ES2877642T3 - Formulaciones de 2-(terc-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida - Google Patents

Formulaciones de 2-(terc-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28.57% en peso de 2-(terc-butilamino)-4- ((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida o una sal, estereoisómero, solvato, hidrato, clatrato, isotopólogo o forma sólida farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente el 37.43% en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 26% en peso de manitol, aproximadamente el 4% en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 3% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa y aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio; en donde la composición farmacéutica es un comprimido.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones de 2-(terc-butilamino)-4-((1 R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida
1. CAMPO
En el presente documento se describen composiciones farmacéuticas, formas farmacéuticas y sales de 2-(terc-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida. En el presente documento también se describen métodos para usar las composiciones farmacéuticas, formas farmacéuticas y sales.
2. ANTECEDENTES
La conexión entre la fosforilación anormal de proteínas y la causa o consecuencia de enfermedades se conoce desde hace más de 20 años. Por consiguiente, las proteínas quinasas se han convertido en un grupo muy importante de dianas farmacológicas. [Véase Cohen, Nature, 1:309-315 (2002), Gaestel et al. Curr.Med.Chem.14: 2214-223 (2007); Grimminger et al. Nat. Rev. Drug Disc. 9(12):956-970 (2010)). Se han utilizado diversos inhibidores de proteínas quinasas a nivel clínico en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades, tales como cáncer y enfermedades inflamatorias crónicas, incluyendo artritis reumatoide y psoriasis (Véase Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001); Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005)).
JNK es una serina/treonina quinasa expresada de forma ubicua perteneciente, junto con ERK (quinasa regulada extracelular) y p38, a la familia de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK). (Kyriakis JM, Sci. STKE (48):pe1 (2000); Whitmarsh AJ, et al. Sci. STKE (1):pe1 (1999); Schramek H, News Physiol. Sci. 17:62-7 (2002); Ichijo H, Oncogene 18(45):6087-93 (1999)). Las MAPK son mediadores importantes de la transducción de señales desde la superficie celular al núcleo, que usan cascadas de fosforilación para generar una respuesta coordinada de una célula a un estímulo externo mediante la fosforilación de proteínas intracelulares seleccionadas, incluyendo factores de transcripción. Además, JNK también fosforila proteínas no nucleares, por ejemplo, miembros de la familias IRS-1, y Bcl-2. (Davis RJ, Trends Biochem. Sci. 9(11 ):470-473 (1994); Seger R et al., FASEB J.; 9(9):726-35 (1995); Fanger GR et al., Curr. Opin. Genet. Dev.; 7(1):67-74 (1997)).
La elucidación de la complejidad de las rutas de las proteínas quinasas y la complejidad de la relación e interacción entre las diversas proteínas quinasas y las rutas de las quinasas resalta la importancia de desarrollar agentes farmacéuticos que puedan actuar como moduladores, reguladores o inhibidores de las proteínas quinasas que tengan actividad beneficiosa sobre múltiples quinasas o múltiples rutas de quinasas.
El compuesto denominado químicamente 2-(terc-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida (denominado alternativamente 2-[(1,1-dimetiletil)amino]-4-[[(1 R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexil]amino]-5-pirimidincarboxamida) y tautómeros del mismo se dan a conocer en la publicación de solicitud de patente estadounidense N.° 2013/0029987, publicada el 31 de enero de 2013, y la pub. internacional N.° WO2012/145569, cuya totalidad se incorpora por referencia en el presente documento.
El documento US 2013/029967 se refiere a compuestos de diaminopirimidina, composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de diaminopirimidina, y sus usos en métodos para tratar o prevenir trastornos fibróticos hepáticos o una afección que puede tratarse o prevenirse por inhibición de una ruta de JNK.
El documento US 2011/281873 se refiere a compuestos de pirimidinilo que se contempla que sean moduladores de reguladores transmembrana de fibrosis quística (CFTR), y métodos para elaborar y usar los mismos. Dicho documento también se refiere a composiciones farmacéuticas y métodos para tratar trastornos asociados con reguladores transmembrana de fibrosis quística, tales como inflamación de las vías respiratorias, fibrosis quística, y similares.
El documento US 2005/026967 se dirige a inhibidores de proteína quinasa, particularmente inhibidores de JNK y a métodos para producir dichos inhibidores. Dicho documento también se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos inhibidores y métodos para utilizar tales composiciones en el tratamiento y prevención de diversos trastornos.
El documento WO 2009/145856 también se dirige a 2,6-diamino-piridin-5-il-carboxamidas y tautómeros, sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos que son inhibidores de la syk y/o JAK quinasa.
El documento US 2015/210650 se refiere a formulaciones, procesos, formas sólidas y usos que se refieren a 2-(tercbutilamino)-4-((1 R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida.
La identificación y selección de una formulación de un compuesto farmacéutico es compleja, dado que un cambio en la formulación puede afectar a una variedad de propiedades físicas y químicas, que puede proporcionar beneficios o inconvenientes en seguridad, procesamiento, estabilidad, solubilidad y biodisponibilidad, entre otras características farmacéuticas importantes.
De manera notable, los diversos excipientes empleados en una formulación de un compuesto farmacéutico tienen un profundo efecto sobre el proceso de fabricación, en donde características tales como la fluidez (p. ej., flujo de mezcla), la dureza, la compresibilidad, la pegajosidad, la formación de películas y la formación de recubrimientos pueden verse afectados por la identidad y la cantidad de los excipientes empleados.
La mención o identificación de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud no debe interpretarse como una admisión de que la referencia sea técnica anterior con respecto a la presente solicitud.
3. COMPENDIO
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28.57% en peso de 2-(terc-butilamino)-4-((1 R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida o una sal, estereoisómero, solvato, hidrato, clatrato, isotopólogo o forma sólida farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente el 37.43% en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 26% en peso de manitol, aproximadamente el 4% en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 3% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa y aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio; en donde la composición farmacéutica es un comprimido.
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28.57% en peso de 2-(terc-butilamino)-4-((1 R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida o una sal, estereoisómero, solvato, hidrato, clatrato, isotopólogo o forma sólida farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente el 33.43% en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 26% en peso de manitol, aproximadamente el 8% en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 3% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa y aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio; en donde la composición farmacéutica es un comprimido.
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28.57% en peso de 2-(terc-butilamino)-4-((1 R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida o una sal, estereoisómero, solvato, hidrato, clatrato, isotopólogo o forma sólida farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente el 31.93% en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 26% en peso de manitol, aproximadamente el 8% en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 4.5% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa y aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio; en donde la composición farmacéutica es un comprimido.
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28.57% en peso de 2-(terc-butilamino)-4-((1 R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida o una sal, estereoisómero, solvato, hidrato, clatrato, isotopólogo o forma sólida farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente el 35.93% en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 26% en peso de manitol, aproximadamente el 4% en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 4.5% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa y aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio; en donde la composición farmacéutica es un comprimido.
En un aspecto, una composición farmacéutica de la presente invención es para su uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno que puede tratarse o prevenirse mediante la inhibición de una ruta de JNK.
En una realización, una composición farmacéutica de la presente invención es para su uso en un método para tratar o prevenir fibrosis pulmonar intersticial, esclerosis sistémica, esclerodermia, nefropatía crónica por aloinjerto, rechazo mediado por anticuerpos o lupus.
En una realización, una composición farmacéutica de la presente invención es para su uso en un método para tratar o prevenir un trastorno fibrótico hepático, diabetes o síndrome metabólico que conduce a trastornos fibróticos hepáticos.
En el presente documento se describen composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas que comprenden:
Figure imgf000003_0001
tener el nombre 2- (ferc-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida (denominada alternativamente 2-[(1,1-dimetiletil)amino]-4-[[(1 R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexil]amino]-5-pirimidincarboxamida) (Compuesto 1), o una sal, estereoisómero, tautómero, forma sólida, polimorfo, hidrato, clatrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (denominado colectivamente en el presente documento "Compuesto A").
Además, en el presente documento se describen sales farmacéuticamente aceptables del Compuesto 1, que incluyen sales clorhidrato, sulfato, fosfato, L-tartrato, L-malato, L-lactato, succinato, p-toluensulfato (tosilato), metanosulfato (mesilato), bencenosulfato (besilato), fumarato y citrato.
Además, en el presente documento se describen métodos para usar las composiciones farmacéuticas, y formas farmacéuticas del Compuesto A para tratar o prevenir enfermedades o trastornos que pueden tratarse o prevenirse mediante la inhibición de una ruta de JNK, tal como se describe en el presente documento. También se describe en el presente documento una composición farmacéutica y del Compuesto A para su uso en un método para tratar enfermedades o trastornos que pueden tratarse o prevenirse mediante la inhibición de una ruta de JNK, tal como se describe en el presente documento. También se describe en el presente documento una forma farmacéutica del Compuesto A para su uso en un método para tratar enfermedades o trastornos que pueden tratarse o prevenirse mediante la inhibición de una ruta de JNK, tal como se describe en el presente documento. También se describe en el presente documento una composición farmacéutica del Compuesto A para su uso en un método para tratar enfermedades o trastornos que pueden tratarse o prevenirse mediante la inhibición de una ruta de JNK, tal como se describe en el presente documento. También se describe en el presente documento una forma farmacéutica del Compuesto A para su uso en un método para prevenir enfermedades o trastornos que pueden tratarse o prevenirse mediante la inhibición de una ruta de JNK, tal como se describe en el presente documento. Puede usarse una composición farmacéutica de la presente invención en un método para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno que puede tratarse o prevenirse mediante la inhibición de una ruta de JNK. En algunas realizaciones, las enfermedades o los trastornos incluyen, pero no se limitan a, fibrosis pulmonar intersticial, esclerosis sistémica, esclerodermia, nefropatía crónica por aloinjerto, rechazo mediado por anticuerpos, o lupus. En otras realizaciones, las enfermedades 0 los trastornos incluyen, pero no se limitan a, trastornos fibróticos hepáticos, o diabetes y/o síndrome metabólico que conduce a trastornos fibróticos hepáticos, tal como se describe en el presente documento. En una realización, la enfermedad o el trastorno es un trastorno fibrótico hepático. En otra realización, la enfermedad o el trastorno es diabetes. En otra realización, la enfermedad o el trastorno es un síndrome metabólico que conduce a trastornos fibróticos hepáticos.
También se describen métodos para preparar, aislar y caracterizar las sales.
4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 representa el procedimiento y equipo para procedimientos de granulación húmeda de composiciones del Compuesto 1.
La Figura 2 representa perfiles de disolución de comprimidos del Compuesto 1 en HCl 0.1 N.
La Figura 3 representa perfiles de disolución de comprimidos del Compuesto 1
Figure imgf000004_0001
n HCl 0.01 N.
La Figura 4 representa perfiles de disolución de comprimidos del Compuesto 1
Figure imgf000004_0002
disolución acuosa a pH 4.5.
La Figura 5 representa datos farmacocinéticos (PK) de cápsulas y comprimidos del Compuesto 1 en un perro.
La Figura 6 representa una superposición de patrones de difractograma de rayos X en polvo (XRPD) del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN (anteriormente denominada Forma C), EtOH/IPA (anteriormente denominada Forma C), EtOAc (anteriormente llamado Forma G) o acetona (anteriormente denominada Forma B), Forma A (material inicial) y formas de sal HCl 1-4 del Compuesto 1 aisladas de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona (de arriba a abajo). Las Formas A de base libre (material inicial etiquetado en las Figuras 6-13, 16-29), Forma B, Forma C y Forma G se describieron previamente en la solicitud de patente provisional estadounidense N.° 61/933.636, presentada en enero el 30, 2014, y la solicitud de patente provisional estadounidense N.° 62/025.161, presentada en julio el 16, 2014.
La Figura 7 representa una superposición de espectros de Raman del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y formas de sal HCl 1-4 del Compuesto 1 aisladas de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona (de arriba a abajo).
La Figura 8 representa una superposición de patrones XRPD del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y sal H2SO4 formas 1-2 del Compuesto 1 aisladas de ACN, IPA, EtOAc o acetona (de arriba a abajo).
La Figura 9 representa una superposición de espectros de Raman del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y sal H2SO4 formas 1-2 del Compuesto 1 aisladas de ACN, IPA, EtOAc o acetona (de arriba a abajo).
La Figura 10 representa una superposición de patrones XRPD del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y la sal H3PO4 del Compuesto 1 aislada de ACN, EtOH, EtOAc o acetona (de arriba a abajo).
La Figura 11 representa una superposición de espectros de Raman del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y la sal H3PO4 del Compuesto 1 aislada de ACN, EtOH, EtOAc 0 acetona (de arriba a abajo).
La Figura 12 representa una superposición de patrones de XRPD del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y la sal L-tartrato del Compuesto 1 aislada de ACN, EtOH, EtOAc o acetona (de arriba a abajo).
La Figura 13 representa una superposición de espectros de Raman del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y la sal L-tartrato del Compuesto 1 aislada de ACN, EtOH, EtOAc o acetona (de arriba a abajo).
La Figura 14 representa un espectro de 1H RMN de la sal L-tartrato del Compuesto 1 preparada a partir de acetona.
La Figura 15 representa un termograma de TGA/DSC de la sal L-tartrato del Compuesto 1 preparada a partir de acetona.
La Figura 16 representa una superposición de patrones XRPD del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y formas 1-2 de sal L-lactato del Compuesto 1 aisladas de ACN, hexano, EtOAc o acetona (de arriba a abajo).
La Figura 17 representa una superposición de espectros de Raman del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y formas 1-2 de sal L-lactato del Compuesto 1 aisladas de ACN, hexano, EtOAc o acetona (de arriba a abajo).
La Figura 18 representa una superposición de patrones XRPD del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y formas 1-4 de sal L-malato del Compuesto 1 aisladas de ACN, MeNO2, EtOAc o IPA (de arriba a abajo).
La Figura 19 representa una superposición de espectros de Raman del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y formas 1-4 de sal L-malato del Compuesto 1 aisladas de ACN, MeNO2, EtOAc o IPA (de arriba a abajo).
La Figura 20 representa una superposición de patrones de XRPD del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y la sal L-malato del Compuesto 1 aislada de MTBE, MeNO2, hexano o MeOAc (de arriba a abajo).
La Figura 21 representa una superposición de espectros de Raman del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y la sal L-malato del Compuesto 1 aislada de MTBE, MeNO2, hexano o MeOAc (de arriba a abajo).
La Figura 22 representa una superposición de patrones de XRPD del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y formas 1-2 de sal succinato y su mezcla del Compuesto 1 aisladas de ACN, EtOH, EtOAc o acetona (de arriba a abajo).
La Figura 23 representa una superposición de espectros de Raman del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y las formas 1-2 de sal succinato y su mezcla del Compuesto 1 aisladas de ACN, EtOH, EtOAc o acetona (de arriba a abajo).
La Figura 24 representa una superposición de patrones de XRPD del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y formas 1-3 de sal tosilato del Compuesto 1 aisladas de ACN, MeNO2, EtOAc o acetona (de arriba a abajo).
La Figura 25 representa una superposición de espectros de Raman del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y formas 1-3 de sal tosilato del Compuesto 1 aisladas de ACN, MeNO2, EtOAc o acetona (de arriba a abajo).
La Figura 26 representa una superposición de patrones de XRPD del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y formas 1-2 de sal mesilato del Compuesto 1 aisladas de ACN/IPA, EtOH/IPA, EtOAc o acetona (de arriba a abajo).
La Figura 27 representa una superposición de espectros de Raman del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y formas 1-2 de sal mesilato del Compuesto 1 aisladas de ACN/IPA, EtOH/IPA, EtOAc o acetona (de arriba a abajo).
La Figura 28 representa una superposición de patrones de XRPD del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y la sal fumarato aislada de ACN y la sal besilato aislada de MeNÜ2 (de arriba a abajo).
La Figura 29 representa una superposición de espectros de Raman del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial), la sal fumarato aislada de ACN y la sal besilato aislada de MeNO2 (de arriba a abajo).
La Figura 30 representa una superposición de espectros de 1H RMN de la sal L-lactato, sal L-malato, sal L-tartrato, sal H3PO4, sal H2SO4, sal HCl y el Compuesto 1 (base libre) (de arriba a abajo).
La Figura 31 representa fotomicrografías de la sal HCl, sal H2SO4, sal H3PO4, sal L-tartrato, sal L-malato, sal L-lactato y el Compuesto 1 (base libre) (de izquierda a derecha, y de arriba a abajo).
La Figura 32 representa una superposición de espectros de Raman del Compuesto 1 (base libre), la sa1HCl, sal H2SO4, sal H3PO4, sal L-tartrato, sal L-malato y sal L-lactato (de arriba a abajo).
La Figura 33 representa una superposición de patrones de XRPD del Compuesto 1 (base libre), la sa1HCl, sa1H2SO4, sal H3PO4, sal L-tartrato, sal L-malato y sal L-lactato (de arriba a abajo).
La Figura 34 representa un termograma de TGA/DSC de la forma 2 de la sal HCl del Compuesto 1.
La Figura 35 representa un termograma de TGA/DSC de la sal H2SO4 del Compuesto 1.
La Figura 36 representa un termograma de TGA/DSC de la sal H3PO4 del Compuesto 1.
La Figura 37 representa un termograma de TGA/DSC de la sal L-tartrato del Compuesto 1.
La Figura 38 representa un termograma de TGA/DSC de la sal L-malato del Compuesto 1.
La Figura 39 representa un termograma de TGA/DSC de la sal L-lactato del Compuesto 1.
La Figura 40 representa una superposición de espectros de 1H RMN de la sal L-lactato antes y después de calentar (de arriba a abajo).
La Figura 41 representa un termograma de DVS de la sal HCl del Compuesto 1.
La Figura 42 representa una superposición de patrones de XRPD de la sal HCl, la sa1HCl post-DVS, la sa1HCl en agua y la sal HCl en fluido gástrico simulado (SGF) (de arriba a abajo).
La Figura 43 representa un termograma de DVS de la sal H2SO4 del Compuesto 1.
La Figura 44 representa una superposición de patrones de XRPD de la sal H2SO4, la sa1H2SO4 post-DVS, la sa1H2SO4 en agua y la sal H2SO4 en SGF (de arriba a abajo).
La Figura 45 representa un termograma de DVS de la sal H3PO4 del Compuesto 1.
La Figura 46 representa una superposición de patrones de XRPD de la sal H3PO4, la sa1H3PO4 post-DVS, la sa1H3PO4 en agua y la sal H3PO4 en SGF (de arriba a abajo).
La Figura 47 representa un termograma de DVS de la sal L-tartrato del Compuesto 1.
La Figura 48 representa un termograma de DVS de la sal L-tartrato del Compuesto 1 tras precalentada a 50°C durante 3 horas (de arriba a abajo).
La Figura 49 representa una superposición de patrones de XRPD de la sal L-tartrato, la sal L-tartrato post-DVS, la sal L-tartrato post-DVS tras precalentada a 50°C durante 3 horas, la sal L-tartrato en agua y la sal L-tartrato en SGF (de arriba a abajo).
La Figura 50 representa un termograma de DVS de la sal L-malato del Compuesto 1.
La Figura 51 representa una superposición de patrones de XRPD de la sal L-malato, la sal L-malato post-DVS, la sal L-malato en agua y la sal L-malato en SGF (de arriba a abajo).
La Figura 52 representa un termograma de DVS de la sal L-lactato del Compuesto 1.
La Figura 53 representa una superposición de patrones de XRPD de la sal L-lactato, la sal L-lactato post-DVS, la sal L-lactato en agua y la sal L-lactato en SGF (de arriba a abajo).
La Figura 54 representa una superposición de patrones de XRPD de la sal L-H2SO4 en SGF, la sal L-malato en SGF, la sal L-tartrato en SGF, la sal H3PO4, la sal L-lactato en SGF, el Compuesto 1 (base libre) en SGF, la sa1HCl en SGF, la sal HCl y la sal HCl en agua (de arriba a abajo).
La Figura 55 representa una superposición de patrones de XRPD de la sal HCl, la sa1HCl almacenada a 80°C durante 2 semanas y la sal HCl almacenada a 80°C con humedad relativa del 75% durante dos semanas (de arriba a abajo).
La Figura 56 representa una superposición de espectros de Raman de la forma 4, forma 3, forma 5, forma 6, forma 1 y forma 2 de la sal HCl (de arriba a abajo).
La Figura 57 representa una superposición de patrones de XRPD de la forma 7, forma 6, forma 5, forma 4, forma 3, forma 2 y forma 1 de la sal HCl (de arriba a abajo).
La Figura 58 representa un termograma de TGA/DSC de la sal HCl almacenada a 40°C/humedad relativa del 75% durante dos semanas.
La Figura 59 representa un termograma de TGA/DSC de la forma 6 de la sal HCl.
La Figura 60 representa un termograma de DSC de la forma 1 de la sal HCl.
La Figura 61 representa una superposición de patrones de XRPD de la sal H2SO4, la sa1H2SO4 almacenada a 80°C durante 2 semanas y la sal H2SO4 almacenada a 80°C con humedad relativa del 75% durante dos semanas (de arriba a abajo).
La Figura 62 representa una superposición de patrones de XRPD de la sal H3PO4, la sa1H3PO4 almacenada a 80°C durante 2 semanas y la sal H3PO4 almacenada a 80°C con humedad relativa del 75% durante dos semanas (de arriba a abajo).
La Figura 63 representa una superposición de patrones de XRPD de la sal L-tartrato, la sal L-tartrato almacenada a 80°C durante 2 semanas y la sal L-tartrato almacenada a 80°C con humedad relativa del 75% durante dos semanas (de arriba a abajo).
La Figura 64 representa una superposición de patrones de XRPD-DSC de la sal L-tartrato.
La Figura 65 representa una superposición de patrones de XRPD de la sal L-tartrato antes y después de calentada hasta 130°C.
La Figura 66 representa una superposición de patrones de XRPD de la sal L-malato, la sal L-malato almacenada a 80°C durante 2 semanas y la sal L-malato almacenada a 80°C con humedad relativa del 75% durante dos semanas (de arriba a abajo).
La Figura 67 representa una superposición de patrones de XRPD de la sal L-lactato, la sal L-lactato almacenada a 80°C durante 2 semanas y la sal L-lactato almacenada a 80°C con humedad relativa del 75% durante dos semanas (de arriba a abajo).
La Figura 68 representa una superposición de cromatogramas de HPLC del Compuesto 1 (base libre) almacenado a 80°C durante 2 semanas, Compuesto 1 (base libre) y el Compuesto 1 (base libre) almacenado a 80°C con humedad relativa del 75% durante dos semanas (de arriba a abajo).
La Figura 69 representa una superposición de cromatogramas de HPLC de la sa1 HCl almacenada a 80°C con humedad relativa del 75% durante dos semanas, la sal HCl almacenada a 80°C durante 2 semanas y la sa1HCl (de arriba a abajo).
La Figura 70 representa una superposición de cromatogramas de HPLC de la sa1H2SO4 almacenada a 80°C con humedad relativa del 75% durante dos semanas, la sal H2SO4 almacenada a 80°C durante 2 semanas y la sa1H2SO4 (de arriba a abajo).
La Figura 71 representa una superposición de cromatogramas de HPLC de la sa1H3PO4 almacenada a 80°C con humedad relativa del 75% durante dos semanas, la sal H3PO4 almacenada a 80°C durante 2 semanas y la sa1H3PO4 (de arriba a abajo).
La Figura 72 representa una superposición de cromatogramas de HPLC de la sal L-tartrato almacenada a 80°C con humedad relativa del 75% durante dos semanas, la sal L-tartrato almacenada a 80°C durante 2 semanas y la sal L-tartrato (de arriba a abajo).
La Figura 73 representa una superposición de cromatogramas de HPLC de la sal L-malato almacenada a 80°C con humedad relativa del 75% durante dos semanas, la sal L-malato almacenada a 80°C durante 2 semanas y la sal L-malato (de arriba a abajo).
La Figura 74 representa una superposición de cromatogramas de HPLC de la sal L-lactato almacenada a 802C con humedad relativa del 75% durante dos semanas, la sal L-lactato almacenada a 80°C durante 2 semanas y la sal L-lactato (de arriba a abajo).
La Figura 75 representa un patrón de XRPD de una forma de sal HCl 1.
La Figura 76 representa un patrón de XRPD de una forma de sal HCl 2.
La Figura 77 representa un patrón de XRPD de una forma de sal HCl 3.
La Figura 78 representa un patrón de XRPD de una forma de sal HCl 4.
La Figura 79 representa un patrón de XRPD de una forma de sal HCl 5.
La Figura 80 representa un patrón de XRPD de una forma de sal HCl 6.
La Figura 81 representa un patrón de XRPD de una forma de sal HCl 7.
La Figura 82 representa un patrón de XRPD de la forma salina de H2SO41.
La Figura 83 representa un patrón de XRPD de la forma salina de H2SO42.
La Figura 84 representa un patrón de XRPD de la forma salina de H2SO43, obtenida a partir de la sa1H2SO4 de forma 1 cuando se almacena en condiciones de 80°C/75% de HR durante 2 semanas.
La Figura 85 representa un patrón de XRPD de la sal H3PO4.
La Figura 86 representa un patrón de XRPD de la forma de sal L-lactato 1.
La Figura 87 representa un patrón de XRPD de la forma de sal L-lactato 2.
La Figura 88 representa un patrón de XRPD de la forma de sal L-tartrato 1.
La Figura 89 representa un patrón de XRPD de la forma de sal L-tartrato 2.
La Figura 90 representa un patrón de XRPD de una forma de sal L-malato 1.
La Figura 91 representa un patrón de XRPD de una forma de sal L-malato 2.
La Figura 92 representa un patrón de XRPD de una forma de sal L-malato 3.
La Figura 93 representa un patrón de XRPD de una forma de sal L-malato 4.
La Figura 94 representa un patrón de XRPD de la forma de sal succinato 1.
La Figura 95 representa un patrón de XRPD de la forma de sal succinato 2.
La Figura 96 representa un patrón de XRPD de una forma de sal tosilato 1.
La Figura 97 representa un patrón de XRPD de una forma de sal tosilato 2.
La Figura 98 representa un patrón de XRPD de una forma de sal tosilato 3.
La Figura 99 representa un patrón de XRPD de una forma de sal mesilato 1.
La Figura 100 representa un patrón de XRPD de la forma de sal mesilato 2.
La Figura 101 representa un patrón de XRPD de la sal besilato.
La Figura 102 representa un patrón de XRPD de la sal fumarato.
La Figura 103 representa la media aritmética (± DE) de concentraciones plasmáticas del Compuesto 1 en sujetos sanos tras múltiples dosis (qd x 6 días) del Compuesto 1 (Parte 1).
La Figura 104 representa la media aritmética (± DE) de concentraciones plasmáticas del Compuesto 1 en sujetos sanos tras una única dosis del Compuesto 1 en condiciones de ayuno y con alimentos en un estudio del Compuesto 1 (Parte 2).
La Figura 105 representa la media aritmética (± DE) de concentraciones plasmáticas del Compuesto 1 en sujetos sanos tras una única dosis del Compuesto 1 en condiciones de ayuno (Parte 2).
La Figura 106 representa concentraciones plasmáticas frente a concentraciones de sangre completa del Compuesto 1 en sujetos sanos tras una única dosis de 200 mg del Compuesto 1 (Parte 2, Tratamiento D).
La Figura 107 representa porcentajes individuales de puntuaciones de densidad óptica integrada de fosfo c-Jun de referencia.
La Figura 108 representa cambios a partir de la referencia de puntuaciones de histología de inmunohistoquímica de fosfo c-Jun individuales.
5. DESCRIPCIÓN DETALLADA
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28.57% en peso de 2-(terc-butilamino)-4-((1 R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida o una sal, estereoisómero, solvato, hidrato, clatrato, isotopólogo o forma sólida farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente el 37.43% en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 26% en peso de manitol, aproximadamente el 4% en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 3% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa y aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio; en donde la composición farmacéutica es un comprimido.
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28.57% en peso de 2-(terc-butilamino)-4-((1 R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida o una sal, estereoisómero, solvato, hidrato, clatrato, isotopólogo o forma sólida farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente el 33.43% en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 26% en peso de manitol, aproximadamente el 8% en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 3% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa y aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio; en donde la composición farmacéutica es un comprimido.
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28.57% en peso de 2-(terc-butilamino)-4-((1 R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida o una sal, estereoisómero, solvato, hidrato, clatrato, isotopólogo o forma sólida farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente el 31.93% en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 26% en peso de manitol, aproximadamente el 8% en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 4.5% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa y aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio; en donde la composición farmacéutica es un comprimido.
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28.57% en peso de 2-(terc-butilamino)-4-((1 R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida o una sal, estereoisómero, solvato, hidrato, clatrato, isotopólogo o forma sólida farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente el 35.93% en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 26% en peso de manitol, aproximadamente el 4% en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 4.5% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa y aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio; en donde la composición farmacéutica es un comprimido.
En un aspecto, una composición farmacéutica de la presente invención es para su uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno que puede tratarse o prevenirse mediante la inhibición de una ruta de JNK.
En una realización, una composición farmacéutica de la presente invención es para su uso en un método para tratar o prevenir fibrosis pulmonar intersticial, esclerosis sistémica, esclerodermia, nefropatía crónica por aloinjerto, rechazo mediado por anticuerpos o lupus.
En una realización, una composición farmacéutica de la presente invención es para su uso en un método para tratar o prevenir un trastorno fibrótico hepático, diabetes o síndrome metabólico que conduce a trastornos fibróticos hepáticos.
5.1. DEFINICIONES
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)" se refiere a una sal preparada a partir de un ácido o una base no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluye un ácido y una base inorgánicos y un ácido y una base orgánicos. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales metálicas hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas hechas de lisina, N,N’-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los ácidos no tóxicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos orgánicos e inorgánicos tales como ácido acético, algínico, antranílico, L-asparato, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fórmico, fumárico, furoico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico, y ácido ptoluensulfónico. Los ácidos no tóxicos específicos incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico y metanosulfónico. Los ejemplos de sales específicas incluyen, por lo tanto, sales clorhidrato y mesilato. Otras se conocen bien en la técnica, véase por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) o Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).
Tal como se utiliza en el presente documento y a menos que se indique de otro modo, el término "estereoisómero" o "estereoméricamente puro" significa un estereoisómero de un compuesto que se encuentra sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, un compuesto estereoméricamente puro que tiene un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro que tiene dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más de aproximadamente el 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente el 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 10% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente el 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 5% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, o más de aproximadamente el 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 3% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto. Los compuestos pueden tener centros quirales y pueden producirse como racematos, enantiómeros o diastereómeros individuales, y mezclas de los mismos. Todas las formas isoméricas de este tipo están incluidas en las realizaciones descritas en el presente documento, incluyendo mezclas de las mismas. El uso de formas estereoméricamente puras de tales compuestos, así como el uso de mezclas de esas formas, se abarca en las realizaciones descritas en el presente documento. Por ejemplo, pueden utilizarse mezclas que comprendan cantidades iguales o dispares de los enantiómeros de un compuesto particular en los métodos y las composiciones descritos en el presente documento. Estos isómeros pueden sintetizarse o resolverse de manera asimétrica mediante el uso de técnicas convencionales tales como columnas quirales o agentes de resolución quirales. Véase, p. ej., Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions pág. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
También cabe señalar que los compuestos pueden incluir isómeros E y Z, o una mezcla de los mismos, e isómeros cis y trans o una mezcla de los mismos. En determinadas realizaciones, se aíslan compuestos como el isómero cis o trans. En otras realizaciones, los compuestos son una mezcla de isómeros cis y trans.
Tal como se usa en el presente documento, y en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, los artículos indefinidos “un” y “una” y el artículo definido “el/la” incluyen referentes en plural así como en singular, a no ser que el contexto indique claramente otra cosa.
Tal como se usa en el presente documento, y a no ser que se especifique de otro modo, los términos "aproximadamente" y "de manera aproximada", cuando se usan en relación con dosis, cantidades o porcentaje en peso de componentes de una composición o una forma farmacéutica, significan dosis, cantidad o porcentaje en peso que un experto en la técnica reconoce que proporcionan un efecto farmacológico equivalente al obtenido a partir de la dosis, cantidad o porcentaje en peso especificados. En determinadas realizaciones, los términos "aproximadamente" y "de manera aproximada", cuando se usan en este contexto, contemplan una dosis, cantidad o porcentaje en peso dentro del 30%, dentro del 20%, dentro del 15%, dentro del 10%, o dentro del 5%, de la dosis, cantidad o porcentaje en peso especificados.
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique de otro modo, un cristalino que es "puro," es decir, sustancialmente libre de otros sólidos cristalinos o amorfos, contiene menos de aproximadamente el 10% en peso de uno o más de otros sólidos cristalinos o amorfos, menos de aproximadamente el 5% en peso de uno o más de otros sólidos cristalinos o amorfos, menos de aproximadamente el 3% en peso de uno o más de otros sólidos cristalinos o amorfos, o menos de aproximadamente el 1 % en peso de uno o más de otros sólidos cristalinos o amorfos.
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique de otro modo, una forma sólida que es "físicamente pura de manera sustancial," está sustancialmente libre de otras formas sólidas. En determinadas realizaciones, una forma cristalina que es físicamente pura de manera sustancial contiene menos de aproximadamente 10%, 9% ,8% ,7% ,6% ,5%, 4% ,3% ,2% ,1% ,0.5% ,0.4% ,0.3% ,0.2% ,0.1% ,0.05% o 0.01% de una o más de otras formas sólidas basándose en peso. Puede lograrse la detección de otras formas sólidas mediante cualquier método aparente para un experto en la técnica, incluyendo, pero sin limitarse a, análisis por difracción, análisis térmico, análisis por combustión elemental y/o análisis espectroscópico.
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique de otro modo, una forma sólida que es "químicamente pura de manera sustancial," está sustancialmente libre de otros compuestos químicos (es decir, impurezas químicas). En determinadas realizaciones, una forma cristalina que es químicamente pura de manera sustancial contiene menos de aproximadamente 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.05% o 0.01% de uno o más de otros compuestos químicos basándose en peso. Puede lograrse la detección de otros compuestos químicos mediante cualquier método aparente para un experto en la técnica, incluyendo, pero sin limitarse a, métodos de análisis químico, tales como, p. ej., análisis por espectrometría de masas, análisis espectroscópico, análisis térmico, análisis por combustión elemental y/o análisis cromatográfico.
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se indique de otro modo, un compuesto químico, una forma sólida o una composición que está "sustancialmente libre" de otro compuesto químico, forma sólida o composición significa que el compuesto químico, forma sólida o composición contiene, en determinadas realizaciones, menos de aproximadamente el 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 0.1%, 0.05% o 0.01% en peso del otro compuesto, forma sólida o composición.
A menos que se especifique de otro modo, los términos "solvato" y "solvatado", tal como se usan en el presente documento, se refieren a una forma sólida de una sustancia que contiene disolvente. Los términos "hidrato" e "hidratado" se refieren a un solvato en donde el disolvente es agua. "Polimorfos de solvatos" se refieren a la existencia de más de una forma sólida para una composición de solvato en particular. De manera similar, "polimorfos de hidratos" se refieren a la existencia de más de una forma sólida para una composición de hidrato en particular. El término "solvato desolvatado", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una forma sólida de una sustancia que puede elaborarse retirando el disolvente de un solvato. Los términos "solvato" y "solvatado", tal como se usan en el presente documento, también pueden referirse a una sal, un cocristal o un complejo molecular. Los términos "hidrato" e "hidratado", tal como se usan en el presente documento, también pueden referirse a una sal, un cocristal o un complejo molecular.
"Tautómeros" se refiere a formas isoméricas de un compuesto que están en equilibrio entre sí. Las concentraciones de las formas isoméricas dependerán del entorno en el que se encuentre el compuesto y pueden ser diferentes dependiendo, por ejemplo, de si el compuesto es un sólido o se está en una disolución orgánica o acuosa. Por ejemplo, en disolución acuosa, los pirazoles pueden presentar las siguientes formas isoméricas, que se denominan entre sí como tautómeros:
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Como comprenderá fácilmente el experto en la técnica, una amplia variedad de grupos funcionales y otras estructuras pueden presentar tautomerismo y todos los tautómeros del Compuesto 1 se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
También cabe señalar que el Compuesto 1 puede contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos. Por ejemplo, el Compuesto 1 puede radiomarcarse con isótopos radiactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H) o carbono-14 (14C), o puede enriquecerse isotópicamente, tal como con deuterio (2H), carbono-13 (13C), o nitrógeno-15 (15N). Tal como se usa en el presente documento, un "isotopólogo" es un compuesto enriquecido isotópicamente. El término "enriquecido isotópicamente" se refiere a un átomo que tiene una composición isotópica diferente a la composición isotópica natural de ese átomo. "Enriquecido isotópicamente" también puede referirse a un compuesto que contiene al menos un átomo que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de ese átomo. El término "composición isotópica" se refiere a la cantidad de cada isótopo presente para un átomo dado. Los compuestos radiomarcados y enriquecidos isotópicamente son útiles como agentes terapéuticos, p. ej., agentes terapéuticos contra el cáncer y la inflamación, reactivos de investigación, p. ej., reactivos de ensayos de unión, y agentes de diagnóstico, p. ej., agentes de formación de imágenes in vivo. Se pretende que todas las variaciones isotópicas del Compuesto 1 y o del Compuesto A, ya sean radioactivas o no, se abarquen dentro del alcance de las realizaciones proporcionadas en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporcionan isotopólogos de Compuesto 1, por ejemplo, los isotopólogos son Compuesto 1 y/o Compuesto A enriquecidos con deuterio, carbono-13, o nitrógeno-15.
A menos que se especifique de otro modo, el término "composición" tal como se utiliza en el presente documento pretende abarcar un producto que comprende el/los componente(s) especificado(s) (y en la(s) cantidad(es) especificada(s), si se indica), así como también cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación del/de los componente(s) especificado(s) en la(s) cantidad(es) especificada(s). Por "farmacéuticamente aceptable" quiere decirse un diluyente, excipiente o portador en una formulación que debe ser compatible con el/los otro(s) componente(s) de la formulación y sin efectos perjudiciales para su destinatario.
"JNK" significa una proteína o una isoforma de la misma expresada por un gen JNK1, JNK2, o JNK3 (Gupta, S., Barrett, T., Whitmarsh, AJ, Cavanagh, J., Sluss, H.K., Derijard, B. y Davis, R.J. The EMBO J. 15:2760-2770 (1996)).
"Tratar" tal y como se usa en el presente documento, significa un alivio, total o parcial, de un trastorno, enfermedad o afección, o uno o más de los síntomas asociados con un trastorno, enfermedad o afección, o ralentizar o detener la evolución o el empeoramiento adicionales de esos síntomas, o aliviar o erradicar la(s) causa(s) del trastorno, enfermedad o afección en sí mismo. En una realización, el trastorno es una afección que puede tratarse o prevenirse mediante la inhibición de una ruta de JNK, tal como se describe en el presente documento. En otra realización, el trastorno se selecciona de fibrosis pulmonar intersticial, esclerosis sistémica, esclerodermia, nefropatía crónica por aloinjerto, rechazo mediado por anticuerpos o lupus. En aún otra realización, el trastorno es un trastorno fibrótico hepático, o diabetes y/o síndrome metabólico que conduce a trastornos fibróticos hepáticos, tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno fibrótico hepático, tal como esteatohepatitis no alcohólica, esteatosis (es decir, hígado graso), cirrosis, colangitis esclerosante primaria, cirrosis biliar primaria, hepatitis, carcinoma hepatocelular o fibrosis hepática coincidente con la ingesta de alcohol crónica o repetida (hepatitis alcohólica), con infección (p. ej., infección viral tal como VHC), con trasplante de hígado o con lesión hepática inducida por fármacos (p. ej., toxicidad por acetaminofén). En algunas realizaciones, "tratar" significa un alivio, total o parcial, de un trastorno, enfermedad o afección, o síntomas asociados con la diabetes o el síndrome metabólico que conduce a trastornos fibróticos hepáticos, tales como esteatohepatitis no alcohólica, esteatosis (es decir, hígado graso), hepatitis o cirrosis, o una ralentización o parada de una mayor evolución o empeoramiento de esos síntomas. En una realización, el síntoma es ictericia.
