

主要目标：第1部分：评价在紫外线(UV)照射人类皮肤后口服多剂化合物1对JNK活性的影响；及第2部分：评价在食物存在下配制的化合物1片剂的PK以及在口服单次剂量后配制的化合物1片剂相较于胶囊中活性成分(AIC)配制物的相对生物利用率。

次要目标：第1部分：评价口服单剂和多剂化合物1的安全性；及第2部分：评价当与食物一起施用时配制的化合物1片剂的安全性和耐受性。

研究计划

总体研究设计和计划：

这是评价在健康受试者中多剂量化合物1的药物动力学和药效学(PD)以及食物和配制物对单剂化合物1的PK的影响的两部分、1期研究。该研究的第1部分和第2部分是在两个不同部位进行。

第1部分：

第1部分是一种开放标记的多剂量三期固定程序研究，用于评价在UV照射后化合物1对JNK活性的影响。

本研究将由筛选期(第-21天至第-2天)、在给药前的最小红斑剂量(MED)测定、基线(第-1天)、三个治疗/评估阶段(在此期间，施用递增剂量的化合物1)及随访组成。在各给药阶段之间不存在清除期。

如果第一次尝试时未能成功测定MED，则MED测定不能迟于第-2天。MED评估无需进行封闭。在第-1天时，十六位具有有效MED的健康受试者向研究中心报告以进行基线评估(包括2倍MED照射和活检)并开始封闭。

第1天，在空腹最少8小时后，受试者接受第一剂化合物1。所有受试者按以下固定程序接受以下口服剂量的化合物1：

●治疗A：60mg呈AIC形式的化合物1，QD×6天；

●治疗B：160mg呈AIC形式的化合物1，QD×6天；及

●治疗C：400mg呈AIC形式的化合物1，QD×6天。

各治疗之间不存在清除期。封闭在第19天结束。随访在第三个治疗阶段的最后一次剂量后7至10天(即，第25至28天)进行。提早终止(ET)访视在中止日的10天内进行。

第2部分：

第2部分是分三个阶段的开放标记的随机化交叉研究。该研究由筛选期(第-21天至第-2天)、基线(第-1天)、三个治疗/评估阶段及电话随访组成。

在第1阶段的第-1天，十二位合格受试者向研究中心报告，进行封闭和基线评估。在第1阶段的第1天，将有资格继续参与研究的受试者随机分入三个给药程序(表29)中的一个中，在此期间，受试者接受以下给药方案中的一个：

●治疗D：在空腹条件下口服单剂2×100mg呈AIC形式的化合物1；

●治疗E：在空腹条件下口服单剂1×200mg化合物1配制片剂；及

●治疗F：在进食条件(标准高脂肪早餐)下口服单剂1×200mg化合物1配制片剂。

表29：治疗程序-第2部分

在给药前，所有受试者空腹过夜，至少10小时。对于治疗F，受试者在给药前30分钟接受标准高脂肪早餐。给药在用餐后30分钟(±5分钟)进行。

每个治疗阶段由7至8天的清除期隔开。在最后一个阶段的第5天，完成研究程序后，受试者离开研究中心。研究结束(EOS)的电话随访在第三阶段中的最后一次剂量后7天进行。

有关研究设计，包括对照组选择的讨论

第1部分：

这是固定程序的多治疗方法(从低剂量到高剂量)设计，用于评价化合物1对人类皮肤中JNK抑制的影响。研究三种化合物1剂量水平以获得曝光反应关系。固定程序允许高效地进行试验。尽管各治疗之间不存在清除期，但在每个治疗阶段的第6天没有预见到PD和PK后续影响，此时预期化合物1浓度达到稳态并评估PK和PD。从PK和PD的角度看，时间与固定程序的混杂因素设计受到限制。因此，这一固定程序设计允许适当地评估研究目标。

本研究对于研究人员、受试者及发起人是开放标记的；不过，由不知情的第三方加工并分析皮肤活检样品。

每一治疗是QD，持续6天。预计暴露的稳态将在第6天达到。

紫外线暴露在基线时及在每一治疗的第6天给药后2小时进行，这是预计的化合物1在稳态下的T_最大。UV剂量是2倍MED UVB，经证实该剂量可活化JNK。在UV照射后8小时取得皮肤活检样品，此时c Jun磷酸化达到平衡。取得总计四份皮肤活检样品，在基线时一份及在每个治疗阶段的第六天各一份。

2倍MED UV照射和皮肤活检程序都是健康受试者良好耐受的。

第2部分：

这是随机化、单剂、三途径交叉设计，用于评价化合物1的相对生物利用率和食物影响。相对于2×100mg呈AIC形式的化合物1(治疗D)，评估在空腹条件下施用的单一200mg化合物1配制片剂(治疗E)的生物利用率。通过将在空腹条件下施用的200mg化合物1配制片剂(治疗E)与在进食条件下施用的200mg化合物1配制片剂(治疗F)相比较来研究食物的影响。

研究群体的选择

纳入标准

受试者必须满足以下有关研究招收资格的所有标准：

1.在进行任何研究相关评估/程序之前，应了解并自愿签署书面知情同意书(ICD)。

2.应能够与研究人员沟通并且了解和遵守研究访视时间安排和其它试验方案要求。

3.应当是在签署ICD时年龄在18至65岁(包括18岁和65岁)的男性或女性*。

*有妊娠可能的妇女(WCBP)应同意在研究过程中及在研究结束时进行妊娠测试。这一点在受试者实际节制异性性接触时也适用。WCBP是未经历子宫切除术或在至少连续24个月内未自然绝经(即，在前述连续24个月内的任何时间有月经)的性成熟的妇女。

a.在开始研究药物之前连续28天内、在研究治疗期间(包括给药中止)及在中止研究药物之后至少28天内，女性应承诺实际节制**异性性接触(应每月进行复核)或者同意使用并且能够遵守两种特别有效的避孕方法。

b.无妊娠可能的女性应在筛选前至少6个月进行手术绝育(子宫切除术或双侧输卵管结扎)或已绝经(定义为在筛选前24个月内无月经及在筛选时血浆促卵泡激素>40IU/L)。如果输卵管结扎，需要有文件证明。

4.在使用研究药物时或在参与本研究时、在给药中止期间及在研究药物中止后至少28天内，男性应实际节欲**或在与妊娠女性或WCBP有性接触期间同意使用避孕套(推荐使用乳胶避孕套)，即使他已经成功实行输精管切除术。

**当实际节欲与受试者的优选的并且日常的生活习惯相符时，这是可接受的(定期节欲(例如，日历法、排卵避孕法、症状体温避孕法、排卵后避孕法)并且戒欲不是可接受的避孕方法)。

5.体质指数(BMI＝体重(kg)/(身高(m)²)应在18与33kg/m²之间(包括端点在内)。

6.研究人员基于医疗史、PE、临床实验室测试结果、生命体征及12导联ECG确定健康。

a.无发热(发热定义为≥38℃或100.3℉)。

b.收缩压应在80至140mmHg范围内，舒张压在40至90mmHg范围内，并且心率在40至110次/分钟范围内。

c.使用Fridericia公式值针对心率校正的QT间期对于男性受试者是≤430msec并且对于女性受试者是≤450msec。ECG可以重复至多三次以确定受试者的合格性。

7.仅针对第1部分的额外标准：

a.应为I型或II型Fitzpatrick皮肤。

b.应在给药前10天内获得有效的MED。

排除标准

存在以下各项中的任一项即将受试者排除在研究招收之外：

1.有任何临床上明显的神经病学、胃肠病、肝病、肾病、呼吸道疾病、心血管疾病、代谢疾病、内分泌疾病、造血疾病、皮肤病、心理疾病或其它严重病症的病史(即，在3年内)。

2.存在如果参与研究则会使受试者有不可接受的风险或者干扰解释研究数据的能力的任何病状，包括存在实验室异常。

3.在第一剂的30天内使用过任何全身或局部用处方药，包括疫苗。

4.在施用第一剂的14天内使用过任何全身或局部用非处方药(包括草药)(维生素/矿物质补充剂除外)。

5.在施用第一剂的30天内使用过任何代谢酶抑制剂或诱导剂(即，细胞色素P450[CYP]3A诱导剂和抑制剂或圣约翰草(St.John’s wort))。

a.使用印第安纳大学的“细胞色素P450药物相互作用清单”来确定CYP3A4的抑制剂和/或诱导剂。

6.存在可能影响药物吸收、分配、代谢及排泄的任何外科或内科病状(例如，减肥术)。

a.阑尾切除术和胆囊切除术是可接受的。

7.在施用第一剂之前8周内捐献血液或血浆。

8.在给药前2年内有药物滥用史(如由最新版Diagnostic and StatisticalManual(DSM)所定义)或反映违法药物服用的药物筛检测试呈阳性。

9.在给药前2年内有酒精滥用史(如由最新版DSM所定义)或酒精筛查呈阳性。

10.已知患有血清性肝炎、已知是乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体携带者，或在筛选时人类免疫缺陷病毒抗体测试呈阳性结果。

11.在施用第一剂的30天内或如果知道的话在研究药物(新化学实体)的五个半衰期内(以较长者为准)暴露于该研究药物。

12.每天抽烟超过10支或等效的其它烟草制品(自报告)。

13.有多药物(即，两种或更多种药物)过敏史。

仅针对第1部分的额外排除标准：

1.由于晒斑、晒黑、不均匀肤色、纹身、瘢痕、毛发过重、半点众多或任何其它缺陷而无法评价测试部位及其周围的皮肤。

2.在研究开始(第1天)的7天内于测试区(即，臀部)使用任何乳膏或洗液(即，含有防晒因子(SPF))。

3.在研究开始的4周内参与针对测试区的刺激或敏化的任何测试或是涉及UV暴露的任何测试。

4.在过去2个月内参与过需要活检(在计划的测试区上)的另一项研究。

5.有伤口愈合或凝血异常史。

6.在皮肤损伤后有瘢痕疙瘩或肥大性瘢痕形成史。

7.有日晒引起的严重反应的病史。

8.有利多卡因或其它类似局麻药过敏史。

9.有肾上腺素过敏史。

受试者从治疗或评估中退出

以下事件被视为使受试者中止研究产品和/或研究的充分原因：

●不良事件；

●受试者停止服药；

●死亡；

●失去联系；及

●违反试验方案。

在原始文件和病例报告(CRF)中记录下中止的原因。

由治疗医师负责作出受试者中止研究的决定，发起人不得延误或拒绝。然而，在受试者中止研究之前，研究人员可以联系临床监察员提交适当的证明材料以供复核和讨论。

如果受试者出于任何原因中止研究，则进行ET访视。尽一切努力确保预定的随访程序都在ET访视处进行。

治疗

施用的治疗

第1部分：

所有受试者都接受以下口服剂量的化合物1AIC：

●第1天至第6天：治疗A：60mg化合物1AIC，QD×6天；

●第7天至第12天：治疗B：160mg化合物1AIC，QD×6天；及

●第13天至第18天：治疗C：400mg化合物1AIC，QD×6天。

在空腹过夜至少8小时之后的早晨，施用治疗。所有剂量都是用240mL非碳酸化室温水施用。除用药前1小时和用药后1小时外，视需要饮用水。在每一给药阶段的第六天，在早间给药后的第一餐是在给药后4小时进行。在所有其它给药日，接下来一餐/点心是在给药之后最少2小时后食用。

