JP7022172B2

JP7022172B2 - ２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミドの製剤

Info

Publication number: JP7022172B2
Application number: JP2020089532A
Authority: JP
Inventors: アンドリューボエルセンネイサン; ゴーシュインドラジト; フアングリアンフェング; ゾウダオズホング
Original assignee: シグナルファーマシューティカルズ，エルエルシー
Priority date: 2014-12-16
Filing date: 2020-05-22
Publication date: 2022-02-17
Anticipated expiration: 2035-12-15
Also published as: AU2020203497A1; SG11201704827UA; ECSP17038150A; EP3712134B1; EP3233809B1; AU2020203497B2; US20190031619A1; KR102606253B1; CA2970926C; EP3233809A1; EP3712134A1; SG10202010389TA; MX2017007883A; CA2970926A1; EA201791327A1; AU2015362728A1; AU2015362728B2; JP2017537954A; IL252900B; CL2017001545A1

Description

本出願は、２０１５年７月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／１９６，０４４
号及び２０１４年１２月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／０９２，５３７号の
利益を主張するものであり、各出願の内容全体を参照により本明細書に援用する。

１．分野
２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４
－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミドの医薬組成物、剤形
及び塩が本明細書にて提供される。当該医薬組成物、剤形及び塩の使用方法についても本
明細書にて提供される。

２．背景
異常なタンパク質リン酸化と疾患の原因または結果との関連は、２０年以上にわたって
知られている。そのため、プロテインキナーゼは、非常に重要な薬物標的群となっている
（Ｃｏｈｅｎ，Ｎａｔｕｒｅ，１：３０９－３１５（２００２），Ｇａｅｓｔｅｌｅｔ
ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１４：２２１４－２２３（２００７）；Ｇｒｉｍｍ
ｉｎｇｅｒｅｔａｌ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．ＤｒｕｇＤｉｓｃ．９（１２）：９５６－
９７０（２０１０）参照）。がんならびに関節リウマチ及び乾癬を含む慢性炎症性疾患な
どの多種多様な疾患の治療において、様々なプロテインキナーゼ阻害薬が臨床的に使用さ
れている（Ｃｏｈｅｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２６８：５００１－５０１０（
２００１）；ＰｒｏｔｅｉｎＫｉｎａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｆｏｒｔｈｅ
ＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＤｉｓｅａｓｅ：ＴｈｅＰｒｏｍｉｓｅａｎｄｔｈｅ
Ｐｒｏｂｌｅｍｓ，ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＰｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ，ＳｐｒｉｎｇｅｒＢｅｒｌｉｎＨｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，１６７（２
００５）参照）。

ＪＮＫは、遍在的に発現するセリン／スレオニンキナーゼであり、ＥＲＫ（細胞外調節
キナーゼ）及びｐ３８とともに、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）フ
ァミリーに属する（ＫｙｒｉａｋｉｓＪＭ，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ（４８）：ｐｅ１（２０
００）；ＷｈｉｔｍａｒｓｈＡＪ，ｅｔａｌ．Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ（１）：ｐｅ１（１
９９９）；ＳｃｈｒａｍｅｋＨ，ＮｅｗｓＰｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃｉ．１７：６２－７
（２００２）；ＩｃｈｉｊｏＨ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１８（４５）：６０８７－９３（
１９９９））。ＭＡＰＫは、細胞表面から核へのシグナル伝達の重要なメディエーターで
あり、リン酸化カスケードを使用して、転写因子を含む選択された細胞内タンパク質をリ
ン酸化することにより、外部刺激に対する細胞の協調的な応答をもたらす。更に、ＪＮＫ
はまた、核外タンパク質、例えば、ＩＲＳ－１及びＢｃｌ－２ファミリーメンバーをリン
酸化する（ＤａｖｉｓＲＪ，ＴｒｅｎｄｓＢｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．９（１１）：４
７０－４７３（１９９４）；ＳｅｇｅｒＲｅｔａｌ．，ＦＡＳＥＢＪ．；９（９
）：７２６－３５（１９９５）；ＦａｎｇｅｒＧＲｅｔａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉ
ｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．；７（１）：６７－７４（１９９７））。

プロテインキナーゼ経路の複雑性及び様々なプロテインキナーゼとキナーゼ経路との間
の関係と相互作用の複雑性の解明により、多数のキナーゼまたは多数のキナーゼ経路に対
して有益な活性を有するプロテインキナーゼ調節薬、制御薬または阻害薬として作用でき
る医薬品の開発の重要性が注目されている。

２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４
－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミドと化学的に命名され
る化合物（あるいは、２－［（１，１－ジメチルエチル）アミノ］－４－［［（１Ｒ，３
Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル］アミノ］－５－ピリミジンカ
ルボキサミドと命名される）及びその互変異性体は、２０１３年１月３１日に公開された
米国特許出願公開第２０１３／００２９９８７号及び国際公開第２０１２／１４５５６９
号に開示されている（それぞれの全体を参照により本明細書に援用する）。