"Prevenir", tal como se usa en el presente documento, significa un método para retrasar y/o impedir la aparición, recurrencia o diseminación, total o parcial, de un trastorno, enfermedad o afección; impedir que un sujeto adquiera un trastorno, enfermedad o afección; o reducir el riesgo de un sujeto de adquirir un trastorno, enfermedad o afección. En una realización, el trastorno es una afección que puede tratarse o prevenirse mediante la inhibición de una ruta de JNK, tal como se describe en el presente documento. En otra realización, el trastorno se selecciona de fibrosis pulmonar intersticial, esclerosis sistémica, esclerodermia, nefropatía crónica por aloinjerto, rechazo mediado por anticuerpos o lupus. En una realización, el trastorno es un trastorno fibrótico hepático, o diabetes o síndrome metabólico que conduce a trastornos fibróticos hepáticos, tal como se describe en el presente documento, o síntomas de los mismos. En otra realización, el trastorno se selecciona de fibrosis pulmonar intersticial, esclerosis sistémica, esclerodermia, nefropatía crónica por aloinjerto, rechazo mediado por anticuerpos o lupus. En aún otra realización, el trastorno es un trastorno fibrótico hepático, o diabetes y/o síndrome metabólico que conduce a trastornos fibróticos hepáticos, tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno fibrótico hepático, tal como esteatohepatitis no alcohólica, esteatosis (es decir, hígado graso), cirrosis, colangitis esclerosante primaria, cirrosis biliar primaria, hepatitis, carcinoma hepatocelular o fibrosis hepática coincidente con la ingesta de alcohol crónica o repetida (hepatitis alcohólica), con infección (p. ej., infección viral tal como VHC), con trasplante de hígado o con lesión hepática inducida por fármacos (p. ej., toxicidad por acetaminofén).
El término "cantidad eficaz" en relación con el Compuesto 1 o el Compuesto A significa una cantidad capaz de tratar o prevenir un trastorno, enfermedad o afección, o síntomas de los mismos, dados a conocer en el presente documento.
"Paciente" o “sujeto” se define en el presente documento para que incluya animales, tales como mamíferos, que incluyen, pero no están limitados a, primates (p. ej., seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, monos, pollos, pavos, perdices, o cobayas y similares, en una realización un mamífero, en otra realización un ser humano. En una realización, un sujeto es un ser humano que tiene o está en riesgo de tener fibrosis pulmonar intersticial, esclerosis sistémica, esclerodermia, nefropatía crónica por aloinjerto, rechazo mediado por anticuerpos o lupus. En otra, un sujeto es un ser humano que tiene o está en riesgo de tener trastornos fibróticos hepáticos o diabetes o síndrome metabólico que conduce a trastornos fibróticos hepáticos, o una afección, que puede tratarse o prevenirse mediante la inhibición de una ruta de JNK, o un síntoma de los mismos. En una realización, un sujeto está en ayunas. En otra realización, un sujeto está alimentado.
5.2. COMPUESTO 1
En el presente documento las composiciones farmacéuticas proporcionadas se refieren al Compuesto 1:
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que tiene los nombres alternativos de 2-(ferc-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida o 2-[(1,1-dimetiletil)amino]-4-[[(1 R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexil]amino]-5-pirimidincarboxamida, o un estereoisómero, tautómero, forma sólida, polimorfo, sal, hidrato, clatrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (denominado colectivamente Compuesto A).
El Compuesto A y el Compuesto 1 pueden prepararse usando reactivos y métodos descritos en el presente documento o conocidos en la técnica, incluidos los métodos proporcionados en la publicación de solicitud de patente estadounidense N.° 2013/0029987, publicada en enero el 31,2013, la solicitud de patente provisional estadounidense N.° 61/933.636, presentada en enero el 30, 2014, la solicitud de patente provisional estadounidense N.° 62/025.161, presentada en julio el 16, 2014, y la publ. internacional N.° WO2012/145569.
Las formas de base libre (Formas A, B, C, D, E, F, G, H e I) se describieron previamente en la solicitud de patente provisional estadounidense N.° 61/933.636, presentada en enero el 30, 2014, y la solicitud de patente provisional estadounidense N.° 62/025.161, presentada en julio el 16, 2014.
Debe indicarse que, de haber una discrepancia entre una estructura representada y un nombre otorgado a esa estructura, prevalecerá la estructura representada. Además, si la estereoquímica de una estructura o parte de una estructura no se indica, por ejemplo, en negrita o con líneas punteadas, se interpretará que la estructura o parte de la estructura engloba todos los estereoisómeros de la misma.
5.3. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas del Compuesto A. Las formas farmacéuticas pueden ser adecuadas para la administración oral a un paciente. Las formas farmacéuticas dadas a conocer en el presente documento muestran propiedades físicas y/o farmacológicas ventajosas. Tales propiedades incluyen, pero no se limitan a, facilidad de ensayo, uniformidad de contenido, propiedades de flujo para la fabricación, disolución y biodisponibilidad, y estabilidad.
En el presente documento se dan a conocer kits que comprenden composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas. También se dan a conocer en el presente documento métodos para tratar, controlar y/o prevenir una enfermedad o afección, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una composición farmacéutica o una forma farmacéutica.
Las formas farmacéuticas unitarias pueden ser formas farmacéuticas orales.
5.4. FORMULACIÓN A
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28.57% en peso de 2-(terc-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida o una sal, estereoisómero, solvato, hidrato, clatrato, isotopólogo o forma sólida farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente el 37.43% en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 26% en peso de manitol, aproximadamente el 4% en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 3% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa y aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio, en donde la composición farmacéutica es un comprimido.
Una composición farmacéutica puede comprender el Compuesto A, y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. En una realización, la composición farmacéutica es la Formulación A que comprende los excipientes o portadores descritos en la Tabla 1.
Los excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables pueden seleccionarse de diluyentes, tensioactivos, disgregantes y lubricantes. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden recubrirse. En una realización, el diluyente manitol es manitol 200. En una realización, la celulosa microcristalina diluyente es AVICEL® PH 101. En otra realización, la celulosa microcristalina diluyente es AVICEL® PH 102.
En determinadas realizaciones, el tensioactivo hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) es Methocel™ K3.
En una realización, el disgregante carboximetilcelulosa es croscarmelosa de sodio. En otra realización, el disgregante carboximetilcelulosa es AC-DI-SOL®.
El lubricante es estearato de magnesio.
En determinadas realizaciones, el recubrimiento incluye, pero no se limita a, Opadry (p.ej, Opadry amarillo, Opadry blanco y Opadry marrón). En una realización, el recubrimiento es Opadry. En otra realización, el recubrimiento es Opadry amarillo. En otra realización, el recubrimiento es Opadry blanco. En otra realización, el recubrimiento es Opadry marrón.
En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, cada uno seleccionado independientemente de manitol, celulosa, HPMC, carboximetilcelulosa y estearato de magnesio. Las composiciones farmacéuticas pueden recubrirse con Opadry.
En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, cada uno seleccionado independientemente de manitol, celulosa microcristalina, HPMC, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio. Las composiciones farmacéuticas pueden recubrirse con Opadry.
En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, cada uno seleccionado independientemente de manitol 200, AVICEL® PH 101, AVICEL® PH 102, Methocel™ K3, AC-DI-SOL® y estearato de magnesio. Las composiciones farmacéuticas pueden recubrirse con Opadry blanco, Opadry amarillo u Opadry marrón.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, un diluyente(s)/aglutinante(s), un disgregante(s), un tensioactivo(s) y un lubricante(s). Las composiciones farmacéuticas pueden recubrirse.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, manitol y estearato de magnesio.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, manitol, celulosa y estearato de magnesio.
En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa y estearato de magnesio.
En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio.
En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol 200, AVICEL®PH 101, AC-DI-SOL®, Methocel™ K3 y estearato de magnesio.
En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden que comprende el Compuesto A, manitol 200, AVICEL®PH 102, AC-DI-SOL®, Methocel™ K3 y estearato de magnesio.
En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol 200, AVICEL®PH 101, AVICEL®PH 102, AC-DI-So L®, Methocel™ K3 y estearato de magnesio.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 20-40% en peso de Compuesto A, aproximadamente el 50-70% en peso de diluyente(s)/aglutinante(s), aproximadamente el 1-10% en peso de disgregante(s), aproximadamente el 1-10% en peso de tensioactivo(s) y aproximadamente el 0.1-2% en peso de lubricante(s).
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28.57% en peso de Compuesto A, aproximadamente el 63.43% en peso de diluyente(s)/aglutinante(s), aproximadamente el 4% en peso de disgregante(s), aproximadamente el 3% en peso de tensioactivo(s) y aproximadamente el 1% en peso de lubricante(s).
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 20-40% en peso de Compuesto A, aproximadamente el 30-50% en peso de celulosa, aproximadamente el 20-40% en peso de manitol, aproximadamente el 1-10% en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 1-10% en peso de hidroxipropilcelulosa (HPMC) y aproximadamente el 0.1-2% en peso de estearato de magnesio.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28.57% en peso de Compuesto A, aproximadamente el 37.43% en peso de celulosa, aproximadamente el 26% en peso de manitol, aproximadamente el 4% en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 3% en peso de HPMC y aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 20-40% en peso de Compuesto A, aproximadamente el 30-50% en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 20-40% en peso de manitol, aproximadamente el 1-10% en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 1-10% en peso de HPMC y aproximadamente el 0.1-2% en peso de estearato de magnesio.
En el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28.57% en peso de Compuesto A, aproximadamente el 37.43% en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 26% en peso de manitol, aproximadamente el 4% en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 3% en peso de HPMC y aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio, en donde la composición farmacéutica es un comprimido.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 20-40% en peso de Compuesto A, aproximadamente el 30-50% en peso de AVICEL® PH 101 o AVICEL® PH 102, aproximadamente el 20-40% en peso de manitol 200, aproximadamente el 1-10% en peso de AC-DI-SOL®, aproximadamente el 1-10% en peso de Methocel™ K3 y aproximadamente el 0.1-2% en peso de estearato de magnesio.
En una realización, la composición farmacéutica comprende aproximadamente el 28.57% en peso de Compuesto A, aproximadamente el 37.43% en peso de AVICEL® p H 101 o AVICEL® PH 102, aproximadamente el 26% en peso de manitol 200, aproximadamente el 4% en peso de AC-DI-SOL®, aproximadamente el 3% en peso de Methocel™ K3 y aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio.
En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que añade aproximadamente 1-10% de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que añade aproximadamente 3% de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry y que añade aproximadamente 1-10% de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry y que añade aproximadamente 3% de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry amarillo, Opadry blanco u Opadry marrón y que añade aproximadamente 1-10% de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry amarillo, Opadry blanco u Opadry marrón y que añade aproximadamente 3% de peso.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50­ 200 mg de Compuesto A, aproximadamente 100-400 mg de diluyente(s)/aglutinante(s), aproximadamente 7-30 mg de disgregante(s), aproximadamente 5-20 mg de tensioactivo(s) y aproximadamente 0.1-10 mg de lubricante(s).
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 100 mg de Compuesto A, aproximadamente 222 mg de diluyente(s)/aglutinante(s), aproximadamente 14 mg de disgregante(s), aproximadamente 10.5 mg de tensioactivo(s) y aproximadamente 3.5 mg de lubricante(s).
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50­ 200 mg de Compuesto A, aproximadamente 60-260 mg de celulosa, aproximadamente 40-180 mg de manitol, aproximadamente 7-30 mg de carboximetilcelulosa, aproximadamente 5-20 mg de hidroxipropilcelulosa (HPMC) y aproximadamente 0.1-10 mg de estearato de magnesio.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 100 mg de Compuesto A, aproximadamente 131.01 mg de celulosa, aproximadamente 91 mg de manitol, aproximadamente 14 mg de carboximetilcelulosa, aproximadamente 10.5 mg de HMPC y aproximadamente 3.5 mg de estearato de magnesio.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50­ 200 mg de Compuesto A, aproximadamente 60-260 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 40-180 mg de manitol, aproximadamente 7-30 mg de carboximetilcelulosa, aproximadamente 5-20 mg de HPMC y aproximadamente 0.1-10 mg de estearato de magnesio.
En una realización, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 100 mg de Compuesto A, aproximadamente 131.01 en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente 91 mg de manitol, aproximadamente 14 mg de carboximetilcelulosa, aproximadamente 10.5 mg de HPMC y aproximadamente 3.5 mg de estearato de magnesio.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50­ 200 mg de Compuesto A, aproximadamente 60-260 mg de AVICEL® PH 101 o AVICEL® PH 102, aproximadamente 40-180 mg de manitol 200, aproximadamente 7-30 mg de AC-DI-SOL®, aproximadamente 5-20 mg de Methocel™ K3 y aproximadamente 0.1-10 mg de estearato de magnesio.
En una realización, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 100 mg de Compuesto A, aproximadamente 131.01 mg de AVICEL® PH 101 o AVICEL® PH 102, aproximadamente 91 mg de manitol 200, aproximadamente 14 mg de AC-DI-SOL®, aproximadamente 10.5 mg de Methocel™ K3 y aproximadamente 3.5 mg de estearato de magnesio.
En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que añade aproximadamente 5-20 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que añade aproximadamente 10.5 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry y que añade aproximadamente 5-20 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry y que añade aproximadamente 10.5 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry amarillo, Opadry blanco u Opadry marrón y que añade aproximadamente 5­ 20 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry amarillo, Opadry blanco u Opadry marrón y que añade aproximadamente 10.5 mg de peso.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan formas farmacéuticas unitarias únicas de Formulación A. En realizaciones particulares, las formas farmacéuticas unitarias únicas son comprimidos de 30 mg, 100 mg o 200 mg.
En una realización de este tipo, el Compuesto A es el Compuesto 1. En otra realización, el Compuesto A es una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1. En aún otra realización, el Compuesto A es una forma sólida del Compuesto 1.
5.5. FORMULACIÓN B
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28.57% en peso de 2-(terc-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida o una sal, estereoisómero, solvato, hidrato, clatrato, isotopólogo o forma sólida farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente el 33.43% en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 26% en peso de manitol, aproximadamente el 8% en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 3% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa y aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio; en donde la composición farmacéutica es un comprimido.
Las composiciones farmacéuticas pueden comprender el Compuesto A, y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. En una realización, la composición farmacéutica es la Formulación B que comprende los excipientes o portadores descritos en la Tabla 4.
Los excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables pueden seleccionarse de diluyentes, tensioactivos, disgregantes y lubricantes. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden recubrirse.
En una realización, el diluyente manitol es manitol 200. En una realización, la celulosa microcristalina diluyente es AVICEL® PH 101. En otra realización, la celulosa microcristalina diluyente es AVICEL® PH 102.
En determinadas realizaciones, el tensioactivo hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) es Methocel™ K3.
realización, el disgregante carboximetilcelulosa es croscarmelosa de sodio. En otra realización, el disgregante croscarmelosa de sodio es AC-DI-SOL®.
El lubricante es estearato de magnesio.
En determinadas realizaciones, el recubrimiento incluye, pero no se limita a, Opadry (p.ej, Opadry amarillo, Opadry blanco y Opadry marrón). En una realización, el recubrimiento es Opadry. En otra realización, el recubrimiento es Opadry amarillo. En otra realización, el recubrimiento es Opadry blanco. En otra realización, el recubrimiento es Opadry marrón.
En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, cada uno seleccionado independientemente de manitol, celulosa, HPMC, carboximetilcelulosa y estearato de magnesio. Las composiciones farmacéuticas pueden recubrirse con Opadry.
En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, cada uno seleccionado independientemente de manitol, celulosa microcristalina, HPMC, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio. Las composiciones farmacéuticas pueden recubrirse con Opadry.
En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, cada uno seleccionado independientemente de manitol 200, AVICEL® PH 101, AVICEL® PH 102, Methocel™ K3, AC-DI-SOL® y estearato de magnesio. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se recubren con Opadry blanco, Opadry amarillo u Opadry marrón.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, un diluyente(s)/aglutinante(s), un disgregante(s), un tensioactivo(s) y un lubricante(s). En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden recubrirse.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, manitol y estearato de magnesio.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, manitol, celulosa y estearato de magnesio.
En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa y estearato de magnesio.
En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio.
En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol 200, AVICEL®PH 101, AC-DI-SOL®, Methocel™ K3 y estearato de magnesio.
En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden que comprende el Compuesto A, manitol 200, AVICEL®PH 102, AC-DI-SOL®, Methocel™ K3 y estearato de magnesio.
En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol 200, AVICEL®PH 101, AVICEL®PH 102, AC-DI-So L®, Methocel™ K3 y estearato de magnesio.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 20-40% en peso de Compuesto A, aproximadamente el 50-70% en peso de diluyente(s)/aglutinante(s), aproximadamente el 1-20% en peso de disgregante(s), aproximadamente el 1-10% en peso de tensioactivo(s) y aproximadamente el 0.1-2% en peso de lubricante(s).
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28.57% en peso de Compuesto A, aproximadamente el 59.43% en peso de diluyente(s)/aglutinante(s), aproximadamente el 8% en peso de disgregante(s), aproximadamente el 3% en peso de tensioactivo(s) y aproximadamente el 1% en peso de lubricante(s).
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 20-40% en peso de Compuesto A, aproximadamente el 20-40% en peso de celulosa, aproximadamente el 20-40% en peso de manitol, aproximadamente el 1 -20% en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 1 -10% en peso de hidroxipropilcelulosa (HPMC) y aproximadamente el 0.1-2% en peso de estearato de magnesio.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28.57% en peso de Compuesto A, aproximadamente el 33.43% en peso de celulosa, aproximadamente el 26% en peso de manitol, aproximadamente el 8% en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 3% en peso de HPMC y aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 20-40% en peso de Compuesto A, aproximadamente el 20-40% en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 20-40% en peso de manitol, aproximadamente el 1-20% en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 1-10% en peso de HPMC y aproximadamente el 0.1-2% en peso de estearato de magnesio.
En el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28.57% en peso de Compuesto A, aproximadamente el 33.43% en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 26% en peso de manitol, aproximadamente el 8% en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 3% en peso de HPMC y aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio, en donde la composición farmacéutica es un comprimido.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 20-40% en peso de Compuesto A, aproximadamente el 20-40% en peso de AVICEL® PH 101 o AVICEL® PH 102, aproximadamente el 20-40% en peso de manitol 200, aproximadamente el 1-20% en peso de AC-DI-SOL®, aproximadamente el 1-10% en peso de Methocel™ K3 y aproximadamente el 0.1-2% en peso de estearato de magnesio.
En una realización, la composición farmacéutica comprende aproximadamente el 28.57% en peso de Compuesto A, aproximadamente el 33.43% en peso de AVICEL® PH 101 o AVICEL® PH 102, aproximadamente el 26% en peso de manitol 200, aproximadamente el 8% en peso de AC-DI-SOL®, aproximadamente el 3% en peso de Methocel™ K3 y aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio.
En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que añade aproximadamente 1-10% de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que añade aproximadamente 3% de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry y que añade aproximadamente 1-10% de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry y que añade aproximadamente 3% de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry amarillo, Opadry blanco u Opadry marrón y que añade aproximadamente 1-10% de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry amarillo, Opadry blanco u Opadry marrón y que añade aproximadamente 3% de peso.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50­ 200 mg de Compuesto A, aproximadamente 100-400 mg de diluyente(s)/aglutinante(s), aproximadamente 10-60 mg de disgregante(s), aproximadamente 5-20 mg de tensioactivo(s) y aproximadamente 0.1-10 mg de lubricante(s).
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 100 mg de Compuesto A, aproximadamente 208.1 mg de diluyente(s)/aglutinante(s), aproximadamente 28 mg de disgregante(s), aproximadamente 10.5 mg de tensioactivo(s) y aproximadamente 3.5 mg de lubricante(s).
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50­ 200 mg de Compuesto A, aproximadamente 60-240 mg de celulosa, aproximadamente 40-180 mg de manitol, aproximadamente 10-60 mg de carboximetilcelulosa, aproximadamente 5-20 mg de hidroxipropilcelulosa (HPMC) y aproximadamente 0.1-10 mg de estearato de magnesio.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 100 mg de Compuesto A, aproximadamente 117.1 mg de celulosa, aproximadamente 91 mg de manitol, aproximadamente 28 mg de carboximetilcelulosa, aproximadamente 10.5 mg de HMPC y aproximadamente 3.5 mg de estearato de magnesio.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50­ 200 mg de Compuesto A, aproximadamente 60-240 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 40-180 mg de manitol, aproximadamente 10-60 mg de carboximetilcelulosa, aproximadamente 5-20 mg de HPMC y aproximadamente 0.1-10 mg de estearato de magnesio.
En una realización, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 100 mg de Compuesto A, aproximadamente 117.1 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 91 mg de manitol, aproximadamente 28 mg de carboximetilcelulosa, aproximadamente 10.5 mg de HPMC y aproximadamente 3.5 mg de estearato de magnesio.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50­ 200 mg de Compuesto A, aproximadamente 60-240 mg de AVICEL® PH 101 o AVICEL® PH 102, aproximadamente 40-180 mg de manitol 200, aproximadamente 10-60 mg de AC-DI-SOL®, aproximadamente 5-20 mg de Methocel™ K3 y aproximadamente 0.1-10 mg de estearato de magnesio.
En una realización, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 100 mg de Compuesto A, aproximadamente 117.1 mg de AVICEL® PH 101 o AVICEL® PH 102, aproximadamente 91 mg de manitol 200, aproximadamente 28 mg de AC-DI-SOL®, aproximadamente 10.5 mg de Methocel™ K3 y aproximadamente 3.5 mg de estearato de magnesio.
En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que añade aproximadamente 5-20 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que añade aproximadamente 10.5 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry y que añade aproximadamente 5-20 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry y que añade aproximadamente 10.5 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry amarillo, Opadry blanco u Opadry marrón y que añade aproximadamente 5­ 20 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry amarillo, Opadry blanco u Opadry marrón y que añade aproximadamente 10.5 mg de peso.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan formas farmacéuticas unitarias únicas de Formulación B. En realizaciones particulares, las formas farmacéuticas unitarias únicas son comprimidos de 30 mg, 100 mg o 200 mg.
En una realización de este tipo, el Compuesto A es el Compuesto 1. En otra realización, el Compuesto A es una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1. En aún otra realización, el Compuesto A es una forma sólida del Compuesto 1.
5.6. FORMULACIÓN C
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28.57% en peso de 2-(terc-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida o una sal, estereoisómero, solvato, hidrato, clatrato, isotopólogo o forma sólida farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente el 31.93% en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 26% en peso de manitol, aproximadamente el 8% en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 4.5% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa y aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio; en donde la composición farmacéutica es un comprimido.
La composición farmacéutica puede comprender el Compuesto A, y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. En una realización, la composición farmacéutica es la Formulación C que comprende los excipientes o portadores descritos en la Tabla 5.
Los excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables pueden seleccionarse de diluyentes, tensioactivos, disgregantes y lubricantes. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden recubrirse.
En una realización, el diluyente manitol es manitol 200. En una realización, la celulosa microcristalina diluyente es AVICEL® PH 101. En otra realización, la celulosa microcristalina diluyente es AVICEL® PH 102.
En determinadas realizaciones, el tensioactivo hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) es Methocel™ K3.
En una realización, el disgregante carboximetilcelulosa es croscarmelosa de sodio. En todavía otra realización, el disgregante carboximetilcelulosa es AC-DI-SOL®.
El lubricante es estearato de magnesio.
En determinadas realizaciones, el recubrimiento incluye, pero no se limita a, Opadry (p.ej, Opadry amarillo, Opadry blanco y Opadry marrón). En una realización, el recubrimiento es Opadry. En otra realización, el recubrimiento es Opadry amarillo. En otra realización, el recubrimiento es Opadry blanco. En otra realización, el recubrimiento es Opadry marrón.
En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, cada uno seleccionado independientemente de manitol, celulosa, HPMC, carboximetilcelulosa y estearato de magnesio. Las composiciones farmacéuticas pueden recubrirse con Opadry.
En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, cada uno seleccionado independientemente de manitol, celulosa microcristalina, HPMC, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio. Las composiciones farmacéuticas pueden recubrirse con Opadry.
En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, cada uno seleccionado independientemente de manitol 200, AV iCe L® PH 101, AVICEL® PH 102, Methocel™ K3, a C-DI-SOL® y estearato de magnesio. Las composiciones farmacéuticas pueden recubrirse con Opadry blanco, Opadry amarillo u Opadry marrón.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, un diluyente(s)/aglutinante(s), un disgregante(s), un tensioactivo(s) y un lubricante(s). Las composiciones farmacéuticas pueden recubrirse.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, manitol y estearato de magnesio.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, manitol, celulosa y estearato de magnesio.
En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa y estearato de magnesio.
En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio.
En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol 200, AVICEL®PH 101, AC-DI-SOL®, Methocel™ K3 y estearato de magnesio.
En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden que comprende el Compuesto A, manitol 200, AVICEL®PH 102, AC-DI-SOL®, Methocel™ K3 y estearato de magnesio.
En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol 200, AVICEL®PH 101, AVICEL®PH 102, AC-DI-So L®, Methocel™ K3 y estearato de magnesio.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 20-40% en peso de Compuesto A, aproximadamente el 50-70% en peso de diluyente(s)/aglutinante(s), aproximadamente el 1-20% en peso de disgregante(s), aproximadamente el 1-10% en peso de tensioactivo(s) y aproximadamente el 0.1-2% en peso de lubricante(s).
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28.57% en peso de Compuesto A, aproximadamente el 57.93% en peso de diluyente(s)/aglutinante(s), aproximadamente el 8% en peso de disgregante(s), aproximadamente el 4.5% en peso de tensioactivo(s) y aproximadamente el 1% en peso de lubricante(s).
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 20-40% en peso de Compuesto A, aproximadamente el 20-40% en peso de celulosa, aproximadamente el 20-40% en peso de manitol, aproximadamente el 1 -20% en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 1 -10% en peso de hidroxipropilcelulosa (HPMC) y aproximadamente el 0.1-2% en peso de estearato de magnesio.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28.57% en peso de Compuesto A, aproximadamente el 31.93% en peso de celulosa, aproximadamente el 26% en peso de manitol, aproximadamente el 8% en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 4.5% en peso de HPMC y aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 20-40% en peso de Compuesto A, aproximadamente el 20-40% en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 20-40% en peso de manitol, aproximadamente el 1-20% en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 1-10% en peso de HPMC y aproximadamente el 0.1-2% en peso de estearato de magnesio.
En el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28.57% en peso de Compuesto A, aproximadamente el 31.93% en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 26% en peso de manitol, aproximadamente el 8% en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 4.5% en peso de HPMC y aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio, en donde la composición farmacéutica es un comprimido.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 20-40% en peso de Compuesto A, aproximadamente el 20-40% en peso de Av ICEL® PH 101 o AVICEL® PH 102, aproximadamente el 20-40% en peso de manitol 200, aproximadamente el 1-20% en peso de AC-DI-SOL®, aproximadamente el 1-10% en peso de Methocel™ K3 y aproximadamente el 0.1-2% en peso de estearato de magnesio.
En una realización, la composición farmacéutica comprende aproximadamente el 28.57% en peso de Compuesto A, aproximadamente el 31.93% en peso de AVICEL® p H 101 o AVICEL® PH 102, aproximadamente el 26% en peso de manitol 200, aproximadamente el 8% en peso de AC-DI-SOL®, aproximadamente el 4.5% en peso de Methocel™ K3 y aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio.
En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que añade aproximadamente 1-10% de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que añade aproximadamente 3% de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry y que añade aproximadamente 1-10% de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry y que añade aproximadamente 3% de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry amarillo, Opadry blanco u Opadry marrón y que añade aproximadamente 1-10% de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry amarillo, Opadry blanco u Opadry marrón y que añade aproximadamente 3% de peso.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50­ 200 mg de Compuesto A, aproximadamente 100-400 mg de diluyente(s)/aglutinante(s), aproximadamente 10-60 mg de disgregante(s), aproximadamente 5-30 mg de tensioactivo(s) y aproximadamente 0.1-10 mg de lubricante(s).
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 100 mg de Compuesto A, aproximadamente 202.76 mg de diluyente(s)/aglutinante(s), aproximadamente 28 mg de disgregante(s), aproximadamente 15.75 mg de tensioactivo(s) y aproximadamente 3.5 mg de lubricante(s).
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50­ 200 mg de Compuesto A, aproximadamente 50-220 mg de celulosa, aproximadamente 40-180 mg de manitol, aproximadamente 10-60 mg de carboximetilcelulosa, aproximadamente 5-30 mg de hidroxipropilcelulosa (HPMC) y aproximadamente 0.1-10 mg de estearato de magnesio.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 100 mg de Compuesto A, aproximadamente 111.76 mg de celulosa, aproximadamente 91 mg de manitol, aproximadamente 28 mg de carboximetilcelulosa, aproximadamente 15.75 mg de HPMC y aproximadamente 3.5 mg de estearato de magnesio.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50­ 200 mg de Compuesto A, aproximadamente 50-220 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 40-180 mg de manitol, aproximadamente 10-60 mg de carboximetilcelulosa, aproximadamente 5-30 mg de HPMC y aproximadamente 0.1-10 mg de estearato de magnesio.
En una realización, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 100 mg de Compuesto A, aproximadamente 111.76 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 91 mg de manitol, aproximadamente 28 mg de carboximetilcelulosa, aproximadamente 15.75 mg de HPMC y aproximadamente 3.5 mg de estearato de magnesio.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50­ 200 mg de Compuesto A, aproximadamente 50-220 mg de AVICEL® PH 101 o AVICEL® PH 102, aproximadamente 40-180 mg de manitol 200, aproximadamente 10-60 mg de AC-DI-SOL®, aproximadamente 5-30 mg de Methocel™ K3 y aproximadamente 0.1-10 mg de estearato de magnesio.
En una realización, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 100 mg de Compuesto A, aproximadamente 111.76 mg de AVICEL® PH 101 o AVICEL® PH 102, aproximadamente 91 mg de manitol 200, aproximadamente 28 mg de AC-DI-SOL®, aproximadamente 15.75 mg de Methocel™ K3 y aproximadamente 3.5 mg de estearato de magnesio.
En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que añade aproximadamente 5-20 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que añade aproximadamente 10.5 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry y que añade aproximadamente 5-20 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry y que añade aproximadamente 10.5 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry amarillo, Opadry blanco u Opadry marrón y que añade aproximadamente 5­ 20 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry amarillo, Opadry blanco u Opadry marrón y que añade aproximadamente 10.5 mg de peso.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan formas farmacéuticas unitarias únicas de Formulación C. En realizaciones particulares, las formas farmacéuticas unitarias únicas son comprimidos de 30 mg, 100 mg o 200 mg.
En una realización de este tipo, el Compuesto A es el Compuesto 1. En otra realización, el Compuesto A es una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1. En aún otra realización, el Compuesto A es una forma sólida del Compuesto 1.
5.7. FORMULACIÓN D
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28.57% en peso de 2-(terc-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida o una sal, estereoisómero, solvato, hidrato, clatrato, isotopólogo o forma sólida farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente el 35.93% en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 26% en peso de manitol, aproximadamente el 4% en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 4.5% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa y aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio, en donde la composición farmacéutica es un comprimido.
Las composiciones farmacéuticas pueden comprender el Compuesto A, y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. En una realización, la composición farmacéutica es la Formulación D que comprende los excipientes o portadores descritos en la Tabla 6.
Los excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables pueden seleccionarse de diluyentes, tensioactivos, disgregantes y lubricantes. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden recubrirse.
En una realización, el diluyente manitol es manitol 200. En una realización, la celulosa microcristalina diluyente es AVICEL® PH 101. En otra realización, la celulosa microcristalina diluyente es AVICEL® PH 102.
En determinadas realizaciones, el tensioactivo hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) es Methocel ™ K3.
En una realización, el disgregante carboximetilcelulosa es croscarmelosa de sodio. En otra realización, el disgregante carboximetilcelulosa es AC-DI-SOL®.
El lubricante es estearato de magnesio.
En determinadas realizaciones, el recubrimiento incluye, pero no se limita a, Opadry (p.ej, Opadry amarillo, Opadry blanco y Opadry marrón). En una realización, el recubrimiento es Opadry. En otra realización, el recubrimiento es Opadry amarillo. En otra realización, el recubrimiento es Opadry blanco. En otra realización, el recubrimiento es Opadry marrón.
En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, cada uno seleccionado independientemente de manitol, celulosa, HPMC, carboximetilcelulosa y estearato de magnesio. Las composiciones farmacéuticas pueden recubrirse con Opadry.
En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, cada uno seleccionado independientemente de manitol, celulosa microcristalina, HPMC, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio. Las composiciones farmacéuticas pueden recubrirse con Opadry.
En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, cada uno seleccionado independientemente de manitol 200, AVICEL® PH 101, AVICEL® PH 102, Methocel™ K3, a C-DI-SOL® y estearato de magnesio. Las composiciones farmacéuticas pueden recubrirse con Opadry blanco, Opadry amarillo u Opadry marrón.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, un diluyente(s)/aglutinante(s), un disgregante(s), un tensioactivo(s) y un lubricante(s). Las composiciones farmacéuticas pueden recubrirse.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, manitol y estearato de magnesio.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, manitol, celulosa y estearato de magnesio.
En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa y estearato de magnesio.
En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio.
En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol 200, AVICEL®PH 101, AC-DI-SOL®, Methocel™ K3 y estearato de magnesio.
En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden que comprende el Compuesto A, manitol 200, AVICEL®PH 102, AC-DI-SOL®, Methocel™ K3 y estearato de magnesio.
En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol 200, AVICEL®PH 101, AVICEL®PH 102, AC-DI-So L®, Methocel™ K3 y estearato de magnesio.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 20-40% en peso de Compuesto A, aproximadamente el 50-70% en peso de diluyente(s)/aglutinante(s), aproximadamente el 1-10% en peso de disgregante(s), aproximadamente el 1-10% en peso de tensioactivo(s) y aproximadamente el 0.1-2% en peso de lubricante(s).
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28.57% en peso de Compuesto A, aproximadamente el 61.93% en peso de diluyente(s)/aglutinante(s), aproximadamente el 4% en peso de disgregante(s), aproximadamente el 4.5% en peso de tensioactivo(s) y aproximadamente el 1% en peso de lubricante(s).
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 20-40% en peso de Compuesto A, aproximadamente el 20-50% en peso de celulosa, aproximadamente el 20-40% en peso de manitol, aproximadamente el 1-10% en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 1-10% en peso de hidroxipropilcelulosa (HPMC) y aproximadamente el 0.1-2% en peso de estearato de magnesio.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28.57% en peso de Compuesto A, aproximadamente el 35.93% en peso de celulosa, aproximadamente el 26% en peso de manitol, aproximadamente el 4% en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 4.5% en peso de HPMC y aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 20-40% en peso de Compuesto A, aproximadamente el 20-50% en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 20-40% en peso de manitol, aproximadamente el 1-10% en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 1-10% en peso de HPMC y aproximadamente el 0.1-2% en peso de estearato de magnesio.
En el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28.57% en peso de Compuesto A, aproximadamente el 35.93% en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 26% en peso de manitol, aproximadamente el 4% en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 4.5% en peso de HPMC y aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio, en donde la composición farmacéutica es un comprimido.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 20-40% en peso de Compuesto A, aproximadamente el 20-50% en peso de AVICEL® PH 101 o AVICEL® PH 102, aproximadamente el 20-40% en peso de manitol 200, aproximadamente el 1-10% en peso de AC-DI-SOL®, aproximadamente el 1-10% en peso de Methocel™ K3 y aproximadamente el 0.1-2% en peso de estearato de magnesio.
En una realización, la composición farmacéutica comprende aproximadamente el 28.57% en peso de Compuesto A, aproximadamente el 35.93% en peso de AVICEL® PH 101 o AVICEL® PH 102, aproximadamente el 26% en peso de manitol 200, aproximadamente el 4% en peso de AC-DI-SOL®, aproximadamente el 4.5% en peso de Methocel™ K3 y aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio.
En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que añade aproximadamente 1-10% de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que añade aproximadamente 3% de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry y que añade aproximadamente 1-10% de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry y que añade aproximadamente 3% de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry amarillo, Opadry blanco u Opadry marrón y que añade aproximadamente 1-10% de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry amarillo, Opadry blanco u Opadry marrón y que añade aproximadamente 3% de peso.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50­ 200 mg de Compuesto A, aproximadamente 100-400 mg de diluyente(s)/aglutinante(s), aproximadamente 7-30 mg de disgregante(s), aproximadamente 5-30 mg de tensioactivo(s) y aproximadamente 0.1-10 mg de lubricante(s).
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 100 mg de Compuesto A, aproximadamente 216.76 mg de diluyente(s)/aglutinante(s), aproximadamente 14 mg de disgregante(s), aproximadamente 15.75 mg de tensioactivo(s) y aproximadamente 3.5 mg de lubricante(s).
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50­ 200 mg de Compuesto A, aproximadamente 60-240 mg de celulosa, aproximadamente 40-180 mg de manitol, aproximadamente 7-30 mg de carboximetilcelulosa, aproximadamente 5-30 mg de hidroxipropilcelulosa (HPMC) y aproximadamente 0.1-10 mg de estearato de magnesio.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 100 mg de Compuesto A, aproximadamente 125.76 mg de celulosa, aproximadamente 91 mg de manitol, aproximadamente 14 mg de carboximetilcelulosa, aproximadamente 15.75 mg de HMPC y aproximadamente 3.5 mg de estearato de magnesio.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50­ 200 mg de Compuesto A, aproximadamente 60-240 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 40-180 mg de manitol, aproximadamente 7-30 mg de carboximetilcelulosa, aproximadamente 5-30 mg de HPMC y aproximadamente 0.1-10 mg de estearato de magnesio.
En una realización, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 100 mg de Compuesto A, aproximadamente 125.76 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 91 mg de manitol, aproximadamente 14 mg de carboximetilcelulosa, aproximadamente 15.75 mg de HPMC y aproximadamente 3.5 mg de estearato de magnesio.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50­ 200 mg de Compuesto A, aproximadamente 60-240 mg de AVICEL® PH 101 o AVICEL® PH 102, aproximadamente 40-180 mg de manitol 200, aproximadamente 7-30 mg de AC-DI-SOL®, aproximadamente 5-30 mg de Methocel™ K3 y aproximadamente 0.1-10 mg de estearato de magnesio.
En una realización, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 100 mg de Compuesto A, aproximadamente 125.76 mg de AVICEL® PH 101 o AVICEL® PH 102, aproximadamente 91 mg de manitol 200, aproximadamente 14 mg de AC-DI-SOL®, aproximadamente 15.75 mg de Methocel™ K3 y aproximadamente 3.5 mg de estearato de magnesio.
