KR20170097037A - 2-(tert-부틸아미노)-4-((1r,3r,4r)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실아미노)-피리미딘-5-카복사마이드의 제형 - Google Patents
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Abstract
2-(tert -부틸아미노)-4-((1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실아미노)-피리미딘-5-카복사마이드의 약제학적 조성물 및 복용 형태, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 입체이성질체, 호변이성질체, 고체 형태, 다형체, 염, 수화물, 포접체, 또는 용매화물이 제공된다. 그와 같은 약제학적 조성물 또는 복용 형태를 사용하여 포유동물에서 다양한 장애, 예컨대 JNK 경로의 저해에 의해 치료가능하거나 예방가능한 질환 또는 장애를 치료, 관리 또는 예방하는 방법이 또한 제공된다. 2-(tert -부틸아미노)-4-((1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실아미노)-피리미딘-5-카복사마이드의 염 및 그와 같은 염의 제조 방법이 추가로 제공된다.
Description
본원은 다음의 이익을 청구한다: 미국 가특허원 번호 62/196,044(2015년 7월 23일자로 출원됨), 및 미국 가특허원 번호 62/092,537(2014년 12월 16일 출원), 각각의 내용은 본원에 이들의 전문이 참고로 포함된다.
1. 분야
2-(3급-부틸아미노)-4-((1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실아미노)-피리미딘-5-카복스아미드의 약제학적 조성물, 복용 형태 및 염이 본원에 투여된다. 상기 약제학적 조성물, 복용 형태 및 염을 사용하는 방법이 또한 본원에 투여된다.
2. 배경
비정상적인 단백질 인산화와 질환의 원인 또는 결과 사이의 상관관계는 20년 이상 동안 알려져 왔다. 따라서, 단백질 키나제는 약물 표적의 매우 중요한 그룹이 되어 왔다. (참고: Cohen, Nature, 1: 309-315 (2002), Gaestel 등 Curr . Med . Chem. 14: 2214-223 (2007); Grimminger 등 Nat. Rev. Drug Disc. 9(12): 956-970 (2010)). 다양한 단백질 키나제 억제제가 암과 같은 광범위한 질환 및 류마티스 관절염 및 건선을 포함하는 만성 염증 질환의 치료에 임상적으로 사용되어 왔다. (참고: Cohen, Eur . J. Biochem ., 268: 5001-5010 (2001); Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005)).
JNK는 ERK (세포외-조절된 키나제) 및 p38과 함께, 유사분열물질-활성화된 단백질 키나제(MAPK) 계열에 속하는 편재하여 발현된 세린/트레오닌 키나제이다. (Kyriakis JM, Sci . STKE (48): pe1 (2000); Whitmarsh AJ, 등 Sci . STKE (1): pe1 (1999); Schramek H, News Physiol . Sci . 17: 62-7 (2002); Ichijo H, Oncogene 18(45): 6087-93 (1999)). MAPK는 인산화 캐스케이드(phosphorylation cascade)를 사용하여 전사 인자를 포함하는, 선택된 세포내 단백질의 인산화에 의해 외부 자극에 대한 세포에 의한 조화된 반응을 생성하는, 세포 표면으로부터 핵으로의 신호 전달의 중요한 매개인자이다. 추가로, JNK는 또한한 비-핵 단백질, 예를 들면, IRS-1, 및 Bcl-2 계열 구성원을 인산화한다. (Davis RJ, Trends Biochem . Sci . 9(11): 470-473 (1994); Seger R 등, FASEB J.; 9(9): 726-35 (1995); Fanger GR 등, Curr. Opin. Genet. Dev.; 7(1): 67-74 (1997)).
단백질 키나제 경로의 복잡함(intricacy) 및 다양한 단백질 키나제와 키나제 경로 중에서 및 사이에서의 관계 및 상호작용의 복합성(complexity)의 설명은 다수의 키나제 또는 다수의 키나제 경로에 있어서 유리한 활성을 갖는 단백질 키나제 변조인자(modulator), 조절인자 또는 억제제로서 작용할 수 있는 약제학적 제제를 개발하는 것의 중요성을 강조하고 있다.
화학적으로 명명된 2-(3급-부틸아미노)-4-((1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실아미노)-피리미딘-5-카복스아미드(또한, 2-[(1,1-디메틸에틸)아미노]-4-[[(1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실]아미노]-5-피리미딘카복스아미드로 명명됨) 화합물 및 이의 토우토머는 다음에 개시되어 있다: 미국특허 출원 공개 번호 2013/0029987(2013년 1월 31일자로 공개됨), 및 국제 공보번호 WO2012/145569(이들 각각의 전문은 본원에 참고로 포함된다).
약제학적 화합물의 제형의 확인 및 선택은, 제형에 있어서의 변화가 다양한 물리적 및 화학적 특성에 영향을 미칠 수 있으며, 이는 다른 중요한 약제학적 특징들 중에서 안전성, 가공성, 안정성, 가용성 및 생체이용률에 있어 장점 또는 단점을 투여할 수 있다는 것을 고려할 때 복잡하다.
주목할만하게도, 약제학적 화합물의 제형에서 사용된 다양한 부형제는 제조 공정에서 엄청난 효과를 가질 수 있는데, 여기서 유동성(예를 들면, 배합물 유동성), 경도(hardness), 압축성, 부착성, 필름화(filming) 및 캡핑(capping)은 사용된 부형제의 실체 및 양에 의해 영향받을 수 있다.
본 출원의 제2 단락에서의 어떠한 참고 문헌의 인용 또는 확인도 당해 참고문헌이 본원의 선행 기술임을 허용하는 것으로 해석되어서는 안된다.
3. 요약
하기를 포함하는 약제학적 조성물 및 복용 형태가 제공된다:
(상기 식은 명칭 2-(tert -부틸아미노)-4-((1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실아미노)-피리미딘-5-카복사마이드 (대안적으로 명명된 2-[(1,1-디메틸에틸)아미노]-4-[[(1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실]아미노]-5-피리미딘카복사마이드) (화합물 1)을 가짐), 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 고체 형태, 다형체, 수화물, 포접체, 또는 용매화물 (집합적으로 본 명세서에서 일명 "화합물 A").
화합물 1의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에서 추가로 제공되고, 상기 염은 하이드로클로라이드, 설페이트, 포스페이트, L-타르트레이트, L-말레이트, L-락테이트, 석시네이트, p-톨루엔설페이트 (토실레이트), 메탄설페이트 (메실레이트), 벤젠설페이트 (베실레이트), 푸마레이트 및 시트레이트 염을 포함한다.
본원에서 기재된 JNK 경로의 저해에 의해 치료가능한 또는 예방가능한 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위해 화합물 A의 약제학적 조성물, 및 복용 형태를 사용하는 방법이 본 명세서에서 추가로 제공된다. 본원에서 기재된 JNK 경로의 저해에 의해 치료가능한 또는 예방가능한 질환 또는 장애를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화합물 A의 약제학적 조성물이 본 명세서에서 또한 제공된다. 본원에서 기재된 JNK 경로의 저해에 의해 치료가능한 또는 예방가능한 질환 또는 장애를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화합물 A의 복용 형태가 본 명세서에서 또한 제공된다. 본원에서 기재된 JNK 경로의 저해에 의해 치료가능한 또는 예방가능한 질환 또는 장애를 예방하는 방법에서 사용하기 위한 화합물 A의 약제학적 조성물이 본 명세서에서 또한 제공된다. 본원에서 기재된 JNK 경로의 저해에 의해 치료가능한 또는 예방가능한 질환 또는 장애를 예방하는 방법에서 사용하기 위한 화합물 A의 복용 형태가 본 명세서에서 또한 제공된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 사이질 폐 섬유증, 전신 경화증, 경피증, 만성적 동종이식편 신병증, 항체 매개된 거부, 또는 낭창. 다른 구현예에서, 질환 또는 장애은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 간 섬유성 장애, 또는 당뇨병 및/또는 간 섬유성 장애를 초래하는 대사 증후군, 본원에서 기재된 바와 같이. 일 구현예에서, 질환 또는 장애는 간 섬유성 장애이다. 또 다른 구현예에서, 질환 또는 장애는 당뇨병이다. 또 다른 구현예에서, 질환 또는 장애는 간 섬유성 장애를 초래하는 대사 증후군.
상기 염을 제조, 단리, 및 특성규명하는 방법이 또한 제공된다.
본 구현예는 비제한적인 구현예를 예시하는 것으로 의도된 실시예를 참고로 더 완전히 참고로 이해될 수 있다.
4. 도면의 간단한 설명
도 1은 화합물 1 조성물의 습식 과립화 공정의 공정 및 장비를 도시한다.
도 2는 0.1 N HCl 속에서 화합물 1 정제의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 3은 0.01 N HCl 속에서 화합물 1 정제의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 4는 pH 4.5의 수용액에서 화합물 1 정제의 용해 프로파일을 도시한다.
도 5는 개에서 화합물 1 캡슐 및 정제의 약력학적 (PK) 데이터를 도시한다.
도 6은 하기의 X-선 분말 회절분석도 (XRPD) 패턴의 오버레이를 도시한다: ACN (이전에 명명된 형태 C), EtOH/IPA (이전에 명명된 형태 C), EtOAc (이전에 명명된 형태 G) 또는 아세톤 (이전에 명명된 형태 B)로부터 단리된 화합물 1 (유리 염기), 형태 A (초기 물질) 및 ACN, EtOH/IPA, EtOAc 또는 아세톤 (최상부로부터 최하부로)로부터 단리된 화합물 1의 HCl 염 형태 1-4. 유리 염기성 형태 A (도 6-13, 16-29 중 표지된 초기 물질), 형태 B, 형태 C 및 형태 G는 하기에서 이전에 기재되었다: U.S. 가특허원 번호 61/933,636(2014년 1월 30일에 출원), 및 미국 가특허원 번호 62/025,161(2014년 7월 16일에 출원).
도 7은 하기의 라만 스펙트럼의 오버레이를 도시한다: ACN, EtOH/IPA, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1 (유리 염기), 형태 A (초기 물질) 및 ACN, EtOH/IPA, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1의 HCl 염 형태 1-4 (최상부로부터 최하부로).
도 8은 하기의 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한다: ACN, EtOH/IPA, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1 (유리 염기), 형태 A (초기 물질) 및 ACN, IPA, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1의 H2SO4 염 형태 1-2 (최상부로부터 최하부로).
도 9는 하기의 라만 스펙트럼의 오버레이를 도시한다: ACN, EtOH/IPA, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1 (유리 염기), 형태 A (초기 물질) 및 ACN, IPA, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1의 H2SO4 염 형태 1-2 (최상부로부터 최하부로).
도 10은 하기의 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한다: ACN, EtOH/IPA, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1 (유리 염기), 형태 A (초기 물질) 및 ACN, EtOH, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1의 H3PO4 염 (최상부로부터 최하부로).
도 11은 하기의 라만 스펙트럼의 오버레이를 도시한다: ACN, EtOH/IPA, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1 (유리 염기), 형태 A (초기 물질) 및 ACN, EtOH, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1의 H3PO4 염 (최상부로부터 최하부로).
도 12는 하기의 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한다: ACN, EtOH/IPA, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1 (유리 염기), 형태 A (초기 물질) 및 ACN, EtOH, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1의 L-타르트레이트 염 (최상부로부터 최하부로).
도 13은 하기의 라만 스펙트럼의 오버레이를 도시한다: ACN, EtOH/IPA, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1 (유리 염기), 형태 A (초기 물질) 및 ACN, EtOH, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1의 L-타르트레이트 염 (최상부로부터 최하부로).
도 14는 아세톤으로부터 제조된 화합물 1의 L-타르트레이트 염의 1H NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 15는 아세톤으로부터 제조된 화합물 1의 L-타르트레이트 염의 TGA/DSC 온도기록도를 도시한다.
도 16은 하기의 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한다: ACN, EtOH/IPA, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1 (유리 염기), 형태 A (초기 물질) 및 ACN, 헥산, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1의 L-락테이트 염 형태 1-2 (최상부로부터 최하부로).
도 17은 하기의 라만 스펙트럼의 오버레이를 도시한다: ACN, EtOH/IPA, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1 (유리 염기), 형태 A (초기 물질) 및 ACN, 헥산, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1의 L-락테이트 염 형태 1-2 (최상부로부터 최하부로).
도 18은 하기의 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한다: ACN, EtOH/IPA, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1 (유리 염기), 형태 A (초기 물질) 및 ACN, MeNO2, EtOAc 또는 IPA로부터 단리된 화합물 1의 L-말레이트 염 형태 1-4 (최상부로부터 최하부로).
도 19는 하기의 라만 스펙트럼의 오버레이를 도시한다: ACN, EtOH/IPA, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1 (유리 염기), 형태 A (초기 물질) 및 ACN, MeNO2, EtOAc 또는 IPA로부터 단리된 화합물 1의 L-말레이트 염 형태 1-4 (최상부로부터 최하부로).
도 20은 하기의 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한다: ACN, EtOH/IPA, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1 (유리 염기), 형태 A (초기 물질) 및 MTBE, MeNO2, 헥산 또는 MeOAc로부터 단리된 화합물 1의 L-말레이트 염 (최상부로부터 최하부로).
도 21은 하기의 라만 스펙트럼의 오버레이를 도시한다: ACN, EtOH/IPA, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1 (유리 염기), 형태 A (초기 물질) 및 MTBE, MeNO2, 헥산 또는 MeOAc로부터 단리된 화합물 1의 L-말레이트 염 (최상부로부터 최하부로).
도 22는 하기의 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한다: ACN, EtOH/IPA, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1 (유리 염기), 형태 A (초기 물질) 및 ACN, EtOH, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1의 석시네이트 염 형태 1-2 및 그것의 혼합물 (최상부로부터 최하부로).
도 23은 하기의 라만 스펙트럼의 오버레이를 도시한다: ACN, EtOH/IPA, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1 (유리 염기), 형태 A (초기 물질) 및 ACN, EtOH, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1의 석시네이트 염 형태 1-2 및 그것의 혼합물 (최상부로부터 최하부로).
도 24는 하기의 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한다: ACN, EtOH/IPA, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1 (유리 염기), 형태 A (초기 물질) 및 ACN, MeNO2, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1의 토실레이트 염 형태 1-3 (최상부로부터 최하부로).
도 25는 하기의 라만 스펙트럼의 오버레이를 도시한다: ACN, EtOH/IPA, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1 (유리 염기), 형태 A (초기 물질) 및 ACN, MeNO2, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1의 토실레이트 염 형태 1-3 (최상부로부터 최하부로).
도 26은 하기의 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한다: ACN, EtOH/IPA, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1 (유리 염기), 형태 A (초기 물질) 및 ACN/IPA, EtOH/IPA, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1의 메실레이트 염 형태 1-2 (최상부로부터 최하부로).
도 27은 하기의 라만 스펙트럼의 오버레이를 도시한다: ACN, EtOH/IPA, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1 (유리 염기), 형태 A (초기 물질) 및 ACN/IPA, EtOH/IPA, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1의 메실레이트 염 형태 1-2 (최상부로부터 최하부로).
도 28은 하기의 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한다: ACN, EtOH/IPA, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1 (유리 염기), 형태 A (초기 물질) 및 ACN로부터 단리된 푸마레이트 염 및 MeNO2로부터 단리된 베실레이트 염 (최상부로부터 최하부로).
도 29는 하기의 라만 스펙트럼의 오버레이를 도시한다: ACN, EtOH/IPA, EtOAc 또는 아세톤으로부터 단리된 화합물 1 (유리 염기), 형태 A (초기 물질), ACN로부터 단리된 푸마레이트 염 및 MeNO2로부터 단리된 베실레이트 염 (최상부로부터 최하부로).
도 30은 하기의 1H NMR 스펙트럼의 오버레이를 도시한다: L-락테이트 염, L-말레이트 염, L-타르트레이트 염, H3PO4 염, H2SO4 염, HCl 염 및 화합물 1 (유리 염기) (최상부로부터 최하부로).
도 31은 하기의 광현미경사진을 도시한다: HCl 염, H2SO4 염, H3PO4 염, L-타르트레이트 염, L-말레이트 염, L-락테이트 염 및 화합물 1 (유리 염기) (왼쪽으로부터 오른쪽으로, 및 최상부로부터 최하부로).
도 32는 하기의 라만 스펙트럼의 오버레이를 도시한다: 화합물 1 (유리 염기), HCl 염, H2SO4 염, H3PO4 염, L-타르트레이트 염, L-말레이트 염 및 L-락테이트 염 (최상부로부터 최하부로).
도 33은 화합물 1 (유리 염기)의 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한다, HCl 염, H2SO4 염, H3PO4 염, L-타르트레이트 염, L-말레이트 염 및 L-락테이트 염 (최상부로부터 최하부로).
도 34는 화합물 1의 HCl 염의 형태 2의 TGA/DSC 온도기록도를 도시한다.
도 35는 화합물 1의 H2SO4 염의 TGA/DSC 온도기록도를 도시한다.
도 36는 화합물 1의 H3PO4 염의 TGA/DSC 온도기록도를 도시한다.
도 37는 화합물 1의 L-타르트레이트 염의 TGA/DSC 온도기록도를 도시한다.
도 38는 화합물 1의 L-말레이트 염의 TGA/DSC 온도기록도를 도시한다.
도 39는 화합물 1의 L-락테이트 염의 TGA/DSC 온도기록도를 도시한다.
도 40은 가열의 전 및 후의 L-락테이트 염의 1H NMR 스펙트럼의 오버레이를 도시한다 (최상부로부터 최하부로).
도 41은 화합물 1의 HCl 염의 DVS 온도기록도를 도시한다.
도 42는 하기의 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한다: HCl 염, 후-DVS HCl 염, 물 중 HCl 염 및 모사 위액 중 HCl 염 (SGF) (최상부로부터 최하부로).
도 43은 화합물 1의 H2SO4 염의 DVS 온도기록도를 도시한다.
도 44는 하기의 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한다: H2SO4 염, 후-DVS H2SO4 염, 물 중 H2SO4 염 및 SGF 중 H2SO4 염 (최상부로부터 최하부로).
도 45는 화합물 1의 H3PO4 염의 DVS 온도기록도를 도시한다.
도 46은 하기의 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한다: H3PO4 염, 후-DVS H3PO4 염, 물 중 H3PO4 염 및 SGF 중 H3PO4 염 (최상부로부터 최하부로).
도 47은 화합물 1의 L-타르트레이트 염의 DVS 온도기록도를 도시한다.
도 48은50 ℃에서 3시간 동안 예비가열된 후 화합물 1의 L-타르트레이트 염의 DVS 온도기록도를 도시한다. (최상부로부터 최하부로).
도 49는 하기의 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한다: L-타르트레이트 염, 후-DVS L-타르트레이트 염, 50 ℃에서 3시간 동안 예비가열된 후 후-DVS L-타르트레이트 염, 물 중 L-타르트레이트 염 및 SGF 중 L-타르트레이트 염 (최상부로부터 최하부로).
도 50은 화합물 1의 L-말레이트 염의 DVS 온도기록도를 도시한다.
도 51은 하기의 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한다: L-말레이트 염, 후-DVS L-말레이트 염, 물 중 L-말레이트 염 및 SGF 중 L-말레이트 염 (최상부로부터 최하부로).
도 52는 화합물 1의 L-락테이트 염의 DVS 온도기록도를 도시한다.
도 53은 하기의 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한다: L-락테이트 염, 후-DVS L-락테이트 염, 물 중 L-락테이트 염 및 SGF 중 L-락테이트 염 (최상부로부터 최하부로).
도 54는 하기의 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한다: L-H2SO4 염 in SGF, SGF 중 L-말레이트 염, SGF 중 L-타르트레이트 염, H3PO4 염, SGF 중 L-락테이트 염, SGF 중 화합물 1 (유리 염기), SGF 중 HCl 염, HCl 염 및 물 중 HCl 염 (최상부로부터 최하부로).
도 55는 하기의 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한다: HCl 염, 80 ℃에서 2 주 동안 보관된 HCl 염 및 80 ℃에서 75% 상대 습도 하에서 2 주 동안 보관된 HCl 염 (최상부로부터 최하부로).
도 56은 하기의 라만 스펙트럼의 오버레이를 도시한다: HCl 염의 형태 4, 형태 3, 형태 5, 형태 6, 형태 1 및 형태 2 (최상부로부터 최하부로).
도 57은 하기의 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한다: HCl 염의 형태 7, 형태 6, 형태 5, 형태 4, 형태 3, 형태 2 및 형태 1 (최상부로부터 최하부로).
도 58는 40 ℃/75% 상대 습도 하에서 2 주 동안 보관된 HCl 염의 TGA/DSC 온도기록도를 도시한다.
도 59는 HCl 염의 형태 6의 TGA/DSC 온도기록도를 도시한다.
도 60은 HCl 염의 형태 1의 DSC 온도기록도를 도시한다.
도 61은 하기의 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한다: H2SO4 염, 80 ℃에서 2 주 동안 보관된 H2SO4 염 및 80 ℃에서 75% 상대 습도 하에서 2 주 동안 보관된 H2SO4 염 (최상부로부터 최하부로).
도 62는 하기의 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한다: H3PO4 염, 80 ℃에서 2 주 동안 보관된 H3PO4 염 및 80 ℃에서 75% 상대 습도 하에서 2 주 동안 보관된 H3PO4 염 (최상부로부터 최하부로).
도 63은 하기의 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한다: L-타르트레이트 염, 80 ℃에서 2 주 동안 보관된 L-타르트레이트 염 및 80 ℃에서 75% 상대 습도 하에서 2 주 동안 보관된 L-타르트레이트 염 (최상부로부터 최하부로).
도 64는 L-타르트레이트 염의 XRPD-DSC 패턴의 오버레이를 도시한다.
도 65는 130 ℃로 가열 전 및 후에 L-타르트레이트 염의 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한다.
도 66은 하기의 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한다: L-말레이트 염, 80 ℃에서 2 주 동안 보관된 L-말레이트 염 및 80 ℃에서 75% 상대 습도 하에서 2 주 동안 보관된 L-말레이트 염 (최상부로부터 최하부로).
도 67은 하기의 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한다: L-락테이트 염, 80 ℃에서 2 주 동안 보관된 L-락테이트 염 및 80 ℃에서 75% 상대 습도 하에서 2 주 동안 보관된 L-락테이트 염 (최상부로부터 최하부로).
도 68은 하기의 HPLC 크로마토그램의 오버레이를 도시한다: 80 ℃에서 2 주 동안 보관된 화합물 1 (유리 염기), 화합물 1 (유리 염기) 및 80 ℃에서 75% 상대 습도 하에서 2 주 동안 보관된 화합물 1 (유리 염기) (최상부로부터 최하부로).
도 69는 하기의 HPLC 크로마토그램의 오버레이를 도시한다: 80 ℃에서 75% 상대 습도 하에서 2 주 동안 보관된 HCl 염, 80 ℃에서 2 주 동안 보관된 HCl 염 및 HCl 염 (최상부로부터 최하부로).
도 70은 하기의 HPLC 크로마토그램의 오버레이를 도시한다: 80 ℃에서 75% 상대 습도 하에서 2 주 동안 보관된 H2SO4 염, 80 ℃에서 2 주 동안 보관된 H2SO4 염 및 H2SO4 염 (최상부로부터 최하부로).
도 71은 하기의 HPLC 크로마토그램의 오버레이를 도시한다: 80 ℃에서 75% 상대 습도 하에서 2 주 동안 보관된 H3PO4 염, 80 ℃에서 2 주 동안 보관된 H3PO4 염 및 H3PO4 염 (최상부로부터 최하부로).
도 72는 하기의 HPLC 크로마토그램의 오버레이를 도시한다: 80 ℃에서 75% 상대 습도 하에서 2 주 동안 보관된 L-타르트레이트 염, 80 ℃에서 2 주 동안 보관된 L-타르트레이트 염 및 L-타르트레이트 염 (최상부로부터 최하부로).
도 73은 하기의 HPLC 크로마토그램의 오버레이를 도시한다: 80 ℃에서 75% 상대 습도 하에서 2 주 동안 보관된 L-말레이트 염, 80 ℃에서 2 주 동안 보관된 L-말레이트 염 및 L-말레이트 염 (최상부로부터 최하부로).
도 74는 하기의 HPLC 크로마토그램의 오버레이를 도시한다: 80 ℃에서 75% 상대 습도 하에서 2 주 동안 보관된 L-락테이트 염, 80 ℃에서 2 주 동안 보관된 L-락테이트 염 및 L-락테이트 염 (최상부로부터 최하부로).
도 75는 HCl 염 형태 1의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 76은 HCl 염 형태 2의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 77은 HCl 염 형태 3의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 78은 HCl 염 형태 4의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 79는 HCl 염 형태 5의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 80은 HCl 염 형태 6의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 81은 HCl 염 형태 7의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 82는 H2SO4 염 형태 1의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 83은 H2SO4 염 형태 2의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 84는 80 ℃/75% RH 조건 하에서 2 주 동안 보관될 때 H2SO4 염 형태 1로부터 수득된 H2SO4 염 형태 3의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 85는 H3PO4 염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 86은 L-락테이트 염 형태 1의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 87은 L-락테이트 염 형태 2의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 88은 L-타르트레이트 염 형태 1의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 89는 L-타르트레이트 염 형태 2의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 90은 L-말레이트 염 형태 1의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 91은 L-말레이트 염 형태 2의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 92는 L-말레이트 염 형태 3의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 93은 L-말레이트 염 형태 4의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 94는 석시네이트 염 형태 1의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 95는 석시네이트 염 형태 2의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 96은 토실레이트 염 형태 1의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 97은 토실레이트 염 형태 2의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 98은 토실레이트 염 형태 3의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 99는 메실레이트 염 형태 1의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 100은 메실레이트 염 형태 2의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 101은 베실레이트 염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 102는 푸마레이트 염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 103은 다중 용량 (qd x 6 일)의 화합물 1 (파트 1) 다음에 건강한 대상체에서 화합물 1의 산술 평균 (± SD) 혈장 농도를 도시한다.
도 104는 화합물 1 (파트 2)의 연구에서 단식 및 음식 공급된 조건 하에서 단회 용량의 화합물 1 다음에 건강한 대상체에서 화합물 1의 산술 평균 (± SD) 혈장 농도를 도시한다.
도 105는 단식 상태 (파트 2) 하에서 단회 용량의 화합물 1 다음에 건강한 대상체에서 화합물 1의 산술 평균 (± SD) 혈장 농도를 도시한다.
도 106은 단일 200 mg의 용량의 화합물 1 (파트 2, 치료 D)다음에 건간한 대상체에서 화합물 1의 혈장 농도 대 전혈 농도를 도시한다.
도 107은 기준선 포스포 c-Jun 통합된 광학 밀도 스코어의 개별적인 백분율을 도시한다.
도 108은 개별적인 포스포 c-Jun 면역조직화학 조직학 스코어에서 기준선으로부터의 변화를 도시한다.
5. 상세한 설명
5.1. 정의
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염(들)"은 무기 산 및 염기 및 유기 산 및 염기를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 무독성 산 또는 염기 로부터 제조된 염을 지칭한다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염은, 비제한적으로 하기를 포함한다: 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속 염 또는 라이신, N,N’-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염.적합한 무독성 산은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 무기 및 유기 산 예컨대 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, L-아스파테이트, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글라이콜산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 황산, 타르타르산, 및 p-톨루엔설폰산.구체적인 무독성 산은 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 및 메탄설폰산을 포함한다. 구체적인 염의 예는 따라서 하이드로클로라이드 및 메실레이트 염을 포함한다. 다른 것은 하기 예의 당해기술에서 공지되어 있다: 참고 Remington ’s Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) or Remington : The Science and Practice of Pharmacy , 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).
본 명세서에서 사용된 바와 같이 및 달리 명시되지 않는 한, 용어 "입체이성질체" 또는 "입체이성질체적으로 순수한"은 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 화합물의 하나의 입체이성질체를 의미한다. 예를 들면, 하나의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 반대편 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 약 80중량 % 초과의 하나의 입체이성질체 및 화합물의 약 20중량 % 미만의 다른 입체이성질체, 화합물의 약 90중량 % 초과의 하나의 입체이성질체 및 화합물의 약 10중량 % 미만의 다른 입체이성질체, 화합물의 약 95중량 % 초과의 하나의 입체이성질체 및 화합물의 약 5중량 % 미만의 다른 입체이성질체, 또는 화합물의 약 97중량 % 초과의 하나의 입체이성질체 및 화합물의 3중량 % 미만의 다른 입체이성질체를 포함한다. 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있고, 라세미체, 개별적인 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물로서 발생할 수 있다. 모든 그와 같은 이성질체 형태는 이들의 혼합물을 포함한다 본 명세서에서 기재된 구현예 내에 포함된다. 그와 같은 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 형태의 사용, 뿐만 아니라 그 형태들의 혼합물의 사용은 본 명세서에서 기재된 구현예에 의해 포함된다. 예를 들면, 특정 화합물의 동등 또는 비동등량의 거울상이성질체를 포함하는 혼합물은 본 명세서에서 개시된 방법 및 조성물에서 사용될 수 있다. 이들 이성질체는 표준 기술 예컨대 키랄 칼럼 또는 키랄 분할제를 사용하여 비대칭으로 합성되거나 분할될 수 있다. 참고, 예를 들면, Jacques, J., 등, Enantiomers , Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., 등, Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L.Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
화합물이 E 및 Z 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 및 시스 및 트랜스 이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다는 것에 또한 주목해야 한다. 특정 구현예에서, 화합물은 시스 또는 트랜스 이성질체로서 단리된다. 다른 구현예에서, 화합물은 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물이다.
본원, 및 명세서 및 수반 청구항에서 사용된 바와 같이, 규정되지 않은 부정관사 "a" 및 "an" 및 확실한 물품 "the"는, 문맥에서 명확히 달리 나타내지 않으면, 복수의 뿐만 아니라 단일 지시대상을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 그리고 달리 구체화되지 않는 한, 용어들 "약" 및 "대략"은, 조성물 또는 복용 형태의 성분의 용량, 양, 또는 중량 퍼센트와 관련하여 사용될 때, 지정된 용량, 양, 또는 중량 퍼센트로부터 수득된 효과와 동등한 약리적 효과를 제공하기 위해 당해 분야의 숙련가 에 의해 기술적으로 인식된 용량, 양, 또는 중량 퍼센트를 의미한다. 특정 구현예에서, 용어들 "약" 및 "대략"은, 이 문맥에서 사용될 때, 지정된 용량, 양, 또는 중량 퍼센트의 30% 내, 20% 내, 15% 내, 10% 내, 또는 5% 내의 용량, 양, 또는 중량 퍼센트를 고려한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 그리고 달리 구체화되지 않는 한, "순수한," 즉, 다른 결정성 또는 비정질 고형물이 실질적으로 없는 결정도는 약 10중량 % 미만의 1종 이상의 다른 결정성 또는 비정질 고형물, 약 5중량 % 미만의 1종 이상의 다른 결정성 또는 비정질 고형물, 약 3중량 % 미만의 1종 이상의 다른 결정성 또는 비정질 고형물, 또는 약 1중량 % 미만의 1종 이상의 다른 결정성 또는 비정질 고형물를 함유한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 그리고 달리 구체화되지 않는 한, "실질적으로 물리적으로 순수한" 고체 형태는 다른 고체 형태가 실질적으로 없다. 특정 구현예에서, 실질적으로 물리적으로 순수한 결정 형태는 중량 기준으로 1종 이상의 다른 고체 형태의 약 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.05%, 또는 0.01% 미만을 함유한다. 다른 고체 형태의 검출은 당해 분야의 숙련가에 의해 명백한 임의의 방법에 의해 달성될 수 있고, 이 방법은 비제한적으로, 회절 분석, 열적 분석, 원소 연소 분석 및/또는 분광 분석을 비제한적으로 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 그리고 달리 구체화되지 않는 한, "실질적으로 화학적으로 순수한" 고체 형태는 다른 화합물 (즉, 화학 불순물)이 실질적으로 없다. 특정 구현예에서, 실질적으로 화학적으로 순수한 고체 형태는 중량 기준으로 1종 이상의 다른 화합물의 약 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.05%, 또는 0.01% 미만을 함유한다. 다른 화합물의 검출은 당해 분야의 숙련가에 의해 명백한 임의의 방법에 의해 달성될 수 있고, 이 방법은 화학 분석, 예를 들면, 질량 분광분석법 분석, 분광 분석, 열적 분석, 원소 연소 분석 및/또는 크로마토그래피 분석의 방법을 비제한적으로 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 및 달리 명시되지 않는 한, 또 다른 화합물, 고체 형태, 또는 조성물이" 실질적으로 없는" 화합물, 고체 형태, 또는 조성물은, 상기 화합물, 고체 형태, 또는 조성물이, 특정 구현예에서, 다른 화합물, 고체 형태, 또는 조성물의 약 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 0.1%, 0.05%, 또는 0.01중량 % 미만을 함유한다는 것을 의미한다.
달리 구체화되지 않는 한, 용어들 "용매화물" 및 "용매화된"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용매를 함유하는 고체 형태의 서브스턴스를 지칭한다. 용어들 "수화물" 및 "수화된"은 상기 용매가 물인 용매화물을 지칭한다. "다형체의 용매화물"는 특정한 용매화물 조성물에 대해 1 초과 개의 고체 형태의 존재를 지칭한다. 유사하게, "다형체의 수화물"은 특정한 수화물 조성물에 대해 1 초과 개의 고체 형태의 존재를 지칭한다. 용어 "탈용매화된 용매화물"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용매화물로부터 용매를 제거하여 만들어질 수 있는 고체 형태의 서브스턴스를 지칭한다. 용어들 "용매화물" 및 "용매화된"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 또한 염, 공결정, 또는 분자 착물의 용매화물을 지칭할 수 있다. 용어들 "수화물" 및 "수화된"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 또한 염, 공결정, 또는 분자 착물의 수화물을 지칭할 수 있다.
"호변이성질체"는 서로 평형 상태에 있는 이성질체 형태의 화합물을 지칭한다. 이성질체 형태의 농도는 환경에 좌우될 것이고, 본 화합물은 예를 들면, 본 화합물은 고체인지 유기 또는 수용액인지 여부에 따라 달라지거나 상이할 수 있다. 예를 들면, 수용액에서, 피라졸은 서로 호변이성질체로 칭하는 하기 이성질체 형태를 나타낼 수 있다:
당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 이해되는 바와 같이, 다양한 작용기 및 다른 구조는 호변이성질체현상을 나타낼 수 있고 화합물 1의 모든 호변이성질체는 본 발명의 범위 내에 있다.
화합물 1이 원자 중 1종 이상으로 비천연 비의 원자 동위원소를 함유할 수 있다는 것에 또한 주목해야 한다. 예를 들면, 화합물 1은 방사성 동위원소, 예를 들면 삼중수소 (3H), 또는 탄소-14 (14C)로 방사선표지될 수 있거나, 또는 예컨대 중수소 (2H), 탄소-13 (13C), 또는 질소-15 (15N)가 풍분한 동위원소일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "동위이성질체"는 동위원소로 풍부한 화합물이다. 용어 "동위원소 풍부한"은 원자의 천연 동위원소 조성물 이외의 동위원소 조성물을 갖는 원자를 지칭한다. "동위원소 풍부한"이란 또한, 원자의 천연 동위원소 조성물 이외의 동위원소 조성물을 갖는 적어도 1종의 원자를 함유하는 화합물을 지칭할 수 있다. 용어 "동위원소 조성물"은 주어진 원자에 대해 존재하는 각 동위원소의 양을 지칭한다. 방사선표지되고 동위원소가 풍부한 화합물은 치료제, 예를 들면, 암 및 염증 치료제, 연구 시약, 예를 들면, 결합 검정 시약, 및 진단제, 예를 들면, 생체내 조영제로서 유용하다. 화합물 1 및 또는 화합물 A의 모든 동위원소 변동은, 방사성이든 아니든, 본 명세서에서 제공된 구현예의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 동위이성질체가 제공되고, 예를 들면, 동위이성질체는 중수소, 탄소-13, 또는 질소-15 풍부한 화합물 1 및/또는 화합물 A이다.
달리 구체화되지 않는 한, 용어 "조성물"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 지정된 성분(들) (및 지시된다면 지정된 양(들)으로)을 포함하는 생물, 뿐만 아니라 지정된 양(들)으로 지정된 성분(들)의 조합물로부터 직접적으로 또는 간접적으로 유래하는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. "약제학적으로 허용가능한"이란, 제형 중 희석제, 부형제, 또는 담체가 제형의 다른 성분(들)과 양립가능하고 그것의 수령체에게 유해하지 않아야 한다는 것을 의미한다.
"JNK"는 JNK1, JNK2, 또는 JNK3 유전자에 의해 발현된 단백질 또는 그것의 동형체를 의미한다 (Gupta, S., Barrett, T., Whitmarsh, A. J., Cavanagh, J., Sluss, H.K., Derijard, B. 및 Davis, R. J. The EMBO J. 15: 2760-2770 (1996)).
"치료하는"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 장애, 질환 또는 병태, 또는 장애, 질환, 또는 병태와 관련된 증상 중 1종 이상을 전체적으로 또는 부분적으로 완화시키거나, 또는 상기 증상의 추가 진행 또는 악화를 느리게하거나 멈추게 하거나, 또는 장애, 질환, 또는 병태 자체의 원인(들)을 경감시커가나 퇴지하는 것을 의미한다. 일 구현예에서, 장애는 본원에서 기재된 JNK 경로의 저해에 의해 치료가능하거나 예방가능한 병태이다. 또 다른 구현예에서, 장애는 사이질 폐 섬유증, 전신 경화증, 경피증, 만성적 동종이식편 신병증, 항체 매개된 거부, 또는 낭창으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 장애는 본원에서 기재된 바와 같이 간 섬유성 장애, 또는 당뇨병 및/또는 간 섬유성 장애를 초래하는 대사 증후군이다. 일부 구현예에서, 장애는 간 섬유성 장애, 예컨대 비-알코올성 지방간염, 지방증 (즉 지방간), 간경변, 원발성 경화 담관염, 원발성 담도성 간경변증, 간염, 간세포 암종, 또는 만성적 또는 반복된 알코올 섭취 (알코올성 간염)와, 감염 (예를 들면, 바이러스성 감염 예컨대 HCV)과, 간 이식과, 또는 약물 유도된 간 손상 (예를 들면, 아세트아미노펜 독성)과 일치하는 간 섬유증이다. 일부 구현예에서, "치료하는"은 장애, 질환 또는 병태, 또는 당뇨병 또는 간 섬유성 장애를 초래하는 대사 증후군, 예컨대 비-알코올성 지방간염, 지방증 (즉 지방간), 간염 또는 간경변과 관련된 증상을 전체적으로 또는 부분적으로 완화하거나, 또는 상기 증상의 추가 진행 또는 악화를 느리게하거나 멈추게 하는 것을 의미한다. 일 구현예에서, 증상은 황달이다.