医薬化合物の製剤化の特定及び選択は、製剤の変更が種々の物理的及び化学的性質に影
響を与えることがあり、他の重要な医薬品特性のなかでも、安全性、加工性、安定性、溶
解性及びバイオアベイラビリティに利点または欠点をもたらし得ることから、複雑である
。

特に、医薬化合物の製剤化に使用される様々な賦形剤は、製造工程に重大な影響を与え
ることがあり、流動性（例えば、ブレンド流動性）、硬度、圧縮性、粘着性、フィルミン
グ及びキャッピングなどの特性が、使用される賦形剤の性質及び量から影響を受けること
がある。

本出願の第２セクションにおける参考文献の引用または特定は、いかなるものも、当該
参考文献が本出願に先行する技術であることの自認を構成するものではない。

３．概要
本明細書にて提供されるのは、２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ
，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カル
ボキサミドという名称を有する（あるいは、２－［（１，１－ジメチルエチル）アミノ］
－４－［［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル］アミノ
］－５－ピリミジンカルボキサミドと呼ばれる）（化合物１）

またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、水和物
、包接化合物もしくは溶媒和物（本明細書中、総称して「化合物Ａ」と呼ぶ）を含む、医
薬組成物及び剤形である。

更に、本明細書にて提供されるのは、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、Ｌ－酒石酸塩、Ｌ－
リンゴ酸塩、Ｌ－乳酸塩、コハク酸塩、ｐ－トルエン硫酸塩（トシル酸塩）、メタン硫酸
塩（メシル酸塩）、ベンゼン硫酸塩（ベシル酸塩）、フマル酸塩及びクエン酸塩を含む、
化合物１の薬学的に許容される塩である。

更に、本明細書にて提供されるのは、本明細書に記載されるようなＪＮＫ経路の阻害に
より治療可能または予防可能な疾患または障害を治療または予防するために、化合物Ａの
医薬組成物及び剤形を使用するための方法である。また、本明細書にて提供されるのは、
本明細書に記載されるようなＪＮＫ経路の阻害により治療可能または予防可能な疾患また
は障害を治療する方法にて使用するための化合物Ａの医薬組成物である。また、本明細書
にて提供されるのは、本明細書に記載されるようなＪＮＫ経路の阻害により治療可能また
は予防可能な疾患または障害を治療する方法にて使用するための化合物Ａの剤形である。
また、本明細書にて提供されるのは、本明細書に記載されるようなＪＮＫ経路の阻害によ
り治療可能または予防可能な疾患または障害を予防する方法にて使用するための化合物Ａ
の医薬組成物である。また、本明細書にて提供されるのは、本明細書に記載されるような
ＪＮＫ経路の阻害により治療可能または予防可能な疾患または障害を予防する方法にて使
用するための化合物Ａの剤形である。いくつかの実施形態において、疾患または障害には
、間質性肺線維症、全身性強皮症、強皮症、慢性移植腎症、抗体関連型拒絶反応または狼
瘡が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態において、疾患または障害には
、本明細書に記載される、肝線維化障害、または糖尿病及び／もしくは肝線維化障害につ
ながるメタボリック症候群が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において
、疾患または障害は、肝線維化障害である。別の実施形態において、疾患または障害は、
糖尿病である。別の実施形態において、疾患または障害は、肝線維化障害につながるメタ
ボリック症候群である。

また、当該塩の調製、単離及び特性決定の方法も提供される。

本実施形態は、発明を実施するための形態及び非限定的な実施形態の例示が意図された
実施例を参照することによって、より完全に理解することができる。

４．図面の簡単な説明
化合物１の組成物の湿式造粒法のためのプロセス及び装置を示す。

０．１ＮのＨＣｌにおける化合物１の錠剤の溶解性プロファイルを示す。

０．０１ＮのＨＣｌにおける化合物１の錠剤の溶解性プロファイルを示す。

ｐＨ４．５の水溶液における化合物１の錠剤の溶解性プロファイルを示す。

化合物１のカプセル剤及び錠剤のイヌにおける薬物動態（ＰＫ）データを示す。

ＡＣＮ（先に形態Ｃと命名されたもの）、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ（先に形態Ｃと命名されたもの）、ＥｔＯＡｃ（先に形態Ｇと命名されたもの）またはアセトン（先に形態Ｂと命名されたもの）から単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１のＨＣｌ塩の形態１～４のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）パターンを重ねた図（上から下）を示す。遊離塩基の形態Ａ（図６～１３、１６～２９中、出発物質と名付けたもの）、形態Ｂ、形態Ｃ及び形態Ｇは、２０１４年１月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／９３３，６３６号及び２０１４年７月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／０２５，１６１号にて既に記載されたものである。

ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１のＨＣｌ塩の形態１～４のラマンスペクトルを重ねた図（上から下）を示す。

ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＡＣＮ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１のＨ_２ＳＯ_４塩の形態１～２のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。

ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＡＣＮ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１のＨ_２ＳＯ_４塩の形態１～２のラマンスペクトルを重ねた図（上から下）を示す。

ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＡＣＮ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１のＨ_３ＰＯ_４塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。

ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＡＣＮ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１のＨ_３ＰＯ_４塩のラマンスペクトルを重ねた図（上から下）を示す。

ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＡＣＮ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１のＬ－酒石酸塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。

ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＡＣＮ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１のＬ－酒石酸塩のラマンスペクトルを重ねた図（上から下）を示す。

アセトンから調製された化合物１のＬ－酒石酸塩の^１ＨＮＭＲスペクトルを示す。

アセトンから調製された化合物１のＬ－酒石酸塩のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを示す。

ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＡＣＮ、ヘキサン、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１のＬ－乳酸塩の形態１～２のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。

ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＡＣＮ、ヘキサン、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１のＬ－乳酸塩の形態１～２のラマンスペクトルを重ねた図（上から下）を示す。

ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＡＣＮ、ＭｅＮＯ_２、ＥｔＯＡｃまたはＩＰＡから単離された化合物１のＬ－リンゴ酸塩の形態１～４のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。

ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＡＣＮ、ＭｅＮＯ_２、ＥｔＯＡｃまたはＩＰＡから単離された化合物１のＬ－リンゴ酸塩の形態１～４のラマンスペクトルを重ねた図（上から下）を示す。

ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＭＴＢＥ、ＭｅＮＯ_２、ヘキサンまたはＭｅＯＡｃから単離された化合物１のＬ－リンゴ酸塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。

ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＭＴＢＥ、ＭｅＮＯ_２、ヘキサンまたはＭｅＯＡｃから単離された化合物１のＬ－リンゴ酸塩のラマンスペクトルを重ねた図（上から下）を示す。

ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、ならびにＡＣＮ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１のコハク酸塩の形態１～２及びその混合物のＸＲＰＤパターンを重ねた図を示す。

ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、ならびにＡＣＮ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１のコハク酸塩の形態１～２及びその混合物のラマンスペクトルを重ねた図を示す。

ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＡＣＮ、ＭｅＮＯ_２、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１のトシル酸塩の形態１～３のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。

ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＡＣＮ、ＭｅＮＯ_２、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１のトシル酸塩の形態１～３のラマンスペクトルを重ねた図（上から下）を示す。

ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＡＣＮ／ＩＰＡ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１のメシル酸塩の形態１～２のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。

ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＡＣＮ／ＩＰＡ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１のメシル酸塩の形態１～２のラマンスペクトルを重ねた図（上から下）を示す。

ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、ならびにＡＣＮから単離されたフマル酸塩及びＭｅＮＯ_２から単離されたベシル酸塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。

ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、ＡＣＮから単離されたフマル酸塩及びＭｅＮＯ_２から単離されたベシル酸塩のラマンスペクトルを重ねた図（上から下）を示す。

Ｌ－乳酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、Ｌ－酒石酸塩、Ｈ_３ＰＯ_４塩、Ｈ_２ＳＯ_４塩、ＨＣｌ塩及び化合物１（遊離塩基）の^１ＨＮＭＲスペクトルを重ねた図（上から下）を示す。

ＨＣｌ塩、Ｈ_２ＳＯ_４塩、Ｈ_３ＰＯ_４塩、Ｌ－酒石酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、Ｌ－乳酸塩及び化合物１（遊離塩基）の顕微鏡写真（左から右、上から下）を示す。

化合物１（遊離塩基）、ＨＣｌ塩、Ｈ_２ＳＯ_４塩、Ｈ_３ＰＯ_４塩、Ｌ－酒石酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩及びＬ－乳酸塩のラマンスペクトルを重ねた図（上から下）を示す。

化合物１（遊離塩基）、ＨＣｌ塩、Ｈ_２ＳＯ_４塩、Ｈ_３ＰＯ_４塩、Ｌ－酒石酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩及びＬ－乳酸塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。

化合物１のＨＣｌ塩の形態２のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを示す。

化合物１のＨ_２ＳＯ_４塩のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを示す。

化合物１のＨ_３ＰＯ_４塩のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを示す。

化合物１のＬ－酒石酸塩のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを示す。

化合物１のＬ－リンゴ酸塩のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを示す。

化合物１のＬ－乳酸塩のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを示す。

Ｌ－乳酸塩の加熱前及び加熱後の^１ＨＮＭＲスペクトルを重ねた図（上から下）を示す。

化合物１のＨＣｌ塩のＤＶＳサーモグラムを示す。

ＨＣｌ塩、ＤＶＳ後のＨＣｌ塩、水中のＨＣｌ塩及び人工胃液（ＳＧＦ）中のＨＣｌ塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。

化合物１のＨ_２ＳＯ_４塩のＤＶＳサーモグラムを示す。

Ｈ_２ＳＯ_４塩、ＤＶＳ後のＨ_２ＳＯ_４塩、水中のＨ_２ＳＯ_４塩及びＳＧＦ中のＨ_２ＳＯ_４塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。