表30：剂量方案-第1部分

在给药后至少2小时，受试者保持半伏卧姿势。

第2部分：

在每个阶段的第1天，对受试者施用每一治疗(D、E或F)：

●治疗D：在空腹条件下口服单剂2×100mg呈AIC形式的化合物1；

●治疗E：在空腹条件下口服单剂1×200mg化合物1(配制成片剂)；

●治疗F：在进食条件(标准高脂肪早餐)下口服单剂1×200mg化合物1(配制成片剂)。

在空腹过夜至少10小时之后的早晨，施用治疗D和E。在给药后，接受治疗D和E(空腹)的受试者继续空腹至少4小时。对于治疗F，受试者在给药前30分钟接受标准高脂肪(占膳食总热量含量约50％)、高热量(约800至1000卡)早餐。膳食中来自于蛋白质、碳水化合物及脂肪的热量分别是约150卡、250卡及500至600卡。受试者在上菜的30分钟内用完整个膳食。给药在用餐后30分钟(±5分钟)进行。

取决于指定治疗，受试者接受两粒100mg呈AIC形式的化合物1或一粒200mg片剂。所有剂量都是用240mL非碳酸化室温水施用。除用药前1小时和用药后1小时外，视需要饮用水。

研究产品的身份

表31：测试物

信息	化合物1	化合物1	化合物1
				配制物	AIC	AIC	片剂
量	30mg	100mg	200mg

将受试者分至治疗组的方法

给药前，用临床试验场所指定的受试者姓名缩写和唯一的筛选编号标识受试者。在第1阶段第1天早晨及在给药前，对每位受试者指定唯一的受试者编号。

对于第2部分，在第1阶段第1天早晨，在给药前，根据计算机生成的随机代码对受试者随机分至三种治疗程序中的一个中。

研究中的剂量选择

第1部分：

化合物1剂量是60mg、160mg及400mg QD×6天。基于可用的人类PK和临床前药理学数据，预计这些剂量可提供一系列PD作用，包括最小和最大JNK抑制作用。该剂量范围也涵盖得到与在大鼠中观察到抗纤维化活性的AUC(23400ng·h/mL)相当的AUC的剂量(240mgQD)。

此外，所选化合物1剂量还得到毒理学研究和人类经验的支持。化合物1已经在大鼠和狗中进行GLP重复剂量毒理学研究测试达28天。在狗中未观察到不良事件的AUC水平是81200ng·h/mL。该值高于在稳态下接受480mg QD的人类中所观察到的AUC，并且化合物1剂量增加至480mg QD×14天是健康受试者良好耐受的。

第2部分：

配制的片剂的最高单位量是200mg化合物1。具有其它单位量的片剂属于相同配制物。AIC的可用量是10mg、30mg及100mg。因此，相较于2×100mg AIC参照物(治疗D)测试单粒200mg片剂(治疗E)的生物利用率。

这些配制的片剂计划用于未来的临床试验中；因此，评价食物对在空腹条件下施用的200mg化合物1配制片剂(治疗E)与在进食条件下施用的200mg化合物1配制片剂(治疗F)的PK的影响，并作比较。

药物动力学、药效学及安全变量

药物动力学参数

药物动力学样品收集的方法和时间安排

第1部分：

在第6天、第12天及第18天的以下时间点收集血液样品用于化合物1血浆PK分析：给药前及给药后0.5小时、2小时、4小时、6小时、10小时、12小时及24小时。

第2部分：

在所有阶段中的以下时间点收集血液样品用于化合物1血浆PK分析：给药前，及给药后0.5小时、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、5小时、8小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时及96小时。

在治疗D(化合物1AIC，空腹)期间，在每一PK时间点从受试者收集DBS试样(通过刺血针刺手指)并用于测量全血中化合物1的浓度。

测定药物浓度

使用验证的液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)测定法来测量血浆中化合物1的浓度。在第2部分中，使用验证的LC-MS/MS方法测量全血中化合物1的浓度。

计算药物动力学参数

通过非房室分析得到化合物1的血浆和全血PK参数。使用实际取样时间计算PK参数。

第1部分：

AUC_τ：从时间零到τ的AUC，其中τ是给药间隔。

C_最大：最大观测血浆浓度。

C_最小：最小观测血浆浓度。

T_最大：达到C_最大的时间。

第2部分：

AUC_t：从时间零到最后一个可定量浓度的AUC。

AUC_∞：从时间零外推至无穷大的AUC。

C_最大：最大观测血浆浓度。

T_最大：达到C_最大的时间。

CL/F：当口服给药时的表观总血浆清除率。

V_z/F：当口服给药时的表观总分布体积。

t_1/2：终末期消除半衰期。

药效学参数

药效学样品收集的方法和时间安排

对于第1部分，在第1阶段登记前不迟于2天(即，第-2天)，使左臀上的六个未保护部位暴露于递增UV强度的UVB，并在UVB暴露后约24小时(±1小时)测定MED。

在基线(第-1天)及在每一给药阶段的第六天(第6天、第12天及第18天)，在受试者腰围与臀沟之间的上臀部上描绘皮肤测试部位。臀部的右侧分为四个不同的测试部位，在基线时及在三个给药阶段中的每一个各一个部位供2倍MED照射。每一测试部位是最小3cm×3cm。受试者在基线时(第-1天)在与第6天、第12天及第18天预定的照射大致相同的时间，即给药后2小时接受2倍MED UV照射。UV照射后八小时(±10分钟)，从UV暴露部位取得皮肤打孔活检样品。由第三方将活检样品加工成组织载片并利用免疫组织化学法(IHC)分析。此第三方对治疗阶段(基线和剂量)不知情。

测定药效学参数

利用IHC分析活检样品中磷酸化c-Jun的表达。基于经过训练的对治疗不知情的个体测定的在组织切片内染色的表皮角质形成细胞核的强度和数量，在0至4分量表上对磷酸化c-Jun IHC数据进行主观评分。另外，通过自动测量积分光学强度分析IHC。

研究受试者

受试者的布置

在本研究中总计招收28位受试者并且有27位受试者完成研究。在第1部分中，16位受试者中有15位完成研究。在第2部分中招收并随机分组的12位受试者全部完成研究。在第1部分中，一位受试者经历治疗出现的不良事件(TEAE)病毒感染，经研究人员评估为怀疑与化合物1不相关。该病毒感染在第10天开始并导致在第11天中止研究程序。在该受试者要求下，仍监测该部位直至他在第13天离开。受试者布置的概述提供于表32中。

表32：受试者布置及分析群体

N＝受试者总数；PD＝药效学；PK＝药物动力学。

注意：中止原因的百分比是以提早退出研究的受试者的数量计。所有其它百分比是以招收的受试者数量计。

药物动力学/药效学评价

分析群体

药物动力学群体：

PK群体在本研究中包括总共28位受试者(第1部分16位及第2部分12位)，施用至少一剂化合物1。第1部分中有一位受试者在第11天时中止研究程序。因此，在第12天或第18天未收集该受试者的PK样品。

药效学群体：

PD群体包括本研究第1部分中16位受试者中的15位，这些受试者在给定时段内接受所有所需剂量的化合物1，暴露于2倍MED，并且至少一个治疗阶段具有可评价的活检样品(基线活检样品除外)。一位受试者由于其基线磷酸化c-Jun光学密度评分低于其他受试者基线评分的平均值超过四个标准差(SD)而排除在PD群体外。另一位受试者在第11天中止研究并因此在第12天或第18天没有可评价的活检样品。他包括在PD群体中是因为他具有第6天的活检数据。

药物动力学/药效学结果

药物动力学结果

化合物1的血浆和全血浓度

化合物1的平均(±SD)血浆浓度-时间曲线(第1部分和第2部分)分别展示于图103、图104及图105中。

关于个别浓度-时间数据的评述指示，绝大多数受试者在所有剂量水平下在给药后长达96小时都显示可定量的化合物1血浆浓度。如图106中所示，化合物1血浆浓度与的全血浓度高度相关。

关于第1部分和第2部分的血浆药物动力学参数的概括统计分别呈现于表33和表34中。

第1部分：

在给药后约1.0至4小时的中值T_最大时所评价的剂量水平下，在口服单次剂量或多次剂量后，化合物1被迅速吸收。在达到C_最大后，血浆中的化合物1开始以二阶指数方式下降。据估计，化合物1的平均终末半衰期是在多次剂量后约14小时与21小时之间。当剂量从60mg增加至400mg时，在口服多次剂量后，化合物1的全身暴露(AUC_∞、AUC_t及C_最大)看来以超过剂量比例的方式增加。

表33：在口服多剂60mg、160mg及400mg(QD×6天)后化合物1的药物动力学参数的概述，第1部分

AUC_0-τ＝从时间0至τ(tau)的血浆浓度-时间曲线下面积，其中τ是24小时(给药间隔的长度)；C_最大＝最大观测血浆浓度；C_最小＝在给药后24小时观察的血浆浓度；CV＝变异系数；N＝受试者总数；T_最大＝达到最大观测血浆浓度的时间。

^a)T_最大是以中值(最小值，最大值)提供。

治疗A：60mg呈AIC形式的化合物1，QD×6天。

治疗B：160mg呈AIC形式的化合物1，QD×6天。

治疗C：400mg呈AIC形式的化合物1，QD×6天。

表34：在进食或空腹条件下口服单剂2×100mg胶囊或200mg片剂后化合物1的药物动力学参数的概述，第2部分

AUC_∞＝从时间零到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积；AUC_t＝从时间0到最后一个可定量浓度的血浆浓度-时间曲线下面积；C_最大＝最大观测血浆浓度；CL/F＝表观总血浆清除率；N＝受试者总数；t_1/2＝终末消除半衰期；T_最大＝达到最大观测血浆浓度的时间；Vz/F＝表观总分布体积。

^a)T_最大是以中值(最小值，最大值)提供。

治疗D：在空腹条件下口服单剂2×100mg呈AIC形式的化合物1。

治疗E：在空腹条件下口服单剂1×200mg配制成片剂的化合物1。

治疗F：在进食条件下口服单剂1×200mg配制成片剂的化合物1。

在第2部分中，化合物1是以口服单剂2×100mg胶囊或200mg片剂施用。在空腹条件下，片剂达到与胶囊相当的AUC_t和AUC_∞，但C_最大低于胶囊组合物(约17％)(表34)。在任一配制物后，T_最大是类似的。