"예방하는"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 장애, 질환 또는 병태의 개시, 재발 또는 전파를 전체적으로 또는 부분적으로 지연 및/또는 배제하고; 대상체가 장애, 질환, 또는 병태를 얻지 못하도록 하거나; 또는 장애, 질환, 또는 병태를 획득하는 대상체의 위험을 감소시키는 방법을 의미한다. 일 구현예에서, 장애는 본원에서 기재된 JNK 경로의 저해에 의해 치료가능하거나 예방가능한 병태이다. 또 다른 구현예에서, 장애는 사이질 폐 섬유증, 전신 경화증, 경피증, 만성적 동종이식편 신병증, 항체 매개된 거부, 또는 낭창으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 장애는 본원에서 기재된 간 섬유성 장애, 또는 당뇨병 또는 간 섬유성 장애를 초래하는 대사 증후군, 또는 그것의 증상이다. 또 다른 구현예에서, 장애는 사이질 폐 섬유증, 전신 경화증, 경피증, 만성적 동종이식편 신병증, 항체 매개된 거부, 또는 낭창으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 장애는 본원에서 기재된 바와 같이 간 섬유성 장애, 또는 당뇨병 및/또는 간 섬유성 장애를 초래하는 대사 증후군이다. 일부 구현예에서, 장애는 간 섬유성 장애, 예컨대 비-알코올성 지방간염, 지방증 (즉 지방간), 간경변, 원발성 경화 담관염, 원발성 담도성 간경변증, 간염, 간세포 암종, 또는 만성적 또는 반복된 알코올 섭취 (알코올성 간염)와, 감염 (예를 들면, 바이러스성 감염 예컨대 HCV)과, 간 이식과, 또는 약물 유도된 간 손상 (예를 들면, 아세트아미노펜 독성)과 일치하는 간 섬유증이다.
화합물 1 또는 화합물 A와 관련된 용어 "유효한 양"은 본 명세서에서 개시된 장애, 질환 또는 병태, 또는 그것의 증상을 치료 또는 예방할 수 있는 양을 의미한다.
"환자" 또는 "대상체"은 동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 랫트, 마우스, 원숭이, 닭, 칠면조, 메추라기, 또는 기니아 피그 등, 일 구현예에서 포유동물, 또 다른 구현예에서 인간을 비제한적으로 포함하는 포유동물을 포함하는 것으로 본 명세서에서 정의된다. 일 구현예에서, 대상체는 사이질 폐 섬유증, 전신 경화증, 경피증, 만성적 동종이식편 신병증, 항체 매개된 거부, 또는 낭창을 가지거나 그 위험에 있는 인간이다. 또한, 대상체는 간 섬유성 장애 또는 당뇨병 또는 간 섬유성 장애를 초래하는 대사 증후군, JNK 경로의 저해에 의해 치료가능하거나 예방가능한 병태, 또는 그것의 증상을 가지거나 그 위험에 있는 인간이다. 일 구현예에서, 대상체는 절식된다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 음식공급된다.
5.2. 화합물 1
본 명세서에서 제공된 조성물 및 사용 방법은 화합물 1에 관한 것이다:
(상기 식은 대안적인 명칭 2-(tert -부틸아미노)-4-((1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실아미노)-피리미딘-5-카복사마이드 또는 2-[(1,1-디메틸에틸)아미노]-4-[[(1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실]아미노]-5-피리미딘카복사마이드를 가짐), 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 입체이성질체, 호변이성질체, 고체 형태, 다형체, 염, 수화물, 포접체, 또는 용매화물 (집합적으로 화합물 A로 칭함).
화합물 A 및 화합물 1은 본 명세서에서 제공되거나 하기에서 제공된 방법을 포함하는 당해 기술에서 공지된 시약 및 방법을 사용하여 제조될 수 있다: U.S. 특허 출원 공개 번호 2013/0029987 (2013년 1월 31일 공개), U.S. 가특허원 번호 61/933,636 (2014년 1월 30일 출원), U.S. 가특허원 번호 62/025,161 (2014년 7월 16일 출원), 및 국제 공개번호 WO2012/145569 (이들 각각의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 편입됨).
유리 염기성 형태 (형태 A, B, C, D, E, F, G, H, 및 I)는 하기에서 이전에 기재되어있다: U.S. 가특허원 번호 61/933,636 (2014년 1월 30일 출원), U.S. 및 가특허 출원 번호 62/025,161(2014년 7월 16일에 출원).
묘사된 구조 및 그 구조에 주어진 명칭 사이에 차이가 있으면, 묘사된 구조는 가중치가 주어지는 것에 유의해야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이, 예를 들면, 굵은 점선으로 나타내지 않으면, 구조 또는 구조의 일부는 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
5.3. 약제학적 조성물
화합물 A의 약제학적 조성물 및 복용 형태가 본 명세서에서 제공된다. 일부 구현예에서, 복용 형태는 환자에 대한 경구 투여에 적합하다. 다른 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 복용 형태는 유리한 물리적 및/또는 약리적 특성을 나타낸다. 그와 같은 특성은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 검정 용이성, 함량 균일성, 제조, 용해 및 생체이용률에 대한 유동 특성, 및 안정성.
본 명세서에서 제공된 약제학적 조성물 및 복용 형태를 포함하는 키트가 본 명세서에서 제공된다. 질환 또는 병태를 치료, 관리 및/또는 예방하는 방법이 본 명세서에서 또한 제공되고, 이 방법은 그것이 필요한 환자에게 본 명세서에서 제공된 약제학적 조성물 또는 복용 형태를 투여하는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 단위 복용 형태는 경구 복용 형태이다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 약제학적 조성물 및 복용 형태는 정제이다.
5.4. 제형 A
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 표 1에서 기재된 부형제 또는 담체를 포함하는 제형 A 이다.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A 및 희석제, 계면활성제, 붕해제 및 윤활제로부터 선택된 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 담체. 특정 구현예에서, 본 약제학적 조성물이 코팅될 수 있다.
특정 구현예에서, 희석제는 비제한적으로, 하기를 포함한다: 만니톨 (예를 들면, 만니톨 200), 셀룰로오스 (예를 들면, 미세결정성 셀룰로오스, 예컨대 AVICEL® PH 101 및 AVICEL® PH 102). 일 구현예에서, 희석제는 만니톨이다. 또 다른 구현예에서, 희석제는 만니톨 200이다. 또 다른 구현예에서, 희석제는 셀룰로오스이다. 또 다른 구현예에서, 희석제는 미세결정성 셀룰로오스이다. 또 다른 구현예에서, 희석제는 AVICEL® PH 101이다. 또 다른 구현예에서, 희석제는 AVICEL® PH 102이다.
특정 구현예에서, 계면활성제는 비제한적으로, 하기를 포함한다: 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) (예를 들면, Methocel™ K3). 일 구현예에서, 계면활성제는 Methocel™ K3이다.
특정 구현예에서, 붕해제는 비제한적으로, 하기를 포함한다: 카복시메틸 셀룰로오스 (예를 들면, 크로스카르멜로오스 나트륨, 예컨대 AC-DI-SOL®). 일 구현예에서, 붕해제는 카복시메틸 셀룰로오스. 또 다른 구현예에서, 붕해제는 크로스카르멜로오스 나트륨이다. 또 다른 구현예에서, 붕해제는 AC-DI-SOL®이다.
일 구현예에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
특정 구현예에서, 코팅물은 비제한적으로, 하기를 포함한다: 오파드라이 (예를 들면, 오파드라이 옐로우, 오파드라이 화이트 및 오파드라이 브라운). 일 구현예에서, 코팅물은 오파드라이이다. 또 다른 구현예에서, 코팅물은 오파드라이 옐로우이다. 또 다른 구현예에서, 코팅물은 오파드라이 화이트이다. 또 다른 구현예에서, 코팅물은 오파드라이 브라운이다.
특정 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A 및 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 각각은 만니톨, 셀룰로오스, HPMC, 카복시메틸 셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 오파드라이로 코팅된다.
특정 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A 및 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 각각은 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스, HPMC, 크로스카르멜로오스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 오파드라이로 코팅된다.
특정 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A 및 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 각각은 만니톨 200, AVICEL® PH 101, AVICEL® PH 102, Methocel™ K3, AC-DI-SOL® 및 마그네슘 스테아레이트로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 오파드라이 화이트, 오파드라이 옐로우 또는 오파드라이 브라운으로 코팅된다.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 희석제(들)/결합제(들), 붕해제(들), 계면활성제(들) 및 윤활제(들). 특정 구현예에서, 본 약제학적 조성물이 코팅된다.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 만니톨 및 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 만니톨, 셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트.
특정 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트.
특정 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트.
특정 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 만니톨 200, AVICEL®PH 101, AC-DI-SOL®, Methocel™ K3 및 마그네슘 스테아레이트.
특정 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 만니톨 200, AVICEL®PH 102, AC-DI-SOL®, Methocel™ K3 및 마그네슘 스테아레이트.
특정 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 만니톨 200, AVICEL®PH 101, AVICEL®PH 102, AC-DI-SOL®, Methocel™ K3 및 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 20-40중량 %의 화합물 A, 약 50-70중량 %의 희석제(들)/결합제(들), 약 1-10중량 %의 붕해제(들), 약 1-10중량 %의 계면활성제(들) 및 약 0.1-2중량 %의 윤활제(들).
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 28.57중량 %의 화합물 A, 약 63.43중량 %의 희석제(들)/결합제(들), 약 4중량 %의 붕해제(들), 약 3중량 %의 계면활성제(들) 및 약 1중량 %의 윤활제(들).
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 20-40중량 %의 화합물 A, 약 30-50중량 %의 셀룰로오스, 약 20-40중량 %의 만니톨, 약 1-10중량 %의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 1-10중량 %의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) 및 약 0.1-2중량 %의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 28.57중량 %의 화합물 A, 약 37.43중량 %의 셀룰로오스, 약 26중량 %의 만니톨, 약 4중량 %의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 3중량 %의 HPMC 및 약 1중량 %의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 20-40중량 %의 화합물 A, 약 30-50중량 %의 미세결정성 셀룰로오스, 약 20-40중량 %의 만니톨, 약 1-10중량 %의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 1-10중량 %의 HPMC 및 약 0.1-2중량 %의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 28.57중량 %의 화합물 A, 약 37.43중량 %의 미세결정성 셀룰로오스, 약 26중량 %의 만니톨, 약 4중량 %의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 3중량 %의 HPMC 및 약 1중량 %의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 20-40중량 %의 화합물 A, 약 30-50중량 %의 AVICEL® PH 101 또는 AVICEL® PH 102, 약 20-40중량 %의 만니톨 200, 약 1-10중량 %의 AC-DI-SOL®, 약 1-10중량 %의 Methocel™ K3 및 약 0.1-2중량 %의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 28.57중량 %의 화합물 A, 약 37.43중량 %의 AVICEL® PH 101 또는 AVICEL® PH 102, 약 26중량 %의 만니톨 200, 약 4중량 %의 AC-DI-SOL®, 약 3중량 %의 Methocel™ K3 및 약 1중량 %의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 약 1-10% 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 약 3% 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 오파드라이를 포함하고 약 1-10% 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 오파드라이를 포함하고 약 3% 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 오파드라이 옐로우, 오파드라이 화이트 또는 오파드라이 브라운을 포함하고 약 1-10% 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 오파드라이 옐로우, 오파드라이 화이트 또는 오파드라이 브라운을 포함하고 약 3% 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 50-200 mg의 화합물 A, 약 100-400 mg의 희석제(들)/결합제(들), 약 7-30 mg의 붕해제(들), 약 5-20 mg의 계면활성제(들) 및 약 0.1-10 mg의 윤활제(들).
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 100 mg의 화합물 A, 약 222 mg의 희석제(들)/결합제(들), 약 14 mg의 붕해제(들), 약 10.5 mg의 계면활성제(들) 및 약 3.5 mg의 윤활제(들).
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 50-200 mg의 화합물 A, 약 60-260 mg의 셀룰로오스, 약 40-180 mg의 만니톨, 약 7-30 mg의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 5-20 mg의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) 및 약 0.1-10 mg의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 100 mg의 화합물 A, 약 131.01 mg의 셀룰로오스, 약 91 mg의 만니톨, 약 14 mg의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 10.5 mg의 HPMC 및 약 3.5 mg의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 50-200 mg의 화합물 A, 약 60-260 mg의 미세결정성 셀룰로오스, 약 40-180 mg의 만니톨, 약 7-30 mg의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 5-20 mg의 HPMC 및 약 0.1-10 mg의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 100 mg의 화합물 A, 약 131.01 mg의 미세결정성 셀룰로오스, 약 91 mg의 만니톨, 약 14 mg의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 10.5 mg의 HPMC 및 약 3.5 mg의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 50-200 mg의 화합물 A, 약 60-260 mg의 AVICEL® PH 101 또는 AVICEL® PH 102, 약 40-180 mg의 만니톨 200, 약 7-30 mg의 AC-DI-SOL®, 약 5-20 mg의 Methocel™ K3 및 약 0.1-10 mg의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 100 mg의 화합물 A, 약 131.01 mg의 AVICEL® PH 101 또는 AVICEL® PH 102, 약 91 mg의 만니톨 200, 약 14 mg의 AC-DI-SOL®, 약 10.5 mg의 Methocel™ K3 및 약 3.5 mg의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 약 5-20 mg의 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 약 10.5 mg의 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 오파드라이를 포함하고 약 5-20 mg의 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 오파드라이를 포함하고 약 10.5 mg의 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 오파드라이 옐로우, 오파드라이 화이트 또는 오파드라이 브라운을 포함하고 약 5-20 mg의 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 오파드라이 옐로우, 오파드라이 화이트 또는 오파드라이 브라운을 포함하고 약 10.5 mg의 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다.
특정 구현예에서, 단일 단위 복용 형태의 제형 A가 본 명세서에서 제공된다. 특정 구현예에서, 단일 단위 복용 형태는 30 mg, 100 mg 또는 200 mg의 정제이다.
하나의 그와 같은 구현예에서, 화합물 A는 화합물 1이다. 또 다른 구현예에서, 화합물 A는 화합물 1의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 또 다른 구현예에서, 화합물 A는 고체 형태의 화합물 1이다.
5.5. 제형 B
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 표 4에서 기재된 부형제 또는 담체를 포함하는 제형 B이다.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A 및 희석제, 계면활성제, 붕해제 및 윤활제로부터 선택된 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 담체. 특정 구현예에서, 본 약제학적 조성물이 코팅될 수 있다.
특정 구현예에서, 희석제는 비제한적으로, 하기를 포함한다: 만니톨 (예를 들면, 만니톨 200), 셀룰로오스 (예를 들면, 미세결정성 셀룰로오스, 예컨대 AVICEL® PH 101 및 AVICEL® PH 102). 일 구현예에서, 희석제는 만니톨이다. 또 다른 구현예에서, 희석제는 만니톨 200이다. 또 다른 구현예에서, 희석제는 셀룰로오스이다. 또 다른 구현예에서, 희석제는 미세결정성 셀룰로오스이다. 또 다른 구현예에서, 희석제는 AVICEL® PH 101이다. 또 다른 구현예에서, 희석제는 AVICEL® PH 102이다.
특정 구현예에서, 계면활성제는 비제한적으로, 하기를 포함한다: 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) (예를 들면, Methocel™ K3). 일 구현예에서, 계면활성제는 Methocel™ K3이다.
특정 구현예에서, 붕해제는 비제한적으로, 하기를 포함한다: 카복시메틸 셀룰로오스 (예를 들면, 크로스카르멜로오스 나트륨, 예컨대 AC-DI-SOL®). 일 구현예에서, 붕해제는 카복시메틸 셀룰로오스. 또 다른 구현예에서, 붕해제는 크로스카르멜로오스 나트륨이다. 또 다른 구현예에서, 붕해제는 AC-DI-SOL®이다.
일 구현예에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
특정 구현예에서, 코팅물은 비제한적으로, 하기를 포함한다: 오파드라이 (예를 들면, 오파드라이 옐로우, 오파드라이 화이트 및 오파드라이 브라운). 일 구현예에서, 코팅물은 오파드라이이다. 또 다른 구현예에서, 코팅물은 오파드라이 옐로우이다. 또 다른 구현예에서, 코팅물은 오파드라이 화이트이다. 또 다른 구현예에서, 코팅물은 오파드라이 브라운이다.
특정 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A 및 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 각각은 만니톨, 셀룰로오스, HPMC, 카복시메틸 셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 오파드라이로 코팅된다.
특정 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A 및 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 각각은 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스, HPMC, 크로스카르멜로오스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 오파드라이로 코팅된다.
특정 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A 및 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 각각은 만니톨 200, AVICEL® PH 101, AVICEL® PH 102, Methocel™ K3, AC-DI-SOL® 및 마그네슘 스테아레이트로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 오파드라이 화이트, 오파드라이 옐로우 또는 오파드라이 브라운으로 코팅된다.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 희석제(들)/결합제(들), 붕해제(들), 계면활성제(들) 및 윤활제(들). 특정 구현예에서, 본 약제학적 조성물이 코팅될 수 있다.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 만니톨 및 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 만니톨, 셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트.
특정 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트.
특정 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트.
특정 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 만니톨 200, AVICEL®PH 101, AC-DI-SOL®, Methocel™ K3 및 마그네슘 스테아레이트.
특정 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 만니톨 200, AVICEL®PH 102, AC-DI-SOL®, Methocel™ K3 및 마그네슘 스테아레이트.
특정 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 만니톨 200, AVICEL®PH 101, AVICEL®PH 102, AC-DI-SOL®, Methocel™ K3 및 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 20-40중량 %의 화합물 A, 약 50-70중량 %의 희석제(들)/결합제(들), 약 1-20중량 %의 붕해제(들), 약 1-10중량 %의 계면활성제(들) 및 약 0.1-2중량 %의 윤활제(들).
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 28.57중량 %의 화합물 A, 약 59.43중량 %의 희석제(들)/결합제(들), 약 8중량 %의 붕해제(들), 약 3중량 %의 계면활성제(들) 및 약 1중량 %의 윤활제(들).
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 20-40중량 %의 화합물 A, 약 20-40중량 %의 셀룰로오스, 약 20-40중량 %의 만니톨, 약 1-20중량 %의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 1-10중량 %의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) 및 약 0.1-2중량 %의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 28.57중량 %의 화합물 A, 약 33.43중량 %의 셀룰로오스, 약 26중량 %의 만니톨, 약 8중량 %의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 3중량 %의 HPMC 및 약 1중량 %의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 20-40중량 %의 화합물 A, 약 20-40중량 %의 미세결정성 셀룰로오스, 약 20-40중량 %의 만니톨, 약 1-20중량 %의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 1-10중량 %의 HPMC 및 약 0.1-2중량 %의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 28.57중량 %의 화합물 A, 약 33.43중량 %의 미세결정성 셀룰로오스, 약 26중량 %의 만니톨, 약 8중량 %의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 3중량 %의 HPMC 및 약 1중량 %의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 20-40중량 %의 화합물 A, 약 20-40중량 %의 AVICEL® PH 101 또는 AVICEL® PH 102, 약 20-40중량 %의 만니톨 200, 약 1-20중량 %의 AC-DI-SOL®, 약 1-10중량 %의 Methocel™ K3 및 약 0.1-2중량 %의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 28.57중량 %의 화합물 A, 약 33.43중량 %의 AVICEL® PH 101 또는 AVICEL® PH 102, 약 26중량 %의 만니톨 200, 약 8중량 %의 AC-DI-SOL®, 약 3중량 %의 Methocel™ K3 및 약 1중량 %의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 약 1-10% 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 약 3% 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 오파드라이를 포함하고 약 1-10% 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 오파드라이를 포함하고 약 3% 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 오파드라이 옐로우, 오파드라이 화이트 또는 오파드라이 브라운을 포함하고 약 1-10% 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 오파드라이 옐로우, 오파드라이 화이트 또는 오파드라이 브라운을 포함하고 약 3% 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 50-200 mg의 화합물 A, 약 100-400 mg의 희석제(들)/결합제(들), 약 10-60 mg의 붕해제(들), 약 5-20 mg의 계면활성제(들) 및 약 0.1-10 mg의 윤활제(들).
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 100 mg의 화합물 A, 약 208.1 mg의 희석제(들)/결합제(들), 약 28 mg의 붕해제(들), 약 10.5 mg의 계면활성제(들) 및 약 3.5 mg의 윤활제(들).
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 50-200 mg의 화합물 A, 약 60-240 mg의 셀룰로오스, 약 40-180 mg의 만니톨, 약 10-60 mg의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 5-20 mg의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) 및 약 0.1-10 mg의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 100 mg의 화합물 A, 약 117.1 mg의 셀룰로오스, 약 91 mg의 만니톨, 약 28 mg의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 10.5 mg의 HPMC 및 약 3.5 mg의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 50-200 mg의 화합물 A, 약 60-240 mg의 미세결정성 셀룰로오스, 약 40-180 mg의 만니톨, 약 10-60 mg의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 5-20 mg의 HPMC 및 약 0.1-10 mg의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 100 mg의 화합물 A, 약 117.1 mg의 미세결정성 셀룰로오스, 약 91 mg의 만니톨, 약 28 mg의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 10.5 mg의 HPMC 및 약 3.5 mg의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 50-200 mg의 화합물 A, 약 60-240 mg의 AVICEL® PH 101 또는 AVICEL® PH 102, 약 40-180 mg의 만니톨 200, 약 10-60 mg의 AC-DI-SOL®, 약 5-20 mg의 Methocel™ K3 및 약 0.1-10 mg의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 100 mg의 화합물 A, 약 117.1 mg의 AVICEL® PH 101 또는 AVICEL® PH 102, 약 91 mg의 만니톨 200, 약 28 mg의 AC-DI-SOL®, 약 10.5 mg의 Methocel™ K3 및 약 3.5 mg의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 약 5-20 mg의 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 약 10.5 mg의 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 오파드라이를 포함하고 약 5-20 mg의 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 오파드라이를 포함하고 약 10.5 mg의 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 오파드라이 옐로우, 오파드라이 화이트 또는 오파드라이 브라운을 포함하고 약 5-20 mg의 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 오파드라이 옐로우, 오파드라이 화이트 또는 오파드라이 브라운을 포함하고 약 10.5 mg의 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다.
특정 구현예에서, 단일 단위 복용 형태의 제형 B가 본 명세서에서 제공된다. 특정 구현예에서, 단일 단위 복용 형태는 30 mg, 100 mg 또는 200 mg의 정제이다.
하나의 그와 같은 구현예에서, 화합물 A는 화합물 1이다. 또 다른 구현예에서, 화합물 A는 화합물 1의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 또 다른 구현예에서, 화합물 A는 고체 형태의 화합물 1이다.
5.6. 제형 C
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 표 5에서 기재된 부형제 또는 담체를 포함하는 제형 C이다.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A 및 희석제, 계면활성제, 붕해제 및 윤활제로부터 선택된 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 담체. 특정 구현예에서, 본 약제학적 조성물이 코팅될 수 있다.
특정 구현예에서, 희석제는 비제한적으로, 하기를 포함한다: 만니톨 (예를 들면, 만니톨 200), 셀룰로오스 (예를 들면, 미세결정성 셀룰로오스, 예컨대 AVICEL® PH 101 및 AVICEL® PH 102). 일 구현예에서, 희석제는 만니톨이다. 또 다른 구현예에서, 희석제는 만니톨 200이다. 또 다른 구현예에서, 희석제는 셀룰로오스이다. 또 다른 구현예에서, 희석제는 미세결정성 셀룰로오스이다. 또 다른 구현예에서, 희석제는 AVICEL® PH 101이다. 또 다른 구현예에서, 희석제는 AVICEL® PH 102이다.
특정 구현예에서, 계면활성제는 비제한적으로, 하기를 포함한다: 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) (예를 들면, Methocel™ K3). 일 구현예에서, 계면활성제는 Methocel™ K3이다.
특정 구현예에서, 붕해제는 비제한적으로, 하기를 포함한다: 카복시메틸 셀룰로오스 (예를 들면, 크로스카르멜로오스 나트륨, 예컨대 AC-DI-SOL®). 일 구현예에서, 붕해제는 카복시메틸 셀룰로오스. 또 다른 구현예에서, 붕해제는 크로스카르멜로오스 나트륨이다. 또 다른 구현예에서, 붕해제는 AC-DI-SOL®이다.
일 구현예에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
특정 구현예에서, 코팅물은 비제한적으로, 하기를 포함한다: 오파드라이 (예를 들면, 오파드라이 옐로우, 오파드라이 화이트 및 오파드라이 브라운). 일 구현예에서, 코팅물은 오파드라이이다. 또 다른 구현예에서, 코팅물은 오파드라이 옐로우이다. 또 다른 구현예에서, 코팅물은 오파드라이 화이트이다. 또 다른 구현예에서, 코팅물은 오파드라이 브라운이다.
특정 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A 및 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 각각은 만니톨, 셀룰로오스, HPMC, 카복시메틸 셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 오파드라이로 코팅된다.
특정 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A 및 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 각각은 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스, HPMC, 크로스카르멜로오스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 오파드라이로 코팅된다.
특정 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A 및 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 각각은 만니톨 200, AVICEL® PH 101, AVICEL® PH 102, Methocel™ K3, AC-DI-SOL® 및 마그네슘 스테아레이트로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 오파드라이 화이트, 오파드라이 옐로우 또는 오파드라이 브라운으로 코팅된다.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 희석제(들)/결합제(들), 붕해제(들), 계면활성제(들) 및 윤활제(들). 특정 구현예에서, 본 약제학적 조성물이 코팅될 수 있다.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 만니톨 및 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 만니톨, 셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트.
특정 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트.
특정 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트.
특정 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 만니톨 200, AVICEL®PH 101, AC-DI-SOL®, Methocel™ K3 및 마그네슘 스테아레이트.
특정 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 만니톨 200, AVICEL®PH 102, AC-DI-SOL®, Methocel™ K3 및 마그네슘 스테아레이트.
특정 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 만니톨 200, AVICEL®PH 101, AVICEL®PH 102, AC-DI-SOL®, Methocel™ K3 및 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 20-40중량 %의 화합물 A, 약 50-70중량 %의 희석제(들)/결합제(들), 약 1-20중량 %의 붕해제(들), 약 1-10중량 %의 계면활성제(들) 및 약 0.1-2중량 %의 윤활제(들).
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 28.57중량 %의 화합물 A, 약 57.93중량 %의 희석제(들)/결합제(들), 약 8중량 %의 붕해제(들), 약 4.5중량 %의 계면활성제(들) 및 약 1중량 %의 윤활제(들).
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 20-40중량 %의 화합물 A, 약 20-40중량 %의 셀룰로오스, 약 20-40중량 %의 만니톨, 약 1-20중량 %의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 1-10중량 %의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) 및 약 0.1-2중량 %의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 28.57중량 %의 화합물 A, 약 31.93중량 %의 셀룰로오스, 약 26중량 %의 만니톨, 약 8중량 %의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 4.5중량 %의 HPMC 및 약 1중량 %의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 20-40중량 %의 화합물 A, 약 20-40중량 %의 미세결정성 셀룰로오스, 약 20-40중량 %의 만니톨, 약 1-20중량 %의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 1-10중량 %의 HPMC 및 약 0.1-2중량 %의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 28.57중량 %의 화합물 A, 약 31.93중량 %의 미세결정성 셀룰로오스, 약 26중량 %의 만니톨, 약 8중량 %의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 4.5중량 %의 HPMC 및 약 1중량 %의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 20-40중량 %의 화합물 A, 약 20-40중량 %의 AVICEL® PH 101 또는 AVICEL® PH 102, 약 20-40중량 %의 만니톨 200, 약 1-20중량 %의 AC-DI-SOL®, 약 1-10중량 %의 Methocel™ K3 및 약 0.1-2중량 %의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 28.57중량 %의 화합물 A, 약 31.93중량 %의 AVICEL® PH 101 또는 AVICEL® PH 102, 약 26중량 %의 만니톨 200, 약 8중량 %의 AC-DI-SOL®, 약 4.5중량 %의 Methocel™ K3 및 약 1중량 %의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 약 1-10% 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 약 3% 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 오파드라이를 포함하고 약 1-10% 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 오파드라이를 포함하고 약 3% 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 오파드라이 옐로우, 오파드라이 화이트 또는 오파드라이 브라운을 포함하고 약 1-10% 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 오파드라이 옐로우, 오파드라이 화이트 또는 오파드라이 브라운을 포함하고 약 3% 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 50-200 mg의 화합물 A, 약 100-400 mg의 희석제(들)/결합제(들), 약 10-60 mg의 붕해제(들), 약 5-30 mg의 계면활성제(들) 및 약 0.1-10 mg의 윤활제(들).
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 100 mg의 화합물 A, 약 202.76 mg의 희석제(들)/결합제(들), 약 28 mg의 붕해제(들), 약 15.75 mg의 계면활성제(들) 및 약 3.5 mg의 윤활제(들).
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 50-200 mg의 화합물 A, 약 50-220 mg의 셀룰로오스, 약 40-180 mg의 만니톨, 약 10-60 mg의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 5-30 mg의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) 및 약 0.1-10 mg의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 100 mg의 화합물 A, 약 111.76 mg의 셀룰로오스, 약 91 mg의 만니톨, 약 28 mg의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 15.75 mg의 HPMC 및 약 3.5 mg의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 50-200 mg의 화합물 A, 약 50-220 mg의 미세결정성 셀룰로오스, 약 40-180 mg의 만니톨, 약 10-60 mg의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 5-30 mg의 HPMC 및 약 0.1-10 mg의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 100 mg의 화합물 A, 약 111.76 mg의 미세결정성 셀룰로오스, 약 91 mg의 만니톨, 약 28 mg의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 15.75 mg의 HPMC 및 약 3.5 mg의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 50-200 mg의 화합물 A, 약 50-220 mg의 AVICEL® PH 101 또는 AVICEL® PH 102, 약 40-180 mg의 만니톨 200, 약 10-60 mg의 AC-DI-SOL®, 약 5-30 mg의 Methocel™ K3 및 약 0.1-10 mg의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 100 mg의 화합물 A, 약 111.76 mg의 AVICEL® PH 101 또는 AVICEL® PH 102, 약 91 mg의 만니톨 200, 약 28 mg의 AC-DI-SOL®, 약 15.75 mg의 Methocel™ K3 및 약 3.5 mg의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 약 5-20 mg의 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 약 10.5 mg의 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 오파드라이를 포함하고 약 5-20 mg의 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 오파드라이를 포함하고 약 10.5 mg의 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 오파드라이 옐로우, 오파드라이 화이트 또는 오파드라이 브라운을 포함하고 약 5-20 mg의 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 오파드라이 옐로우, 오파드라이 화이트 또는 오파드라이 브라운을 포함하고 약 10.5 mg의 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다.
특정 구현예에서, 단일 단위 복용 형태의 제형 C가 본 명세서에서 제공된다. 특정 구현예에서, 단일 단위 복용 형태는 30 mg, 100 mg 또는 200 mg의 정제이다.
하나의 그와 같은 구현예에서, 화합물 A는 화합물 1이다. 또 다른 구현예에서, 화합물 A는 화합물 1의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 또 다른 구현예에서, 화합물 A는 고체 형태의 화합물 1이다.
5.7. 제형 D
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 표 6에서 기재된 부형제 또는 담체를 포함하는 제형 C 이다.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A 및 희석제, 계면활성제, 붕해제 및 윤활제로부터 선택된 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 담체. 특정 구현예에서, 본 약제학적 조성물이 코팅될 수 있다.
특정 구현예에서, 희석제는 비제한적으로, 하기를 포함한다: 만니톨 (예를 들면, 만니톨 200), 셀룰로오스 (예를 들면, 미세결정성 셀룰로오스, 예컨대 AVICEL® PH 101 및 AVICEL® PH 102). 일 구현예에서, 희석제는 만니톨이다. 또 다른 구현예에서, 희석제는 만니톨 200이다. 또 다른 구현예에서, 희석제는 셀룰로오스이다. 또 다른 구현예에서, 희석제는 미세결정성 셀룰로오스이다. 또 다른 구현예에서, 희석제는 AVICEL® PH 101이다. 또 다른 구현예에서, 희석제는 AVICEL® PH 102이다.
특정 구현예에서, 계면활성제는 비제한적으로, 하기를 포함한다: 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) (예를 들면, Methocel™ K3). 일 구현예에서, 계면활성제는 Methocel™ K3이다.
특정 구현예에서, 붕해제는 비제한적으로, 하기를 포함한다: 카복시메틸 셀룰로오스 (예를 들면, 크로스카르멜로오스 나트륨, 예컨대 AC-DI-SOL®). 일 구현예에서, 붕해제는 카복시메틸 셀룰로오스. 또 다른 구현예에서, 붕해제는 크로스카르멜로오스 나트륨이다. 또 다른 구현예에서, 붕해제는 AC-DI-SOL®이다.
일 구현예에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
특정 구현예에서, 코팅물은 비제한적으로, 하기를 포함한다: 오파드라이 (예를 들면, 오파드라이 옐로우, 오파드라이 화이트 및 오파드라이 브라운). 일 구현예에서, 코팅물은 오파드라이이다. 또 다른 구현예에서, 코팅물은 오파드라이 옐로우이다. 또 다른 구현예에서, 코팅물은 오파드라이 화이트이다. 또 다른 구현예에서, 코팅물은 오파드라이 브라운이다.
특정 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A 및 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 각각은 만니톨, 셀룰로오스, HPMC, 카복시메틸 셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 오파드라이로 코팅된다.
특정 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A 및 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 각각은 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스, HPMC, 크로스카르멜로오스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 오파드라이로 코팅된다.
특정 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A 및 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 각각은 만니톨 200, AVICEL® PH 101, AVICEL® PH 102, Methocel™ K3, AC-DI-SOL® 및 마그네슘 스테아레이트로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 오파드라이 화이트, 오파드라이 옐로우 또는 오파드라이 브라운으로 코팅된다.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 희석제(들)/결합제(들), 붕해제(들), 계면활성제(들) 및 윤활제(들). 특정 구현예에서, 본 약제학적 조성물이 코팅될 수 있다.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 만니톨 및 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 만니톨, 셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트.
특정 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트.
특정 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트.
특정 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 만니톨 200, AVICEL®PH 101, AC-DI-SOL®, Methocel™ K3 및 마그네슘 스테아레이트.
특정 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 만니톨 200, AVICEL®PH 102, AC-DI-SOL®, Methocel™ K3 및 마그네슘 스테아레이트.
특정 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 화합물 A, 만니톨 200, AVICEL®PH 101, AVICEL®PH 102, AC-DI-SOL®, Methocel™ K3 및 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 20-40중량 %의 화합물 A, 약 50-70중량 %의 희석제(들)/결합제(들), 약 1-10중량 %의 붕해제(들), 약 1-10중량 %의 계면활성제(들) 및 약 0.1-2중량 %의 윤활제(들).
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 28.57중량 %의 화합물 A, 약 61.93중량 %의 희석제(들)/결합제(들), 약 4중량 %의 붕해제(들), 약 4.5중량 %의 계면활성제(들) 및 약 1중량 %의 윤활제(들).
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 20-40중량 %의 화합물 A, 약 20-50중량 %의 셀룰로오스, 약 20-40중량 %의 만니톨, 약 1-10중량 %의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 1-10중량 %의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) 및 약 0.1-2중량 %의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 28.57중량 %의 화합물 A, 약 35.93중량 %의 셀룰로오스, 약 26중량 %의 만니톨, 약 4중량 %의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 4.5중량 %의 HPMC 및 약 1중량 %의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 20-40중량 %의 화합물 A, 약 20-50중량 %의 미세결정성 셀룰로오스, 약 20-40중량 %의 만니톨, 약 1-10중량 %의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 1-10중량 %의 HPMC 및 약 0.1-2중량 %의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 28.57중량 %의 화합물 A, 약 35.93중량 %의 미세결정성 셀룰로오스, 약 26중량 %의 만니톨, 약 4중량 %의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 4.5중량 %의 HPMC 및 약 1중량 %의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 20-40중량 %의 화합물 A, 약 20-50중량 %의 AVICEL® PH 101 또는 AVICEL® PH 102, 약 20-40중량 %의 만니톨 200, 약 1-10중량 %의 AC-DI-SOL®, 약 1-10중량 %의 Methocel™ K3 및 약 0.1-2중량 %의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 28.57중량 %의 화합물 A, 약 35.93중량 %의 AVICEL® PH 101 또는 AVICEL® PH 102, 약 26중량 %의 만니톨 200, 약 4중량 %의 AC-DI-SOL®, 약 4.5중량 %의 Methocel™ K3 및 약 1중량 %의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 약 1-10% 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 약 3% 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 오파드라이를 포함하고 약 1-10% 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 오파드라이를 포함하고 약 3% 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 오파드라이 옐로우, 오파드라이 화이트 또는 오파드라이 브라운을 포함하고 약 1-10% 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 오파드라이 옐로우, 오파드라이 화이트 또는 오파드라이 브라운을 포함하고 약 3% 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 50-200 mg의 화합물 A, 약 100-400 mg의 희석제(들)/결합제(들), 약 7-30 mg의 붕해제(들), 약 5-30 mg의 계면활성제(들) 및 약 0.1-10 mg의 윤활제(들).
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 100 mg의 화합물 A, 약 216.76 mg의 희석제(들)/결합제(들), 약 14 mg의 붕해제(들), 약 15.75 mg의 계면활성제(들) 및 약 3.5 mg의 윤활제(들).
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 50-200 mg의 화합물 A, 약 60-240 mg의 셀룰로오스, 약 40-180 mg의 만니톨, 약 7-30 mg의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 5-30 mg의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) 및 약 0.1-10 mg의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 100 mg의 화합물 A, 약 125.76 mg의 셀룰로오스, 약 91 mg의 만니톨, 약 14 mg의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 15.75 mg의 HPMC 및 약 3.5 mg의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 50-200 mg의 화합물 A, 약 60-240 mg의 미세결정성 셀룰로오스, 약 40-180 mg의 만니톨, 약 7-30 mg의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 5-30 mg의 HPMC 및 약 0.1-10 mg의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 100 mg의 화합물 A, 약 125.76 mg의 미세결정성 셀룰로오스, 약 91 mg의 만니톨, 약 14 mg의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 15.75 mg의 HPMC 및 약 3.5 mg의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 50-200 mg의 화합물 A, 약 60-240 mg의 AVICEL® PH 101 또는 AVICEL® PH 102, 약 40-180 mg의 만니톨 200, 약 7-30 mg의 AC-DI-SOL®, 약 5-30 mg의 Methocel™ K3 및 약 0.1-10 mg의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: 약 100 mg의 화합물 A, 약 125.76 mg의 AVICEL® PH 101 또는 AVICEL® PH 102, 약 91 mg의 만니톨 200, 약 14 mg의 AC-DI-SOL®, 약 15.75 mg의 Methocel™ K3 및 약 3.5 mg의 마그네슘 스테아레이트.
일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 약 5-20 mg의 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 약 10.5 mg의 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 오파드라이를 포함하고 약 5-20 mg의 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 오파드라이를 포함하고 약 10.5 mg의 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 오파드라이 옐로우, 오파드라이 화이트 또는 오파드라이 브라운을 포함하고 약 5-20 mg의 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 추가로, 오파드라이 옐로우, 오파드라이 화이트 또는 오파드라이 브라운을 포함하고 약 10.5 mg의 중량을 첨가하는 코팅물을 포함한다.
특정 구현예에서, 단일 단위 복용 형태의 제형 D가 본 명세서에서 제공된다. 특정 구현예에서, 단일 단위 복용 형태는 30 mg, 100 mg 또는 200 mg의 정제이다.
하나의 그와 같은 구현예에서, 화합물 A는 화합물 1이다. 또 다른 구현예에서, 화합물 A는 화합물 1의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 또 다른 구현예에서, 화합물 A는 고체 형태의 화합물 1이다.