化合物１のＨ_３ＰＯ_４塩のＤＶＳサーモグラムを示す。

Ｈ_３ＰＯ_４塩、ＤＶＳ後のＨ_３ＰＯ_４塩、水中のＨ_３ＰＯ_４塩及びＳＧＦ中のＨ_３ＰＯ_４塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。

化合物１のＬ－酒石酸塩のＤＶＳサーモグラムを示す。

５０℃で３時間予熱した後の化合物１のＬ－酒石酸塩のＤＶＳサーモグラム（上から下）を示す。

Ｌ－酒石酸塩、ＤＶＳ後のＬ－酒石酸塩、５０℃で３時間予熱後のＤＶＳ後のＬ－酒石酸塩、水中のＬ－酒石酸塩及びＳＧＦ中のＬ－酒石酸塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。

化合物１のＬ－リンゴ酸塩のＤＶＳサーモグラムを示す。

Ｌ－リンゴ酸塩、ＤＶＳ後のＬ－リンゴ酸塩、水中のＬ－リンゴ酸塩及びＳＧＦ中のＬ－リンゴ酸塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。

化合物１のＬ－乳酸塩のＤＶＳサーモグラムを示す。

Ｌ－乳酸塩、ＤＶＳ後のＬ－乳酸塩、水中のＬ－乳酸塩及びＳＧＦ中のＬ－乳酸塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。

ＳＧＦ中のＬ－Ｈ_２ＳＯ_４塩、ＳＧＦ中のＬ－リンゴ酸塩、ＳＧＦ中のＬ－酒石酸塩、Ｈ_３ＰＯ_４塩、ＳＧＦ中のＬ－乳酸塩、ＳＧＦ中の化合物１（遊離塩基）、ＳＧＦ中のＨＣｌ塩、ＨＣｌ塩及び水中のＨＣｌ塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。

ＨＣｌ塩、８０℃で２週間保存したＨＣｌ塩、及び８０℃、７５％相対湿度下で２週間保存したＨＣｌ塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。

ＨＣｌ塩の形態４、形態３、形態５、形態６、形態１及び形態２のラマンスペクトルを重ねた図（上から下）を示す。

ＨＣｌ塩の形態７、形態６、形態５、形態４、形態３、形態２及び形態１のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。

４０℃／７５％相対湿度下で２週間保存したＨＣｌ塩のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを示す。

ＨＣｌ塩の形態６のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを示す。

ＨＣｌ塩の形態１のＤＳＣサーモグラムを示す。

Ｈ_２ＳＯ_４塩、８０℃で２週間保存したＨ_２ＳＯ_４塩、及び８０℃、７５％相対湿度下で２週間保存したＨ_２ＳＯ_４塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。

Ｈ_３ＰＯ_４塩、８０℃で２週間保存したＨ_３ＰＯ_４塩、及び８０℃、７５％相対湿度下で２週間保存したＨ_３ＰＯ_４塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。

Ｌ－酒石酸塩、８０℃で２週間保存したＬ－酒石酸塩、及び８０℃、７５％相対湿度下で２週間保存したＬ－酒石酸塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。

Ｌ－酒石酸塩のＸＲＰＤ－ＤＳＣパターンを重ねた図を示す。

Ｌ－酒石酸塩の加熱前及び１３０℃まで加熱した後のＸＲＰＤパターンを重ねた図を示す。

Ｌ－リンゴ酸塩、８０℃で２週間保存したＬ－リンゴ酸塩、及び８０℃、７５％相対湿度下で２週間保存したＬ－リンゴ酸塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。

Ｌ－乳酸塩、８０℃で２週間保存したＬ－乳酸塩、及び８０℃、７５％相対湿度下で２週間保存したＬ－乳酸塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。

８０℃で２週間保存した化合物１（遊離塩基）、化合物１（遊離塩基）、及び８０℃、７５％相対湿度下で２週間保存した化合物１（遊離塩基）のＨＰＬＣクロマトグラムを重ねた図（上から下）を示す。

８０℃、７５％相対湿度下で２週間保存したＨＣｌ塩、８０℃で２週間保存したＨＣｌ塩、及びＨＣｌ塩のＨＰＬＣクロマトグラムを重ねた図（上から下）を示す。

８０℃、７５％相対湿度下で２週間保存したＨ_２ＳＯ_４塩、８０℃で２週間保存したＨ_２ＳＯ_４塩、及びＨ_２ＳＯ_４塩のＨＰＬＣクロマトグラムを重ねた図（上から下）を示す。

８０℃、７５％相対湿度下で２週間保存したＨ_３ＰＯ_４塩、８０℃で２週間保存したＨ_３ＰＯ_４塩、及びＨ_３ＰＯ_４塩のＨＰＬＣクロマトグラムを重ねた図（上から下）を示す。