如表33和表35中所示，在空腹或进食条件下以口服单剂200mg片剂施用的化合物1在进食状态下的AUC_t和AUC_∞与空腹状态下相当，而在进食状态下C_最大略高于空腹状态(高约6％)。相较于空腹条件，在进食条件下施用单一200mg化合物1片剂之后，化合物1的中值T_最大延迟0.87小时(表36)。

药物动力学参数的统计分析

如表35中所示，各治疗之间AUC_t和AUC_∞的几何平均比率的90％CI完全包含在80％至125％的范围内，但各治疗之间C_最大的几何平均比率的90％CI超出80％至125％的范围。统计分析进一步证实，200mg片剂提供相当的暴露程度，不过峰值浓度(C_最大)是约17％或更低。结果还证实，食物的存在对化合物1的片剂配制物的PK无影响。

当施用呈200mg片剂或2×100mg胶囊形式的化合物1时，未观察到统计学显著变化(p>0.05)。

当将呈片剂形式的化合物1与食物一起施用时，与空腹条件相比较，观察到中值t_最大的统计学显著(p<0.05)增加(增加0.87小时)(中值差的90％CI不包含零)，但这一改变(0.87小时的吸收延迟)被认为在临床上无意义。

表35：化合物1的血浆药物动力学参数的统计分析(药物动力学群体)

AUC_0–∞＝从时间0外推至无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积；AUC_0–t＝从时间0到时间t的AUC，其中t是最后一个可测量的时间点；C_最大＝最大观测血浆浓度；LS＝最小二乘法

治疗D：在空腹条件下口服单剂2×100mg呈AIC形式的化合物1。

治疗E：在空腹条件下口服单剂1×200mg配制成片剂的化合物1。

治疗F：在进食条件下口服单剂1×200mg配制成片剂的化合物1。

几何最小二乘法(LS)平均值、几何LS平均值比率(进食/空腹)及几何LS平均值比率的90％置信区间(CI)都是基于自然对数变换的药物动力学，利用治疗、阶段及程序作为固定效应且以纳入程序内的受试者作为随机效应，由方差分析(ANOVA)模型得到。

该比率及该比率的90％CI是以百分比呈现。

受试者内变异系数＝(exp(ANOVA的均方误差)–1)的平方根×100。

表36：T_最大的统计分析(药物动力学群体)

t_最大＝达到最大观察血浆浓度的时间。

治疗D：在空腹条件下口服单剂2×100mg呈AIC形式的化合物1。

治疗E：在空腹条件下口服单剂1×200mg配制成片剂的化合物1。

治疗F：在进食条件下口服单剂1×200mg配制成片剂的化合物1。

中值、中值差(进食-空腹)及中值差的90％置信区间是由Hodges-Lehmann估计得到。

p值是由Wilcoxon符号秩检验得到

药效学结果

磷酸c-Jun免疫组织化学分析：定量分析

在Quintiles，使用Aperio成像软件(Leica Biosystems)针对阳性核染色的积分光学密度分析磷酸c-Jun IHC图像。磷酸c-jun评分(光学密度量表)反映了如由Aperio核磷酸c-jun定量图像分析算法所测定的具有‘3+’染色强度(确定阳性染色的截止点)的核的百分含量。治疗的个别积分光学密度占基线的百分比呈现于图107中。磷酸c-jun染色在60mg剂量组中相对于基线未减少，而在160mg剂量组中减少7.5％(p＝0.18)，并且在400mg组中减少29.5％(p<0.0001)。

以下是光学密度评分相较于基线值有所降低的受试者的百分比：

60mg剂量：4/14＝29％

160mg剂量：11/13＝85％

400mg剂量：13/13＝100％

磷酸c-Jun免疫组织化学分析：组织病理学评分

由来自Quintiles的2位独立的病理学家使用0-4分的评分量表对磷酸c-Jun免疫组织化学(IHC)图像进行评分。表皮c-Jun阳性核的百分比评分如下：

0＝0％至19％

1＝20％至39％

2＝40％至59％

3＝60％至79％

4＝80％至100％。

治疗的个别中值组织病理学评分呈现于图107中，并且相对于基线的绝对变化呈现于图108中。治疗对中值组织病理学评分相对于基线的变化无显著影响。在全部三个治疗组中，评分降低(18)实质上多于增加(14)，并且显示无变化或显示评分增加以剂量依赖性方式减小的个体的百分比如下：在60mg剂量组中，8/15＝53％；在160mg剂量组中，10/14＝71％；及在400mg剂量组中，11/14＝79％。

药物动力学和药效学概述及结论

药物动力学概述及结论

在健康受试者中，在空腹或进食条件下口服施用单剂200mg以及口服多剂60mg、160mg及400mg QD化合物1之后，化合物1的PK得到充分表征。

当剂量从60mg增加至400mg时，在口服多次剂量后，化合物1的全身暴露(AUC_t及C_最大)看来以超过剂量比例的方式增加。

化合物1在口服单剂200mg后被迅速吸收并且缓慢从血浆消除，并且终末消除t_1/2是约20小时。

在空腹条件下，施用200mg片剂产生与施用2×100mg胶囊相当的AUC_t和AUC_∞，但C_最大低于胶囊配制物(约17％)。

在健康受试者中，食物对口服单粒200mg化合物1片剂的PK无影响。

化合物1的血浆浓度与全血浓度充分相关。

药效学概述及结论

化合物1以剂量依赖性方式抑制皮肤中UVB诱导的磷酸c-jun表达。在400mg的最高化合物1测试剂量下，UVB诱导的磷酸c-jun减少是29.5％，在160mg中等剂量下，该减少是约7.5％，而在60mg最低剂量下无变化(通过积分光学密度的自动定量图像分析测量)。

使用组织病理学家评分系统，化合物1相关的对皮肤中UVB诱导的磷酸c-jun表达的抑制作用未达到显著程度。这可能是由该测定法的局限所致，该测定法利用了经过训练的个体对染色的表皮角质细胞核的强度和数量的主观评分(0-4分量表)。

安全性概述及结论

总的说来，28位受试者中有11位(39.3％)报告17例TEAE。

没有受试者经历SAE或严重TEAE。大多数TEAE的严重程度是轻度。一位受试者由于病毒感染TEAE而中止研究，据研究人员判断，该TEAE怀疑与化合物1无关。总的说来，在本研究中，28位受试者中有11位(39.3％)报告17例TEAE。本研究中最常见的TEAE实质上是胃肠道不适并且包括恶心(在4位受试者中观察到)及腹泻(在2位受试者中观察到)，据研究人员判断，这些怀疑与化合物1有关。临床实验室评价、生命体征测量或ECG未观察到临床上显著的变化或发现。总的说来，由于先前在化合物1SAD/MAD研究中已经报告恶心和腹泻并且可利用标准护理管理，故在本研究期间，无明显临床安全发现。

当在健康男性受试者中以60mg、160mg及400mg AIC QD施用6天时，多剂化合物1是安全的并且良好耐受的。在进食和空腹状态下单剂200mg配制片剂以及在空腹状态下AIC对于健康受试者是安全并且良好耐受的。

讨论及总体结论

讨论

本研究的主要目标是：

评价在UV照射人类皮肤后口服多剂化合物1对JNK活性的影响；

评价在食物存在下配制的化合物1片剂的PK；及

评价在单次剂量后，配制的化合物1片剂相对于AIC配制物的相对生物利用率。

次要目标是评价当与食物一起施用时口服单剂和多剂化合物1和配制的化合物1片剂的安全性和耐受性。

在第1部分中，化合物1以口服多剂60mg、160mg及400mg QD施用6天以测定化合物1的稳态暴露。当剂量从60mg增加至400mg时，在多次剂量后，化合物1的稳态暴露(AUC_t及C_最大)看来以超过剂量比例的方式增加。基于变异系数，PK参数的受试者间可变性一般在中等范围内。

在第2部分中，在空腹和进食条件下以口服单剂200mg胶囊或200mg片剂来施用化合物1以确定该200mg片剂是否达到与该200mg胶囊相当的暴露水平以及食物是否影响化合物1的PK。

化合物1的PK是以迅速吸收以及对于所有剂量中值T_最大大致介于给药后1.95小时与3小时之间为特征。在达到C_最大后，血浆中的化合物1开始以二阶指数方式下降。估计化合物1的平均终末消除半衰期是约20小时。

在空腹条件下，施用单粒200mg片剂产生与施用2×100mg胶囊相当的AUC_t和AUC_∞，但C_最大低于胶囊配制物(约17％)。在给与任一配制物后，T_最大是类似的。结果证实，200mg片剂在暴露范围方面是相当的，但峰值暴露有约17％降低；预期此峰值暴露降低是因为食物通常将时间扩展至T_最大。

在空腹或进食条件下以口服单剂200mg片剂施用的化合物1在进食状态下的AUC_t和AUC_∞与空腹状态下相当，而在进食状态下C_最大略高于空腹状态(高约6％)。相较于空腹条件，在进食条件下施用单一200mg化合物1片剂之后，化合物1的中值t最大延迟0.87小时。由于C_最大的差较小并且AUC暴露无变化，故认为食物不会明显影响化合物1的PK。

如通过磷酸c-jun IHC光学密度的定量图像分析所测量，化合物1以剂量依赖性方式抑制皮肤中UVB诱导的磷酸c-jun。光学密度评分相对于基线降低的受试者的百分比从60mg剂量组中的29％增加至160mg剂量组中的85％以及400mg剂量组中的100％。如以光学密度评分相对于基线的变化百分比测量，化合物1在400mg剂量下使皮肤中UVB诱导的磷酸c-jun显著减少29.5％，并且在160mg剂量下存在7.5％的不显著的减少。

当以口服多剂60mg、160mg或400mg AIC QD向健康受试者施用6天时，化合物1是安全并且良好耐受的。当在空腹状态下以AIC或配制的片剂并且在进食状态下以配制的片剂向健康受试者施用时，口服单剂200mg化合物1是安全并且良好耐受的。

没有受试者经历SAE或严重TEAE。大多数TEAE的严重程度是轻度。一位受试者由于病毒感染TEAE而中止研究，据研究人员判断，该TEAE怀疑与化合物1无关。总的说来，在本研究中，28位受试者中有11位(39.3％)报告17例TEAE。本研究中最常见的TEAE实质上是胃肠道不适并且包括恶心(在4位受试者中观察到)及腹泻(在2位受试者中观察到)，据研究人员判断，这些怀疑与化合物1有关。临床实验室评价、生命体征测量或ECG未观察到临床上显著的变化或发现。