5.8. 사용 방법
화합물 A의 약제학적 조성물, 및 복용 형태는 동물 또는 인간에서 병태를 치료, 예방 또는 개선하기 위해 의약품으로서 유용성을 갖는다. 화합물 A는 단백질 키나제, 특히 JNK1 및/또는 JNK2에 대항하는 활성이다. 따라서, 화합물 A의 약제학적 조성물, 복용 형태 및 염의 많은 용도가 본 명세서에서 제공되고, 상기 용도는 아래에서 제시된 질환들의 치료 또는 예방을 포함한다. 본 명세서에서 제공된 방법은 화합물 A의 약제학적 조성물, 및 복용 형태의 그것을 필요로 하는 대상체에의 투여를 포함한다. 일 측면에서, 키나제를, 상기 키나제를 발현시키는 세포에서 억제하는 방법이 본 명세서에서 제공되고, 이 방법은 상기 세포를 유효량의 화합물 A의 약제학적 조성물, 및 복용 형태와 접촉시키는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 키나제는 JNK1, JNK2, 또는 그것의 돌연변이체 또는 동형체, 또는 이들의 조합이다.
또 다른 측면에서, 사이질 폐 섬유증, 전신 경화증, 경피증, 만성적 동종이식편 신병증, 항체 매개된 거부, 또는 낭창으로부터 선택된 1종 이상의 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 본 명세서에서 제공되고, 상기 방법은 그것이 필요한 대상체에게 유효량의 화합물 A의 약제학적 조성물, 또는 복용 형태를 투여하는 것을 포함한다. 일부 그와 같은 구현예에서, 낭창은 홍반성 낭창 (예컨대 원판성 홍반성 낭창, 또는 피부 홍반성 낭창) 또는 전신 낭창이다. 일부 구현예에서, 장애는 폐 섬유증이다. 일부 구현예에서, 폐 섬유증은 문서로 기록된 보통의 사이질 폐렴 (UIP) 패턴 또는 비특이적 사이질 폐렴 (NSIP) 패턴 (예를 들면, 전산화단층촬영법을 기반으로 함) 또는 문서로 기록된 섬유성 NSIP 또는 문서로 기록된 UIP 패턴 (예를 들면, 외과 폐 생검을 기반으로 함)이다. 일부 구현예에서, 폐 섬유증의 기저 질환은 결합 조직 질환-관련된 사이질 폐 질환, 사이질 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 환경적인- 또는 화학-관련된 폐 섬유증, 또는 헤르만스키-푸들라크 증후군이다.
또 다른 측면에서, 간 섬유성 장애, 예컨대 비-알코올성 지방간염, 지방증 (즉 지방간), 간경변, 원발성 경화 담관염, 원발성 담도성 간경변증, 간염, 간세포 암종, 및 만성적 또는 반복된 알코올 섭취 (알코올성 간염)와, with 감염 (예를 들면, 바이러스성 감염 예컨대 HCV)과, 간 이식과, 또는 약물 유도된 간 손상 (예를 들면, 아세트아미노펜 독성)와 일치하는 간 섬유증을 치료 또는 예방하는 방법이 본 명세서에서 제공되고, 상기 방법은 그것이 필요한 대상체에게 유효량의 화합물 A의 약제학적 조성물, 또는 복용 형태를 투여하는 것을 포함한다. 일부 그와 같은 측면에서, 당뇨병 또는 간 섬유성 장애를 초래하는 대사 증후군, 예컨대 비-알코올성 지방간염, 지방증 (즉 지방간), 간경변, 원발성 경화 담관염, 원발성 담도성 간경변증, 및 간염을 치료 또는 예방하는 방법이 본 명세서에서 제공되고, 상기 방법은 그것이 필요한 대상체에게 유효량의 화합물 A의 약제학적 조성물, 또는 복용 형태를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, JNK1 및/또는 JNK2의 저해에 의해 치료가능하거나 예방가능한 병태를 치료 또는 예방하는 방법이 본 명세서에서 제공되고, 상기 방법은 그것이 필요한 대상체에게 유효량의 화합물 A의 약제학적 조성물, 또는 복용 형태를 투여하는 것을 포함한다. 그와 같은 병태의 예는 하기를 포함한다: 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 천식, 기관지염, 알러지성 비염, 만성적 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 점액 대장염, 궤양성 대장염, 크론병, 헌팅턴병, 간염, 췌장염, 신염, 다발성 경화증, 홍반성 낭창, II형 당뇨병, 비만, 죽상경화증, 혈관성형술, 좌심실 비대, 심근경색증, 뇌졸중, 심장, 폐, 소화관, 신장, 간, 췌장, 비장 및 뇌의 허혈성 손상, 급성 또는 만성적 장기 이식 거부, 이식용 장기의 보존, 장기 부전 또는 팔다리의 손실 다음의 재협착증 (예를 들면, 허혈-재관류 부상, 트라우마, 전신 상해, 자동차 사고, 압좌 손상 또는 이식 부전으로부터 유래된 것을 비제한적으로 포함), 이식편 대 숙주 질환, 내독소 쇼크, 다발성 장기 부전, 건선, 화기, 화학물질 또는 방사선에의 노출로부터 화상, 습진, 피부염, 피부 이식, 허혈, 수술 또는 외상성 부상 (예를 들면, 차량 사고, 총상 또는 팔다리 압좌)과 관련된 허혈성 병태, 간질, 알츠하이머병, 파킨슨병, 박테리아 또는 바이러스성 감염에 대한 면역 반응, 악액질, 혈관신생 및 증식성 질환, 고형 종양, 및 다양한 조직 예컨대 결장, 직장, 전립선, 간, 폐, 기관지, 췌장, 뇌, 머리, 목, 위, 피부, 신장, 자궁경부, 혈액, 후두, 식도, 입, 인두, 비뇨기 방광, 난소 또는 자궁의 암.
일 구현예에서, JNK1 및/또는 JNK2- 매개된 장애를 갖는 대상체에서 질환 마커의 수준을 조절하는 방법 본 명세서에서 제공되고, 상기 방법은 유효량의 본 명세서에서 제공된 화합물 A 또는 약제학적 조성물을, 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, JNK1 및/또는 JNK2- 매개된 장애는 폐 섬유증이다. 일부 그와 같은 구현예에서, 질환 마커의 조절은, 예컨대 순환 혈액, 피부 생검, 결장 생검, 활막 조직, 및/또는 소변에서 대상체의 생물학적 샘플에서 평가된다. 그와 같은 구현예에서, 질환 마커 조절의 양은 화합물 A의 투여 전 및 후에 질환 마커의 양의 비교에 의해 평가된다. 일부 구현예에서, 질환 바이오마커의 조절은 기준선 수준과 비교하여 약 5%, 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 또는 약 100%의 감소이다. 일부 구현예에서, 질환 마커은 매트릭스 메탈로프로테이나제-7, 테나스신 C, 또는 계면활성제 단백질-D 중 1종 이상의 mRNA 또는 단백질 수준이다.
하나의 그와 같은 구현예에서, 화합물 A는 화합물 1이다. 또 다른 구현예에서, 화합물 A는 화합물 1의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 또 다른 구현예에서, 화합물 A는 고체 형태의 화합물 1이다.
5.9. 투여 경로 및 복용량
화합물 A의 약제학적 조성물, 및 복용 형태는 종래의 형태의 제제, 예컨대 정제, 과립, 분말, 트로키, 알약, 좌약, 주사, 현탁액, 시럽, 패치, 크림, 로션, 연고, 겔, 스프레이, 용액 및 에멀젼으로 대상체에게 경구로, 국소로 또는 비경구로 투여될 수 있다. 약제학적 조성물 중 유효량의 화합물 A는 경구 및 비경구 둘 모두의 투여를 위해 단위 복용량으로 원하는 효과; 예를 들면, 약 0.005 mg/대상체의 체중 kg 내지 약 10 mg/대상체의 체중 kg를 발휘할 수준일 수 있다.
대상체에게 투여될 화합물 A의 용량은 오히려 널리 가변적이고, 건강관리 종사자의 판단이 적용될 수 있다. 일반적으로, 화합물 A는 대상체에서 약 0.005 mg/대상체의 체중 kg 내지 약 10 mg/대상체의 체중 kg의 용량으로1 내지 4 회/1일로 투여될 수 있지만, 상기 복용량은 대상체의 연령, 체중 및 의료 병태 및 투여의 유형에 따라 적절하게 변할 수 있다. 일 구현예에서, 용량은 약 0.01 mg/대상체의 체중 kg 내지 약 5 mg/대상체의 체중 kg, 약 0.05 mg/대상체의 체중 kg 내지 약 1 mg/대상체의 체중 kg, 약 0.1 mg/대상체의 체중 kg 내지 약 0.75 mg/대상체의 체중 kg 또는 약 0.25 mg/대상체의 체중 kg 내지 약 0.5 mg/대상체의 체중 kg이다. 일 구현예에서, 1회 용량은 1일 단위로 주어진다임의의 주어진 경우에, 투여된 화합물 A의 양은 인자 예컨대 활성 구성요소의 용해도, 사용된 제형 및 투여 경로에 좌우될 것이다. 일 구현예에서, 국소 농도의 적용은 세포내 노출 또는 약 0.01 - 10 μM의 농도를 제공한다.
또 다른 구현예에서, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법이 본 명세서에서 제공되고, 상기 방법은 약 0.375 mg/1일 내지 약 750 mg/1일, 약 0.75 mg/1일 내지 약 375 mg/1일, 약 3.75 mg/1일 내지 약 75 mg/1일, 약 7.5 mg/1일 내지 약 55 mg/1일 또는 약 18 mg/1일 내지 약 37 mg/1일의 화합물 A를 포함하는 약제학적 조성물, 또는 복용 형태를 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법이 본 명세서에서 제공되고, 상기 방법은 약 1 mg/1일 내지 약 1200 mg/1일, 약 10 mg/1일 내지 약 1200 mg/1일, 약 100 mg/1일 내지 약 1200 mg/1일, 약 400 mg/1일 내지 약 1200 mg/1일, 약 600 mg/1일 내지 약 1200 mg/1일, 약 400 mg/1일 내지 약 800 mg/1일, 약 60 mg/1일 내지 약 720 mg/1일, 약 240 mg/1일 내지 약 720 mg/1일 또는 약 600 mg/1일 내지 약 800 mg/1일의 화합물 A를 포함하는 약제학적 조성물, 또는 복용 형태를 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 방법은 약제학적 조성물, 또는 복용 형태의 투여를 포함하고, 상기 방법은 약 400 mg/1일, 약 600 mg/1일 또는 약 800 mg/1일의 화합물 A를 포함하는 약제학적 조성물, 또는 복용 형태를 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법이 본 명세서에서 제공되고, 상기 방법은 약 10 mg/1일 내지 약 720 mg/1일, 약 10 mg/1일 내지 약 480 mg/1일, 약 60 mg/1일 내지 약 720 mg/1일 또는 약 240 mg/1일 내지 약 720 mg/1일의 화합물 A를 포함하는 약제학적 조성물, 또는 복용 형태를 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법이 본 명세서에서 제공되고, 상기 방법은 약 10 mg/1일, 약 30 mg/1일, 약 60 mg/1일, 약 100 mg/1일, 약 120 mg/1일, 약 240 mg/1일, 약 480 mg/1일, 또는 약 720 mg/1일의 화합물 A를 포함하는 약제학적 조성물, 또는 복용 형태를 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법이 본 명세서에서 제공되고, 상기 방법은 약 60 mg/1일, 약 160 mg/1일, 또는 약 400 mg/1일의 화합물 A를 포함하는 약제학적 조성물, 또는 복용 형태를 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법이 본 명세서에서 제공되고, 상기 방법은 약 100 mg/1일, 또는 약 200 mg/1일의 화합물 A를 포함하는 약제학적 조성물, 또는 복용 형태를 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법이 본 명세서에서 제공되고, 상기 방법은 약 100 mg/1일의 화합물 A를 포함하는 약제학적 조성물, 또는 복용 형태를 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법이 본 명세서에서 제공되고, 상기 방법은 약 200 mg/1일의 화합물 A를 포함하는 약제학적 조성물, 또는 복용 형태를 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법이 본 명세서에서 제공되고, 상기 방법은 약 10 mg/1일, 약 30 mg/1일, 약 60 mg/1일, 약 120 mg/1일, 약 160 mg/1일, 약 200 mg/1일, 약 240 mg/1일, 약 400 mg/1일, 약 480 mg/1일, 또는 약 720 mg/1일의 화합물 A를 포함하는 약제학적 조성물, 또는 복용 형태를 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 약 10 mg의 내지 약 100 mg, 약 1 mg의 내지 약 200 mg, 약 30 mg의 내지 약 200 mg, 약 35 mg의 내지 약 1400 mg, 약 125 mg의 내지 약 1000 mg, 약 250 mg의 내지 약 1000 mg, 또는 약 500 mg의 내지 약 1000 mg의 화합물 A 를 포함하는 단위 복용 제형이 본 명세서에서 제공된다.
또 다른 구현예에서, 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 140 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 280 mg, 약 350 mg, 약 480 mg, 약 500 mg, 약 560 mg, 약 700 mg, 약 720 mg, 약 750 mg, 약 1000 mg 또는 약 1400 mg의 화합물 A 를 포함하는 단위 복용 제형이 본 명세서에서 제공된다.
또 다른 구현예에서, 약 30 mg, 약 100 mg 또는 약 200 mg의 화합물 A 를 포함하는 단위 복용 형태가 본 명세서에서 제공된다.
화합물 A의 약제학적 조성물, 및 복용 형태는 매일 1, 2, 3, 4회 또는 그 초과 횟수로 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 화합물 A의 약제학적 조성물, 및 복용 형태는 14 일 동안 1일 1회 투여될 수 있다.
화합물 A의 약제학적 조성물, 및 복용 형태는 편리성 때문에 경구로 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 경구로 투여될 때, 화합물 A의 약제학적 조성물, 및 복용 형태는 식사 및 물와 함께 투여된다. 또 다른 구현예에서, 화합물 A의 약제학적 조성물, 및 복용 형태 (예를 들면, 과립 또는 분산성 정제)는 물 또는 쥬스 (예를 들면, 사과 쥬스 또는 오렌지 쥬스)에서 분산되고, 현탁액으로서 경구로 투여된다.
화합물 A의 약제학적 조성물, 및 복용 형태는 또한, 귀, 코, 눈, 또는 피부로 진피내로, 근육내로, 복강내로, 경피로, 정맥내로, 피하로, 비강내로, 경막외로, 설하로, 뇌내로, 질내로, 경피로, 직장으로, 점막으로, 흡입으로, 또는 국소로 투여될 수 있다. 투여 방식은 건강-관리 종사자의 재량에 맡겨지고, 의료 병태의 부위에 부분적으로 좌우될 수 있다.
하나의 그와 같은 구현예에서, 화합물 A는 화합물 1이다. 또 다른 구현예에서, 화합물 A는 화합물 1의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 또 다른 구현예에서, 화합물 A는 고체 형태의 화합물 1이다.
5.10. 복용 형태를 제조하는 방법
본 명세서에서 제공된 복용 형태는 조제실의 방법 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있지만, 모든 방법은 활성 성분을, 1종 이상의 필요한 성분을 구성하는 부형제와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 부형제 또는 미분된 고체 부형제 또는 둘 모두와 균일하게 혼합(예를 들면, 직접적인 블렌드)하고, 및 그 다음, 필요하면, 생성물을 원하는 제시 (예를 들면, 압축 예컨대 롤러-압축)로 형성화하여 제조된다. 원한다면, 정제는 표준 수성 또는 비-수성 기술에 의해 코팅될 수 있다.
본 명세서에서 제공된 복용 형태는 선택적으로 1종 이상의 부속 성분을 압축 또는 성형하여 제조될 수 있다. 압축 정제는 자유 흐름 형태 예컨대, 상기의 부형제 및/또는 표면 활성 또는 분산제와 선택적으로 혼합된 분말 또는 과립으로 활성 성분을 적합한 기계에서 압축하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화된 화합물의 적합한 기계 혼합물을 성형하여 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 활성 성분 및 부형제는 직접적으로 블렌딩되고 직접적으로 정제로 압축된다. 직접적인-블렌딩된 복용 형태가 특정 사례에서 결속된 (예를 들면, 롤러-결속된) 복용 형태로부터 더 유리할 수 있는 것은, 직접적인-블렌딩이 압축 공정을 사용하여 제조하는 동안에 성분의 공기 중의 입자에 의해 야기될 수 있는 유해한 건강 영향을 감소 또는 제거할 수 있기 때문이다.
직접적인 블렌드 제형이 특정 사례에서 유리할 수 있는 것은, 최종 복용 형태, 예를 들면, 정제로 가공되기 전에 활성제 및 부형제의 단 하나의 블렌딩 단계를 필요로 하기 때문이다. 이것은 공기 중의 입자 또는 분진의 생성을 최소로 감소시키는 반면, 롤러-압축 공정이 분진를 생성하기 쉬울 수 있다. 롤러-압축 공정에서, 결속된 물질은 추가 공정 동안에 더 작은 입자로 종종 밀링된다. 밀링 조작이 유의미한 양의 공기 중의 입자를 생성할 수 있는 것은, 제조에서 이러한 단계의 목적이 물질 입자 크기를 감소시키는 것이기 때문이다. 그 다음 밀링된 물질은 최종 복용 형태의 제조 전에 다른 성분과 블렌딩된다.
특정 활성 성분에 대해, 특히 낮은 용해도를 갖는 화합물에 대해, 활성 성분의 입자 크기는 활성 성분의 가용화 속도를 증가시키는데 도움이 되도록 미세 분말로 감소된다. 가용화 속도의 증가는 활성 성분이 위장관에서 효과적으로 흡수되도록 하는데 종종 필요하다. 그러나 미세 분말이 정제로 직접적으로-블렌딩되고 압축되기 위해, 부형제는 바람직하게는 직접적인-블렌드 공정에 적합한 성분을 부여하는 특정 특징을 제공해야 한다. 그와 같은 특징의 예는, 비제한적으로, 허용가능한 유동 특성을 포함한다. 일 구현예에서, 따라서, 수득한 혼합물이 직접적인-블렌드 공정에 적합하도록 하는 특징, 예를 들면, 양호한 유동 특성을 제공할 수 있는 부형제의 용도 및 그것을 포함하는 조성물이 본 명세서에서 제공된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 조성물을 제조하는 방법이 본 명세서에서 제공되고, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다: (i) 원하는 양의 화합물 A 및 원하는 양의 부형제의 제1 부분을 계량하는 단계; (ii) 계면활성제(들)의 수용액을 제조하는 단계; (iii) 화합물 A와 부형제의 제1 부분의 혼합물을 계면활성제(들) 없이 스크린에 통과시키는 단계; (iv) 화합물 A, 계면활성제(들)의 수용액 및 부형제의 제1 부분을 혼합 또는 블렌딩하는 단계; (v) 혼합물을 건조시키는 단계; (vi) 부형제의 제2 부분을 스크린에 통과시키는 단계; (vii) 단계 (v)의 혼합물 및 부형제의 제2 부분을 혼합 또는 블렌딩하는 단계; (viii) 원하는 양의 윤활제를 계량하는 단계; (ix) 윤활제를 스크린에 통과시키는 단계; (x) 단계 (vii)의 혼합물 및 윤활제를 혼합 또는 블렌딩하는 단계; (xi) 단계 (x)의 혼합물을 압축하는 단계; 및 (ix) 압축된 혼합물을 코팅제로 코팅하는 단계. 일 구현예에서, 화합물 A, 부형제 및 윤활제의 혼합물은 정제 형태로 압축된다. 일 구현예에서, 스크린은 18 메쉬 스크린이다. 또 다른 구현예에서, 스크린은 1000 μm 스크린이다. 일 구현예에서, 스크린은 20 메쉬 스크린이다. 또 다른 구현예에서, 스크린은 841 μm 스크린이다. 일 구현예에서, 스크린은 30 메쉬 스크린이다. 또 다른 구현예에서, 스크린은 595 μm 스크린이다.
하나의 그와 같은 구현예에서, 화합물 A는 화합물 1이다. 또 다른 구현예에서, 화합물 A는 화합물 1의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 또 다른 구현예에서, 화합물 A는 고체 형태의 화합물 1이다.
5.11. 용해 프로파일
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 A를 포함하는 정제는 용해 프로파일을 가지며, 여기서 화합물 A의 약 A00%는 약 10-20 분, 약 30-40 분, 약 50-60 분, 약 70-80 분, 약 90-100 분 또는 약 110-120 분 내에 약 pH 4.5의의 0.1N HCl 수용액, 0.01N HCl 수용액 또는 수성 완충 용액에서 방출된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 A를 포함하는 정제는 용해 프로파일을 가지며, 여기서 화합물 A의 약 50%는 약 5-10 분 내에 0.1N HCl 수용액에서 방출된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 A를 포함하는 정제는 용해 프로파일을 가지며, 여기서 화합물 A의 약 50%는 약 8 분 내에 0.1N HCl 수용액에서 방출된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 A를 포함하는 정제는 용해 프로파일을 가지며, 여기서 화합물 A의 약 50%는 약 1-5 분 내에서 0.01N HCl 수용액에서 방출된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 A를 포함하는 정제는 용해 프로파일을 가지며, 여기서 화합물 A의 약 50%는 약 3 분 내에 0.01N HCl 수용액에서 방출된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 A를 포함하는 정제는 용해 프로파일을 가지며, 여기서 화합물 A의 약 50%는 약 10-15 분 내에 약 pH 4.5의 수성 완충 용액에서 방출된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 A를 포함하는 정제는 용해 프로파일을 가지며, 여기서 화합물 A의 약 50%는 약 12 분 내에 약 pH 4.5의 수성 완충 용액에서 방출된다.
하나의 그와 같은 구현예에서, 화합물 A는 화합물 1이다. 또 다른 구현예에서, 화합물 A는 화합물 1의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 또 다른 구현예에서, 화합물 A는 고체 형태의 화합물 1이다.
5.12. 화합물 1의 염
화합물 1의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에서 추가로 제공되고, 상기 염은 하이드로클로라이드, 설페이트, 포스페이트, L-타르트레이트, L-말레이트, L-락테이트, 석시네이트, p-톨루엔설페이트 (토실레이트), 메탄설페이트 (메실레이트), 벤젠설페이트 (베실레이트), 푸마레이트 및 시트레이트 염을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 화합물 A의 약제학적 조성물 및 복용 형태는 화합물 1의 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 염은 하이드로클로라이드, 설페이트, 포스페이트, L-타르트레이트, L-말레이트, L-락테이트, 석시네이트, p-톨루엔설페이트 (토실레이트), 메탄설페이트 (메실레이트), 벤젠설페이트 (베실레이트), 푸마레이트 및 시트레이트 염을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 사용 방법은 화합물 1의 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함하고, 상기 염은 하이드로클로라이드, 설페이트, 포스페이트, L-타르트레이트, L-말레이트, L-락테이트, 석시네이트, p-톨루엔설페이트 (토실레이트), 메탄설페이트 (메실레이트), 벤젠설페이트 (베실레이트), 푸마레이트 및 시트레이트 염을 포함한다.
본 명세서에서 제공된 염 (예를 들면, 화합물 1의 HCl 염, H2SO4 염, H3PO4 염, L-타르트레이트 염, L-락테이트 염, L-말레이트 염, 시트레이트 염, 석시네이트 염, 토실레이트 염, 메실레이트 염, 베실레이트 염 및 푸마레이트 염)은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 수많은 방법을 사용하여 특성규명될 수 있고, 상기 방법은, 비제한적으로, 단일 결정 X-선 회절, X-선 분말 회절 (XRPD), 현미경검사 (예를 들면, 주사 전자 현미경 (SEM), 편광 현미경검사 (PLM) 및 고온-스테이지 현미경검사)), 열적 분석 (예를 들면, 시차주사열량계 (DSC)), 동적 증기 수착 (DVS), 열적 중량측정 분석 (TGA), 분광법 (예를 들면, 적외선, 라만, 및 고체상 핵자기 공명), 초고-고성능 액체 크로마토그래피 (UHPLC), 및 양성자 핵자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼.본 명세서에서 제공된 염의 입자 크기 및 크기 분포는 종래의 방법, 예컨대 레이저 광 산란 기술에 의해 결정될 수 있다.
X-선 분말 회절 패턴의 피크의 수치는 기계마다 또는 샘플마다 약간 변할 수 있고, 따라서 인용된 상기 값은 절대적인 것으로 해석되지 않고, 허용가능한 가변성, 예컨대 ±0.2˚2θ인 것으로 이해되어야 한다 (참고 United State Pharmacopoeia, 페이지 2228 (2003)).
특정 구현예에서, 화합물 1의 염을 제조하는 증발 방법이 본 명세서에서 제공되고, 상기방법은 1) 화합물 1을 용매에서 용해시켜 용액을 얻는 단계; 2) 산성 반대 이온을 부가하는 단계; 3) 상기 용액을 증발시켜 고형물을 얻는 단계; 및 4) 고형물을 수집하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 용매는 ACN, EtOH, EtOAc, 헥산, IPA MeOAc, MTBE, MeNO2 또는 아세톤이다. 특정 구현예에서, 산성 반대 이온은 HCl, H2SO4, H3PO4, L-타르타르산, L-락트산, L-말산, 시트르산, 석신산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 푸마르산에 의해 제공된다.
5.13. 화합물 1의 HCl 염
일 구현예에서, 화합물 1의 HCl 염이 본 명세서에서 제공된다. 특정 구현예에서, HCl 염은 7종의 상이한 형태를 갖는다.
특정 구현예에서, HCl 염은 화합물 1 및 HCl을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다. 특정 구현예에서, HCl 염은 EtOH/IPA, IPA, EtOAc, 아세톤 또는 물에서 화합물 1 및 HCl를 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다.
일 구현예에서, HCl 염 형태 1은 ACN에서 화합물 1 및 HCl를 포함하는 용액의 증발, SGF에서 현탁 또는 수분에의 노출에 의해 제조된 수화물이다.
일 구현예에서, HCl 염 형태 2는 물을 함유하고 EtOH/IPA 또는 IPA에서 화합물 1 및 HCl를 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다. 일 구현예에서, HCl 염 형태 2는 수분에 노출되거나 (HCl 염 형태 1로) 또는 물에서 현탁될 때 (HCl 염 형태 7로) 수화물로 전환된다.
일 구현예에서, HCl 염 형태 3은 EtOAc에서 화합물 1 및 HCl을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다.
일 구현예에서, HCl 염 형태 4는 아세톤에서 화합물 1 및 HCl을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다.
일 구현예에서, HCl 염 형태 5는 HCl 염 형태 2를 180 ℃로 가열하여 제조된다. 일 구현예에서, HCl 염 형태 5는 수분에 노출될 때 수화물 (HCl 염 형태 1)로 전환된다.
일 구현예에서, HCl 염 형태 6은 탈수된 수화물이다. 일 구현예에서, HCl 염 형태 6은 HCl 염 형태 2를 220 ℃ 로 가열하여 제조된다. 일 구현예에서, HCl 염 형태 6은 수분에 노출될 때 수화물 (HCl 염 형태 1)로 전환된다.
일 구현예에서, HCl 염 형태 7은 수화물이다. 일 구현예에서, HCl 염 형태 7은 주위 온도에서 HCl 염 형태 1를 물에서 현탁시켜 제조된다.
일 구현예에서, HCl 염은 고체이다. 일 구현예에서, HCl 염은 결정성이다. 일 구현예에서, HCl 염은 무수이다. 일 구현예에서, HCl 염은 흡습성이다. 또 다른 구현예에서, HCl 염은 수화물이다. 또 다른 구현예에서, HCl 염 형태 1은 1수화물이다.
일 구현예에서, HCl 염 형태 2는 도 34에서 묘사된 대표적인 TGA 온도기록도에 실질적으로 대응하는 TGA 온도기록도를 갖는다. 특정 구현예에서, HCl 염 형태 2는 대략 25 ℃로부터 대략 300 ℃로 가열될 때 대략 25 ℃ 내지 대략 119.9 ℃에서 샘플의 총 질량의 대략 2.82%의 총 질량 손실을 포함하는 TGA 온도기록도를 나타낸다. 따라서, 특정 구현예에서, HCl 염 형태 2는 약 주위 온도로부터 약 300 ℃로 가열될 때 그것의 총 질량의 약 2.82%를 잃는다.
일 구현예에서, HCl 염 형태 2는 대략 25 ℃로부터 대략 300 ℃로 가열될 때 163.0 ℃에서 흡열 사건을 포함하는 도 34에서 묘사된 DSC 온도기록도를 갖는다. 일 구현예에서, DSC 온도기록도는 추가로, 대략 25 ℃로부터 대략 300 ℃로 가열될 때 약 220 ℃의 개시 온도와 함께 용융 및 분해 사건을 포함한다.
일 구현예에서, HCl 염 형태 2는 도 41에서 묘사된 DVS 등온 플롯을 실질적으로 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, HCl 염 형태 1-4는, 하기에 의해 나타낸 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, HCl 염 형태 1-4는 도 6에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일 구현예에서, HCl 염 형태 1-4는 도 7에서 묘사된 라만 스펙트럼을 실질적으로 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, HCl 염 형태 1는, 하기에 의해 나타낸 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, HCl 염 형태 1은 도 75에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, HCl 염 형태 1은 하기에서 1개 이상의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.5, 7.5, 9.0, 9.7, 11.2, 13.1, 13.9, 15.9, 16.5, 17.2, 17.3, 18.3, 19.6, 19.8, 21.7, 22.0, 22.9, 23.7, 24.6, 24.9, 25.9, 26.4, 27.3, 27.7, 28.2, 28.5, 29.9, 30.6, 31.0, 31.2, 31.7, 32.0, 32.6, 33.0, 33.4, 33.7, 34.2, 36.3, 37.8 또는 38.8˚2θ (도 75에서 묘사됨). 특정 구현예에서, HCl 염 형태 1은 하기에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.5, 11.2, 17.2, 17.3, 18.3, 19.6, 21.7 또는 23.7˚2θ. 또 다른 구현예에서, HCl 염 형태 1은 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.5, 13.1, 18.3, 19.6 또는 21.7˚2θ. 또 다른 구현예에서, HCl 염 형태 1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 41개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (표 32에서 제시됨)을 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, HCl 염 형태 2는, 하기에 의해 나타낸 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, HCl 염 형태 2는 도 76에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, HCl 염 형태 2는 하기에서 1개 이상의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.37, 7.92, 9.23, 9.53, 11.95, 12.40, 12.61, 13.09, 14.90, 15.69, 16.52, 17.92, 18.17, 18.64, 18.94, 20.54, 20.69, 20.93, 21.36, 21.69, 22.05, 22.80, 23.55, 24.28, 24.71, 25.09, 25.25, 25.78, 25.99, 27.02, 28.42, 28.87, 29.63, 30.74, 31.58, 31.87, 32.33, 32.76, 33.35, 34.02, 35.10, 36.06, 36.61, 37.00, 37.86, 38.10, 39.16 또는 39.92˚2θ (도 76에서 묘사됨)을 갖는다. 특정 구현예에서, HCl 염 형태 2는 하기에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 7.92, 9.23, 18.64, 18.94, 20.69, 25.25, 27.02 또는 29.63˚2θ. 또 다른 구현예에서, HCl 염 형태 2는 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 7.92, 9.23, 18.94, 20.69 또는 29.63˚2θ. 또 다른 구현예에서, HCl 염 형태 2는 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 7.92, 9.23, 11.95, 12.40 또는 18.94˚2θ. 또 다른 구현예에서, HCl 염 형태 2는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 또는 48 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (표 33에서 제시됨)을 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, HCl 염 형태 3는, 하기에 의해 나타낸 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, HCl 염 형태 3은 도 77에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, HCl 염 형태 3은 하기에서 1개 이상의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.71, 9.48, 9.85, 11.34, 13.24, 14.10, 16.75, 17.86, 18.44, 19.67, 21.82, 23.10, 23.84, 25.03, 26.04, 27.81, 30.65, 31.83 또는 38.91˚2θ (도 77에서 묘사됨)을 갖는다. 특정 구현예에서, HCl 염 형태 3은 하기에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.71, 9.85, 11.34, 13.24, 16.75, 18.44, 19.67 또는 21.82˚2θ. 또 다른 구현예에서, HCl 염 형태 3은 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.71, 11.34, 13.24, 16.75 또는 18.44˚2θ. 또 다른 구현예에서, HCl 염 형태 3은 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.71, 9.48, 11.34, 13.24 또는 18.44˚2θ. 또 다른 구현예에서, HCl 염 형태 3은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 19 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (표 34에서 제시됨)을 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, HCl 염 형태 4는, 하기에 의해 나타낸 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, HCl 염 형태 4는 도 78에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, HCl 염 형태 4는 하기에서 1개 이상의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.65, 5.73, 7.50, 9.31, 9.77, 11.38, 13.77, 14.23, 16.20, 17.16, 17.54, 18.16, 18.69, 19.06, 20.56, 21.65, 21.75, 22.10, 22.65, 23.05, 24.04, 26.18, 28.30, 28.45, 28.70, 29.59, 30.90, 32.47 또는 35.63˚2θ (도 78에서 묘사됨)을 갖는다. 특정 구현예에서, HCl 염 형태 4는 하기에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.65, 5.73, 9.77, 11.38, 13.77, 17.16, 21.65 또는 29.59˚2θ. 또 다른 구현예에서, HCl 염 형태 4는 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.65, 5.73, 9.77, 11.38 또는 13.77˚2θ. 또 다른 구현예에서, HCl 염 형태 4는 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.65, 9.77, 11.38, 13.77 또는 21.65˚2θ. 또 다른 구현예에서, HCl 염 형태 4는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 26, 28 또는 29 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (표 35에서 제시됨)을 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, HCl 염 형태 5는, 하기에 의해 나타낸 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, HCl 염 형태 5는 도 79에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, HCl 염 형태 5는 하기에서 1개 이상의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.63, 6.29, 7.61, 8.45, 9.74, 10.76, 11.27, 12.23, 12.59, 13.16, 14.02, 14.63, 15.97, 16.63, 16.92, 17.35, 17.74, 18.40, 18.69, 19.10, 19.66, 21.80, 22.63, 23.05, 23.80, 24.58, 24.98, 25.94, 26.51, 27.78, 28.25, 28.57, 30.62, 31.38, 31.78, 32.61, 33.01, 33.40, 35.40, 37.88 또는 38.82˚2θ (도 79에서 묘사됨)을 갖는다. 특정 구현예에서, HCl 염 형태 5는 하기에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.63, 17.35, 18.40, 18.69, 19.66, 21.80, 23.80 또는 25.94˚2θ. 또 다른 구현예에서, HCl 염 형태 5는 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.63, 18.69, 19.66, 21.80 또는 23.80˚2θ. 또 다른 구현예에서, HCl 염 형태 5는 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.63, 8.45, 10.76, 14.63 또는 21.80˚2θ. 또 다른 구현예에서, HCl 염 형태 5는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (표 36에서 제시됨)을 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, HCl 염 형태 6는, 하기에 의해 나타낸 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, HCl 염 형태 6은 도 80에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, HCl 염 형태 6은 하기에서 1개 이상의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.58, 7.61, 8.27, 9.13, 9.74, 11.19, 13.14, 13.99, 15.91, 16.65, 16.87, 17.33, 18.38, 19.67, 19.92, 21.79, 21.99, 23.03, 23.32, 23.77, 24.66, 24.97, 25.33, 25.92, 26.52, 27.38, 27.76, 28.24, 28.54, 30.62, 31.34, 31.74, 32.63, 33.04, 33.47, 36.38, 37.83 또는 38.79˚2θ (도 80에서 묘사됨)을 갖는다. 특정 구현예에서, HCl 염 형태 6은 하기에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.58, 11.19, 13.14, 17.33, 18.38, 19.67, 21.79 또는 23.77˚2θ. 또 다른 구현예에서, HCl 염 형태 6은 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.58, 17.33, 18.38, 19.67 또는 21.79˚2θ. 또 다른 구현예에서, HCl 염 형태 6은 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.58, 8.27, 18.38, 19.67 또는 21.79˚2θ. 또 다른 구현예에서, HCl 염 형태 6은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37 또는 38 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (표 37에서 제시됨)을 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, HCl 염 형태 7는, 하기에 의해 나타낸 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, HCl 염 형태 7은 도 81에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, HCl 염 형태 7은 하기에서 1개 이상의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.54, 7.61, 8.95, 9.85, 11.14, 12.86, 14.14, 15.77, 16.83, 17.29, 17.51, 18.04, 18.33, 18.69, 19.82, 21.94, 23.05, 23.90, 28.28, 30.66, 32.02 또는 38.98˚2θ (도 81에서 묘사됨)을 갖는다. 특정 구현예에서, HCl 염 형태 7은 하기에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.54, 7.61, 11.14, 18.04, 19.82, 21.94, 23.05 또는 38.98˚2θ. 또 다른 구현예에서, HCl 염 형태 7은 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.54, 7.61, 18.04, 19.82 또는 23.05˚2θ. 또 다른 구현예에서, HCl 염 형태 7은 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.54, 7.61, 8.95, 12.86 또는 18.04˚2θ. 또 다른 구현예에서, HCl 염 형태 7은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 22개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (표 38에서 제시됨)을 갖는다.
5.14. 화합물 1의 H2SO4 염
일 구현예에서, 화합물 1의 H2SO4 염이 본 명세서에서 제공된다. 특정 구현예에서, H2SO4 염은 3종의 상이한 형태를 갖는다.
일 구현예에서, H2SO4 염 형태 1은 ACN, IPA 또는 EtOAc 화합물 1 및 H2SO4을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다.
일 구현예에서, H2SO4 염 형태 2는 아세톤에서 화합물 1 및 H2SO4을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다.
일 구현예에서, H2SO4 염 형태 3은 80 ℃ 및 75% 상대 습도에서 형태 1을 보관하여 제조된다. 일 구현예에서, H2SO4 염 형태 3은 80 ℃ 및 75% 상대 습도에서 2 주 동안 형태 1을 보관하여 제조된다.
일 구현예에서, H2SO4 염은 고체이다. 일 구현예에서, H2SO4 염은 결정성이다. 일 구현예에서, H2SO4 염은 무수이다. 일 구현예에서, H2SO4 염은 흡습성이다. 또 다른 구현예에서, H2SO4 염은 수화물이다.
특정 구현예에서, H2SO4 염은 증발에 의해 제조된다. 일 구현예에서, H2SO4 염은 ACN, IPA, EtOAc 또는 아세톤에서 화합물 1 및 H2SO4을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다.
일 구현예에서, H2SO4 염 형태 1은 도 35에서 묘사된 대표적인 TGA 온도기록도에 실질적으로 대응하는 TGA 온도기록도를 갖는다. 특정 구현예에서, H2SO4 형태 1 염은 대략 25 ℃로부터 대략 300 ℃로 가열될 때 대략 25 ℃ 내지 대략 119.9 ℃에서 샘플의 총 질량의 대략 0.28%의 총 질량 손실을 포함하는 TGA 온도기록도를 나타낸다. 따라서, 특정 구현예에서, H2SO4 염 형태 1은 약 주위 온도로부터 약 300 ℃로 가열될 때 그것의 총 질량의 약 0.28% 를 잃는다.
일 구현예에서, H2SO4 염 형태 1은 대략 25 ℃로부터 대략 300 ℃로 가열될 때 약 86.0 ℃ 내지 88.4 ℃에서 Tg-유사 사건을 포함하는 도 35에서 묘사된 DSC 온도기록도를 갖는다. 일 구현예에서, DSC 온도기록도는 추가로, 대략 25 ℃로부터 대략 300 ℃로 가열될 때 약 235 ℃의 개시 온도와 함께 용융 및 분해 사건을 포함한다.