En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que añade aproximadamente 5-20 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que añade aproximadamente 10.5 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry y que añade aproximadamente 5-20 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry y que añade aproximadamente 10.5 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry amarillo, Opadry blanco u Opadry marrón y que añade aproximadamente 5­ 20 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry amarillo, Opadry blanco u Opadry marrón y que añade aproximadamente 10.5 mg de peso.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan formas farmacéuticas unitarias únicas de Formulación D. En realizaciones particulares, las formas farmacéuticas unitarias únicas son comprimidos de 30 mg, 100 mg o 200 mg.
En una realización de este tipo, el Compuesto A es el Compuesto 1. En otra realización, el Compuesto A es una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1. En aún otra realización, el Compuesto A es una forma sólida del Compuesto 1.
5.8. MÉTODOS DE USO
Las composiciones farmacéuticas, y las formas farmacéuticas del Compuesto A tienen utilidad como productos farmacéuticos para tratar, prevenir o mejorar afecciones en animales o seres humanos. El Compuesto A es activo frente a proteínas quinasas, particularmente JNK1 y/o JNK2. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden usarse en métodos de tratamiento o prevención de las enfermedades que se exponen a continuación. En una realización, los métodos comprenden la administración de la composición farmacéutica y la forma farmacéutica del Compuesto A a un sujeto que lo necesita. En otra realización, los métodos para inhibir una quinasa en una célula que expresa dicha quinasa, comprenden poner en contacto dicha célula con una cantidad eficaz de la composición farmacéutica y la forma farmacéutica del Compuesto A. En una realización, la quinasa es JNK1, JNK2, o una mutante o isoforma de las mismas, o una combinación de las mismas.
En un aspecto, las composiciones farmacéuticas de la invención son para su uso en métodos para tratar o prevenir uno o más trastornos seleccionados de fibrosis pulmonar intersticial, esclerosis sistémica, esclerodermia, nefropatía crónica por aloinjerto, rechazo mediado por anticuerpos o lupus, que comprenden la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz de la composición farmacéutica, o forma farmacéutica del Compuesto A. En algunas de tales realizaciones, el lupus es lupus eritematoso (tal como lupus eritematoso discoide o lupus eritematoso cutáneo) o lupus sistémico. En otras realizaciones, el trastorno es fibrosis pulmonar. En algunas realizaciones, la fibrosis pulmonar es un patrón de neumonía intersticial habitual (UIP) documentado o un patrón de neumonía intersticial inespecífica (NSIP), por ejemplo, basado en tomografía computarizada o una NSIP fibrótica documentada o patrón de UIP documentado, por ejemplo, basado en biopsia pulmonar quirúrgica. En algunas realizaciones, la enfermedad subyacente de la fibrosis pulmonar es enfermedad pulmonar intersticial asociada a enfermedad del tejido conectivo, fibrosis pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática (IPF), fibrosis pulmonar relacionada con el medio ambiente o sustancias químicas o síndrome de Hermansky-Pudlak.
En otro aspecto, las composiciones farmacéuticas de la invención son para su uso en métodos para tratar o prevenir trastornos fibróticos hepáticos, tales como esteatohepatitis no alcohólica, esteatosis (es decir, hígado graso), cirrosis, colangitis esclerosante primaria, cirrosis biliar primaria, hepatitis, carcinoma hepatocelular y fibrosis hepática coincidente con la ingestión crónica o repetida de alcohol (hepatitis alcohólica), con infección (p. ej., infección viral como el VHC), con trasplante hepático, o con lesión hepática inducida por fármacos (p. ej., toxicidad por acetaminofén), que comprende la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz de la composición farmacéutica, o forma farmacéutica del Compuesto A. En algunos de tales aspectos, los métodos son para tratar o prevenir la diabetes o el síndrome metabólico que conduce a trastornos fibróticos hepáticos, tales como esteatohepatitis no alcohólica, esteatosis (es decir, hígado graso), cirrosis, colangitis esclerosante primaria, cirrosis biliar primaria y hepatitis, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de la composición farmacéutica, o forma farmacéutica del Compuesto A.
En otro aspecto, las composiciones farmacéuticas de la invención son para su uso en métodos para tratar o prevenir afecciones que pueden tratarse o prevenirse mediante la inhibición de JNK1 y/o JNK2, comprendiendo el método la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz de la composición farmacéutica, o forma farmacéutica del Compuesto A. Los ejemplos de tales afecciones incluyen artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, asma, bronquitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino irritable, colitis mucosa, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Huntington, hepatitis, pancreatitis, nefritis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso, diabetes tipo II, obesidad, ateroesclerosis, restenosis tras angioplastia, hipertrofia ventricular izquierda, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, daños isquémicos del corazón, pulmón, intestino, riñón, hígado, páncreas, bazo y cerebro, rechazo de trasplantes de órganos agudo o crónico, conservación de órganos para trasplante, fallo orgánico o pérdida de extremidad (p. ej., incluyendo, pero sin limitarse a, el que resulta de lesión por isquemia-reperfusión, traumatismo, lesión corporal grave, accidente automovilístico, lesión por aplastamiento o fracaso de trasplante), enfermedad de injerto contra huésped, shock por endotoxinas, fallo multiorgánico, psoriasis, quemadura por exposición al fuego, productos químicos o radiación, eccema, dermatitis, injerto de piel, isquemia, afecciones isquémicas asociadas con cirugía o lesión traumática (p. ej., accidente automovilístico, herida por disparo o aplastamiento de extremidades), epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, respuesta inmunológica a infección bacteriana o viral, caquexia, enfermedades angiogénicas y proliferativas, tumor sólido y cánceres de una variedad de tejidos tales como colon, recto, próstata, hígado, pulmón, bronquios, páncreas, cerebro, cabeza, cuello, estómago, piel, riñón, cuello uterino, sangre, laringe, esófago, boca, faringe, vejiga urinaria, ovario o uterino.
En una realización, los métodos para modular los niveles de un marcador de enfermedad en un sujeto que tiene un trastorno mediado por JNK1 y/o JNK2 comprenden administrar una cantidad eficaz de Compuesto A en una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento, a dicho sujeto. En algunas realizaciones, el trastorno mediado por JNK1 y/o JNK2 es fibrosis pulmonar. En algunas de tales realizaciones, la modulación del marcador de enfermedad se valora en una muestra biológica del sujeto, tal como en sangre circulante, biopsias cutáneas, biopsias de colon, tejido sinovial y/u orina. En tales realizaciones, la cantidad de modulación del marcador de enfermedad se valora comparando la cantidad de marcador de enfermedad antes y después de la administración del Compuesto A. En algunas realizaciones, la modulación del biomarcador de enfermedad es una reducción de aproximadamente el 5%, 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, o aproximadamente el 100% en comparación con los niveles de referencia. En algunas realizaciones, el marcador de enfermedad es ARNm o niveles proteicos de una o más metaloproteinasas-7, de matriz, Tenascina C o proteína tensioactiva-D.
En una realización de este tipo, el Compuesto A es el Compuesto 1. En otra realización, el Compuesto A es una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1. En aún otra realización, el Compuesto A es una forma sólida del Compuesto 1.
5.9. VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIFICACIÓN
Pueden administrarse composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas del Compuesto A a un sujeto por vía oral, vía tópica o vía parenteral en la forma convencional de preparaciones, tales como comprimidos, gránulos, polvos, pastillas, píldoras, supositorios, inyecciones, suspensiones, jarabes, parches, cremas, lociones, pomadas, geles, aerosoles, soluciones y emulsiones. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son comprimidos. La cantidad eficaz de Compuesto A en la composición farmacéutica puede encontrarse en un nivel que ejercerá el efecto deseado; por ejemplo, de aproximadamente 0.005 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 10 mg/kg del peso corporal de un sujeto en una dosificación unitaria tanto para administración oral como parenteral.
La dosis de Compuesto A que va a administrarse a un sujeto es bastante amplia y variable y puede estar sujeta al criterio de un profesional sanitario. En general, puede administrase el Compuesto A de una a cuatro veces al día en una dosis de aproximadamente 0.005 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 10 mg/kg del peso corporal de un sujeto, pero la dosificación anterior puede variar adecuadamente dependiendo de la edad, el peso corporal y la afección médica del sujeto y el tipo de administración. En una realización, la dosis es aproximadamente 0.01 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 5 mg/kg del peso corporal de un sujeto, de aproximadamente 0.05 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 1 mg/kg del peso corporal de un sujeto, de aproximadamente 0.1 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 0.75 mg/kg del peso corporal de un sujeto o de aproximadamente 0.25 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 0.5 mg/kg del peso corporal de un sujeto. En una realización, se proporciona una dosis al día. En cualquier caso dado, la cantidad de Compuesto A administrada dependerá de factores tales como la solubilidad del componente activo, la formulación usada y la vía de administración. En una realización, la aplicación de una concentración tópica proporciona exposiciones o concentraciones intracelulares de aproximadamente 0.01 - 10 pM.
En otra realización, los métodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno comprenden la administración de la composición farmacéutica, o forma farmacéutica que comprende de aproximadamente 0.375 mg/día a aproximadamente 750 mg/día, de aproximadamente 0.75 mg/día a aproximadamente 375 mg/día, de aproximadamente 3.75 mg/día a aproximadamente 75 mg/día, de aproximadamente 7.5 mg/día a aproximadamente 55 mg/día o de aproximadamente 18 mg/día a aproximadamente 37 mg/día de Compuesto A a un sujeto que lo necesita.
En otra realización, los métodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno comprenden la administración de la composición farmacéutica, o forma farmacéutica que comprende de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día, de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día, de aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día, de aproximadamente 400 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día, de aproximadamente 600 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día, de aproximadamente 400 mg/día a aproximadamente 800 mg/día, de aproximadamente 60 mg/día a aproximadamente 720 mg/día, de aproximadamente 240 mg/día a aproximadamente 720 mg/día, o de aproximadamente 600 mg/día a aproximadamente 800 mg/día de Compuesto A a un sujeto que lo necesita. En una realización particular, los métodos comprenden la administración de la composición farmacéutica, o la forma farmacéutica que comprende aproximadamente 400 mg/día, aproximadamente 600 mg/día o aproximadamente 800 mg/día del Compuesto A a un sujeto que lo necesita.
En otra realización, los métodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno comprenden la administración de la composición farmacéutica, o forma farmacéutica que comprende de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 720 mg/día, de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 480 mg/día, de aproximadamente 60 mg/día a aproximadamente 720 mg/día, o de aproximadamente 240 mg/día a aproximadamente 720 mg/día de Compuesto A a un sujeto que lo necesita.
En una realización, los métodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno comprenden la administración de la composición farmacéutica, o forma farmacéutica que comprende aproximadamente 10 mg/día, aproximadamente 30 mg/día, aproximadamente 60 mg/día, aproximadamente 100 mg/día, aproximadamente 120 mg/día, aproximadamente 240 mg/día, aproximadamente 480 mg/día, o aproximadamente 720 mg/día de Compuesto A a un sujeto que lo necesita. En una realización, los métodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno comprenden la administración de la composición farmacéutica, o forma farmacéutica que comprende aproximadamente 60 mg/día, aproximadamente 160 mg/día, o aproximadamente 400 mg/día de Compuesto A a un sujeto que lo necesita. En una realización, los métodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno comprenden la administración de la composición farmacéutica, o forma farmacéutica que comprende aproximadamente 100 mg/día, o aproximadamente 200 mg/día de Compuesto A a un sujeto que lo necesita. En otra realización, los métodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno comprenden la administración de la composición farmacéutica, o forma farmacéutica que comprende aproximadamente 100 mg/día de Compuesto A a un sujeto que lo necesita. En otra realización, los métodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno comprenden la administración de la composición farmacéutica, o forma farmacéutica que comprende aproximadamente 200 mg/día de Compuesto A a un sujeto que lo necesita. En una realización, los métodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno comprenden la administración de la composición farmacéutica, o forma farmacéutica que comprende aproximadamente 10 mg/día, aproximadamente 30 mg/día, aproximadamente 60 mg/día, aproximadamente 120 mg/día, aproximadamente 160 mg/día, aproximadamente 200 mg/día, aproximadamente 240 mg/día, aproximadamente 400, aproximadamente 480 mg/día, o aproximadamente 720 mg/día de Compuesto A a un sujeto que lo necesita.
En otra realización, en el presente documento se proporcionan formulaciones farmacéuticas unitarias que comprenden entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 100 mg, aproximadamente 1 mg y aproximadamente 200 mg, aproximadamente 30 mg y aproximadamente 200 mg, aproximadamente 35 mg y aproximadamente 1400 mg, o aproximadamente 125 mg y aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 250 mg y aproximadamente 1000 mg, o aproximadamente 500 y aproximadamente 1000 mg del Compuesto A.
En otra realización, en el presente documento se proporcionan formulaciones farmacéuticas unitarias que comprenden aproximadamente 1 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 240 mg aproximadamente 250 mg, aproximadamente 280, aproximadamente 350, aproximadamente 480 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 560 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 720 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 1400 mg del Compuesto A.
En otra realización, en el presente documento se proporcionan formulaciones farmacéuticas unitarias que comprenden aproximadamente 30 mg, aproximadamente 100 mg o aproximadamente 200 mg de Compuesto A.
Las composiciones farmacéuticas, y formas farmacéuticas del Compuesto A pueden administrarse una vez, dos veces, tres veces, cuatro o más veces al día. En una realización, las composiciones farmacéuticas, y formas farmacéuticas del Compuesto A pueden administrarse una vez al día durante 14 días.
Las composiciones farmacéuticas, y formas farmacéuticas del Compuesto A pueden administrarse por vía oral por razones de conveniencia. En una realización, cuando se administra por vía oral, las composiciones farmacéuticas, y formas farmacéuticas del Compuesto A se administran con comida y agua. En otra realización, las composiciones farmacéuticas, y formas farmacéuticas del Compuesto A (p. ej., comprimidos dispersables) se dispersan en agua o zumo (p. ej., zumo de manzana o zumo de naranja) y se administran por vía oral como suspensión.
Las composiciones farmacéuticas, y formas farmacéuticas del Compuesto A también puede administrarse por vía intradérmicamente, vía intramuscular, vía intraperitoneal, vía percutánea, vía intravenosa, vía subcutánea, vía intranasal, vía epidural, vía sublingual, vía intracerebral, vía intravaginal, vía transdérmica, vía rectal, vía mucosal, por inhalación, o vía tópica en los oídos, nariz, ojos, o piel. El modo de administración se deja a criterio del profesional sanitario y puede depender en parte del lugar de la afección médica.
En una realización de este tipo, el Compuesto A es el Compuesto 1. En otra realización, el Compuesto A es una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1. En aún otra realización, el Compuesto A es una forma sólida del Compuesto 1.
5.10. PROCEDIMIENTO PARA ELABORAR FORMAS FARMACÉUTICAS
Las formas farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos de farmacia, pero todos los métodos incluyen la etapa de asociar el principio activo con el excipiente farmacéuticamente aceptable, que constituye uno o más componentes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando uniformemente (p. ej., mezcla directa) el principio activo con excipientes líquidos o excipientes sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto en la presentación deseada (p. ej., compactación tal como compactación con rodillos). Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse mediante técnicas acuosas o no acuosas convencionales.
Una forma farmacéutica proporcionada en el presente documento puede prepararse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más componentes accesorios. Los comprimidos prensados pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el principio activo en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un excipiente tal como anteriormente y/o un agente dispersante o tensioactivo. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
En algunas realizaciones, los principios activos y los excipientes se mezclan directamente y se comprimen directamente en comprimidos. Una forma farmacéutica de mezcla directa puede ser más ventajosa que una forma farmacéutica compactada (p. ej., compactada con rodillos) en determinados casos, ya que la mezcla directa puede reducir o eliminar los efectos nocivos para la salud que pueden ser provocados por las partículas en suspensión de componentes durante la fabricación utilizando un proceso de compactación.
Las formulaciones de mezcla directa pueden ser ventajosas en determinados casos porque requieren sólo una etapa de mezcla, la del activo y los excipientes, antes de procesarse en la forma farmacéutica final, p. ej., comprimido. Esto puede reducir la producción de partículas o polvo en suspensión al mínimo, mientras que los procesos de compactación con rodillos pueden ser propensos a producir polvo. En el proceso de compactación con rodillos, el material compactado a menudo se muele en partículas más pequeñas para su posterior procesamiento. La operación de molienda puede producir cantidades significativas de partículas en suspensión, ya que el propósito de esta etapa en la fabricación es reducir el tamaño de partícula de los materiales. A continuación, el material molido se mezcla con otros componentes antes de fabricar la forma farmacéutica final.
Para determinados principios activos, en particular para un compuesto con baja solubilidad, el tamaño de partícula del principio activo se reduce a un polvo fino con el fin de ayudar a aumentar la tasa de solubilización del principio activo. El aumento de la tasa de solubilización es a menudo necesario para que el principio activo se absorba eficazmente en el tracto gastrointestinal. Sin embargo, para que los polvos finos se mezclen directamente y se compriman en comprimidos, los excipientes deben proporcionar preferiblemente determinadas características que hagan que los componentes sean adecuados para el proceso de mezcla directa. Los ejemplos de tales características incluyen, pero no se limitan a, características de flujo aceptables. En una realización, por lo tanto, en el presente documento se proporciona el uso de, y composiciones que comprenden, excipientes que pueden proporcionar características que hacen que la mezcla resultante sea adecuada para el proceso de mezcla directa, p. ej., buenas características de flujo.
Los métodos para preparar una composición proporcionados en el presente documento comprenden: (i) pesar la cantidad deseada de Compuesto A y la cantidad deseada de una primera porción de excipientes; (ii) preparar una disolución acuosa de tensioactivo(s); (iii) pasar la mezcla del Compuesto A y la primera porción de los excipientes sin el/los tensioactivo(s) a través de un tamiz; (iv) mezclar o combinar el Compuesto A, la disolución acuosa de tensioactivo(s) y la primera porción de los excipientes; (v) secar la mezcla; (vi) pasar una segunda porción de los excipientes a través de un tamiz; (vii) mezclar o combinar la mezcla de la etapa (v) y la segunda porción de los excipientes; (viii) pesar la cantidad deseada de agentes lubricantes; (ix) pasar los agentes lubricantes a través de un tamiz; (x) mezclar o combinar la mezcla de la etapa (vii) y los agentes lubricantes; (xi) comprimir la mezcla de la etapa (x); y (ix) recubrir la mezcla comprimida con un agente de recubrimiento. En un ejemplo, la mezcla del Compuesto A, los excipientes y los agentes lubricantes se comprime en forma de comprimido. En un ejemplo, el tamiz es un tamiz de malla 18. En otro ejemplo, el tamiz es un tamiz de 1000 pm. En un ejemplo, el tamiz es un tamiz de malla 20. En otro ejemplo, el tamiz es un tamiz de 841 pm. En un ejemplo, el tamiz es un tamiz de malla 30. En otro ejemplo, el tamiz es un tamiz de 595 pm.
En un ejemplo de este tipo, el Compuesto A es el Compuesto 1. En otro ejemplo, el Compuesto A es una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1. En aún otro ejemplo, el Compuesto A es una forma sólida del Compuesto 1.
5.11. PERFILES DE DISOLUCIÓN
En determinadas realizaciones, los comprimidos que comprenden Compuesto A proporcionados en el presente documento tienen un perfil de disolución en donde aproximadamente el A00% del Compuesto A se libera en aproximadamente 10-20 minutos, aproximadamente 30-40 minutos, aproximadamente 50-60 minutos, aproximadamente 70-80 minutos, aproximadamente 90-100 minutos o aproximadamente 110-120 minutos en una disolución acuosa de HCl 0.1 N, una disolución acuosa de HCl 0.01 N o una disolución tampón acuosa de aproximadamente pH 4.5.
En determinadas realizaciones, los comprimidos que comprenden Compuesto A proporcionados en el presente documento tienen un perfil de disolución en donde aproximadamente el 50% del Compuesto A se libera en aproximadamente 5-10 minutos en una disolución acuosa de HCl 0.1 N.
En determinadas realizaciones, los comprimidos que comprenden Compuesto A proporcionados en el presente documento tienen un perfil de disolución en donde aproximadamente el 50% del Compuesto A se libera en aproximadamente 8 minutos en una disolución acuosa de HCl 0.1 N.
En determinadas realizaciones, los comprimidos que comprenden Compuesto A proporcionados en el presente documento tienen un perfil de disolución en donde aproximadamente el 50% del Compuesto A se libera en aproximadamente 1 -5 minutos, en una disolución acuosa de HCl 0.01 N.
En determinadas realizaciones, los comprimidos que comprenden Compuesto A proporcionados en el presente documento tienen un perfil de disolución en donde aproximadamente el 50% del Compuesto A se libera en aproximadamente 3 minutos, en una disolución acuosa de HCl 0.01 N.
En determinadas realizaciones, los comprimidos que comprenden Compuesto A proporcionados en el presente documento tienen un perfil de disolución en donde aproximadamente el 50% del Compuesto A se libera en aproximadamente 10-15 minutos en una disolución tampón acuosa de aproximadamente pH 4.5.
En determinadas realizaciones, los comprimidos que comprenden Compuesto A proporcionados en el presente documento tienen un perfil de disolución en donde aproximadamente el 50% del Compuesto A se libera en aproximadamente 12 minutos en una disolución tampón acuosa de aproximadamente pH 4.5.
En una realización de este tipo, el Compuesto A es el Compuesto 1. En otra realización, el Compuesto A es una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1. En aún otra realización, el Compuesto A es una forma sólida del Compuesto 1.
5.12. SALES DEL COMPUESTO 1
Las sales farmacéuticamente aceptables del Compuesto 1, incluyen sales clorhidrato, sulfato, fosfato, L-tartrato, L-malato, L-lactato, succinato, p-toluensulfato (tosilato), metanosulfato (mesilato), bencenosulfato (besilato), fumarato y citrato.
En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas del Compuesto A comprenden una o más sales farmacéuticamente aceptables del Compuesto 1, que incluyen sales clorhidrato, sulfato, fosfato, L-tartrato, L-malato, L-lactato, succinato, p-toluensulfato (tosilato), metanosulfato (mesilato), bencenosulfato (besilato), fumarato y citrato.
En determinadas realizaciones, los métodos de tratamiento utilizando las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento comprenden la administración de una o más sales farmacéuticamente aceptables del Compuesto 1, que incluyen sales clorhidrato, sulfato, fosfato, L-tartrato, L-malato, L-lactato, succinato, p-toluensulfato (tosilato), metanosulfato (mesilato), bencenosulfato (besilato), fumarato y citrato.
Las sales descritas en el presente documento (p.ej, la sal de HCl, la sal H2SO4, la sa1H3PO4, la sal L-tartrato, la sal L-lactato, la sal L-malato, la sal citrato, la sal succinato, la sal tosilato, la sal mesilato, la sal besilato y la sal fumarato del Compuesto 1) pueden caracterizarse utilizando varios métodos conocidos por un experto en la técnica, que incluyen, pero no se limitan a, difracción de rayos X de monocristal, difracción de rayos X en polvo (XRPD), microscopía (p. ej., microscopía electrónica de barrido (SEM), microscopía de luz polarizada (PLM) y microscopía de platina caliente)), análisis térmico (p.ej., calorimetría diferencial de barrido (DSC)), sorción dinámica de vapor (DVS), análisis termogravimétrico (TGA), espectroscopia (p.ej., infrarrojo, Raman y resonancia magnética nuclear de estado sólido), cromatografía líquida de ultra alta resolución (UHPLC) y espectro de resonancia magnética nuclear de protón (1H RMN). El tamaño de partícula y la distribución de tamaño de la sal proporcionada en el presente documento pueden determinarse mediante métodos convencionales, tales como la técnica de dispersión de luz láser.
Debe entenderse que los valores numéricos de los picos de un patrón de difracción de rayos X en polvo pueden variar ligeramente de una máquina a otra o de una muestra a otra, por lo que los valores indicados no deben interpretarse como absolutos, sino con una variabilidad admisible, tal como ±0.2 °20 (véase la Farmacopea de los Estados Unidos, página 2228 (2003)).
En el presente documento se dan a conocer métodos de evaporación para elaborar una sal del Compuesto 1, que comprenden 1) disolver el Compuesto 1 en un disolvente para producir una disolución; 2) añadir un contraión ácido; 3) evaporar la disolución para producir un sólido; y 4) recoger el sólido. En determinados ejemplos, el disolvente es ACN, EtOH, EtOAc, hexano, IPA MeOAc, MTBE, MeNO2 o acetona. En determinados ejemplos, el contraión ácido lo proporciona el HCl, H2SO4, H3PO4, ácido L-tartárico, ácido L-láctico, ácido L-málico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico o ácido fumárico.
5.13. SAL HCl DEL COMPUESTO 1
En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento comprenden una sal HCl del Compuesto 1. En determinadas realizaciones, la sal HCl tiene 7 formas diferentes.
En determinadas realizaciones, la sal HCl se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y HCl. En determinadas realizaciones, la sal HCl se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y HCl en EtOH/IPA, IPA, EtOAc, acetona o agua.
En una realización, la forma 1 de la sal HCl es un hidrato preparado mediante evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y HCl en ACN, suspensión en SGF o exposición a la humedad.
En una realización, la forma 2 de la sal HCl contiene agua y se prepara mediante evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y HCl en EtOH/IPA o IPA. En una realización, la forma 2 de sa1HCl se convierte en un hidrato cuando se expone a la humedad (a la forma 1 de sal HCl) o se suspende en agua (a la forma 7 de sa1HCl).
En una realización, la forma 3 de sal HCl se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y HCl en EtOAc.
En una realización, la forma 4 de sal HCl se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y HCl en acetona.
En una realización, la forma 5 de sal HCl se prepara mediante el calentamiento de la forma 2 de la sa1HCl hasta 180°C. En una realización, la forma 5 de sal HCl se convierte en un hidrato (forma 1 de sa1HCl) cuando se expone a la humedad.
En una realización, la forma 6 de la sal HCl es un hidrato deshidratado. En una realización, la forma 6 de la sa1HCl se prepara mediante el calentamiento de la forma 2 de la sal HCl hasta 220°C. En una realización, la forma 6 de la sal HCl se convierte en un hidrato (forma 1 de sal HCl) cuando se expone a la humedad.
En una realización, la forma 7 de la sal HCl es un hidrato. En una realización, la forma 7 de la sa1HCl se prepara suspendiendo la forma 1 de sal HCl en agua a temperatura ambiental.
En una realización, la sal HCl es un sólido. En una realización, la sal HCl es cristalina. En una realización, la sa1HCl es anhidra. En una realización, la sal HCl es higroscópica. En otra realización, la sa1 HCl es un hidrato. En otra realización, la forma 1 de la sal HCl es un monohidrato.
En una realización, la forma 2 de la sal HCl tiene un termograma de TGA correspondiente de manera sustancial con el termograma de TGA representativo según se representa en la Figura 34. En determinadas realizaciones, la forma 2 de sal HCl muestra un termograma de TGA que comprende una pérdida de masa total de aproximadamente el 2.82% de la masa total de la muestra entre aproximadamente 25°C y aproximadamente 119.9°C cuando se calienta desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 300°C. Por tanto, en determinadas realizaciones, la forma 2 de sal HCl pierde aproximadamente el 2.82% de su masa total cuando se calienta desde aproximadamente temperatura ambiental hasta aproximadamente 300°C.
En una realización, la forma 2 de la sal HCl tiene un termograma de DSC según se representa en la Figura 34 que comprende un evento endotérmico a 163.0°C cuando se calienta desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 300°C. En una realización, el termograma de DSC comprende además un evento de fusión y descomposición con una temperatura de inicio de aproximadamente 220°C cuando se calienta desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 300°C.
En una realización, la forma 2 de la sal HCl tiene un gráfico de isoterma DVS sustancialmente según se representa en la Figura 41.
En determinadas realizaciones, las formas sólidas, p.ej., formas de sal HCl 1 -4, son sustancialmente cristalinas, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, las formas de sa1HCl 1-4 tienen patrones de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 6.
En una realización, las formas 1-4 de sal HCl tienen espectros Raman sustancialmente según se representa en la Figura 7.
En determinadas realizaciones, una forma sólida, p.ej., forma de sal HCl 1, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 1 de sa1HCl tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 75. En una realización, la forma 1 de sal HCl tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos en aproximadamente 5.5, 7.5, 9.0, 9.7, 11.2, 13.1, 13.9, 15.9, 16.5, 17.2, 17.3, 18.3, 19.6, 19.8, 21.7, 22.0, 22.9, 23.7, 24.6, 24.9, 25.9, 26.4, 27.3, 27.7, 28.2, 28.5, 29.9, 30.6, 31.0, 31.2, 31.7, 32.0, 32.6, 33.0, 33.4, 33.7, 34.2, 36.3, 37.8 o 38.8 °20 según se representa en la Figura 75. En una realización específica, la forma 1 de sa1HCl tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.5, 11.2, 17.2, 17.3, 18.3, 19.6, 21.7 o 23.7 °20. En otra realización, la forma 1 de sal HCl tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.5, 13.1, 18.3, 19.6 o 21.7 °20. En otra realización, la forma 1 de sal HCl tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho, veintinueve, treinta, treinta y uno, treinta y dos, treinta y tres, treinta y cuatro, treinta y cinco, treinta y seis, treinta y siete, treinta y ocho, treinta y nueve o cuarenta picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 32.
En determinadas realizaciones, una forma sólida, p.ej., forma de sal HCl 2, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 2 de sa1HCl tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 76. En una realización, la forma 2 de sal HCl tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos en aproximadamente 5.37, 7.92, 9.23, 9.53, 11.95, 12.40, 12.61, 13.09, 14.90, 15.69, 16.52, 17.92, 18.17, 18.64, 18.94, 20.54, 20.69, 20.93, 21.36, 21.69, 22.05, 22.80, 23.55, 24.28, 24.71, 25.09, 25.25, 25.78, 25.99, 27.02, 28.42, 28.87, 29.63, 30.74, 31.58, 31.87, 32.33, 32.76, 33.35, 34.02, 35.10, 36.06, 36.61,37.00, 37.86, 38.10, 39.16 o 39.92 °20 según se representa en la Figura 76. En una realización específica, la forma 2 de sal HCl tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 7.92, 9.23, 18.64, 18.94, 20.69, 25.25, 27.02 o 29.63 °20. En otra realización, la forma 2 de sal HCl tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 7.92, 9.23, 18.94, 20.69 o 29.63 °20. En otra realización, la forma 2 de sal HCl tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 7.92, 9.23, 11.95, 12.40 o 18.94 °20. En otra realización, la forma 2 de sa1HCl tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho, veintinueve, treinta, treinta y uno, treinta y dos, treinta y tres, treinta y cuatro, treinta y cinco, treinta y seis, treinta y siete, treinta y ocho, treinta y nueve, cuarenta, cuarenta y uno, cuarenta y dos, cuarenta y tres, cuarenta y cuatro, cuarenta y cinco, cuarenta y seis, cuarenta y siete o cuarenta y ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 33.
En determinadas realizaciones, una forma sólida, p.ej., forma de sal HCl 3, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 3 de sa1HCl tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 77. En una realización, la forma 3 de sal HCl tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos en aproximadamente 5.71, 9.48, 9.85, 11.34, 13.24, 14.10, 16.75, 17.86, 18.44, 19.67, 21.82, 23.10, 23.84, 25.03, 26.04, 27.81, 30.65, 31.83 o 38.91 °20 según se representa en la Figura 77. En una realización específica, la forma 3 de sa1HCl tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.71, 9.85, 11.34, 13.24, 16.75, 18.44, 19.67 o 21.82 °20. En otra realización, la forma 3 de sa1HCl tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.71, 11.34, 13.24, 16.75 o 18.44 °20. En otra realización, la forma 3 de sal HCl tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.71,9.48, 11.34, 13.24 o 18.44 °20. En otra realización, la forma 3 de sal HCl tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho o diecinueve picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se indica en la Tabla 34.
En determinadas realizaciones, una forma sólida, p.ej., forma de sal HCl 4, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 4 de sa1HCl tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 78. En una realización, la forma 4 de sal HCl tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos en aproximadamente 5.65, 5.73, 7.50, 9.31,9.77, 11.38, 13.77, 14.23, 16.20, 17.16, 17.54, 18.16, 18.69, 19.06, 20.56, 21.65, 21.75, 22.10, 22.65, 23.05, 24.04, 26.18, 28.30, 28.45, 28.70, 29.59, 30.90, 32.47 o 35.63 °20 según se representa en la Figura 78. En una realización específica, la forma 4 de sal HCl tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo en aproximadamente 5.65, 5.73, 9.77, 11.38, 13.77, 17.16, 21.65 o 29.59 °20. En otra realización, la forma 4 de sal HCl tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.65, 5.73, 9.77, 11.38 o 13.77 °20. En otra realización, la forma 4 de sa1HCl tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.65, 9.77, 11.38, 13.77 o 21.65 °20. En otra realización, la forma 4 de sal HCl tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho o veintinueve picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 35.
En determinadas realizaciones, una forma sólida, p.ej., forma de sal HCl 5, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 5 de sa1HCl tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 79. En una realización, la forma 5 de sal HCl tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos en aproximadamente 5.63, 6.29, 7.61,8.45, 9.74, 10.76, 11.27, 12.23, 12.59, 13.16, 14.02, 14.63, 15.97, 16.63, 16.92, 17.35, 17.74, 18.40, 18.69, 19.10, 19.66, 21.80, 22.63, 23.05, 23.80, 24.58, 24.98, 25.94, 26.51,27.78, 28.25, 28.57, 30.62, 31.38, 31.78, 32.61, 33.01,33.40, 35.40, 37.88 o 38.82 °20 según se representa en la Figura 79. En una realización específica, la forma 5 de sal HCl tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.63, 17.35, 18.40, 18.69, 19.66, 21.80, 23.80 o 25.94 °20. En otra realización, la forma 5 de sal HCl tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.63, 18.69, 19.66, 21.80 o 23.80 °20. En otra realización, la forma 5 de sa1HCl tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.63, 8.45, 10.76, 14.63 o 21.80 °20. En otra realización, la forma 5 de sal HCl tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho, veintinueve, treinta, treinta y uno, treinta y dos, treinta y tres, treinta y cuatro, treinta y cinco, treinta y seis, treinta y siete, treinta y ocho, treinta y nueve, cuarenta o cuarenta y un picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 36.
En determinadas realizaciones, una forma sólida, p.ej., forma de sal HCl 6, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 6 de sa1HCl tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 80. En una realización, la forma 6 de sal HCl tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5.58, 7.61,8.27, 9.13, 9.74, 11.19, 13.14, 13.99, 15.91,16.65, 16.87, 17.33, 18.38, 19.67, 19.92, 21.79, 21.99, 23.03, 23.32, 23.77, 24.66, 24.97, 25.33, 25.92, 26.52, 27.38, 27.76, 28.24, 28.54, 30.62, 31.34, 31.74, 32.63, 33.04, 33.47, 36.38, 37.83 o 38.79 °20 según se representa en la Figura 80. En una realización específica, la forma 6 de sa1HCl tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.58, 11.19, 13.14, 17.33, 18.38, 19.67, 21.79 o 23.77 °20. En otra realización, la forma 6 de sa1HCl tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.58, 17.33, 18.38, 19.67 o 21.79 °20. En otra realización, la forma 6 de sal HCl tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.58, 8.27, 18.38, 19.67 o 21.79 °20. En otra realización, la forma 6 de sal HCl tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho, veintinueve, treinta, treinta y uno, treinta y dos, treinta y tres, treinta y cuatro, treinta y cinco, treinta y seis, treinta y siete o treinta y ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 37.
En determinadas realizaciones, una forma sólida, p.ej., forma de sal HCl 7, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 7 de sa1HCl tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 81. En una realización, la forma 7 de sal HCl tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5.54, 7.61, 8.95, 9.85, 11.14, 12.86, 14.14, 15.77, 16.83, 17.29, 17.51, 18.04, 18.33, 18.69, 19.82, 21.94, 23.05, 23.90, 28.28, 30.66, 32.02 o 38.98 °20 según se representa en la Figura 81. En una realización específica, la forma 7 de sal HCl tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.54, 7.61, 11.14, 18.04, 19.82, 21.94, 23.05 o 38.98 °20. En otra realización, la forma 7 de sa1HCl tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.54, 7.61, 18.04, 19.82 o 23.05 °20. En otra realización, la forma 7 de sal HCl tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.54, 7.61, 8.95, 12.86 o 18.04 °20. En otra realización, la forma 7 de sal HCl tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno o veintidós picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se indica en la Tabla 38.
5.14. SAL H2SO4 DEL COMPUESTO 1
En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento comprenden una sal H2SO4 del Compuesto 1. En determinadas realizaciones, la sal H2SO4 tiene 3 formas diferentes.
En una realización, la forma 1 de la sal H2SO4 se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y H2SO4 en ACN, IPA o EtOAc.
En una realización, la forma 2 de la sal H2SO4 se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y H2SO4 en acetona.
En una realización, la forma 3 de la sal H2SO4 se prepara mediante el almacenamiento de la forma 1 a 80°C y el 75% de humedad relativa. En una realización, la forma 3 de sal H2SO4 se prepara mediante el almacenamiento de la forma 1 a 80°C y el 75% de humedad relativa durante 2 semanas.
En una realización, la sal H2SO4 es un sólido. En una realización, la sal H2SO4 es cristalina. En una realización, la sal H2SO4 es anhidra. En una realización, la sal H2SO4 es higroscópica. En otra realización, la sa1H2SO4 es un hidrato.
En determinadas realizaciones, la sal H2SO4 se preparar mediante evaporación. En una realización, la sa1H2SO4 se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y H2SO4 en ACN, IPA, EtOAc o acetona.
En una realización, la forma 1 de la sal H2SO4 tiene un termograma de TGA correspondiente de manera sustancial con el termograma de TGA representativo según se representa en la Figura 35. En determinadas realizaciones, la forma 1 de sal H2SO4 muestra un termograma de TGA que comprende una pérdida de masa total de aproximadamente el 0.28% de la masa total de la muestra entre aproximadamente 25°C y aproximadamente 119.9°C cuando se calienta desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 300°C. Por tanto, en determinadas realizaciones, la forma 1 de sal H2SO4 pierde aproximadamente el 0.28% de su masa total cuando se calienta desde aproximadamente temperatura ambiental hasta aproximadamente 300°C.
En una realización, la forma 1 de la sal H2SO4 tiene un termograma de DSC según se representa en la Figura 35 que comprende un evento de tipo Tg entre aproximadamente 86.0°C y 88.4°C cuando se calienta desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 300°C. En una realización, el termograma de DSC comprende además un evento de fusión y descomposición con una temperatura de inicio de aproximadamente 235°C cuando se calienta desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 300°C.
En una realización, la forma 1 de la sal H2SO4 tiene un gráfico de isoterma DVS sustancialmente según se representa en la Figura 43.
En determinadas realizaciones, las formas sólidas, p.ej., H2SO4 formas de sal 1-3, son sustancialmente cristalinas, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, las formas de sal H2SO4 1-2 tienen patrones de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 8. En otra realización, la forma 3 de la sal H2SO4 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 84.
En una realización, las formas de sal H2SO41-2 tienen espectros Raman sustancialmente según se representa en la Figura 9.