结论

药物动力学结论

在空腹状态下，施用200mg片剂产生与施用200mg胶囊相当的AUC_t和AUC_∞，不过观察到较低C_最大(低约17％)。

化合物1的血浆浓度与化合物1全血浓度充分相关。

药效学结论

安全性结论

当以口服多剂60mg、160mg或400mg AIC QD施用6天时，化合物1对于健康男性受试者是安全并且良好耐受的。

当在空腹状态下以AIC或配制的片剂并且在进食状态下以配制的片剂施用时，口服单剂200mg化合物1对于健康受试者是安全并且良好耐受的。

6.9.用于评估患有肺纤维化的受试者中施用12周多剂化合物1的安全性、耐受性、药物动力学及药效学的1B期、多中心、开放标记、交错剂量研究

主要目标：评价在患有肺纤维化的受试者中化合物1的安全性和耐受性。

次要目标：评价来自患有肺纤维化的受试者的血浆样品中化合物1的药物动力学(PK)特征。

研究设计这是一项开放标记、交错剂量-递增的分组扩充研究，本研究将在美国(USA)和澳大利亚多个研究场所招收受试者。本研究将由两个治疗组构成：

-连续12周，每天一次(QD)口服施用低剂量(100mg)化合物1。

-连续12周，每天一次(QD)口服施用高剂量(200mg)化合物1。

高剂量化合物1组将在至少三位受试者完成最少2周的低剂量化合物1之后开始，并且低剂量治疗组被确定不满足研究剂量递增停止标准。

每一受试者将参与筛选期(治疗前4周)、12周治疗期及4周随访。受试者将进行资格筛选。在筛选时满足所有纳入标准及不满足排除标准的受试者将在第1天回到研究场所进行评估并根据招收受试者的剂量水平，开始施用QD剂量的化合物1。最初将招收三位受试者接受低剂量化合物1，100mg QD，并在整个2周治疗中评价所有预定的评估。在全部三位受试者都完成了第2周访视时，将决定继续在高剂量水平(200mg QD)下进行研究。

如果满足递增至高剂量的标准，则低剂量(100mg QD)受试者将保持低剂量并且将再招收三位受试者进行高剂量水平(200mg QD)研究。如果不满足递增至高剂量的标准，则将利用预先定义的剂量递增决定树确定随后的治疗组。如果施用低剂量(100mg QD)的三位受试者中有一位经历了满足个别受试者剂量停止标准的事件，则将在低剂量组中另招收三位受试者。如果三位受试者中有两位或更多位满足个别受试者剂量停止标准，则将不会进行剂量递增。所有受试者(低剂量和高剂量)将继续接受化合物1，总计12周，除非个别受试者经历满足个别受试者停止标准中任一项的事件。此外，对于在高剂量水平(200mg QD)下满足个别受试者剂量降低标准中任一项的任一个别受试者，可以将化合物1的剂量降低至低剂量水平(100mg QD)。如果高剂量组中有两位或更多位受试者经历了满足个体停止标准的事件，则可以在另外三位受试者中重复200mg QD剂量组，或招收另外三位受试者进行高剂量水平研究，或者可以停止研究。

研究访视将在筛选时、第1天及第1周、第2周、第3周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周及第16周进行。在指定时间点将收集血液和尿液样品进行临床安全性实验室评估、PK评估及PD分析。在整个研究中，将监测安全性。

如果受试者中止研究，则将进行提早终止访视。

研究群体。研究群体将由约九至18位至少18岁的患有肺纤维化的成年男性或女性受试者组成。确切地说，受试者将患有基于计算机断层摄影的有记录的寻常性间质性肺炎(UIP)类型或非特异性间质性肺炎(NSIP)类型，或基于外科肺活检的有记录的NSIP类型或有记录的UIP类型。原发疾病可以包括但不限于，结缔组织疾病相关的间质性肺病、间质性肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、环境或化学品相关肺纤维化，或Hermansky-Pudlak综合征。

研究持续时间：每位受试者的研究持续时间将长达20周并且包括4周的筛选期、12周的治疗期及4周的随访。预期研究的总持续时间，即从第一位受试者第一次访视到最后一位受试者最后一次访视是约12个月。

研究结束。研究结束定义为最后一位受试者完成研究的最后一次访视的日期，或从最后一位受试者收到主要、次要和/或探索性分析所需的最后一个数据点的日期，由试验方案或统计分析计划预先确定，以较晚的日期为准。

研究治疗。研究治疗组包括：

-连续12周，QD口服施用低剂量(100mg)化合物1。

-连续12周，QD口服施用高剂量(200mg)化合物1。

个别受试者停止标准.如果出现以下个别受试者停止标准中的任一项，则应停止化合物1给药：

-导致电解质(钠、氯离子、钾和/或肌酸酐)异常和/或需要静脉内水合作用的恶心、呕吐或腹泻。

-由研究人员确定的肠套叠、肠梗阻或中度/重度胃肠出血。

-研究人员认为与化合物1有关的任何严重不良事件(SAE)。

-丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST)>8×正常值上限(ULN)。

-ALT或AST>5×ULN，持续超过2周。

-ALT或AST>3×ULN并且总胆红素>2×ULN。

-ALT或AST>3×ULN并且出现疲劳、恶心、呕吐、右上腹痛或触痛、发热、皮疹和/或嗜曙红细胞过多(>5％)。

-被认为会对受试者造成不可接受的风险的任何其它事件。

由于氨基转移酶AST或ALT或者胆红素升高而满足个别受试者剂量停止标准的受试者不应再激发。针对除AST、ALT或胆红素升高外的任何事件的再激发可以由研究人员的判断而进行。应与满足个别受试者停止标准之前施用的剂量相同的剂量再激发受试者。不过，如果研究人员和发起人选择符合受试者的最大利益，则高剂量组中的受试者可以将剂量降低至100mg。

经历满足个别受试者剂量停止标准并且被研究人员认为与化合物1施用有关的事件的任何受试者将在剂量递增决定期间说明原因，即使该受试者未完成总计2周的给药。

个别受试者剂量降低标准。个别受试者剂量降低标准仅适用于接受高剂量化合物1的受试者。由于接受低剂量化合物1的受试者不存在剂量降低，故应密切监测满足这些标准的低剂量受试者，当并且如果事件恶化至满足个别受试者停止标准的程度，则在以100mgQD再激发之前考虑剂量中断(根据研究人员的判断)、考虑剂量中止或中止研究。

如果在200mg QD剂量下，受试者经历满足个别受试者剂量降低标准的事件，则在该受试者从事件恢复之后，可以将剂量降低至100mg QD。如果出现以下个别受试者剂量降低标准中的任一项，则应降低受试者剂量：

-通过重复分析确定ALT或AST>3×ULN以及不满足个别受试者停止标准以及不具有严重肝毒性的征象。研究人员也应考虑中止混杂的医疗产品并密切监测受试者。

-经历中度或重度胃肠不良事件(AE)，如腹部不适、恶心或呕吐的任何受试者可以根据研究人员的判断进行对症治疗(昂丹司琼(ondansetron)、次水杨酸铋、5-HT₃等)。如果在5天后，该事件未得到改善，则将保持剂量直到该事件改善，此时将以较低剂量重新施用化合物1。

-研究人员认为与化合物1相关并且研究人员认为通过降低剂量可改善的任何其它状况。研究人员应及时向Celgene通报此类剂量降低情况。

研究剂量递增停止标准。在至少三位受试者完成最少2周的低剂量化合物1之后，将评价有关停止从100mg低剂量治疗组递增至200mg QD高剂量组的标准。如果满足预先确定的剂量递增标准，则将仅招收高剂量(200mg QD)化合物1组。

在每次剂量递增之前复核的安全性参数将包括相关AE的复核、体检发现、生命体征、12导联心电图、临床实验室安全检验及同时施用的药物/程序。

有关药物动力学评估的综述。药物动力学终点

-稀少地收集的化合物1血浆样品的浓度

-稀少地收集的化合物1干血点样品的浓度

适于以下(但不限于)参数的基于群体的PK方法：

-表观清除率。

-表观中央分布体积。

-一级吸收速率。

-在群体PK分析中可以研究作为共变量的疾病。适当时，也可以基于群体PK模型测定衍生的PK参数，如药物的最大血浆浓度及血浆浓度-时间曲线下面积。

有关药效学评估的综述。抽血检测PD生物标记物可以包括但不限于：

-基质金属蛋白酶-7

-肌腱蛋白C

有关功效评估的综述。探索性功效评估包括：

-肺功能测试，这些测试在最低程度上包括用力肺活量、1秒内用力呼气体积及肺弥散量。

-由脉搏血氧定量法测定的氧饱和度。

有关安全性评估的综述。在整个研究中，将监测安全性。化合物1的安全性将基于以下评估进行评价：

-全面体检。

-临床实验室评估(化学、血液学、利用显微镜检查的尿液分析)。

-尿液妊娠测试。

-miR-122水平。关于miR-122水平的提示反映评估将针对肝毒性或肝功能测试异常(AST或ALT>2.5×ULN)的临床征象或根据研究人员的判断进行。

-血清学(乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎病毒抗体及人类免疫缺陷病毒)

-肝超声。

-INR。

-生命体征，包括心率、血压、呼吸速率及体温。

-12导联心电图。

-不良事件。在从签署知情同意书直到最后一剂化合物1之后28天的整个研究中，将监测并记录所有AE。在之后任何事件告知研究人员怀疑与化合物1施用有关的任何SAE也必须报告。

-评述并记录从受试者签署知情同意书直到研究结束时同时施用的药物和程序。

提示反映评估将针对肝毒性或肝功能测试异常(AST或ALT>2.5×ULN)的临床征象或根据研究人员的判断进行。肝毒性的反映评估包括重复临床实验室评估、miR-122、肝超声、针对乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎病毒抗体及人类免疫缺陷病毒的血清学检验，及国际归一化比率。额外评价应基于受试者的征象和症状，根据研究人员的判断进行。研究人员也应考虑中止混杂的医疗产品并密切监测受试者。