일 구현예에서, H2SO4 염 형태 1은 도 43에서 묘사된 DVS 등온 플롯을 실질적으로 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, H2SO4 염 형태 1-3는, 하기에 의해 나타낸 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, H2SO4 염 형태 1-2는 도 8에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 구현예에서, H2SO4 염 형태 3은 도 84에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일 구현예에서, H2SO4 염 형태 1-2는 도 9에서 묘사된 라만 스펙트럼을 실질적으로 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, H2SO4 염 형태 1는, 하기에 의해 나타낸 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, H2SO4 염 형태 1은 도 82에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, H2SO4 염 형태 1은 하기에서 1개 이상의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.40, 5.66, 9.02, 10.74, 14.78, 16.16, 16.65, 17.65, 18.18, 18.69, 19.67, 20.50, 21.62, 22.28, 22.75, 24.13, 24.57, 24.88, 25.42, 26.55, 28.49, 29.17, 29.88, 31.29, 32.15, 32.66, 33.21, 34.02, 35.78, 36.86, 37.43, 38.27 또는 39.64˚2θ (도 82에서 묘사됨)을 갖는다. 특정 구현예에서, H2SO4 염 형태 1은 하기에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.40, 10.74, 18.18, 18.69, 21.62, 22.28, 22.75 또는 26.55˚2θ. 또 다른 구현예에서, H2SO4 염 형태 1은 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.40, 18.18, 18.69, 21.62 또는 22.28˚2θ. 또 다른 구현예에서, H2SO4 염 형태 1은 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.40, 10.74, 18.18, 18.69 또는 22.28˚2θ. 또 다른 구현예에서, H2SO4 염 형태 1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 41개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (표 39에서 제시됨)를 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, H2SO4 염 형태 2는, 하기에 의해 나타낸 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, H2SO4 염 형태 2는 도 83에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, H2SO4 염 형태 2는 하기에서 1개 이상의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.63, 5.67, 15.25, 16.08, 17.87, 18.57, 21.83, 22.24, 22.75, 25.90, 26.53 또는 27.18˚2θ (도 83에서 묘사됨)을 갖는다. 특정 구현예에서, H2SO4 염 형태 2는 하기에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.63, 5.67, 15.25, 16.08, 17.87, 18.57, 22.24 또는 22.75˚2θ. 또 다른 구현예에서, H2SO4 염 형태 2는 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.63, 5.67, 17.87, 18.57 또는 22.75˚2θ. 또 다른 구현예에서, H2SO4 염 형태 2는 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.63, 11.30, 15.25, 17.87 또는 18.57˚2θ. 또 다른 구현예에서, H2SO4 염 형태 2는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (표 40에서 제시됨)를 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, H2SO4 염 형태 3는, 하기에 의해 나타낸 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, H2SO4 염 형태 3은 도 84에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, H2SO4 염 형태 3은 하기에서 1개 이상의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.60, 10.68, 11.22, 12.41, 13.81, 15.11, 15.96, 16.86, 17.67, 18.10, 18.48, 18.78, 19.15, 21.53, 22.10, 22.38, 22.61, 23.65, 24.56, 25.22, 25.85, 26.27, 27.24, 33.38, 34.20 또는 37.96˚2θ (도 84에서 묘사됨)을 갖는다. 특정 구현예에서, H2SO4 염 형태 3은 하기에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.60, 17.67, 11.22, 22.38, 15.11, 18.10, 22.61, 22.10, 27.24, 10.68, 18.48, 또는 15.96˚2θ. 또 다른 구현예에서, H2SO4 염 형태 3은 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.60, 17.67, 11.22, 22.38, 또는 15.11˚2θ. 또 다른 구현예에서, H2SO4 염 형태 2는 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.60, 11.22, 15.11, 15.96, 17.67 또는 19.15˚2θ. 또 다른 구현예에서, H2SO4 염 형태 3은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 또는 26개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (표 41에서 제시됨)를 갖는다.
5.15. 화합물 1의 H3PO4 염
일 구현예에서, H3PO4 염이 본 명세서에서 제공된다.
일 구현예에서, H3PO4 염은 고체이다. 일 구현예에서, H3PO4 염은 결정성이다. 일 구현예에서, H3PO4 염은 무수이다. 일 구현예에서, H3PO4 염은 흡습성이 없다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 H3PO4 염은 화합물 1 및 H3PO4을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다. 일 구현예에서, H3PO4 염은 ACN, IPA, EtOAc 또는 아세톤에서 화합물 1 및 H3PO4을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다.
일 구현예에서, H3PO4 염은 도 36에서 묘사된 대표적인 TGA 온도기록도에 실질적으로 대응하는 TGA 온도기록도를 갖는다. 특정 구현예에서, H3PO4 염은 대략 25 ℃로부터 대략 300 ℃로 가열될 때 대략 25 ℃ 내지 대략 119.9 ℃에서 샘플의 총 질량의 대략 0.25%의 총 질량 손실을 포함하는 TGA 온도기록도를 나타낸다. 따라서, 특정 구현예에서, H3PO4 염은 약 주위 온도로부터 약 300 ℃로 가열될 때 그것의 총 징량의 약 0.25% 를 잃는다.
일 구현예에서, H3PO4 염은 대략 25 ℃로부터 대략 300 ℃로 가열될 때 약 169.9 ℃의 개시 온도와 함께 탈수 사건을 포함하는 도 36에서 묘사된 DSC 온도기록도를 갖는다. 일 구현예에서, DSC 온도기록도는 추가로, 대략 25 ℃로부터 대략 300 ℃로 가열될 때 약 238.3 ℃의 개시 온도와 함께 용융 및 분해 사건을 포함한다.
일 구현예에서, H3PO4 염은 도 45에서 묘사된 DVS 등온 플롯을 실질적으로 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, H3PO4 염은, 하기에 의해 지시된 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, H3PO4 염은 도 10에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일 구현예에서, H3PO4 염은 도 11에서 묘시된 바와 같이 실질적으로 라만 스펙트럼을 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, H3PO4 염은, 하기에 의해 지시된 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, H3PO4 염은 도 85에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, H3PO4 염은 하기에서 1개 이상의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.58, 5.73, 11.30, 15.27, 16.07, 16.37, 16.95, 17.46, 17.72, 18.37, 20.64, 20.98, 21.73, 22.34, 22.66, 23.31, 23.65, 24.14, 25.88, 26.42, 28.10, 28.39, 29.89, 30.38, 30.88, 31.35, 33.13, 34.32, 35.08, 35.91, 37.43 또는 38.89˚2θ (도 85에서 묘사됨)을 갖는다. 특정 구현예에서, H3PO4 염은 하기에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.58, 5.73, 11.30, 15.27, 16.95, 23.65, 25.88 또는 28.39˚2θ. 또 다른 구현예에서, H3PO4 염은 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.58, 5.73, 11.30, 15.27 또는 28.39˚2θ. 또 다른 구현예에서, H3PO4 염은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 32개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (표 50에서 제시됨)를 갖는다.
5.16. 화합물 1의 L-타르트레이트 염
일 구현예에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 염이 본 명세서에서 제공된다.
일 구현예에서, L-타르트레이트 염은 고체이다. 일 구현예에서, L-타르트레이트 염은 결정성이다. 일 구현예에서, L-타르트레이트 염은 약간 흡습성이다. 또 다른 구현예에서, L-타르트레이트 염은 수화물이다. 또 다른 구현예에서, L-타르트레이트 염은 디히드레이트이다. 또 다른 구현예에서, L-타르트레이트 염은 헤미-타르트레이트 디히드레이트이다.
특정 구현예에서, L-타르트레이트 염은 화합물 1 및 L-타르타르산을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다. 일 구현예에서, L-타르트레이트 염은 ACN, IPA, EtOAc 또는 아세톤에서 화합물 1 및 L-타르타르산을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다.
일 구현예에서, 화합물 1 대 L-타르타르산의 화학양론적 비는 L-타르트레이트 염에서 약 2:1이다.
일 구현예에서, L-타르트레이트 염은 도 37에서 묘사된 대표적인 TGA 온도기록도에 실질적으로 대응하는 TGA 온도기록도를 갖는다. 특정 구현예에서, L-타르트레이트 염은 대략 25 ℃로부터 대략 300 ℃로 가열될 때 대략 25 ℃ 내지 대략 119.9 ℃에서 샘플의 총 질량의 대략 3.97%의 총 질량 손실을 포함하는 TGA 온도기록도를 나타낸다. 따라서, 특정 구현예에서, L-타르트레이트 염은 약 주위 온도로부터 약 300 ℃로 가열될 때 그것의 총 징량의 약 3.97% 를 잃는다.
일 구현예에서, L-타르트레이트 염은 대략 25 ℃로부터 대략 300 ℃로 가열될 때 약 89.5 ℃의 개시 온도와 함께 탈수 사건을 포함하는 도 37에서 묘사된 DSC 온도기록도을 갖는다. 일 구현예에서, DSC 온도기록도는 추가로, 대략 25 ℃로부터 대략 300 ℃로 가열될 때 약 201.5 ℃의 개시 온도와 함께 용융 및 분해 사건을 포함한다.
일 구현예에서, L-타르트레이트 염은 도 47에서 묘사된 DVS 등온 플롯을 실질적으로 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, L-타르트레이트 염은, 하기에 의해 지시된 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, L-타르트레이트 염은 도 12에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일 구현예에서, L-타르트레이트 염은 도 13에서 묘시된 바와 같이 실질적으로 라만 스펙트럼을 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, L-타르트레이트 염 형태 1는, 하기에 의해 나타낸 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, L-타르트레이트 염 형태 1은 도 88에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, L-타르트레이트 염 형태 1은 하기에서 1개 이상의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 6.04, 9.47, 12.14, 13.73, 14.57, 15.19, 16.19, 16.68, 17.30, 18.27, 19.98, 20.31, 21.14, 22.08, 22.75, 23.21, 23.84, 24.33, 25.92, 26.51, 27.09, 27.75, 28.44, 29.52, 31.15, 31.83, 32.73, 33.31, 34.99, 35.55, 36.80, 37.25, 37.77 또는 38.41˚2θ (도 88에서 묘사됨)을 갖는다. 특정 구현예에서, L-타르트레이트 염 형태 1은 하기에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 6.04, 16.19, 16.68, 17.30, 19.98, 20.31, 23.21 또는 24.33˚2θ. 또 다른 구현예에서, L-타르트레이트 염 형태 1은 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 6.04, 16.19, 16.68, 19.98 또는 24.33˚2θ. 또 다른 구현예에서, L-타르트레이트 염 형태 1은 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 6.04, 12.14, 16.19, 18.27 또는 24.33˚2θ. 또 다른 구현예에서, L-타르트레이트 염 형태 1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 또는 34 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (표 51에서 제시됨)를 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, L-타르트레이트 염 형태 2는, 하기에 의해 나타낸 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, L-타르트레이트 염 형태 2는 도 89에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, L-타르트레이트 염 형태 2는 하기에서 1개 이상의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.02, 6.29, 6.46, 9.71, 12.47, 12.63, 15.21, 16.51, 16.56, 17.23, 18.82, 20.72, 22.49, 22.71, 24.04, 24.86, 24.95, 27.08, 28.25, 29.30, 30.78, 31.16, 31.30, 33.13, 33.96, 34.36, 34.87, 35.03, 35.14, 35.29, 36.36 또는 36.58˚2θ (도 89에서 묘사됨)을 갖는다. 특정 구현예에서, L-타르트레이트 염 형태 2는 하기에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 6.29, 6.46, 12.63, 16.51, 17.23, 20.72, 24.04 또는 24.95˚2θ. 또 다른 구현예에서, L-타르트레이트 염 형태 2는 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 6.29, 6.46, 16.51, 20.72 또는 24.04˚2θ. 또 다른 구현예에서, L-타르트레이트 염 형태 2는 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 6.29, 12.63, 16.51, 18.82 또는 24.95˚2θ. 또 다른 구현예에서, L-타르트레이트 염 형태 2는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 32개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (표 52에서 제시됨)를 갖는다.
5.17. 화합물 1의 L-락테이트 염
일 구현예에서, 화합물 1의 L-락테이트 염이 본 명세서에서 제공된다. 특정 구현예에서, L-락테이트 염은 2종의 상이한 형태를 갖는다.
특정 구현예에서, L-락테이트 염은 화합물 1 및 L-락트산을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다. 일 구현예에서, L-락테이트 염은 헥산 또는 EtOAc에서 화합물 1 및 L-락트산을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다.
일 구현예에서, L-락테이트 염 형태 1은 헥산에서 화합물 1 및 L-락트산을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다. 일 구현예에서, L-락테이트 염 형태 2는 EtOAc에서 화합물 1 및 L-락트산을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다.
일 구현예에서, L-락테이트 염은 고체이다. 일 구현예에서, L-락테이트 염은 결정성이다. 일 구현예에서, L-락테이트 염은 중간 정도의 흡습성이다. 또 다른 구현예에서, L-락테이트 염은 수화물이다.
일 구현예에서, L-락테이트 염 형태 2는 도 39에서 묘사된 대표적인 TGA 온도기록도에 실질적으로 대응하는 TGA 온도기록도를 갖는다. 특정 구현예에서, L-락테이트 염 형태 1은 대략 25 ℃로부터 대략 300 ℃로 가열될 때 대략 25 ℃ 내지 대략 119.9 ℃에서 샘플의 총 질량의 대략 1.74%의 총 질량 손실을 포함하는 TGA 온도기록도를 나타낸다. 따라서, 특정 구현예에서, L-락테이트 염 형태 1은 약 주위 온도로부터 약 300 ℃로 가열될 때 그것의 총 질량의 약 1.74% 를 잃는다.
일 구현예에서, L-타르트레이트 염 형태 2는 대략 25 ℃로부터 대략 300 ℃로 가열될 때 약 76.5 ℃의 개시 온도와 함께 탈수 사건을 포함하는 도 39에서 묘사된 DSC 온도기록도를 갖는다. 일 구현예에서, DSC 온도기록도는 추가로, 대략 25 ℃로부터 대략 300 ℃로 가열될 때 약 145.3 ℃의 개시 온도와 함께 용융 및 분해 사건을 포함한다.
일 구현예에서, L-락테이트 염 형태 2는 도 52에서 묘사된 DVS 등온 플롯을 실질적으로 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, L-락테이트 염 형태 1-2는, 하기에 의해 나타낸 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, L-락테이트 염 형태 1-2는 도 16에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일 구현예에서, L-락테이트 염 형태 1-2는 도 17에서 묘사된 라만 스펙트럼을 실질적으로 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, L-락테이트 염 형태 1는, 하기에 의해 나타낸 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, L-락테이트 염 형태 1은 도 86에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, L-락테이트 염 형태 1은 하기에서 1개 이상의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.77, 7.93, 9.57, 9.81, 10.01, 11.69, 12.09, 12.81, 13.72, 14.39, 14.66, 16.10, 16.89, 17.19, 17.70, 18.89, 19.20, 19.54, 19.72, 20.16, 20.43, 20.96, 21.55, 21.84, 23.12, 24.22, 24.67, 24.92, 25.21, 26.19, 27.06, 28.55, 29.20, 30.43, 32.82, 34.36 또는 36.29˚2θ (도 86에서 묘사됨)을 갖는다. 특정 구현예에서, L-락테이트 염 형태 1은 하기에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.77, 9.57, 9.81, 16.10, 18.89, 19.54, 20.16 또는 24.22˚2θ. 또 다른 구현예에서, L-락테이트 염 형태 1은 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.77, 9.57, 16.10, 19.54 또는 20.16˚2θ. 또 다른 구현예에서, L-락테이트 염 형태 1은 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.77, 7.93, 16.10, 20.16 또는 24.22˚2θ. 또 다른 구현예에서, L-락테이트 염 형태 1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 또는 37개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (표 53에서 제시됨)를 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, L-락테이트 염 형태 2는, 하기에 의해 나타낸 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, L-락테이트 염 형태 2는 도 87에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, L-락테이트 염 형태 2는 하기에서 1개 이상의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 9.69, 10.23, 12.14, 12.74, 13.29, 13.51, 15.62, 16.05, 16.29, 16.87, 17.02, 17.55, 18.00, 18.51, 18.97, 19.47, 20.41, 20.98, 21.45, 22.39, 22.64, 23.08, 23.50, 23.84, 24.03, 24.46, 24.88, 25.21, 26.42, 26.86, 27.24, 27.77, 28.23, 28.53, 30.47, 31.04, 31.58, 32.44, 33.93, 35.53, 36.58, 37.11 또는 38.68˚2θ (도 87에서 묘사됨)을 갖는다. 특정 구현예에서, L-락테이트 염 형태 2는 하기에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 9.69, 10.23, 13.29, 17.02, 18.51, 18.97, 19.47 또는 20.41˚2θ. 또 다른 구현예에서, L-락테이트 염 형태 2는 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 10.23, 17.02, 18.97, 19.47 또는 20.41˚2θ. 또 다른 구현예에서, L-락테이트 염 형태 2는 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 9.69, 10.23, 13.29, 17.02 또는 18.97˚2θ. 또 다른 구현예에서, L-락테이트 염 형태 2는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 또는 43개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (표 54에서 제시됨)을 갖는다.
5.18. 화합물 1의 L-말레이트 염
일 구현예에서, 화합물 1의 L-말레이트 염이 본 명세서에서 제공된다. 특정 구현예에서, L-말레이트 염은 4종의 상이한 형태를 갖는다
일 구현예에서, L-말레이트 염은 고체이다. 일 구현예에서, L-말레이트 염은 결정성이다. 일 구현예에서, L-말레이트 염은 흡습성이다. 또 다른 구현예에서, L-말레이트 염은 수화물이다.
특정 구현예에서, L-말레이트 염은 화합물 1 및 L-말산을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다. 일 구현예에서, L-말레이트 염은 ACN, IPA, EtOAc 또는 아세톤에서 화합물 1 및 L-말산을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다.
일 구현예에서, L-말레이트 염 형태 1은 ACN에서 화합물 1 및 L-말산을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다.
일 구현예에서, L-말레이트 염 형태 2는 MeNO2에서 화합물 1 및 L-말산을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다.
일 구현예에서, L-말레이트 염 형태 3은 EtOAc에서 화합물 1 및 L-말산을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다.
일 구현예에서, L-말레이트 염 형태 4는 IPA에서 화합물 1 및 L-말산을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다.
일 구현예에서, 화합물 1 대 L-말산의 화학양론적 비는 L-말산 염에서 약 1: 1이다.
일 구현예에서, L-말레이트 염 형태 2는 도 38에서 묘사된 대표적인 TGA 온도기록도에 실질적으로 대응하는 TGA 온도기록도를 갖는다. 특정 구현예에서, L-말레이트 염은 대략 25 ℃로부터 대략 300 ℃로 가열될 때 대략 25 ℃ 내지 대략 94.8 ℃에서 샘플의 총 질량의 대략 1.21%의 총 질량 손실을 포함하는 TGA 온도기록도를 나타낸다. 따라서, 특정 구현예에서, L-말레이트 염은 약 주위 온도로부터 약 300 ℃로 가열될 때 그것의 총 징량의 약 1.21% 를 잃는다.
일 구현예에서, L-말레이트 염 형태 2는 대략 25 ℃로부터 대략 300 ℃로 가열될 때 약 94.8 ℃의 개시 온도와 함께 탈수 사건을 포함하는 도 38에서 묘사된 DSC 온도기록도를 갖는다. 일 구현예에서, DSC 온도기록도는 추가로, 대략 25 ℃로부터 대략 300 ℃로 가열될 때 약 100.8 ℃의 개시 온도와 함께 고체-고체 전이 사건를 포함한다.
일 구현예에서, L-말레이트 염 형태 2는 도 50에서 묘사된 DVS 등온 플롯을 실질적으로 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, L-말레이트 염 형태 1-4는, 하기에 의해 나타낸 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, L-말레이트 염 형태 1-4는 도 18에서 나타낸 바와 같이 X-선 분말 회절 패턴을 실질적으로 갖는다.
일 구현예에서, L-말레이트 형태 1-4 염은 도 19에서 묘사된 라만 스펙트럼을 실질적으로 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, L-말레이트 염 형태 1는, 하기에 의해 나타낸 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, L-말레이트 염 형태 1은 도 90에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, L-말레이트 염 형태 1은 하기에서 1개 이상의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.52, 11.12, 15.86 또는 17.18˚2θ (도 90에서 묘사됨)을 갖는다. 또 다른 구현예에서, L-말레이트 염 형태 1은 하기에서 1, 2, 3 또는 4개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.52, 11.12, 15.86 또는 17.18˚2θ. 또 다른 구현예에서, L-말레이트 염 형태 1은 1, 2, 3 또는 4 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (표 55에서 제시됨)을 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, L-말레이트 염 형태 2는, 하기에 의해 나타낸 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, L-말레이트 염 형태 2는 도 91에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, L-말레이트 염 형태 2는 하기에서 1개 이상의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.48, 6.15, 7.56, 8.50, 8.99, 9.50, 11.08, 12.21, 12.97, 15.23, 16.09, 17.16, 17.50, 18.01, 18.48, 19.21, 19.69, 20.38, 21.09, 21.75, 22.47, 22.72, 23.70, 24.44, 24.96, 25.23, 25.80, 26.20, 26.51, 27.78, 28.41, 30.01, 30.41, 32.95, 34.90, 35.28, 35.91, 36.41 또는 37.63˚2θ (도 91에서 묘사됨)을 갖는다. 특정 구현예에서, L-말레이트 염 형태 2는 하기에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.48, 6.15, 7.56, 12.97, 15.23, 17.16, 18.48 또는 21.09˚2θ. 또 다른 구현예에서, L-말레이트 염 형태 2는 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.48, 6.15, 7.56, 18.48 또는 21.09˚2θ. 또 다른 구현예에서, L-말레이트 염 형태 2는 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.48, 6.15, 7.56, 15.23 또는 21.09˚2θ. 또 다른 구현예에서, L-말레이트 염 형태 2는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38 또는 39 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (표 56에서 제시됨)을 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, L-말레이트 염 형태 3는, 하기에 의해 나타낸 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, L-말레이트 염 형태 3은 도 92에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, L-말레이트 염 형태 3은 하기에서 1개 이상의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 4.89, 5.49, 7.25, 11.74, 12.39, 15.76, 16.34, 16.73, 19.79, 20.54 또는 21.23˚2θ (도 92에서 묘사됨)을 갖는다. 특정 구현예에서, L-말레이트 염 형태 3은 하기에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 4.89, 5.49, 7.25, 11.74, 12.39, 15.76, 16.73 또는 20.54˚2θ. 또 다른 구현예에서, L-말레이트 염 형태 3은 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 4.89, 5.49, 7.25, 15.76 또는 20.54˚2θ. 또 다른 구현예에서, L-말레이트 염 형태 3은 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 4.89, 5.49, 7.25, 11.74 또는 15.76˚2θ. 또 다른 구현예에서, L-말레이트 염 형태 3은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (표 57에서 제시됨)을 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, L-말레이트 염 형태 4는, 하기에 의해 나타낸 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, L-말레이트 염 형태 4는 도 93에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, L-말레이트 염 형태 4는 하기에서 1개 이상의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.91, 8.34, 10.45, 10.91, 12.67, 13.10, 13.48, 15.34, 16.71, 17.49, 17.89, 18.22, 18.72, 18.95, 19.41, 19.84, 20.21, 20.77, 21.22, 21.62, 21.91, 22.60, 23.99, 24.56, 25.03, 26.20, 27.19, 27.52, 28.45, 29.19, 29.60, 29.96, 30.24, 30.99, 31.61, 34.44, 35.66, 36.10, 36.86, 37.19, 37.83, 38.58 또는 39.05˚2θ (도 93에서 묘사됨)을 갖는다. 특정 구현예에서, L-말레이트 염 형태 4는 하기에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.91, 10.91, 18.22, 18.72, 20.77, 21.22, 21.91 또는 26.20˚2θ. 또 다른 구현예에서, L-말레이트 염 형태 4는 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.91, 10.91, 18.72, 20.77 또는 21.22˚2θ. 또 다른 구현예에서, L-말레이트 염 형태 4는 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.91, 10.91, 12.67, 18.72 또는 20.77˚2θ. 또 다른 구현예에서, L-말레이트 염 형태 4는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 또는 43개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (표 58에서 제시됨)을 갖는다.
5.19. 화합물 1의 시트레이트 염
일 구현예에서, 화합물 1의 시트레이트 염이 본 명세서에서 제공된다.
일 구현예에서, 시트레이트 염은 고체이다. 일 구현예에서, 시트레이트 염은 비정질이다.
특정 구현예에서, 시트레이트 염은 MTBE, MeNO2, 헥산 또는 MeOAc에서 화합물 1 및 시트르산을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다.
일 구현예에서, 화합물 1 대 시트르산의 화학양론적 비는 시트레이트 염에서 약 1: 1이다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, 시트레이트 염은, 하기에 의해 지시된 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, 시트레이트 염은 도 20에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일 구현예에서, 시트레이트 염은 도 21에서 묘시된 바와 같이 실질적으로 라만 스펙트럼을 갖는다.
5.20. 화합물 1의 석시네이트 염
일 구현예에서, 화합물 1의 석시네이트 염이 본 명세서에서 제공된다. 특정 구현예에서, 석시네이트 염은 3종의 상이한 형태를 갖는다.
일 구현예에서, 석시네이트 염은 고체이다. 일 구현예에서, 석시네이트 염은 결정성이다.
특정 구현예에서, 석시네이트 염은 화합물 1 및 석신산을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다. 일 구현예에서, 석시네이트 염은 ACN, IPA, EtOAc 또는 아세톤에서 화합물 1 및 석신산을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다.
일 구현예에서, 석시네이트 염 형태 1은 ACN 또는 EtOH에서 화합물 1 및 석신산을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다. 일 구현예에서, 석시네이트 염 형태 2는 EtOAc에서 화합물 1 및 석신산을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다.
특정 구현예에서, 고체 형태, 예를 들면, 석시네이트 염 형태 1-2는, 하기에 의해 나타낸 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, 석시네이트 염 형태 1-2는 도 22에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일 구현예에서, 석시네이트 염 형태 1-2는 도 23에서 묘사된 라만 스펙트럼을 실질적으로 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, 석시네이트 염 형태 1는, 하기에 의해 나타낸 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, 석시네이트 염 형태 1은 도 94에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, 석시네이트 염 형태 1은 하기에서 1개 이상의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.86, 8.43, 11.07, 11.79, 12.67, 13.55, 13.69, 14.47, 16.84, 17.38, 17.74, 18.77, 18.97, 19.22, 20.59, 21.11, 21.33, 21.43, 21.83, 21.90, 22.23, 22.78, 23.74, 23.97, 24.84, 25.12, 26.29, 27.42, 28.10, 28.20, 28.39, 28.88, 29.35, 29.57, 29.82, 30.88, 31.61, 33.87, 34.33, 35.36, 39.11 또는 39.85˚2θ (도 94에서 묘사됨)을 갖는다. 특정 구현예에서, 석시네이트 염 형태 1은 하기에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.86, 11.79, 17.74, 18.77, 21.90, 23.74, 26.29 또는 31.61˚2θ. 또 다른 구현예에서, 석시네이트 염 형태 1은 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.86, 11.79, 23.74, 26.29 또는 31.61˚2θ. 또 다른 구현예에서, 석시네이트 염 형태 1은 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.86, 11.79, 13.69, 21.33 또는 23.74˚2θ. 또 다른 구현예에서, 석시네이트 염 형태 1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 또는 42개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (표 59에서 제시됨)을 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, 석시네이트 염 형태 2는, 하기에 의해 나타낸 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, 석시네이트 염 형태 2는 도 95에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, 석시네이트 염 형태 2는 하기에서 1개 이상의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.69, 5.90, 6.18, 11.02, 16.48, 17.31, 18.49, 20.99, 22.30, 23.16, 29.01 또는 30.85˚2θ (도 95에서 묘사됨)을 갖는다. 특정 구현예에서, 석시네이트 염 형태 2는 하기에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.69, 5.90, 6.18, 11.02, 16.48, 18.49, 20.99 또는 30.85˚2θ. 또 다른 구현예에서, 석시네이트 염 형태 2는 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.69, 5.90, 6.18, 18.49 또는 20.99˚2θ. 또 다른 구현예에서, 석시네이트 염 형태 2는 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.69, 6.18, 11.02, 18.49 또는 20.99˚2θ. 또 다른 구현예에서, 석시네이트 염 형태 2는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (표 60에서 제시됨)을 갖는다.
5.21. 화합물 1의 토실레이트 염
일 구현예에서, 화합물 1의 토실레이트 염이 본 명세서에서 제공된다. 특정 구현예에서, 토실레이트 염은 3종의 상이한 형태를 갖는다.
일 구현예에서, 토실레이트 염은 고체이다. 일 구현예에서, 토실레이트 염은 결정성이다.
특정 구현예에서, 토실레이트 염은 화합물 1 및 p-톨루엔설폰산을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다. 일 구현예에서, 토실레이트 염은 ACN, IPA, EtOAc 또는 아세톤에서 화합물 1 및 p-톨루엔설폰산을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다.
일 구현예에서, 토실레이트 염 형태 1은 ACN에서 화합물 1 및 p-톨루엔설폰산을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다. 일 구현예에서, 토실레이트 염 형태 2는 MeNO2 또는 아세톤에서 화합물 1 및 p-톨루엔설폰산을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다. 일 구현예에서, 토실레이트 염 형태 3은 EtOAc에서 화합물 1 및 p-톨루엔설폰산을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, 토실레이트 염 형태 1-3는, 하기에 의해 나타낸 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, 토실레이트 염 형태 1-3은 도 24에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일 구현예에서, 토실레이트 염 형태 1-3은 도 25에서 묘사된 라만 스펙트럼을 실질적으로 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, 토실레이트 염 형태 1는, 하기에 의해 나타낸 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, 토실레이트 염 형태 1은 도 96에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, 토실레이트 염 형태 1은 하기에서 1개 이상의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 4.50, 6.22, 8.88, 9.55, 9.67, 12.19, 13.25, 13.89, 14.86, 15.71, 17.14, 17.73, 18.29, 18.63, 19.45, 19.90, 21.06, 21.71, 22.64, 23.12, 23.88, 24.27, 25.43, 25.84, 26.06, 26.37, 27.71, 28.45, 28.82, 29.20, 30.62, 31.45, 33.81, 34.89 또는 35.38˚2θ (도 96에서 묘사됨)을 갖는다. 특정 구현예에서, 토실레이트 염 형태 1은 하기에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 6.22, 8.88, 12.19, 13.89, 17.14, 19.45, 21.71 또는 22.64˚2θ. 또 다른 구현예에서, 토실레이트 염 형태 1은 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 6.22, 8.88, 13.89, 19.45 또는 21.71˚2θ. 또 다른 구현예에서, 토실레이트 염 형태 1은 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 6.22, 8.88, 12.19, 13.89 또는 21.71˚2θ. 또 다른 구현예에서, 토실레이트 염 형태 1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 또는 35 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (표 61에서 제시됨)을 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, 토실레이트 염 형태 2는, 하기에 의해 나타낸 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, 토실레이트 염 형태 2는 도 97에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, 토실레이트 염 형태 2는 하기에서 1개 이상의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.78, 6.24, 6.48, 7.01, 8.13, 9.79, 11.67, 12.04, 12.60, 14.25, 15.04, 15.57, 16.42, 17.53, 18.13, 18.31, 18.89, 19.55, 19.90, 21.36, 21.61, 21.94, 22.49, 22.74, 23.05, 23.35, 23.59, 24.36, 24.55, 25.53, 25.78, 26.54, 27.40, 28.07, 28.49, 29.32, 30.44, 32.58, 33.16, 33.62, 35.52 또는 36.88˚2θ (도 97에서 묘사됨). 특정 구현예에서, 토실레이트 염 형태 2는 하기에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 6.24, 6.48, 8.13, 11.67, 15.04, 18.31, 18.89 또는 23.59˚2θ. 또 다른 구현예에서, 토실레이트 염 형태 2는 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 6.24, 8.13, 11.67, 15.04 또는 18.31˚2θ. 또 다른 구현예에서, 토실레이트 염 형태 2는 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.78, 6.24, 6.48, 8.13 또는 21.36˚2θ. 또 다른 구현예에서, 토실레이트 염 형태 2는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 또는 42개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (표 62에서 제시됨)을 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, 토실레이트 염 형태 3는, 하기에 의해 나타낸 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, 토실레이트 염 형태 3은 도 98에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, 토실레이트 염 형태 3은 하기에서 1개 이상의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.59, 7.44, 8.91, 11.22, 13.13, 13.78, 14.05, 14.89, 15.62, 17.78, 18.15, 19.24, 19.70, 20.77, 21.72, 21.96, 22.40, 23.49, 24.97, 25.97, 26.66, 28.92 또는 31.46˚2θ (도 98에서 묘사됨). 특정 구현예에서, 토실레이트 염 형태 3은 하기에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.59, 11.22, 13.13, 17.78, 18.15, 20.77, 21.96 또는 22.40˚2θ. 또 다른 구현예에서, 토실레이트 염 형태 3은 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.59, 11.22, 18.15, 20.77 또는 22.40˚2θ. 또 다른 구현예에서, 토실레이트 염 형태 3은 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.59, 7.44, 11.22, 18.15 또는 20.77˚2θ. 또 다른 구현예에서, 토실레이트 염 형태 3은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (표 63에서 제시됨)을 갖는다.
5.22. 화합물 1의 메실레이트 염
일 구현예에서, 화합물 1의 메실레이트 염이 본 명세서에서 제공된다. 특정 구현예에서, 메실레이트 염은 2종의 상이한 형태를 갖는다.
일 구현예에서, 메실레이트 염은 고체이다. 일 구현예에서, 메실레이트 염은 결정성이다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 메실레이트 염은 화합물 1 및 메탄설폰산을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다. 일 구현예에서, 메실레이트 염은 ACN/IPA, EtOH/IPA, EtOAc 또는 아세톤에서 화합물 1 및 메탄설폰산을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다.
일 구현예에서, 메실레이트 염 형태 1은 ACN/IPA, EtOH/IPA 또는 아세톤에서 화합물 1 및 메탄설폰산을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다. 일 구현예에서, 메실레이트 염 형태 2는 EtOAc에서 화합물 1 및 메탄설폰산을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, 메실레이트 염 형태 1-2는, 하기에 의해 나타낸 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, 메실레이트 염 형태 1-2는 도 26에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일 구현예에서, 메실레이트 염 형태 1-2는 도 27에서 묘사된 라만 스펙트럼을 실질적으로 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, 메실레이트 염 형태 1는, 하기에 의해 나타낸 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, 메실레이트 염 형태 1은 도 99에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, 메실레이트 염 형태 1은 하기에서 1개 이상의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.78, 7.87, 10.30, 10.71, 11.61, 11.86, 12.39, 13.50, 13.83, 14.17, 15.05, 15.56, 15.80, 16.29, 17.06, 17.49, 17.74, 18.10, 18.30, 18.54, 19.25, 19.89, 20.18, 20.58, 20.98, 21.56, 21.95, 23.41, 24.22, 24.82, 25.53, 26.08, 26.77, 27.27, 28.17, 28.38, 29.03, 29.31, 29.87, 30.81, 32.02, 32.99, 34.03, 35.01, 35.45, 35.72, 36.33 또는 37.65˚2θ (도 99에서 묘사됨). 특정 구현예에서, 메실레이트 염 형태 1은 하기에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.78, 10.71, 11.61, 17.49, 18.10, 18.30, 18.54 또는 23.41˚2θ. 또 다른 구현예에서, 메실레이트 염 형태 1은 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.78, 10.71, 11.61, 18.10 또는 23.41˚2θ. 또 다른 구현예에서, 메실레이트 염 형태 1은 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.78, 7.87, 10.71, 18.10 또는 19.25˚2θ. 또 다른 구현예에서, 메실레이트 염 형태 1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 또는 48개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (표 64에서 제시됨)을 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, 메실레이트 염 형태 2는, 하기에 의해 나타낸 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, 메실레이트 염 형태 2는 도 100에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, 메실레이트 염 형태 2는 하기에서 1개 이상의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.14, 5.26, 10.45, 16.37, 18.36, 20.41, 20.95, 21.59, 21.86, 22.14, 22.63, 23.33, 24.24, 25.76, 26.16, 28.41 또는 31.70˚2θ (도 100에서 묘사됨). 특정 구현예에서, 메실레이트 염 형태 2는 하기에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.14, 5.26, 10.45, 18.36, 20.41, 20.95, 21.59 또는 26.16˚2θ. 또 다른 구현예에서, 메실레이트 염 형태 2는 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.14, 5.26, 10.45, 18.36 또는 20.95˚2θ. 또 다른 구현예에서, 메실레이트 염 형태 2는 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.14, 10.45, 18.36, 20.41 또는 20.95˚2θ. 또 다른 구현예에서, 메실레이트 염 형태 2는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 또는 17개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (표 65에서 제시됨)을 갖는다.
5.23. 화합물 1의 베실레이트 염
일 구현예에서, 화합물 1의 베실레이트 염이 본 명세서에서 제공된다.
일 구현예에서, 베실레이트 염은 고체이다. 일 구현예에서, 베실레이트 염은 결정성이다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 베실레이트 염은 화합물 1 및 벤젠설폰산을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다. 일 구현예에서, 베실레이트 염은 MeNO2에서 화합물 1 및 벤젠설폰산을 포함하는 용액의 증발에 의해 제조된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, 베실레이트 염은, 하기에 의해 지시된 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, 베실레이트 염은 도 28에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일 구현예에서, 베실레이트 염은 도 19에서 묘시된 바와 같이 실질적으로 라만 스펙트럼을 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, 베실레이트 염은, 하기에 의해 지시된 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, 베실레이트 염은 도 101에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, 베실레이트 염은 하기에서 1개 이상의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 6.29, 7.84, 9.64, 11.32, 12.63, 14.38, 15.89, 16.81, 17.44, 19.09, 19.39, 19.82, 20.31, 20.79, 21.63, 22.35, 22.82, 23.87, 25.30, 26.12, 27.64, 28.94 또는 34.90˚2θ (도 101에서 묘사됨). 특정 구현예에서, 베실레이트 염은 하기에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 6.29, 9.64, 11.32, 14.38, 19.39, 20.79, 23.87 또는 27.64˚2θ. 또 다른 구현예에서, 베실레이트 염은 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 6.29, 11.32, 14.38, 19.39 또는 23.87˚2θ. 또 다른 구현예에서, 베실레이트 염은 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 6.29, 7.84, 11.32, 14.38 또는 20.79˚2θ. 또 다른 구현예에서, 베실레이트 염은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (표 66에서 제시됨)을 갖는다.
화합물 1의 푸마레이트 염
일 구현예에서, 화합물 1의 푸마레이트 염이 본 명세서에서 제공된다.
일 구현예에서, 푸마레이트 염은 고체이다. 일 구현예에서, 푸마레이트 염은 결정성이다. 일 구현예에서, 푸마레이트 염은 헤미-푸마레이트 염이다.
특정 구현예에서, 푸마레이트 염은 화합물 1 및 푸마르산을 포함하는 용액의 증발로 제조된다. 일 구현예에서, 푸마레이트 염은 ACN에서 화합물 1 및 푸마르산을 포함하는 용액의 증발로 제조된다.