８０℃、７５％相対湿度下で２週間保存したＬ－酒石酸塩、８０℃で２週間保存したＬ－酒石酸塩、及びＬ－酒石酸塩のＨＰＬＣクロマトグラムを重ねた図（上から下）を示す。

８０℃、７５％相対湿度下で２週間保存したＬ－リンゴ酸塩、８０℃で２週間保存したＬ－リンゴ酸塩、及びＬ－リンゴ酸塩のＨＰＬＣクロマトグラムを重ねた図（上から下）を示す。

８０℃、７５％相対湿度下で２週間保存したＬ－乳酸塩、８０℃で２週間保存したＬ－乳酸塩、及びＬ－乳酸塩のＨＰＬＣクロマトグラムを重ねた図（上から下）を示す。

ＨＣｌ塩の形態１のＸＲＰＤパターンを示す。

ＨＣｌ塩の形態２のＸＲＰＤパターンを示す。

ＨＣｌ塩の形態３のＸＲＰＤパターンを示す。

ＨＣｌ塩の形態４のＸＲＰＤパターンを示す。

ＨＣｌ塩の形態５のＸＲＰＤパターンを示す。

ＨＣｌ塩の形態６のＸＲＰＤパターンを示す。

ＨＣｌ塩の形態７のＸＲＰＤパターンを示す。

Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態１のＸＲＰＤパターンを示す。

Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態２のＸＲＰＤパターンを示す。

８０℃／７５％の相対湿度条件下に２週間保存した場合の、Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態１から得たＨ_２ＳＯ_４塩の形態３のＸＲＰＤパターンを示す。

Ｈ_３ＰＯ_４塩のＸＲＰＤパターンを示す。

Ｌ－乳酸塩の形態１のＸＲＰＤパターンを示す。

Ｌ－乳酸塩の形態２のＸＲＰＤパターンを示す。

Ｌ－酒石酸塩の形態１のＸＲＰＤパターンを示す。

Ｌ－酒石酸塩の形態２のＸＲＰＤパターンを示す。

Ｌ－リンゴ酸塩の形態１のＸＲＰＤパターンを示す。

Ｌ－リンゴ酸塩の形態２のＸＲＰＤパターンを示す。

Ｌ－リンゴ酸塩の形態３のＸＲＰＤパターンを示す。

Ｌ－リンゴ酸塩の形態４のＸＲＰＤパターンを示す。

コハク酸塩の形態１のＸＲＰＤパターンを示す。

コハク酸塩の形態２のＸＲＰＤパターンを示す。

トシル酸塩の形態１のＸＲＰＤパターンを示す。

トシル酸塩の形態２のＸＲＰＤパターンを示す。

トシル酸塩の形態３のＸＲＰＤパターンを示す。

メシル酸塩の形態１のＸＲＰＤパターンを示す。

メシル酸塩の形態２のＸＲＰＤパターンを示す。

ベシル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。

フマル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。

化合物１の多重投与（ｑｄ×６日）（パート１）後の健康な対象における化合物１の相加平均（±標準偏差）血漿中濃度を示す。

化合物１の試験における絶食状態及び摂食状態下での化合物１の単回投与（パート２）後の健康な対象における化合物１の相加平均（±標準偏差）血漿中濃度を示す。

絶食状態下での化合物１の単回投与（パート２）後の健康な対象における化合物１の相加平均（±標準偏差）血漿中濃度を示す。

化合物１の２００ｍｇ単回投与（パート２、処置Ｄ）後の健康な対象における化合物１の全血中濃度に対する血漿中濃度を示す。

ｐｈｏｓｐｈｏｃ－Ｊｕｎ積分光学濃度スコアのベースラインに対する個々の百分率を示す。

個々のｐｈｏｓｐｈｏｃ－Ｊｕｎ免疫組織化学組織学スコアのベースラインからの変化を示す。

５．詳細な説明
５．１．定義
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩（複数可）」という用語は、薬学
的に許容される非毒性の酸または塩基（無機酸及び無機塩基ならびに有機酸及び有機塩基
を含む）から調製される塩を指す。好適な薬学的に許容される塩基付加塩には、アルミニ
ウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から生成さ
れる金属塩、またはリシン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン
、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン
）及びプロカインから生成される有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な
非毒性の酸には、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンス
ルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマ
ル酸、フル酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール
酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタ
ンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピ
オン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸及びｐ－
トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。具
体的な非毒性の酸には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及びメタンスルホン酸が挙げら
れる。したがって、具体的な塩の例には、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のもの
は当該技術分野においてよく知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１８^ｔｈｅｄｓ．，ＭａｃｋＰｕｂｌｉ
ｓｈｉｎｇ，ＥａｓｔｏｎＰＡ（１９９０）ｏｒＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃ
ｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，１９^ｔｈｅｄｓ．
，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ＥａｓｔｏｎＰＡ（１９９５）を参照されたい。