安全性评述会议将发生于：

-在第一位受试者给药后每4周。

-三位受试者完成初始2周的低剂量化合物1治疗之后。

-如由研究人员所确定，在任何受试者中观察到显著毒性的情况下。

纳入标准。潜在受试者必须满足所有以下招收入本研究中的标准：1.受试者≥18岁；2.由以下至少一项证明的有记录的纤维化肺病的临床诊断：a.基于计算机断层摄影(CT扫描)的寻常性间质性肺病(UIP)类型；或b.基于CT扫描的非特异性间质性肺炎(NSIP)类型；或c.基于外科肺活检的有记录的纤维化NSIP；或d.基于外科肺活检的有记录的UIP类型。纤维化肺病的潜在病因可能是任何原因，包括但不限于以下任一种：结缔组织疾病相关的间质性肺病、间质性肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、环境或化学品相关肺纤维化、其它形式的间质性肺纤维化、Hermansky-Pudlak综合征；3.在进行任何研究相关程序之前，须了解且自愿签署书面ICF；4.应能够与研究人员沟通，了解并遵守研究的要求，并且同意遵照限制和检查时间安排；5.AST或血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶在正常界限内；6.ALT或血清谷氨酸丙酮酸转氨酶在正常界限内；7.总胆红素和INR在正常界限内；8.研究人员确定无临床上显著的实验室检验结果；9.在施用化合物1时及在最后一剂研究药物之后至少28天内，男性受试者同意在与有妊娠可能的妇女(FCBP)进行性活动时使用不是由天然(动物)膜制成的屏障式避孕工具(例如，乳胶或聚氨酯避孕套是可接受的)。FCBP是未经历子宫切除术或双侧输卵管切除术或在至少连续24个月内未自然绝经(即，在前述连续24个月内的任何时间有月经)的性成熟的妇女；10.所有FCBP应在筛选时和第1天具有阴性妊娠测试结果。在施用化合物1时以及在服用最后一剂化合物1之后至少28天内，进行可能怀孕的活动的任何FCBP应同时使用两种形式的避孕工具：一种高度有效的形式(即，激素、子宫内装置、输卵管结扎、切除输精管的伴侣)及一种额外形式(乳胶避孕套或不是由天然[动物]膜制成的任何非乳胶避孕套[例如聚氨酯]、隔膜、海绵)。如果无法使用一种高度有效的避孕形式，则应使用两种屏障式避孕工具，即乳胶避孕套或不是由天然[动物]膜制成的任何非乳胶避孕套[例如聚氨酯]，以及以下任一种：含杀精子剂的海绵或含杀精子剂的隔膜；11.绝经后的女性受试者(定义为在筛选前24个月没有月经，并且在筛选时雌二醇水平<30pg/mL及FSH水平>40IU/L)。

排除标准。如果出现以下任一情形，则潜在受试者将排除在招收外：1.在施用第一剂化合物1之前30天内，或研究药物的五个半衰期内(如果已知的话)暴露于研究药物(新化学实体)(以时间较长者为准)；2.作为临床医务人员或研究场所工作人员的家族成员的一员的受试者；3.筛选时FVC<40％预测值；4.筛选时DLco<20％预测值；5.从签署ICF起的一年内除肺纤维化外可能导致受试者死亡或增加死亡风险的任何病状；6.已知当前需要治疗的肺动脉高压的临床诊断；7.如由研究人员确定的患有囊性纤维化、活动性曲霉菌病、活动性结核病或除肺纤维化外的其它严重并发呼吸病症的受试者。患有反应性气道疾病、慢性阻塞性肺病及哮喘的受试者可以包括在内，只要根据研究人员的观点，纤维化是导致受试者呼吸病症的主要因素；8.在给药4周内使用任何细胞毒性剂。9.当前施用针对肺纤维化的任何靶向疗法并且在第一次研究给药之前没有稳定给药≥6周持续时间(如果在研究期间计划增加剂量，则应排除潜在受试者)；10.在第一剂之前30天内使用(吡非尼酮(pirfenidone))或(尼达尼布(nintedanib))；11.当前施用他汀类药物(HMG-CoA还原酶抑制剂)并且在第一次研究给药之前没有稳定给药≥6周持续时间(如果在研究期间计划增加剂量，则应排除潜在受试者)；12.服用作为转运体P-gp、BCRP、OAT3、OATP1B1、OATP1B3及OCT2的底物并且具有较窄治疗指数的药物(例如P-gp底物地高辛)；13.在第一次研究给药的2周内每天使用剂量>3克的对乙酰氨基酚(扑热息痛(paracetamol))；14.在第一次研究给药的2周内每天使用剂量>2克的烟酸；15.阻止受试者参与研究的任何显著医学病状、实验室异常或精神疾病；16.复发细菌感染史(在过去2年内至少三次导致住院和/或需要静脉内抗生素治疗的严重感染)；17.HIV、HBV或HCV史。针对HCV进行治疗并在最后一次HCV治疗后6个月仍具有病毒反应的受试者可以包括在内；18.在签署ICF之前的5年内有活动性恶性疾病史，不包括非黑色素瘤皮肤癌。

6.10.盐筛选

6.10.1.盐的固态表征

化合物1游离碱和盐的物理化学特性概述于物理化学特性评估中，包括结晶度、熔点、于水和模拟胃液(SGF，不含胃蛋白酶)中的溶解度、吸湿性、在应力条件下固态的加速物理和化学稳定性。化合物1游离碱和盐的物理化学特性概述于表38中。在所评价的盐和游离碱中，磷酸盐显示出较佳的物理化学特性。

详情呈现于以下各节中。

¹H NMR：将一部分样品溶解于二甲亚砜(DMSO-d₆)(含有TMS)中并使用NMR波谱仪，利用32或64次扫描进行测试。

元素分析：关于盐的元素分析是由Intertek Pharmaceutical Services/QTI进行。

拉曼：将一部分样品放入Rigaku零背景XRPD样品夹持器上并使用Raman以反射模式进行分析。条件指示如下：

暴露时间：2秒；

累积：2；

放大倍数：10倍；及

激光功率：300mW。

XRPD：将一部分样品放入Rigaku零背景XRPD夹持器上并使用XRPD，在40kV和44mA下，从3-40度2θ角以5度/分钟的速度进行分析。

同时TGA/DSC：将一部分样品装载至铝制(Al)坩埚中并使用TGA/DSC系统，以10℃/min加热速率进行测试。空Al盘用作空白。

DSC：称取一部分样品放入Al样品盘中，用带针孔的Al盖压盖并使用DSC Q1000系统，以10℃/min加热速率进行测试。带盖的空Al盘用作参照物。

TGA：将一部分样品装载至Al样品盘中并使用TGA Q500系统，以10℃/min加热速率进行测试。

DVS：将一部分样品装载至石英样品夹持器中并使用DVS-Advantage系统，以两个连续吸附/解吸循环进行测试。设置描述如下：

溶剂：水；

温度：25℃；

吸附/解吸循环1：50％至95％至0％RH；

吸附/解吸循环2：0％至95％至0％RH；

步长：10％RH；及

dm/dt(％/min)：15min中0.001，其中最短10min并且最长180min。

PLM：将一部分样品放入透明玻璃载片上，用硅油分散并在显微镜下以10倍物镜和透射光检查。

于水和SGF中的溶解度：称取一部分样品放入2mL透明HPLC小瓶中。在添加1mL水后，封盖小瓶并在环境温度下，在回旋振荡器上以300RPM振荡24小时。从振荡器中取出样品，并使用经过校准的pH计测量pH值。接着，使用0.2μm带Nylon膜的离心管过滤器以14000RPM过滤一部分样品，保持5分钟。使用HPLC/UV，在适当稀释情况下分析滤液。过滤的固体残余物使用XRPD进行分析。

对于在SGF中的溶解度，以与上文提到的程序相同的程序制备并测定样品。

6.10.2.盐的概述

施用13种酸性平衡离子和多种溶剂对化合物1进行盐筛选。所得结晶盐是盐酸盐(HCl)、硫酸盐(H₂SO₄)、磷酸盐(H₃PO₄)、L-酒石酸盐、L-苹果酸盐、L-乳酸盐、琥珀酸盐、对甲苯硫酸盐(甲苯磺酸盐)、甲烷硫酸盐(甲磺酸盐)、苯硫酸盐及反丁烯二酸盐。当使用柠檬酸作为平衡离子时，获得非晶形盐。对于大多数结晶盐观察到多种形式或多晶型物。盐筛选的结果概述于表37中。

表37有关化合物1的盐筛选结果的概述.

注意：

柠檬酸盐是非晶形的。

初始再结晶溶剂：A＝ACN，B＝EtOH，C＝EtOAc，D＝丙酮。

游离碱：形式A(初始物质)、形式D(MeOH溶剂化物)。游离碱形式A、形式B、形式C及形式G先前在2014年1月30日提交的美国临时专利申请号61/933,636和2014年7月16日提交的美国临时专利申请号62/025,161中有描述。

MeOAc＝乙酸甲酯，EtOAc＝乙酸乙酯，ACN＝乙腈，EtOH＝乙醇，MeOH＝甲醇，MeNO₂＝硝基甲烷，IPA＝异丙醇，PsOH＝对甲苯磺酸，MsOH＝甲烷磺酸

获得的其它结晶盐：苯磺酸盐和反丁烯二酸盐。

物理化学特性评估包括结晶度、熔点、于水和模拟胃液(SGF，不含胃蛋白酶)中的溶解度、吸湿性、在应力条件下固态的加速物理和化学稳定性。化合物1游离碱和盐的物理化学特性概述于表38中。在所评价的盐和游离碱中，磷酸盐显示出较佳的物理化学特性。

表38化合物1游离碱和盐的物理化学特性的概述

6.10.3.制备盐

除L-天冬氨酸外，所有酸都使用0.12mol/L浓度。HCl、H₂SO₄、H₃PO₄、L-乳酸、甲烷磺酸及苯磺酸是在ACN中制备，L-酒石酸、L-苹果酸、柠檬酸、琥珀酸、对甲苯磺酸及反丁烯二酸是在MeOH中制备。L-天冬氨酸(0.03mol/L)是在水中制备。将604.8mg化合物1(游离碱)溶解于50mL甲醇/二氯甲烷(MeOH/DCM，1/1v/v预先混合)中，在超声波处理5分钟后，得到浓度是12.1mg/mL的澄清溶液。这被用于除苯磺酸盐和反丁烯二酸盐样品外的盐制备。

基于1:1.05的游离碱与酸化学计量比，制备盐样品。在2mL或4mL透明玻璃小瓶中，将1.04mL游离碱溶液(即，0.039mmol游离碱)的等分试样与0.342mL酸(即，0.041mmol酸)混合，得到一份盐样品。以相同程序制备每种酸的四份盐样品。

对于苯磺酸盐和反丁烯二酸盐样品，将33.3mg化合物1(游离碱)溶解于2mL的MeOH/二氯甲烷中以产生16.7mg/mL溶液。将1mL游离碱溶液与0.453mL酸混合以获得盐样品，产生每种酸仅一份样品。