일 구현예에서, 화합물 1 대 푸마르산의 화학양론적 비는 푸마레이트 염 중 약 2:1이다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, 푸마레이트 염은, 하기에 의해 지시된 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, 푸마레이트 염은 도 28에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일 구현예에서, 푸마레이트 염은 도 29에서 묘시된 바와 같이 실질적으로 라만 스펙트럼을 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 고체 형태, 예를 들면, 푸마레이트 염은, 하기에 의해 지시된 바와 같이 실질적으로 결정성이다: 예를 들면, X-선 분말 회절 측정. 일 구현예에서, 푸마레이트 염은 도 102에서 실질적으로 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일 구현예에서, 푸마레이트 염은 하기에서 1개 이상의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.97, 8.31, 11.09, 11.92, 12.38, 12.97, 13.53, 14.72, 15.81, 16.66, 18.51, 18.92, 20.94, 21.36, 21.76, 22.34, 23.33, 24.08, 24.65, 25.58, 26.31, 28.74, 29.20, 29.83, 30.96, 31.72, 34.86 또는 36.34˚2θ (도 102에서 묘사됨). 특정 구현예에서, 푸마레이트 염은 하기에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.97, 11.09, 18.92, 21.36, 21.76, 26.31, 28.74 또는 31.72˚2θ. 또 다른 구현예에서, 푸마레이트 염은 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.97, 11.09, 21.36, 21.76 또는 26.31˚2θ. 또 다른 구현예에서, 푸마레이트 염은 하기에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖는다: 대략 5.97, 8.31, 11.09, 20.94 또는 24.08˚2θ. 또 다른 구현예에서, 푸마레이트 염은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 또는 28개의 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (표 67에서 제시됨)을 갖는다.
6. 실시예
다음의 실시예는 예증의 방식으로 나타내며 제한하는 것이 아니다. 다음의 약어들이 상세한 설명 및 실시예에서 사용된다:
화합물 A를 포함하는 특정의 조성물을 제조하고 다수의 물리적 및 화학적 특성에 대해 시험하였다. 이후에, 변형시켜 바람직한 물리적 및 화학적 특성을 지닌 제형이 발견될 때까지후속적인 제형을 또한 시험하였다. 다음의 실시예는 이들 제형들 및 이들의 시험을 기술한다.
6.1. 제형 A
표 1은 100mg 농도의 화합물 1의 단일 단위 투여량에 대한 용량 제형을 투여한다(제형 A).
표 1. 제형 A
제형 A의 제조 방법은 다음 단계들을 포함하였다:
a) 부형제를 칭량하는 단계.
b) API를 칭량하는 단계.
c) 과립화 결합제 용액(5%)을 제조하는 단계.
d) 상기 용액을 ~70 ℃로 가열하여, 570g의 정제수, USP를 제조하는 단계.
e) 30g의 HPMC를 혼합하는 동안 물 속에 서서히 분산시키고 물질이 완전히 용해될 때까지 혼합을 지속하는 단계.
f) 화합물 1, Avicel 101, 만니톨 200 및 Ac-Di-Sol(1부)를 18/20 메쉬 스크린(mesh Screen)에 통과시키는 단계.
g) 화합물 1, Avicel 101, 만니톨 200 및 Ac-Di-Sol(1부)을 적절한 크기의 보울(bowl)이 장착된 KG5 과립화기에 로딩하고 10분 동안 무수 혼합하는 단계.
h) KG5에 분무 팁(spray tip) 및 과립화 결합 용액의 일관된 적용을 위해 허용된적절한 분무 속도를 생산하기에 충분한 연동 배관(peristaltic tubing)을 장착시키는 단계. 필요할 경우 추가의 물을 가한다.
i)
과립화가 보울 전체에서 일관되게 가시적으로 나타난 것을 보증하기에 충분하도록 덩어리 물질을 습윤시키는 단계.
j) 과립화기로부터 습윤 덩어리를 버리고 GPCG-1 유동층 과립화기의 확장 체임버(expansion chamber)로 이전시키는 단계. < 2 건조 감량(Loss on Drying)의 종점이 달성될 때까지 건조시킨다.
표 2 건조 공정
k) 건조된 과립을 적절한 체(0.075R)가 설치된 Comil®을 사용하여 분쇄하는 단계.
l) 용적/탭 밀도(bulk/tap density) 시험 및 입자 크기 분포 분석을 수행하는 단계. 시험을 완료한 후, 시험 물질을 분쇄된 과립화로 되돌린다.
m) 분쇄된 과립에 대한 순 중량을 수득하는 단계.
n) 분쇄를 통해 수율 퍼센트를 계산하는 단계.
o) 단계 n)에서의 수율에 따라서 과립외 부형제를 재-계산하고 재-칭량하는 단계.
p) Avicel 102 및 Ac-Di-Sol(2부)을 18/20 메쉬 스크린을 통과시키는 단계.
q) 분쇄된 과립을 스크리닝한 Avicel 102 및 Ac-Di-Sol과 적절한 크기의 V-쉘 배합기(shell blender) 내로 합하고 100 회전 동안 배합시키는 단계(배합기 속도를 조절하여 적절한 배합 시간을 달성한다).
r) 마그네슘 스테아레이트를 30 메쉬 스크린에 통과시키는 단계.
s) 스크리닝한 마그네슘 스테아레이트를 배합기에 가하고 50 회전 동안 배합하는단계(배합기 속도를 조절하여 바람직한 배합 시간을 달성한다).
t) 배합물을 적합한 용기에 버리고 적절하게 표지하는 단계.대량/탭 밀도 시험 및 입자 크기 분포 분석을 수행하는 단계. 시험이 완료된 후, 시험 물질을 최종 배합 물질로 되돌리는 단계.
u) 선택된 툴링(tooling)을 사용하여 Compacta 타정기의 압착 상태를 설정하는 단계.
v) 정제 중량에 대한 표 3에서의 다음 명세가 충족될 때까지 타정기를 조정하는단계. 압착을 진행하기 전에, 초기 정제 물리학이 허용되도록 보증한다(즉, 캡핑없이0.3% 미만의 취성). 경도, 정제 두께 및 분해 시간을 측정하고 문서화하였다.
w) 정제를 압착하고 허용되는 코어 정제를 엷은 색의 용기 속에 수집하고, 폴리에틸렌 백으로 이중 선을 긋는 단계.
표 3
취성 시험을 압축 수행 시작시에 10개의 정제에서 및 배치가 완료된 후 10개의 정제 복합체 샘플에서 수행하였다. 장치 및 방법은 USP/NF <1216> 및 SOP PHARM 0008에 정의되어 있다. 명세 - 중량 손실은 캡핑을 하지 않고 0.3% 미만이었다.
붕해 시간 시험을 압축 수행 시작시에 6개의 샘플에서, 및 배치가 완료된후6개의정제 복합체 샘플에서 수행하였다. 장치 및 방법은 1개의 디스크가 장착된 USP/NF<701>에 정의되어 있다.
경도 시험을 압착 수행의 개시, 중간, 및 말기에 10개의 샘플에서 수행하였다. 10개의 정제의 경도를 측정하고 평균을 계산하였다.
두께 시험을 수행 개시 시에 취한 10개의 정제 샘플 및 수행이 완료된 후의 복합체 샘플의 10개의 정제에서 수행하였다. 10개의 정제의 두께를 측정하고 평균을 계산하였다.
수행 개시, 중간, 및 말기에 10개의 정제를 개별적으로 칭량하였다. 중량을 0.1mg까지 칭량함. 허용 범주: 이론적인 정제 중량의 +/- 7%(350.0 mg). 허용 한계: 325.5 -374.5 mg.
10개의 정제를 샘플링하고 수행의 개시, 중간, 및 말기에 함께 칭량하고, 평균 정제 중량(ATW)을 계산하였다. ATW를 0.1 mg까지 기록함. 허용 범주: 10개의 정제의 평균 중량은 이론치의 +/- 5% 이내이어야 한다. 평균 정제 중량(350.0 mg). 허용 한계: 332.5 - 367.5 mg.
6.2. 제형 B
표 4는 100mg 농도의 화합물 1 단일 단위 투여량에 대한 용량 제형을 투여한다(제형 B).
제형 B의 제조 공정은 제형 A의 제조시 동일한 단계들을 포함한다.
표 4. 제형 B
6.3. 제형 C
표 5는 100 mg의 농도의 화합물 1의 단일 단위 투여량에 대한 용량 제형(제형 C)을 투여한다.
제형 C의 제조 공정은 제형 A의 제조시 동일한 단계들을 포함한다.
표 5. 제형 C
6.4. 제형 D
표 6은 100mg 농도의 화합물 1의 단일 단위 투여량에 대한 용량 제형(제형 D)을 투여한다.
제형 D의 제조 공정은 제형 A의 제조시 동일한 단계들을 포함한다.
표 6. 제형 D
6.5. 제형 개발
목적: 당해 실행의 목적은 100 mg 용량형 개발을 위해 앞서 사용된, 화합물 1 일반적인 배합 과립화 공정의 확장성의 확인을 투여하고 30 mg 및 200 mg 용량형 압착 및 코팅 공정을 평가하기 위한 것이었다. 당해 실험의 주요 목적은 후속적인 CTM 제작을 위한 제조시 모든 3개의 강도의 기술적 지식을 획득하기 위한 것이었다.
개발: 일반적인 과립화를 생산하면서, 30 mg 내지 200 mg의 용량형의 범위를 허용하기 위하여, 표 7의 다음 제형을 당해 실행을 위한 기본으로서 선택하였다.
표 7.
일반적인 과립화내에서 당해 28.57% 화합물 1 로딩을 기반으로 하여, 3개의 신중한 용량형을 표 8에서의 다음 명세를 충족하도록 제조하였다.
표 8.
습윤 과립화 공정을 위한 공정 및 장치는 도 1에 투여된다.
과립화: 우선, 1) 2850 g의 정제수, USP를 70 ℃까지 가열시키는 단계; 2) 150g의 하이프로멜로즈 3cps(Methocel K3)를 물내로 분산시키는 단계; 및 3) 용해될 때까지 혼합하는 단계를 포함하여 5% 결합제 용액을 제조하였다. 둘차로, 화합물 1, 미세결정성 셀룰로즈(Avicel 101), 만니톨(pearlitol 200) 및 크로스카멜로즈 나트륨(Ac-Di-Sol) 1부를 포함하는 과립내 물질을 20 메쉬 스크린으로 스크리닝하였다. 셋차로, 과립화 공정을 PMA 과립화기 25 리터 보울 속에서 표 9 및 표 10의 매개변수에 따라 수행하였다.
표 9
표 10
건조 공정을 표 11, 표 12 및 표 13에서의 매개변수에 따라 45L들이 보울을 사용하여 O’Hara FBD에서 수행하였다.
표 11
혼합물을 스크린 075R050 (0.075")로 스크리닝하고, 혼합물을 1400 RPM에서 분쇄하였다.
미세결정성 셀룰로즈 (Avicel 102) 및 크로스카멜로즈 나트륨(Ac-Di-Sol) 2부를 포함하는 과립외 부형제의 양을 분쇄된 과립 수율에 비례하여 조절하였다. 이후에 과립외 부형제를 20 메쉬 스크린으로 스크리닝하였다.
분쇄된 물질 및 과립외 부형제를 16 Qt V-쉘 배합기 속에서 4분 동안 30RPM (120회 회전)으로 배합하였다.
마그네슘 스테아레이트를 30 메쉬 스크린으로 스크리닝한 후 분쇄된 물질과 과립외 부형제를 16 Qt V-쉘 배합기 속에서 2분 동안 30 RPM (60회 회전)에서 배합하였다.
과립화된 물질에 대한 분석 데이타를 표 14, 표 15 및 표 16에 투여한다.
각각의 압착 시행 전에, 최소 3회의 압착력을 평가하여 어느 것이 Compacta 타정기에서 최적의 정제 물리적 특성을 투여할 수 있는지를 평가하였다. 당해 평가의 결과는 표 17에서 하기 투여한다.
표 17
화합물 1 30 mg 정제를 Compacta B-D 타정기 속에서 0.25" 표준의 둥근 오목형플레인/플레인 툴링(plain tooling), 7 스테이션(station) 및 표적 취성 < 0.3%을 사용하여 캡핑없이 제조하였다. 표적 정제 중량은 표 18에 투여한다.
표 18
화합물 1 100mg의 정제를 Compacta B-D 타정기 속에서 0.2220" x 0.5720" 개질된 표준 오목형 플레인/플레인 툴링, 4 스테이션, 및 표적 취성 < 0.3%을 캡핑없이 사용하여 제조하였다. 표적 정제 중량은 표 19에 투여한다.
표 19
화합물 1 200 mg의 정제를 Compacta B-D 타정기 속에서 0.6693" x 0.3937" 표준 오목형 플레인/플레인 툴링, 4 스테이션 및 표적 취성 < 0.3%을 사용하여 캡핑없이 제조하였다. 표적 정제 중량은 표 20에 투여된다.
표 20
공정중 압착 시험 결과는 표 21에 투여한다.
표 21
필름 코팅:
화합물 1 30 mg의 정제를 15% 고체 코팅 현탁액 속에서 오파드라이 옐로우(Opadry yellow)(03B12885)로 코팅하였다. 최소 현탁액 혼합 시간은 45분이었다. 정제는 코팅 후 약 3% 중량이 증가하였다. 코팅 팬 로딩은 1358g이었다. 사용된 코팅기는 O’Hara Labcoat II w/12" 팬이었다.
필름-코팅을 예비-가온된 코어 정제에 O’Hara 코팅 팬 속에서 적용시켜 다음과 같이 대략 3%의 중량이 증가하였다(적어도 15분마다 하기 표에서의 공정중 데이타를 기록한다):
a) 평균 예비-가온된 정제 중량(단계 5로부터) = 104.4 mg
b) 목적한 표적 중량(3% 중량 증가) = 6a*1.03) = 107.5 mg
c) 표적 공급 온도 = 60 ℃ (명목 배출 온도를 유지하기 위해 조절될 수 있다)
d) 표적 공기 유동 (cfm) = 60-120
분무화 공기 psi: 19; 공기 양식 psi: 19; 건 거리(gun distance): 4"
표 22
e) 최종 평균 오파드라이 코팅된 정제 중량을 기록한다: 107.6 mg.
화합물 1 100mg의 정제를 15% 고체 코팅 현탁액 중 오파드라이 화이트(YS-1-18202-A)로 코팅하였다. 최소 현탁액 혼합 시간은 45분이었다. 정제는 코팅 후 약 3% 중량이 증가하였다. 코팅 팬 로딩은 2487g이었다. 사용된 코팅기는 O’Hara labcoat II w/15" 팬이었다.
필름-코팅을 예비-가온된 코어 정제에 O’Hara 코팅 팬 속에서 적용시켜 다음과 같이 대략 3%의 중량이 증가하였다(적어도 15분마다 하기 표에서의 공정중 데이타를 기록한다):
a) 평균 예비-가온된 정제 중량(단계 5로부터) = 349.9 mg
b) 목적한 표적 중량(3% 중량 증가) = 6a*1.03 = 360.4 mg
c) 표적 공급 온도 = 60 ℃ (명목 배출 온도를 유지하기 위해 조절될 수 있다)
d) 표적 공기 유동(cfm) = 60-120
분무화 공기 psi: 20; 공기 양식 psi: 20; 건 거리: 5"
표 23
e) 최종 평균 오파드라이 코팅된 정제 중량을 기록한다: 360.5 mg.
화합물 1 200 mg의 정제를 15% 고체 코팅 현탁액 중 오파드라이 브라운(03B16878)으로 코팅하였다. 최소 현탁액 혼합 시간은 45분이었다. 정제는 코팅 후 약 3% 중량이 증가하였다. 코팅 팬 로딩은 4252g이었다. 사용된 코팅기는 O’Hara labcoat II w/19" 팬이었다.
필름-코팅을 예비-가온된 코어 정제에 O’Hara 코팅 팬 속에서 적용시켜 다음과 같이 대략 3%의 중량이 증가하였다(적어도 15분마다 하기 표에서의 공정중 데이타를 기록한다):
a) 평균 예비-가온된 정제 중량(단계 5로부터) = 698.9 mg
b) 목적한 표적 중량 (3% 중량 증가) = 6a*1.03 = 719.9 mg
c) 표적 공급 온도 = 60 ℃ (명목 배출 온도를 유지하기 위해 조절될 수 있다)
d) 표적 공기 유동 (cfm) = 60-120
분무화 공기 psi: 20; 공기 양식 psi: 20; 건 거리: 5"
표 24
e) 최종 평균 오파드라이 코팅된 정제 중량을 기록한다: 360.5 mg.
도 2는 0.1 N HCl 속에서 화합물 1 정제의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 3은 0.01 N HCl 속에서 화합물 1 정제의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 4는 pH 4.5의 수용액 속에서 화합물 1 정제의 용해 프로파일을 나타낸다.
6.6. 개 약동학적 연구의 프로토콜
총 4마리의 수컷 비글 개(beagle dog)(가능한 10kg에 근접함)를 연구를 위해 배정하였다. 각각의 상을 위해, 모든 동물을 투여 전 적어도 8시간 동안 및 혈액 수집 처음 4시간 동안 절식시켰다(사료는 적용가능한 경우 4시간의 수집 간격에서 마지막 혈액 샘플의 수집 후 30분 내에 다시 주었다). 총 절식 시간은 24시간을 초과하였다.
제1 상: 그룹 1의 각각의 동물에게 하기 표에 요약된 바와 같은 화합물 1의 단일 캅셀제투여량을 투여하였다.
제2 상: 대략 5일 세척 후, 그룹 1의 동물 각각에게 하기 표에 요약한 바와 같이 화합물 1의 단일 정제 투여량을 투여하였다.
표 25
표 26 약동학적 혈액 수집
표 27 죽기전 평가
도 5는 개에서 화합물 1 캅셀제 및 정제의 pK 데이타를 나타낸다.
6.7. 임상 프로토콜: 다중 투여량 화합물 1의 약동학 및 약력학 및 건강한 시험대상자에서 단일 투여량 화합물 1의 약동학에 있어서 사료 및 제형의 효과를 평가하기 위한 2개 부분, 제1상 연구
주요 목적:
1군: 사람 피부의 자외선(UV) 조사 후 JNK 활성에 있어서 화합물 1의 다중 경구 투여량의 효과를 평가하기 위함
2군: 식품의 존재하에서 제형화된 화합물 1 정제의 약동학, 및 단일 경구 투여량 후 캅셀(AIC) 제형 속의 활성 성분과 비교하여 제형화된 화합물 1 정제의 상대적인 생체이용률을 평가하기 위함.
제2 목적:
1군: 화합물 1의 단일 및 다수의 경구 투여량의 안전성 평가하기 위함.
2군: 식품과 함께 투여시 제형화된 화합물 1 정제의 안전성 및 내성을 평가하기 위함.
연구 설계: 이는 화합물 1의 다중 투여량의 약동학 및 약력학 및 건강한 시험대상자에서 단일 투여량의 화합물 1의 약동학에 있어서의 식품 및 제형의 효과를 평가하기 위한 2개 부분, 제1상 연구이다.
1군: 이는 UV 조사 후 JNK 활성에 있어서 화합물 1의 효과를 평가하기 위한, 개방-표지된, 다중-투여량의, 3회 기간의 고정된 순서의 연구이다.
상기 연구는 투여 전, 기준선(-1일차), 증가하는 투여량의 화합물 1이 투여되는 3회의 치료/평가 기간, 및 방문 후 스크리닝 상(-21 내지 -2일), 최소 홍반 투여량(MED) 측정으로 이루어질 것이다. 기간 사이에 세척은 없을 것이다.
투여전 첫차날(기준선), 및 각각의 투여 기간의 6번차날(6, 12, 및 18일)에, UV 광의 MED 강도를 2회 투여하여 시험대상자의 엉덩이에서 묘사된 부위에 투여할 것이다. 기준선(-1일)에서의 조사를, 조사가 6, 12, 및 18일에 계획된 대략 동일한 시간에투여할 수 있으며, 이는 투여 후 약 2시간차다. UV 조사 후 6시간차에, 피부 펀치 생검을 UV 노출 부위로부터 취할 것이다. 격리는 19일차에 종결될 것이다. 후속 방문은 7 내지 10일차(즉, 25일 내지 28일)일 것이며, 이는 3 기간에서 마지막 투여 후이다. 조기 종료(ET) 방문은 중지일의 10일이내에서 이루어질 것이다.
MED는 기간 1에서 투여 10일내에 측정될 것이다. MED는 MED가 첫번차 시도 후 성공적이지 않은 경우에 -2일 이전에 이루어질 것이다. 격리는 MED 평가를 위해서는 필요하지 않다.
유효한 ME를 지닌 16명의 건강한 자격을 지닌 스크리닝된 시험대상자를 기준선평가를 위해 기간 1의 -1일차에 연구 센터에 등록하고(생검과 함께 2x MED 조사 포함), 격리를 시작할 수 있다.
계획된 체크-인 과정 후, 피부 시험 부위를 기준선과 우측의 둔부 간선 사이의 시험대상자의 엉덩이 상부에서 표시할 것이다. 시험 부위는 최소 3 cm x 3 cm일 것이고, 시험대상자의 엎드린 자세에서 잉크(피부 마커 사용)로 윤곽을 그릴 것이다. 시험대상자는 엉덩이의 한 부위에 2x MED UV 조사를 투여받을 것이다. 1개의 기준선 피부 펀치 생검을 UV 조사 후 8시간차(+/- 10분)에 UV-노출 부위로부터 취할 것이다.
1일차에, 최소 8시간 절식 후, 시험대상자에게 대략 8 AM에 연구 약물의 제1 투여량을 투여할 것이다:
모든 시험대상자에게 하기 고정된 순서로 화합물 1의 다음의 투여량을 투여할 것이다:
치료 A: 캅셀제 중 활성제로서 60mg의 화합물 1(AIC), QD x 6 일, 이후에
치료 B: 160 mg의 화합물 1 AIC, QD x 6일, 이어서
치료 C: 400 mg의 화합물 1 AIC, QD x 6일.
각각의 기간 동안, 시험대상자는 -1일차(또는 기준선 2x MED가 -1일의 날에 조기 계획된 경우, 2일차와 같이 조기에)에 거주할 수 있으며, 만족한 안전성 관찰시 및 연구-관련 과정의 완료 후 19일차에 이주할 것이다.
연구 약물(AIC로서)은 대략 240 mL의 비탄산수(실온)와 함께 경구로 투여될 것이다. 각각의 투여 기간의 6번차 날에 아침 투여량 후 첫번차 식사는 제공 후 4시간차가 될 것이다. 모든 다른 투여일에, 다음 식사/간식 제공 직후 최소 2시간 후에 투여될 수 있다.
기준선(-1일), 6, 12, 및 18일차에, 피부 시험 부위가 허리선과 우측 엉덩이 사이의 시험대상자의 엉덩이 상부에 묘사될 것이다. 엉덩이의 우측 부위를 3개(3)의 상이한 시험 부위로 나누며, 하나는 기준선에서 및 3회의 기간의 각각(6일, 12일, 및 18일차)에서 2x MED 조사를 위해 위치한다. 각각의 시험 부위는 가능한 한 크게 될 것이다(최소 3 cm x 3 cm). 시험 부위 영역은 시험대상자가 엎드린 상태에서 잉크(피부 마커 사용)로 윤곽을 나타낼 것이다.
시험대상자는 6, 12, 및 18일차에 연구 약물의 투여 후 2시간(+/- 10분)차에 엉덩이의 한 부위에 2x MED UV 조사를 투여받을 것이다. 기준선에서 자외선 조사는 1일 동안 예정된 투여 시간 후 대략 2시간차로 계획될 수 있다. UV 노출 부위는 최 좌측으로부터 시작하여 최 우측을 가로질러 이동하면서 순차적인 순서가 되도록 제안된다(즉, 기준선에 대해 노출 부위 1; 및 3 기간 동안 노출 부위 4).
1개의 피부 펀치 생검을 UV-조사 후 8시간(+/- 10분) 차에 UV-노출된 부위로부터 취할 것이다. 4개의 생검은 연구 전체에서; 즉 기준선 및 기간당 1개의 생검을 취할 것이다. 생검을 제3 부분까지 조직 슬라이드내로 가공하여 셀젠(Celgene)에 의해 설계되어 면역조직화학(ICH)에 의해 분석되도록 할 것이다. 당해 제3 부분은 기료 기간(기준선 및 투여량)에 대해 맹검처리될 것이다.
시험대상자는 모든 계획된 과정이 완료된 후 19일차에 임상 부위로부터 석방될 것이다.
부작용(AE) 모니터링, 육체적 시험, 활력 신호, 심전도(ECG), 안전성 실험실적평가, 및 상처 치유의 평가는 안전성 평가를 위해 명시된 시간에 수행될 것이다.
다음에 대해 일련의 혈액 샘플을 예정된 시점에서 수집할 것이다(6일, 12일, 및 18일: 투여전, 0.5, 2, 4, 6, 10, 12, 및 24 hr: 투여 후): 화합물 1 수준의 분석.모든 평가는 시험 및 과정의 표에 따라 수행될 것이다.
과정(치료에 있어서의 변화는 제외)은 모든 3회 기간에 걸쳐 일관될 것이다.
치료 기간 사이의 활성, 환경, 식품, 과정, 및 스케쥴은 가능한 한 일관되게 유지되어야한다.
2군: 2군은 3회 기간을 갖는 개방 표지되고, 무작위처리된, 교차 연구이다. 본 연구는 스크리닝 상(-21일 내지 -2일), 기준선(-1일), 3회의 치료/평가 기간, 및 후속 통화로 이루어질 것이다.
12명의 적격한 시험대상자를 기준선 평가를 위해 기간 1의 -1일차에 연구 센터 내로 점검할 것이다. 기간 1의 1일차에, 본 연구에 참여할 자격을 지속적으로 갖춘 시험대상자를, 이들이후속적인 투여 요법 중의 하나를 투여받을 3회의 투여 순서들 중의 하나에 무작위로 배정할 것이다.
치료 D: AIC로서 2 x 100 mg의 화합물 1, 단일 경구 투여량을 절식 조건 하에서 투여하였다.
치료 E: 1 x 200 mg의 화합물 1(제형화된 정제(들)) 단일 경구 투여량을 절식된 상태하에서 투여하였다.
치료 F: 1 x 200 mg의 화합물 1(제형화된 정제(들)) 단일 경구 투여량을 음식을 투여한 상태(표준 고 지방 아침식사) 하에서 투여하였다.
표 28: 식품 효과 치료 순서
모든 시험대상자를 투여 전 적어도 10시간 동안 밤새 절식시킬 것이다. 치료 D 및 E(절식됨)를 투여받은 시험대상자는 투여 후 적어도 4시간 동안 지속적으로 절실될 것이다.
치료 F의 경우, 시험대상자는 표준 고 지방(식사의 총 열량 함량중 대략 50%), 고-칼로리(대략 800 내지 1000칼로리) 아침식사 제공 전 30분내에 투여받을 것이다(FDA Center for Drug Evaluation and Research Food Effect Guidance, (FDA, 2002)). 식사는 단백질, 탄수화물, 및 지방, 각각으로부터 대략 150, 250, 및 500 내지 600 칼로리를 포함하여야 한다. 시험대상자는 투여된 30분내에 전체 식사를 소비하여야만 한다. 투여는 식사 제공 후 30분(±5분)내에 이루어져야 한다.
각각의 연구 기간 동안에, 시험대상자를 -1일차에 시작하여 연구 센터에 격리하였다. 시험대상자는 연구 과정의 완료 후 마지막 기간의 5일차에 연구 센터로부터 배출될 것이다. 각각의 치료 기간은, 마지막 화합물 1 투여량으로부터 다음 계획된 투여량까지 적어도 7일 그러나 10일 이하의 세척 시간에 의해 분리될 것이다. 일련의 혈액 샘플을 투여전, 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 5, 8, 12, 24, 36, 48, 72, 및 96시간차에 각각의 기간 동안 수집하여 혈장 속의 화합물 1의 수준을 측정할 것이다.
필요할 경우, 시험대상자는 기간 1 및/또는 2의 5일차 아침에 계획된 기간 후 클리닉을 떠나서, 다음 기간에 되돌아올 수 있다. 특정의 예에서, 상호 동의하는 경우, 보다 긴 세척이 허용될 수 있다.
연구 집단. 건강한 남성 및 여성 시험대상자. 16명의 시험대상자를 1군에 등록시킬 것이다. 12명의 자원자가 2군에 등록될 것이다. 시험대상자는 1군 또는 2군 중 어느 것에만 참여할 수 있다.
연구의 길이. 1군: 대략 7주(스크리닝 포함). 2군: 대략 6주(스크리닝 포함).
시험의 말기는, 어떤 것이 나중의 날이든지 간에, 연구를 완료하기 위한 마지막 시험대상자의 마지막 방문일, 또는 프로토콜 및/또는 통계적 분석 계획에서 예비-명시된 바와 같이, 제1, 제2 및/또는 예비 분석을 위해 요구되는 마지막 시험대상자로부터의 마지막 데이타 점의 수령일로 정의된다.
연구 치료. AIC로서 및 제형화된 정제(200mg)로서 화합물 1(30 mg 및 100 mg의 투여량 농도)을 셀젠에 의해 용적 용기로 공급할 것이다.
1군: 치료 A (60 mg): AIC로서 2 x 30 mg의 화합물 1, QD x 6일; 치료 B (160 mg): AIC로서 2 x 30 mg + 1 x 100 mg의 화합물 1, QD x 6일; 치료 C (400 mg): AIC로서 4 x 100 mg의 화합물 1, QD x 6일
2군: 치료 D: 절식된 상태에서 QD로 투여된 AIC로서의 화합물 1, 2 x 100 mg (200 mg); 치료 E: 절식된 상태에서 QD로 투여된, 제형화된 정제로서 화합물 1 (1 x 200 mg); 치료 F: 절식된 상태에서 QD로 투여된, 정제로서 투여된 화합물 1(1 x 200 mg)
안전성 평가의 개요: 안전성은 연구 전체에서 모니터링될 것이다. 안전성 평가는 표준 임상 화학, 혈액학, 및 뇨분석 시험), 동시 복용 의약/수술의 관찰, 상처 치유의 평가, 및 여성 시험대상자의 경우 임신 시험외에, 부작용(AE) 보고, PE, 활력 신호, 12-리드(lead) ECG, 임상 시험실 안전성 시험(간기능 시험(LFT), 총 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 고-밀도 지단백(HDL), 및 저-밀도 지단백(LDL))을 포함할 것이다.
모든 AE는 피험자동의서(ICF)에 서명한 시간으로부터 연구 완료때까지, 및 마지막 투여량의 화합물 1의 마지막 투여량 후 28일내에 연구자에게 공지되어 이루어진 경우(및 이후 IP와 관련된 것으로 추정된 어느 시점에서 시험자에게 공지된 심각한 부작용(SAE)이 일어난 경우)까지 연구 전체에서 모니터링하고 기록될 것이다. 모든 동시 복용 의약 및 수술을 관찰하고 시험대상자가 연구 완료시까지 ICF에 서명하는시점으로부터 기록할 것이다. 방문에 이어(1군) 또는 후속 전화 통화 (2군)를 모든 시험대상자에 대해 계획할 것이다. 시험대상자가 어떠한 이유로도 연구로부터 중단하는 경우, ET 방문을 수행할 것이다.
약동학적 평가의 개요: 연구의 부분들 둘 다에서, 혈액 샘플을 규정된 시간에 수집하여 화합물 1의 혈장 수준을 측정할 것이다.
1군: 다음 시점에 혈액/혈장을 수집한다: 6, 12, 및 18일차: 투여 전, 0.5, 2, 4, 6, 10, 12, 및 24시간: 투여 후;
다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는 혈장 PK 매개변수: AUCτ (0시 부터 타우까지의 혈장 농도-시간 곡선하 영역, 여기서 타우는 투여 간격이다); C최대 (관찰된 최대 혈장 농도), C최소 (관찰된 최소 혈장 농도), T최대(C최대까지의 시간).
2군: 다음 각각의 기간에 혈액/혈장을 수집한다: 투여 전, 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 5, 8, 12, 24, 36, 48, 72, 및 96시간.
다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는 정상 상태에서 PK 매개변수: AUC0 - t,(0시각부터 최종 정량가능한 농도까지의 혈장 농도-시간 곡선하 영역); AUC∞ (추론된 0시각부터 무한대까지 혈장 농도-시간 곡선하 영역); CL/F (경구 투여된 경우 명백한 총 혈장 청소율); Vz/F (경구 투여되는 경우 명백한 총 분포 용적, 말기상을 기준으로 함); t1/2 (말단-상 제거 반감기); C최대 (최대로 관찰된 혈장 농도); 및 T최대 (C최대). 까지의 시간
약동학적 평가의 개요: MED 측정을 위한 개개 자외선 B (UVB) 노출:
UV 강도를 점진적으로 증가시키면서 좌측 엉덩이의 6개 부위에 UVB 노출로 이루어진 기간 1에서 첫번차 투여 10일내에 UVB 노출
UVB 노출 후 대략 24시간차에 MED 측정
개개 UVB 노출 (2x MED):
기준선(-1일) 및 6, 12, 및 18일차: 화합물 1 투여량 후 2시간차에 엉덩이 상부의 단일 부위에 2x MED UVB 노출.
생검의 수집: 각각의 시험 부위로부터 1개의 펀치 생검(대략 3 mm의 너비 x 대략 0.8 mm의 깊이)을 수집하였다: 기준선(-1일), 및 6, 12, 및 18일차: UVB 조사 후 여덟(8) 시간차(총 4개의 펀치 생검).
생검 샘플의 분석: 생검을 분석하고 인-cJun 발현을 면역조직화학(IHC) 검정으로 분석하였다. c-Jun을 포함하나, 이에 한정되지 않는 다른 생체표지자를 동일한 피부 생검을 사용하여 실험하고 별도로 기록할 수 있다.
인-cJun IHC 데이타를 아날로그 점수매김 시스템에 의해 또는 치료에 대해 맹검처리된 훈련된 개인에 의해 통합된 광학 밀도의 자동화된 측정에 의해 분석할 수 있다. 1군의 경우 포스포-c-Jun IHC 데이타만이 치료에 대해 맹검처리된 훈련된 개인에의해 조직 단면에서 염색된 상피 각질세포 핵의 밀도 및 수를 기준으로 하여 0 내지 4의 규모로 주관적으로 점수매김할 것이다.
6.8. 건강한 시험대상자에서 다중 투여량 화합물 1의 약동학 및 약력학, 및 단일 투여량 화합물 1에 있어서 식품 및 제형의 효과를 평가하기 위한 2-부분의, 제1상 연구
주요 목적: 1군: 사람 피부의 자외선(UV) 조사 후 JNK 활성에 있어서 화합물 1의 다중 경구 투여량의 효과를 평가하기 위함; 2군: 단일 경구 투여량 후 캅셀(AIC) 제형 속에서의 활성 성분과 비교하여 식품의 존재하에서 제형화된 화합물 1 정제의 PK 및 제형화된 화합물 1 정제의 상대적인 생체이용률을 평가하기 위함.
제2 목적: 1군: 화합물 1의 단일 및 다중 경구 투여량의 안전성을 평가하기 위함; 및 2군: 식품과 함께 투여되는 경우 제형화된 화합물 1 정제의 안전성 및 내성을 평가하기 위함.
시험 계획
전체 연구 설계 및 계획:
이는 건강한 시험대상자에서 다중 투여량의 화합물 1의 PK 및 약력학(PD) 및 단일투여량의 화합물 1의 PK에 있어서 식품 및 제형의 효과를 평가하기 위한 2-부분의, 2개-부위의, 제1 상 연구였다. 연구의 1군 및 2군을 2개의 상이한 부위에서 수행하였다.
1군:
1군은 UV 조사 후 JNK 활성에 있어서 화합물 1의 효과를 평가하기 위한 개방 표지된, 다중 투여량의 3회 기간의 고정된 순서의 연구였다.
상기 연구는 스크리닝 상(-21일차 내지 -2일차), 기준선(-1일차)인 투여 전의 홍반 투여량(MED) 측정, 화합물 1의 증가하는 투여량이 투여되는 3회의 치료/평가 기간, 및 후속 방문으로 이루어졌다. 투여 기간 동안 세척은 없었다.
MED는 MED 측정이 제1 시도에서 성공적이지 않은 경우 -2일차 이전에 측정되었다. MED 평가를 위해 격리는 필요하지 않다. 유효한 MED를 지닌 16명의 건강한 시험대상자를 기준선 평가(생검을 사용한 2x MED 조사 포함)를 위해 -1일차에 연구 센터에 보고하고 격리를 시작하였다.
1일차에, 최소 8시간 절식 후, 시험대상자에게 제1의 투여량의 화합물 1을 투여하였다. 모든 시험대상자는 하기 고정된 순서로 화합물 1의 다음 경구 투여량을 투여받았다:
ㆍ치료 A: AIC로서 60 mg의 화합물 1, QD x 6 days;
ㆍ치료 B: AIC로서 160 mg의 화합물 1, QD x 6일; 및
ㆍ치료 C: AIC로서 400 mg의 화합물 1, QD x 6일.
치료 사이에 세척은 없었다. 격리는 19일차에 종료되었다. 후속 방문은 다음에 이루어졌다: 7 내지 10일차(즉, 25 내지 28일): 제3의 치료 기간내 마지막 투여량 후.조기 종결(ET) 방문은 중지일의 10일 이내에 일어났다.
2군:
2군은 개방 표지되고, 무작위처리된, 3개 기간을 지닌 교차 연구였다. 상기 연구는 스크리닝 상(-21일 내지 -2일), 기준선(-1일), 3회의 치료/평가 기간, 및 후속 통화로 이루어졌다.
12명의 자격이 되는 시험대상자를 격리 및 기준선 평가를 위해 기간 1의 -1일차에 연구 센터에 보고하였다. 기간 1의 1일차에, 연구에 참여할 자격을 지속하고 있는 시험대상자를 이들이 후속 투여 요법들 중의 하나를 투여받는 3회의 투여 순서(표 29) 중 하나에 무작위로 배정하였다:
ㆍ치료 D: AIC로서 2 x 100 mg의 화합물 1을 절식 조건 하에서 단일의 경구 투여량으로 투여하였다;
ㆍ치료 E: 정제로 제형화된 1 x 200-mg의 화합물 1, 단일 경구 투여량을 절식 상태 하에서 투여하였다; 및
ㆍ치료 F: 정제로 제형화된 1 x 200-mg의 화합물 1, 단일 경구 투여량을 식사 조건(표준 고-지방 아침식사) 하에서 투여하였다.
표 29: 치료 순서-2군
모든 시험대상자를 투여 전 적어도 10시간 동안 밤새 절식시켰다. 치료 F를 위해, 시험대상자는 투여 30분 전에 표중 고-지방 아침식사를 제공받았다. 투여는 식사를 제공한 후 30분(± 5분) 내에 이루어졌다.
각각의 치료 기간은 7 내지 8일의 세척 기간에 의해 분리하였다. 시험대상자는 연구 과정의 완료시 마지막 기간의 5일차에 연구로부터 석방되었다. 연구 말기(EOS) 통화는 제3의 기간에 마지막 투여량 후 7일차에 이루어졌다.
대조군 그룹의 선택을 포함하는, 연구 설계의 논의
1군:
이는 사람 피부에서 JNK 억제에 있어서 화합물 1의 효과를 평가하기 위한 고정된 순서의, 다중-치료(저 내지 고 투여량) 설계였다. 3개의 화합물 1 투여량 수준을 시험하여 노출 반응 관계를 수득하였다. 고정된 순서를 시도의 효과적인 수행을 위해 변경하였다. 치료 사이에 세척은 없었지만, PD 및 PK 이월 효과(carry-over effect)는 화합물 1 농도가 정상 상태에 이른 것으로 예측되어 PK 및 PD가 평가된 경우 각각의 치료 기간의 6일차에 기대되지 않았다. 고정된 순서 설계와의 교란 요인은 PK 및 PD 관점 둘다으로부터 제한되었다. 이로써, 당해 고정된 순서 설계는 연구 목적의 적절한 평가를 위해 변경되었다.