En determinadas realizaciones, una forma sólida, p.ej., forma de sal H2SO41, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 1 de la sa1H2SO4 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 82. En una realización, la forma 1 de sal H2SO4 tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5.40, 5.66, 9.02, 10.74, 14.78, 16.16, 16.65, 17.65, 18.18, 18.69, 19.67, 20.50, 21.62, 22.28, 22.75, 24.13, 24.57, 24.88, 25.42, 26.55, 28.49, 29.17, 29.88, 31.29, 32.15, 32.66, 33.21, 34.02, 35.78, 36.86, 37.43, 38.27 o 39.64 °20 según se representa en la Figura 82. En una realización específica, la forma 1 de sa1H2SO4 tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.40, 10.74, 18.18, 18.69, 21.62, 22.28, 22.75 o 26.55 °20. En otra realización, la forma 1 de sa1H2SO4 tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.40, 18.18, 18.69, 21.62 o 22.28 °20. En otra realización, la forma 1 de sal H2SO4 tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.40, 10.74, 18.18, 18.69 o 22.28 °20. En otra realización, la forma 1 de sal H2SO4 tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho, veintinueve, treinta, treinta y uno, treinta y dos, treinta y tres, treinta y cuatro, treinta y cinco, treinta y seis, treinta y siete, treinta y ocho, treinta y nueve o cuarenta picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 39.
En determinadas realizaciones, una forma sólida, p.ej., H2SO4 forma de sal 2, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 2 de sa1H2SO4 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 83. En una realización, la forma 2 de sal H2SO4 tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5.63, 5.67, 15.25, 16.08, 17.87, 18.57, 21.83, 22.24, 22.75, 25.90, 26.53 o 27.18 °20 según se representa en la Figura 83. En una realización específica, la forma 2 de sal H2SO4 tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.63, 5.67, 15.25, 16.08, 17.87, 18.57, 22.24 o 22.75 °20. En otra realización, la forma 2 de sal H2SO4 tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.63, 5.67, 17.87, 18.57 o 22.75 °20. En otra realización, la forma 2 de sal H2SO4 tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.63, 11.30, 15.25, 17.87 o 18.57 °20. En otra realización, la forma 2 de sa1H2SO4 tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once o doce picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se indica en la Tabla 40.
En determinadas realizaciones, una forma sólida, p.ej., forma de sal H2SO43, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 3 de sa1H2SO4 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 84. En una realización, la forma 3 de sal H2SO4 tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5.60, 10.68, 11.22, 12.41, 13.81, 15.11, 15.96, 16.86, 17.67, 18.10, 18.48, 18.78, 19.15, 21.53, 22.10, 22.38, 22.61, 23.65, 24.56, 25.22, 25.85, 26.27, 27.24, 33.38, 34.20 o 37.96 °20 según se representa en la Figura 84. En una realización específica, la forma 3 de sal H2SO4 tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.60, 17.67, 11.22, 22.38, 15.11, 18.10, 22.61, 22.10, 27.24, 10.68, 18.48, o 15.96 °20. En otra realización, la forma 3 de sa1H2SO4 tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.60, 17.67, 11.22, 22.38, o 15.11 °20. En otra realización, la forma 2 de sal H2SO4 tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.60, 11.22, 15.11, 15.96, 17.67 o 19.15 °20. En otra realización, la forma 3 de sal H2SO4 tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco o veintiséis picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 41.
5.15. SAL H3PO4 DEL COMPUESTO 1
En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento comprenden una sal H3PO4 del Compuesto 1.
En una realización, la sal H3PO4 es un sólido. En otra realización, la sa1H3PO4 es cristalina. En una realización, la sal H3PO4 es anhidra. En una realización, la sal H3PO4 no es higroscópica.
En determinadas realizaciones, la sal H3PO4 se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y H3PO4. En una realización, la sal H3PO4 se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y H3PO4 en ACN, IPA, EtOAc o acetona.
En una realización, la sal H3PO4 tiene un termograma de TGA correspondiente de manera sustancial con el termograma de TGA representativo según se representa en la Figura 36. En determinadas realizaciones, la sa1H3PO4 muestra un termograma de TGA que comprende una pérdida de masa total de aproximadamente el 0.25% de la masa total de la muestra entre aproximadamente 25°C y aproximadamente 119.9°C cuando se calienta desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 300°C. Por tanto, en determinadas realizaciones, la sa1H3PO4 pierde aproximadamente el 0.25% de su masa total cuando se calienta desde aproximadamente temperatura ambiental hasta aproximadamente 300°C.
En una realización, la sal H3PO4 tiene un termograma de DSC según se representa en la Figura 36 que comprende un evento de deshidratación con una temperatura de inicio de aproximadamente 169.9°C cuando se calienta desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 300°C. En una realización, el termograma de DSC comprende además un evento de fusión y descomposición con una temperatura de inicio de aproximadamente 238.32C cuando se calienta desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 300°C.
En una realización, la sal H3 PO4 tiene un gráfico de isoterma DVS sustancialmente según se representa en la Figura 45.
En determinadas realizaciones, una forma sólida, p.ej., una sal H3 PO4 , es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la sa1H3 PO4 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 10.
En una realización, la sal H3 PO4 tiene un espectro Raman sustancialmente según se representa en la Figura 11.
En determinadas realizaciones, una forma sólida, sal p.ej., H3 PO4 , es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la sa1H3 PO4 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 85. En una realización, la sa1H3 PO4 tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5.58, 5.73, 11.30, 15.27, 16.07, 16.37, 16.95, 17.46, 17.72, 18.37, 20.64, 20.98, 21.73, 22.34, 22.66, 23.31, 23.65, 24.14, 25.88, 26.42, 28.10, 28.39, 29.89, 30.38, 30.88, 31.35, 33.13, 34.32, 35.08, 35.91,37.43 o 38.89 °20 según se representa en la Figura 85. En una realización específica, la sal H3 PO4 tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.58, 5.73, 11.30, 15.27, 16.95, 23.65, 25.88 o 28.39 °20. En otra realización, la sal H3 PO4 tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.58, 5.73, 11.30, 15.27 o 28.39 °20. En otra realización, la sa1H3 PO4 tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho, veintinueve, treinta, treinta y uno o treinta y dos picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 50.
5.16. SAL L-TARTRATO DEL COMPUESTO 1
En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento comprenden una sal del Compuesto 1.
En una realización, la sal L-tartrato es un sólido. En una realización, la sal L-tartrato es cristalina. En una realización, la sal L-tartrato es ligeramente higroscópica. En otra realización, la sal L-tartrato es un hidrato. En otra realización, la sal L-tartrato es un dihidrato. En otra realización, la sal L-tartrato es un dihidrato hemitartrato.
En determinadas realizaciones, la sal L-tartrato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido L-tartárico. En una realización, la sal L-tartrato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido L-tartárico en ACN, IPA, EtOAc o acetona.
En una realización, la relación estequiométrica del Compuesto 1 con respecto a ácido L-tartárico es de aproximadamente 2:1 en la sal L-tartrato.
En una realización, la sal L-tartrato tiene un termograma de TGA correspondiente de manera sustancial con el termograma de TGA representativo según se representa en la Figura 37. En determinadas realizaciones, la sal L-tartrato muestra un termograma de TGA que comprende una pérdida de masa total de aproximadamente el 3.97% de la masa total de la muestra entre aproximadamente 25°C y aproximadamente 119.9°C cuando se calienta desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 300°C. Por tanto, en determinadas realizaciones, la sal L-tartrato pierde aproximadamente el 3.97% de su masa total cuando se calienta desde aproximadamente temperatura ambiental hasta aproximadamente 300°C.
En una realización, la sal L-tartrato tiene un termograma de DSC según se representa en la Figura 37 que comprende un evento de deshidratación con una temperatura de inicio de aproximadamente 89.5°C cuando se calienta desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 300°C. En una realización, el termograma de DSC comprende además un evento de fusión y descomposición con una temperatura de inicio de aproximadamente 201.5°C cuando se calienta desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 300°C.
En una realización, la sal L-tartrato tiene un gráfico de isoterma DVS sustancialmente según se representa en la Figura 47.
En determinadas realizaciones, una forma sólida, p.ej., una sal L-tartrato, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la sal L-tartrato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 12.
En una realización, la sal L-tartrato tiene un espectro Raman sustancialmente según se representa en la Figura 13.
En determinadas realizaciones, una forma sólida, p.ej., la forma de sal L-tartrato 1, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 1 de sal L-tartrato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 88. En una realización, la forma 1 de sal L-tartrato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 6.04, 9.47, 12.14, 13.73, 14.57, 15.19, 16.19, 16.68, 17.30, 18.27, 19.98, 20.31,21.14, 22.08, 22.75, 23.21,23.84, 24.33, 25.92, 26.51, 27.09, 27.75, 28.44, 29.52, 31.15, 31.83, 32.73, 33.31,34.99, 35.55, 36.80, 37.25, 37.77 o 38.41 °20 según se representa en la Figura 88. En una realización específica, la forma 1 de sal L-tartrato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 6.04, 16.19, 16.68, 17.30, 19.98, 20.31,23.21 o 24.33 °20. En otra realización, la forma 1 de sal L-tartrato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 6.04, 16.19, 16.68, 19.98 o 24.33 °20. En otra realización, la forma 1 de sal L-tartrato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 6.04, 12.14, 16.19, 18.27 o 24.33 °20. En otra realización, la forma 1 de sal L-tartrato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho, veintinueve, treinta, treinta y uno, treinta y dos, treinta y tres o treinta y cuatro picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 51.
En determinadas realizaciones, una forma sólida, p.ej., la forma de sal L-tartrato 2, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 2 de sal L-tartrato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 89. En una realización, la forma 2 de sal L-tartrato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5.02, 6.29, 6.46, 9.71, 12.47, 12.63, 15.21, 16.51, 16.56, 17.23, 18.82, 20.72, 22.49, 22.71, 24.04, 24.86, 24.95, 27.08, 28.25, 29.30, 30.78, 31.16, 31.30, 33.13, 33.96, 34.36, 34.87, 35.03, 35.14, 35.29, 36.36 o 36.58 °20 según se representa en la Figura 89. En una realización específica, la forma 2 de sal L-tartrato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 6.29, 6.46, 12.63, 16.51, 17.23, 20.72, 24.04 o 24.95 °20. En otra realización, la forma 2 de sal L-tartrato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 6.29, 6.46, 16.51, 20.72 o 24.04 °20. En otra realización, la forma 2 de sal L-tartrato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 6.29, 12.63, 16.51, 18.82 o 24.95 °20. En otra realización, la forma 2 de sal L-tartrato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho, veintinueve, treinta, treinta y uno o treinta y dos picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 52.
5.17. SAL L-LACTATO DEL COMPUESTO 1
En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento comprenden una sal L-lactato del Compuesto 1. En determinadas realizaciones, la sal L-lactato tiene 2 formas diferentes.
En determinadas realizaciones, la sal L-lactato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido L-láctico. En una realización, la sal L-lactato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido L-láctico en hexano o EtOAc.
En una realización, la forma 1 de la sal L-lactato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido L-láctico en hexano. En una realización, la forma 2 de la sal L-lactato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido L-láctico en EtOAc.
En una realización, la sal L-lactato es un sólido. En una realización, la sal L-lactato es cristalina. En una realización, la sal L-lactato es moderadamente higroscópica. En otra realización, la sal L-lactato es un hidrato.
En una realización, la forma 2 de la sal L-lactato tiene un termograma de TGA correspondiente de manera sustancial con el termograma de TGA representativo según se representa en la Figura 39. En determinadas realizaciones, la forma 1 de la sal L-lactato muestra un termograma de TGA que comprende una pérdida de masa total de aproximadamente el 1.74% de la masa total de la muestra entre aproximadamente 25°C y aproximadamente 119.9°C cuando se calienta desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 300°C. Por tanto, en determinadas realizaciones, la forma 1 de la sal L-lactato pierde aproximadamente el 1.74% de su masa total cuando se calienta desde aproximadamente temperatura ambiental hasta aproximadamente 300°C.
En una realización, la forma 2 de la sal L-tartrato tiene un termograma de DSC según se representa en la Figura 39 que comprende un evento de deshidratación con una temperatura de inicio de aproximadamente 76.5°C cuando se calienta desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 300°C. En una realización, el termograma de DSC comprende además un evento de fusión y descomposición con una temperatura de inicio de aproximadamente 145.3°C cuando se calienta desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 300°C.
En una realización, la forma 2 de la sal L-lactato tiene un gráfico de isoterma DVS sustancialmente según se representa en la Figura 52.
En determinadas realizaciones, las formas sólidas, p.ej., formas de sal L-lactato 1-2, son sustancialmente cristalinas, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, las formas de sal L-lactato 1-2 tienen un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 16.
En una realización, las formas de sal L-lactato 1-2 tienen espectros Raman sustancialmente según se representa en la Figura 17.
En determinadas realizaciones, una forma sólida, p.ej., forma de sal L-lactato 1, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 1 de sal L-lactato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 86. En una realización, la forma 1 de sal L-lactato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5.77, 7.93, 9.57, 9.81, 10.01, 11.69, 12.09, 12.81, 13.72, 14.39, 14.66, 16.10, 16.89, 17.19, 17.70, 18.89, 19.20, 19.54, 19.72, 20.16, 20.43, 20.96, 21.55, 21.84, 23.12, 24.22, 24.67, 24.92, 25.21,26.19, 27.06, 28.55, 29.20, 30.43, 32.82, 34.36 o 36.29 °20 según se representa en la Figura 86. En una realización específica, la forma 1 de sal L-lactato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.77, 9.57, 9.81, 16.10, 18.89, 19.54, 20.16 o 24.22 °20. En otra realización, la forma 1 de sal L-lactato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.77, 9.57, 16.10, 19.54 o 20.16 °20. En otra realización, la forma 1 de sal L-lactato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.77, 7.93, 16.10, 20.16 o 24.22 °20. En otra realización, la forma 1 de sal L-lactato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho, veintinueve, treinta, treinta y uno, treinta y dos, treinta y tres, treinta y cuatro, treinta y cinco, treinta y seis o treinta y siete picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 53.
En determinadas realizaciones, una forma sólida, p.ej., forma de sal L-lactato 2, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 2 de sal L-lactato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 87. En una realización, la forma 2 de sal L-lactato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 9.69, 10.23, 12.14, 12.74, 13.29, 13.51, 15.62, 16.05, 16.29, 16.87, 17.02, 17.55, 18.00, 18.51, 18.97, 19.47, 20.41, 20.98, 21.45, 22.39, 22.64, 23.08, 23.50, 23.84, 24.03, 24.46, 24.88, 25.21,26.42, 26.86, 27.24, 27.77, 28.23, 28.53, 30.47, 31.04, 31.58, 32.44, 33.93, 35.53, 36.58, 37.11 o 38.68 °20 según se representa en la Figura 87. En una realización específica, la forma 2 de sal L-lactato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 9.69, 10.23, 13.29, 17.02, 18.51, 18.97, 19.47 o 20.41 °20. En otra realización, la forma 2 de sal L-lactato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 10.23, 17.02, 18.97, 19.47 o 20.41 °20. En otra realización, la forma 2 de sal L-lactato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 9.69, 10.23, 13.29, 17.02 o 18.97 °20. En otra realización, la forma 2 de sal L-lactato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho, veintinueve, treinta, treinta y uno, treinta y dos, treinta y tres, treinta y cuatro, treinta y cinco, treinta y seis, treinta y siete, treinta y ocho, treinta y nueve, cuarenta, cuarenta y uno, cuarenta y dos o cuarenta y tres picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 54.
5.18. SAL L-MALATO DEL COMPUESTO 1
En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento comprenden una sal L-malato del Compuesto 1. En determinadas realizaciones, la sal L-malato tiene 4 formas diferentes.
En una realización, la sal L-malato es un sólido. En otra realización, la sal L-malato es cristalina. En una realización, la sal L-malato es higroscópica. En otra realización, la sal L-malato es un hidrato.
En determinadas realizaciones, la sal L-malato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido L-málico. En una realización, la sal L-malato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido málico en ACN, IPA, EtOAc o acetona.
En una realización, la forma 1 de la sal L-malato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido L-málico en ACN.
En una realización, la forma 2 de la sal L-malato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido L-málico en MeNO2.
En una realización, la forma 3 de la sal L-malato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido L-málico en EtOAc.
En una realización, la forma 4 de la sal L-malato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido L-málico en IPA.
En una realización, la relación estequiométrica del Compuesto 1 con respecto a ácido L-málico es de aproximadamente 1:1 en la sal L-málica.
En una realización, la forma 2 de sal L-malato tiene un termograma de TGA correspondiente de manera sustancial con el termograma de TGA representativo según se representa en la Figura 38. En determinadas realizaciones, la sal L-malato muestra un termograma de TGA que comprende una pérdida de masa total de aproximadamente el 1.21% de la masa total de la muestra entre aproximadamente 25°C y aproximadamente 94.8°C cuando se calienta desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 300°C. Por tanto, en determinadas realizaciones, la sal L-malato pierde aproximadamente el 1.21% de su masa total cuando se calienta desde aproximadamente temperatura ambiental hasta aproximadamente 300°C.
En una realización, la forma 2 de la sal L-malato tiene un termograma de DSC según se representa en la Figura 38 que comprende un evento de deshidratación con una temperatura de inicio de aproximadamente 94.8°C cuando se calienta desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 300°C. En una realización, el termograma de DSC comprende además un evento de transición sólido-sólido con una temperatura de inicio de aproximadamente 100.8°C cuando se calienta desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 300°C.
En una realización, la forma 2 de la sal L-malato tiene un gráfico de isoterma DVS sustancialmente según se representa en la Figura 50.
En determinadas realizaciones, las formas sólidas, p.ej., formas de sal L-malato 1-4, son sustancialmente cristalinas, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, las formas de sal L-malato 1-4 tienen un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente tal como se muestra en la Figura 18.
En una realización, las formas de sal L-malato 1-4 tienen espectros Raman sustancialmente según se representa en la Figura 19.
En determinadas realizaciones, una forma sólida, p.ej., forma de sal L-lactato 1, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 1 de sal L-malato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 90. En una realización, la forma 1 de sal L-malato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5.52, 11.12, 15.86 o 17.18 °20 según se representa en la Figura 90. En una realización específica, la forma 1 de sal L-malato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.52, 11.12, 15.86 o 17.18 °20. En otra realización, la forma 1 de sal L-malato tiene uno, dos, tres o cuatro picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se presenta en la Tabla 55.
En determinadas realizaciones, una forma sólida, p.ej., forma de sal L-malato 2, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 2 de sal L-malato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 91. En una realización, la forma 2 de sal L-malato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5.48, 6.15, 7.56, 8.50, 8.99, 9.50, 11.08, 12.21, 12.97, 15.23, 16.09, 17.16, 17.50, 18.01, 18.48, 19.21, 19.69, 20.38, 21.09, 21.75, 22.47, 22.72, 23.70, 24.44, 24.96, 25.23, 25.80, 26.20, 26.51,27.78, 28.41, 30.01, 30.41, 32.95, 34.90, 35.28, 35.91, 36.41 o 37.63 °20 según se representa en la Figura 91. En una realización específica, la forma 2 de sal L-malato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.48, 6.15, 7.56, 12.97, 15.23, 17.16, 18.48 o 21.09 °20. En otra realización, la forma 2 de sal L-malato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.48, 6.15, 7.56, 18.48 o 21.09 °20. En otra realización, la forma 2 de sal L-malato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.48, 6.15, 7.56, 15.23 o 21.09 °20. En otra realización, la forma 2 de sal L-malato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho, veintinueve, treinta, treinta y uno, treinta y dos, treinta y tres, treinta y cuatro, treinta y cinco, treinta y seis, treinta y siete, treinta y ocho o treinta y nueve picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 56.
En determinadas realizaciones, una forma sólida, p.ej., forma de sal L-malato 3, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 3 de sal L-malato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 92. En una realización, la forma 3 de sal L-malato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 4.89, 5.49, 7.25, 11.74, 12.39, 15.76, 16.34, 16.73, 19.79, 20.54 o 21.23 °20 según se representa en la Figura 92. En una realización específica, la forma 3 de sal L-malato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 4.89, 5.49, 7.25, 11.74, 12.39, 15.76, 16.73 o 20.54 °20. En otra realización, la forma 3 de sal L-malato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 4.89, 5.49, 7.25, 15.76 o 20.54 °20. En otra realización, la forma 3 de sal L-malato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 4.89, 5.49, 7.25, 11.74 o 15.76 °20. En otra realización, la forma 3 de sal L-malato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez u once picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se presenta en la Tabla 57.
En determinadas realizaciones, una forma sólida, p.ej., forma de sal L-malato 4, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 4 de sal L-malato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 93. En una realización, la forma 4 de sal L-malato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5.91,8.34, 10.45, 10.91,12.67, 13.10, 13.48, 15.34, 16.71,17.49, 17.89, 18.22, 18.72, 18.95, 19.41, 19.84, 20.21, 20.77, 21.22, 21.62, 21.91,22.60, 23.99, 24.56, 25.03, 26.20, 27.19, 27.52, 28.45, 29.19, 29.60, 29.96, 30.24, 30.99, 31.61,34.44, 35.66, 36.10, 36.86, 37.19, 37.83, 38.58 o 39.05 °20 según se representa en la Figura 93. En una realización específica, la forma 4 de sal L-malato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.91, 10.91, 18.22, 18.72, 20.77, 21.22, 21.91 o 26.20 °20. En otra realización, la forma 4 de sal L-malato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.91, 10.91, 18.72, 20.77 o 21.22 °20. En otra realización, la forma 4 de sal L-malato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.91, 10.91,12.67, 18.72 o 20.77 °20. En otra realización, la forma 4 de sal L-malato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho, veintinueve, treinta, treinta y uno, treinta y dos, treinta y tres, treinta y cuatro, treinta y cinco, treinta y seis, treinta y siete, treinta y ocho, treinta y nueve, cuarenta, cuarenta y uno, cuarenta y dos o cuarenta y tres picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 58.
5.19. SAL CITRATO DEL COMPUESTO 1
En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento comprenden una sal citrato del Compuesto 1.
En una realización, la sal citrato es un sólido. En una realización, la sal citrato es amorfa.
En determinadas realizaciones, la sal citrato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido cítrico en MTBE, MeNO2 , hexano o MeOAc.
En una realización, la relación estequiométrica del Compuesto 1 con respecto a ácido cítrico es de aproximadamente 1:1 en la sal citrato.
En determinadas realizaciones, una forma sólida, p.ej., una sal citrato, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la sal citrato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 20.
En una realización, la sal citrato tiene un espectro Raman sustancialmente según se representa en la Figura 21.
5.20. SAL SUCCINATO DEL COMPUESTO 1
En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento comprenden una sal succinato del Compuesto 1. En determinadas realizaciones, la sal succinato tiene 3 formas diferentes.
En una realización, la sal succinato es un sólido. En otra realización, la sal succinato es cristalina.
En determinadas realizaciones, la sal succinato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido succínico. En una realización, la sal succinato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido succínico en ACN, IPA, EtOAc o acetona.
En una realización, la forma 1 de sal succinato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido succínico en ACN o EtOH. En una realización, la forma 2 de sal succinato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido succínico en EtOAc.
En determinadas realizaciones, las formas sólidas, p.ej., formas de sal succinato 1-2, son sustancialmente cristalinas, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, las formas de sal succinato 1-2 tienen patrones de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 22.
En una realización, las formas de sal succinato 1-2 tienen espectros Raman sustancialmente según se representa en la Figura 23.
En determinadas realizaciones, una forma sólida, p.ej., forma de sal succinato 1, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 1 de sal succinato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 94. En una realización, la forma 1 de sal succinato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5.86, 8.43, 11.07, 11.79, 12.67, 13.55, 13.69, 14.47, 16.84, 17.38, 17.74, 18.77, 18.97, 19.22, 20.59, 21.11,21.33, 21.43, 21.83, 21.90, 22.23, 22.78, 23.74, 23.97, 24.84, 25.12, 26.29, 27.42, 28.10, 28.20, 28.39, 28.88, 29.35, 29.57, 29.82, 30.88, 31.61,33.87, 34.33, 35.36, 39.11 o 39.85 °20 según se representa en la Figura 94. En una realización específica, la forma 1 de sal succinato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.86, 11.79, 17.74, 18.77, 21.90, 23.74, 26.29 o 31.61 °20. En otra realización, la forma 1 de sal succinato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.86, 11.79, 23.74, 26.29 o 31.61 °20. En otra realización, la forma 1 de sal succinato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.86, 11.79, 13.69, 21.33 o 23.74 °20. En otra realización, la forma 1 de sal succinato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho, veintinueve, treinta, treinta y uno, treinta y dos, treinta y tres, treinta y cuatro, treinta y cinco, treinta y seis, treinta y siete, treinta y ocho, treinta y nueve, cuarenta, cuarenta y uno o cuarenta y dos picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 59.
En determinadas realizaciones, una forma sólida, p.ej., forma de sal succinato 2, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 2 de sal succinato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 95. En una realización, la forma 2 de sal succinato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5.69, 5.90, 6.18, 11.02, 16.48, 17.31, 18.49, 20.99, 22.30, 23.16, 29.01 o 30.85 °20 según se representa en la Figura 95. En una realización específica, la forma 2 de sal succinato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.69, 5.90, 6.18, 11.02, 16.48, 18.49, 20.99 o 30.85 °20. En otra realización, la forma 2 de sal succinato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.69, 5.90, 6.18, 18.49 o 20.99 °20. En otra realización, la forma 2 de sal succinato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.69, 6.18, 11.02, 18.49 o 20.99 °20. En otra realización, la forma 2 de sal succinato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once o doce picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se indica en la Tabla 60.
5.21. SAL TOSILATO DEL COMPUESTO 1
En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento comprenden una sal tosilato del Compuesto 1. En determinadas realizaciones, la sal tosilato tiene 3 formas diferentes.
En una realización, la sal tosilato es un sólido. En una realización, la sal tosilato es cristalina.
En determinadas realizaciones, la sal tosilato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido p-toluensulfónico. En una realización, la sal tosilato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido p-toluensulfónico en ACN, IPA, EtOAc o acetona.
En una realización, la forma 1 de sal tosilato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido p-toluensulfónico en ACN. En una realización, la forma 2 de sal tosilato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido p-toluensulfónico en MeNO2 o acetona. En una realización, la forma 3 de sal tosilato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido p-toluensulfónico en EtOAc.
En determinadas realizaciones, las formas sólidas, p.ej., formas de sal tosilato 1-3, son sustancialmente cristalinas, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, las formas de sal tosilato 1-3 tienen un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 24.
En una realización, las formas de sal tosilato 1-3 tienen espectros Raman sustancialmente según se representa en la Figura 25.
En determinadas realizaciones, una forma sólida, p.ej., forma de sal tosilato 1, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 1 de sal tosilato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 96. En una realización, la forma 1 de sal tosilato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 4.50, 6.22, 8.88, 9.55, 9.67, 12.19, 13.25, 13.89, 14.86, 15.71, 17.14, 17.73, 18.29, 18.63, 19.45, 19.90, 21.06, 21.71, 22.64, 23.12, 23.88, 24.27, 25.43, 25.84, 26.06, 26.37, 27.71, 28.45, 28.82, 29.20, 30.62, 31.45, 33.81, 34.89 o 35.38 °20 según se representa en la Figura 96. En una realización específica, la forma 1 de sal tosilato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 6.22, 8.88, 12.19, 13.89, 17.14, 19.45, 21.71 o 22.64 °20. En otra realización, la forma 1 de sal tosilato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 6.22, 8.88, 13.89, 19.45 o 21.71 °20. En otra realización, la forma 1 de sal tosilato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 6.22, 8.88, 12.19, 13.89 o 21.71 °20. En otra realización, la forma 1 de sal tosilato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho, veintinueve, treinta, treinta y uno, treinta y dos, treinta y tres, treinta y cuatro o treinta y cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 61.
En determinadas realizaciones, una forma sólida, p.ej., forma de sal tosilato 2, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 2 de sal tosilato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 97. En una realización, la forma 2 de sal tosilato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5.78, 6.24, 6.48, 7.01, 8.13, 9.79, 11.67, 12.04, 12.60, 14.25, 15.04, 15.57, 16.42, 17.53, 18.13, 18.31, 18.89, 19.55, 19.90, 21.36, 21.61,21.94, 22.49, 22.74, 23.05, 23.35, 23.59, 24.36, 24.55, 25.53, 25.78, 26.54, 27.40, 28.07, 28.49, 29.32, 30.44, 32.58, 33.16, 33.62, 35.52 o 36.88 °20 según se representa en la Figura 97. En una realización específica, la forma 2 de sal tosilato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 6.24, 6.48, 8.13, 11.67, 15.04, 18.31, 18.89 o 23.59 °20. En otra realización, la forma 2 de sal tosilato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 6.24, 8.13, 11.67, 15.04 o 18.31 °20. En otra realización, la forma 2 de sal tosilato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.78, 6.24, 6.48, 8.13 o 21.36 °20. En otra realización, la forma 2 de sal tosilato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho, veintinueve, treinta, treinta y uno, treinta y dos, treinta y tres, treinta y cuatro, treinta y cinco, treinta y seis, treinta y siete, treinta y ocho, treinta y nueve, cuarenta, cuarenta y uno o cuarenta y dos picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 62.
En determinadas realizaciones, una forma sólida, p. ej., forma de sal tosilato 3, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, p. ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 3 de sal tosilato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 98. En una realización, la forma 3 de sal tosilato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5.59, 7.44, 8.91, 11.22, 13.13, 13.78, 14.05, 14.89, 15.62, 17.78, 18.15, 19.24, 19.70, 20.77, 21.72, 21.96, 22.40, 23.49, 24.97, 25.97, 26.66, 28.92 o 31.46 °20 según se representa en la Figura 98. En una realización específica, la forma 3 de sal tosilato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.59, 11.22, 13.13, 17.78, 18.15, 20.77, 21.96 o 22.40 °20. En otra realización, la forma 3 de sal tosilato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.59, 11.22, 18.15, 20.77 o 22.40 °20. En otra realización, la forma 3 de sal tosilato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.59, 7.44, 11.22, 18.15 o 20.77 °20. En otra realización, la forma 3 de sal tosilato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se indica en la Tabla 63.
5.22. SAL MESILATO DEL COMPUESTO 1
En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento comprenden una sal mesilato del Compuesto 1. En determinadas realizaciones, la sal mesilato tiene 2 formas diferentes.
En una realización, la sal mesilato es un sólido. En una realización, la sal mesilato es cristalina.
En determinadas realizaciones, la sal mesilato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido metanosulfónico. En una realización, la sal mesilato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido metanosulfónico en ACN/IPA, EtOH/IPA, EtOAc o acetona.
En una realización, la forma 1 de sal mesilato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido metanosulfónico en ACN/IPA, EtOH/IPA o acetona. En una realización, la forma 2 de sal mesilato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido metanosulfónico en EtOAc.
En determinadas realizaciones, las formas sólidas, p. ej., formas de sal mesilato 1-2, son sustancialmente cristalinas, según se indica mediante, p. ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, las formas de sal mesilato 1-2 tienen un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente tal como se ilustra en la Figura 26.
En una realización, las formas de sal mesilato 1-2 tienen espectros Raman sustancialmente según se representa en la Figura 27.
En determinadas realizaciones, una forma sólida, p. ej., forma de sal tosilato 1, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, p. ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 1 de sal mesilato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 99. En una realización, la forma 1 de sal mesilato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5.78, 7.87, 10.30, 10.71,11.61,11.86, 12.39, 13.50, 13.83, 14.17, 15.05, 15.56, 15.80, 16.29, 17.06, 17.49, 17.74, 18.10, 18.30, 18.54, 19.25, 19.89, 20.18, 20.58, 20.98, 21.56, 21.95, 23.41,24.22, 24.82, 25.53, 26.08, 26.77, 27.27, 28.17, 28.38, 29.03, 29.31, 29.87, 30.81, 32.02, 32.99, 34.03, 35.01, 35.45, 35.72, 36.33 o 37.65 °20 según se representa en la Figura 99. En una realización específica, la forma 1 de sal mesilato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.78, 10.71, 11.61, 17.49, 18.10, 18.30, 18.54 o 23.41 °20. En otra realización, la forma 1 de sal mesilato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.78, 10.71, 11.61, 18.10 o 23.41 °20. En otra realización, la forma 1 de sal mesilato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.78, 7.87, 10.71, 18.10 o 19.25 °20. En otra realización, la forma 1 de sal mesilato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho, veintinueve, treinta, treinta y uno, treinta y dos, treinta y tres, treinta y cuatro, treinta y cinco, treinta y seis, treinta y siete, treinta y ocho, treinta y nueve, cuarenta, cuarenta y uno, cuarenta y dos, cuarenta y tres, cuarenta y cuatro, cuarenta y cinco, cuarenta y seis, cuarenta y siete o cuarenta y ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 64.
En determinadas realizaciones, una forma sólida, p. ej., forma de sal tosilato 2, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, p. ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 2 de sal mesilato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 100. En una realización, la forma 2 de sal mesilato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5.14, 5.26, 10.45, 16.37, 18.36, 20.41,20.95, 21.59, 21.86, 22.14, 22.63, 23.33, 24.24, 25.76, 26.16, 28.41 o 31.70 °20 según se representa en la Figura 100. En una realización específica, la forma 2 de sal mesilato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.14, 5.26, 10.45, 18.36, 20.41, 20.95, 21.59 o 26.16 °20. En otra realización, la forma 2 de sal mesilato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.14, 5.26, 10.45, 18.36 o 20.95 °20. En otra realización, la forma 2 de sal mesilato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.14, 10.45, 18.36, 20.41 o 20.95 °20. En otra realización, la forma 2 de sal mesilato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis o diecisiete picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se indica en la Tabla 65.
5.23. SAL BESILATO DEL COMPUESTO 1
En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento comprenden una sal besilato del Compuesto 1.
En una realización, la sal besilato es un sólido. En una realización, la sal besilato es cristalina.
En determinadas realizaciones, la sal besilato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido bencenosulfónico. En determinadas realizaciones, la sal besilato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido bencenosulfónico en MeNO2.
En determinadas realizaciones, una forma sólida, p.ej., una sal besilato, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, p. ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la sal besilato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente tal como se ilustra en la Figura 28.
En una realización, la sal besilato tiene un espectro Raman sustancialmente según se representa en la Figura 29.
En determinadas realizaciones, una forma sólida, p. ej., una sal besilato, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, p. ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la sal besilato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 101. En una realización, la sal besilato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 6.29, 7.84, 9.64, 11.32, 12.63, 14.38, 15.89, 16.81, 17.44, 19.09, 19.39, 19.82, 20.31, 20.79, 21.63, 22.35, 22.82, 23.87, 25.30, 26.12, 27.64, 28.94 o 34.90 °20 según se representa en la Figura 101. En una realización específica, la sal tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 6.29, 9.64, 11.32, 14.38, 19.39, 20.79, 23.87 o 27.64 °20. En otra realización, la sal besilato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 6.29, 11.32, 14.38, 19.39 o 23.87 °20. En otra realización, la sal besilato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 6.29, 7.84, 11.32, 14.38 o 20.79 °20. En otra realización, la sal besilato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós o veintitrés picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se indica en la Tabla 66.
5.24. SAL FUMARATO DEL COMPUESTO 1
En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento comprenden una sal fumarato del Compuesto 1.
En una realización, la sal fumarato es un sólido. En otra realización, la sal fumarato es cristalina. En una realización, la sal fumarato es una sal hemi-fumarato.
En determinadas realizaciones, la sal fumarato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido fumárico. En una realización, la sal fumarato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido fumárico en ACN.
En una realización, la relación estequiométrica del Compuesto 1 con respecto a ácido fumárico es de aproximadamente 2:1 en la sal fumarato.
En determinadas realizaciones, una forma sólida, p.ej., una sal fumarato, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la sal fumarato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente tal como se ilustra en la Figura 28.
En una realización, una sal fumarato tiene un espectro Raman sustancialmente según se representa en la Figura 29. En determinadas realizaciones, una forma sólida, p.ej., una sal fumarato, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, p.ej., mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la sal fumarato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 102. En una realización, la sal fumarato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5.97, 8.31, 11.09, 11.92, 12.38, 12.97, 13.53, 14.72, 15.81, 16.66, 18.51, 18.92, 20.94, 21.36, 21.76, 22.34, 23.33, 24.08, 24.65, 25.58, 26.31, 28.74, 29.20, 29.83, 30.96, 31.72, 34.86 o 36.34 °20 según se representa en la Figura 102. En una realización específica, la sal fumarato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.97, 11.09, 18.92, 21.36, 21.76, 26.31, 28.74 o 31.72 °20. En otra realización, la sal fumarato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.97, 11.09, 21.36, 21.76 o 26.31 °20. En otra realización, la sal fumarato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.97, 8.31,11.09, 20.94 o 24.08 °20. En otra realización, la sal fumarato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete o veintiocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 67.
6. EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos se proporcionan a título de ilustración, no de limitación. En las descripciones y los ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas:
ACN: Acetonitrilo
DSC: Calorimetría diferencial de barrido
DVS: Sorción de vapor dinámica
EtOAc: Acetato de etilo
EtOH: Etanol
HPLC: Cromatografía líquida de alta resolución
IPA: Isopropanol
MeNO2 : Nitrometano
MeOH: Metanol
pf: Punto de fusión
MTBE: terc-Butil metil éter
RMN: Resonancia magnética nuclear
HR: Humedad relativa
SGF: Fluido gástrico simulado (sin pepsina)
XRPD: Difracción de rayos X en polvo
Se prepararon determinadas composiciones que comprendían el Compuesto A y se sometieron a prueba para varias propiedades físicas y químicas. A continuación, se realizaron modificaciones y también se sometieron a prueba posteriores formulaciones, hasta que se encontraron formulaciones que poseían las propiedades físicas y químicas deseables. El siguiente ejemplo describe estas formulaciones y sus pruebas.
6.1. FORMULACIÓN A
La tabla 1 proporciona una forma farmacéutica para una única dosis unitaria de Compuesto 1 de 100 mg de concentración (Formulación A).
Tabla 1. Formulación A
Figure imgf000042_0001
*Cantidad de agua purificada, USP, dispensada, basada en disolución de granulación al 5%.El procedimiento para la preparación de la Formulación A comprendió las etapas de:
a) Pesar excipientes.
b) Pesar API.
c) Preparar disolución aglutinante de granulación (5%).
d) Preparar 570 g de agua purificada, USP, calentándola hasta ~702C.
e) Dispersar lentamente 30 g de HPMC en el agua mientras se mezclaba y continuar mezclando hasta que el material se disolvió por completo.
f) Pasar el Compuesto 1, Avicel 101, Manitol 200 y Ac-Di-Sol (Porción 1) a través de un tamiz de malla 18/20.
g) Cargar el Compuesto 1, Avicel 101, Manitol 200 y Ac-Di-Sol (Porción 1) en el Granulador KG5, equipado con un recipiente de tamaño apropiado y mezclar en seco durante 10 minutos.
h) Equipar el KG5 con una boquilla de pulverización y un tubo peristáltico suficiente para producir una tasa de pulverización adecuada que permitiera una aplicación constante de la disolución aglutinante de granulación. Añadir agua adicional según sea necesario.
i) Humedecer el material de la masa lo suficiente para garantizar que la granulación pareciese visualmente consistente en todo el recipiente.
j) Descargar la masa húmeda del granulador y transferirla a la cámara de expansión del granulador de lecho fluido GPCG-1. Secar hasta que se alcance un punto final de pérdida por secado <2.