本明細書で使用されるとき、また特に指定のない限り、「立体異性体」または「立体異
性体的に純粋な」という用語は、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない化合物
の１つの立体異性体を意味する。例えば、キラル中心を１つ有する立体異性体的に純粋な
化合物は、その化合物の逆のエナンチオマーを実質的に含まない。キラル中心を２つ有す
る立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まな
い。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約８０重量％超の当該化合物の１つの立体
異性体と約２０重量％未満の当該化合物の他の立体異性体とを含むか、約９０重量％超の
当該化合物の１つの立体異性体と約１０重量％未満の当該化合物の他の立体異性体とを含
むか、約９５重量％超の当該化合物の１つの立体異性体と約５重量％未満の当該化合物の
他の立体異性体とを含むか、または約９７重量％超の当該化合物の１つの立体異性体と約
３重量％未満の当該化合物の他の立体異性体とを含む。化合物は、キラル中心を有し得、
エナンチオマーまたはジアステレオマー及びこれらの混合物を含むラセミ化合物として生
じ得る。このような異性体は全て、その混合物を含め、本明細書にて開示される実施形態
の範囲に含まれる。かかる化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用及びこれらの形態の
混合物の使用は、本明細書にて開示される実施形態に包含される。例えば、特定の化合物
のエナンチオマーを等量または不等量で含む混合物を、本明細書にて開示される方法及び
組成物に使用することができる。これらの異性体は、不斉合成することもできるし、キラ
ルカラムまたはキラル分割剤などの標準的な技術を使用して分割することもできる。例え
ば、Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊ．，ｅｔａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅ
ｓａｎｄＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙｏｆＣａｒｂｏｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９
６２）；及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ＴａｂｌｅｓｏｆＲｅｓｏｌｖｉｎｇＡｇｅ
ｎｔｓａｎｄＯｐｔｉｃａｌＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌ
ｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆＮｏｔｒｅＤａｍｅＰｒｅｓｓ，ＮｏｔｒｅＤ
ａｍｅ，ＩＮ，１９７２）を参照されたい。

また、化合物は、Ｅ異性体及びＺ異性体またはこれらの混合物、ならびにシス異性体及
びトランス異性体またはこれらの混合物を含み得ることにも留意されたい。ある特定の実
施形態において、化合物は、シス異性体またはトランス異性体のいずれかとして単離され
る。他の実施形態において、化合物は、シス異性体及びトランス異性体の混合物である。

本出願で使用されるとき、また本明細書及び添付される特許請求の範囲において、不定
冠詞「ａ」及び「ａｎ」ならびに定冠詞「ｔｈｅ」は、別段の明確な指示がない限り、単
数の指示対象のみならず複数の指示対象を包含する。

本明細書で使用されるとき、また特に指定のない限り、「約」及び「およそ」という用
語は、組成物または剤形の成分の投与量、量または重量パーセントに関して使用される場
合、明記された投与量、量または重量パーセントから得られるものと同等の薬理作用を与
えることが当業者によって認識される投与量、量または重量パーセントを意味する。ある
特定の実施形態において、「約」及び「およそ」という用語は、この文脈で使用されると
き、明記された投与量、量または重量％の３０％以内、２０％以内、１５％以内、１０％
以内または５％以内の投与量、量または重量パーセントが企図される。

本明細書で使用されるとき、また特に指定のない限り、「純粋」である結晶、すなわち
、他の結晶性固体も非晶質固体も実質的に含まない結晶は、約１０重量％未満の１つ以上
の他の結晶性固体もしくは非晶質固体、約５重量％未満の１つ以上の他の結晶性固体もし
くは非晶質固体、約３重量％未満の１つ以上の他の結晶性固体もしくは非晶質固体、また
は約１重量％未満の１つ以上の他の結晶性固体もしくは非晶質固体を含む。

本明細書で使用されるとき、また特に指定のない限り、「実質的に物理的に純粋」であ
る固体形態とは、他の固体形態を実質的に含まないものである。ある特定の実施形態にお
いて、実質的に物理的に純粋である結晶形態は、重量基準で、約１０％、９％、８％、７
％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、
０．１％、０．０５％または０．０１％未満の１つ以上の他の固体形態を含む。他の固体
形態の検出は、限定するものではないが、回折分析、熱分析、元素燃焼分析及び／または
分光学的分析を含む、当業者に明らかな任意の方法によって実施できる。

本明細書で使用されるとき、また特に指定のない限り、「実質的に化学的に純粋」であ
る固体形態とは、他の化学化合物（すなわち、化学的不純物）を実質的に含まないもので
ある。ある特定の実施形態において、実質的に化学的に純粋である固体形態は、重量基準
で、約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０
．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０５％または０．０１％未満の１つ以上の
他の化学化合物を含む。他の化学化合物の検出は、限定するものではないが、例えば、質
量分析、分光学的分析、熱分析、元素燃焼分析及び／またはクロマトグラフ分析などの化
学的分析法を含む、当業者に明らかな任意の方法によって実施できる。

本明細書で使用されるとき、また特に指定のない限り、別の化学化合物、固体形態また
は組成物を「実質的に含まない」化学化合物、固体形態または組成物とは、当該化合物、
固体形態または組成物が、ある特定の実施形態において、約１０％、９％、８％、７％、
６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％０．１
％、０．０５％または０．０１重量％未満の他の化合物、固体形態または組成物を含むこ
とを意味する。