상기 연구는 시험자, 시험대상자, 및 스폰서를 위해 개방 표지되었으나; 피부 생검 샘플의 3 부분 진행 및 분석을 위해 맹검처리되었다.
각각의 치료는 6일 동안 QD였다. 노출의 정상 상태는 6일차에 도달할 수 있는 것으로 예측되었다.
자외선 노출은 각각의 치료의 기준선 및 6일차에 투여 후 2시간차에 이루어졌으며, 이는 정상 상태에서 예측된 화합물 1 T최대였다. UV의 투여량은 2x MED UVB이었으며, 이는 JNK를 활성화시키는 것으로 입증되었다. 피부 생검을 UV 노출 후 8시간차에 취하였으며, 이는 Jun 인산화가 최고에 도달하는 시간 c이다. 총 4개의 피부 생검을 기준선에 1개 및 각각의 치료 기간의 6일차에 각각 1개를취하였다.
2x MED UV 노출 및 피부 생검 과정은 건강한 시험대상자에 의해 매우 내성이었다.
2군:
이는 화합물 1의 상대적인 생체이용률 및 식품 효과를 평가하기 위한 무작위처리된, 단일 투여량의 3방식 교차 설계였다. 절식 조건 하에서 투여된 정제로 제형화된 단일의 200-mg의 화합물 1(치료 E)을 AIC로서 2 x 100 mg의 화합물 1(치료 D)에 대해 상대적인 생체이용률에 대해 평가하였다. 식품 효과는 절식 상태에서 투여된 정제로 제형화된 200-mg의 화합물 1을(치료 E) 식사 상태 하에서 투여된 정제로 제형화된 200-mg의 화합물 1에(치료 F) 대해 비교하여 시험하였다.
연구 집단의 선택
포함 기준
시험대상자는 연구에 등록시킬 자격이 되는 다음의 기준 모두를 만족하여야만 한다:
1. 어떠한 연구-관련된 평가/과정을 수행하기 전에 피검자 동의서(ICD)에 대해 이해하고 자발적으로 서명하여야 한다.
2. 시험자와 통신하고 연구 방문 계획 및 다른 프로토콜 요건을 이해하여 동의할 수있어야 한다.
3.ICD에 서명하는 시기에 18 내지 65세(포괄적)의, 남성 또는 여성*이어야 한다.
* 임신 가능성이 있는 여성(WCBP)은 연구 과정 및 연구 종결시에 임신 진단 시험에 동의하여야만 한다. 이는 시험대상자가 이성 접촉을 실제로 금하는 경우에도 적용되었다. WCBP는 자궁절제술을 겪지 않거나 적어도 지속된 24개월 동안 천연적으로 폐경이지 않은(즉, 앞서 연속 24개월 동안 어떠한 시기에서도 월경을 한) 성적으로 성숙한 여성이었다.
a. 여성은 이성 접촉으로부터 실제로 금하여야 하거나(이는 달 기준으로 검토되어야만 한다) 시험 약물 개시 전, 연구 치료요법 동안(투여량 중단 포함), 및 연구 약물의 중지 후 적어도 28일 동안 28일 중단없이 2개의 매우 효과적인 피임법을 사용하는 것에 동의하고, 이에 부합할 수 있어야 한다.
b. 임신 가능성이 없는 여성은 스크리닝전 적어도 6개월차에 외과적으로 불임(자궁절제술 또는 양쪽 난관 결찰술)이거나 폐경(스크리닝전 월경없이 및 스크리닝시 혈장 난포 자극 호르몬이 > 40 IU/L인 상태로 24개월로 정의)이어야 한다. 난관 결찰술의 경우 문서화가 요구되었다.
4. 남성은 성공적인 정관수술을 하였다고 해도, 연구 약물을 투여하는 동안, 또는 본 연구에 참여하는 동안, 투여 중지 동안, 및 연구 약물 투여 중지 후 적어도 28일 동안 실제 금욕**을 하거나 임신한 여성이나 WCBP와 성적 접촉 중에 콘돔(라텍스 콘돔이 권장됨)을 사용하는 것에 틀림없이 동의하였을 것이다.
** 시험대상자의 바람직하고 일반적인 생활방식과 일치하는 경우 실제 금욕(기간적 금욕(예를 들면, 달력(calendar), 배란, 증상체온법(symptothermal), 배란후 방법)이 허용되었고 포기는 허용되는 피임법이 아니었다).
5. 체질량 지수(BMI = 체중 (kg)/18 내지 33 kg/m2 사이의 (신장 (m)2) (포괄적)이어야 한다.
6. 병력, PE, 임상 실험실 시험 결과, 활력 신호, 및 12 리드(lead) ECG를 기준으로 시험자에 의해 측정된 것으로 건강하여야 한다.
a. 열이 없어야 한다(열은 ≥ 38°C 또는 100.3°F로서 정의된다).
b. 80 내지 140 mmHg의 범위의 수축기 혈압, 40 내지 90 mmHg의 범위의 이완기 혈압, 및 분당 40 내지 110 비트(beat)의 맥박수를 가져야 한다.
c. 남성 시험대상자가 경우 프리더리시아 식 값(Fridericia’s formula value) ≤ 430 msec 및 여성 시험대상자의 경우 ≤ 450 msec를사용하여 심박동에 대해 교정된 QT 간격을 가져야 한다. ECG를 3회까지 반복하여 시험대상자 적격성을 측정하였다.
7.1군만의 추가의 기준:
a. 피츠패트릭(Fitzpatrick) 피부형 I 또는 II.
b. 투여 전 10일내에 수득된 유효한 MED를 가져야 한다.
배제 기준
다음중 어느 것의 존재는 시험대상자를 연구의 등록에서 배제시켰다:
1. 어떠한 임상적으로 유의적인 신경, 위장, 간, 신장, 호흡, 심혈관, 대사, 내분비, 혈액, 피부, 정신, 또는 다른 주요 장애의 병력(즉, 3년내)를 가졌다.
2. 시험대상자가 연구에 참여하였거나 연구로부터 데이타를 해석하는 능력에 혼란을 느끼는 경우 시험대상자를 허용불가능한 위험인자에 둘 수 있는, 실험실적 비정상의 존재를 포함하는 어떠한 상태를 가졌다.
3. 처음 투여량 30일 내에, 백신을 포함하는 어떠한 처방된 전신 또는 국소 의약을사용하였다.
4. 처음 투여량 투여(비타민/무기질 보충제는 제외) 14일내에 어떠한 처방되지 않은전신 또는 국소 의약(한방 의약 포함)을 사용하였다.
5. 어떠한 대사 효소 억제제 또는 유도인자(즉, 시토크롬 P450 [CYP] 3A 유도인자 및 억제제 또는 세인트.존슨스 워트(St. John’s wort)를 처음 투여량 투여 30일 내에 사용하였다.
a. 인디애나 대학 "Cytochrome P450 Drug Interaction Table"를 사용하여 억제제 및/또는 CYP3A4의 유도인자를 측정하였다.
6. 약물 흡수, 분포, 대사, 및 분비에 가능하게 영향을 미치는 어떠한 외과적 또는 의학적 상태였다(즉, 비만 과정).
a. 충수제거술 및 담낭적출술은 허용되었다.
7. 처음 투여량 투여 전 8주내에 혈액 또는 혈장을 기증받았다.
8. 투여 전 2년 내에 약물 남용(진단 및 통계 매뉴얼(DSM)의 현재의 버젼에 의해 정의된 것으로서) 또는 불법 마약의 소비를 반영하는 투여 또는 양성 약물 스크리닝 시험의 병력을 가졌다.
9. 투여 전 2년 내에 알코올 남용(DSM의 현재의 버젼에 의해 정의된 것으로서) 또는 양성 알코올 스크린의 병력을 가졌다.
10.B형 간염 표면 항원 또는 C형 간염 항체로 공지된, 혈청 간염을 가진 것으로 알려졌거나, 스크리닝에서 사람 면역결핍증 바이러스 항체에 대한 시험에 대해 양성 결과를 가졌다.
11. 처음 투여량 투여를 진행하기 30일 내에 시험 약물(새로운 화학적 실체) 또는 공지된 경우, 또는 이러한 시험 약물의 5배의 반감기(더 길수도 있다)에 노출되었다.
12. 하루 10개피의 담배 또는 다른 담배 제품에서 등가물을 흡연하였다(자가 보고).
13. 다중 약물 알레르기(즉, 2개 이상)의 병력을 가졌다.
파트
1에서만
시험대상자에 대한 추가의 배제
기준:
1. 일광 화상, 탠(tan) 불균일한 피부색, 문신, 반흔, 과도한 모발, 다수의 주근깨, 또는 어떠한 다른 미관을 해치는 것으로 인하여 시험 부위내 및 주변에 피부를 평가하는 것이 불가능하였다.
2. 연구 시작(1일)의 7일내에 시험 부위(즉, 엉덩이)에서 어떠한 크림 또는로션(즉, 태양 보호 인자(SPF) 함유)도 사용하였다.
3. 연구 시작 4주내에 시험 부위에 자극 또는 민감화에 대한 어떠한 시험 또는 UV 노출을 포함하는 어떠한 시험에 참여하였다.
4. 지난 2개월 내에 생검(계획된 시험 부위에서)을 요하는 다른 연구에 참여하였다.
5. 상처 치유 또는 혈액 응괴 이상의 병력을 가졌다.
6. 피부 손상 후 흉터 형성 또는 비후 흉터(hypertrophic scarring)의 병력을 가졌다.
7. 일광에 대한 노출로부터 심각한 반응의 병력을 가졌다.
8. 리도카인 또는 다른 유사한 국소 마취제에 대해 알레르기 병력을 가졌다.
9. 에피네프린에 대한 알레르기 병력을 가졌다.
치료요법 또는 평가로부터 시험대상자의 제거
다음의 현상은 시험 제품 및/또는 연구로부터 시험대상자를 중지시키는 충분한 이유로 고려되었다:
ㆍ부작용;
ㆍ시험대상자의 포기;
ㆍ사망;
ㆍ후속조치 손실; 및
ㆍ프로토콜 위반.
중지 이유는 원 문서 및 사례 보고 형태(CRF)로 기록하였다.
시험대상자를 중지시키기 위한 결정은 치료하는 주치의의 책임하에 유지되었으며, 이는 스폰서에 의해 지연되거나 거절되지 않았다. 그러나, 시험대상자가 중지하기 전에, 시험자는 의학적 모니터와 접촉하여 고찰 및 논의를 위한 적절한 지지 서류를 투여받을 수 있었다.
시험대상자가 어떠한 이유로도 연구로부터 중지되는 상황에서도, ET 방문은 수행되었다. 모든 노력은 후속 방문을 위해 계획된 과정이 ET 방문시 수행되도록 보증하기 위해 이루어졌다.
치료
투여된 치료
1군:
모든 시험대상자에게 AIC로서 다음의 화합물 1의 경구 투여량을 투여하였다:
ㆍ1일 내지 6일: 치료 A: 60 mg의 화합물 1 AIC, QD x 6일;
ㆍ7일 내지 12일: 치료 B: 160 mg의 화합물 1 AIC, QD x 6일; 및
ㆍ13일 내지 18일: 치료 C: 400 mg의 화합물 1 AIC, QD x 6일.
상기 치료를 적어도 8시간 동안의 밤새 절식 후 아침에 투여하였다. 모든 투여량을 240 mL의 실온의 비탄산수와 함께 투여하였다. 물은 약물 투여 1시간 전 및 후를 제외하고는 필요한 경우 허용하였다. 각각의 투여 기간의 6일차에 아침 투여량 후 첫번째 식사는 투여 후 4시간에 하였다. 모든 다른 투여일에, 다음의 식사/간식은 투여 후 최소 2시간 후 제공되었다.
표 30: 용량 요법 - 1군
시험대상자는 투여 후 적어도 2시간 동안 반-누워있는 상태로 있었다.
2군:
각각의 기간의 1일차에, 시험대상자에게 각각의 치료(D, E, 또는 F)를 투여하였다:
ㆍ치료 D: AIC로서 2 x 100 mg의 화합물 1을 절식 조건 하에서 단일의 경구 투여량으로 투여하였다;
ㆍ치료 E: 1 x 200 mg의 화합물 1(정제로 제형화됨), 단일 경구 투여량을 절식 상태하에서 투여하였다; 및
ㆍ치료 F: 1 x 200 mg의 화합물 1(정제로 제형화됨), 단일 경구 투여량을 식사 제공 조건(표준 고-지방 아침식사)하에 투여하였다.
치료 D 및 E를 적어도 10시간의 밤새 절식 후 아침에 투여하였다. 치료 D 및 E(절식됨)를 투여받은 시험대상자에게 투여 후 적어도 4시간 동안 절식을 지속하였다. 치료 F의 경우, 시험대상자에게 표준 고 지방(식사 중 대략 50%의 총 칼로리 함량), 고 칼로리(대략 800 내지 1000 칼로리) 아침식사를 투여 30분 전에 제공하였다. 식사는 각각 단백질, 탄수화물, 및 지방으로부터 대략 150, 250, 및 500 내지 600 칼로리를 유도하였다. 시험대상자는 식사 제공 30분 내에 전체 식사를 소비하였다. 투여는 식사를 제공한 후 30분(± 5분) 내에 이루어졌다.
시험대상자에게 AIC로서 100 mg의 화합물 1 또는 지정된 치료에 따라 1개의 200-mg 정제를 투여하였다. 모든 투여량을 240 mL의 실온의 비탄산수와 함께 투여하였다. 물은 약물 투여 1시간 전 및 후를 제외하고는 필요한 경우 허용하였다.
시험 제품의 실체
표 31: 시험 물질
치료 그룹에 시험대상자를 배정하는 방법
투여 전에, 시험대상자를 임상 부위에 의해 배정된 이들의 초기 및 유일한 스크리닝 수로 확인하였다. 1일차, 기간 1 및 투여 전 아침에, 각각의 시험대상자에 유일한 시험대상자 수를 배정하였다.
2군의 경우, 시험대상자를 컴퓨터-생성된 무작위 코드에 따라 1일, 기간 1에 투여 전 3회의 치료 순서 중 하나에 무작위로 배정하였다.
연구에서 투여량의 선택
1군:
화합물 1 투여량은 60, 160, 및 400 mg QD x 6일이었다. 이용가능한 사람 PK 및 전임상 약리학적 데이타를 기반으로 하여, 투여량은 최소 및 최대 JNK 억제 둘 다를 포함하는 PD 효과의 범위를 투여하는 것으로 기대되었다. 투여량 범위는 또한 항 섬유증 활성이 관찰된 쥐에서 AUC (23400 ngㆍh/mL)와 비교가능한 AUC를 수득하는 투여량(240 mg QD)을 포함하였다.
또한, 선택된 화합물 1 투여량은 독성 연구 및 사람 실험에 의해 입증되었다. 화합물 1을 28일 동안 랫트 및 개에서 GLP 반복 투여량 독성 연구에서 시험하였다. 부작용 수준이 관찰되지 않은 개에서의 AUC는 81200 ngㆍh/mL이었다. 이는 정상 상태에서 480 mg QD를 투여받은 사람에서 관찰된 AUC보다 더 높으며, 480 mg QD x 14일 까지의 화합물 1 투여량은 건강한 시험대상자에 의해 매우 내성이었다.
2군:
제형화된 정제의 최대 단위 농도는 200 mg의 화합물 1이었다. 다른 단위 농도를 지닌 정제는 동일한 제형의 것이었다. AIC에 대해 이용가능한 농도는 10, 30, 및 100 mg이었다. 따라서, 단일의 200mg의 정제(치료 E)의 생체이용률을 2 x 100 mg의 AIC 참고물질(치료 D)과 비교하여 시험하였다.
제형화된 정제를 추가의 임상 시도에 사용하도록 계획하였으므로; 식품 효과를 식사 제공 조건하에서 투여된 200-mg의 화합물 1 제형화된 정제(치료 F)와 비교하여 절식된 조건 하에서 투여된 200-mg의 화합물 1 제형화된 정제 (치료 E)의 PK를 평가하였다.
약동학적, 약력학적, 및 안전성 변수
약동학적 매개변수
약동학적 샘플의 수집 방법 및 시기결정
1군:
화합물 1 혈장 PK 분석을 위한 혈액 샘플을 다음의 시점에 수집하였다: 6, 12, 및 18일차: 투여 전 및 0.5, 2, 4, 6, 10, 12, 및 24시간: 투여 후.
2군:
화합물 1 혈장 PK 분석을 위한 혈액 샘플을 모든 기간내에서 다음의 시점에 수집하였다: 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 5, 8, 12, 24, 36, 48, 72, 및 96시간차.
치료 D (화합물 1 AIC, 절식됨) 동안, DBS 표본(손가락에 란셋(lancet)으로)을 시험대상자로부터 각각의 PK 시점에 수집하여 전혈 속에서 화합물의 농도를 측정하는데 사용하였다.
약물 농도의 측정
혈장 속의 화합물 1의 농도를 적합한 액체 크로마토그래피 탄뎀 질량 분광기(liquid chromatography tandem mass spectrometry: LC-MS/MS) 검정을 사용하여 측정하였다. 2군에서, 전혈 속의 화합물 1의 농도를 적합한 LC-MS/MS 방법을 사용하여측정하였다.
약동학적 매개변수의 계산
혈장 및 전혈 PK 매개변수를 화합물 1에 대해 비구획 분석으로 유도하였다. 실제 샘플링 시간을 PK 매개변수의 계산에 사용하였다.
1군:
AUCτ: 0으로부터 타우(여기서, 타우는 투여 간격이다)까지의 AUC
C최대: 최대로 관찰된 혈장 농도.
C최소: 최소로 관찰된 혈장 농도.
T최대: C최대까지의 시간.
2군:
AUCt: 0으로부터 마지막 정량화가능한 농도까지의 AUC.
AUC∞: 0으로부터 무한대까지 추론된 AUC.
C최대: 최대로 관찰된 혈장 농도.
T최대: C최대까지의 시간.
CL/F: 경구 투여된 경구 명백한 총 혈장 청소율.
Vz/F: 경구 투여되는 경우 명백한 총 분산 용적.
t1/2: 말기 상 제거 반감기.
약동학적 매개변수
약력학적 샘플 수집의 방법 및 시기조절
1군의 경우, 기간 1에서 등록 2일 이내(즉, -2일차)에, 좌측 엉덩이에서 6개의 보호되지 않은 부위를 점진적으로 증가하는 UV 강도의 UVB에 노출시키고, MED를 UVB 노출 후 대략 24시간(± 1시간)에 측정하였다.
기준선(-1일차) 및 각각의 투여 기간의 제6일(6, 12, 및 18일차)에, 피부 시험 부위를 허리선과 우측의 둔부간선 사이의 상부 엉덩이에 선을 그었다. 엉덩이의 우측을 4개의 상이한 시험 부위: 기준선 및 3회의 투여 기간 각각에서 2x MED 조사에 대해 1개 부위로 나누었다. 각각의 시험 부위는 최소 3 cm x 3 cm이었다. 시험대상자에게 조사가 6, 12, 및 18일차에 계획된 동일한 시간에 기준선(-1일)에서 2x MED UV 조사를 투여하였으며, 상기 시간은 투여 후 2시간차였다. UV 조사 후 8시간(± 10분)차에, 피부 펀치 생검을 UV 노출 부위로부터 취하였다. 생검을 제3자가 조직 슬라이드로 처리하여 면역조직화학(IHC)으로 분석하였다. 당해 제3자는 치료 기간 (기준선 및 투여량)에 대해 눈가림하였다.
약력학적 매개변수의 측정
샘검에서 포스포-c-Jun 발현을 IHC로 분석하였다. 포스포-c-Jun IHC 데이타를 치료에 대해 맹검처리된 훈련된 개인에 의해 조직 단면내 염색된 상피 각질형성 세포의 강도 및 수를 기준으로 0 내지 4의 점수로 주관적으로 점수매김하였다. IHC를 또한 통합된 광학 밀도의 측정에 의해 분석하였다.
연구 시험대상자
시험대상자의 배치
전체적으로, 28명의 시험대상자를 당해 연구에 등록하였으며, 27명의 시험대상자가 연구를 완료하였다. 1군에서, 16명의 시험대상자중 15명이 연구를 완료하였다. 2군에서 등록되어 무작위처리된 모든 12명의 시험대상자가 연구를 완료하였다. 1군에서, 1명의 시험대상자는 화합물 1과 관련되지 않은 것으로 시험자에 의해 평가된 바이러스 감염의 응급 치료 부작용(TEAE)를 경험하였다. 바이러스 감염은 10일차에 시작하였으며 11일차에 연구 과정의 중지를 초래하였다. 시험대상자는 본인의 요청시 13일차에 그가 석방될 때까지 모니터링을 위해 구역에남았다. 시험대상자 배치의 요약은 표 32에 나타낸다.
표 32: 시험대상자 배치 및 분석 집단
주목: 중지 이유에 대한 퍼센트는 연구로부터 이르게 포기한 시험대상자의 수를 기반으로 한다. 모든 다른 퍼센트는 등록된 시험대상자의 수를 기반으로 한다.
약동학/약력학적 평가
분석 집단
약동학적 집단:
PK 집단은 화합물 1의 적어도 1회 투여량으로 투여한 본 연구에서의 모든 28명의 시험대상자(1군에서 16명 및 2군에서 12명)를 포함하였다. 1군에서 1명의 시험대상자는 11일차에 연구 과정을 중지하였다. 따라서, PK 샘플을 당해 시험대상자에 대해 12일 또는 18일차에 수집하지 않았다.
약력학적 집단:
투여된 기간내에 화합물 1의 모든 요구된 투여량을 투여한 본 연구의 1군에서 16명의 시험대상자 중 15명을 2x MED에 노출시키고, 적어도 하나의 치료 기간 동안 평가할 수 있는 생검을 수행하였다(기준선 생검은 제외). 1명의 시험대상자는 그의 포스포-c-Jun 광학 밀도 점수가 다른 시험대상자의 기준선 점수의 평균보다 낮은 4 이상의 표준 편차(SD)이었으므로 PD 집단으로부터 배제되었다. 다른 시험대상자는 11일차에 연구로부터 중지하였으므로 12 또는 18일차에 평가가능한 생검을 없었다. 그는 6일차로부터의 생검 데이타를 가지고 있었으므로 PD 집단에 포함되었다.
약동학적/약력학적 결과
약동학적 결과
화합물 1에 대한 혈장 및 전혈 농도
화합물 1 (1군 및 2군)에 대한 평균(± SD) 혈장 농도 대 시간 프로파일은 도 103, 도 104 및 도 105 각각에 나타낸다.
개개 농도-시간 데이타의 고찰은, 모든 투여량 수준에서 대부분의 시험대상자가 투여량 후 96시간까지 정량가능한 화합물 1 혈장 농도를 나타내었음을 나타내었다. 혈장 농도는 도 106에 나타낸 바와 같이 화합물 1에 대해 전혈 농도와 상관관계가 높았다.
1군 및 2군에 대한 혈장 약동학적 매개변수의 요약 통계학을 표 33 및 표 34에 각각 나타낸다.
1군:
화합물 1은 투여량 후 대략 1.0 내지 4시간의 중간 T최대로 평가한 투여량 수준에서 단일 또는 다수의 경구 투여량 후 신속하게 흡수되었다. C최대를 달성한 후, 화합물 1은 이중-지수적 방식으로 혈장으로부터 감소되기 시작하였다. 화합물 1의 평균 말기 반감기는 다중 투여량 후 대략 14 내지 21시간 사이인 것으로 평가되었다. 화합물 1의 전신계적 노출(AUC∞, AUCt, 및 C최대)은, 다중 경구 투여량 후 투여량이 60 mg 내지 400 mg으로 증가하였으므로 투여량-비례 방식 이상으로 증가하는 것으로 여겨졌다.
표 33: 60, 160, 및 400 mg (QD x 6일), 1군의 다중 경구 투여량 후 화합물 1의 약동학적 매개변수의 요약
표 34: 절식 또는 식사 제공 조건 하에서 2 x 100 mg의 캅셀제 또는 200 mg의 정제의 단일 경구 투여량 후 화합물 1의 약동학적 매개변수의 요약
AUC∞ = 혈장 농도하 영역 대 0으로부터 무한대까지 시간 곡선; AUCt = 혈장 농도하 영역 대 0으로부터 마지막 정량가능한 농도까지 시간 곡선; C최대 = 최대로 관찰된 혈장 농도; CL/F = 명백한 총 혈장 청소율; N= 시험대상자의 총 수; t½ = 말기 제거 반감기; T최대 = 최대로 관찰된 혈장 농도까지의 시간; Vz/F = 명백한 총 분산 용적.
a) T최대는 중간(최소, 최대)로서 나타낸다.
치료 D: AIC로서 2 x 100 mg의 화합물 1, 단일 경구 투여량을 절식 조건 하에서 투여하였다.
치료 E: 정제(들)로 제형화된 1 x 200 mg의 화합물 1, 단일 경구 투여량을 절식 조건 하에서 투여하였다.
치료 F: 정제(들)로 제형화된 1 x 200 mg의 화합물 1, 단일 경구 투여량을 식사 제공 조건 하에서 투여하였다.
2군에서, 화합물 1을 2 x 100 mg의 캅셀제 또는 200 mg의 정제의 단일 경구 투여량으로서 투여하였다. 절식 조건하에서, 정제는 캅셀제와 비교하여 등가의 AUCt 및 AUC∞를 달성하였지만 캅셀제 제형과 비교하여 보다 낮은 C최대 (~17%)를 달성하였다(표 34). T최대는 다음의 어느 제형과도 유사하였다.
표 33 및 표 35에 나타낸 바와 같이, 절식 또는 식사 제공 조건 하에서 200 mg의 정제의 단일 경구 투여량으로서 투여된 화합물 1은 절식된 상태와 비교하여 식사 제공된 상태에서 약간 더 높은 C최대 (~6%까지)와 함께 등가의 AUCt 및 AUC∞를 생성하였다. 화합물 1의 중간 T최대는 절식된 조건과 비교하여 식사 제공된 조건 하에서 단일의 200 mg의 화합물 1 정제의 투여 후 0.87 시간까지 지연되었다(표 36).
약동학적 매개변수의 통계학적 분석
표 35에 나타낸 바와 같이, AUCt 및 AUC∞ 사이의 기하학적평균의 90% CI는 80% 내지 125%의 범위내에 완전히 포함되었지만, C최대에 대한 치료 사이의 기하학적 평균 비의 90% CI는 80% 내지 125%의 범위 밖이었다. 통계학적 분석은 또한, 피크 농도 (C최대)가 ~17% 더 낮지만 200 mg의 정제가 등가의 노출 정도를 투여함을 지지한다. 상기 결과는 또한 식품의 존재가 화합물 1의 정제 제형의 PK에 효과가 없음을 입증한다.
화합물 1을 200 mg의 정제 또는 2 x 100 mg의 캅셀제로 투여하는 경우, 주목된 통계학적으로 유의적인 변화(p > 0.05)는 없었다.
화합물 1을 식품과 함께 정제로서 투여하는 경우, 절식된 조건과 비교할 때 중간 t최대에서 통계적으로 유의적인(p < 0.05) 증가가 (0.87 시간 만큼) 관찰되었지만 (중간 차이의 90% CI는 0을 함유하지 않는다), 이러한 변화는(흡수에 있어서 0.87 시간-지연)은 임상적으로 의미있는 것으로 고려되지 않는다.
표 35: 화합물 1 (약동학적 집단)의 혈장 약동학적 매개변수의 통계학적 분석
AUC0 -∞ = 혈장 농도하 영역-0부터 무한대까지 추론된 시간으로부터의 시간 곡선; AUC0 -t = 0부터 시간 t(여기서 t는 마지막 측정가능한 시간이다)까지의 AUC; C최대 = 최대의 관찰된 혈장 농도; LS = 최소 제곱법.
치료 D: AIC로서 2 x 100 mg의 화합물 1, 단일 경구 투여량을 절식 조건 하에서 투여하였다.
치료 E: 정제(들)로 제형화된 1 x 200 mg의 화합물 1, 단일 경구 투여량을 절식 조건 하에서 투여하였다.
치료 F: 정제(들)로 제형화된 1 x 200 mg의 화합물 1, 단일 경구 투여량을 식사 제공 조건 하에서 투여하였다.
기하학적 최소 제곱법(LS) 평균, 비(절식/식사 제공) 및 기하학적 LS 평균의 비의90% 신뢰 구간(CI)은 고정된 효과로서 치료, 기간, 및 순서, 및 자연 로그-전환된 약동학에 있어서의 무작위 효과로서 순서내에서 내포된 시험대상자를 사용한 변량(ANOVA) 모델의 분석으로부터 유도되었다.
비 및 당해 비의 90% CI는 퍼센트로 나타내었다.
시험대상자 변동 계수 = (exp(ANOVA의 평균 제곱 오차) - 1)의 제곱근 × 100.
표 36: T최대의 통계학적 분석(약동학적 집단)
치료 D: AIC로서 2 x 100 mg의 화합물 1, 단일 경구 투여량을 절식 조건 하에서 투여하였다.
치료 E: 정제(들)로 제형화된 1 x 200 mg의 화합물 1, 단일 경구 투여량을 절식 조건 하에서 투여하였다.
치료 F: 정제(들)로 제형화된 1 x 200 mg의 화합물 1, 단일 경구 투여량을 식사 제공 조건 하에서 투여하였다.
중간, 중간 차이(식사 제공-절식된), 및 중간 차이의 90% 신뢰 구간은 호드게스-레만 평가(Hodges-Lehmann estimate)로부터 유도되었다.
p-값은 윌콕슨 부호 순위 시험(Wilcoxon signed-rank test)으로부터 유도되었다.
약력학적
결과
포스포
c-
Jun
면역조직화학: 정량적 분석
포스포 c-Jun IHC 영상을 아페리오 영상 소프트웨어(Aperio imaging software)(Leica Biosystems)를 사용하여 양성 핵 염식의 통합된 광학 밀도에 대해 5분위수에서 분석하였다. 포스포 c-jun 점수(광학 밀도 규모)는 아페리오 핵 포스포 c-jun 정량적 영상 분석알고리즘에 의해 측정된 것으로서 ‘3+’ 염색 강도(측정된 양성 염색에 대해 컷오프)의 퍼센트를 반영한다. 치료에 의한 개개 통합된 광학 밀도의 기준선의 퍼센트는 도 107에 나타낸다. 포스포 c-jun 염색이 60 mg 투여량 그룹에서 기준선으로부터 감소하지 않지만, 160 mg 투여량 그룹(p = 0.18)에서 7.5% 감소, 및 400 mg 그룹(p < 0.0001)에서 29.5% 감소가 있다.
다음은 기준선 값과 비교하여 광학 밀도 점수에 있어서 감소된 시험대상자의 퍼센트이다:
60 mg 투여량: 4/14 = 29%
160 mg 투여량: 11/13 = 85%
400 mg 투여량: 13/13 = 100%
포스포
c-
Jun
면역조직화학: 조직병리학적 점수
포스포 c-Jun 면역조직화학(IHC) 영상을 0 내지 4의 점수매김 규모를 사용하여5분위수로부터 2명의 독립된 병리학자에 의해 점수매김되었다. 상피 c-jun 양성 핵의 퍼센트는 다음과 같았다:
0 = 0% 내지 19%
1 = 20% 내지 39%
2 = 40% 내지 59%
3 = 60% 내지 79%
4 = 80% 내지 100%.
치료에 의한 개개 중간 조직병리학 점수는 도 107에 나타내며, 기준선으로부터의절대적 변화는 도 108에 나타낸다. 중간 조직병리학 점수에서 기준선으로부터의 변화는 치료에 의해 유의적으로 영향받지 않는다. 모든 3개의 치료 그룹에 걸쳐, 점수에 있어 증가(14)보다는 명목적인 보다 더 큰감소(18)가 있었고, 개개의 퍼센트는 투여량-의존성 방식으로 점수 증가에 있어서 변화가 없거나 감소함을 나타낸다: 60 mg 투여량 그룹에서 8/15 = 53%; 160 mg 투여량 그룹에서 10/14 = 71%, 및 400 mg 투여량 그룹에서 11/14 = 79%.
약동학적 및
약력학적
요약 및 결론
약동학적 요약 및 결론
화합물 1의 PK는 절식 또는 식사 제공 조건 하에서 200mg의 단일 경구 투여량 및 60 mg, 160 mg 및 400 mg QD에서 화합물 1의 다중 경구 투여량의 투여 후 건강한 시험대상자에서 잘 특성화되었다.
화합물 1의 전신계적 노출(AUCt 및 C최대)은 투여량이 다중 투여량 후 60 mg 내지 400 mg으로 증가하면서 투여량-비례 방식보다 더 증가하는 것으로 여겨졌다.
화합물 1은 200 mg의 단일 경구 투여량 후 신속하게 흡수되어 대략 20시간의 말기 제거 t1/ 2으로부터 서서히 제거되었다.
절식 조건 하에서, 200 mg 정제 투여는 2 x 100 mg 캅셀제 투여와 비교하여 등가의 AUCt 및 AUC∞를 생성하였으나, 캅셀제 제형과 비교하여 더 낮은 C최대 (~17%)를 생성하였다.
식품은 건강한 시험대상자에서 화합물 1의 단일 경구 200 mg 정제의 PK에서 효과가 없었다.
화합물 1 혈장 농도는 전혈 농도와 매우 관련되었다.
약력학적
요약 및 결론
화합물 1은 투여량-의존 방식으로 피부에서 UVB-유도된 포스포 c-jun 발현을 억제하였다. 400mg의 최대로 시험된 화합물 1 투여량에서 UVB-유도된 포스포 c-jun에 있어서의 감소는 29.5%이었고, 중간 160 mg 투여량에서 7.5%이었으며, 최저 60mg 투여량에서 변화는 없었다(통합된 광학 밀도의 자동화된 정량적 영상 분석으로 측정됨).
피부에서 UVB-유도된 포스포 c-jun 발현의 화합물 1-관련된 억제는 조직병리학자점수매김 시스템을 사용하여 유의성에 도달하지 않았다. 이는 훈련된 개개인에 의한 염색된 상피 각질형성 세포 핵의 강도 및 수의 주관적인 점수매김을 이용하는, 검정의 한계에 기인할 수 있다(0 내지 4의 규모).
안전성 요약 및 결론
전체적으로, 28명의 시험대상자 중 11명(39.3%)이 17개 TEAE를 보고하였다.
SAE 또는 심각한 TEAE를 경험한 시험대상자는 없었다. TEAE의 대부분은 중증도에 있어서 중간이었다. 1명의 시험대상자가 시험자에 의해 화합물 1과 관련된 것으로 예측되지 않는 것으로서 판단된 바이러스 감염의 TEAE에 의해 연구로부터 중단하였다. 본 연구에서 전체적으로 28명의 시험대상자중 11명(39.3%)이 17개의 TEAE를 보고하였다. 연구에서 가장 일반적인 TEAE는 천연적으로 위장염이었고 시험자에 의해 화합물 1과 관련되는 것으로 판단된 오심(4명의 시험대상자에서 관찰됨) 및 설사(2명의 시험대상자에서 관찰됨)을 포함하였다. 임상적으로 유의적인 변화 또는 발견이 임상 실험실 평가, 활력 신호 측정, 또는ECG에서 주목되지 않았다. 전체적으로, 오심 및 설사는 화합물 1 SAD/MAD 연구에서 이미 보고되었고 표준보호에 의해 관리가능하므로, 연구 동안 현저한 임상적 안전성 발견은 없었다.
건강한 남성 시험대상자에서 60, 160, 및 400 mg AIC QD를 6일 동안 투여할 때 화합물 1의 다중 투여량은 안전하고 매우 내성이었다. 절식된 및 식사 제공된 상태 둘 다에서 제형화된 정제로서 및 절식된 상태에서 AIC로서 200 mg의 단일 투여량은 건강한 시험대상자에서 안정하고 매우 내성이었다.
논의 및 전체적인 결론
논의
본 연구의 주요 목적은 다음과 같았다:
사람 피부의 UV 조사 후 JNK 활성에 있어서 화합물 1의 다중 경구 투여량의 효과를 평가하는 것;
식품의 존재하에서 제형화된 화합물 1 정제의 PK를 평가하는 것; 및
단일 경구 투여량 후 AIC 제형과 비교하여 제형화된 화합물 1 정제의 상대적인 생체이용률을 평가하는 것.
제2 목적은 식품과 함께 투여할 때 화합물 1 및 제형화된 화합물 1의 단일 및 다중 투여량의 안전성 및 내성을 평가하기 위한 것이었다.
1군에서, 화합물 1을 60 mg, 160 mg, 및 400 mg QD의 다중 경구 투여량으로서 6일 동안 투여하여 화합물 1의 정상-상태 노출을 측정하였다. 화합물 1의 정상 상태 노출(AUCt, 및 C최대)은, 투여량이 다중 투여량 후 60 mg 내지 400 mg으로 증가함에 따라 투여량-비례 방식보다 더 증가하는 것으로 보였다. 변동 계수를 기반으로, PK 매개변수에 대한 상호주관적 변동성은 일반적으로 중간 범위였다.
2군에서, 화합물 1은 200 mg 캅셀제 또는 200 mg 정제의 단일 경구 투여량으로서 절식 또는 식사 제공 조건 하에서 투여되어 200 mg의 정제가 200 mg의 캅셀제와 비교가능한 노출을 달성하는지 및 식품이 화합물 1의 PK에 영향을 미치는지의 여부를 측정하였다.
화합물 1의 PK는 모든 투여량에 대해 투여 후 대략 1.95 내지 3시간 사이에 중간 T최대로 신속한 흡수에 의해 특징화되었다. C최대를 달성한 후, 화합물 1은 이중-지수적 방식으로 혈장으로부터 감소되기 시작하였다. 화합물 1의 평균 말기 제거 반감기는 대략 20시간인 것으로 평가되었다.
절식 조건하에서, 단일의 200mg의 정제 투여는 2 x 100 mg의 캅셀제 투여에 대해 등가의 AUCt 및 AUC∞를 달성하였지만, 캅셀제 제형과 비교하여 더 낮은 C최대 (~17%)를 달성하였다. T최대는 제형을 투여한 후 유사하였다. 당해 결과는, 200 mg의 정제가 ~17%의 보다 낮은 피크 노출의 정도와 동일하며; 식품으로서 예측하는 경우 피크 노출의 이러한 강하는 T최대까지의 시간을 연장시킴을 입증한다.
절식 또는 식사 제공 조건 하에서 200 mg 정제의 단일 경구 투여량으로서 투여된 화합물 1은 절식된 상태와 비교하여 식사 제공 상태에서 동일한 AUCt 및 AUC∞와 약간 더 높은 C최대 (~6%까지)를 생성하였다. 화합물 1의 중간 t최대는 절식 조건과 비교하여 식사 제공 조건 하에서 단일의 200mg의 화합물 1 정제의 투여 후 0.87 시간까지 지연되었다. C최대의 약간의 차이 및 AUC 노출에 있어서 무 변화의 결과로서, 식품은 화합물 1의 PK에 의미있는 영향을 미치는 것으로 고려되지 않는다.
화합물 1은 포스포 c-jun IHC 광학 밀도의 정량적 영상 분석에 의해 측정된 것으로서 투여량-의존적 방식으로 피부에서 UVB-유도된 포스포 c-jun를 억제하였다. 광학 밀도 점수에 있어서 기준선으로부터 감소된 시험대상자의 퍼센트는 60 mg 투여량 그룹에서 29%로부터 160 mg 투여량 그룹에서 85% 및 400 mg 투여량 그룹에서 100%까지 증가하였다. 광학 밀도 점수에 있어서 기준선으로부터 퍼센트 변화로서 측정시, 화합물 1은 160mg의 투여량에서 7.5%의 비-유의적인 감소와 함께, 400mg의 투여량에서 피부에서 29.5%까지 UVB-유도된 포스포 c-jun를 유의적으로 감소시켰다.