Tabla 2 PROCESO DE SECADO
Figure imgf000042_0002
*Puede cambiarse si es necesario para lograr características de lecho apropiadas
k) Triturar los gránulos secados utilizando el Comil®, provisto de un tamiz adecuado (0.075R).
l) Realizar pruebas de densidad aparente/compactada y análisis de distribución de tamaño de partículas. Una vez que se completaron las pruebas, devolver los materiales de prueba a la granulación molida.
m) Obtener un peso neto del granulado molido.
n) Calcular el porcentaje de rendimiento mediante molienda.
o) Volver a calcular y volver a pesar los excipientes extragranulares según el rendimiento en la etapa n.
p) Pasar el Avicel 102 y Ac-Di-Sol (porción 2) a través de un tamiz de malla 18/20.
q) Combinar la granulación molida con el Avicel 102 y Ac-Di-Sol tamizados en un mezclador V-shell de tamaño apropiado y mezclar durante 100 revoluciones (ajustando la velocidad del mezclador para lograr el tiempo de mezcla deseado).
r) Pasar el estearato de magnesio a través de un tamiz de malla 30.
s) Añadir el estearato de magnesio tamizado al mezclador y mezclar durante 50 revoluciones (ajustando la velocidad de la licuadora para lograr el tiempo de mezcla deseado).
t) Descargar la mezcla en un recipiente adecuado y etiquetarlo adecuadamente. Realización de pruebas de densidad aparente/compactada y análisis de distribución de tamaño de partícula. Una vez que se completaron las pruebas, devolver los materiales de prueba al material de mezcla final.
u) Configurar estaciones de compresión de la prensa de comprimidos Compacta utilizando herramientas seleccionadas.
v) Ajustar la prensa de comprimidos hasta que se cumplan las siguientes especificaciones en la tabla 3 para pesos de comprimidos. Asegurarse de que los físicos iniciales de los comprimidos fueran aceptables (es decir, friabilidad inferior al 0.3% sin revestimiento), antes de proceder con la compresión. Se midieron y documentaron la dureza, el grosor de comprimido y los tiempos de disgregación.
w) Comprimir los comprimidos y recoger los núcleos de comprimidos aceptables en un recipiente tintado, con doble revestimiento con bolsas de polietileno.
Tabla 3
Figure imgf000043_0001
Se realizaron pruebas de friabilidad en 10 comprimidos al comienzo del proceso de compresión y en una muestra compuesta de 10 comprimidos después de que se completó el lote. El aparato y el método se definieron en la norma USP/NF <1216> y en SOP PHARM 0008. Especificación - la pérdida de peso fue inferior al 0.3% sin revestimiento. Se realizaron pruebas de tiempo de disgregación en 6 muestras al comienzo del proceso de compresión, y en una muestra compuesta de 6 comprimidos después de que se completó el lote. El aparato y el método se definieron en la norma USP/NF <701 > con un disco.
Se realizaron pruebas de dureza en 10 muestras tomadas al comienzo, mitad y al final del proceso de compresión. Se midió la dureza de 10 comprimidos y se calculó el promedio.
Se realizaron pruebas de grosor en una muestra de 10 comprimidos tomada al comienzo de la serie y en 10 comprimidos de una muestra compuesta después de que se completó la serie. Se midió el grosor de 10 comprimidos y se calculó el promedio.
Pesar 10 comprimidos individualmente al comienzo, mitad y al final de la serie. Registrar pesos hasta 0.1 mg. Criterios de aceptación: /- 7% del peso teórico del comprimido (350.0 mg). Límite de aceptación: 325.5 -374.5 mg.
Se muestrearon 10 comprimidos y se pesaron juntos al comienzo, mitad y final de la serie, y se calculó el peso de comprimido promedio (ATW). Registrar ATW hasta 0.1 mg. Criterios de aceptación: La media del peso de 10 comprimidos debe estar dentro de /- 5% del teórico. Peso de comprimido promedio (350.0 mg). Límite de aceptación: 332.5 - 367.5 mg.
6.2. FORMULACIÓN B
La tabla 4 proporciona una forma farmacéutica para una única dosis unitaria de Compuesto 1 de 100 mg de concentración (Formulación B).
El procedimiento para la preparación de la Formulación B comprende las mismas etapas que en la preparación de la Formulación A.
Tabla 4. Formulación B
Figure imgf000044_0001
*Cantidad de agua purificada, USP, dispensada, basada en disolución de granulación al 5%
6.3. FORMULACIÓN C
La tabla 5 proporciona una forma farmacéutica para una única dosis unitaria de Compuesto 1 de 100 mg de concentración (Formulación C).
El procedimiento para la preparación de la Formulación C comprende las mismas etapas que en la preparación de la Formulación A.
Tabla 5. Formulación C
Figure imgf000044_0002
*Cantidad de agua purificada, USP, dispensada, basada en disolución de granulación al 5%.
6.4. FORMULACIÓN D
La tabla 6 proporciona una forma farmacéutica para una única dosis unitaria de Compuesto 1 de 100 mg de concentración (Formulación D).
El procedimiento para la preparación de la Formulación D comprende las mismas etapas que en la preparación de la Formulación A.
Tabla 6. Formulación D
Figure imgf000045_0001
*Cantidad de agua purificada, USP, dispensada, basada en disolución de granulación al 5%.
6.5. DESARROLLO DE FORMULACIONES
Objetivo: El objetivo de este ejercicio fue proporcionar confirmación de la escalabilidad del procedimiento de granulación de mezcla común del Compuesto 1, previamente utilizado para el desarrollo de formas farmacéuticas de 100 mg y evaluar los procedimientos de compresión y recubrimiento de formas farmacéuticas de 30 mg y 200 mg. Los propósitos principales, de estos experimentos, fueron adquirir conocimientos técnicos, en la preparación para la posterior fabricación de CTM, de las tres concentraciones.
Desarrollo: Para permitir un intervalo de formas farmacéuticas de 30 mg - 200 mg, mientras se produce una granulación común, se seleccionó la siguiente formulación en la tabla 7 como base para este ejercicio.
Tabla 7.
Figure imgf000045_0002
Basándose en esta carga de Compuesto 1 al 28.57% en una granulación común, se prepararon tres formas farmacéuticas discretas, para cumplir con las siguientes especificaciones en la tabla 8.
Tabla 8.
Figure imgf000045_0003
Los procedimientos y equipos para el procedimiento de granulación húmeda se proporcionan en la Figura 1.
Granulación: En primer lugar, se preparó una solución de aglutinante al 5% que comprendía 1) calentar 2850 g de agua purificada, USP hasta 70°C; 2) dispersar 150 g de hipromelosa 3 cps (Methocel K3) en el agua; y 3) mezclar hasta que se disuelva. En segundo lugar, el material intragranular se tamizó mediante un tamiz de malla 20, que incluye el Compuesto 1, celulosa microcristalina (Avicel 101), manitol (pearlitol 200) y croscarmelosa de sodio (Ac-Di-Sol) porción 1. En tercer lugar, el procedimiento de granulación se realizó en un granulador PMA con recipiente de 25 litros según los parámetros de la tabla 9 y la tabla 10.
Tabla 9
Figure imgf000046_0001
‘ Trituradora detenida aprox. 15 minutos a la adición de aglutinante
Tabla 10
Figure imgf000046_0002
El procedimiento de secado se realizó en un instrumento O'Hara FBD con recipiente de 45 l según los parámetros de la tabla 11, tabla 12 y tabla 13.
Tabla 11
Figure imgf000046_0004
Tabla 12
Figure imgf000046_0003
Tabla 13
Figure imgf000047_0001
Después de tamizar la mezcla con un tamiz 075R050 (0.075"), la mezcla se molió a 1400 RPM.
Se ajustó la cantidad de los excipientes extragranulares que incluyen celulosa microcristalina (Avicel 102) y croscarmelosa de sodio (Ac-Di-Sol) porción 2 en proporción al rendimiento de gránulos molidos. Luego, los excipientes extragranulares se tamizaron con un tamiz de malla 20.
El material molido y los excipientes extragranulares se mezclaron en un mezclador V-Shell de 16 Qt durante 4 minutos a 30 RPM (120 revoluciones).
El estearato de magnesio se tamizó con un tamiz de malla 30 y luego se mezcló con el material molido y excipientes extragranulares en un mezclador V-Shell de 16 Qt durante 2 minutos a 30 RPM (60 revoluciones).
Los datos analíticos para el material granulado se proporcionan a continuación en la tabla 14, tabla 15 y tabla 16.
Tabla 14
Figure imgf000047_0002
Tabla 15
Figure imgf000047_0003
Tabla 16
Figure imgf000048_0001
Antes de cada evento de compresión, se evaluó un mínimo de tres fuerzas de compresión para determinar cuál proporcionaría las características físicas óptimas de comprimido en la prensa de comprimidos Compacta. Los resultados de esta evaluación se proporcionan a continuación en la Tabla 17.
Figure imgf000049_0001
4 Se prepararon comprimidos de Compuesto 1 de 30 mg en una prensa de comprimidos Compacta B-D con herramientas planas/planas cóncavas redondas convencionales de 0.25", 7 estaciones y friabilidad objetivo < 0.3% sin revestimiento. Los pesos objetivo de comprimidos se proporcionan en la tabla 18.
Tabla 18
Figure imgf000050_0001
Se prepararon comprimidos de Compuesto 1 de 100 mg en una prensa de comprimidos Compacta B-D con herramientas planas/lisas cóncavas redondas convencionales modificadas de 0.2220" x 0.5720" , 4 estaciones y friabilidad objetivo < 0.3% sin revestimiento. Los pesos objetivo de comprimidos se proporcionan en la tabla 19.
Tabla 19
Figure imgf000050_0002
Se prepararon comprimidos de Compuesto 1 de 200 mg en una prensa de comprimidos Compacta B-D con herramientas planas/planas cóncavas convencionales de 0.6693" x 0.3937" , 4 estaciones y friabilidad objetivo < 0.3% sin revestimiento. Los pesos objetivo de comprimidos se proporcionan en la tabla 20.
Tabla 20
Figure imgf000050_0003
Los resultados de la prueba de compresión en proceso se proporcionan en la Tabla 21.
Figure imgf000051_0001
Recubrimiento de película:
Se recubrieron comprimidos de 30 mg de Compuesto 1 con Opadry amarillo (03B12885) en una suspensión de recubrimiento de sólidos al 15%. El tiempo mínimo de mezcla en suspensión fue de 45 minutos. Los comprimidos tuvieron una ganancia en peso de aproximadamente el 3% después del recubrimiento. La carga de la bandeja de recubrimiento era de 1358 g. La recubridora utilizada fue el instrumento O'Hara Labcoat II con bandeja de 12". Se aplicó el recubrimiento de película a los núcleos de comprimidos precalentados en la bandeja de recubrimiento O'Hara hasta una ganancia de peso de aproximadamente el 3% de la siguiente manera (registrar los datos en proceso en la tabla a continuación al menos cada 15 minutos):
a) Peso medio del comprimido precalentado (de la etapa 5) = 104.4 mg
b) Peso objetivo deseado (3% de ganancia en peso) = 6a* 1.03) = 107.5 mg
c) Temp de suministro objetivo = 60°C (puede ajustarse para mantener la temp. nominal de escape).
d) Flujo de aire objetivo (cfm) = 60-120
psi de aire de atomización: 19;; psi de aire de patrón: 19; distancia de la pistola: 4"
Tabla 22
Figure imgf000052_0001
e) Registrar el peso medio final del comprimido recubierto con Opadry: 107.6 mg.
Se recubrieron comprimidos de 100 mg de Compuesto 1 con Opadry blanco (YS-1-18202-A) en una suspensión de recubrimiento de sólidos al 15%. El tiempo mínimo de mezcla en suspensión fue de 45 minutos. Los comprimidos tuvieron una ganancia en peso de aproximadamente el 3% después del recubrimiento. La carga de la bandeja de recubrimiento era de 2487 g. La recubridora utilizada fue el instrumento O'Hara Labcoat II con bandeja de 15". Se aplicó el recubrimiento de película a los núcleos de comprimidos precalentados en la bandeja de recubrimiento O'Hara hasta una ganancia de peso de aproximadamente el 3% de la siguiente manera (registrar los datos en proceso en la tabla a continuación al menos cada 15 minutos):
a) Peso medio del comprimido precalentado (de la etapa 5) = 349.9 mg
b) Peso objetivo deseado (3% de ganancia en peso) = 6a*1.03) = 360.4 mg
c) Temp de suministro objetivo = 60°C (puede ajustarse para mantener la temp. nominal de escape).
d) Flujo de aire objetivo (cfm) = 60-120
psi de aire de atomización: 20; psi de aire de patrón: 20; distancia de la pistola: 5"
Tabla 23
Figure imgf000052_0002
e) Registrar el peso medio final del comprimido recubierto con Opadry: 360.5 mg.
Se recubrieron comprimidos de 200 mg de Compuesto 1 con Opadry marrón (03B16878) en una suspensión de recubrimiento de sólidos al 15%. El tiempo mínimo de mezcla en suspensión fue de 45 minutos. Los comprimidos tuvieron una ganancia en peso de aproximadamente el 3% después del recubrimiento. La carga de la bandeja de recubrimiento era de 4252 g. La recubridora utilizada fue el instrumento O'Hara Labcoat II con bandeja de 19". Se aplicó el recubrimiento de película a los núcleos de comprimidos precalentados en la bandeja de recubrimiento O'Hara hasta una ganancia de peso de aproximadamente el 3% de la siguiente manera (registrar los datos en proceso en la tabla a continuación al menos cada 15 minutos):
a) Peso medio del comprimido precalentado (de la etapa 5) = 698.9 mg
b) Peso objetivo deseado (3% de ganancia en peso) = 6a*1.03= 719.9 mg
c) Temp de suministro objetivo = 60°C (puede ajustarse para mantener la temp. nominal de escape).
d) Flujo de aire objetivo (cfm) = 60-120
psi de aire de atomización: 20; psi de aire de patrón: 20; distancia de la pistola: 5"
Tabla 24
Figure imgf000053_0001
e) Registrar el peso medio final del comprimido recubierto con Opadry: 360.5 mg.
La Figura 2 representa perfiles de disolución de comprimidos del Compuesto 1 en HCl 0.1 N.
La Figura 3 representa perfiles de disolución de comprimidos del Compuesto 1 en HCl 0.01 N.
La Figura 4 representa perfiles de disolución de comprimidos del Compuesto 1 en una disolución acuosa a pH 4.5.
6.6. PROTOCOLO DE ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS EN PERROS
Se asignó al estudio un total de 4 perros beagle machos (lo más cerca posible de 10 kg). Para cada fase, todos los animales se mantuvieron en ayunas durante al menos 8 horas antes de la dosificación y durante las primeras 4 horas de recolección de muestras de sangre (la comida se devolvió en el plazo de los 30 minutos posteriores a la recolección de la última muestra de sangre en el intervalo de recolección de 4 horas, cuando corresponda). El tiempo total de ayuno superó las 24 horas.
Fase 1: Cada animal del grupo 1 recibió una dosis de cápsula única del Compuesto 1 según se indica en la tabla a continuación.
Fase 2: Después de un período de lavado de aproximadamente 5 días, cada animal del grupo 1 recibió una dosis de comprimido única del Compuesto 1 según se indica en la tabla a continuación.
Tabla 25
Figure imgf000053_0002
ATodas las formulaciones de cápsulas/comprimidos se proporcionaron preformuladas y se usaron tal como se recibieron. BSe recolectaron muestras de sangre antes de la dosis y a las 0.5 (30 min), 1, 2, 4, 8, 12, y 24 horas después de la dosis, y se procesaron para plasma.Tabla 26 Recolección farmacocinética de sangre
Figure imgf000054_0001
Tabla 27 Evaluaciones antemortem
Figure imgf000054_0002
La Figura 5 representa datos pK de cápsula y comprimidos del Compuesto 1 en un perro.
6.7. PROTOCOLO CLÍNICO: UN ESTUDIO DE FASE 1 EN DOS PARTES PARA EVALUAR LA FARMACOCINÉTICA Y LA FARMACODINAMIA DEL COMPUESTO 1 EN DOSIS MÚLTIPLES Y LOS EFECTOS DE LOS ALIMENTOS Y LA FORMULACIÓN SOBRE LA FARMACOCINÉTICA DEL COMPUESTO 1 EN DOSIS ÚNICA EN SUJETOS SANOS
Objetivos principales:
Parte 1: Evaluar el efecto de múltiples dosis orales del Compuesto 1 sobre la actividad de JNK tras la irradiación ultravioleta (UV) de piel humana.
Parte 2: Evaluar la farmacocinética de comprimidos de Compuesto 1 formulados en presencia de alimentos, y la biodisponibilidad relativa de comprimidos de Compuesto 1 formulados en comparación con la formulación de cápsula de principio activo (AIC) después de una dosis oral única.
Objetivos secundarios:
Parte 1: Evaluar la seguridad de dosis orales únicas y múltiples del Compuesto 1.
Parte 2: Evaluar la seguridad y tolerabilidad de comprimidos de Compuesto 1 formulados cuando se administran con comida.
Diseño del estudio: Este es un estudio de fase 1 de dos partes para evaluar la farmacocinética y la farmacodinamia de dosis múltiples del Compuesto 1 y los efectos de los alimentos y la formulación sobre la farmacocinética de la dosis única de Compuesto 1 en sujetos sanos.
Parte 1: Este es un estudio abierto, de dosis múltiples, de 3 períodos, secuencia fija, para evaluar el efecto del Compuesto 1 sobre la actividad de JNK después de la irradiación UV.
El estudio consistirá en una fase de selección (Día -21 a -2), determinación de la dosis eritemática mínima (MED) antes de la dosificación, inicio del estudio (Día -1), 3 períodos de tratamiento/valoración durante los cuales se administran dosis crecientes del Compuesto 1, y una visita de seguimiento. No habrá lavado entre períodos.
El primer día antes de la dosificación (inicio del estudio) y el 6o día de cada período de dosificación (Días 6, 12, y 18), se administrará el doble de la intensidad MED de luz UV en los sitios delineados en los glúteos de los sujetos. La irradiación al inicio del estudio (día -1) debe administrarse aproximadamente a la misma hora en que está programada la irradiación los días 6, 12, y 18, que es 2 horas después de la dosis. Ocho horas después de la irradiación ultravioleta, se tomará una biopsia cutánea por punción del sitio de exposición a UV. El final del confinamiento será el día 19. La visita de seguimiento se producirá de 7-10 días (es decir, del día 25 al día 28) después de la última dosis en el período 3. Se producirá una visita de terminación anticipada (ET) en el plazo de 10 días desde el día de suspensión.
La MED se determinará en el plazo de 10 días desde la dosificación en el período 1. Se recomienda que se realice la MED antes del día -2 en caso de que no se tenga éxito con la MED en el primer intento. No se requiere confinamiento para la valoración de la MED.
Dieciséis sujetos sanos aptos seleccionados con MED válidas deben presentarse en el centro de estudio el día -1 del período 1 para las valoraciones de inicio de estudio (incluida la irradiación 2x MED con biopsia), y para comenzar el confinamiento.
Tras los procedimientos de registro programados, se delineará un sitio de prueba cutánea en la parte superior del glúteo del sujeto entre la línea de la cintura y la hendidura natal en el lado derecho. El sitio de la prueba tendrá un mínimo de 3 cm x 3 cm, y estará delineado con tinta (usando un marcador para piel) con el sujeto en decúbito prono. Los sujetos recibirán irradiación UV 2x MED en un sitio en el glúteo. Se tomará una biopsia por punción cutánea de referencia del sitio expuesto a los rayos UV 8 horas (+/- 10 minutos) después de la irradiación UV.
El día 1, después de un mínimo de 8 horas de ayuno, los sujetos recibirán la primera dosis del fármaco del estudio aproximadamente a las 8 AM
Todos los sujetos recibirán las siguientes dosis de Compuesto 1 en la secuencia fija a continuación:
Tratamiento A: 60 mg de Compuesto 1 como activo en cápsula (AIC), QD x 6 días, seguido de
Tratamiento B: 160 mg de compuesto 1 AIC, QD x 6 días, seguido de
Tratamiento C: 400 mg de Compuesto 1 AIC, QD x 6 días.
Durante cada período, los sujetos pueden estar domiciliados en el sitio del estudio a partir del día - 1 (o tan pronto como el día 2, si la 2x MED de referencia está programada para las primeras horas del día del día -1), y serán dados de alta el día 19 si la revisión de seguridad es satisfactoria y después de completar los procedimientos relacionados con el estudio.
El fármaco del estudio (como AIC) se proporcionará por vía oral con aproximadamente 240 ml de agua no carbonatada (a temperatura ambiente). La primera comida tras la dosis de la mañana del 6o día de cada período de dosificación será 4 horas después de la dosis. En todos los demás días de dosificación, la siguiente comida/refrigerio puede servirse después de un mínimo de 2 horas de ayuno después de la dosificación.
En el inicio del estudio (día -1), días 6, 12, y 18, se delinearán los sitios de prueba cutánea en la parte superior del glúteo del sujeto entre la línea de la cintura y la hendidura natal en el lado derecho. El lado derecho del glúteo se dividirá en tres (3) sitios de prueba diferentes, un sitio posicionado para la irradiación 2x MED en el inicio del estudio y en cada uno de los 3 períodos (día 6, día 12, y día 18). Cada sitio de prueba será lo más grande posible (mínimo de 3 cm x 3 cm). Las áreas del sitio de prueba se delinearán con tinta (usando un marcador para piel) con el sujeto en decúbito prono.
Los sujetos recibirán irradiación UV 2x MED en un sitio en el glúteo 2 horas (+/- 10 minutos) después de la administración del fármaco del estudio los días 6, 12, y 18. La irradiación ultravioleta al inicio del estudio debe programarse aproximadamente 2 horas después del momento de dosificación planificado para el día 1. Se sugiere que los sitios de exposición a UV estén en orden secuencial comenzando por el extremo izquierdo y avanzando hacia el extremo derecho (es decir, sitio de exposición 1 para el inicio del estudio; y sitio de exposición 4 para el período 3).
Se tomará una biopsia por punción cutánea del sitio expuesto a UV 8 horas (+/- 10 minutos) después de la irradiación UV. Se tomarán cuatro biopsias a lo largo del estudio; es decir, inicio del estudio y una biopsia por período. Las biopsias serán procesadas en portaobjetos de tejido por un tercero que será designado por Celgene y analizado por inmunohistoquímica (ICH). Este tercero estará cegado con respecto a los períodos de tratamiento (inicio del estudio y dosis).
Los sujetos serán dados de alta del centro clínico el día 19 después de que se hayan completado todos los procedimientos programados.
La monitorización de acontecimientos adversos (AE), los exámenes físicos, los signos vitales, los electrocardiogramas (ECG), la evaluación de laboratorio de seguridad y la evaluación de la cicatrización de heridas se realizarán en puntos de tiempo específicos para las valoraciones de seguridad.
Se recolectarán muestras de sangre en serie en puntos de tiempo predefinidos (Días 6, 12, y 18: antes de la dosis, 0.5, 2, 4, 6, 10, 12, y 24 horas después de la dosis) para el análisis de los niveles de Compuesto 1. Todas las evaluaciones se realizarán de acuerdo con la tabla de eventos y procedimientos.
Los procedimientos (excepto por el cambio de tratamiento) serán uniformes en los 3 períodos.
Las actividades, el entorno, la comida, los procedimientos y el cronograma entre los períodos de tratamiento deben mantenerse lo más uniformes posible.
Parte 2: La Parte 2 será un estudio abierto, aleatorizado y cruzado con 3 períodos. El estudio consistirá en una fase de selección (día -21 a -2), inicio del estudio (día -1), 3 períodos de tratamiento/valoración y una llamada telefónica de seguimiento.
Doce sujetos elegibles se registrarán en el centro del estudio el día -1 del período 1 para las valoraciones de referencia. El día 1 del período 1, los sujetos que continúen siendo aptos para participar en el estudio serán asignados de manera aleatoria a una de las tres secuencias de dosificación durante las cuales recibirán una de las siguientes pautas posológicas:
Tratamiento D: 2 x 100 mg de Compuesto 1 como AIC, dosis oral única administrada en ayunas.
Tratamiento E: 1 x 200 mg de Compuesto 1 (comprimido(s) formulado(s)) dosis oral única administrada en ayunas.
Tratamiento F: 1 x 200 mg de Compuesto 1 (comprimido(s) formulado(s)) dosis oral única administrada con comida (desayuno convencional alto en grasas).
Tabla 28: Secuencias de tratamiento del efecto de los alimentos
Figure imgf000056_0001
Todos los sujetos ayunarán durante la noche durante al menos 10 horas antes de la dosificación. Los sujetos que reciben el Tratamiento D y E (en ayunas) continuarán ayunando durante al menos 4 horas después de la dosificación.
Para el Tratamiento F, los sujetos recibirán un desayuno convencional alto en grasas (aproximadamente el 50% del contenido calórico total de la comida), alto en calorías (aproximadamente de 800 a 1000 calorías) en el plazo de 30 minutos antes de la dosificación (basado en el documento FDA Center for Drug Evaluation and Research Food Effect Guidance (FDA, 2002)). La comida debe obtener aproximadamente 150, 250, y de 500 a 600 calorías de proteínas, carbohidratos y grasas, respectivamente. Los sujetos deben consumir toda la comida en el plazo de 30 minutos desde que se sirve. La dosificación debe producirse 30 minutos (± 5 minutos) después de servir la comida.
Durante cada período de estudio, los sujetos serán alojados en el centro del estudio a partir del día -1. Los sujetos serán dados de alta del centro del estudio el día 5 del último período una vez finalizados los procedimientos del estudio. Cada período de tratamiento estará separado por un período de lavado de al menos 7 pero no más de 10 días desde la última dosis de Compuesto 1 hasta la siguiente dosis programada. Se recolectarán muestras de sangre en serie durante cada período antes de la dosis, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 5, 8, 12, 24, 36, 48, 72, y 96 horas después de la dosis para determinar los niveles del Compuesto 1 en plasma.
Si es necesario, los sujetos pueden salir de la clínica siguiendo los procedimientos programados en la mañana del día 5 de los períodos 1 y/o 2, y regresar para el período siguiente. En determinados casos, puede ser aceptable un lavado más prolongado si se acuerda mutuamente.
Población del estudio. Sujetos masculinos y femeninos sanos. Se reclutarán dieciséis sujetos en la parte 1. Se reclutarán doce voluntarios en la parte 2. Los sujetos solo pueden participar en la parte 1 o en la Parte 2.
Duración del estudio. Parte 1: aproximadamente 7 semanas (incluyendo la selección). Parte 2: aproximadamente 6 semanas (incluyendo la selección).
El final del ensayo se define como la fecha de la última visita del último sujeto en completar el estudio, o la fecha de recepción del último punto de datos del último sujeto que es necesario para el análisis primario, secundario y/o exploratorio, según se especifica previamente en el protocolo y/o el Plan de Análisis Estadístico, la fecha que sea más tarde.
Tratamientos de estudio. Celgene suministrará el Compuesto 1 como AIC (concentraciones de dosis de 30 mg y 100 mg) y comprimidos formulados (200 mg) en envases a granel.
Parte 1: Tratamiento A (60 mg): 2 x 30 mg de Compuesto 1 como AIC, QD x 6 días; Tratamiento B (160 mg): 2 x 30 mg 1 x 100 mg de Compuesto 1 como AIC, QD x 6 días; Tratamiento C (400 mg): 4 x 100 mg de Compuesto 1 como AIC, QD x 6 días
Parte 2: Tratamiento D: Compuesto 1 2 x 100 mg como AIC (200 mg), proporcionado QD en ayunas; Tratamiento E: Compuesto 1 como comprimidos formulados (1 x 200 mg), proporcionados QD en ayunas; Tratamiento F: Compuesto 1, como comprimidos formulados (1 x 200 mg), proporcionados QD con comida
Descripción general de las valoraciones de seguridad: La seguridad se monitorizará durante todo el estudio. Las evaluaciones de seguridad incluirán informes de acontecimientos adversos (AE), EP, signos vitales, ECG de 12 derivaciones, pruebas de seguridad de laboratorio clínico (incluidas pruebas de función hepática (LFT), colesterol total, triglicéridos, lipoproteína de alta densidad (HDL) y lipoproteína de baja densidad (LDL)) además de pruebas de química clínica, hematología y análisis de orina convencionales), revisión de medicamentos/procedimientos concomitantes, evaluación de la cicatrización de heridas y pruebas de embarazo para sujetos femeninos.
Todos los AE se monitorizarán y registrarán durante todo el estudio desde el momento en que se firme el formulario de consentimiento informado (ICF) hasta la finalización del estudio, y cuando se den a conocer al investigador en el plazo de los 28 días posteriores a la última dosis de Compuesto 1 (y los acontecimientos adversos graves (SAE) que se den a conocer al investigador en cualquier momento a partir de entonces que se sospeche que están relacionados con la PI). Todos los medicamentos y procedimientos concomitantes serán revisados y registrados desde el momento en que el sujeto firma el ICF hasta la finalización del estudio. Se programará una visita de seguimiento (Parte 1) o una llamada telefónica de seguimiento (Parte 2) para todos los sujetos. Si un sujeto se le suspende del estudio por cualquier motivo, se realizará una visita al TE.
Descripción general de las valoraciones farmacocinéticas: En ambas partes del estudio, se recolectarán muestras de sangre en momentos específicos para determinar los niveles plasmáticos de Compuesto 1.
Parte 1: Recolectar sangre/plasma los días 6, 12, y 18: antes de la dosis, 0.5, 2, 4, 6, 10, 12, y 24 horas después de la dosis;
Parámetros PK plasmáticos en estado estacionario que incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: AUCt (Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta tau, donde tau es el intervalo de dosificación); Cmáx (Concentración plasmática máxima observada), Cmín(Concentración plasmática mínima observada), Tmáx (Tiempo hasta Cmáx).
Parte 2: Recolectar sangre/plasma en cada período: antes de la dosis, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 5, 8, 12, 24, 36, 48, 72, y 96 horas después de la dosis.
Parámetros PK en estado estacionario que incluyen pero limitados a los siguientes: AUCü-t, (Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta la última concentración cuantificable); A U C (Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero extrapolada hasta infinito); CL/F (Aclaramiento plasmático total aparente cuando se administra por vía oral); Vz/ F (Volumen de distribución total aparente cuando se administra por vía oral, basado en la fase terminal); t 1/2 (Vida media de eliminación de la fase terminal); Cmáx (Concentración plasmática máxima observada); y Tmáx (Tiempo hasta Cmáx).
Descripción general de valoraciones farmacodinámicas: Exposición individual a ultravioleta B (UVB) para la determinación de MED:
Exposición a UVB en el plazo de los 10 días desde la primera dosis en el Período 1 que consiste en exposición a UVB en 6 sitios en el glúteo izquierdo con una intensidad de UV que aumenta gradualmente
Determinación de MED aproximadamente 24 horas después de la exposición a UVB
Exposición individual a UVB (2x MED):
Al inicio del estudio (día -1) y en los días 6, 12, y 18: exposición a UVB de 2x MED en un solo sitio en la parte superior del glúteo a las 2 horas después de la dosis de Compuesto 1.
Recolección de biopsias: Se recolectará una biopsia por punción (de aproximadamente 3 mm de diámetro por aproximadamente 0.8 mm de profundidad) de cada sitio de prueba al inicio del estudio (Día -1), y en los Días 6, 12, y 18: ocho (8) horas después de la irradiación UVB (un total de 4 biopsias por punción).
Análisis de muestras de biopsias: Se analizarán las biopsias y se analizará la expresión de fosfo-cJun mediante ensayos de inmunohistoquímica (IHC). Otros biomarcadores tal como, pero sin limitarse a, c-Jun, pueden explorarse usando las mismas biopsias cutáneas y pueden notificarse por separado.
Los datos de IHC de fosfo-cJun pueden analizarse mediante un sistema de puntuación analógico o mediante una medición automatizada de la densidad óptica integrada por personas capacitadas ciegas con respecto a los tratamientos. Para la Parte 1, solo los datos de IHC de fosfo-c-Jun se calificarán subjetivamente en una escala de 0 a 4 basada en la intensidad y el número de núcleos de queratinocitos epidérmicos teñidos dentro de la sección de tejido por individuos entrenados ciegos con respecto al tratamiento.
6.8. UN ESTUDIO DE FASE 1 EN DOS PARTES PARA EVALUAR LA FARMACOCINÉTICA Y LA FARMACODINAMIA DEL COMPUESTO 1 EN DOSIS MÚLTIPLES Y LOS EFECTOS DE LOS ALIMENTOS Y LA FORMULACIÓN SOBRE LA FARMACOCINÉTICA DEL COMPUESTO 1 EN DOSIS ÚNICA EN SUJETOS SANOS
Objetivos principales: Parte 1: Evaluar el efecto de dosis orales múltiples de Compuesto 1 sobre la actividad de JNK tras irradiación ultravioleta (UV) de piel humana; y Parte 2: Evaluar la PK de comprimidos de Compuesto 1 formulados en presencia de alimentos, y la biodisponibilidad relativa de comprimidos de Compuesto 1 formulados en comparación con la formulación de cápsulas de principio activo (AIC) después de una dosis oral única.
Objetivos secundarios: Parte 1: Evaluar la seguridad de dosis orales únicas y múltiples de Compuesto 1; y Parte 2: Evaluar la seguridad y tolerabilidad de los comprimidos de Compuesto 1 formulados cuando se administran con comida.
Plan de investigación
Plan y diseño del estudio general
Este fue un estudio de fase 1 de dos partes y dos sitios para evaluar la PK y la farmacodinamia (PD) de dosis múltiples de Compuesto 1 y los efectos de los alimentos y la formulación sobre la PK de una dosis única de Compuesto 1 en sujetos sanos. La Parte 1 y la Parte 2 del estudio se llevaron a cabo en dos sitios diferentes.
Parte 1:
La Parte 1 era un estudio abierto, de dosis múltiples, de tres períodos, secuencia fija, para evaluar el efecto del Compuesto 1 sobre la actividad de JNK después de la irradiación UV.
El estudio consistió en una fase de selección (Días -21 a -2), determinación de la dosis eritemática mínima (MED) antes de la dosificación, inicio del estudio (Día -1), tres períodos de tratamiento/valoración durante los cuales se administraron dosis crecientes del Compuesto 1, y una visita de seguimiento. No hubo lavado entre los períodos de dosificación.
La MED se determinó no más tarde del día -2 en caso de que no se tuviera éxito con la determinación de MED en el primer intento. No se requirió confinamiento para la valoración de la MED. Dieciséis sujetos sanos con MED válidas se presentaron en el centro de estudio el día -1 para las valoraciones de inicio de estudio (incluida la irradiación 2x MED con biopsia) y para comenzar el confinamiento.
El día 1, después de un mínimo de 8 horas de ayuno, los sujetos recibieron la primera dosis de Compuesto 1. Todos los sujetos recibieron las siguientes dosis orales de Compuesto 1 en la secuencia fija a continuación:
• Tratamiento A: 60 mg de Compuesto 1 como AIC, QD x 6 días;
• Tratamiento B: 160 mg de Compuesto 1 como AIC, QD x 6 días; y
• Tratamiento C: 400 mg de Compuesto 1 como AIC, QD x 6 días.
No hubo lavado entre tratamientos. El fin del confinamiento fue el día 19. La visita de seguimiento se produjo de 7 a 10 días (es decir, los días 25 a 28) tras la última dosis en el tercer período de tratamiento. Se produjo una visita de terminación anticipada (ET) en el plazo de 10 días desde la suspensión.
Parte 2:
La Parte 2 fue un estudio abierto, aleatorizado y cruzado con tres períodos. El estudio consistió en una fase de selección (día -21 a -2), inicio del estudio (día -1), tres períodos de tratamiento/valoración y una llamada telefónica de seguimiento.
Doce sujetos elegibles se presentaron en el centro del estudio el día -1 del período 1 para el confinamiento y las valoraciones de referencia. El día 1 del período 1, los sujetos que continuaban siendo aptos para participar en el estudio se asignaron de manera aleatoria a una de las tres secuencias de dosificación (tabla 29) durante las cuales recibieron una de las siguientes pautas posológicas:
• Tratamiento D: 2 x 100 mg de Compuesto 1 como AIC, dosis oral única administrada en ayunas;
• Tratamiento E: 1 x 200-mg de Compuesto 1 comprimido formulado, dosis oral única administrada en ayunas;
y
• Tratamiento F: 1 x 200 mg de Compuesto 1 comprimido formulado, dosis oral única administrada con comida (desayuno convencional alto en grasas).
Tabla 29: Secuencias de tratamiento-Parte 2
Figure imgf000058_0001
Todos los sujetos ayunaron durante la noche durante al menos 10 horas antes de la dosificación. Para el tratamiento F, los sujetos recibieron un desayuno convencional alto en grasas 30 minutos antes de la dosificación. La dosificación se produjo 30 minutos (± 5 minutos) después de servir la comida.
Cada período de tratamiento se separó por un período de lavado de 7 a 8 días. A los sujetos se les dio el alta del centro del estudio el día 5 del último período tras completar los procedimientos del estudio. Se produjo una llamada telefónica de fin de estudio (EOS) 7 días después de la última dosis en el tercer período.
Discusión del diseño del estudio, incluida la elección de los grupos de control
Parte 1:
Éste fue un diseño de secuencia fija, de tratamiento múltiple (de dosis bajas a altas) para evaluar el efecto del Compuesto 1 sobre la inhibición de JNK en piel humana. Se exploraron tres niveles de dosis del Compuesto 1 para obtener una relación entre exposición y respuesta. Una secuencia fija permitió una conducción eficaz del ensayo. Aunque no hubo lavado entre tratamientos, los efectos de arrastre de la PD y la PK no se anticiparon en el día 6 de cada período de tratamiento cuando se esperaba que las concentraciones del Compuesto 1 alcanzaran el estado estacionario y se valoraron la PK y la PD. El factor de confusión del tiempo con el diseño de secuencia fija fue limitado desde las perspectivas de PK y PD. Como tal, este diseño de secuencia fija permitió una valoración adecuada de los objetivos del estudio.
El estudio fue abierto para los investigadores, los sujetos y el patrocinador; sin embargo, fue ciego para el procesamiento y análisis de muestras de biopsia cutánea por parte de terceros.
Cada tratamiento fue QD durante 6 días. Se anticipó que el estado estacionario de exposición se alcanzaría el día 6.
La exposición a los ultravioleta se produjo al inicio del estudio y 2 horas después de la dosis el día 6 de cada tratamiento, que era Tmáx del Compuesto 1 anticipado en estado estacionario. La dosis de UV fue 2x MED UVB, que se ha demostrado que activa JNK. Se tomó una biopsia cutánea 8 horas después de la exposición a UV, ya que este es el momento en que la fosforilación de c Jun alcanza la meseta. Se tomaron un total de cuatro biopsias cutáneas, una al inicio del estudio y otra al sexto día de cada período de tratamiento.
Los procedimientos de biopsias cutáneas y exposición a UV 2x MED se toleraron bien por sujetos sanos.
Parte 2:
Éste fue un diseño cruzado de tres vías, de dosis única y aleatorizado para evaluar la biodisponibilidad relativa y el efecto de los alimentos del Compuesto 1. Se valoró la biodisponibilidad de un único comprimido formulado de Compuesto 1 de 200-mg administrado en ayunas (Tratamiento E) en relación con 2 x 100 mg de Compuesto 1 como AIC (T ratamiento D). El efecto de los alimentos se exploró comparando un comprimido formulado de Compuesto 1 de 200-mg administrado en ayunas (Tratamiento E) con un comprimido formulado de Compuesto 1 de 200-mg administrado con comida (Tratamiento F).
Selección de la población de estudio
Criterios de inclusión
Los sujetos deben haber cumplido todos los siguientes criterios para ser elegibles para el reclutamiento en el estudio:
1. Deben haber entendido y firmado voluntariamente un documento de consentimiento informado por escrito (ICD) antes de realizar cualquier valoración/procedimiento relacionado con el estudio.