特に指定のない限り、「溶媒和物」及び「溶媒和された」という用語は、本明細書で使
用されるとき、溶媒を含む物質の固体形態を指す。「水和物」及び「水和された」という
用語は、溶媒が水である溶媒和物を指す。「溶媒和物の多形体」とは、特定の溶媒和物組
成物に固体形態が２つ以上存在することを指す。同様に、「水和物の多形体」とは、特定
の水和物組成物に固体形態が２つ以上存在することを指す。本明細書で使用される「脱溶
媒和された溶媒和物」という用語は、溶媒和物から溶媒を除去することによって生成され
得る物質の固体形態を指す。本明細書で使用される「溶媒和物」及び「溶媒和された」と
いう用語は、塩、共結晶または分子錯体の溶媒和物も指し得る。本明細書で使用される「
水和物」及び「水和された」という用語は、塩、共結晶または分子錯体の溶媒和物も指し
得る。

「互変異性体」とは、互いに平衡状態にある化合物の異性体を指す。異性体の濃度は、
化合物が存在する環境に依存し、例えば、その化合物が固体であるか、または有機溶液も
しくは水溶液中にあるのかに応じて異なり得る。例えば、ピラゾールは、水溶液中で、以
下の異性体を示し得、これらは互いが互変異性体と呼ばれる。

当業者であれば容易に理解するように、多種多様な官能基及び他の構造が互変異性を示
し得ることから、化合物１の全ての互変異性体が本発明の範囲内に含まれる。

化合物１は、１つ以上の原子において、非天然の比率の原子同位体を含有し得ることに
も留意されたい。例えば、化合物１は、例えば、トリチウム（^３Ｈ）または炭素１４（^１
^４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識してもよいし、重水素（^２Ｈ）、炭素１３（^１３Ｃ
）、または窒素１５（^１５Ｎ）などで同位体濃縮してもよい。本明細書で使用されるとき
、「同位体置換体」は、同位体濃縮された化合物である。「同位体濃縮された」という用
語は、その原子の天然の同位体組成ではない同位体組成を有する原子を指す。また、「同
位体濃縮された」は、その原子の天然の同位体組成ではない同位体組成を有する原子を少
なくとも１つ含有する化合物も指し得る。「同位体組成」という用語は、所与の原子につ
いての各同位体の存在量を指す。放射性標識された化合物及び同位体濃縮された化合物は
、治療薬（例えば、がん及び炎症の治療薬）、研究試薬（例えば、結合アッセイ試薬）及
び診断薬（例えば、インビボ造影剤）として有用である。化合物１及び／または化合物Ａ
の同位体変形は、放射性であるかどうかにかかわらず、本明細書にて提供される実施形態
の範囲内に包含されることが意図される。いくつかの実施形態において、化合物１の同位
体置換体が提供され、例えば、同位体置換体は、重水素、炭素１３または窒素１５で濃縮
された化合物１及び／または化合物Ａである。

特に指定のない限り、本明細書で使用される「組成物」という用語は、特定の成分（複
数可）を（指定がある場合は、特定の量（複数可）で）含む生成物に加え、特定の成分（
複数可）の特定の量（複数可）での組み合わせから直接的または間接的に生じるあらゆる
生成物を包含することが意図される。「薬学的に許容される」とは、製剤中の希釈剤、賦
形剤または担体が、その製剤の他の成分（複数可）と適合性がなければならず、その受容
者にとって有害であってはならないことを意味する。

「ＪＮＫ」とは、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２またはＪＮＫ３遺伝子によって発現されるタンパ
ク質またはそのアイソフォームを意味する（Ｇｕｐｔａ，Ｓ．，Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｔ．，
Ｗｈｉｔｍａｒｓｈ，Ａ．Ｊ．，Ｃａｖａｎａｇｈ，Ｊ．，Ｓｌｕｓｓ，Ｈ．Ｋ．，Ｄｅ
ｒｉｊａｒｄ，Ｂ．ａｎｄＤａｖｉｓ，Ｒ．Ｊ．ＴｈｅＥＭＢＯＪ．１５：２７６
０－２７７０（１９９６））。