盐样品的制备包括以下步骤：

1)覆盖(对于2mL小瓶)或封盖(对于4mL小瓶)含有化合物1溶液的样品小瓶并在环境温度下，在回旋振荡器上以150RPM振荡2小时；

2)移开覆盖物或盖子；

3)在通风橱中，在氮气吹扫下蒸发样品小瓶中的溶剂；

4)基于一份样品用一种溶剂的方式，对应于每个酸性平衡离子，分别将ACN、EtOH、EtOAc或丙酮添加至4个样品小瓶中；

5)添加酸性平衡离子；

6)覆盖或封盖并在环境温度下以200RPM振荡样品小瓶24小时；

7)移开覆盖物和盖子；

8)在通风橱中，在氮气吹扫下蒸发样品小瓶中的溶剂；

9)如果在干燥后未目测观察到粉末状固体，则再添加溶剂以尝试产生粉末状固体；

10)如果在干燥期间，目测观察到粉末状固体，则使用0.45μm带Nylon膜的离心管过滤器以14000RPM过滤样品5分钟；

11)收集固体并在连接至室内真空的密闭室中干燥2小时；及

12)在结束时收集固体。

使用Raman、XRPD、质子NMR(¹H NMR)、TGA/DSC和/或PLM对固体进行分析。

6.10.4.元素分析

元素分析结果呈现于表39中。这些结果与测试元素的理论值一致。

表39化合物1盐的元素分析结果

注意：L-酒石酸盐的理论计算是基于半酒石酸盐二水合物。

6.10.5.盐筛选结果

如表37中所示，获得以下酸的结晶盐：HCl、H₂SO₄、H₃PO₄、L-酒石酸、L-乳酸、L-苹果酸、琥珀酸、对甲苯磺酸及甲烷磺酸。获得柠檬酸的非晶形盐。

基于XRPD和Raman数据，观察到除H₃PO₄盐和L-酒石酸盐外的盐的多种形式。¹H NMR和同时TGA/DSC指示一些形式含有水或有机溶剂。

6.10.5.1.化合物1的HCl盐

制备总计7种不同的HCl盐形式。

概括起来，制备七种形式的HCl盐如下：

HCl盐形式1：经由在ACN中结晶，或悬浮于SGF中，或暴露于水分而获得的水合物；

HCl盐形式2：含有水，经由在EtOH/IPA或IPA中结晶而获得，当暴露于水分(转化成形式1)或悬浮于水中(转化成形式7)时转化成水合物；

HCl盐形式3：经由在EtOAc中结晶而获得；

HCl盐形式4：经由在丙酮中结晶而获得；

HCl盐形式5：经由加热形式2至180℃而获得，当暴露于水分时转化成水合物形式1；

HCl盐形式6：脱水的水合物，经由加热形式2至220℃而获得，当暴露于水分时转化成水合物形式1；及

HCl盐形式7：水合物，经由在环境温度下将形式1悬浮于水中而获得。

化合物1的HCl盐形式1-4的XRPD图和拉曼光谱分别提供于图6和图7中。

HCl盐形式1具有图75中所示的结晶XRPD图。

HCl盐形式1的X射线衍射峰清单提供于下表40中。

表40.HCl盐形式1的X射线衍射峰

HCl盐形式2具有图76中所示的结晶XRPD图。HCl盐形式2的X射线衍射峰清单提供于下表41中。

表41.HCl盐形式2的X射线衍射峰

HCl盐形式3具有图77中所示的结晶XRPD图。

HCl盐形式3的X射线衍射峰清单提供于下表42中。

表42.HCl盐形式3的X射线衍射峰

HCl盐形式4具有图78中所示的结晶XRPD图。

HCl盐形式4的X射线衍射峰清单提供于下表43中。

表43.HCl盐形式4的X射线衍射峰

HCl盐形式5具有图79中所示的结晶XRPD图。

HCl盐形式5的X射线衍射峰清单提供于下表44中。

表44.HCl盐形式5的X射线衍射峰

HCl盐形式6具有图80中所示的结晶XRPD图。

HCl盐形式6的X射线衍射峰清单提供于下表45中。

表45.HCl盐形式6的X射线衍射峰

HCl盐形式7具有图81中所示的结晶XRPD图。

HCl盐形式7的X射线衍射峰清单提供于下表46中。

表46.HCl盐形式7的X射线衍射峰

在HCl形式2的TGA/DSC热谱图(图34)中，当加热至119.9℃时在TGA上的2.82％重量损失归于材料中的水含量。DSC热谱图中在163.0℃处之较小吸热峰可能是固-固相变，随后在约220℃熔融和分解。

HCl盐形式2的吸附/解吸呈现于图41中。经展示，当前的HCl盐(形式2)具有吸湿性，并且在吸收水之后可能形成单水合物。根据循环2吸附等温线，在40％RH下，吸水量是4.89％。这接近HCl盐单水合物的含水量理论值(4.79％)。看起来该水合物不具有吸湿性，但当RH低于20％时，即使在25℃下，水也迅速脱离。如图42中所示，DVS后样品的XRPD图不同于初始材料的XRPD图。

化合物1HCl盐在应力条件下的XRPD图呈现于图55中。相较于初始材料的XRPD图，在80℃储存2周的HCl盐形式2的XRPD图保持不变，但在80℃/75％RH下储存的HCl盐的XRPD图不同。结果表明，当前的HCl盐在80℃干燥条件下是物理稳定的，但在潮湿条件下不稳定。

HCl盐形式2在DSC中以10℃/min加热至180℃。当样品盘在35-45℃之间卸料时，在DSC操作结束时，立即针对固体残余物执行Raman和XRPD。之后，在40℃/75％RH下储存固体残余物6天并使用XRPD测试。

HCl盐形式2在DSC中以10℃/min加热至220℃。当样品盘在35-45℃之间卸料时，在DSC操作结束时，立即针对固体残余物执行Raman和XRPD。之后，在40℃/75％RH下储存固体残余物64小时并使用XRPD测试。

如图56中的Raman和图57中的XRPD所指示，当HCl盐形式2分别加热至180℃和220℃时，获得两种新的HCl盐形式。对于加热至180℃的材料称为形式5并且对于加热至220℃的材料称为形式6。在40℃/75％RH下储存后，这两种形式显示与在相同条件下储存2周的未加热的HCl盐(初始材料)相同的XRPD图。这证实，形式5和形式6当在40℃暴露于水分时往往会变为水合物。TGA/DSC(图58)证实，在40℃/75％RH下储存的HCl盐样品的物理稳定性测试是水合物。如图57中的XRPD所指示，该水合物不同于从HCl盐于水中的溶解度测试所获得的固体残余物(暂时指定为形式7)。

另外，通过将HCl盐(形式2)加热至220℃，冷却回25℃，然后加热至280℃来进行同时TGA/DSC。加热/冷却速率是10℃/min。TGA/DSC热谱图呈现于图59中。从第一加热过程，从TGA观察到在达到131.2℃时重量损失2.91％。在第二次加热至210℃期间未观察到重量损失或其它热事件，显示形式6(加热至220℃的HCl盐)不含水。HCl盐形式1最初是通过使用ACN结晶获得(基于¹H NMR，样品中不含ACN)，并且其可能是与悬浮于SGF中或暴露于水分的HCl盐相同的物质。如图60中所示，形式1看来是水合物。由于形式6不含水，但当暴露于水分时转化成水合物，故它可能是脱水的水合物。

6.10.5.2.化合物1的H₂SO₄盐

H₂SO₄盐形式1是通过蒸发包含化合物1和H₂SO₄于ACN、IPA或EtOAc中的溶液来制备。H₂SO₄盐形式2是通过蒸发包含化合物1和H₂SO₄于丙酮中的溶液来制备。

化合物1的H₂SO₄盐形式1-2的XRPD图和拉曼光谱分别提供于图8和图9中。

H₂SO₄盐形式1具有图82中所示的结晶XRPD图。

H₂SO₄盐形式1的X射线衍射峰清单提供于下表47中。

表47.H₂SO₄盐形式1的X射线衍射峰

H₂SO₄盐形式2具有图83中所示的结晶XRPD图。

H₂SO₄盐形式2的X射线衍射峰清单提供于下表48中。

表48.H₂SO₄盐形式2的X射线衍射峰

在H₂SO₄形式1的TGA/DSC热谱图(图35)中，当加热至119.9℃时在TGA上的0.28％重量损失归于材料中微量的水。在DSC热谱图中观察到在86.0℃与88.4℃之间的类T_g小事件并且在本研究中未进行进一步研究。TGA热谱图指示从119.9℃开始的连续重量损失，而DSC指示在约220℃开始明显熔融和分解。

H₂SO₄盐形式1的吸附/解吸呈现于图43中。经证实，当前的H₂SO₄盐(形式1)具有吸湿性。如图44中所示，DVS测试后固体残余物的XRPD图不同于初始材料的XRPD图。

化合物1H₂SO₄盐在应力条件下的XRPD图呈现于图61中。相较于初始材料的XRPD图，在80℃储存2周的H₂SO₄盐的XRPD图保持不变，但在80℃/75％RH下储存的H₂SO₄盐的XRPD图不同。结果表明，当前的H₂SO₄盐在80℃干燥条件下是物理稳定的，但在潮湿条件下不稳定。化学稳定性指示，H₂SO₄盐在应力条件下稳定，因此，当H₂SO₄盐在80℃/75％RH条件下储存2周时，获得其新形式(形式3)。

H₂SO₄盐形式3具有图84中所示的结晶XRPD图。

H₂SO₄盐形式3的X射线衍射峰清单提供于下表49中。

表49.H₂SO₄盐形式3的X射线衍射峰

6.10.5.3.化合物1的H₃PO₄盐

化合物1的H₃PO₄盐是通过蒸发包含化合物1和H₃PO₄于ACN、EtOH、EtOAc或丙酮中的溶液来制备。

化合物1的H₃PO₄盐的XRPD图和拉曼光谱分别提供于图10和图11中。

H₃PO₄盐具有图85中所示的结晶XRPD图。

H₃PO₄盐的X射线衍射峰清单提供于下表50中。

表50.H₃PO₄盐的X射线衍射峰

在H₃PO₄的TGA/DSC热谱图(图36)中，当加热至119.9℃时在TGA中的0.25％重量损失归于材料中微量的水。TGA结果指示从约169.9℃开始的连续重量损失，而DSC指示起始温度是238.3℃的熔融和分解。

H₃PO₄盐的吸附/解吸呈现于图45中，指示H₃PO₄盐不具有吸湿性。如图46中所示，DVS测试后固体残余物的XRPD图与初始材料的XRPD图无变化。

化合物1H₃PO₄盐在应力条件下的XRPD图呈现于图62中。相较于初始材料的XRPD图，H₃PO₄盐的XRPD图保持与初始材料的XRPD图相同，显示其在80℃和80℃/75％RH条件下物理稳定2周。

6.10.5.4.化合物1的L-酒石酸盐

化合物1的L-酒石酸盐是通过蒸发包含化合物1和L-酒石酸于ACN、EtOH、EtOAc或丙酮中的溶液来制备。

化合物1的L-酒石酸盐的XRPD图和拉曼光谱分别提供于图12和图13中。

L-酒石酸盐形式1具有图88中所示的结晶XRPD图。

L-酒石酸盐形式1的X射线衍射峰清单提供于下表51中。

表51.L-酒石酸盐形式1的X射线衍射峰

L-酒石酸盐形式2具有图89中所示的结晶XRPD图。

L-酒石酸盐形式2的X射线衍射峰清单提供于下表52中。

表52.L-酒石酸盐形式2的X射线衍射峰

如图14中的¹H NMR及图15中的TGA/DSC所指示，L-酒石酸盐是半酒石酸盐二水合物。¹HNMR指示化合物1游离碱与L-酒石酸的化学计量比是约2:1。当使用不同溶剂进行L-酒石酸盐再结晶时，TGA/DSC指示类似的重量损失和溶解事件，表明它是水合物。