2. Deben haber podido comunicarse con el investigador y comprender y cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
3. Deben haber sido hombre o mujer*, de 18 a 65 años (inclusive) en el momento de firmar el ICD.
*Una mujer en edad fértil (WCBP) debe haber aceptado someterse a pruebas de embarazo continuadas durante el curso del estudio y al final del estudio. Esto se aplicó incluso si el sujeto practicaba verdadera abstinencia de contacto heterosexual. Una WCBP era una mujer sexualmente madura que no se había sometido a una histerectomía o que no había sido posmenopáusica de forma natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, que había tenido la menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores).
a. Las mujeres deben haberse comprometido a una verdadera abstinencia** del contacto heterosexual (que debe haber sido revisado mensualmente) o haber aceptado usar, y haber podido cumplir con, dos métodos anticonceptivos altamente eficaces sin interrupción 28 días antes de comenzar con el fármaco del estudio, durante la terapia del estudio (incluidas las interrupciones de la dosis), y durante al menos 28 días después de la interrupción del fármaco del estudio.
b. Las mujeres que no están en edad fértil deben haber sido esterilizadas quirúrgicamente al menos 6 meses antes de la selección (histerectomía o ligadura de trompas bilateral) o haber sido posmenopáusicas (definido como 24 meses sin menstruación antes de la selección y con hormona estimulante del folículo plasmático > 40 UI/l en la selección). Se requirió documentación en los casos de ligadura de trompas.
4. Los hombres deben haber practicado verdadera abstinencia** o haber aceptado usar condón (se recomendó un condón de látex) durante el contacto sexual con una mujer embarazada o WCBP mientras tomaban el fármaco del estudio, o mientras participaban en este estudio, durante las interrupciones de la dosis, y durante al menos 28 días después de la interrupción del fármaco del estudio, incluso si se había sometido a una vasectomía con éxito.
** La abstinencia verdadera fue aceptable cuando estaba en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto (abstinencia periódica (p. ej., métodos de calendario, de ovulación, sintotérmico, de postovulación) y la marcha atrás no eran métodos anticonceptivos aceptables).
5. Deben haber tenido un índice de masa corporal (IMC = peso (kg)/(altura (m))2) de entre 18 y 33 kg/m2 (inclusive).
6. Deben haber estado sanos según lo determinado por el investigador en función de su historial médico, EP, resultados de pruebas de laboratorio clínico, signos vitales y ECG de 12 derivaciones.
a. Deben haber estado afebril (se definió febril como > 38°C o 100.3°F).
b. Deben haber tenido una presión arterial sistólica en el intervalo de 80 a 140 mmHg, presión arterial diastólica en el intervalo de 40 a 90 mmHg y frecuencia de pulso en el intervalo de 40 a 110 latidos por minuto.
c. Deben haberse corregido el intervalo QT para la frecuencia cardíaca utilizando el valor de la fórmula de Fridericia < 430 mseg para sujetos hombres y < 450 mseg para sujetos mujeres. Un ECG podría haberse repetido hasta tres veces para determinar la elegibilidad del sujeto.
7. Criterios adicionales solo para la Parte 1:
a. Deben haber sido piel Fitzpatrick tipo I o II.
b. Deben haber tenido un MED válido obtenido en el plazo de 10 días antes de la dosificación.
Criterios de exclusión
La presencia de cualquiera de los siguientes excluyó a un sujeto de la reclutamiento en el estudio:
1. Tenían antecedentes (es decir, en el plazo de 3 años) de cualquier trastorno neurológico, gastrointestinal, hepático, renal, respiratorio, cardiovascular, metabólico, endocrino, hematológico, dermatológico, psicológico clínicamente significativos, u otros trastornos importantes.
2. Tenían alguna afección, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que hubiera colocado al sujeto en un riesgo inaceptable si el/ella hubiera participado en el estudio o hubiera confundido la capacidad de interpretar los datos del estudio.
3. Utilizaron cualquier medicamento sistémico o tópico recetado, incluidas vacunas, en el plazo de 30 días desde la primera dosis.
4. Utilizaron cualquier medicamento sistémico o tópico no recetado (incluidos los medicamentos a base de hierbas) en el plazo de 14 días desde la administración de la primera dosis (con la excepción de los suplementos de vitaminas/minerales).
5. Utilizaron cualquier inhibidor o inductor de enzimas metabólicas (es decir, inductores e inhibidores del citocromo P450 [CYP] 3A o hierba de San Juan) en el plazo de 30 días desde la administración de la primera dosis.
a. Se utilizó la "Tabla de interacción farmacológica del citocromo P450" de la Universidad de Indiana para determinar los inhibidores y/o inductores de CYP3A4.
6. Tenían cualquier afección quirúrgica o médica que posiblemente afectase la absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco (p. ej., procedimiento bariátrico).
a. La apendicectomía y la colecistectomía fueron aceptables.
7. Donación de sangre o plasma en las 8 semanas anteriores a la administración de la primera dosis.
8. Tenían antecedentes de abuso de drogas (según lo define la versión actual del Diagnostic and Statistical Manual (DSM)) dentro de los 2 años antes de la dosificación o una prueba de detección de drogas positiva que refleja el consumo de drogas ilícitas.
9. Tenían antecedentes de abuso de alcohol (según lo define la versión actual del DSM) dentro de los 2 años antes de la dosificación o detección positiva de alcohol.
10. Se sabe que tienen hepatitis sérica, se sabe que son portadores del antígeno de superficie de la hepatitis B o del anticuerpo de la hepatitis C, o que tuvieron un resultado positivo en la prueba de anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia humana en la selección.
11. Expuestos a un fármaco en investigación (nueva entidad química) dentro de los 30 días anteriores a la administración de la primera dosis o cinco vidas medias de ese fármaco en investigación, si se conoce (lo que sea más largo).
12. Fumaron más de 10 cigarrillos al día o el equivalente en otros productos de tabaco (autodeclarado).
13. Tenían antecedentes de alergias a múltiples fármacos (es decir, dos o más).
Criterios de exclusión adicionales para sujetos solo en la Parte 1:
1. No se pudo evaluar la piel en y alrededor de los sitios de prueba debido a quemaduras solares, bronceados, tonos de piel desiguales, tatuajes, cicatrices, vello excesivo, numerosas pecas o cualquier otra desfiguración.
2. Utilizaron cremas o lociones (es decir, que contenían factor de protección solar (SPF)) en el área de prueba (es decir, glúteos) en el plazo de 7 días desde el comienzo del estudio (Día 1).
3. Participaron en cualquier prueba de irritación o sensibilización o cualquier prueba que implique exposiciones a UV en el área de prueba en el plazo de 4 semanas desde el comienzo del estudio.
4. Participaron en otro estudio que requirió una biopsia (en el área de prueba planificada) en los últimos 2 meses.
5. Tenían antecedentes de anomalías en la cicatrización de heridas o la coagulación de la sangre.
6. Tenían antecedentes de formación de queloides o cicatrices hipertróficas tras una lesión cutánea.
7. Tenían antecedentes de reacciones graves por exposición a la luz solar.
8. Tenían antecedentes de alergia a la lidocaína u otros anestésicos locales similares.
9. Tenían antecedentes de alergia a la epinefrina.
Retirada de sujetos de la terapia o la valoración
Los siguientes eventos se consideraron razones suficientes para suspender a un sujeto del producto en investigación y/o del estudio:
• Acontecimientos adversos
• Abandono del sujeto;
• Fallecimiento;
• Pérdida de seguimiento; e
• Infracción de protocolo.
El motivo de la suspensión se registró en los documentos fuente y el formulario de informe de caso (CRF).
La decisión de suspender a un sujeto siguió siendo responsabilidad del médico tratante, que el patrocinador no retrasó ni rechazó. Sin embargo, antes de suspender a un sujeto, el investigador pudo haberse puesto en contacto con el monitor médico y enviado documentos de apoyo apropiados para su revisión y discusión.
En el caso de que se suspendiese a un sujeto del estudio por cualquier motivo, se realizó una visita de TE. Se hizo todo lo posible para garantizar que los procedimientos programados para la visita de seguimiento se realizaran en la visita de TE.
Tratamientos
Tratamientos administrados
Parte 1:
Todos los sujetos recibieron las siguientes dosis orales de Compuesto 1 como AIC:
• Días 1 a 6: Tratamiento A: 60 mg de Compuesto 1 AIC, QD x 6 días;
• Días 7 a 12: Tratamiento B: 160 mg de Compuesto 1 AIC, QD x 6 días; y
• Días 13 a 18: Tratamiento C: 400 mg de Compuesto 1 AIC, QD x 6 días.
Los tratamientos se administraron por la mañana tras ayuno durante la noche de al menos 8 horas. Todas las dosis se administraron con 240 ml de agua no carbonatada a temperatura ambiente. Se dejó tanta agua como se deseara excepto 1 hora antes y 1 hora después de la administración del fármaco. La primera comida tras la dosis de la mañana del sexto día de cada período de dosificación fue 4 horas después de la dosis. En todos los demás días de dosificación, la siguiente comida/refrigerio se sirvió después de un mínimo de 2 horas después de la dosificación.
Tabla 30: Pauta posológica-Parte 1
Figure imgf000062_0001
Los sujetos permanecieron semi-recostados durante al menos 2 horas después de la dosis.
Parte 2:
El día 1 de cada período, a los sujetos se les administró cada tratamiento (D, E o F):
• Tratamiento D: 2 x 100 mg de Compuesto 1 como AIC, dosis oral única administrada en ayunas;
• Tratamiento E: 1 x 200 mg de Compuesto 1 (comprimido formulado), dosis oral única administrada en ayunas;
y
• Tratamiento F: 1 x 200 mg de Compuesto 1 (comprimido formulado), dosis oral única administrada con comida (desayuno convencional alto en grasas).
Los tratamientos D y E se administraron por la mañana tras ayuno durante la noche de al menos 10 horas. Los sujetos que recibieron los tratamiento D y E (en ayunas) continuaron ayunando durante al menos 4 horas después de la dosificación. Para el Tratamiento F, los sujetos recibieron un desayuno convencional alto en grasas (aproximadamente el 50% del contenido calórico total de la comida), alto en calorías (aproximadamente de 800 a 1000 calorías) en el plazo de 30 minutos antes de la dosificación. La comida obtuvo aproximadamente 150, 250, y de 500 a 600 calorías de proteínas, carbohidratos y grasas, respectivamente. Los sujetos consumieron toda la comida en el plazo de 30 minutos desde que se sirvió. La dosificación se produjo 30 minutos (± 5 minutos) después de servir la comida.
Los sujetos recibieron dos 100 mg de Compuesto 1 como AIC o un comprimido de 200-mg dependiendo del tratamiento asignado. Todas las dosis se administraron con 240 ml de agua no carbonatada a temperatura ambiente. Se dejó tanta agua como se deseara excepto 1 hora antes y 1 hora después de la administración del fármaco. Identidad de los productos de investigación
Tabla 31: Materiales de prueba
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Método de asignación de sujetos a grupos de tratamiento
Antes de la dosificación, los sujetos fueron identificados por sus iniciales y un número de selección único asignado por el centro clínico. En la mañana del día 1, período 1 y antes de la dosificación, a cada sujeto se le asignó un número de sujeto único.
Para la Parte 2, los sujetos fueron asignados aleatoriamente a una de las tres secuencias de tratamiento antes de la dosificación en la mañana del día 1, período 1 según un código de aleatorización generado por ordenador.
Selección de dosis en el estudio
Parte 1:
Las dosis de Compuesto 1 fueron de 60, 160, y 400 mg QD x 6 días. Basándose en datos farmacológicos preclínicos y PK humanos disponibles, se anticipó que las dosis proporcionarían una variedad de efectos de PD, incluidas la inhibición mínima y máxima de JNK. El intervalo de dosis también cubrió la dosis (240 mg QD) que produjo un AUC comparable al AUC (23400 ngh/ml) en ratas en las que se observó actividad antifibrótica.
Además, las dosis de Compuesto 1 seleccionadas fueron respaldadas por estudios de toxicología y experiencia humana. El Compuesto 1 se ha sometido a prueba en estudios de toxicología de dosis repetidas de GLP en ratas y perros durante 28 días. El AUC al nivel de sin efectos adversos observados en perros fue de 81200 ngh/ml. Esto fue más alto que el AUC observado en humanos que recibieron 480 mg QD en estado estacionario, y sujetos sanos toleraron bien dosis de Compuesto 1 de hasta 480 mg QD x 14 días.
Parte 2:
La concentración unitaria más alta del comprimido formulado fue de 200 mg de Compuesto 1. Los comprimidos con otras concentraciones unitarias tienen la misma formulación. Las concentraciones disponibles para la AIC fueron de 10, 30, y 100 mg. Por lo tanto, se sometió a prueba la biodisponibilidad de un único comprimido de 200 mg (Tratamiento E) en comparación con 2 x AIC de 100 mg de referencia (Tratamiento D).
Se planeó utilizar los comprimidos formulados en ensayos clínicos futuros; por lo tanto, el efecto de los alimentos evaluó la PK de un comprimido formulado de Compuesto 1 de 200-mg administrado en ayunas (Tratamiento E) en comparación con un comprimido formulado de Compuesto 1 de 200-mg administrado con comida (Tratamiento F). Variables farmacocinéticas, farmacodinámicas y de seguridad
Parámetros farmacocinéticos
Método y momento de recogida de muestra farmacocinética
Parte 1:
Se recogieron muestras de sangre para el análisis de PK en plasma de Compuesto 1 en los siguientes puntos de tiempo los Días 6, 12, y 18: antes de la dosis y 0.5, 2, 4, 6, 10, 12, y 24 horas después de la dosis.
Parte 2:
Se recogieron muestras de sangre para el análisis de PK en plasma de Compuesto 1 en los siguientes puntos de tiempo en todos los períodos: antes de la dosis y 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 5, 8, 12, 24, 36, 48, 72, y 96 horas después de la dosis.
Durante el Tratamiento D (AIC de Compuesto 1, en ayunas), se recogieron muestras de DBS (con lanceta en el dedo) de los sujetos en cada punto de tiempo de PK y se usaron para medir las concentraciones del Compuesto 1 en sangre completa.
Determinación de la concentración de fármaco
Se midieron concentraciones de Compuesto 1 en plasma utilizando un ensayo validado de cromatografía líquida espectrometría de masas en tándem (CL-EM/EM). En la parte 2, se midieron concentraciones de Compuesto 1 en sangre completa utilizando un método validado de CL-EM/EM.
Cálculo de parámetros farmacocinéticos
Se derivaron parámetros PK en plasma y sangre completa para el Compuesto 1 mediante análisis no compartimental. Los tiempos de muestreo reales se utilizaron en el cálculo de los parámetros PK.
Parte 1:
AUCt : AUC desde tiempo cero hasta tau, donde tau es el intervalo de dosificación.
Cmáx: concentración plasmática máxima observada.
Cmín: concentración plasmática mínima observada.
Tmáx : Tiempo hasta Cmáx.
Parte 2:
AUCt: AUC desde tiempo cero hasta la última concentración cuantificable.
AUC~: AUC desde tiempo cero extrapolado al infinito.
Cmáx: concentración plasmática máxima observada.
Tmáx : Tiempo hasta Cmáx.
CL/F: Aclaramiento plasmático total aparente cuando se administra por vía oral.
Vz/F: Volumen total aparente de distribución cuando se administra por vía oral.
t1 /2 : Vida media de eliminación de la fase terminal.
Parámetros farmacocinéticos
Método y momento de recogida de muestra farmacodinámica
Para la Parte 1, a más tardar 2 días antes del reclutamiento en el período 1 (es decir, día -2), seis sitios desprotegidos en el glúteo izquierdo se expusieron a UVB en intensidad de UV en aumento gradual, y la MED se determinó aproximadamente 24 horas (± 1 hora) después de la exposición a UVB.
En el inicio del estudio (día -1) y al sexto días de cada período de dosificación (días 6, 12, y 18), se delinearon los sitios de prueba cutánea en la parte superior del glúteo del sujeto entre la línea de la cintura y la hendidura natal en el lado derecho. El lado derecho del glúteo se dividió en cuatro sitios de prueba diferentes, un sitio para la irradiación 2x MED en el inicio del estudio y en cada uno de los 3 períodos de dosificación. Cada sitio de prueba tenía un mínimo de 3 cm x 3 cm. Los sujetos recibieron irradiación UV de 2x MED al inicio del estudio (día -1) aproximadamente a la misma hora en que estaba programada la irradiación los días 6, 12, y 18, que era 2 horas después de la dosis. Ocho horas después de la irradiación UV (± 10 minutos), se tomó una biopsia cutánea por punción del sitio de exposición a UV. Las biopsias se procesaron en portaobjetos de tejido por un tercero y se analizaron por inmunohistoquímica (IHC). Este tercero estaba cegado con respecto a los períodos de tratamiento (inicio del estudio y dosis).
Determinación de parámetros farmacodinámicos
La expresión de fosfo-c-Jun en las biopsias se analizó por IHC. Los datos de IHC de fosfo-c-Jun se calificaron subjetivamente en una escala de 0 a 4 basada en la intensidad y el número de núcleos de queratinocitos epidérmicos teñidos dentro de la sección de tejido por individuos entrenados ciegos con respecto al tratamiento. La IHC también se analizó por medición automatizada de la densidad óptica integrada.
Sujetos del estudio
Disposición de sujetos
En total, en este estudio se reclutaron 28 sujetos y 27 sujetos completaron el estudio. En la Parte 1, 15 de los 16 sujetos completaron el estudio. Los 12 sujetos reclutados y aleatorizados en la parte 2 completaron el estudio. En la Parte 1, un sujeto experimentó un acontecimiento adverso surgido durante el tratamiento (TEAE) de infección viral que se valoró por el investigador como no sospechoso de estar relacionado con el Compuesto 1. La infección viral comenzó el día 10 y dio como resultado la suspensión de los procedimientos del estudio el día 11. El sujeto permaneció en el sitio para su monitorización hasta que fue dado de alta el día 13 a petición suya. Un resumen de la disposición de los sujetos se presenta en la tabla 32.
Tabla 32: Disposición de sujetos y poblaciones de análisis
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N = nú m ero to ta l de su je tos ; PD = fa rm a c o d in á m ic a ; PK = fa rm a co c in é tica .
N ota : Los p o rce n ta je s de los m o tivos de la s u sp e n s ió n se ba san en e l nú m ero de su je to s que ab an do na ro n p re m a tu ra m e n te de l es tu d io . T o d o s los d e m á s p o rce n ta je s se ba san en e l nú m ero de su je tos rec lu tados .
E va luac ión fa rm a c o c in é tic a /fa rm a c o d in á m ic a
P ob lac ión de an á lis is
P ob lac ión fa rm a co c in é tica :
La p o b lac ió n PK in c luyó a los 28 su je tos (16 en la pa rte 1 y 12 en la pa rte 2) en es te e s tu d io a los q u e se les a d m in is tró al m en os u n a d o s is de l C o m p u e s to 1. Un su je to en la pa rte 1 se su sp e n d ió de los p ro ce d im ie n to s de l e s tu d io e l d ía 11. P o r lo tan to , no se reco le c ta ron m ue s tra s PK los d ía s 12 o 18 pa ra es te su je to .
P ob lac ión fa rm a co d in á m ica :
La p o b lac ió n PD in c luyó a 15 de los 16 su je tos en la pa rte 1 de es te e s tu d io q u e rec ib ie ron to d a s las d o s is req ue rida s de l C o m p u e s to 1 d e n tro de un p e río d o da do , e s tu v ie ro n exp u e s to s a 2x M E D , y tu v ie ro n b io p s ia s e va lu a b le s d u ran te al m en os un p e río do de tra ta m ie n to (exc lu ye n d o la b io p s ia de in ic io de es tu d io ). Un su je to fue e xc lu id o de la pob lac ió n PD p o rqu e su p u n tua c ió n de de n s id a d ó p tica de fo s fo -c -Ju n de in ic io de e s tu d io e ra m ás de cu a tro d e sv ia c io n e s e s tá n d a r (D E ) m ás ba ja q u e la m ed ia de las p u n tu a c io n e s de in ic io de e s tu d io de los o tros su je tos . O tro su je to fue s u sp e n d id o de l e s tu d io el d ía 11 y, p o r lo tan to , no tie n e b io p s ia s e va lu a b le s pa ra los d ía s 12 o 18. S e lo in c luyó en la po b lac ió n PD p o rqu e te n ía d a to s de b io p s ia de l d ía 6.
R e su lta dos fa rm a c o c in é tic o s /fa rm a c o d in á m ic o s
R e su lta dos fa rm a co c in é tico s
C o n ce n tra c io n e s en p la sm a y san g re co m p le ta pa ra e l C o m p u e s to 1
Las co n ce n tra c io n e s p la sm á tica s m ed ia s (± DE) fre n te a los p e rfile s de t ie m p o pa ra el C o m p u e s to 1 (P arte 1 y Parte 2) se m ue stra n en la F igu ra 103, F igu ra 104 y F igu ra 105, re sp ec tiva m en te .
La rev is ión de los d a to s in d iv id u a le s de c o n c e n tra c ió n -tie m p o ind icó que la g ran m a yo ría de los su je tos en to d o s los n ive le s de do s is m ostra ro n c o n ce n tra c io n e s p la sm á tica s de C o m p u e s to 1 cu a n tif ica b le s ha s ta 96 ho ras d e sp u é s de la do s is . Las c o n ce n tra c io n e s p la sm á tica s e s ta ban a lta m e n te c o rre la c io n a d a s con la co n ce n tra c ió n en san gre co m p le ta pa ra e l C o m p u e s to 1 seg ún se m u e s tra en la F igu ra 106.
Las e s ta d ís tica s resu m ida s de los pa rá m e tro s fa rm a c o c in é tic o s p la sm á tico s p a ra la P arte 1 y la P arte 2 se p re sen ta n en la T a b la 33 y la T a b la 34 , re sp ec tiva m en te .
P arte 1:
El C o m p u e s to 1 se ab so rb ió ráp id a m e n te tra s do s is o ra le s ún ica s o m ú ltip le s a los n ive les de d o s is e va lu a d o s con una m e d ia n a de T máx de a p ro x im a d a m e n te 1.0 a 4 ho ras d e sp u é s de la dos is . D e spués de a lc a n z a r la C máx, e l C o m pu es to 1 c o m e n zó a d is m in u ir de l p la sm a de una m an e ra b ie xp o n e n c ia l. S e e s tim ó q u e la v id a m ed ia te rm in a l m e d ia de l C o m p u e s to 1 e s ta b a e n tre a p ro x im a d a m e n te 14 y 21 ho ras d e sp u é s de d o s is m ú ltip les . La e xp o s ic ió n s is té m ica del C o m p u e s to 1 (AUC ~, A U C t, y C máx). pa rec ió a u m e n ta r de una m a n e ra m ás q u e p ro p o rc io n a l a la d o s is a m ed id a que la d o s is au m e n tó de d e sd e 60 mg ha s ta 400 mg d e sp u é s de d o s is o ra le s m ú ltip les .
T a b la 33: R esum en de los p a rá m e tro s fa rm a c o c in é tic o s de l C o m p u e s to 1 tras d o s is o ra le s m ú ltip le s de 60, 160, y 400 mg (Q D x 6 d ía s), P arte 1
Figure imgf000065_0002
A U C ü-t = á re a ba jo la cu rv a de c o n ce n tra c ió n p la sm á tica fre n te a t ie m p o d e sd e t ie m p o 0 hasta t (tau), d o n d e t es 24 ho ras (la du ra c ió n de l in te rva lo de d o s ifica c ió n ); C máx = co n ce n tra c ió n p la sm á tica m áx im a o b se rva d a ; C mín = co n ce n tra c ió n p la sm á tica o b se rva d a 24 ho ras d e sp u é s de la d o s is ; C V = c o e fic ie n te de v a r ia c ió n ; N = nú m ero to ta l de su je tos ; T máx = tie m p o ha s ta la co n ce n tra c ió n p la sm á tica m áx im a o b se rva da .
a) Tmáx se presenta como mediana (mínimo, máximo).
Tratamiento A: 60 mg de Compuesto 1 como AIC, QD x 6 días.
Tratamiento B: 160 mg de Compuesto 1 como AIC, QD x 6 días.
Tratamiento C: 400 mg de Compuesto 1 como AIC, QD x 6 días.
Tabla 34: Resumen de los parámetros farmacocinéticos del Compuesto 1 tras una dosis oral única de 2 cápsulas x 100 mg o un comprimido de 200 mg en con alimentos o en ayunas, Parte 2
Figure imgf000066_0001
A U C = área bajo la curva de concentración plasmática frente a tiempo desde tiempo cero hasta infinito; AUCt = área bajo la curva de concentración plasmática frente a tiempo desde tiempo 0 hasta la última concentración cuantificable; Cmáx = concentración plasmática máxima observada; CL/F = aclaramiento plasmático total aparente; N = número total de sujetos; t / = vida media de eliminación terminal; Tmáx = tiempo hasta la concentración plasmática máxima observada; Vz/F = volumen aparente total de distribución.
a) Tmáx se presenta como mediana (mínimo, máximo).
Tratamiento D: 2 x 100 mg de Compuesto 1 como AIC, dosis oral única administrada en ayunas.
Tratamiento E: 1 x 200 mg de Compuesto 1 como comprimido(s) formulado(s), dosis oral única administrada en ayunas.
Tratamiento F: 1 x 200 mg de Compuesto 1 como comprimido(s) formulado(s), dosis oral única administrada con comida.
En la Parte 2, el Compuesto 1 se administró como una dosis oral única de 2 cápsulas x 100 mg o comprimido de 200 mg. En ayunas, el comprimido alcanzó un AUCt y AUC~ equivalentes en comparación con las cápsulas, pero una Cmáx (~17%) menor en relación con la formulación de cápsulas (Tabla 34). Tmáx fue similar tras cualquier formulación. Tal como se muestra en la Tabla 33 y la Tabla 35, el Compuesto 1 administrado como una dosis oral única de comprimido de 200 mg en ayunas o con comida dio como resultado un AUCt y A U C equivalentes con una Cmáx ligeramente más alta (en ~6%) en el estado con comida en comparación con el estado de ayuno. La mediana de Tmáx del Compuesto 1 se retrasó en 0.87 horas después de la administración de un único comprimido de Compuesto 1 de 200 mg en condiciones con comida en comparación con condiciones de ayuno (Tabla 36).
Análisis estadístico de parámetros farmacocinéticos
Tal como se muestra en la Tabla 35, los IC del 90% de las relaciones medias geométricas entre tratamientos para AUCt y A U C estaban completamente contenidos dentro del intervalo del 80% al 125%, pero los IC del 90% de las relaciones medias geométricas entre tratamientos para Cmáx estaban fuera del intervalo del 80% al 125%. El análisis estadístico respalda además que el comprimido de 200 mg proporciona un grado equivalente de exposición a través de la concentración pico (Cmáx) es el ~17% menor. Los resultados también demuestran que la presencia de alimentos no tiene ningún efecto sobre la PK de la formulación en comprimidos del Compuesto 1.
Cuando el Compuesto 1 se administró como un comprimido de 200 mg o 2 cápsulas x 100 mg, no se observó ningún cambio estadísticamente significativo (p > 0.05).
Cuando el Compuesto 1 se administró como un comprimido con comida, se observó un aumento estadísticamente significativo (p < 0.05) (en 0.87 horas) en la mediana de tmáx en comparación con condiciones de ayuno (el IC del 90% de la mediana de la diferencia no contiene cero), pero este cambio (un retraso de 0.87 horas en la absorción) no se considera clínicamente significativo.
T a b la 35: A n á lis is e s ta d ís tico de los pa rá m e tro s fa rm a c o c in é tic o s p la sm á tico s de l C o m p u e s to 1 (pob lac ión fa rm a co c in é tica )
Figure imgf000067_0001
A U C ü-- = á re a ba jo la cu rva de co n ce n tra c ió n p la sm á tica -tie m p o de sd e t ie m p o 0 e x tra p o la d o al in fin ito ; A U C 0 -t = A U C d e sd e t ie m p o 0 al t ie m p o t do n d e t es el ú ltim o pun to de tie m p o m ed ib le ; Cmáx = co n ce n tra c ió n p la sm á tica m áx im a o b se rva d a ; LS = m ín im o s cua d ra dos .
T ra ta m ie n to D: 2 x 100 m g de C o m p u e s to 1 co m o A IC , d o s is o ra l ú n ica a d m in is tra d a en ayunas.
T ra ta m ie n to E: 1 x 200 mg de C o m p u e s to 1 co m o c o m p rim id o (s ) fo rm u la d o (s ), d o s is o ra l ú n ica ad m in is tra d a en ayunas.
T ra ta m ie n to F: 1 x 200 mg de C o m p u e s to 1 co m o c o m p rim id o (s ) fo rm u la d o (s ), do s is o ra l ú n ica a d m in is tra d a en ayunas.
Las m ed ias g e o m é tr ica s de m ín im o s c u a d ra d o s (LS), la re lac ión (con a lim e n to s /a yu n o ) y los in te rva los de co n fia n za (IC ) de l 90% de la re lac ión de las m ed ia s g e o m é tr ica s de LS fu e ro n a p a rtir de un m ode lo de an á lis is de va r ia n z a (A N O V A ) con tra ta m ie n to , p e río do y se cu e n c ia co m o e fe c to s fijo s , y e l su je to a n id a d o d e n tro de la se cu e n c ia com o un e fe c to a le a to rio so b re la fa rm a c o c in é tic a tra n s fo rm a d a lo g a rítm ica m e n te na tura l.
La re lac ión y el IC de l 90% de la re lac ión se p re se n ta ro n co m o po rcen ta je .
C o e fic ie n te de v a ria c ió n in tra su je to = ra íz c u a d ra d a de (exp (e rro r c u a d rá tico m ed io de A N O V A ) - 1) x 100.
T a b la 36: A n á lis is e s ta d ís tico de Tmáx (P ob la c ión fa rm a co c in é tica )
Figure imgf000067_0002
tmáx = t ie m p o ha s ta co n ce n tra c ió n p la sm á tica o b se rva d a m áxim a .
T ra ta m ie n to D: 2 x 100 mg de C o m p u e s to 1 com o A IC , d o s is o ra l ú n ica a d m in is tra d a en ayunas.
T ra ta m ie n to E: 1 x 200 mg de C o m p u e s to 1 co m o c o m p rim id o (s ) fo rm u la d o (s ), d o s is o ra l ú n ica ad m in is tra d a en ayunas.
T ra ta m ie n to F: 1 x 200 mg de C o m p u e s to 1 co m o c o m p rim id o (s ) fo rm u la d o (s ), do s is o ra l ú n ica a d m in is tra d a con com ida .
La m ed iana , la d ife re n c ia de la m e d ia n a (co m id a -a yu n o ) y e l in te rva lo de c o n fia n z a de l 90 % de la d ife re n c ia de la m e d ia n a se o b tu v ie ro n de la e s tim a c ió n de H o d g es-Le hm a nn .
El v a lo r p fu e de la p ru e b a de los rangos con s igno de W ilco xon .
R e su lta dos fa rm a c o d in á m ic o s
Análisis cuantitativo de inmunohistoquímica de fosfo c-Jun
Las imágenes de IHC de fosfo c-Jun se analizaron en Quintiles para la densidad óptica integrada de tinción nuclear positiva utilizando el software de formación de imágenes Aperio (Leica Biosystems). La puntuación fosfo c-jun (Escala de densidad óptica) refleja el porcentaje de núcleos con intensidad de tinción "3+" (el punto de corte para determinar la tinción positiva) según lo determinado por el algoritmo de análisis cuantitativo de formación de imágenes fosfo c-jun nuclear de Aperio. El porcentaje del valor de referencia de la densidad óptica integrada individual por tratamiento se presenta en la Figura 107. Si bien la tinción de fosfo c-jun no disminuye con respecto al valor de referencia en el grupo de dosis de 60 mg, hay una disminución del 7.5% en el grupo de dosis de 160 mg ( p = 0.18), y una disminución del 29.5% en el grupo de 400 mg (p < 0.0001).
Los siguientes son los porcentajes de sujetos con una disminución en la puntuación de densidad óptica en comparación con los valores de referencia:
60 mg de dosis: 4/14 = 29%
160 mg de dosis: 11/13 = 85%
400 mg de dosis: 13/13 = 100%
Inmunohistoquímica de fosfo c-Jun: puntuaciones de histopatología
2 patólogos independientes de Quintiles puntuaron las imágenes de inmunohistoquímica (IHC) de fosfo c-Jun mediante una escala de puntuación de 0 - 4. El porcentaje de núcleos epiteliales positivos para c-Jun se puntuó de la siguiente manera:
0 = del 0% al 19%
1 = del 20% al 39%
2 = del 40% al 59%
3 = del 60% al 79%
4 = del 80% al 100%.
Las puntuaciones medianas de histopatología individuales por tratamiento se presentan en la Figura 107, y el cambio absoluto desde el valor de referencia se presenta en la Figura 108. El cambio desde el valor de referencia en las puntuaciones medianas de histopatología no se ve afectado significativamente por el tratamiento. Hay nominalmente más disminuciones en la puntuación (18), que aumentos (14), en los tres grupos de tratamiento, y el porcentaje de individuos que no muestra cambios ni una disminución en la puntuación aumenta de manera dependiente de la dosis: 8/15 = 53% en el grupo de dosis de 60 mg; 10/14 = 71% en el grupo de dosis de 160 mg y 11/14 = 79% en el grupo de dosis de 400 mg.
Resumen y conclusiones farmacocinéticas y farmacodinámicas
Resumen y conclusiones farmacocinéticas
La PK del Compuesto 1 se caracterizó bien en sujetos sanos después de la administración de una única dosis oral de 200 mg en ayunas o con comida y múltiples dosis orales del Compuesto 1 a 60 mg, 160 mg y 400 mg QD.
La exposición sistémica del Compuesto 1 (AUCt y Cmáx) pareció aumentar de una manera más que proporcional a la dosis a medida que la dosis aumentó de desde 60 mg hasta 400 mg después de dosis múltiples.
El compuesto 1 se absorbió rápidamente y se eliminó lentamente del plasma con una eliminación terminal t 1/2 de aproximadamente 20 horas tras una dosis oral única de 200 mg.
En ayunas, la administración de un comprimido de 200 mg dio como resultado un AUCt y AUC~ equivalentes en comparación con la administración de 2 cápsulas x 100, pero una Cmáx (~17%) menor en relación con la formulación en cápsulas.
Los alimentos no tuvieron ningún efecto sobre la PK de un único comprimido oral de 200 mg de Compuesto 1 en sujetos sanos.
Las concentraciones plasmáticas de Compuesto 1 correlacionaron bien con las concentraciones en sangre completa. Resumen y conclusiones farmacodinámicas
El Compuesto 1 inhibió la expresión de fosfo c-jun inducida por UVB en la piel de una manera dependiente de la dosis. A la dosis más alta de Compuesto 1 sometida a prueba de 400 mg, la disminución en el fosfo-jun inducido por UVB fue del 29.5%, a la dosis intermedia de 160 mg - 7.5%, y no hubo cambios en la dosis más baja de 60 mg (medida por análisis de imágenes cuantitativo automatizado de densidad óptica integrada).
La inhibición asociada con el Compuesto 1 de la expresión de fosfo c-jun inducida por UVB en la piel no alcanzó significación utilizando el sistema de puntuación de histopatólogo. Esto puede deberse a las limitaciones del ensayo, que utiliza una puntuación subjetiva de la intensidad y el número de núcleos de queratinocitos epidérmicos teñidos por individuos entrenados (en una escala de 0 a 4).
Resumen y conclusiones de seguridad
En general, 11 de 28 sujetos (39.3%) notificaron 17 TEAE.
Ningún sujeto experimentó un SAE o un TEAE grave. La mayoría de los TEAE fueron de gravedad leve. Un sujeto abandonó el estudio debido a un TEAE de infección viral que el investigador consideró que no se sospechaba que estuviera relacionado con el Compuesto 1. En general, en este estudio, 11 de 28 sujetos (39.3%) notificaron 17 TEAE. Los TEAE más comunes en el estudio fueron de naturaleza gastrointestinal e incluyeron náuseas (observadas en 4 sujetos) y diarrea (observadas en 2 sujetos) que el investigador consideró sospechosas de estar relacionadas con el Compuesto 1. No se observaron cambios ni hallazgos clínicamente significativos en las evaluaciones de laboratorio clínico, mediciones de signos vitales o ECG. En general, no hubo hallazgos de seguridad clínica notables durante el estudio, ya que las náuseas y la diarrea se notificaron previamente en el estudio de SAD/MAD del Compuesto 1 y pueden controlarse con el estándar de atención.
Las dosis múltiples del Compuesto 1 fueron seguras y bien toleradas cuando se administraron como 60, 160, y 400 mg de AIC QD durante 6 días en sujetos varones sanos. Las dosis únicas de 200 mg en comprimidos formulados tanto en estado de ayuno como con alimentos y AIC en estado de ayuno fueron seguras y bien toleradas en sujetos sanos. Discusión y conclusiones generales
Discusión
Los objetivos primarios del estudio fueron:
evaluar el efecto de múltiples dosis orales del Compuesto 1 sobre la actividad de JNK tras la irradiación UV de piel humana;
evaluar la PK de comprimidos de Compuesto 1 formulados en presencia de comida;
evaluar la biodisponibilidad relativa de los comprimidos de Compuesto 1 formulados en comparación con la formulación en AIC después de una dosis oral única.
El objetivo secundario fue evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis orales únicas y múltiples de Compuesto 1 y comprimidos de Compuesto 1 formulados cuando se administran con comida.
En la Parte 1, el Compuesto 1 se administró como dosis orales múltiples de 60 mg, 160 mg y 400 mg QD durante 6 días para determinar la exposición en estado estacionario del Compuesto 1. La exposición en estado estacionario del Compuesto 1 (AUCt y Cmáx) pareció aumentar de una manera más que proporcional a la dosis a medida que la dosis se incrementó de desde 60 mg hasta 400 mg tras dosis múltiples. Basándose en el coeficiente de varianza, la variabilidad intersujeto de los parámetros PK estuvo generalmente en un intervalo moderado.
En la Parte 2, se administró el Compuesto 1 como una dosis oral única de cápsula de 200 mg o comprimido de 200 mg en ayuno y con comida para determinar si el comprimido de 200 mg alcanza o no una exposición comparable a la cápsula de 200 mg y si los alimentos afectan o no la PK del Compuesto 1.
La PK del Compuesto 1 se caracterizó por una rápida absorción con una mediana de Tmáx de aproximadamente entre 1.95 y 3 horas después de la dosis para todas las dosis. Después de alcanzar la Cmáx, el Compuesto 1 comenzó a disminuir del plasma de una manera biexponencial. Se estimó que la vida media de eliminación terminal media del Compuesto 1 era de aproximadamente 20 horas.
En ayunas, una administración de un único comprimido de 200 mg dio como resultado un AUCt y AUC~ equivalentes en relación con la administración de 2 cápsulas x 100, pero una Cmáx (~17%) menor en relación con la formulación en cápsulas. Tmáx fue similar tras dosificación con cualquier formulación. Los resultados demuestran que el comprimido de 200 mg es equivalente en extensión a la exposición con un pico de exposición ~17% menor; esta reducción de la exposición pico si se espera ya que los alimentos a menudo extienden el tiempo para Tmáx.
El Compuesto 1 administrado como una dosis oral única de comprimido de 200 mg en ayunas o con comida dio como resultado un AUCt y AUC~ equivalentes con una Cmáx ligeramente más alta (en ~6%) en el estado con comida en comparación con el estado de ayuno. La mediana de tmáx del Compuesto 1 se retrasó en 0.87 horas después de la administración de un único comprimido de Compuesto 1 de 200 mg en condiciones con comida en comparación con condiciones de ayuno. Como resultado de las pequeñas diferencias en Cmáx y sin cambios en la exposición al AUC, no se considera que los alimentos afecten significativamente la PK del Compuesto 1.