화합물 1은 60, 160, 또는 400 mg AIC QD를 6일 동안의 다중 경구 투여량으로서 건강한 시험대상자에게 투여하는 경우 안전하고 매우 내성이었다. 200 mg의 화합물 1의 단일 경구 투여량은 절식 상태에서 AIC로서 또는 제형화된 정제로서 및 식사 제공 상태에서 제형화된 정제로서 건강한 시험대상자에게 투여되는 경우 안전하고 매우 내성이었다.
SAE 또는 심각한 TEAE를 경험한 시험대상자는 없었다. TEAE의 대부분은 중증도에 있어서 중간이었다. 1명의 시험대상자가 시험자에 의해 화합물 1과 관련된 것으로 예측되지 않는 것으로서 판단된 바이러스 감염의 TEAE에 의해 연구로부터 중단하였다. 본 연구에서 전체적으로 28명의 시험대상자중 11명(39.3%)이 17개의 TEAE를 보고하였다. 연구에서 가장 일반적인 TEAE는 천연적으로 위장염이었고 시험자에 의해 화합물 1과 관련되는 것으로 판단된 오심(4명의 시험대상자에서 관찰됨) 및 설사(2명의 시험대상자에서 관찰됨)을 포함하였다. 임상적으로 유의적인 변화 또는 발견이 임상 실험실 평가, 활력 신호 측정, 또는ECG에서 주목되지 않았다.
결론
약동학적 결론
화합물 1의 전신계적 노출(AUCt 및 C최대)은 투여량이 다중 투여량 후 60 mg 내지 400 mg으로 증가하면서 투여량-비례 방식보다 더 증가하는 것으로 여겨졌다.
절식 조건 하에서, 200 mg 정제 투여는 C최대 (~17%)가 주목되었다고 해도 200 mg의 캅셀제 투여에 대해 동일한 AUCt 및 AUC∞를 생성하였다.
식품은 건강한 시험대상자에서 화합물 1의 단일 경구 200 mg 정제의 PK에서 효과가 없었다.
화합물 1 혈장 농도는 화합물 1 전혈 농도와 매우 연관되었다.
약력학적
결론
화합물 1은 투여량-의존 방식으로 피부에서 UVB-유도된 포스포 c-jun 발현을 억제하였다. 400mg의 최대로 시험된 화합물 1 투여량에서 UVB-유도된 포스포 c-jun에 있어서의 감소는 29.5%이었고, 중간 160 mg 투여량에서 7.5%이었으며, 최저 60mg 투여량에서 변화는 없었다(통합된 광학 밀도의 자동화된 정량적 영상 분석으로 측정됨).
피부에서 UVB-유도된 포스포 c-jun 발현의 화합물 1-관련된 억제는 조직병리학자점수매김 시스템을 사용하여 유의성에 도달하지 않았다. 이는 훈련된 개개인에 의한 염색된 상피 각질형성 세포 핵의 강도 및 수의 주관적인 점수매김을 이용하는, 검정의 한계에 기인할 수 있다(0 내지 4의 규모).
안전성 결론
건강한 남성 시험대상자에서 60, 160, 및 400 mg AIC QD를 6일 동안 투여할 때 화합물 1은 안전하고 매우 내성이었다.
절식된 상태에서 AIC로서 및 식사 제공된 상태에서 제형화된 정제로서 및 절식된 상태에서 투여된 경우 200 mg의 화합물 1의 단일 경구 투여량은 건강한 시험대상자에서 안정하고 매우 내성이었다.
6.9. 제1b 상, 폐 섬유증이 있는 시험대상자에서 12주 동안 화합물 1의 다중 투여량의 안전성, 내성, 약동학, 및 약력학을 평가하기 위한, 다중센터, 개방-표지된, 누적-투여량 연구
주요 목적: 폐 섬유증을 지닌 시험대상자에서 화합물 1의 안전성 및 내성을 평가하기 위함.
제2 목적: 폐 섬유증을 지닌 시험대상자에서 혈장 샘플로부터 화합물 1의 약동학적 (PK) 프로파일을 평가하기 위함.
연구 설계. 이는 미국(USA) 및 오스트레일리아에서 다중 연구 부위에서 시험대상자를 등록할 개방-표지된, 누적 투여량-단계적 확대, 집단 확장 연구(cohort expansion study)이다. 본 연구는 2개의 치료 군(arm)으로 이루어질 것이다:
- 12의 연속된 주 동안 1일 2회(QD) 경구투여된 저 투여량 (100 mg) 화합물 1.
- 12의 연속된 주 동안 경구 투여(QD)된 고 투여량(200 mg)의 화합물 1.
고 투여량의 화합물 1 군은 적어도 3명의 시험대상자가 저 투여량 화합물 1의 최소 2주를 완료할 때까지 시작하지 않을 것이며 저 투여량 치료 군은 연구 투여량 평가 중지 기준을 충족하지 않도록 결정된다.
각각의 시험대상자는 스크리닝 기간(치료 전 4주까지), 12주 치료 상, 및 4주 후속방문에서 참여할 것이다. 시험대상자는 적격성에 대해 스크리닝될 것이다. 스크리닝에서 포함 기준 모두를 충족하고 배제 기준을 충족하지 않는 시험대상자를 평가를 위해 1일차에 연구 부위로 되돌려 시험대상자가 등록된 투여량 수준에 따라 화합물 1의 QD 투여량의 투여를 시작할 것이다. 3명의 시험대상자를 초기에 등록시켜 저 투여량 화합물 1, 100 mg QD를 투여받을 것이고, 치료 2주를 통해 모든 계획된 평가에 대해 평가될 것이다. 총 3명의 시험대상자가 2주차 방문을 완료하면, 고 투여량 수준(200 mg QD)에서 연구의 지속하기 위한 결정을 결정할 것이다.
고 투여량에 대한 평가 기준이 충족된 경우, 저 투여량 (100 mg QD) 시험대상자는 저 투여량에 남아있을 것이고 3명의 추가의 시험대상자를 고 투여량 수준(200 mg QD)에 등록할 것이다. 예정된 투여량-확대 결정 트리를 이용하여 고 투여량까지의 확대 기준이 충족되지 않는 경우 후속적인 치료 군을 결정할 것이다. 저 투여량(100 mg QD)에서 3명의 시험대상자 중 1명이 개개 시험대상자 투여량 중지 기준을 충족하는 상황을 경험하는 경우, 다른 3명의 시험대상자를 저 투여량 군에 등록시킬 것이다. 투여량 확대는 3명의 시험대상자 중 2명 이상이 개개 시험대상자 투여량 중지 기준을 충족하는 경우에 일어날 것이다. 모든 시험대상자(저 및 고 투여량)는, 개개 시험대상자가 개개 시험대상자 중지 기준 중 어느 것도 충족하는 상황을 경험하지 않는 한 총 12주 동안 화합물 1을 계속 투여할 것이다. 또한, 화합물 1의 투여량은 개개 시험대상자 투여량 감소 기준 중의 어느 것도 충족하는 고 투여량 수준(200 mg QD)에서 어떠한 개개 시험대상자에 대해 저 투여량 수준(100 mg QD)으로 감소될 수 있다. 고 투여량 군에서 2명 이상의 시험대상자가 개개 중지 기준을 충족하는 상황을 경험하는 경우, 200 mg의 QD 투여량 군을 3명의 추가의 시험대상자에서 반복하거나, 3명의 추가의 시험대상자를 고 투여량 수준에 등록시키거나, 연구를 중지시킬 수 있다.
연구 방문은 스크리닝, 1일, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 및 16주에 이루어질 것이다. 혈액 및 뇨 샘플을 임상 안전성 실험실 평가, PK 평가, 및 PD 분석을 위해 규정된 시간에 수집할 것이다. 안전성은 연구 전체에서 모니터링될 것이다.
시험대상자가 연구를 중지하는 상황에서, 조기 종결이 수행될 것이다.
연구 집단. 본 연구 집단은 폐 섬유증을 지닌 적어도 18세의 연령을 지닌 9 내지 18명의 성인 남성 또는 여성 시험대상자로 이루어질 것이다. 구체적으로, 시험대상자는 컴퓨터화된 단층촬영을 기반으로 하는 문서화된 특발성 폐섬유화증(UIP) 양식 또는 비특이성 간질성 폐렴(NSIP) 양식 또는 외과적 폐 생검에서 문서화된 섬유성 NSIP 또는 문서화된 UIP 양식을 가질 것이다. 직면한 질환은 연결 조직 질환-관련된 간질성 폐 질환, 간질성 폐 섬유증, 특발성폐 섬유증(IPF), 환경적- 또는 화학물질-관련된 폐 섬유증, 또는 헤르만스키-푸들락 증후군(Hermansky-Pudlak syndrome)을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
연구 길이. 각각의 시험대상자에 대한 연구 기간은 20주 이하가 될 것이며 4주의 스크리닝 기간, 12주의 치료 상, 및 4주의 후속을 포함한다. 처음 시험대상자의 최초 방문으로부터 마지막 시험대상자의 마지막 방문까지의, 연구의 총 기간은 대략 12개월로 예측된다.
연구의 종결. 연구의 종결은 최근 일에 상관없이, 프로토콜 또는 통계적 분석 계획에 사전배정된 바와 같이, 연구를 종결하기 위한 마지막 시험대상자의 마지막 방문일, 또는 1차, 2차, 및/또는 탐사 분석에 요구되는 마지막 시험대상자로부터의 마지막 데이타 점의 수용일로서 정의된다.
연구 치료. 연구 치료 군은 다음을 포함한다:
- 경구 QD로 12주 동안 투여된 저 투여량 (100 mg) 화합물 1.
- 경구 QD로 12주 동안 투여된 고 투여량 (200 mg) 화합물 1.
고 투여량 화합물 1은 적어도 3명의 시험대상자가 최소 2주의 저 투여량 화합물 1을 완료한 후 시작할 것이며 저 투여량 치료량은 연구 투여량 배제 중기 기준을 충족하지 않도록 측정된다.
개개 시험대상자 중지 기준. 화합물 1 투여는 다음의 어떠한 개개 시험대상자 중지 기준이 일어나는 경우 시험대상자에 대해 중지될 수 있다:
- 오심, 구토, 또는 전해질(나트륨, 클로라이드, 칼륨, 및/또는 크레아틴) 비정상을생성하고/하거나 신경내 수화를 필요로 하는 설사.
- 장의 중적증, 장 폐색, 또는 시험자에 의해 측정된 것으로서 중간/중증의 위장 출혈.
- 화합물 1과 관련된 것으로 시험자에 의해 고려된 어떠한 심각한 부작용(SAE).
- 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 또는 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) > 8 × 정상의 상한치(ULN).
-2주 이상 동안 ALT 또는 AST > 5 × ULN.
- ALT 또는 AST > 3 × ULN 및 총 빌리루빈 > 2 × ULN.
- ALT 또는 AST > 3 × ULN 및 피로, 오심, 구토, 우측 상부 쿼드런트 통증 또는 유연함, 열, 발진 및/또는 호산 백혈구 증가증(>5%)의 출현.
- 시험대상자에 허용되지 않는 위험이 부여된 것으로 고려되는 어떠한 다른 상황.
아미노트랜스퍼라제 AST 또는 ALT 또는 빌리루빈 증가로 인한 개개의 시험대상자 투여량 중지 기준을 충족하는 시험대상자는 재-챌린지될 수 없다. AST, ALT, 또는 빌리루빈 상승 이외의 다른 어떠한 현상에 대한 재-챌린지는 시험자의 재량에서 일어날 수 있다. 시험대상자는 개개 시험대상자 중지 기준을 충족하기 전에 투여된 바와 동일한 투여량에서 재-챌린지될 것이다. 그러나, 고 투여량 그룹에서 시험대상자는 시험대상자의 가장 큰 관심인 시험자 및 스폰서가 선택할 수 있는 100 mg까지 투여량-감소될 수 있다.
화합물 1 투여와 관련된 것으로 시험자에 의해 고려된 개개 시험대상자 투여량 중기기준을 충족하는 현상을 경험한 어떠한 시험대상자도, 당해 시험대상자가 총 2주의 투여를 완료하지 않는 경우에도 투여량 증가 결정 동안에 대해 고려할 것이다.
개개 시험대상자 투여량 감소 기준. 개개 시험대상자 투여량 감소 기준을 고 투여량의 화합물 1만을 투여받은 시험대상자에게적용한다. 저 투여량 화합물 1을 투여받은 시험대상자의 경우 투여량 감소는 없으므로, 이들 기준을 충족하는 저 투여량 시험대상자는 정밀히 모니터링하여, 100 mg QD에서 재챌린지 전 투여량 중단을 고려하고(시험자의 판단에서), 투여량 중지, 또는 상기 현상이 개개 시험대상자 중지 기준을 충족하는 시점을 악화시킬 때 또는 시키는 경우 연구로부터 중지시킬 수 있다.
200 mg QD 투여량에서 시험대상자가 개개 시험대상자 투여량 감소 기준을 충족하는 상황하에서, 투여량은 시험대상자가 당해 상황으로부터 회복된 후 100 mg QD로 감소시킬 수 있다. 시험대상자 투여는, 다음의 개개 시험대상자 투여량 감소 기준 중 어느 하나가 일어나는경우 감소될 수 있다:
- 반복된 분석에 의해 확인되어 개개 시험대상자 중지 기준을 충족하지 않고 심각한간 독성의 신호가 없는 ALT 또는 AST > 3 × ULN. 시험자는 또한 교란시키는 의학 제품을 중지하고 시험대상자를 정밀하게 모니터링하는 것을 고려할 수 있다.
- 중간 또는 심각한 위장 부작용(AE), 예를 들면, 복부 불편, 오심 또는 구토를경험하는 어떠한 시험대상자도 시험자의 판단에서 증상적으로 치료될 수 있다(온단세트론, 비스무쓰 서브살리실레이트, 5-HT3, 등). 상기 현상이 5일 후 개선되지 않는 경우, 상기 투여량은 상기 현상이 개선될 때까지 유지될 것이며, 이때 화합물 1을 감소된 투여량으로 다시 시작할 것이다.
- 시험자에 의해 화합물 1이 관련된 것으로 고려되거나 시험자에 의해 투여량감소로 개선된 것으로 고려된 어떠한 다른 상황. 시험자는 어떠한 이러한 투여량 감소를 적절한 방식으로 셀젠(Celgene)에 통지한다.
연구 투여량 증가 중지 기준. 100mg의 저 투여량 치료 군으로부터 200 mg QD의 고 투여량 군까지의 증가를 중지시키는 기준은 적어도 3명의 시험대상자가 최소 2주의 저 투여량 화합물 1을 완료한 후 평가할 것이다. 고 투여량 (200 mg QD) 화합물 1 군은 예정된 투여량 증가 기준이 충족된 경우에만 등록될 것이다.
각각의 투여량 증가 전에 고찰된 안전성 매개변수는 관련된 AE의 고찰, 물리적시험 발견, 활력 신호, 12 리드 심전도, 임상 실험 안정성 시험, 및 동시 의약/수술의 고찰을 포함할 것이다.
약동학적 평가의 개관. 다음에 의한 약동학적 종점
- 드물게 수집된 화합물 1 혈장 샘플 농도
- 드물게 수집된 화합물 1 무수 혈액 스폿 샘플 농도
다음의 매개변수(그러나 이에 한정되지 않음)에 대해 적절한 집단-계 PK 시도:
- 명배간 청소율.
- 명백한 중심 분산 용적.
- 흡수의 일차-비율.
- 공변량으로서 질병을 집단 PK 분석에서 시험할 수 있다. 유도된 PK 매개변수, 예를 들면, 약물의 최대 혈장 농도 및 혈장 농도하 영역-시간 곡선을 또한 적절하게는 집단 PK 모델을 기반으로 측정할 수 있다.
약력학적 평가의 개요. PD 생체표지자를 위한 채혈은 다음을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다:
- 매트릭스 메탈로프로테이나제-7
- 테나스신 C
효능 평가의 개요. 탐구 효능 평가는 다음을 포함한다:
- 최소한, 폐활량, 1초내 강제 호기 폐활량, 및 폐 확산량을 포함하는 폐기능 시험.
- 맥박산소측정에 의한 산소 포화도.
안전성 평가의 개요. 안전성은 연구 전체에서 모니터링될 것이다. 화합물 1의 안전성은 다음의 평가를 기반으로 평가될 것이다:
- 완료된 육체적 실험.
- 임상 실험 평가(화학물질, 혈액학, 현미경을 사용한 뇨 분석).
- 뇨 임신 시험.
- miR-122 수준.miR-122 수준의 즉각적인 반사 평가는 간 독성 또는 간 기능 시험 이상(AST 또는 ALT > 2.5 × ULN)의 임상 신호 또는 시험자 판단에서 수행될 것이다.
- 혈청학(B형 간염 표면 항원, C형 간염 바이러스 항체, 및 사람 면역결핍성 바이러스)
- 간염 초음파.
- INR.
- 심박, 혈압, 호흡율 및 체온을 포함하는 활력 신호.
- 12-리드 심전도.
- 부작용. 모든 AE를 모니터링하여 피험자 동의서에 서명한 시간으로부터 화합물 1의 마지막 투여량 후 28일까지 연구 전체에서 모니터링되고 기록될 것이다. 화합물 1 투여와 관련된 것으로 추정되는 이후 어떠한 시간에 시험자에게 공지된 어떠한 SAE 또한 기록되어야 한다.
- 동시 의약 및 수술이 시험대상자가 피험자 동의서에 서명한 시간으로부터 연구 종결까지 고찰되고 기록될 것이다.
즉각적인 반사 평가가 간 독성의 임상 신호 또는 간 기능 시험 이상 (AST 또는 ALT > 2.5 × ULN) 또는 시험자의 판단에서 수행될 것이다. 간 독성의 반사 평가는 반복된 임상 실험 평가, miR-122, 간 초음파, B형 간염 표면 항원, C형 간염 바이러스 항체, 및 사람 면역결핍성 바이러스에 대한 에 대한 혈청학적 시험, 및 국제 표준화된 비를 포함한다. 추가의 평가는 시험대상자의 신호 및 증상을 기반으로 한 시험자의 판단에서 수행될 수 있다. 시험자는 또한 교란시키는 의학 제품을 중지하고 시험대상자를 정밀하게 모니터링하는 것을 고려할 수 있다.
안전성 고찰 회의는 다음에서 이루어질 것이다:
- 처음 시험대상자 투여된 후 매 4주마다.
- 3명의 시험대상자가 저 투여량 화합물 1을 사용한 초기 2주 치료를 완료한 후.
- 유의적인 독성이 시험자에 의해 결정된 것으로서 어떠한 시험대상자에서도 관찰되는 상황.
포함 기준. 잠재적인 시험대상자는 연구에 등록될 다음 기준 모두를 만족하여야만 한다: 1. ≥ 18세 연령 이상의 시험대상자; 2. 다음 중 적어도 하나에 의해 지지된 섬유성 폐 질환의 문서화된 임상진단: a. 컴퓨터화된 단층촬영(CT 스캔)을 기반으로 한 특발성 폐 섬유화증(UIP) 양식; 또는 b. CT 스캔을 기반으로 한 비특이성 간질성 폐렴(NSIP) 양식; 또는 c. 외과적 폐 생검에서 문서화된 섬유성 NSIP; 또는 d. 외과적 폐 생검에 있어서 문서화된 UIP 양식. 섬유성 폐 질환의 직면한 병인학은 다음 중의 어느 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는 어떠한 원인일 수 있다: 연결 조직 질환-관련 간질성 폐 질환, 특발성 폐 섬유증(IPF), 환경 또는 화학물질-관련된 폐 섬유증, 간질성 폐 섬유증의 다른 형태, 헤르만스키-푸들락 증후군; 3. 수행되는 어떠한 연구-관련 과정에 앞서 서면으로 된 ICF를 이해하고 자발적으로 서명하여야 함; 4. 시험자와 통신가능하고, 연구의 요건을 이해하고 부합하여야 하며, 제한 및 시험스케줄에 대해 고수하는데 동의하여야 함; 5. 정상치내의 AST 또는 혈청 글루타믹-옥살로아세틱 트랜스아미나제; 6. 정상치내의 ALT 또는 혈청 글루타믹 피루빅 트랜스아미나제; 7. 정상치내의 총 빌리루빈 및 INR; 8. 시험자에 의해 측정된 임상적으로 유의적인 시험실 시험 결과의 부재; 9. 남성 시험대상자는 화합물 1 및 연구 의약의 마지막 투여량 후 적어도 28일 동안 임신 가능성이 있는 여성(FCBP)과 성 행위에 관여하는 경우 천연(동물)막(예를 들면, 라텍스 또는 폴리우레탄 콘돔은 허용된다)으로 제조되지 않은 배리어 피임을 하는 것에 동의한다. FCBP는 자궁절제술 또는 양측 난소적출을 겪지 않거나 적어도 지속된 24개월 동안 천연적으로 폐경이지 않은(즉, 앞서 연속 24개월 동안 어떠한 시기에서도 월경을 한) 성적으로 성숙한 여성으로 정의된다; 10. 모든 FCBP는 스크리닝 및 1일에 임신 진단 시험에서 음성이어야 한다. 수정이 가능한 활동에 참여하는 어떠한 FCBP도 화합물 1 및 화합물 1의 마지막 투여량을 섭취한 후 적어도 28일 동안 2개 형태의 피임을 동시 사용하여야 한다: 하나의 매우 효과적인 형태 (즉, 호르몬, 자궁내 피임기구, 난관 결찰, 정관절제 수술한 상대방) 및 하나의 추가의 형태로 제조되지 않은 어떠한 비-라텍스 콘돔(라텍스 콘돔 또는 천연[동물] 막 [예를 들면, 폴리우레탄], 횡격막, 스폰지). 하나의 매우 효과적인 형태의 피임이 사용될 수 없는 경우, 2개 형태의 배리어 피임이 사용되어야 한다, 즉, 라텍스 콘돔 또는 천연(동물) 막으로 제조되지 않은, 다음 중 어느 것을 사용한 어떠한 비-라텍스 콘돔[예를 들면, 폴리우레탄]: 살정제가 들어있는 스폰지 또는 살정제가 들어있는 횡경막; 11. 폐경(스크리닝 전 24개월 동안 월경이 없고, 스크리닝시 에스트라디올 수준이 < 30 pg/mL이고 FSH 수준이 > 40 IU/L인 것으로 정의됨)인 여성 시험대상자.
배제 기준. 잠재적인 시험대상자는 다음 중 어느 것이 발생한 경우 등록으로부터 배제할 것이다: 1. 처음 투여량의 화합물 1 투여에 앞서 30일 내에, 또는 공지된 경우 시험 약물의 반감기의 5배의 반감기내에 시험 약물(신규의 화학물질실체)에 노출됨; 2. 임상 스탭 개인의 일부 또는 연구 지점 스탭의 가족 구성원인 시험대상자; 3. 예측된 스크리닝 FVC < 40%; 4. 예측된 스크리닝 DLco< 20%; 5. 시험대상자의 사망을 초래하거나 ICF의 신호로부터 1년내에 사망 위험성이 증가할 경향이 있는 폐 섬유증 이외의 어떠한 상태; 6. 현재 치료를 필요로 하는 폐 동맥 고혈압의 공지된 임상 진단; 7. 시험자에 의해 측정된 것으로서, 낭성 섬유증, 활성 아스퍼길러스증(aspergillosis), 활성 폐결핵, 또는 폐 섬유증 이외에 다른 심각한 동시 호흡 장애를 지닌 시험대상자. 반응성 기도 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 및 천식을 지닌 시험대상자는 시험자의 의견시 가능한 포함시킬 수 있으며, 섬유증은 시험대상자의 호흡 장애에 대한 주요 기여 요인이다; 8. 투여 4주내 어떠한 세포독성제의 사용. 9. 폐 섬유증에 대해 어떠한 표적화된 치료요법이 현재 투여되고 처음 연구 투여 전에 6주이상의 기간 동안 안정한 투여량에서 투여되지 않은 경우(잠재적인 시험대상자는 투여량 증가가 연구 기간 동안 계획된 경우 배제될 수 있다); 10.Esbriet®(피르페니돈) 또는 Ofev®(닌테다니브)를 처음 투여량 전 30일내에 사용; 11. 현재 스타틴(HMG-CoA 리덕타제 억제제) 및 처음 연구 투여 전 6주 이상 동안 안정한 투여량이 아닌 상태로 투여됨(잠재적 시험대상자는 투여량 증가가 연구 기간 동안 계획된 경우 배제될 수 있다); 12. 운반인자의 물질 P-gp, BCRP, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, 및 OCT2이고 협소한 치료학적 지수를 갖는 의약의 섭취 (예를 들면, P-gp 기질 디곡신); 13. 처음 연구 투여 2주내에 1일당 > 3 그램의 용량에서 아세트아미노펜(파라세타몰)의 사용; 14. 처음 연구 투여 전 2주내에 > 2 그램/일의 용량에서 니아신의 사용; 15. 시험대상자를 연구에 참여하는 것으로부터 방지할 수 있는 어떠한 유의적인 의학 상태, 실험실적 비정상, 또는 정신적 질병; 16. 재발성 세균 감염의 병력(입원을 초래하고/하거나 과거 2년내에 정맥내 항생제 치료를 필요로 하는 적어도 3개의 주요 감염); 17. HIV, HBV, 또는 HCV의 병력. 최종의 HCV 치료 후 6개월의 지속된 바이러스적 반응을 갖는 HCV에 대해 치료된 시험대상자는 포함될 수 있다; 18. 비흑색종 피부 암을 제외하고 ICF의 신호 전 5년내에 활성 악성 종양의 병력.
6.10. 염 스크리닝
6.10.1. 염의 고체 상 특성
화합물 1 유리 염기 및 염의 물리화학적 특징을 결정성, 융점, 물속에서의 용해도 및 모의된 위액(SGF, 펩신 부재), 흡습성, 가압 상태에서 고체 상태시 가속화된 물리적 및 화학적 안전성을 포함한 물리화학적 특징 평가에 요약한다. 화합물 1의 유리 염기 및 염에 대한 물리화학적 특징은 표 38에 요약되어 있다. 평가된 염 및 유리 염기 중에서, 포스페이트 염은 보다 우수한 물리화학적 특징을 나타내었다.
세부사항은 다음 단락에서 나타내었다.
1 H NMR: 샘플의 일부를 디메틸 설폭사이드(DMSO-d6)(TMS 함유) 속에 용해하고 32 또는 64 스캔의 NMR 분광광도계를 사용하여 시험하였다.
원소 분석: 염에서의 원소 분석은 Intertek Pharmaceutical Services/QTI에 의해 수행되었다.
라만: 샘플의 부분을 Rigaku 제로-배경 XRPD 샘플 홀더에 놓고 반사 모드에서 라만을 사용하여 분석하였다. 조건은 다음과 같이 나타내었다:
노출 시간: 2초;
축적: 2;
크기: 10X; 및
레이저 전력: 300 mW.
XRPD : 샘플의 일부를 Rigaku 제로-배경 XRPD 샘플 홀더에 두고 XRPD를 사용하여 3-40도 2 쎄타 각으로부터 5도/분의 속도에서 40kV 및 44mA로 분석하였다.
동시 TGA / DSC : 샘플의 일부를 알루미늄(Al) 도가니 내에 로딩하고 TGA/DSC 시스템을 사용하여 10 ℃/분의 가열 속도에서 시험하였다. 빈 Al 팬을 블랭크로서 사용하였다.
DSC : 샘플의 일부를 Al 샘플 팬내로 칭량하고, 핀-홀딩된 AI 뚜껑으로 클림핑하여 DSC Q1000 시스템을 10 ℃/분의 속도에서 사용하여 시험하였다. 뚜껑이 있는 빈 Al 팬을 참고로서 사용하였다.
TGA : 샘플의 일부를 Al 샘플 팬에 로딩하고 TGA Q500 시스템을 10 ℃/분의 가열 속도에서 사용하여 시험하였다.
DVS : 샘플의 일부를 석영 샘플 홀더내로 로딩하고 DVS-Advantage 시스템을 사용하여2회의 연속된 수착/탈착 주기에서 시험하였다. 설정은 다음과 같이 기술된다:
용매: 물;
온도: 25 ℃;
수착/탈착 주기 1: 50 내지 95 내지 0% RH;
수착/탈착 주기 2: 0 내지 95 내지 0% RH;
단계 크기: 10% RH; 및
dm/dt (%/분): 최소 10분 및 최대 180분을 사용하여 15분내에 0.001.
PLM : 샘플의 일부를 투명한 유리 슬라이드 위에 두고, 규소 오일로 분산시키고 현미경 하에서 10× 대물렌즈 및 투과광 하에서 시험하였다.
수중 용해도 및 SGF : 샘플의 일부를 2 mL의 투명한 HPLC 바이알 내로 칭량하였다. 1 mL의 물을 가한 후, 바이알을 뚜껑을 덮고 오비탈 진탕기 속에서 300 RPM으로 주위 온도에서 24시간 동안 진탕시켰다. 샘플을 진탕기로부터 제거하고 pH 측정을 교정된 pH 미터를 사용하여 수행하였다. 이후에, 샘플의 일부를 0.2 μm 나일론-막 원심분리 튜브 여과기를 사용하여 14000 RPM에서 5분 동안 여과하였다. 여액을 적절히 희석하면서 HPLC/UV을 사용하여 분석하였다. 여과된 고체 잔사는 XRPD를 사용하여 분석하였다.
SGF 속에서의 용해도를 위해, 샘플을 제조하고 위에서 언급한 바와 동일한 과정에서 분석하였다.
6.10.2. 염의 요약
염 스크리닝을 13 산성의 대이온 및 다양한 용매를 사용하여 화합물 1에서 수행하였다. 수득된 결정성 염은 염산염 (HCl), 염산염(H2SO4), 인산염(H3PO4), L-타르트레이트, L-말레이이트, L-락테이트, 석시네이트, p-톨루엔설페이트(토실레이트), 메탄설페이트(메실레이트), 벤젠설페이트(베실레이트) 및 푸마레이트였다. 시트르산을 대이온으로서 사용한 경우 무정형 염이 수득되었다. 다중 형태 또는 다형성이 대부분의 결정성 염에서 관찰되었다. 염 스크린의 결과는 표 37에 요약한다.
표 37 화합물 1에 대한 염 스크리닝 결과의 요약.
주목:
시트레이트 염은 무정형이다.
초기 재-결정화 용매: A=ACN, B=EtOH, C=EtOAc, D=아세톤.
유리 염기: 형태 A (초기 물질), 형태 D (MeOH 용매화물). 유리 염기 형태 A, 형태 B, 형태 C 및 형태 G는 다음에서 앞서 기술되었다: 미국 가특허원 번호 61/933,636(2014년 1월 30일에 출원), 및 미국 가특허원 번호 62/025,161(2014년 7월 16일에 출원).
MeOAc=메틸 아세테이트, EtOAc=에틸 아세테이트, ACN=아세토니트릴, EtOH=에탄올, MeOH=메탄올, MeNO2=니트로메탄, IPA=이소프로판올, PsOH=p-톨루엔설폰산, MsOH=메탄설폰산.
수득된 추가의 결정성 염: 베실레이트 및 푸마레이트.
물리화학적 특징 평가는 결정성, 융점, 수중 용해도 및 모의 위액(SGF, 펩신 부재), 흡습성, 응력 조건하 고체 상태에서 가속화된 물리적 및 화학적 안전성. 화합물 1의 유리 염기 및 염에 대한 물리화학적 특징은 표 38에 요약되어 있다. 평가된 염 및 유리 염기들 중에서, 인산 염은 보다 우수한 물리화학적 특징을 나타내었다.
표 38 화합물 1 유리 염기 및 염에 대한 물리화학적 특징의 요약.
6.10.3. 염의 제조
0.12 mol/L 농도를 L-아스파르트산을 제외하고는 모든 산에 대해 사용하였다. HCl, H2SO4, H3PO4, L-락트산, 메탄설폰산 및 벤젠설폰산을 ACN 속에서, L-타르타르트산, L-말산, 시트르산, 석신산, p-톨루엔설폰산 및 푸마르산을 MeOH 속에서 제조하였다. L-아스파르트산(0.03 mol/L)을 물 속에서 제조하였다. 화합물 1(유리 염기) 604.8 mg을 메탄올/디클로로메탄 (MeOH/DCM, 1/1 v/v 예비혼합됨) 50 mL 속에 용해하여, 5분 동안 초음파처리한 후 농도가 12.1 mg/mL인 투명한 용액을 수득하였다. 이를 베실레이트 및 푸마레이트 샘플을 제외하고는 염 제조에 사용하였다.
염 샘플을 유리 염기 대 산에 대해 1: 1.05의 화학량론적 비를 기반으로 제조하였다. 1.04 mL의 유리 염기 용액의 분취량(즉, 0.039 mmole의 유리 염기)를 다음과 혼합하고: 0.342 mL의 산(즉, 0.041 mmole의 산) 하나의 염 샘플을 2 mL 또는 4 mL의 투명한 유리 바이알 속에서 수득하였다. 각각의 산에 대해 4개의 염 샘플을 동일한 과정에서 제조하였다.
베실레이트 및 푸마레이트 샘플에 대해, 화합물 1(유리 염기) 33.3 mg을 2 mL의 MeOH/디클로로메탄 속에 용해하여 용액 16.7 mg/mL을 생성하였다. 1 mL의 유리 염기 용액을 0.453 mL의 산과 혼합하여 염 샘플을 생성하여, 각각의 산에 대하 하나의 샘플만을 수득하였다.
염 샘플의 제조는 다음 단계를 포함하였다:
1) 화합물 1의 용액을 함유하는 샘플 바이알을 덮거나(2 mL의 바이알의 경우) 뚜껑을 씌우고(4 mL의 바이알의 경우) 오비탈 진탕기에서 150 RPM으로 주위 온도에서 2시간 동안 진탕시키는 단계;
2) 덮개 또는 뚜껑을 제거하는 단계;
3) 샘플 속의 용매를 질소 퍼지 하에 훈증 후드 속에서 증발시키는 단계;
4) ACN, EtOH, EtOAc 또는 아세톤을 1개 샘플에 대해 1개 용매 양식을 기반으로각각의 산성 대이온에 상응하는, 4개의 샘플 바이알에 각각 가하는 단계;
5) 산 대이온을 가하는 단계;
6) 덮거나 뚜껑을 씌워서 샘플 바이알을 200 RPM에서 주위 온도로 24시간 동안 진탕시키는 단계;
7) 덮개 및 뚜껑을 제거하는 단계;
8) 샘플 바이알 속의 용매를 질소 퍼지 하에서 훈증 후드 속에서 증발시키는 단계;
9) 건조시 가시적으로 관찰된 분말-유사 고체가 없었던 경우, 추가의 용매를 가하여 분말-유사 고체를 생성시키는 단계;
10) 문말-유사 고체가 건조 동안 가시적으로 관찰된 경우 샘플을 0.45 μm 나일론-막 원심분리 튜브를 사용하여 14000 RPM에서 5분 동안 여과하는 단계;
11) 고체를 하우스 진공에 연결된 밀폐된 체임버 속에 수집하고 2시간 동안 건조시키는 단계; 및
12) 말기에 고체를 수거하는 단계.
고체는 라만, XRPD, 양성자 NMR (1H NMR), TGA/DSC 및/또는 PLM을 사용하는 분석에 적용시켰다.
6.10.4. 원소 분석
원소 분석 결과는 표 39에 나타낸다. 이들은 시험한 원소에 대한 이론치와 일치한다.
표 39 화합물 1 염의 원소 분석 결과
주목: L-락테이트에 대한 이론적 계산은 반-타르트레이트 이수화물을 기반으로 하였다.
6.10.5. 염 스크리닝 결과
표 37에 나타낸 바와 같이, 결정성 염이 산, HCl, H2SO4, H3PO4, L-타르타르산, L-락트산, L-말산, 석신산, p-톨루엔설폰산 및 메탄설폰산에 대해 수득되었다. 무정형 염이 시트르산에 대해 수득되었다.
XRPD 및 라만 데이타를 기반으로 하여, 다수의 형태가 H3PO4 염 및 L-타르트레이트 염을 제외하고 염에 대해 관찰되었다. 1H NMR 및 동시 TGA/DSC는 일부 형태가 물 또는 유기 용매를 함유하였음을 나타내었다.
6.10.5.1. 화합물 1의 HCl 염
총 7개의 상이한 형태의 HCl 염이 제조되었다.
요약하면, 7개 형태의 HCl 염이 다음과 같이 제조되었다:
HCl 염 형태 1: ACN 속에서 결정화를 통해 수득되거나, SGF 속에 현탁되거나 습도에 노출된 수화물;
HCl 염 형태 2: 물 함유, EtOH/IPA 또는 IPA 속에서 결정화를 통해 수득됨, 습도에 노출된 경우(형태 1에 대해) 또는 물 속에 현탁된 경우(형태 7에 대해) 수화물로 전환됨;
HCl 염 형태 3: EtOAc 속에서 결정화를 통해 수득됨;
HCl 염 형태 4: 아세톤 속에서 결정화를 통해 수득됨;
HCl 염 형태 5: 형태 2를 180 ℃까지 가열하여 수득하고, 습도에 노출되는 경우 수화물 형태 1로 전환시킴;
HCl 염 형태 6: 탈수화물 수화물, 형태 2를 220 ℃까지 가열시켜 수득하고, 습도에 노출된 경우 수화물 형태 1로 전환시킴;
HCl 염 형태 7: 수화물, 형태 1을 물 속에서 주위 온도에서 현탁시켜 수득됨.
화합물 1의 HCl 염 형태 1 내지 4의 XRPD 양식 및 라만 스펙트럼은 도 6 및 도 7에 각각 투여된다.
HCl 염 형태 1은 도 75에 나타낸 바와 같은 결정성 XRPD 양식을 가졌다.
HCl 염 형태 1에 대한 X-선 회절 피크의 목록은 표 40에서 하기 투여된다.
표 40. HCl 염 형태 1에 대한 X-선 회절 피크
HCl 염 형태 2는 도 76에 나타낸 바와 같은 결정성 XRPD 양식을 가졌다.
HCl 염 형태 2에 대한 X-회절 피크의 목록은 표 41에서 하기 투여된다.
표 41. HCl 염 형태 2에 대한 X-선 회절 피크
HCl 염 형태 3는 도 77에 나타낸 바와 같은 결정성 XRPD 양식을 가졌다.
HCl 염 형태 3에 대한 X-회절 피크의 목록을 표 42에서 하기 투여한다.
표 42. HCl 염 형태 3에 대한 X-회절 피크
HCl 염 형태 4는 도 78에 나타낸 바와 같은 결정성 XRPD 양식을 가졌다.
HCl 염 형태 4에 대한 X-회절 피크의 목록은 표 43에서 하기 투여한다.
표 43. HCl 염 형태 4에 대한 X-회절 피크
HCl 염 형태 5는 도 79에 나타낸 바와 같은 결정성 XRPD 양식을 가졌다.
HCl 염 형태 5에 대한 X-회절 피크의 목록은 표 44에서 하기 투여한다.
표 44. HCl 염 형태 5에 대한 X-선 회절 피크
HCl 염 형태 6는 도 80에 나타낸 바와 같은 결정성 XRPD 양식을 갖는다.