在L-酒石酸盐的TGA/DSC热谱图(图37)中，当加热至119.9℃时在TGA上的3.97％重量损失归于材料中的水含量。此对应于DSC中起始温度是89.5℃的脱水事件。由此显示，样品可能是二水合物，并且水含量的理论值是4.34％。如TGA和DSC中所证实，脱水产物从约201.5℃开始熔融和分解。

L-酒石酸盐的吸附/解吸呈现于图47中。L-酒石酸盐是水合物，但当在盐制备期间于真空烘箱中干燥时，失去部分水。在吸附测试中暴露于水分后，首先消费吸收的水以满足水合物形成，因此L-酒石酸盐水合物仅具有极小吸湿性。如图49中所示，DVS测试后固体残余物的XRPD图与初始材料的XRPD图无变化。通过在50℃下预加热L-酒石酸盐3小时，立即从两个循环的吸附/解吸过程(即，0-95-0-95-0％RH)开始来进行额外的DVS研究。在TGA中观察到初始材料的5.53％的重量损失大于3.97％，显示在从真空烘箱取出后，L-酒石酸盐迅速重新获得水。在预加热后的吸附/解吸等温线呈现于图48中，清楚地证实即使在RH是20％RH时也迅速形成水合物。该测试在不到2小时内达到20％RH。在20％RH下循环1的吸附是4.32％，与半酒石酸盐二水合物盐中的理论水含量值(4.34％)良好匹配。在80％RH下水合物的水吸收量估计是0.81％(即，在循环1吸附时20％RH与80％RH之间的差)。在25℃下通过循环2吸附/解吸，该吸附/解吸可再现。在DVS测试结束时，固体残余物保持与初始材料以及来自前一DVS测试而无预加热步骤的固体相同的XRPD图。

如图63中所示，化合物1L-酒石酸盐在应力条件下的XRPD图保持与初始材料的XRPD图相同，显示它在80℃和80℃/75％RH条件下物理稳定2周。

通过以5℃/min加热样品并以12°/min 2θ进行扫描XRD对L-酒石酸盐进行组合XRD-DSC实验。数据示于图64中。XRPD图(左侧)在96.5℃与131.5℃之间变化，对应于在DSC(右侧)中观察到的吸热峰。由此展示在该温度范围内发生脱水，产生脱水物。

为了分离L-酒石酸盐脱水物，在DSC中以10℃/min将一部分L-酒石酸盐加热至130℃。使用XRPD立即分析固体残余物。如图65中所示，在加热前后材料的XRPD图相同，表明脱水物迅速吸收水分形成水合物。因此，水合物比脱水物稳定。

6.10.5.5.化合物1的L-乳酸盐

L-乳酸盐形式1是通过蒸发包含化合物1和L-乳酸于己烷中的溶液来制备。L-乳酸盐形式2是通过包含蒸发化合物1和L-乳酸于EtOAc中的溶液来制备。

化合物1的L-乳酸盐的XRPD图和拉曼光谱分别提供于图16和图17中。

L-乳酸盐形式1具有图86中所示的结晶XRPD图。

L-乳酸盐形式1的X射线衍射峰清单提供于下表53中。

表53.L-乳酸盐形式1的X射线衍射峰

L-乳酸盐形式2具有图87中所示的结晶XRPD图。

L-乳酸盐形式2的X射线衍射峰清单提供于下表54中。

表54.L-乳酸盐形式2的X射线衍射峰

在L-乳酸盐形式2的TGA/DSC热谱图(图39)中，在从约76.5℃开始的TGA结果中观察到在加热后的连续重量损失。在加热至119.9℃后1.74％的总重量损失归于样品中的水含量。在DSC曲线中起始温度是145.3℃的吸热峰与在TGA曲线的相同温度范围内的显著重量损失相关，显示盐分解，这一点通过额外实验得到证实。

L-乳酸盐形式2的吸附/解吸呈现于图52中，指示L-乳酸盐具有中等吸湿性。如图53中所示，DVS测试后固体残余物的XRPD图与初始材料的XRPD图相同。

如图67中所示，化合物1L-乳酸盐形式2在应力条件下的XRPD图不同于初始材料的XRPD图，显示它在80℃和80℃/75％RH条件下不能物理稳定2周。

6.10.5.6.化合物1的L-苹果酸盐

L-苹果酸盐形式1是通过蒸发包含化合物1和L-苹果酸于ACN中的溶液来制备。L-苹果酸盐形式2是通过蒸发包含化合物1和L-苹果酸于MeNO₂中的溶液来制备。L-苹果酸盐形式3是通过蒸发包含化合物1和L-苹果酸于EtOAc中的溶液来制备。L-苹果酸盐形式4是通过蒸发包含化合物1和L-苹果酸于IPA中的溶液来制备。L-苹果酸盐的¹H NMR指示，化合物1游离碱与L-苹果酸的化学计量比是约1:1。

化合物1的L-苹果酸盐的XRPD图和拉曼光谱分别提供于图18和图19中。

L-苹果酸盐形式1具有图90中所示的结晶XRPD图。

L-苹果酸盐形式1的X射线衍射峰清单提供于下表55中。

表55.L-苹果酸盐形式1的X射线衍射峰

L-苹果酸盐形式2具有图91中所示的结晶XRPD图。

L-苹果酸盐形式2的X射线衍射峰清单提供于下表56中。

表56.L-苹果酸盐形式2的X射线衍射峰

L-苹果酸盐形式3具有图92中所示的结晶XRPD图。

L-苹果酸盐形式3的X射线衍射峰清单提供于下表57中。

表57.L-苹果酸盐形式3的X射线衍射峰

L-苹果酸盐形式4具有图93中所示的结晶XRPD图。

L-苹果酸盐形式4的X射线衍射峰清单提供于下表58中。

表58.L-苹果酸盐形式4的X射线衍射峰

在L-苹果酸盐形式2的TGA/DSC热谱图(图38)中，当加热至94.8℃时在TGA上的1.21％重量减轻归于材料中的水含量。在DSC结果中观察到多个吸热事件。起始温度是100.8℃的第一吸热事件可能是固-固相变。第二吸热事件之后是较宽的第三吸热事件，对应于在TGA上具有连续并且显著的重量损失的温度范围，表明发生熔融和分解。

L-苹果酸盐形式2的吸附/解吸呈现于图50中，指示L-苹果酸盐是具有吸湿性的物质。如图51中所示，DVS测试后固体残余物的XRPD图不同于初始材料的XRPD图。

如图66中所示，化合物1L-苹果酸盐在应力条件下的XRPD图不同于初始材料的XRPD图，显示它在80℃和80℃/75％RH条件下不能物理稳定2周。

6.10.5.7.化合物1的柠檬酸盐

化合物1的柠檬酸盐是通过蒸发包含化合物1和柠檬酸于MTBE、MeNO₂、己烷或MeOAc中的溶液来制备。关于柠檬酸盐的图20中的XRPD图和图21中的拉曼光谱显示，该柠檬酸盐是非晶形的。柠檬酸盐的¹H NMR指示，化合物1游离碱与柠檬酸的化学计量比是约1:1。

6.10.5.8.化合物1的琥珀酸盐

琥珀酸盐形式1是通过蒸发包含化合物1和琥珀酸于ACN或EtOH中的溶液来制备。琥珀酸盐形式2是通过蒸发包含化合物1和琥珀酸于EtOAc中的溶液来制备。当使用丙酮使琥珀酸盐结晶时，获得琥珀酸盐(形式1)与游离碱(形式B)的混合物。

琥珀酸盐形式1-2的XRPD图和拉曼光谱分别提供于图22和图23中。

琥珀酸盐形式1具有图94中所示的结晶XRPD图。

琥珀酸盐形式1的X射线衍射峰清单提供于下表59中。

表59.琥珀酸盐形式1的X射线衍射峰

琥珀酸盐形式2具有图95中所示的结晶XRPD图。

琥珀酸盐形式2的X射线衍射峰清单提供于下表60中。

表60.琥珀酸盐形式2的X射线衍射峰

6.10.5.9.化合物1的甲苯磺酸盐

甲苯磺酸盐形式1是通过蒸发包含化合物1和对甲苯磺酸于ACN中的溶液来制备。甲苯磺酸盐形式2是通过蒸发包含化合物1和对甲苯磺酸于MeNO₂或丙酮中的溶液来制备。甲苯磺酸盐形式3是通过蒸发包含化合物1和对甲苯磺酸于EtOAc中的溶液来制备。

甲苯磺酸盐形式1-3的XRPD图和拉曼光谱分别提供于图24和图25中。

甲苯磺酸盐形式1具有图96中所示的结晶XRPD图。

甲苯磺酸盐形式1的X射线衍射峰清单提供于下表61中。

表61.甲苯磺酸盐形式1的X射线衍射峰

甲苯磺酸盐形式2具有图97中所示的结晶XRPD图。

甲苯磺酸盐形式2的X射线衍射峰清单提供于下表62中。

表62.甲苯磺酸盐形式2的X射线衍射峰

甲苯磺酸盐形式3具有图98中所示的结晶XRPD图。

甲苯磺酸盐形式3的X射线衍射峰清单提供于下表63中。

表63.甲苯磺酸盐形式3的X射线衍射峰

6.10.5.10.化合物1的甲磺酸盐

甲磺酸盐形式1是通过蒸发包含化合物1和甲烷磺酸于ACN/IPA、EtOH/IPA或丙酮中的溶液来制备。甲磺酸盐形式2是通过蒸发包含化合物1和甲烷磺酸于EtOAc中的溶液来制备。

甲磺酸盐形式1-2的XRPD图和拉曼光谱分别提供于图26和图27中。

甲磺酸盐形式1具有图99中所示的结晶XRPD图。甲磺酸盐形式1的X射线衍射峰清单提供于下表64中。

表64.甲磺酸盐形式1的X射线衍射峰

甲磺酸盐形式2具有图100中所示的结晶XRPD图。

甲磺酸盐形式2的X射线衍射峰清单提供于下表65中。

表65.甲磺酸盐形式2的X射线衍射峰

6.10.5.11化合物1的苯磺酸盐和反丁烯二酸盐

每种酸分别仅制备一份样品。两种酸都是结晶。化合物1的反丁烯二酸盐是通过蒸发包含化合物1和反丁烯二酸于ACN中的溶液来制备。化合物1的苯磺酸盐是通过蒸发包含化合物1和苯磺酸于MeNO₂中的溶液来制备。反丁烯二酸盐的¹H NMR谱指示，反丁烯二酸盐可能是半反丁烯二酸盐，即，游离碱与反丁烯二酸的化学计量比是2:1。