El Compuesto 1 inhibió el fosfo c-jun inducido por UVB en la piel de una manera dependiente de la dosis según se midió mediante análisis de imagen cuantitativo de la densidad óptica IHC de fosfo c-jun. El porcentaje de sujetos con una disminución desde el valor de referencia en la puntuación de densidad óptica aumentó de desde el 29% en el grupo de dosis de 60 mg hasta el 85% en el grupo de dosis de 160 mg y hasta el 100% en el grupo de dosis de 400 mg. Medido como cambio porcentual desde el valor de referencia en la puntuación de densidad óptica, el Compuesto 1 disminuyó significativamente el fosfo c-jun inducido por UVB en el 29.5% en la piel a una dosis de 400 mg, con una disminución no significativa del 7.5% a una dosis de 160 mg.
El Compuesto 1 fue seguro y bien tolerado cuando se administró a sujetos sanos como dosis orales múltiples de 60, 160, o 400 mg de AIC QD durante 6 días. Una única dosis oral de 200 mg de Compuesto 1 fue seguro y bien tolerado cuando se administró a sujetos sanos en estado de ayuno como AIC o un comprimido formulado o en estado con comida como comprimido formulado.
Ningún sujeto experimentó un SAE o un TEAE grave. La mayoría de los TEAE fueron de gravedad leve. Un sujeto abandonó el estudio debido a un TEAE de infección viral que el investigador consideró que no se sospechaba que estuviera relacionado con el Compuesto 1. En general, en este estudio, 11 de 28 sujetos (39.3%) notificaron 17 TEAE. Los TEAE más comunes en el estudio fueron de naturaleza gastrointestinal e incluyeron náuseas (observadas en 4 sujetos) y diarrea (observadas en 2 sujetos) que el investigador consideró sospechosas de estar relacionadas con el Compuesto 1. No se observaron cambios ni hallazgos clínicamente significativos en las evaluaciones de laboratorio clínico, mediciones de signos vitales o ECG.
Conclusiones
Conclusiones farmacocinéticas
La exposición sistémica del Compuesto 1 (AUCt y Cmáx) pareció aumentar de una manera más que proporcional a la dosis a medida que la dosis aumentó de desde 60 mg hasta 400 mg después de dosis múltiples.
En ayunas, la administración de un comprimido de 200 mg dio como resultado un AUCt y A U C equivalentes en comparación con la administración de la cápsula de 200 mg, aunque se observó una Cmáx (~17%) menor.
Los alimentos no tuvieron ningún efecto sobre la PK de un único comprimido oral de 200 mg de Compuesto 1 en sujetos sanos.
Las concentraciones plasmáticas de Compuesto 1 correlacionaron bien con las concentraciones en sangre completa de Compuesto 1.
Conclusiones farmacodinámicas
El Compuesto 1 inhibió la expresión de fosfo c-jun inducida por UVB en la piel de una manera dependiente de la dosis. A la dosis más alta de Compuesto 1 sometida a prueba de 400 mg, la disminución en el fosfo-jun inducido por UVB fue del 29.5%, a la dosis intermedia de 160 mg - 7.5%, y no hubo cambios en la dosis más baja de 60 mg (medida por análisis de imágenes cuantitativo automatizado de densidad óptica integrada).
La inhibición asociada con el Compuesto 1 de la expresión de fosfo c-jun inducida por UVB en la piel no alcanzó significación utilizando el sistema de puntuación de histopatólogo. Esto puede deberse a las limitaciones del ensayo, que utiliza una puntuación subjetiva de la intensidad y el número de núcleos de queratinocitos epidérmicos teñidos por individuos entrenados (en una escala de 0 a 4).
Conclusiones de seguridad
El Compuesto 1 fue seguro y bien tolerado en a sujetos varones sanos cuando se administró como dosis orales múltiples de 60, 160, o 400 mg de AIC QD durante 6 días.
Una única dosis oral de 200 mg de Compuesto 1 fue seguro y bien tolerado cuando en sujetos sanos cuando se administró en estado de ayuno como AIC o un comprimido formulado o en estado con comida como comprimido formulado.
6.9. UN ESTUDIO DE FASE 1B, MULTICENTRO, ABIERTO, DE DOSIS ESCALONADA PARA VALORAR LA SEGURIDAD, TOLERABILIDAD, FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA DE DOSIS MÚLTIPLES DE COMPUESTO 1 DURANTE 12 SEMANAS EN SUJETOS CON FIBROSIS PULMONAR
Objetivos principales: Evaluar la seguridad y tolerabilidad del Compuesto 1 en sujetos con fibrosis pulmonar.
Objetivos secundarios: Evaluar el perfil farmacocinético (PK) del Compuesto 1 a partir de muestras plasmáticas en sujetos con fibrosis pulmonar.
Diseño del estudio. Se trata de un estudio de expansión de cohorte, de escala de dosis escalonada y abierto, que reclutará a sujetos en múltiples sitios de estudio en los Estados Unidos de América (EE.UU.) y Australia. El estudio consistirá en dos brazos de tratamiento:
- Dosis baja (100 mg) de Compuesto 1 administrado por vía oral una vez al día (QD) durante 12 semanas continuas.
- Dosis alta (200 mg) de Compuesto 1 administrado por vía oral QD durante 12 semanas continuas.
El brazo de dosis alta de Compuesto 1 no comenzará hasta que al menos tres sujetos completen un mínimo de 2 semanas de dosis baja de Compuesto 1 y se determine que el brazo de tratamiento de dosis baja no cumple con los criterios de detención del escalado de dosis del estudio.
Cada sujeto participará en un período de selección (hasta 4 semanas antes del tratamiento), una fase de tratamiento de 12 semanas y una visita de seguimiento de 4 semanas. Los sujetos serán seleccionados por su elegibilidad. Los sujetos que cumplan con todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión en la selección volverán al sitio del estudio el día 1 para las valoraciones y para comenzar la administración de una dosis QD del Compuesto 1, según el nivel de dosis en el que esté reclutado el sujeto. Inicialmente, se reclutarán tres sujetos para recibir una dosis baja del Compuesto 1, 100 mg QD, y se les evaluará todas las valoraciones programadas a lo largo de 2 semanas de tratamiento. Una vez que un total de tres sujetos hayan completado la visita de la semana 2, se tomará la decisión de continuar el estudio al nivel de dosis alta (200 mg QD).
Si se cumplen los criterios de escalado a la dosis alta, los sujetos de dosis baja (100 mg QD) permanecerán en la dosis baja y se reclutarán tres sujetos adicionales en el nivel de dosis alta (200 mg QD). Se utilizará un árbol de decisión de escalado de dosis predefinido para determinar el brazo de tratamiento posterior si no se cumplen los criterios para el escalado a la dosis alta. Si uno de los tres sujetos en la dosis baja (100 mg QD) experimenta un acontecimiento que cumple con los criterios de detención de la dosis de sujetos individuales, se reclutarán otros tres sujetos en el brazo de dosis baja. No se producirá un escalado de la dosis si dos o más de los tres sujetos cumplen los criterios de detención de la dosis de sujetos individuales. Todos los sujetos (dosis baja y alta) permanecerán en el Compuesto 1 durante un total de 12 semanas a menos que un sujeto individual experimente un acontecimiento que cumpla con cualquiera de los criterios de detención de sujetos individuales. Además, la dosis del Compuesto 1 puede reducirse hasta el nivel de dosis baja (100 mg QD) para cualquier sujeto individual en el nivel de dosis alta (200 mg QD) que cumpla con cualquiera de los criterios de reducción de dosis de sujetos individuales. Si dos o más sujetos en el brazo de dosis alta experimentan un acontecimiento que cumple con los criterios individuales de interrupción, el brazo de dosis de 200 mg QD puede repetirse en tres sujetos adicionales, o se reclutarán tres sujetos adicionales en el nivel de dosis alta, o puede detenerse el estudio.
Las visitas del estudio se producirán en la selección, el día 1, y las semanas 1,2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, y 16. Se recolectarán muestras de sangre y orina en momentos específicos para valoraciones de laboratorio de seguridad clínica, valoraciones PK y análisis PD. La seguridad se monitorizará durante todo el estudio.
En el caso de que un sujeto abandone el estudio, se realizará una visita de terminación anticipada.
Población del estudio. La población del estudio consistirá en aproximadamente de nueve a 18 sujetos adultos, hombres o mujeres, de al menos 18 años de edad con fibrosis pulmonar. Específicamente, los sujetos tendrán un patrón de neumonía intersticial habitual (UIP) documentado o un patrón de neumonía intersticial inespecífica (NSIP) basado en tomografía computarizada O una NSIP fibrótica documentada o patrón de UIP documentado en biopsia pulmonar quirúrgica. La enfermedad subyacente puede incluir, pero no se limita a, enfermedad pulmonar intersticial asociada a enfermedad del tejido conectivo, fibrosis pulmonar idiopática (IPF), fibrosis pulmonar relacionada con el entorno o sustancias químicas, o síndrome de Hermansky-Pudlak.
Duración del estudio. La duración del estudio para cada sujeto será de hasta 20 semanas e incluye un período de selección de 4 semanas, una fase de tratamiento de 12 semanas y un seguimiento de 4 semanas. Se espera que la duración total del estudio, desde la primera visita del primer sujeto hasta la última visita del último sujeto, sea de aproximadamente 12 meses.
Fin del estudio. El final del estudio se define como la fecha de la última visita del último sujeto en completar el estudio, o la fecha de recepción del último punto de datos del último sujeto que es necesaria para el análisis primario, secundario y/o exploratorio, tal como se especifica previamente en el protocolo y/o el plan de análisis estadístico, la fecha que sea más tarde.
Tratamientos de estudio. Los brazos de tratamiento del estudio incluyen:
- Dosis baja (100 mg) de Compuesto 1, administrado por vía oral QD durante 12 semanas.
- Dosis alta (200 mg) de Compuesto 1, administrado por vía oral QD durante 12 semanas.
El brazo de dosis alta de Compuesto 1 no comenzará hasta que al menos tres sujetos completen un mínimo de 2 semanas de dosis baja de Compuesto 1 y se determine que el brazo de tratamiento de dosis baja no cumple con los criterios de detención del escalado de dosis del estudio.
Criterios de detención de sujetos individuales. Debe detenerse la dosificación del Compuesto 1 para un sujeto si se produce alguno de los siguientes criterios de detención de sujetos individuales:
- Náuseas, vómitos o diarrea que dan como resultado anomalías en los electrolitos (sodio, cloruro, potasio y/o creatinina) y/o que requieran hidratación intravenosa.
- Intususcepción intestinal, obstrucción intestinal o hemorragia gastrointestinal moderada/grave según lo determine el investigador.
- Cualquier acontecimiento adverso grave (SAE) que el investigador considere relacionado con el Compuesto 1.
- Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) > 8 x el límite superior de la normalidad (LSN).
- ALT o AST > 5 x LSN durante más de 2 semanas.
- ALT o AST > 3 x LSN y bilirrubina total > 2 x LSN.
- ALT o AST > 3 x LSN y con aparición de fatiga, náuseas, vómitos, dolor o sensibilidad en el cuadrante superior derecho, fiebre, exantema y/o eosinofilia (> 5%).
- Cualquier otro acontecimiento que se considere que representa un riesgo inaceptable para el sujeto.
Los sujetos que cumplan los criterios de detención de la dosis de sujetos individuales debido a una elevación de la aminotransferasa AST o ALT o la bilirrubina no deben volver a ser expuestos. La reexposición por cualquier acontecimiento distinto de una elevación de AST, ALT o bilirrubina puede producirse a discreción del investigador. Los sujetos deben volver a exponerse a la misma dosis que se les administra antes de cumplir con el criterio de detención de sujetos individuales. Sin embargo, a un sujeto en el grupo de dosis alta se le puede reducir la dosis a 100 mg si el investigador y el patrocinador eligen que es lo mejor para el sujeto.
Cualquier sujeto que experimente un acontecimiento que cumpla con los criterios de detención de la dosis de sujetos individuales que el investigador considere relacionado con la administración del Compuesto 1 se tendrá en cuenta durante la decisión de escalado de dosis, incluso si ese sujeto no ha completado un total de 2 semanas de dosificación.
Criterios de reducción de la dosis de sujetos individuales. Los criterios de reducción de la dosis de sujetos individuales aplican a sujetos que reciben solamente la dosis alta de Compuesto 1. Dado que no hay reducción de la dosis para los sujetos que reciben una dosis baja del Compuesto 1, los sujetos con dosis baja que cumplan con estos criterios deben ser monitorizados de cerca, considerándose la interrupción de la dosis antes de la reexposición a 100 mg QD (a discreción del investigador), considerándose la suspensión de la dosis, o suspendiéndolos del estudio cuando y si el acontecimiento empeora hasta el punto de cumplir con los criterios de detención de sujetos individuales.
En el caso de que un sujeto con la dosis de 200 mg QD experimente un acontecimiento que cumpla con los criterios de reducción de dosis de sujetos individuales, la dosis puede reducirse hasta 100 mg QD después de que el sujeto se haya recuperado del acontecimiento. La dosificación de los sujetos debe reducirse si se produce uno cualquiera de los siguientes criterios de reducción de dosis de sujetos individuales:
• ALT o AST> 3 x LSN que se confirma mediante análisis repetido Y no cumple con los criterios de interrupción del sujeto individual Y no presenta signos de toxicidad hepática grave. El investigador también debe considerar suspender los productos médicos que causan confusión y monitorizar al sujeto de cerca.
• Cualquier sujeto que experimente acontecimientos adversos (AE) gastrointestinales moderados o graves, tales como malestar abdominal, náuseas o vómitos, puede tratarse sintomáticamente (ondansetrón, subsalicilato de bismuto, 5 -HT3 , etc) a discreción del investigador. Si el acontecimiento no mejora después de 5 días, la dosis se mantendrá hasta que mejore el acontecimiento, momento en el que se reanudará el Compuesto 1 a la dosis reducida.
• Cualquier otra afección que el investigador considere relacionada con el Compuesto 1 y que el investigador considere que mejora con una reducción de la dosis. El investigador debe notificar a Celgene de manera puntual sobre tales reducciones de dosis.
Criterios de detención de escalado de dosis del estudio. Los criterios para detener el escalado del brazo de tratamiento de dosis baja de 100 mg al brazo de dosis alta de 200 mg QD se evaluarán después de que al menos tres sujetos completen un mínimo de 2 semanas de dosis baja del Compuesto 1. El brazo de dosis alta (200 mg QD) de Compuesto 1 solo se reclutará si se cumplen los criterios de escalado de dosis predefinidos.
Los parámetros de seguridad revisados antes de cada escalado de dosis incluirán la revisión de los AE relevantes, los hallazgos del examen físico, los signos vitales, los electrocardiogramas de 12 derivaciones, las pruebas de seguridad de laboratorio clínico y los medicamentos/procedimientos concomitantes.
Descripción general de las valoraciones farmacocinéticas. Puntos finales farmacocinéticos por
• Concentraciones de muestras plasmáticas de Compuesto 1 escasamente recolectadas
• Concentraciones de muestras de manchas secas de sangre de Compuesto 1 escasamente recolectadas Enfoque PK basado en la población según corresponda para los siguientes (pero no limitados a) parámetros:
• Aclaramiento aparente.
• Volumen central aparente de distribución.
• Tasa de absorción de primer orden.
• La enfermedad como covariable puede explorarse en el análisis PK poblacional. Los parámetros PK derivados, tales como la concentración plasmática máxima del fármaco y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo, también pueden determinarse basándose en el modelo PK poblacional, según corresponda.
Descripción general de las valoraciones farmacodinámicas. La extracción de sangre para los biomarcadores PD puede incluir, pero no se limita a:
• Metaloproteinasa-7 de matriz
• Tenascina C
Descripción general de las valoraciones de eficacia. Las valoraciones de eficacia exploratorias incluyen:
• Pruebas de función pulmonar que, como mínimo, deben incluir la capacidad vital forzada, el volumen espiratorio forzado en 1 segundo y la capacidad de difusión pulmonar.
• Saturación de oxígeno por pulsioximetría.
Descripción general de las valoraciones de seguridad. La seguridad se monitorizará durante todo el estudio. La seguridad del Compuesto 1 se evaluará basándose en las siguientes valoraciones:
• Examen físico completo.
• Valoraciones de laboratorio clínico (química, hematología, análisis de orina con microscopía).
• Pruebas de embarazo en orina.
• Niveles de miR-122. Se realizarán valoraciones reflejas inmediatas de los niveles de miR-122 para signos clínicos de toxicidad hepática o anomalías en las pruebas de función hepática (AST o ALT > 2.5 x LSN) o según el criterio del investigador.
• Serología (antígeno de superficie de hepatitis B, anticuerpo del virus de hepatitis C y virus de inmunodeficiencia humana)
• Ecografía hepática.
• INR
• Signos vitales que incluyen frecuencia cardíaca, presión arterial, frecuencia respiratoria y temperatura. • Electrocardiograma de 12 derivaciones.
• Acontecimientos adversos. Todos los AE se monitorizarán y registrarán durante todo el estudio desde el momento en que se firme el formulario de consentimiento informado hasta 28 días después de la última dosis de Compuesto 1. Cualquier SAE que se le haga saber al investigador en cualquier momento después del mismo que se sospeche que está relacionado con la administración del Compuesto 1 también debe notificarse.
• Todos los medicamentos y procedimientos concomitantes serán revisados y registrados desde el momento en que el sujeto firma el formulario de consentimiento informado hasta la finalización del estudio.
Se realizarán valoraciones reflejas inmediatas de los signos clínicos de toxicidad hepática o anomalías en las pruebas de función hepática (AST o ALT > 2.5 x LSN) o según el criterio del investigador. Las valoraciones reflejas de la toxicidad hepática incluyen valoraciones de laboratorio clínico repetidas, miR-122, una ecografía hepática, una prueba serológica para el antígeno de superficie de hepatitis B, anticuerpos contra el virus de hepatitis C y virus de inmunodeficiencia humana, y una relación normalizada internacional. Deben realizarse evaluaciones adicionales según el criterio del investigador basándose en los signos y síntomas del sujeto. El investigador también debe considerar suspender los productos médicos que causan confusión y monitorizar al sujeto de cerca.
Se llevarán a cabo reuniones de revisión de seguridad:
• Cada 4 semanas después del primer sujeto dosificado.
• Después de que tres sujetos completen las 2 semanas iniciales de tratamiento con la dosis baja de Compuesto 1.
• En el caso de que se observe una toxicidad significativa en cualquier sujeto según lo determine el investigador.
Criterios de inclusión. Los sujetos potenciales deben satisfacer todos los criterios siguientes para ser reclutados en el estudio: 1. Sujeto > 18 años de edad; 2. Diagnóstico clínico documentado de una enfermedad fibrótica pulmonar respaldado por al menos uno de los siguientes: a. Patrón de neumonía intersticial habitual (UIP) basado en tomografía computarizada (barrido de TC); o b. Patrón de neumonía intersticial inespecífica (NSIP) basado en barrido de TC; o c. Una NSIP fibrótica documentada en biopsia pulmonar quirúrgica; o d. Un patrón de UIP documentado en biopsia pulmonar quirúrgica. La etiología subyacente de la enfermedad pulmonar fibrótica puede ser por cualquier causa, que incluye, pero NO SE LIMITA A, cualquiera de las siguientes: enfermedad pulmonar intersticial asociada con enfermedad del tejido conectivo, fibrosis pulmonar idiopática (IPF), fibrosis pulmonar relacionada con sustancias químicas o ambientales, otras formas de fibrosis pulmonar intersticial, síndrome de Hermansky-Pudlak; 3. Debe comprender y firmar voluntariamente un ICF por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio; 4. Debe poder comunicarse con el investigador, comprender y cumplir con los requisitos del estudio, y estar de acuerdo en adherirse a las restricciones y programas de exámenes; 5. AST o transaminasa glutamicoxaloacética sérica dentro de los límites de lo normal ; 6. ALT o transaminasa pirúvica glutámica sérica dentro de los límites de lo normal; 7. Bilirrubina total e INR dentro de los límites de lo normal; 8. Ningún resultado de prueba de laboratorio clínicamente significativa según lo determinado por el investigador; 9. Los sujetos varones aceptan usar un método anticonceptivo de barrera que NO esté hecho de una membrana natural (animal) (p. ej., son aceptables condones de látex o poliuretano) cuando tengan relaciones sexuales con una mujer en edad fértil (FCBP) mientras toman el Compuesto 1 y durante al menos 28 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Una FCBP se define como una mujer sexualmente madura que no se ha sometido a una histerectomía u ooforectomía bilateral o que no ha sido naturalmente posmenopáusica durante al menos 24 meses consecutivos (es decir., que ha tenido la menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores); 10. Todas las FCBP deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección y el día 1. Cualquier FCBP que participe en una actividad en la que sea posible la concepción debe usar dos formas de anticoncepción simultáneamente mientras toma el Compuesto 1 y durante al menos 28 días después de tomar la última dosis de Compuesto 1: una forma altamente eficaz (es decir., hormonal, dispositivo intrauterino, ligadura de trompas, pareja vasectomizada) y una forma adicional (condón de látex o cualquier condón sin látex NO hecho de membrana natural [animal] [p. ej., poliuretano], diafragma, esponja). Si no se puede utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz, se deben utilizar dos métodos anticonceptivos de barrera, es decir., condón de látex o cualquier condón sin látex que NO esté hecho de una membrana natural (animal) [p. ej., poliuretano] con cualquiera de los siguientes: esponja con espermicida o diafragma con espermicida; 11. Sujetos mujeres que son posmenopáusicas (definidas como 24 meses sin menstruación antes de la selección, con un nivel de estradiol de < 30 pg/ml y un nivel de FSH de > 40 UI/l en la selección).
Criterios de exclusión. Los sujetos potenciales serán excluidos del reclutamiento si se produce cualquiera de lo siguiente: 1. Expuestos a un fármaco en investigación (nueva entidad química) dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la administración del Compuesto 1, o cinco vidas medias de ese fármaco en investigación, si se conoce (lo que sea más largo); 2. Sujetos que forman parte del personal clínico o miembros de la familia del personal del centro del estudio; 3. Selección con FVC < 40% de lo previsto; 4. Selección con DLco < 20% de lo previsto; 5. Cualquier afección distinta de la fibrosis pulmonar que pueda dar como resultado la muerte del sujeto o aumente el riesgo de muerte en el plazo de un año desde la firma del ICF; 6. Diagnóstico clínico conocido de hipertensión arterial pulmonar que actualmente requiera tratamiento; 7. Sujetos con fibrosis quística, aspergilosis activa, tuberculosis activa u otro trastorno respiratorio concomitante grave distinto de fibrosis pulmonar, según lo determine el investigador. Pueden incluirse sujetos con enfermedad reactiva de las vías respiratorias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma siempre que, en opinión del investigador, la fibrosis sea el principal factor que contribuye al trastorno respiratorio del sujeto; 8. Uso de cualquier agente citotóxico en el plazo de 4 semanas desde la dosificación. 9. Actualmente se está administrando cualquier terapia dirigida para la fibrosis pulmonar y no en una dosis estable durante > 6 semanas de duración antes de la primera dosificación del estudio (deben excluirse sujetos potenciales si se planea un aumento de la dosis durante el período del estudio); 10. Uso de Esbriet® (pirfenidona) u Ofev® (nintedanib) en el plazo de 30 días anteriores a la primera dosis; 11. Actualmente se están administrando estatinas (inhibidores de la HMG-CoA reductasa) y no en una dosis estable durante > 6 semanas antes de la primera dosis del estudio (deben excluirse sujetos potenciales si se planea un aumento de la dosis durante el período del estudio); 12. Tomar medicamentos que sean sustratos de los transportadores P-gp, BCRP, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, y OCT2 y tienen un índice terapéutico estrecho (p. ej., digoxina sustrato de P-gp); 13. Uso de acetaminofén (paracetamol) en una dosificación > 3 gramos al día dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosificación del estudio; 14. Uso de niacina en dosificación > 2 gramos/día dentro de las 2 semanas previas a la primera dosificación del estudio; 15. Cualquier afección médica significativa, anomalía de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impediría que el sujeto participe en el estudio; 16. Antecedentes de infecciones bacterianas recurrentes (al menos tres infecciones importantes que dieran como resultado la hospitalización y/o requirieron tratamiento con antibióticos intravenosos en los últimos 2 años); 17. Antecedentes de VIH, VHB o VHC. Pueden incluirse sujetos tratados para VHC que tengan una respuesta virológica sostenida de 6 meses tras el tratamiento final frente a VHC; 18. Antecedentes de neoplasia activa dentro de los 5 años anteriores a la firma del ICF, excluyendo el cáncer de piel no melanoma.
6.10. SELECCIÓN DE SALES
6.10.1. CARACTERIZACIÓN EN ESTADO SÓLIDO DE SALES
Las propiedades fisicoquímicas de la base libre y las sales del compuesto 1 se resumen en la valoración de propiedades fisicoquímicas incluyó cristalinidad, punto de fusión, solubilidad en agua y fluido gástrico simulado (SGF, sin pepsina), higroscopicidad, estabilidad física y química acelerada en estado sólido en condiciones de estrés. Las propiedades fisicoquímicas de la base libre y las sales del Compuesto 1 se resumen en la Tabla 38. Entre las sales y la base libre evaluadas, la sal de fosfato mostró mejores propiedades fisicoquímicas.
Los detalles se presentaron en las siguientes secciones.
1H RMN: Se disolvió una porción de la muestra en dimetilsulfóxido (DMSOda) (que contiene TMS) y se sometió a prueba usando el espectrómetro de RMN con 32 o 64 barridos.
Análisis elemental: Intertek Pharmaceutical Services/QTI realizó análisis elementales de las sales.
Raman: Se colocó una porción de la muestra se colocó en un soporte de muestra de XRPD de fondo cero Rigaku y se analizó usando Raman en modo de reflexión. Las condiciones se indicaron de la siguiente manera:
tiempo de exposición: 2 segundos;
acumulaciones: 2;
magnitud: 10X; y
potencia del láser: 300 mW.
XRPD: Se colocó una porción de muestra en un soporte de la muestra de XRPD de fondo cero Rigaku y se analizó usando XRPD desde un ángulo 2 theta de 3-40 grados a una velocidad de 5 grados/min con 40 kV y 44 mA.
TGA/DSC simultáneo: Se cargó una porción de la muestra en un crisol de aluminio (Al) y se sometió a prueba usando el sistema TGA/DSC a una tasa de calentamiento de 10°C/min. Se utilizó una bandeja de Al vacía como blanco. DSC: Se pesó una porción de la muestra en una bandeja de muestras de Al, ondulada con una tapa de Al con orificios y se sometió a prueba usando el sistema DSC Q1000 a una tasa de calentamiento de 10°C/min. Se utilizó como referencia una bandeja de Al vacía con tapa.
TGA: Se cargó una porción de la muestra en una bandeja de muestras de Al y se sometió a prueba usando el sistema TGA Q500 a una tasa de calentamiento de 10°C/min.
DVS: Se cargó una porción de la muestra en un soporte de muestra de cuarzo y se sometió a prueba usando el sistema DVS-Advantage en dos ciclos continuos de adsorción/desorción. Los ajustes se describen a continuación:
Disolvente: agua;
Temperatura: 25°C;
Ciclo de adsorción/desorción 1: 50 a 95 al 0% de HR;
Ciclo de adsorción/desorción 2: 0 a 95 al 0% de HR;
Tamaño de etapa: 10% de HR; y
dm/dt (%/min): 0.001 en 15 min con un mínimo de 10 min y un máximo de 180 min.
PLM: Se colocó una porción de la muestra en un portaobjetos de vidrio transparente, se dispersó con aceite de silicona y se examinó bajo el microscopio con un sujeto 10x y luz transmitida.
Solubilidad en agua y SGF: Se pesó una porción de la muestra en un vial de HPLC transparente de 2 ml. Después de añadir 1 ml de agua, el vial se tapó y se agitó en un agitador orbital a 300 RPM a temperatura ambiental durante 24 horas. Se retiró la muestra del agitador y se realizó la medición del pH usando un pHmetro calibrado. Luego se filtró una porción de la muestra usando un filtro de tubo de centrífuga con membranas de nailon de 0.2 pm a 14000 RPM durante 5 min. El filtrado se analizó utilizando HPLC/UV con la dilución apropiada. Los residuos sólidos filtrados se analizaron usando XRPD.
Para la solubilidad en SGF, las muestras se prepararon y ensayaron en los mismos procedimientos que se mencionaron anteriormente.
6.10.2. RESUMEN DE SALES
Se realizó selección de sales sobre el Compuesto 1 usando 13 contraiones ácidos y una variedad de disolventes. Las sales cristalinas obtenidas fueron clorhidrato (HCl), sulfato (H2 SO4 ), fosfato (H3 PO4 ), L-tartrato, L-malato, L-lactato, succinato, p-toluensulfato (tosilato), metanosulfato (mesilato), bencenosulfato (besilato) y fumarato. Se obtuvo una sal amorfa cuando se utilizó ácido cítrico como contraión. Se observaron múltiples formas o polimorfos para la mayoría de las sales cristalinas. Los resultados de la selección de sales se resumen en la Tabla 37.
Tabla 37 Resumen de los resultados de la selección de sales para el Compuesto 1.
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Notas:
las sales citrato son amorfas.
Disolventes de recristalización iniciales: A=ACN, B=EtOH, C=EtOAc, D=Acetona.
Base libre: forma A (material inicial), forma D (solvato de MeOH). Las Formas A de base libre, Forma B, Forma C y Forma G se describieron previamente en la solicitud de patente provisional estadounidense N.° 61/933.636, presentada el 30, 2014, de enero y la solicitud de patente provisional estadounidense N.° 62/025.161, presentada en julio el 16, 2014.
MeOAc=acetato de metilo, EtOAc=acetato de etilo, ACN=acetonitrilo, EtOH=etanol, MeOH=metanol, MeNO2 = nitrometano, IPA=isopropanol, PsOH=ácido p-toluensulfónico, MsOH=ácido metanosulfónico.
Sales cristalinas adicionales obtenidas: besilato y fumarato.
La valoración de propiedades fisicoquímicas incluyó cristalinidad, punto de fusión, solubilidad en agua y fluido gástrico simulado (SGF, sin pepsina), higroscopicidad, estabilidad física y química acelerada en estado sólido en condiciones de estrés. Las propiedades fisicoquímicas de la base libre y las sales del Compuesto 1 se resumen en la Tabla 38. Entre las sales y la base libre evaluadas, la sal de fosfato mostró mejores propiedades fisicoquímicas.
Tabla 38. Resumen de propiedades fisicoquímicas para la base libre y sales del Compuesto 1.
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6.10.3. PREPARACIÓN DE LAS SALES
La concentración de 0.12 mol/L se utilizó para todos los ácidos excepto para el ácido L-aspártico. Se prepararon HCl, H2 SO4 , H3 PO4 , ácido L-láctico, ácido metanosulfónico y ácido bencenosulfónico en ACN, ácido L-tartárico, ácido L-málico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido p-toluensulfónico y ácido fumárico en MeOH. Se preparó ácido L-aspártico (0.03 mol/l) en agua. El compuesto 1 (base libre) de 604.8 mg se disolvió en metanol/diclorometano (MeOH/DCM, 1/1 v/v premezclado) de 50 ml, lo que dio como resultado una disolución transparente con una concentración de 12.1 mg/ml después de sonicar durante 5 min. Esto se usó para las preparaciones de sales excepto para muestras de besilato y fumarato.
Las muestras de sales se prepararon basándose en una relación estequiométrica de 1:1.05 de base libre con respecto a ácido. Se mezcló una alícuota de 1.04 ml de disolución de base libre (es decir, 0.039 mmoles de base libre) con 0.342 ml de ácido (es decir, 0.041 mmoles de ácido) para obtener una muestra de sal en un vial de vidrio transparente de 2 ml o 4 ml. Se prepararon cuatro muestras de sales para cada ácido con el mismo procedimiento.
En cuanto a las muestras de besilato y fumarato, se disolvió el Compuesto 1 (base libre) de 33.3 mg en 2 ml de MeOH/diclorometano para generar una disolución de 16.7 mg/ml. Se mezcló un ml de disolución de base libre con 0.453 ml de ácido para obtener una muestra de sal, lo que dio como resultado una sola muestra para cada ácido. La preparación de las muestras de sal comprendió las etapas de:
1) cubrir (para viales de 2 ml) o taponar (para viales de 4 ml) el vial de muestra que contenía la disolución de Compuesto 1 y agitar en un agitador orbital a 150 RPM a temperatura ambiental durante 2 horas;
2) retirar la cubierta o los tapones;
3) evaporar el disolvente en los viales de muestra con purga de nitrógeno en una campana extractora;
4) añadir ACN, EtOH, EtOAc o acetona a 4 viales de muestra, respectivamente, correspondientes a cada contraión ácido basándose en la forma un disolvente para una muestra;
5) añadir un contraión ácido;
6) cubrir o tapar y agitar el vial de muestras a 200 RPM a temperatura ambiental durante 24 horas;
7) retirar la cubierta y los tapones;
8) evaporar el disolvente en los viales de muestra con purga de nitrógeno en una campana extractora;
9) añadir disolvente adicional en un intento de generar sólidos en forma de polvo si no se observaron visualmente sólidos en forma de polvo al secarse;
10) filtrar la muestra usando un filtro de tubo de centrífuga con membranas de nailon de 0.45 qm a 14000 RPM durante 5 min si se observaban visualmente sólidos en forma de polvo durante el secado;
11) recolectar y secar los sólidos en una cámara cerrada conectada a vacío doméstico durante 2 horas; y 12) recoger los sólidos al final.
Los sólidos se sometieron a análisis usando Raman, XRPD, RMN de protón (1H RMN), TGA/DSC y/o PLM.
6.10.4. ANÁLISIS ELEMENTAL
Los resultados del análisis elemental se presentan en la Tabla 39. Están de acuerdo con los valores teóricos de los elementos probados.
Tabla 39 Resultados del análisis elemental de las sales del Compuesto 1
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Nota: Los cálculos teóricos para L-tartrato se basaron en hemi-tartrato dihidrato.6.10.5. RESULTADOS DE LA SELECCIÓN DE SALES
Tal como se presenta en la Tabla 37, se obtuvieron sales cristalinas para los ácidos, HCl, H2 SO4 , H3 PO4 , ácido L-tartárico, ácido L-láctico, ácido L-málico, ácido succínico, ácido p-toluensulfónico y ácido metanosulfónico. Se obtuvo una sal amorfa para el ácido cítrico.
Basándose en los datos de XRPD y Raman, se observaron múltiples formas para las sales, excepto para la sa1H3 PO4 y la sal L-tartrato. El 1H RMN y TGA/DSC simultáneo indicaron que algunas formas contenían agua o disolventes orgánicos.
6.10.5.1. SAL HCl DEL COMPUESTO 1
Se prepararon un total de 7 formas diferentes de la sal HCl.
En resumen, se prepararon siete formas de sal HCl de la siguiente manera:
Sal HCl forma 1: hidrato, obtenida por cristalización en ACN, o suspendida en SGF o expuesta a humedad; Sal HCl forma 2: contenía agua, obtenida mediante cristalización en EtOH/IPA o IPA, convertida en hidrato cuando se expone a la humedad (a forma 1) o suspendida en agua (a forma 7);
Sal HCl forma 3: obtenida mediante cristalización en EtOAc;
Sal HCl forma 4: obtenida mediante cristalización en acetona;
Sal HCl forma 5: obtenida mediante calentamiento de la forma 2 hasta 180°C, convertida a forma 1 hidrato cuando se expone a la humedad;
Sal HCl forma 6: deshidratar el hidrato, obtenido mediante calentamiento de la forma 2 hasta 220°C, convertido en la forma 1 hidrato cuando se expone a la humedad; y
Sal HCl forma 7: hidrato, obtenido suspendiendo la forma 1 en agua a temperatura ambiental.
Los patrones de XRPD y los espectros Raman de las formas de sal HCl 1-4 del Compuesto 1 se proporcionan en la Figura 6 y la Figura 7, respectivamente.
La forma 1 de sal HCl tenía un patrón de XRPD cristalino tal como se muestra en la Figura 75.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 1 de sa1HCl en la Tabla 40.
Tabla 40. Picos de difracción de rayos X para la forma 1 de sa1HCl
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La forma 2 de sal HCl tenía un patrón de XRPD cristalino tal como se muestra en la Figura 76. A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 2 de sal en la Tabla 41.
Tabla 41. Picos de difracción de rayos X para la forma 2 de sa1HCl
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La forma 3 de sal HCl tenía un patrón de XRPD cristalino tal como se muestra en la Figura 77.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 3 de sa1HCl en la Tabla 42.
Tabla 42. Picos de difracción de rayos X para la forma 3 de sa1HCl
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La forma 4 de sal HCl tenía un patrón de XRPD cristalino tal como se muestra en la Figura 78.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 4 de sa1HCl en la Tabla 43.
Tabla 43. Picos de difracción de rayos X para la forma 4 de sa1HCl
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La forma 5 de sal HCl tenía un patrón de XRPD cristalino tal como se muestra en la Figura 79.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 5 de sa1HCl en la Tabla 44.
Tabla 44. Picos de difracción de rayos X para la forma 5 de sa1HCl
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La forma 6 de sal HCl tenía un patrón de XRPD cristalino tal como se muestra en la Figura 80.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 6 de sa1HCl en la Tabla 45.
Tabla 45. Picos de difracción de rayos X para la forma 6 de sa1HCl
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La forma 7 de sal HCl tenía un patrón de XRPD cristalino tal como se muestra en la Figura 81.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 7 de sa1HCl en la Tabla 46.
Tabla 46. Picos de difracción de rayos X para la forma 7 de sa1HCl
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En el termograma de TGA/DSC de la forma 2 de sal HCl (Figura 34), la pérdida de peso del 2.82% al calentar hasta 119.92C en TGA se atribuye al contenido de agua en el material. Un pequeño pico endotérmico a 163.0°C en el termograma de DSC es probablemente una transición sólido-sólido seguida de fusión y descomposición alrededor de 220°C.
La sorción/desorción de la forma 2 de sal HCl se presenta en la Figura 41. Demostró que la sa1HCl actual (forma 2) era de naturaleza higroscópica, y probablemente formaba un monohidrato al captar agua. La absorción de agua es del 4.89% al 40% de HR de la isoterma de sorción del ciclo 2. Esto está cerca del valor teórico del contenido de agua (4.79%) para la sal HCl monohidrato. Parece que el hidrato no es higroscópico, pero el agua sale rápidamente cuando la HR está por debajo del 20% incluso a 25°C. Tal como se muestra en la Figura 42, el patrón de XRPD de la muestra post-DVS es diferente al del material inicial.
Los patrones de XRPD de la sal HCl del Compuesto 1 en condiciones de estrés se presentan en la Figura 55. En comparación con el del material inicial, el patrón de XRPD de la forma 2 de sa1HCl almacenada a 80°C durante 2 semanas permaneció sin cambios, pero el patrón de XRPD de la sal HCl almacenada a 80°C/75% HR es diferente. Los resultados indicaron que la sal HCl actual es físicamente estable en condiciones secas de 80°C, pero no estable en condiciones húmedas.
La forma 2 de sal HCl se calentó en DSC hasta 180°C a 10°C/min. Los Raman y XRPD se ejecutaron inmediatamente para los residuos sólidos al final de la ejecución de DSC cuando la bandeja de muestras se descargó entre 35-45°C. Posteriormente, los residuos sólidos se almacenaron a 40°C/75% HR hasta 6 días y se sometieron a prueba usando XRPD.