HCl 염 형태 6 에 대한 X-선 회절 피크의 목록은 표 45에서 하기 투여한다.
표 45. HCl 염 형태 6에 대한 X-선 회절 피크
HCl 염 형태 7은 도 81에 나타낸 바와 같은 결정성 XRPD 양식을 가졌다.
HCl 염 형태 7에 대한 X-선 회절 피크의 목록은 표 46에서 하기 투여한다.
표 46. HCl 염 형태 7에 대한 X-선 회절 피크
HCl 염 형태 2의 TGA/DSC 서모그램(thermogram)(도 34)에서, TGA에서 119.9 ℃까지 가열시 2.82% 중량 손실은 물질의 물 함량에 기인한다. DSC 써모그램에서 163.0 ℃에서 작은 흡열성 피크는 용융 및 대략 220 ℃에서 분해에 의해 수반된 고체-고체 전이인 것으로 여겨진다.
HCl 염 형태 2의 수착/탈착은 도 41에 투여된다. 현재의 HCl 염 (형태 2)은 천연적으로 흡습성이며, 물을 흡수시 일수화물을 형성하는 경향이 있음이 입증되었다. 물 흡수는 주기 2 수착 등온으로부터 40% RH에서 4.89%이다. 이는 HCl 염 일수화물에 대한 물 함량(4.79%)의 이론 치에 근접한다. 수화물은 흡습성이 아니지만, 물은 RH가 25 ℃에서도 20%인 경우 신속하게 이탈하는 것으로 나타난다. 도 42에 나타난 바와 같이, 후-DVS 샘플의 XRPD 양식은 초기 물질의 것과는 상이하다.
응력 조건하에서 화합물 1 HCl 염의 XRPD 양식은 도 55에 나타낸다. 초기 물질과 비교하여, 80 ℃에서 2주 동안 저장된 HCl 염 형태 2의 XRPD 양식은 변하지 않고 남지만, 80 ℃/75% RH 하에서 저장된 HCl 염의 XRPD 양식은 상이하다. 상기 결과는 현재의 HCl 염이 80 ℃ 무수 조건 하에서 안정하지만, 습윤 조건 하에서는 안정하지 않음을 나타내었다.
HCl 염 형태 2는 DSC 속에서 10 ℃/분으로 180 ℃까지 가열되었다. 라만 및 XRPD은, 샘플 팬이 35-45 ℃ 사이에서 언로딩되는 경우 DSC의 말기에 고체 잔사에 대해 즉시 가동되었다. 이후에, 고체 잔사를 40 ℃/75% RH에서 6일까지 저장하고 XRPD를 사용하여 시험하였다.
HCl 염 형태 2는 DSC 속에서10 ℃/분으로 220 ℃까지 가열하였다. 라만 및 XRPD은, 샘플 팬이 35-45 ℃ 사이에서 언로딩되는 경우 DSC의 말기에 고체 잔사에 대해 즉시 가동되었다. 이후에, 고체 잔사를 40 ℃/75% RH에서 64시간까지 저장하고 XRPD를 사용하여 시험하였다.
도 56에서의 라만 및 도 57에서의 XRPD에 나타난 바와 같이, 2개의 새로운 형태의 HCl 염이, HCl 염 형태 2를 세척하고 180 ℃ 및 220 ℃에서 각각 가열하는 경우 수득되었다. 이들은 180 ℃로 가열된 물질의 경우 형태 5 및 220 ℃로 가열된 물질의 경우 형태 6으로 배정되었다. 40 ℃/75% RH에 저장한 후, 2개의 형태는 동일한 조건하에서 2주 동안 저장된 가열되지 않은 HCl 염(초기 물질)의 것과 동일한 XRPD 양식을 나타내었다. 이는, 형태 5 및 형태 6이 40 ℃에서 습도에 노출되는 경우 수화물이 되는 경향이 있음을 입증하였다. TGA/DSC (도 58)에 의해 물리적 안전성을 위해 40 ℃/75% RH에서 저장된 HCl 염의 샘플이 수화물이었음이 확인되었다. 도 57에서 XRPD에 의해 나타내 바와 같이, 수화물은 물 속에서 HCl 염의 가용성 시험으로부터 수득된 고체 잔기(형태 7로서 잠정적으로 지정됨)와는 상이하다.
동시에 TGA/DSC를 HCl 염(형태 2)에서 이를 220 ℃로 가열하고, 다시 25 ℃로 냉각한 후 280 ℃로 가열함으로써 수행하였다. 가열/냉각 속도는 10 ℃/분이었다. TGA/DSC 써모그램은 도 59에 나타낸다. 제1의 가열 공정으로부터, 2.91%의 중량 손실이 131.2 ℃까지 TGA로부터 관찰되었다. 중량 손실 또는 다른 열 현상은 210 ℃까지의 제2 가열 동안 관찰되지 않았으며, 이는 형태 6 (220 ℃로 가열된 HCl 염)이 물을 함유하지 않았음을 나타낸다. HCl 염의 형태 1을 ACN을 사용한 결정화를 통해 처음으로 수득되었고(ACN은 1H NMR을 기반으로 샘플 속에 함유되지 않았다), 이는 SGF 속에 현탁되거나 습도에 노출되지 않는 HCl 염과 동일한 물질인 듯 하였다. 도 60에 나타낸 바와 같이, 형태 1은 수화물인 것으로 여겨졌다. 형태 6은 물을 함유하지 않으나 습도에 노출되는 경우 수화물로 전환되었으므로, 이는 탈수된 수화물인 것 같았다.
6.10.5.2. 화합물 1의 H2SO4 염
H2SO4 염 형태 1는 ACN, IPA 또는 EtOAc중 화합물 1 및 H2SO4의 용액을 증발시켜 제조하였다. H2SO4 염 형태 2는 아세톤 중 화합물 1 및 H2SO4의 용액을 증발시켜 제조하였다.
화합물 1의 H2SO4 염 형태 1-2의 XRPD 양식 및 라만 스펙트럼은 도 8 및 도 9에 각각 투여한다.
H2SO4 염 형태 1은 도 82에 나타낸 바와 같은 결정성 XRPD 양식을 가졌다.
H2SO4 염 형태 1에 대한 에 대한 X-선 회절 피크의 목록은 표 47에 투여한다.
표 47. H2SO4 염 형태 1에 대한 X-선 회절 피크
H2SO4 염 형태 2는 도 83에 나타낸 결정성 XRPD 양식을 가졌다.
H2SO4 염 형태 2에 대한 X-선 회절 피크의 목록은 표 48에 투여한다.
표 48. H2SO4 염 형태 2에 대한 X-선 회절 피크
H2SO4 염 형태 1의 TGA/DSC 써모 그램(도 35)에서, TGA에서 119.9 ℃로 가열시 0.28% 중량 손실은 물질 속의 미량의 물에 기인한다. DSC 써모그램에서 86.0 ℃ 내지 88.4 ℃ 사이의 작은 Tg-유사 현상이주목되었으며 추가의 시험은 본 연구에서 수행되지 않았다. TGA 써모그램은 연속적인 중량 손실이 119.9 ℃로부터 출발함을 나타낸 반면, DSC는 대략 220 ℃에서 유의적인 용융 및 분해가 시작되었음을 나타내었다.
H2SO4 염 형태 1의 수착/탈착은 도 43에 나타낸다. 이는 현재의 H2SO4 염 (형태 1)이 천연적으로 흡습성이었음을 입증하였다. 도 44에 나타낸 바와 같이, DVS 시험 후에 고체 잔기의 XRPD 양식은 초기물질의 것과는 상이하다.
응력 조건하에서 화합물 1 H2SO4 염의 XRPD 양식은 도 61에 나타낸다. 초기 물질의 것과 비교하여, 80 ℃하에 2주 동안 저장된 H2SO4 염의 XRPD 양식은 변하지 않고 남았지만, 80 ℃/75% RH 하에 저장된 H2SO4 염의 XRPD 양식은 상이하다. 상기 결과는 현재의 H2SO4 염이 80 ℃ 무수 조건하에서 물리적으로 안정하지만, 습윤 조건하에서 안정하지 않음을 나타내었다. 화학적 안전성은, H2SO4 염이 응력 조건하에서 안정하였으므로, 새로운 형태 (형태 3)의 H2SO4 염이 이를 80 ℃/75% RH 조건 하에서 2주 동안 저장하는 경우 수득되었음을 나타내었다.
H2SO4 염 형태 3은 도 84에 나타낸 바와 같은 결정성 XRPD 양식을 가졌다.
H2SO4 염 형태 3 에 대한 에 대한 X-선 회절 피크의 목록 은 표 49에 투여한다.
표 49. H2SO4 염 형태 3에 대한 X-선 회절 피크
6.10.5.3. 화합물 1의 H3PO4 염
화합물 1의 H3PO4 염은 ACN, EtOH, EtOAc 또는 아세톤중 화합물 1 및 H3PO4을 포함하는 용액을 증발시켜 제조하였다.
화합물 1의 H3PO4 염의 XRPD 양식 및 라만 스펙트럼은 도 10 및 도 11에 각각 투여한다.
H3PO4 염은 도 85에 나타낸 바와 같은 결정성 XRPD 양식을 가졌다.
H3PO4 염에 대한 X-선 회절 피크의 목록은 표 50에서 아래에 투여한다.
표 50. H3PO4 염에 대한 X-선 회절 피크
H3PO4 염의 TGA/DSC 써모그램(도 36)에서, TGA에서 119.9 ℃로 가열시 0.25% 중량 손실은 물질 속의 미량의 물에 기인한다. TGA 결과는, 연속적인 중량 손실이 대략 169.9 ℃에서 출발하지만, DSC는 238.3 ℃의 개시 온도를 사용한 융해 및 분해를 나타내었다.
H3PO4 염의 수착/탈착은 도 45에 나타내며, H3PO4 염이 흡습성이 아님을 나타낸다. 도 46에 나타낸 바와 같이, DVS 시험 후 고체 잔기의 XRPD 양식은 초기 물질 것으로부터 변하지 않고 남았다.
응력 조건 하에서 화합물 1 H3PO4 염의 XRPD 양식은 도 62에 나타낸다. 초기 물질의 것과 비교하여, H3PO4 염의 XRPD 양식은 초기 물질의 것과 동일하게 남았으며, 이것이 80 ℃ 및 80 ℃/75% RH 조건 하에서 2주 동안 물리적으로 안정하였음을 나타낸다.
6.10.5.4. 화합물 1의 L-타르트레이트 염
화합물 1의 L-타르트레이트 염은 ACN, EtOH, EtOAc 또는 아세톤중 화합물 1 및 L-타르타르산의 용액을 증발시켜 제조하였다.
화합물 1의 L-타르트레이트 염의 XRPD 양식 및 라만 스펙트럼은 도 12 및 도 13에 각각 투여한다.
L-타르트레이트 염 형태 1는 도 88에 나타낸 바와 같은 결정성 XRPD 양식을 가졌다.
L-타르트레이트 염 형태 1에 대한 X-선 회절 피크의 목록은 표 51에 투여된다.
표 51. L-타르트레이트 염 형태 1에 대한 X-선 회절 피크
L-타르트레이트 염 형태 2는 도 89에 나타낸 바와 같은 결정성 XRPD 양식을 가졌다.
L-타르트레이트 염 형태 2에 대한 X-선 회절 피크의 목록은 표 52에서 아래 투여한다.
표 52. L-타르트레이트 염 형태 2에 대한 X-선 회절 피크
L-타르트레이트 염은 도 14에서 1H NMR 및 도 15에서 TGA/DSC로부터 나타낸 바와 같이, 반- 타르트레이트 이수화물이었다. 1HNMR은 화합물 1 유리 염기 대 L-타르타르산에 대해 대략 2:1의 화학량론적 비를 나타내었다. TGA/DSC는 상이한 용매를 L-타르트레이트 염의 재-결정화에 사용한 경우에도 유사한 중량 손실 및 용해 현상을 나타내었으며, 이는, 이것이 수화물이었음을 나타내었다.
L-타르트레이트 염의 TGA/DSC 써모그램(도 37)에서, TGA에서 119.9 ℃로 가열시 3.97% 중량 손실은 물질 속의 물 함량에 기인한다. 이는 89.5 ℃의 개시 온도를 사용한 DSC에서 탈수 현상에 상응한다. 이는, 샘플이 물 함량에 대해 4.34%의 이론치를 지닌 이수화물일 것임을 나타내었다. 탈수된 생성물은 TGA 및 DSC 둘 다에서 입증된 바와 같이 대략 201.5 ℃에서 개시하여 용융 및 분해되었다.
L-타르트레이트 염의 수착/탈착은 도 47에 나타낸다. L-타르트레이트는 수화물이지만, 물은 염 제조 동안 진공 오븐 속에서 건조된 경우 부분적으로 손실되었다. 수착 시험에서 습도에 노출되는 경우, 흡수되지 않은 물이 우선 소비되어 수화물 형성을 만족시키므로, L-타르트레이트 수화물은 단지 약간 흡습성이다. 도 49에 나타낸 바와 같이, DVS 시험 후 고체 잔기의 XRPD 양식은 초기 물질의것으로부터 변하지 않고 남았다. 추가의 DVS 연구는 50 ℃에서 3시간 동안 L-타르트레이트 염을 예비-가열시켜 수행되었으며, 2-주기 수착/탈착 공정을 즉시 시작하였다(즉, 0-95-0-95-0% RH). 5.53%의 중량 손실은 초기 물질에 대해 TGA에서 관찰된 3.97%보다 더 컸으며, L-타르트레이트 염이 진공 오븐으로부터 제거 후 물을 신속히 재-획득하였음을 나타낸다. 예비-가열 후 수착/탈착 등온은 도 48에 나타내었으며, 수화물이 RH에서 20% RH로 매우 신속하게 형성되었음을 명확하게 입증하였다. 시험은 2시간 미만에서 20%RH에 이른다. 20% RH에서 주기 1 수착은 4.32%이었으며, 이는 반-타르트레이트 이수화물 속에서 물 함량(4.34%)의 이론적 값과 매우 일치한다. 80% RH에서 수화물의 물 흡수는 0.81%(즉, 주기 1 수착에서 20% RH와 80% RH 사이의 차이)로 평가되었다. 수착/탈착은 25 ℃에서 주기 2 수착/탈착을 통해 재생가능하다. DVS 시험의 말기에, 고체 잔기는 초기 물질 및 예비-가열 단계가 없는 앞서의DVS 시험으로부터의 고체의 것과 동일한 XRPD 양식으로 남았다.
도 63에 나타낸 바와 같이, 응력 조건하에서 화합물 1 L-타르트레이트 염의 XRPD 양식은 초기 물질의 것과 동일하게 남았으며, 이는 80 ℃ 및 80 ℃/75% RH 조건 하에서 2주 동안 물리적으로 안정하였음을 나타낸다.
조합 XRD-DSC 실험을 L-타르트레이트 염에서 샘플을 5 ℃/min로 가열하고 12°/분 2 쎄타에서 스캔 XRD에 의해 수행하였다. 데이타는 도 64에 나타내었다. XRPD 양식(좌측)은 96.5 ℃ 내지 131.5 ℃에서 변하였으며, DSC(우측)에서 관찰된 흡열 피크에 상응한다. 이는 탈수가 온도 범위내에서 일어나서, 수화물을 생성하였음을 입증하였다.
L-타르트레이트 염 무수물을 분리하기 위하여, L-타르트레이트 염의 일부를 DSC 속에서 130 ℃까지 10 ℃/분으로 가열하였다. 고체 잔기를 XRPD를 사용하여 즉시 분석하였다. 도 65에 나타낸 바와 같이, XRPD 양식은 가열 전 및 후의 물질에 대해 동일하였으며, 무수물이 신속하에 수분을 흡수하여 수화물을 형성하였음을 내포한다. 따라서, 수화물은 무수물보다 더 안정하다.
6.10.5.5. 화합물 1의 L-락테이트 염
L-락테이트 염 형태 1은 헥산 중 화합물 1 및 L-락트산을 함유하는 용액을 증발시켜 제조하였다. L-락테이트 염 형태 2는 EtOAc 중 화합물 1 및 L-락트산을 포함하는 용액을 증발시켜 제조하였다.
화합물 1의 L-락테이트 염의 XRPD 양식 및 라만 스펙트럼은 도 16 및 도 17에 각각 투여한다.
L-락테이트 염 형태 1은 도 86에 나타낸 바와 같은 결정성 XRPD 양식을 가졌다.
L-락테이트 염 형태 1에 대한 X-선 회절 피크의 목록은 표 53에서 아래에 투여된다.
표 53. L-락테이트 염 형태 1에 대한 X-선 회절 피크
L-락테이트 염 형태 2는 도 87에 나타낸 바와 같은 결정성 XRPD 양식을 가졌다.
L-락테이트 염 형태 2에 대한 X-선 회절 피크의 목록은 표 54에 투여한다.
표 54. L-락테이트 염 형태 2에 대한 X-선 회절 피크
L-락테이트 염 형태 2의 TGA/DSC 써모그램(도 39)에서, 가열시 연속된 중량손실이 대략 76.5 ℃로부터 출발하여 TGA 결과에서 주목되었다. 119.9 ℃로 가열시 1.74%의 총 중량 손실은 샘플 속의 물 함량에 기인하였다. DSC 곡선에서 145.3 ℃의 개시 온도를 사용한 흡열성 피크는 TGA 곡선의 동일한 온도 범위에서 유의적인 중량 손실과 관련되었으며, 염의 분해를 나타내고, 이는 추가의 실험으로 확인되었다.
L-락테이트 염 형태 2의 수착/탈착은 도 52에 나타내며, L-락테이트 염이 중간으로 흡습성임을 나타낸다. 도 53에 나타낸 바와 같이, DVS 시험 후 고체 잔기의 XRPD 양식은 초기 물질의것과 동일하다.
도 67에 나타낸 바와 같이, 응력 조건하에서 화합물 1 L-락테이트 염 형태 2의 XRPD 양식은 초기 물질의 것과는 상이하였으며, 이것이 80 ℃ 및 80 ℃/75% RH 조건 하에서 2주 동안 물리적으로 안정하지 않았음을 나타낸다.
6.10.5.6. 화합물 1의 L-말레이트 염
L-말레이트 염 형태 1은 ACN중 화합물 1 및 L-말산을 포함하는 용액을 증발시켜제조하였다. L-말레이트 염 형태 2는 MeNO2중 화합물 1 및 L-말산을 포함하는 용액을 증발시켜 제조하였다. L-말레이트 염 형태 3은 EtOAc중 화합물 1 및 L-말산을 포함하는 용액을 증발시켜 제조하였다. L 말레이트 염 형태 4는 IPA 중 화합물 1 및 L 말산을 포함하는 용액을 증발시켜 제조하였다. L-말레이트 염의 1H NMR은 화학량론이 화합물 1 유리 염기 대 L-말산에 대해 대략 1: 1이었음을 나타낸다.
화합물 1의 L-말레이트 염의 XRPD 양식 및 라만 스펙트럼은 도 18 및 도 19에 각각 투여한다.
L-말레이트 염 형태 1은 도 90에 나타낸 바와 같은 결정성 XRPD 양식을 가졌다.
L-말레이트 염 형태 1에 대한 X-선 회절 피크의 목록은 표 55에서 하기 투여한다.
표 55. L-말레이트 염 형태 1에 대한 X-선 회절 피크
L-말레이트 염 형태 2는 도 91에 나타낸 바와 같은 결정성 XRPD 양식을 가졌다.
L-말레이트 염 형태 2에 대한 X-선 회절 피크의 목록은 표 56에서 하기 투여한다.
표 56. L-말레이트 염 형태 2에 대한 X-선 회절 피크
L-말레이트 염 형태 3은 도 92에 나타낸 바와 같은 결정성 XRPD 양식을 가졌다.
L-말레이트 염 형태 3에 대한 X-선 회절 피크의 목록은 표 57에서 하기 투여한다.
표 57. L-말레이트 염 형태 3에 대한 X-선 회절 피크
L-말레이트 염 형태 4는 도 93에 나타낸 바와 같은 결정성 XRPD 양식을 가졌다.
L-말레이트 염 형태 4에 대한 X-선 회절 피크의 목록은 표 58에서 하기 투여한다.
표 58. L-말레이트 염 형태 4에 대한 X-선 회절 피크
L-말레이트 염 형태 2의 TGA/DSC 써모그램(도 38)에서, TGA에서 94.8 ℃로 가열시 1.21% 중량 손실은 물질 속의 물 함량에 기인한다. 다수의 흡열 현상이 DSC 결과에서 관찰되었다. 100.8 ℃의 개시 온도를 갖는 첫번차 것은 고체-고체 전이와 유사하였다. 두번차 것은 TGA에 있어서 연속된 및 유의적인 중량 손실을 지닌 온도 범위에 상응하는 광범위한 세번차 것을 따르며, 용융 및 분해가 일어났음을 내포한다.
L-말레이트 염 형태 2의 수착/탈착은 도 50에 나타내며, L-말레이트 염이 흡습성 물질임을 나타낸다. 도 51에 나타낸 바와 같이, DVS 시험 후 고체 잔기의 XRPD 양식은 초기 물질의것과 상이하다.
도 66에 나타낸 바와 같이, 응력 조건하에서 화합물 1 L-말레이트 염의 XRPD 양식은 초기 물질의 것과 상이하였으며, 이것이 80 ℃ 및 80 ℃/75% RH 조건하에서 2주 동안 물리적으로 안정하지 않았음을 나타낸다.
6.10.5.7. 화합물 1의 시트레이트 염
화합물 1의 시트레이트 염은 MTBE, MeNO2, 헥산 또는 MeOAc 중 화합물 1 및 시트르산을 포함하는 용액을 증발시켜 제조하였다. 시트레이트 염의 도 20에서 XRPD 양식 및 도 21에서 라만 스펙트럼은 시트레이트 염이 무정형임을 나타내었다. 시트레이트 염의 1H NMR은 화학량론이 화합물 1 유리 염기 대 시트르산에 대해 대략 1: 1이었음을 나타내었다.
6.10.5.8. 화합물 1의 석시네이트 염
석시네이트 염 형태 1은 ACN 또는 EtOH 중 화합물 1 및 석신산을 포함하는 용액을 증발시켜 제조하였다. 석시네이트 염 형태 2는 EtOAc 중 화합물 1 및 석신산을 포함하는 용액을 증발시켜 제조하였다. 아세톤을 사용하여 석시네이트 염을 결정화한 경우, 석시네이트 염(형태 1) 및 유리 염기(형태 B)의 혼합물이 수득되었다.
석시네이트 염 형태 1 및 2의 XRPD 양식 및 라만 스펙트럼은 도 22 및 도 23에 각각 나타낸다.
석시네이트 염 형태 1은 도 94에 나타낸 바와 같은 결정성 XRPD 양식을 가졌다.
석시네이트 염 형태 1에 대한 X-선 회절 피크의 목록은 표 59에서 하기 나타낸다.
표 59. 석시네이트 염 형태 1에 대한 X-선 회절 피크
석시네이트 염 형태 2는 도 95에 나타낸 바와 같은 결정성 XRPD 양식을 가졌다.
석시네이트 염 형태 2에 대한 X-선 회절 피크의 목록은 표 60에서 하기 투여된다.
표 60. 석시네이트 염 형태 2에 대한 X-선 회절 피크
6.10.5.9. 화합물 1의 토실레이트 염
토실레이트 염 형태 1은 ACN 중 화합물 1 및 p-톨루엔설폰산을 포함하는 용액을 증발시켜 제조하였다. 토실레이트 염 형태 2는 MeNO2 또는 아세톤 중 화합물 1 및 p-톨루엔설폰산을 포함하는 용액을 증발시켜 제조하였다. 토실레이트 염 형태 3은 EtOAc 중 화합물 1 및 p-톨루엔설폰산을 포함하는 용액을 증발시켜 제조하였다.
토실레이트 염 형태 1 내지 3의 XRPD 양식 및 라만 스펙트럼은 도 24 및 도 25에 각각 투여한다.
토실레이트 염 형태 1은 도 96에 나타낸 바와 같은 결정성 XRPD 양식을 가졌다.
토실레이트 염 형태 1에 대한 X-선 회절 피크의 목록은 표 61에서 하기 투여한다.
표 61. 토실레이트 염 형태 1에 대한 X-선 회절 피크
토실레이트 염 형태 2는 도 97에 나타낸 바와 같은 결정성 XRPD 양식을 가졌다.
토실레이트 염 형태 2에 대한 X-선 회절 피크의 목록은 표 62에서 하기 투여된다.
표 62. 토실레이트 염 형태 2에 대한 X-선 회절 피크
토실레이트 염 형태 3은 도 98에 나타낸 바와 같은 결정성 XRPD 양식을 가졌다.
토실레이트 염 형태 3에 대한 X-선 회절 피크의 목록은 표 63에서 하기 투여된다.
표 63. 토실레이트 염 형태 3에 대한 X-선 회절 피크
6.10.5.10. 화합물 1의 메실레이트 염
메실레이트 염 형태 1은 ACN/IPA, EtOH/IPA 또는 아세톤 중 화합물 1 및 메탄설폰산을 포함하는 용액을 증발시켜 제조하였다. 메실레이트 염 형태 2는 EtOAc 중 중 화합물 1 및 메탄설폰산을 포함하는 용액을 증발시켜 제조하였다.
메실레이트 염 형태 1 및 2의 XRPD 양식 및 라만 스펙트럼은 도 26 및 도 27에서 각각 투여한다.
메실레이트 염 형태 1은 도 99에 나타낸 바와 같은 결정성 XRPD 양식을 가졌다.
메실레이트 염 형태 1에 대한 X-선 회절 피크의 목록은 표 64에서 하기 투여한다.
표 64. 메실레이트 염 형태 1에 대한 X-선 회절 피크
메실레이트 염 형태 2는 도 100에 나타낸 바와 같은 결정성 XRPD 양식을 가졌다.
메실레이트 염 형태 2에 대한 X-선 회절 피크의 목록은 표 65에서 하기 나타낸다.
표 65. 메실레이트 염 형태 2에 대한 X-선 회절 피크
6.10.5.11. 화합물 1의 베실레이트 염 및 푸마레이트 염
단지 하나의 샘플을 각각의 산에 대해 각각 제조하였다. 염 둘 다는 결정성이었다. 화합물 1의 푸마레이트 염은 ACN 중 화합물 1 및 푸마르산을 포함하는 용액을 증발시켜 제조하였다. 화합물 1의 베실레이트 염은 MeNO2 중 화합물 1 및 벤젠설폰산을 포함하는 용액을 증발시켜 제조하였다. 푸마레이트 염의 1H NMR 스펙트럼은, 푸마레이트 염이 반-푸마레이트였음을, 즉, 유리 염기 대 푸마르산의 화학량론이 2:1이었음을 나타내었다.
화합물 1의 베실레이트 염 및 푸마레이트 염의 XRPD 양식 및 라만 스펙트럼은 도 28 및 도 29에 각각 나타내었다.
베실레이트 염은 도 101에 나타낸 바와 같은 결정성 XRPD 양식을 가졌다.
베실레이트 염에 대한 X-선 회절 피크의 목록은 표 66에서 하기 투여한다.
표 66. 베실레이트 염에 대한 X-선 회절 피크
푸마레이트 염은 도 102에 나타낸 바와 같은 결정성 XRPD 양식을 가졌다.
푸마레이트 염에 대한 X-선 회절 피크의 목록은 표 67에서 하기 투여된다.
표 67. 푸마레이트 염에 대한 X-선 회절 피크
6.10.6. 염 스케일-업(Scale-up) 결과
스크리닝 연구로부터 관찰된 결정성 염 형태, 즉, HCl (형태 2), H2SO4 (형태 1), H3PO4 (형태 1), L-타르트레이트 (형태 1, 반-타르트레이트 수화물), L-말레이트 (형태 2) 및 L-락테이트 (형태 2)는 성공적으로 스케닐 업되었으며 유리 염기와 함께 특성화되었다.
산의 농도는 염 스크리닝 실험에서 사용된 것과 상이하였다. 염 스케일-업에 사용된 화합물 1 및 산의 양은 표 68에 요약하였다.
표 68 화합물 1 염 스케일-업
화합물 1의 유리 염기를 칭량하고 MeOH/DCM 속에 용해한 후, 40 mL의 투명한유리 바이알 속에서 규정된 몰 비를 기반으로 산성 대-이온 용액과 혼합하였다. 이후에 바이알을 뚜껑을 덮고 200 RPM에서 주위 온도에서 2시간 동안 진탕하였다. 이후에, 뚜껑을 제거하고 바이알을 질소 퍼지하에 건조시키기 위해 훈증 후드 속에 저장하였다. 재-결정화 용매를 이후에 샘플에 가하여 현탁 샘플을 생성하였다. 모든 염을 동일한 과정으로 제조하였다. 최종 6 mL의 재-결정화 용매를 다음과 같이 샘플에 가하였다:
HCl 염 샘플에 대해 IPA;
H2SO4 염 샘플에 대해 IPA;
H3PO4 염 샘플에 대해 EtOAc;
L-타르트레이트 염 샘플에 대해 아세톤;
L-말레이트 염 샘플에 대해 1 mL의 니트로메탄 및 아세톤; 및
L-락테이트 염 샘플에 대해 n-헥산.
또한, L-말레이트 샘플 및 L-락테이트 샘플 둘 다를 상응하는 대-이온을 각각 사용하여 염 스크리닝 동안 수득된 결정성 샘플과 함께 씨딩(seeding)하였다.
재-결정화 용매 중 모든 샘플을 교반 바(stirring bar)로 주위 온도에서 대략 3일 동안 교반하였다. 이들을 0.2 μm 나일론-막 원심분리 튜브 여과기 속에서 14000 RPM에서 5분 동안 각각 여과하였다. 고체를 덮고 진공 오븐 속에서 주위 온도로 2일 동안 건조시켰다. HCl 염 및 L 말레이트 염 둘 다를 진공 오븐 속에서 60 ℃에서 1일 동안 추가로 건조시킨 후, 1H NMR 시험은, 이들이 소량의 재-결정화 용매를 함유하였음을 나타내었다. H2SO4 염을 n-헥산 속에 재슬러리화하고 여과 및 진공 오븐 속에서 60 ℃로 밤새 건조시켜 회수하였다.
말기에, 염 및 유리 염기 둘 다를 밀폐된 바이알 속에 주위 온도에서 다양한 고체상 특성화 기술을 사용하는 분석 전에 저장하였다. 사용된 화합물은 유리 염기 (형태 A), HCl 염 (형태 2), H2SO4 염 (형태 1), H3PO4 염 (형태 1), L-타르트레이트 염 (형태 1), L-말레이트 염 (형태 2) 및 L-락테이트 염 (형태 2)이었다.
6.10.7. 고체상 안전성
물리적 안전성: 샘플의 일부를 4 mL의 투명한 유리 바이알에 로딩하였다. 4개의 샘플을 각각의 염에 대해 제조하였다. 바이알(개방)을 4개의 상이한 응력 조건하에 각각 저장하였다. 응력 조건은 40 ℃, 40 ℃/75% RH, 80 ℃ 및 80 ℃/75% RH이었다. 온도를 오븐을 사용하여 조절하고 75% RH는 수중 염화나트륨 포화 용액으로 조절하였다. 2주 시점에서, 샘플을 80 ℃에 저장하고 80 ℃/75% RH를 XRPD를 사용하는 분석을 위해 제거하였다.
화학적 안전성: 대략 1 mg의 화합물 1을 4 mL의 투명한 유리 바이알 내로 정밀하게 칭량하였다. 6개의 바이알을 각각의 염에 대해 제조하였다. 2개의 샘플을 냉장고에 보관하였다. 개방 바이알 속의 다른 4개의 샘플은 4개의 응력 조건하에 각각 저장하였다. 2주 시점에서, 80 ℃ 및 80 ℃/75% RH에 저장된 샘플을 제거하고, 용매 속에 용해하여 적절한 희석 후 UV 검출을 사용하는 HPLC를 사용하여 분석하였다. 냉장고에 저장된 샘플의 1개 세트를 사용하여 스톡 및 표준 용액을 제조하였다. HPLC 방법은 표 69에 나타내었다.
표 69 HPLC 방법
표 70에 나타낸 바와 같이, 유리 염기 및 염에 대한 남아있는 퍼센트는 L-말레이트 염을 제외하고는 %100±2이었으며, L-말레이트 염을 제외한 유리 염기 및 염이 80 ℃ 및 80 ℃/75% RH 조건 하에서 2주 동안 안정하였음을 나타낸다. 크로마토그램은 도 68, 도 69, 도 70, 도 71, 도 72, 도 73 및 도 74에 각각 나타낸다. 열외 피크(extra peak)가 유리 염기 및 L-말레이트 염을 제외한 염에서 관찰되었지만, 피크 영역 퍼센트는 <0.1%이었다. L-말레이트 염에 대하여, 유의적인 붕해가 일어났으므로, 이는 응력 조건하에서 화학적으로 안정하지 않았다.
표 70 응력 조건하에서 화합물 1 유리 염기 및 염의 나머지 퍼센트
6.10.8. 결론
결정성 염은 본 연구에 사용된 13개의 산성 대-이온 중 11개로부터 수득되었다. 모든 염은 수중 유리 염기보다 더 높은 용해도를 나타내었다. L-말레이트 염을 제외하고, 모든 염 및 유리 염기는 80 ℃ 및 80 ℃/75% RH에서 2주 동안 화학적으로 안정하였다. 화합물 1(유리 염기), H3PO4 염 및 L-타르트레이트 염은 응력 조건하에서 물리적으로 안정하였다. HCl 염 및 H2SO4 염은 80 ℃ 조건에서 안정하였지만 80 ℃/75% RH 조건에서는 안정하지 않았다. L-락테이트 염은 응력 조건하에서 물리적으로 안정하지 않았다. L-말레이트 염은 응력 조건하에서 물리적으로 또는 화학적으로 안정하지 않았다. 화합물 1(유리 염기), H3PO4 염 및 L-타르트레이트 염 (수화물)은 흡습성이 아니었다. L-락테이트 염은 중간의 흡습성이었고 다른 염은 흡습성이었다.
다수의 참고문헌이 인용되었으며, 이의 개시내용은 이의 전문이 참고로 본원에 포함된다.
Claims (17)
- 약 20-40 중량 %의 2-(tert -부틸아미노)-4-((1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실아미노)-피리미딘-5-카복사마이드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 포접체, 동위이성질체, 대사물 또는 고체 형태, 약 30-50 중량 %의 미세결정성 셀룰로오스, 약 20-40 중량 %의 만니톨, 약 1-10 중량 %의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 1-10 중량 %의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 약 0.1-2 중량 %의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제학적 조성물.
- 약 28.57 중량 %의 2-(tert -부틸아미노)-4-((1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실아미노)-피리미딘-5-카복사마이드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 포접체, 동위이성질체, 대사물 또는 고체 형태, 약 37.43 중량 %의 미세결정성 셀룰로오스, 약 26 중량 %의 만니톨, 약 4 중량 %의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 3 중량 %의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 약 1 중량 %의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제학적 조성물.
- 약 20-40 중량 %의 2-(tert -부틸아미노)-4-((1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실아미노)-피리미딘-5-카복사마이드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 포접체, 동위이성질체, 대사물 또는 고체 형태, 약 20-40 중량 %의 미세결정성 셀룰로오스, 약 20-40 중량 %의 만니톨, 약 1-20 중량 %의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 1-10 중량 %의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 약 0.1-2 중량 %의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제학적 조성물.
- 약 28.57 중량 %의 2-(tert -부틸아미노)-4-((1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실아미노)-피리미딘-5-카복사마이드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 포접체, 동위이성질체, 대사물 또는 고체 형태, 약 33.43 중량 %의 미세결정성 셀룰로오스, 약 26 중량 %의 만니톨, 약 8 중량 %의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 3 중량 %의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 약 1 중량 %의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제학적 조성물.
- 약 28.57 중량 %의 2-(tert -부틸아미노)-4-((1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실아미노)-피리미딘-5-카복사마이드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 포접체, 동위이성질체, 대사물 또는 고체 형태, 약 31.93 중량 %의 미세결정성 셀룰로오스, 약 26 중량 %의 만니톨, 약 8 중량 %의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 4.5 중량 %의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 약 1 중량 %의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제학적 조성물.
- 약 20-40 중량 %의 2-(tert -부틸아미노)-4-((1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실아미노)-피리미딘-5-카복사마이드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 포접체, 동위이성질체, 대사물 또는 고체 형태, 약 20-50 중량 %의 미세결정성 셀룰로오스, 약 20-40 중량 %의 만니톨, 약 1-10 중량 %의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 1-10 중량 %의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 약 0.1-2 중량 %의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제학적 조성물.
- 약 28.57 중량 %의 2-(tert -부틸아미노)-4-((1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실아미노)-피리미딘-5-카복사마이드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 포접체, 동위이성질체, 대사물 또는 고체 형태, 약 35.93 중량 %의 미세결정성 셀룰로오스, 약 26 중량 %의 만니톨, 약 4 중량 %의 카복시메틸 셀룰로오스, 약 4.5 중량 %의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 약 1 중량 %의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제학적 조성물.
- JNK 경로의 저해에 의해 치료가능하거나 예방가능한 질환 또는 장애를 치료 예방하는 방법으로서, 상기 질환 또는 장애를 가지고 있는 환자에게 유효량의 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 사이질 폐 섬유증, 전신 경화증, 경피증, 만성적 동종이식편 신병증, 항체 매개된 거부 또는 낭창을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 사이질 폐 섬유증, 전신 경화증, 경피증, 만성적 동종이식편 신병증, 항체 매개된 거부 또는 낭창을 가지고 있는 환자에게 유효량의 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 청구항 8에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 간 섬유성 장애, 당뇨병 또는 간 섬유성 장애를 야기하는 대사 증후군인, 방법.
- JNK 경로의 저해에 의해 치료가능하거나 예방가능한 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항의 약제학적 조성물.
- 청구항 12의 사용을 위한 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항의 약제학적 조성물로서, 상기 질환 또는 장애는 사이질 폐 섬유증, 전신 경화증, 경피증, 만성적 동종이식편 신병증, 항체 매개된 거부 또는 낭창으로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 청구항 11의 사용을 위한 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항의 약제학적 조성물로서, 상기 질환 또는 장애는 간 섬유성 장애, 당뇨병 또는 간 섬유성 장애를 야기하는 대사 증후군인, 약제학적 조성물.
- 2-(tert -부틸아미노)-4-((1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실아미노)-피리미딘-5-카복사마이드의 염으로서, 상기 염은 하이드로클로라이드 염, 설페이트 염, 포스페이트 염, L-타르트레이트 염, L-말레이트 염, L-락테이트 염, 석시네이트 염, p-톨루엔설페이트 염, 메탄설페이트 염, 벤젠설페이트 염, 푸마레이트 염 또는 시트레이트 염인, 염.
- 청구항 14에 있어서, JNK 경로의 저해에 의해 치료가능하거나 예방가능한 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용되는, 염.
- 청구항 15의 용도를 위한 청구항 14의 염으로서, 상기 질환 또는 장애는 사이질 폐 섬유증, 전신 경화증, 경피증, 만성적 동종이식편 신병증, 항체 매개된 거부 또는 낭창으로 구성된 군으로부터 선택되는, 염.
- 청구항 15의 용도를 위한 청구항 14의 염으로서, 상기 질환 또는 장애는 간 섬유성 장애, 당뇨병 또는 간 섬유성 장애를 야기하는 대사 증후군인, 염.
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|---|---|---|---|
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| X091 | Application refused [patent] | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
| GRNT | Written decision to grant |