化合物1的苯磺酸盐和反丁烯二酸盐的XRPD图和拉曼光谱分别提供于图28和图29中。

苯磺酸盐具有图101中所示的结晶XRPD图。

苯磺酸盐的X射线衍射峰清单提供于下表66中。

表66.苯磺酸盐的X射线衍射峰

反丁烯二酸盐具有图102中所示的结晶XRPD图。

反丁烯二酸盐的X射线衍射峰清单提供于下表67中。

表67.反丁烯二酸盐的X射线衍射峰

6.10.6.盐按比例放大的结果

从筛选研究观察到的结晶盐，即HCl(形式2)、H₂SO₄(形式1)、H₃PO₄(形式1)、L-酒石酸盐(形式1，半酒石酸盐水合物)、L-苹果酸盐(形式2)及L-乳酸盐(形式2)成功地按比例放大并与游离碱一起表征。

酸的浓度不同于盐筛选试验中所使用的那些。用于盐按比例放大的化合物1和酸的量概述于表68中。

表68化合物1盐按比例放大

在40mL透明玻璃小瓶中，称取化合物1的游离碱并溶解于MeOH/DCM中，随后基于指定摩尔比将其与酸性平衡离子溶液混合。然后封盖小瓶并在环境温度下，以200RPM振荡2小时。随后，移除盖并将小瓶储存于通风橱中以在氮气吹扫下进行干燥。接着将再结晶溶剂添加至样品中以产生悬浮液样品。所有盐都以相同程序制备。如下将最后6mL再结晶溶剂添加至样品中：

IPA添加至HCl盐样品中；

IPA添加至H₂SO₄盐样品中；

EtOAc添加至H₃PO₄盐样品中；

丙酮添加至L-酒石酸盐样品中；

1mL的硝基甲烷和丙酮添加至L-苹果酸盐样品中；及

正己烷添加至L-乳酸盐样品中。

此外，L-苹果酸盐样品和L-乳酸盐样品分别用在盐筛选期间使用对应平衡离子获得的结晶样品接晶种。

在环境温度下，用搅拌棒搅拌再结晶溶剂中的所有样品约3天。分别使用带0.2μmNylon膜的离心管过滤器以14000RPM对其过滤，持续5分钟。覆盖固体并在环境温度下，在真空烘箱中干燥2天。在¹H NMR测试指示HCl盐和L苹果酸盐含有少量再结晶溶剂之后，将其再在60℃下于真空烘箱中干燥一天。H₂SO₄盐在正己烷中再形成浆液并通过过滤和在60℃真空烘箱中干燥过夜进行回收。

最后，在环境温度下将两种盐和游离碱储存于密闭小瓶中，随后使用多种固态表征技术进行分析。所用化合物是游离碱(形式A)、HCl(形式2)、H₂SO₄(形式1)、H₃PO₄(形式1)、L-酒石酸盐(形式1)、L-苹果酸盐(形式2)及L-乳酸盐(形式2)。

6.10.7.固态稳定性

物理稳定性：称取一部分样品放入4mL透明玻璃小瓶中。每种盐制备四份样品。小瓶(敞开)分别在4种不同应力条件下储存。应力条件是40℃、40℃/75％RH、80℃及80℃/75％RH。使用烘箱控制温度并使用饱和氯化钠水溶液控制75％RH。在两周时间点时，取出在80℃和80℃/75％RH下储存的样品，使用XRPD进行分析。

化学稳定性：准确称取约1mg化合物1放入4mL透明玻璃小瓶中。每种盐准备六个小瓶。将两份样品储存于冰箱中。敞开式小瓶中的其它四份样品分别储存于4种应力条件下。在两周时间点时，取出在80℃和80℃/75％RH下储存的样品，溶解于溶剂中并在适当稀释后使用HPLC，利用UV检测进行测定。使用储存于冰箱中的一组样品制备储备液和标准溶液。HPLC方法呈现于表69中。

表69 HPLC方法

如表70中所示，除L-苹果酸盐外，游离碱和盐的残余物百分含量在％100±2范围内，显示除L－苹果酸盐外，游离碱和盐在80℃和80℃/75％RH条件下化学稳定2周。色谱图分别呈现于图68、图69、图70、图71、图72、图73及图74中。尽管观察到除游离碱和L-苹果酸盐外的盐的额外峰，但峰面积百分比<0.1％。对于L-苹果酸盐，发生明显降解，因此它在应力条件下是化学不稳定的。

表70化合物1游离碱和盐在应力条件下的残余物百分比

6.10.8.结论

由本研究中使用的13种酸性平衡离子中的11种获得结晶盐。所有盐展现的溶解度都高于在水中的游离碱。除L-苹果酸盐外，所有盐和游离碱都在80℃和80℃/75％RH下化学稳定保持2周。化合物1(游离碱)、H₃PO₄盐和L-酒石酸盐在应力条件下物理稳定。HCl盐和H₂SO₄盐在80℃条件下稳定，但在80℃/75％RH下不稳定。L-乳酸盐在应力条件下是物理不稳定的。L-苹果酸盐在应力条件下物理不稳定也化学不稳定。化合物1(游离碱)、H₃PO₄盐和L-酒石酸盐(水合物)不具有吸湿性。L-乳酸盐具有中等吸湿性，而其它盐具有吸湿性。

已经引用了多种参考文献，其公开内容以引用的方式整体并入本文中。

Claims

1.一种药物组合物，所述药物组合物包含以重量计约20-40％的2-(叔丁基氨基)-4-((1R,3R,4R)-3-羟基-4-甲基环己基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、水合物、包合物、同位素异数体、代谢物或固体形式；以重量计约30-50％的微晶纤维素；以重量计约20-40％的甘露糖醇；以重量计约1-10％的羧甲基纤维素；以重量计约1-10％的羟丙基甲基纤维素；及以重量计约0.1-2％的硬脂酸镁。

2.一种药物组合物，所述药物组合物包含以重量计约28.57％的2-(叔丁基氨基)-4-((1R,3R,4R)-3-羟基-4-甲基环己基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、水合物、包合物、同位素异数体、代谢物或固体形式；以重量计约37.43％的微晶纤维素；以重量计约26％的甘露糖醇；以重量计约4％的羧甲基纤维素；以重量计约3％的羟丙基甲基纤维素；及以重量计约1％的硬脂酸镁。

3.一种药物组合物，所述药物组合物包含以重量计约20-40％的2-(叔丁基氨基)-4-((1R,3R,4R)-3-羟基-4-甲基环己基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、水合物、包合物、同位素异数体、代谢物或固体形式；以重量计约20-40％的微晶纤维素；以重量计约20-40％的甘露糖醇；以重量计约1-20％的羧甲基纤维素；以重量计约1-10％的羟丙基甲基纤维素；及以重量计约0.1-2％的硬脂酸镁。

4.一种药物组合物，所述药物组合物包含以重量计约28.57％的2-(叔丁基氨基)-4-((1R,3R,4R)-3-羟基-4-甲基环己基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、水合物、包合物、同位素异数体、代谢物或固体形式；以重量计约33.43％的微晶纤维素；以重量计约26％的甘露糖醇；以重量计约8％的羧甲基纤维素；以重量计约3％的羟丙基甲基纤维素；及以重量计约1％的硬脂酸镁。

5.一种药物组合物，所述药物组合物包含以重量计约28.57％的2-(叔丁基氨基)-4-((1R,3R,4R)-3-羟基-4-甲基环己基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、水合物、包合物、同位素异数体、代谢物或固体形式；以重量计约31.93％的微晶纤维素；以重量计约26％的甘露糖醇；以重量计约8％的羧甲基纤维素；以重量计约4.5％的羟丙基甲基纤维素；及以重量计约1％的硬脂酸镁。

6.一种药物组合物，所述药物组合物包含以重量计约20-40％的2-(叔丁基氨基)-4-((1R,3R,4R)-3-羟基-4-甲基环己基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、水合物、包合物、同位素异数体、代谢物或固体形式；以重量计约20-50％的微晶纤维素；以重量计约20-40％的甘露糖醇；以重量计约1-10％的羧甲基纤维素；以重量计约1-10％的羟丙基甲基纤维素；及以重量计约0.1-2％的硬脂酸镁。

7.一种药物组合物，所述药物组合物包含以重量计约28.57％的2-(叔丁基氨基)-4-((1R,3R,4R)-3-羟基-4-甲基环己基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、水合物、包合物、同位素异数体、代谢物或固体形式；以重量计约35.93％的微晶纤维素；以重量计约26％的甘露糖醇；以重量计约4％的羧甲基纤维素；以重量计约4.5％的羟丙基甲基纤维素；及以重量计约1％的硬脂酸镁。

8.一种用于治疗或预防通过抑制JNK途径可治疗或可预防的疾病或病症的方法，所述方法包括向患有所述疾病或病症的患者施用有效量的如权利要求1至7中任一项所述的药物组合物。

9.一种用于治疗或预防间质性肺纤维化、全身性硬化、硬皮症、慢性同种异体移植肾病变、抗体介导的排斥反应或狼疮的方法，所述方法包括向患有所述间质性肺纤维化、全身性硬化、硬皮症、慢性同种异体移植肾病变、抗体介导的排斥反应或狼疮的患者施用有效量的如权利要求1至7中任一项所述的药物组合物。

10.如权利要求8所述的方法，其中所述疾病或病症是肝纤维化病症、糖尿病或导致肝纤维化病症的代谢综合征。

11.如权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗或预防通过抑制JNK途径可治疗或可预防的疾病或病症的方法中。

12.如权利要求11所述用途的权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中所述疾病或病症选自：间质性肺纤维化、全身性硬化、硬皮症、慢性同种异体移植肾病变、抗体介导的排斥反应或狼疮。

13.如权利要求11所述用途的权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中所述疾病或病症是肝纤维化病症、糖尿病或导致肝纤维化病症的代谢综合征。

14.一种2-(叔丁基氨基)-4-((1R,3R,4R)-3-羟基-4-甲基环己基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺的盐，其中所述盐是盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、L-酒石酸盐、L-苹果酸盐、L-乳酸盐、琥珀酸盐、对甲苯硫酸盐、甲烷硫酸盐、苯硫酸盐、反丁烯二酸盐或柠檬酸盐。

15.如权利要求14所述的盐，所述盐用于治疗或预防通过抑制JNK途径可治疗或可预防的疾病或病症的方法中。

16.如权利要求15所述用途的权利要求14所述的盐，其中所述疾病或病症选自：间质性肺纤维化、全身性硬化、硬皮症、慢性同种异体移植肾病变、抗体介导的排斥反应或狼疮。

17.如权利要求15所述用途的权利要求14所述的盐，其中所述疾病或病症是肝纤维化病症、糖尿病或导致肝纤维化病症的代谢综合征。