La forma 2 de sal HCl se calentó en DSC hasta 220°C a 10°C/min. Los Raman y XRPD se ejecutaron inmediatamente para los residuos sólidos al final de la ejecución de DSC cuando la bandeja de muestras se descargó entre 35-45°C. Posteriormente, los residuos sólidos se almacenaron a 40°C/75% HR hasta 64 horas y se sometieron a prueba usando XRPD.
Como indica el Raman en la Figura 56 y el XRPD en la Figura 57, se obtuvieron dos nuevas formas de sales HCl cuando la forma 2 de sal HCl se calentó hasta 180°C y 220°C, respectivamente. Se designaron como forma 5 para el material calentado hasta 180°C y forma 6 para el material calentado hasta 220°C. Después de almacenarse a 40°C/75% de HR, las dos formas mostraron los mismos patrones de XRPD que la sa1HCl sin calentar (material inicial) almacenada en las mismas condiciones durante 2 semanas. Esto demostró que la forma 5 y la forma 6 tienden a convertirse en hidratos cuando se exponen a humedad a 40°C. Se confirmó mediante TGA/DSC (Figura 58) que la muestra de la sal HCl almacenada a 40°C/75% de HR para la prueba de estabilidad física era un hidrato. Tal como indica el XRPD en la Figura 57, el hidrato es diferente del residuo sólido (asignado provisionalmente como forma 7) obtenido a partir de la prueba de solubilidad de la sal HCl en agua.
También se llevó a cabo TGA/DSC simultáneo sobre la sal HCl (forma 2) calentándola hasta 220°C, volviéndola a enfriar hasta 25°C y luego calentándola hasta 280°C. La tasa de calentamiento/enfriamiento fue de 10°C/min. Los termogramas de TGA/DSC se presentaron en la figura 59. A partir del primer proceso de calentamiento, se observó una pérdida de peso de 2.91% a partir del TGA de hasta 131.2°C. No se observaron pérdida de peso ni otros eventos térmicos durante el segundo calentamiento hasta 210°C, lo que muestra que la forma 6 (sa1HCl calentada hasta 220°C) no contenía agua. La forma 1 de la sal HCl se obtuvo en primer lugar a través de cristalización utilizando ACN (la muestra no contenía ACN en base al 1H RMN), y probablemente era el mismo material que la sa1HCl suspendida en SGF o expuesta a la humedad. Como se muestra en la Figura 60, la forma 1 parecía ser un hidrato. Dado que la forma 6 no contiene agua, pero se convertía en un hidrato cuando se exponía a la humedad, es probable que fuese un hidrato deshidratado.
6.10.5.2. SAL H2 SO4 DEL COMPUESTO 1
H2 SO4 La forma salina 1 se preparó mediante la evaporación de una disolución que comprendía el Compuesto 1 y H2 SO4 en ACN, IPA o EtOAc. H2 SO4 La forma salina 2 se preparó mediante la evaporación de una disolución que comprendía el Compuesto 1 y H2SO4 en acetona.
Los patrones de XRPD y los espectros Raman de las formas de sal H2 SO4 1-2 del Compuesto 1 se proporcionan en la Figura 8 y la Figura 9, respectivamente.
H2 SO4 La forma salina 1 tenía un patrón de XRPD cristalino tal como se muestra en la Figura 82.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 1 de sa1H2 SO4 en la Tabla 47.
Tabla 47. Picos de difracción de rayos X para la forma 1 de salH2SO4
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H2 SO4 La forma salina 2 tenía un patrón de XRPD cristalino tal como se muestra en la Figura 83.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 2 de sa1H2 SO4 en la Tabla 48.
Tabla 48. Picos de difracción de rayos X para la forma 2 de sa1H2SO4
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En el termograma de TGA/DSC de la forma 1 de la sal H2 SO4 (Figura 35), la pérdida de peso del 0.28% al calentar hasta 119.9°C en el TGA se atribuye a la cantidad en trazas de agua en el material. Se observó un pequeño evento similar a Tg entre 86.0°C y 88.4°C en el termograma de DSC y no se llevó a cabo ninguna investigación adicional en este estudio. El termograma de TGA indicó una pérdida de peso continua que comenzaba a partir de 119.9°C, mientras que el DSC indicó una fusión y descomposición significativa que comenzaba alrededor de 220°C.
La sorción/desorción de la forma 1 de sal H2 SO4 se presenta en la Figura 43. Demostró que la sa1H2 SO4 actual (forma 1) era de naturaleza higroscópica. Tal como se muestra en la Figura 44, el patrón de XRPD de los residuos sólidos tras la prueba de DVS es diferente al del material inicial.
Los patrones de XRPD de la sal H2 SO4 del Compuesto 1 en condiciones de estrés se presentan en la Figura 61. En comparación con el del material inicial, el patrón de XRPD de la sal H2 SO4 almacenada a 80°C durante 2 semanas permaneció sin cambios, pero el patrón de XRPD de la sal H2 SO4 almacenada a 80°C/75% HR es diferente. Los resultados indicaron que la sal H2 SO4 actual es físicamente estable en condiciones secas de 80°C, pero no estable en condiciones húmedas. La estabilidad química indicó que la sal H2 SO4 era estable en condiciones de estrés, por lo tanto, se obtuvo una nueva forma (forma 3) de la sal H2 SO4 cuando se almacenó en condiciones de 80°C/75% de HR durante 2 semanas.
H2 SO4 La forma salina 3 tenía un patrón de XRPD cristalino tal como se muestra en la Figura 84.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 3 de sa1H2 SO4 en la Tabla 49.
Tabla 49. Picos de difracción de rayos X para la forma 3 de sa1H2SO4
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6.10.5.3. SAL H3 PO4 DEL COMPUESTO 1
La sal H3 PO4 del Compuesto 1 se preparó mediante la evaporación de una disolución que comprendía el Compuesto 1 y H3 PO4 en ACN, EtOH, EtOAc o acetona.
Los patrones de XRPD y los espectros Raman de la sal H3 PO4 del Compuesto 1 se proporcionan en la Figura 10 y la Figura 11, respectivamente.
H3 PO4 La sal tenía un patrón de XRPD cristalino tal como se muestra en la Figura 85.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la sa1H3 PO4 en la Tabla 50.
Tabla 50. Picos de difracción de rayos X para la sal H3PO4
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En el termograma de TGA/DSC de la sal H3 PO4 (Figura 36), la pérdida de peso del 0.25% al calentar hasta 119.92C en el TGA se atribuye a la cantidad en trazas de agua en el material. Los resultados de la TGA indicaron una pérdida de peso continua que comenzaba desde alrededor de 169.9°C, mientras que el DSC indicó fusión y descomposición con una temperatura de inicio de 238.3°C.
La sorción/desorción de la sal H3 PO4 se presenta en la Figura 45, que indica que la sa1H3 PO4 no es higroscópica. Tal como se muestra en la Figura 46, el patrón de XRPD de los residuos sólidos tras la prueba de DVS permaneció sin cambios respecto al del material inicial.
Los patrones de XRPD de la sal H3 PO4 del Compuesto 1 en condiciones de estrés se presentan en la Figura 62. En comparación con los del material inicial, los patrones de XRPD de la sal H3PO4 permanecieron igual que los del material inicial, lo que muestra que era físicamente estable en condiciones de 80°C y 80°C/75% HR durante 2 semanas.
6.10.5.4. SAL L-TARTRATO DEL COMPUESTO 1
La sal L-tartrato del Compuesto 1 se preparó mediante la evaporación de una disolución que comprendía el Compuesto 1 y ácido L-tartárico en ACN, EtOH, EtOAc o acetona.
El patrón de XRPD y el espectro Raman de la sal L-tartrato del Compuesto 1 se proporcionan en la Figura 12 y la Figura 13, respectivamente.
La forma 1 de sal L-tartrato tenía un patrón de XRPD cristalino tal como se muestra en la Figura 88.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 1 de sal L-tartrato en la Tabla 51.
Tabla 51. Picos de difracción de rayos X para la forma 1 de sal L-tartrato
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La forma 2 de sal L-tartrato tenía un patrón de XRPD cristalino tal como se muestra en la Figura 89.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 2 de sal L-tartrato en la Tabla 52.
Tabla 52. Picos de difracción de rayos X para la forma 2 de sal L-tartrato
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La sal de L-tartrato era un hemitartrato dihidrato según se indica a partir de 1H RMN en la Figura 14 y TGA/DSC en la Figura 15. El 1H RMN indicó una relación estequiométrica de aproximadamente 2:1 para la base libre del Compuesto 1 con respecto a ácido L-tartárico. El TGA/DSC indicó un evento similar de pérdida de peso y desolvatación cuando se usaron diferentes disolventes para la recristalización de la sal L-tartrato, lo que indicó que era un hidrato.
En el termograma de TGA/DSC de la sal L-tartrato (Figura 37), la pérdida de peso del 3.97% al calentar hasta 119.9°C en TGA se atribuye al contenido de agua en el material. Corresponde a un evento de deshidratación en DSC con una temperatura de inicio de 89.5°C. Esto mostró que la muestra probablemente era un dihidrato con un valor teórico del 4.34% para el contenido de agua. El producto deshidratado se fundió y se descompuso comenzando alrededor de 201.5°C tal como se evidencia tanto en TGA como en DSC.
La sorción/desorción de la sal L-tartrato se presenta en la Figura 47. El L-tartrato es un hidrato, pero el agua se pierde parcialmente cuando se seca en un horno de vacío durante la preparación de la sal. Tras la exposición a humedad en la prueba de sorción, el agua captada se consume en primer lugar para satisfacer la formación de hidrato, por lo tanto, el hidrato de L-tartrato es solo ligeramente higroscópico. Tal como se muestra en la Figura 49, el patrón de XRPD de los residuos sólidos después de la prueba DVS permaneció sin cambios con respecto al material inicial. Se realizó un estudio de DVS adicional calentando previamente la sal L-tartrato a 50°C durante 3 horas, inmediatamente se inició el proceso de sorción/desorción de dos ciclos (es decir, 0-95-0-95-0% de HR). La pérdida de peso del 5.53% fue superior al 3.97% observado en TGA para el material inicial, lo que muestra que la sal L-tartrato recuperó agua rápidamente después de retirarla del horno de vacío. Las isotermas de sorción/desorción después del calentamiento previo se presentaron en la Figura 48, demostraron claramente que se formó rápidamente un hidrato incluso a una HR del 20% de HR. La prueba alcanza el 20% de HR en menos de 2 horas. La sorción del ciclo 1 al 20% de HR fue del 4.32%, lo que coincide bien con el valor teórico del contenido de agua (4.34%) en una sal de hemi-tartrato dihidrato. La captación de agua del hidrato al 80% de HR se estima en el 0.81% (es decir, la diferencia entre el 20% de HR y el 80% de HR en el ciclo 1 de sorción). La sorción/desorción es reproducible a través del ciclo 2 de sorción/desorción a 25°C. Al final de la prueba DVS, los residuos sólidos permanecieron con los mismos patrones de XRPD que los del material inicial y los sólidos de la prueba DVS anterior sin etapa de calentamiento previo.
Tal como se presenta en la Figura 63, los patrones de XRPD de la sal L-tartrato del Compuesto 1 en condiciones de estrés permanecieron igual que los del material inicial, lo que muestra que era físicamente estable en condiciones de 80°C y 80°C/75% de HR durante 2 semanas.
Se llevó a cabo un experimento de combinación de XRD-DSC en la sal de L-tartrato calentando la muestra a 5°C/min y barrido de XRD a 12°/min 2 theta. Los datos se ilustraron en la Figura 64. El patrón de XRPD (lado izquierdo) se cambió entre 96.5°C y 131.5°C, correspondiente a un pico endotérmico observado en DSC (lado derecho). Demostró que la deshidratación se produjo dentro del intervalo de temperatura, lo que dio como resultado un anhidrato.
Para aislar la sal de L-tartrato anhidra, se calentó una porción de sal de L-tartrato en DSC hasta 130°C a 10°C/min. El residuo sólido se analizó inmediatamente usando XRPD. Tal como se muestra en la Figura 65, los patrones de XRPD eran idénticos para los materiales antes y después del calentamiento, lo que implica que el anhidrato capta humedad rápidamente para formar el hidrato. Por tanto, el hidrato es más estable que el anhidrato.
6.10.5.5. SAL L-LACTATO DEL COMPUESTO 1
La forma 1 de sal L-lactato se preparó mediante la evaporación de una disolución que comprendía el Compuesto 1 y ácido L-láctico en hexano. La forma 2 de sal L-lactato se preparó mediante la evaporación de una disolución que comprendía el Compuesto 1 y ácido L-láctico en EtOAc.
El patrón de XRPD y el espectro Raman de la sal L-lactato del Compuesto 1 se proporcionan en la Figura 16 y la Figura 17, respectivamente.
La forma 1 de sal L-lactato tenía un patrón de XRPD cristalino tal como se muestra en la Figura 86.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 1 de sal L-lactato en la Tabla 53.
Tabla 53. Picos de difracción de rayos X para la forma 1 de sal L-lactato
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La forma 2 de sal L-lactato tenía un patrón de XRPD cristalino tal como se muestra en la Figura 87.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 2 de sal L-lactato en la Tabla 54.
Tabla 54. Picos de difracción de rayos X para la forma 2 de sal L-lactato
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En el termograma de TGA/DSC de la forma 2 de sal L-lactato (Figura 39), se observó una pérdida de peso continua tras el calentamiento en el resultado de TGA comenzando a partir de aproximadamente 76.5°C. La pérdida de peso total del 1.74% al calentar hasta 119.9°C se atribuyó al contenido de agua en la muestra. Un pico endotérmico con una temperatura de inicio de 145.3°C en la curva DSC se asoció con una pérdida de peso significativa en el mismo intervalo de temperatura de la curva TGA, mostrando la descomposición de la sal, lo que fue confirmado por experimentos adicionales.
La sorción/desorción de la forma 2 de sal L-lactato se presenta en la Figura 52, que indica que la sal L-lactato es moderadamente higroscópica. Tal como se muestra en la Figura 53, el patrón de XRPD de los residuos sólidos tras la prueba de DVS es el mismo que el del material inicial.
Tal como se presenta en la Figura 67, los patrones de XRPD de la forma 2 de sal L-lactato del Compuesto 1 en condiciones de estrés eran diferentes a los del material inicial, lo que implica que no era físicamente estable en condiciones de 80°C y 80°C/75% de HR durante 2 semanas.
6.10.5.6. SAL L-MALATO DEL COMPUESTO 1
La forma 1 de sal L-malato se preparó mediante la evaporación de una disolución que comprendía el Compuesto 1 y ácido L-málico en ACN. La forma 2 de sal L-malato se preparó mediante la evaporación de una disolución que comprendía el Compuesto 1 y ácido L-málico en MeNO2. La forma 3 de sal L-malato se preparó mediante la evaporación de una disolución que comprendía el Compuesto 1 y ácido L-málico en EtOAc. La forma 4 de sal L-malato se preparó mediante la evaporación de una disolución que comprendía el Compuesto 1 y ácido L-málico en IPA. El 1H RMN de la sal L-malato indicó que la estequiometría era de aproximadamente 1:1 para la base libre de Compuesto 1 con respecto a ácido L-málico.
El patrón de XRPD y el espectro Raman de la sal L-malato del Compuesto 1 se proporcionan en la Figura 18 y la Figura 19, respectivamente.
La forma 1 de sal L-malato tenía un patrón de XRPD cristalino tal como se muestra en la Figura 90.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 1 de sal L-malato en la Tabla 55.
Tabla 55. Picos de difracción de rayos X para la forma 1 de sal L-malato
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La forma 2 de sal L-malato tenía un patrón de XRPD cristalino tal como se muestra en la Figura 91.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 2 de sal L-malato en la Tabla 56.
Tabla 56. Picos de difracción de rayos X para la forma 2 de sal L-malato
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La forma 3 de sal L-malato tenía un patrón de XRPD cristalino tal como se muestra en la Figura 92.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 3 de sal L-malato en la Tabla 57.
Tabla 57. Picos de difracción de rayos X para la forma 3 de sal L-malato
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La forma 4 de sal L-malato tenía un patrón de XRPD cristalino tal como se muestra en la Figura 93.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 4 de sal L-malato en la Tabla 58.
Tabla 58. Picos de difracción de rayos X para la forma 4 de sal L-malato
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En e l te rm o g ra m a de T G A /D S C de la fo rm a 2 de sa l L -m a la to (F igu ra 38), la p é rd id a de pe so de l 1.21% al ca le n ta r ha s ta 94.8°C en e l T G A se a tr ib uye al co n te n id o de a g u a en e l m a te ria l. S e o b se rva ro n m ú ltip le s e ve n to s e n d o té rm ico s en los resu ltad os de DSC . El p rim e ro con una te m p e ra tu ra de in ic io de 100.8°C p ro b a b le m e n te e ra una tra n s ic ió n só lid o -só lid o . El se g u n d o fue se g u id o po r un te rc e ro ancho , co rre sp o n d ie n te al in te rva lo de te m p e ra tu ra con pé rd ida de peso c o n tin u a y s ig n ifica tiva en T G A , lo q u e im p lica q u e se p ro du jo fu s ió n y d e sco m p o s ic ió n .
La s o rc ió n /d e so rc ió n de la fo rm a 2 de la sa l L -m a la to se p re se n ta en la F igu ra 50, que in d ica que la sa l L -m a la to es un m a te ria l h ig ro scóp ico . T a l co m o se m u e s tra en la F igu ra 51, el pa trón X R P D de los res idu os só lido s d e sp u é s de la p ru e b a D VS es d ife re n te al de l m a te ria l in ic ia l.
T a l com o se p re se n ta en la F igu ra 66, los pa tro n e s de X R P D de la sa l L -m a la to de l C o m p u e s to 1 en c o n d ic io n e s de e s tré s e ran d ife re n te s a los de l m a te ria l in ic ia l, lo que m ue s tra q u e no e ra fís ic a m e n te e s ta b le en co n d ic io n e s de 80°C y 80 °C /75 % de HR d u ra n te 2 sem a na s.
6.10.5.7. S A L C IT R A T O D EL C O M P U E S T O 1
La sa l c itra to de l C o m p u e s to 1 se p re pa ró m ed ia n te la e va p o ra c ió n de u n a d iso lu c ió n q u e c o m p re n d ía e l C o m p u e s to 1 y ác ido c ítr ico en M T B E , M eN O 2 , h e xan o o M eO A c. Los pa tro ne s de X R P D en la F igu ra 20 y los e sp e c tro s R am an en la F igu ra 21 de la sa l c itra to m ostra ro n que la sa l c itra to e ra am orfa . El 1H RM N de la sal c itra to ind icó q u e la e s te q u io m e tría e ra de a p ro x im a d a m e n te 1 :1 pa ra la base libre de C o m p u e s to 1 con respec to a ác ido c ítrico .
6.10.5.8. S A L S U C C IN A T O D EL C O M P U E S T O 1
La fo rm a 1 de sa l su cc in a to se p re p a ró m ed ia n te la e va p o ra c ió n de u n a d iso lu c ió n q u e c o m p re n d ía e l C o m p u e s to 1 y ác ido su cc ín ico en A C N o E tO H . La fo rm a 2 de sa l su cc in a to se p re p a ró m ed ia n te la e va p o ra c ió n de u n a d iso lu c ió n q u e c o m p re n d ía el C o m p u e s to 1 y ác ido su cc ín ico en E tO A c. C u a n d o se usó a ce to n a pa ra c r is ta liz a r la sal succ ina to , se o b tuvo una m ezc la de sa l su cc in a to (fo rm a 1) y base lib re (fo rm a B).
Los pa tro ne s de X R P D y los e sp e c tro s R am an de las fo rm a s de sa l su cc in a to 1-2 se p ro p o rc io n a n en la F igu ra 22 y la F igu ra 23, re sp ec tiva m en te .
La fo rm a 1 de sa l su cc in a to te n ía un pa trón de X R P D c r is ta lin o ta l co m o se m u e s tra en la F igu ra 94.
A c o n tin u a c ió n , se p ro p o rc io n a u n a lis ta de p icos de d ifra cc ió n de rayos X pa ra la fo rm a 1 de sal su cc in a to en la T a b la 59.
T a b la 59. P icos de d ifra cc ió n de rayos X pa ra la fo rm a 1 de sa l su cc in a to
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La forma 2 de sal succinato tenía un patrón de XRPD cristalino tal como se muestra en la Figura 95.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 2 de sal succinato en la Tabla 60.
Tabla 60. Picos de difracción de rayos X para la forma 2 de sal succinato
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Figure imgf000100_0002
6.10.5.9. S A L T O S IL A T O D EL C O M P U E S T O 1
La fo rm a 1 de sal to s ila to se p re p a ró m ed ia n te la e va p o ra c ió n de u n a d iso lu c ió n q u e c o m p re n d ía e l C o m p u e s to 1 y ác ido p -to lu e n su lfó n ico en A C N . La fo rm a 2 de sa l to s ila to se p re p a ró m ed ia n te la e va p o ra c ió n de u n a d iso lu c ió n que c o m p re n d ía e l C o m p u e s to 1 y ác ido p -to lu e n su lfó n ico en M eN O 2 o ace tona . La fo rm a 3 de sa l to s ila to se p repa ró m ed ia n te la e va p o ra c ió n de una d iso lu c ió n q u e c o m p re n d ía e l C o m p u e s to 1 y ác ido p -to lu e n su lfó n ico en E tO Ac. Los pa tro ne s de X R P D y los esp e c tro s R am an de las fo rm a s de sal to s ila to 1-3 se p ro p o rc io n a n en la F igu ra 24 y la F igu ra 25, re sp ec tiva m en te .
La fo rm a 1 de sa l to s ila to te n ía un pa trón de X R P D c r is ta lin o ta l co m o se m u e s tra en la F igu ra 96.
A c o n tin u a c ió n , se p ro p o rc io n a u n a lis ta de p icos de d ifra cc ió n de rayos X p a ra la fo rm a 1 de sa l to s ila to en la T a b la 61.
T a b la 61. P icos de d ifra cc ió n de rayos X pa ra la fo rm a 1 de sa l to s ila to
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Figure imgf000101_0001
La forma 2 de sal tosilato tenía un patrón de XRPD cristalino tal como se muestra en la Figura 97.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 2 de sal tosilato en la Tabla 62.
Tabla 62. Picos de difracción de rayos X para la forma 2 de sal tosilato
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La forma 3 de sal tosilato tenía un patrón de XRPD cristalino tal como se muestra en la Figura 98.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 3 de sal tosilato en la Tabla 63.
Tabla 63. Picos de difracción de rayos X para la forma 3 de sal tosilato
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6.10.5.10. SAL MESILATO DEL COMPUESTO 1
La forma 1 de sal mesilato se preparó mediante la evaporación de una disolución que comprendía el Compuesto 1 y ácido metanosulfónico en ACN/IPA, EtOH/IPA o acetona. La forma 2 de sal mesilato se preparó mediante la evaporación de una disolución que comprendía el Compuesto 1 y ácido metanosulfónico en EtOAc.
Los patrones de XRPD y los espectros Raman de las formas de sal mesilato 1-2 se proporcionan en la Figura 26 y la Figura 27, respectivamente.
La forma 1 de sal mesilato tenía un patrón de XRPD cristalino tal como se muestra en la Figura 99. A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 1 de sal mesilato en la Tabla 64.
Tabla 64. Picos de difracción de rayos X para la forma 1 de sal mesilato
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Figure imgf000104_0001
La fo rm a 2 de sa l m es ila to te n ía un pa trón de X R P D c r is ta lin o ta l co m o se m u e s tra en la F igu ra 100.
A c o n tin u a c ió n , se p ro p o rc io n a u n a lis ta de p icos de d ifra cc ió n de rayos X pa ra la fo rm a 2 de sa l m e s ila to en la T a b la 65.
T a b la 65. P icos de d ifra cc ió n de rayos X p a ra la fo rm a 2 de sa l m es ila to
Figure imgf000104_0002
6.10.5.11. S A L B E S IL A T O Y S A L F U M A R A T O D EL C O M P U E S T O 1
S o lo se p re p a ró un a m u e s tra p o r c a d a ác ido , re sp e c tiva m e n te . A m ba s sa les e ran c ris ta lin a s . La sa l fu m a ra to del C o m p u e s to 1 se p re pa ró m ed ia n te la e va p o ra c ió n de u n a d iso lu c ió n q u e c o m p re n d ía el C o m p u e s to 1 y ác ido fu m á rico en A C N . La sa l be s ila to de l C o m p u e s to 1 se p re pa ró m ed ia n te la e va p o ra c ió n de u n a d iso lu c ió n que co m p re n d ía el C o m p u e s to 1 y ác ido b e n ce n o su lfó n ico en M eN O 2. El e sp e c tro de 1H RM N de la sal fu m a ra to ind icó q u e la sa l fu m a ra to e ra p ro b a b le m e n te un h e m i-fum a ra to , es dec ir, la e s te q u io m e tría de la base lib re con resp ec to a ác ido fu m á rico e ra de 2:1.
Los pa tro n e s de X R P D y los esp e c tro s R am an de la sal be s ila to y la sa l fu m a ra to de C o m p u e s to 1 se p re se n ta ro n en la F igu ra 28 y la F igu ra 29, re sp ec tiva m en te .
La sa l be s ila to te n ía un pa tró n de X R P D c ris ta lin o ta l co m o se m u e s tra en la F igu ra 101.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la sal besilato en la Tabla 66.
Tabla 66. Picos de difracción de rayos X para la sal besilato
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La sal fumarato tenía un patrón de XRPD cristalino tal como se muestra en la Figura 102.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la sal fumarato en la Tabla 67.
Tabla 67. Picos de difracción de rayos X para la sal fumarato
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6.10.6. RESULTADOS DE ESCALADO DE SALES
Las formas salinas cristalinas observadas en el estudio de selección, es decir, HCl (forma 2), H2 SO4 (forma 1), H3 PO4 (forma 1), L-tartrato (forma 1, hemi-tartrato hidrato), L-malato (forma 2) y L-lactato (forma 2), se escalaron y caracterizaron con éxito junto con la base libre.
Las concentraciones de ácidos fueron diferentes de las utilizadas en los experimentos de selección de sal. Las cantidades de Compuesto 1 y ácidos usados para el escalado de sales se resumen en la Tabla 68.
Tabla 68 Escalado de sales del Compuesto 1
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La base libre del Compuesto 1 se pesó y se disolvió en MeOH/DCM, luego se mezcló con la disolución ácida de contraiones basándose en la relación molar especificada en un vial de vidrio transparente de 40 ml. A continuación, se tapó el vial y se agitó a 200 RPM a temperatura ambiental durante 2 horas. Posteriormente, se retiró el tapón y se almacenó el vial en una campana extractora para secar bajo purga de nitrógeno. A continuación, se añadió disolvente de recristalización a la muestra para generar una muestra en suspensión. Todas las sales se prepararon con el mismo procedimiento. Los 6 ml finales de disolventes de recristalización se añadieron a las muestras de la siguiente manera:
IPA a la muestra de sal HCl;
IPA a la muestra de sal H2 SO4 ;
EtOAc a la muestra de sal H3PO4;
Acetona a la muestra de sal L-tartrato;
Nitrometano y acetona de 1 ml a la muestra de sal L-malato; y
n-hexano a la muestra de sal L-lactato.
A d e m á s , ta n to la m u e s tra de L -m a la to co m o la m u e s tra de L -la c ta to se se m b ra ro n con la m u e s tra c r is ta lin a o b te n id a d u ra n te la se lecc ió n de sa les u tiliza n d o e l c o n tra ió n co rre sp o n d ie n te , re sp e c tiva m e n te .
T o d a s las m u e s tra s en los d iso lve n te s de re c ris ta liza c ió n se a g ita ro n con ba rras de ag itac ión a te m p e ra tu ra am b ie n ta l d u ra n te a p ro x im a d a m e n te 3 d ías . S e filtra ro n u sa nd o filtro s de tu b o de c e n trífu g a con m em b ra n a s de na ilon de 0.2 |um a 14000 RPM d u ra n te 5 m in , resp e c tiva m e n te . Los só lido s se c u b rie ro n y se seca ron en un ho rno de v a c ío a te m p e ra tu ra am b ie n ta l d u ra n te 2 d ías . T a n to la sal HC l co m o la sa l L -m a la to se seca ron a d ic io n a lm e n te en un ho rno de va c ío a 60°C d u ra n te un d ía d e sp u é s Las p ru eb as de 1H RM N in d ica ron q u e co n te n ía n u n a p e q u e ñ a ca n tid a d de d iso lve n te s de rec ris ta liza c ió n . La sa l H 2 S O 4 se v o lv ió a s u s p e n d e r en n -h exa no y se recu pe ró m e d ia n te filtra c ió n y seca do en un ho rno de v a c ío a 60°C d u ra n te la noche .
Al fina l, ta n to las sa les co m o la ba se lib re se a lm a ce n a ro n en v ia le s ce rra d o s a te m p e ra tu ra a m b ie n ta l an tes de los an á lis is u tiliza n d o u n a v a rie d a d de té c n ic a s de ca ra c te r iza c ió n en e s ta d o só lido . Los c o m p u e s to s u tilizad os fue ro n ba se lib re (fo rm a A), sal HC l (fo rm a 2), sa l H 2 S O 4 (fo rm a 1), sa 1H 3 P O 4 (fo rm a 1), sa l L -ta rtra to (fo rm a 1), sal L -m a la to (fo rm a 2) y sa l L -lac ta to (fo rm a 2).
6.10.7. E S T A B IL ID A D EN E S T A D O S Ó L ID O
E stab ilidad fís ica : S e ca rg ó u n a po rc ió n de la m u e s tra en un v ia l de v id r io tra n sp a re n te de 4 m l. S e p re p a ra ro n cua tro m ue s tra s p a ra c a d a sal. Los v ia le s (ab ie rto s ) se a lm ace na ro n en 4 co n d ic io n e s de e s tré s d ife re n te s , re sp ec tiva m en te . Las co n d ic io n e s de e s tré s fu e ro n 40°C , 40 °C /75 % de HR, 80°C y 802C /75 % de HR. La te m p e ra tu ra se co n tro ló usando ho rno s y e l 75 % de HR se co n tro ló u sa nd o u n a d iso lu c ió n s a tu ra d a de c lo ru ro de sod io en agua. En el pu n to de tie m p o de dos sem a na s, las m ue s tra s a lm a ce n a d a s a 80°C y 80 °C /75 % de HR se re tira ron pa ra su an á lis is u sa nd o X R P D . E stab ilidad q u ím ica : S e pe só con p re c is ió n a p ro x im a d a m e n te 1 m g de l C o m p u e s to 1 en un v ia l de v id r io tra n sp a re n te de 4 m l. S e p re pa ra ron se is v ia le s pa ra c a d a sal. S e a lm a ce n a ro n do s m ue s tra s en el fr ig o rífico . Las o tra s cua tro m u e s tra s en v ia le s a b ie rto s se a lm a ce n a ro n en 4 co n d ic io n e s de es trés , re sp ec tiva m en te . En e l pu n to de t ie m p o de do s sem anas, las m u e s tra s a lm a ce n a d a s a 80°C y 80 °C /75 % de HR se re tira ron , se d iso lv ie ro n en d iso lve n te y se som e tie ro n a e n sa yo u sa nd o H P LC con de te cc ió n U V d e s p u é s de la d ilu c ió n a p rop iad a . S e usó un c o n ju n to de m ue s tra s a lm a ce n a d a s en el fr ig o rífico pa ra p re p a ra r las d iso lu c io n e s m ad re y pa trón . El m é tod o de H P LC se p re sen tó en la T a b la 69.
T a b la 69 M é tod o de H P LC
Figure imgf000107_0001
T a l co m o se p re se n ta en la T a b la 70, los p o rce n ta je s res tan tes pa ra la ba se lib re y las sa les e s ta ban d e n tro de l % 100 ± 2 e xce p to pa ra la sal L -m a la to , lo qu e m u e s tra qu e la ba se lib re y las sa les e ran q u ím ica m e n te e s ta b le s en co n d ic io n e s de 80°C y 80 °C /75 % de HR d u ra n te 2 sem a na s a e xce pc ión de la sa l L -m a la to . Los c ro m a to g ra m a s se p re sen ta n en la 68, F igu ra 69, F igu ra 70, F igu ra 71, F igu ra 72, F igu ra 73 y F igu ra 74, re sp e c tiva m e n te . A u n q u e se o b se rva ro n p icos a d ic io n a le s pa ra la sa l e xce p to pa ra la ba se lib re y la sa l L -m a la to , e l p o rce n ta je de á re a de p ico fu e <0.1% . En cua n to a la sa l L -m a la to , se p ro du je ro n d e g ra d a c io n e s s ig n ifica tiva s , p o r lo que no fu e q u ím ica m e n te e s ta b le en co n d ic io n e s de es trés .
T a b la 70 P o rce n ta je res tan te de ba se lib re y sa les de l C o m p u e s to 1 en c o n d ic io n e s de es trés
Figure imgf000108_0001
6.10.8. C O N C L U S IO N E S
S e ob tu v ie ro n sa les c ris ta lin a s a p a rtir de 11 de 13 co n tra io n e s ác ido s u sa do s en es te es tu d io . T o d a s las sa les m os tra ro n m a yo r so lu b ilid a d qu e la base lib re en agua . E xcep to po r la sal L -m a la to , to d a s las sa les y la ba se libre fu e ro n q u ím ica m e n te e s ta b le s a 80°C y 80 °C /75 % de HR d u ra n te 2 sem a na s. El C o m p u e s to 1 (base lib re), la sal H 3 P O 4 y la sa l L -ta rtra to fue ro n fís ic a m e n te e s ta b le s en co n d ic io n e s de es trés . La sa1HC l y la sa 1H 2 S O 4 fue ro n es ta b le s en co n d ic io n e s de 80°C pe ro no a 80 °C /75 % de HR. La sal L -lac ta to no fu e fís ic a m e n te e s ta b le en co n d ic io n e s de es trés . La sa l L -m a la to no fue ni f ís ic a ni q u ím ic a m e n te e s ta b le en co n d ic io n e s de es trés . El C o m p u e s to 1 (base lib re), la sal H 3 P O 4 y la sal L -ta rtra to (h id ra to ) no e ran h ig ro scó p ica s . La sal de L -lac ta to e ra m o d e ra d a m e n te h ig ro scó p ica y o tra s sa les e ran h ig ro scóp icas .

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. U na co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a q u e co m p re n d e a p ro x im a d a m e n te el 28.57 % en peso de 2 -(te rc -b u tila m in o )-4 -((1 R ,3 R ,4 R )-3 -h id ro x i-4 -m e tilc ic lo h e x ila m in o )-p ir im id in -5 -c a rb o x a m id a o una sal, e s te re o isó m e ro , so lva to , h idra to , c la tra to , iso to p ó lo g o o fo rm a só lid a fa rm a c é u tic a m e n te a ce p tab le de l m ism o, a p ro x im a d a m e n te el 37.43% en peso de c e lu lo s a m ic ro c ris ta lin a , a p ro x im a d a m e n te el 26 % en peso de m an ito l, a p ro x im a d a m e n te e l 4 % en peso de c a rb o x im e tilce lu lo sa , a p ro x im a d a m e n te el 3% en pe so de h id ro x ip ro p ilm e tilce lu lo sa y a p ro x im a d a m e n te e l 1% en peso de e s te a ra to de m ag ne s io ; en d o n d e la c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a es un com p rim id o .
2. U na co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a q u e co m p re n d e a p ro x im a d a m e n te el 28.57 % en peso de 2 -(te rc -b u tila m in o )-4 -((1 R ,3 R ,4 R )-3 -h id ro x i-4 -m e tilc ic lo h e x ila m in o )-p ir im id in -5 -c a rb o x a m id a o una sal, e s te re o isó m e ro , so lva to , h idra to , c la tra to , iso to p ó lo g o o fo rm a só lid a fa rm a c é u tic a m e n te a ce p tab le de l m ism o, a p ro x im a d a m e n te el 33.43% en peso de c e lu lo s a m ic ro c ris ta lin a , a p ro x im a d a m e n te el 26 % en peso de m an ito l, a p ro x im a d a m e n te e l 8% en peso de c a rb o x im e tilce lu lo sa , a p ro x im a d a m e n te el 3% en pe so de h id ro x ip ro p ilm e tilce lu lo sa y a p ro x im a d a m e n te e l 1% en peso de e s te a ra to de m ag ne s io ; en d o n d e la c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a es un com p rim id o .
3. U na co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a q u e co m p re n d e a p ro x im a d a m e n te el 28.57 % en peso de 2 -(te rc -b u tila m in o )-4 -((1 R ,3 R ,4 R )-3 -h id ro x i-4 -m e tilc ic lo h e x ila m in o )-p ir im id in -5 -c a rb o x a m id a o una sal, e s te re o isó m e ro , so lva to , h idra to , c la tra to , iso to p ó lo g o o fo rm a só lid a fa rm a c é u tic a m e n te a ce p tab le de l m ism o, a p ro x im a d a m e n te el 31.93% en peso de c e lu lo s a m ic ro c ris ta lin a , a p ro x im a d a m e n te el 26 % en peso de m an ito l, a p ro x im a d a m e n te e l 8% en peso de c a rb o x im e tilce lu lo sa , a p ro x im a d a m e n te el 4.5 % en pe so de h id ro x ip ro p ilm e tilce lu lo sa y a p ro x im a d a m e n te e l 1% en pe so de e s te a ra to de m a g ne s io ; en do n d e la co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a es un com p rim id o .
4. U na co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a q u e co m p re n d e a p ro x im a d a m e n te el 28.57 % en peso de 2 -(te rc -b u tila m in o )-4 -((1 R ,3 R ,4 R )-3 -h id ro x i-4 -m e tilc ic lo h e x ila m in o )-p ir im id in -5 -c a rb o x a m id a o una sal, e s te re o isó m e ro , so lva to , h idra to , c la tra to , iso to p ó lo g o o fo rm a só lid a fa rm a c é u tic a m e n te a ce p tab le de l m ism o, a p ro x im a d a m e n te el 35.93% en peso de c e lu lo s a m ic ro c ris ta lin a , a p ro x im a d a m e n te el 26 % en peso de m an ito l, a p ro x im a d a m e n te e l 4 % en peso de c a rb o x im e tilce lu lo sa , a p ro x im a d a m e n te el 4.5 % en pe so de h id ro x ip ro p ilm e tilce lu lo sa y a p ro x im a d a m e n te e l 1% en pe so de e s te a ra to de m a g ne s io ; en do n d e la co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a es un com p rim id o .
5. U na co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a según u n a c u a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 4 pa ra su uso en un m é tod o pa ra tra ta r o p re v e n ir u n a e n fe rm e d a d o tra s to rn o q u e pu e d e tra ta rse o p re ve n irse m ed ia n te la inh ib ic ión de un a ru ta de JN K .
6. U na co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a según u n a c u a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 4 pa ra su uso en un m é tod o pa ra tra ta r o p re v e n ir f ib ro s is p u lm o n a r in te rs tic ia l, e sc le ro s is s is tém ica , e s c le ro d e rm ia , n e fro p a tía c ró n ica p o r a lo in je rto , rech azo m ed ia do p o r a n ticu e rp o s o lupus.
7. U na co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a según u n a c u a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 4 pa ra su uso en un m é tod o pa ra tra ta r o p re v e n ir un tra s to rn o f ib ró tic o hepá tico , d ia b e te s o s índ ro m e m e tab ó lico q u e co n d u ce a tra s to rn o s fib ró tico s hepá ticos .
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