本明細書で使用される「治療すること」とは、障害、疾患もしくは病態の全体的もしく
は部分的な緩和、または障害、疾患もしくは病態に関連する症状のうちの１つ以上の全体
的もしくは部分的な緩和、またはこれらの症状の更なる進行もしくは悪化の鈍化もしくは
停止、または障害、疾患もしくは病態自体の原因（複数可）の改善もしくは根絶を意味す
る。一実施形態において、障害は、本明細書に記載されるＪＮＫ経路の阻害によって治療
可能または予防可能な病態である。別の実施形態において、障害は、間質性肺線維症、全
身性強皮症、強皮症、慢性移植腎症、抗体関連型拒絶反応または狼瘡から選択される。更
に別の実施態様において、障害は、肝線維化障害、または糖尿病及び／もしくは肝線維化
障害につながるメタボリック症候群である。いくつかの実施形態において、障害は、非ア
ルコール性脂肪性肝炎、脂肪症（すなわち、脂肪肝）、肝硬変、原発性硬化性胆管炎、原
発性胆汁性肝硬変、肝炎、肝細胞がんまたは肝線維症（慢性もしくは反復性アルコール摂
取（アルコール性肝炎）、感染症（例えば、ＨＣＶなどのウイルス感染）、肝移植または
薬物性肝障害（例えば、アセトアミノフェン毒性）と同時発症するもの）などの肝線維化
障害である。いくつかの実施形態において、「治療すること」とは、糖尿病もしくは肝線
維化障害につながるメタボリック症候群に関連する障害、疾患もしくは病態もしくは症状
（非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪症（すなわち、脂肪肝）、肝炎もしくは肝硬変など）
の全体的もしくは部分的な緩和、またはこれらの症状の更なる進行もしくは悪化の鈍化も
しくは停止を意味する。一実施形態において、症状は、黄疸である。

本明細書で使用される「予防すること」とは、障害、疾患もしくは病態の発症、再発も
しくは拡大を全体的もしくは部分的に遅延させる及び／もしくは防止する方法、対象が障
害、疾患もしくは病態にかからないようにする方法、または対象が障害、疾患もしくは病
態にかかるリスクを低減する方法を意味する。一実施形態において、障害は、本明細書に
記載されるＪＮＫ経路の阻害によって治療可能または予防可能な病態である。別の実施形
態において、障害は、間質性肺線維症、全身性強皮症、強皮症、慢性移植腎症、抗体関連
型拒絶反応または狼瘡から選択される。一実施形態において、障害は、本明細書に記載さ
れる、肝線維化障害、または糖尿病もしくは肝線維化障害につながるメタボリック症候群
、またはそれらの症状である。別の実施形態において、障害は、間質性肺線維症、全身性
強皮症、強皮症、慢性移植腎症、抗体関連型拒絶反応または狼瘡から選択される。更に別
の実施態様において、障害は、肝線維化障害、または糖尿病及び／もしくは肝線維化障害
につながるメタボリック症候群である。いくつかの実施形態において、障害は、非アルコ
ール性脂肪性肝炎、脂肪症（すなわち、脂肪肝）、肝硬変、原発性硬化性胆管炎、原発性
胆汁性肝硬変、肝炎、肝細胞がんまたは肝線維症（慢性もしくは反復性アルコール摂取（
アルコール性肝炎）、感染症（例えば、ＨＣＶなどのウイルス感染）、肝移植または薬物
性肝障害（例えば、アセトアミノフェン毒性）と同時発症するもの）などの肝線維化障害
である。

化合物１または化合物Ａに関連する「有効量」という用語は、本明細書にて開示される
障害、疾患もしくは病態またはその症状を治療または予防できる量を意味する。

「患者」または「対象」は、哺乳動物などの動物、例えば、限定するものではないが、
霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マ
ウス、サル、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラまたはモルモットなどを含むように本明
細書にて定義され、一実施形態では哺乳動物、別の実施形態ではヒトである。一実施形態
において、対象は、間質性肺線維症、全身性強皮症、強皮症、慢性移植腎症、抗体関連型
拒絶反応もしくは狼瘡を有するか、またはそのリスクのあるヒトである。別において、対
象は、肝線維化障害、もしくは糖尿病もしくは肝線維化障害につながるメタボリック症候
群、もしくはＪＮＫ経路の阻害により治療可能もしくは予防可能な病態、もしくはその症
状を有するか、またはそのリスクのあるヒトである。一実施形態において、対象は、空腹
状態である。別の実施形態において、対象は、食後状態である。

５．２．化合物１
本明細書にて提供される組成物及び使用方法は、２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４
－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリ
ミジン－５－カルボキサミドまたは２－［（１，１－ジメチルエチル）アミノ］－４－［
［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル］アミノ］－５－
ピリミジンカルボキサミドという代替名を有する化合物１

またはその薬学的に許容される立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物
、包接化合物もしくは溶媒和物（総称して化合物Ａと呼ぶ）に関する。

化合物Ａ及び化合物１は、本明細書に記載されるまたは当該技術分野において知られて
いる試薬及び方法を使用して調製することができ、これらの方法には、２０１３年１月３
１日に公開された米国特許出願公開第２０１３／００２９９８７号、２０１４年１月３０
日に出願された米国仮特許出願第６１／９３３，６３６号、２０１４年７月１６日に出願
された米国仮特許出願第６２／０２５，１６１号及び国際公開第２０１２／１４５５６９
号に記載されている方法が挙げられる（各出願の内容全体を参照により本明細書に援用す
る）。

遊離塩基の形態（形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ及びＩ）は、２０１４年１月３
０日に出願された米国仮特許出願第６１／９３３，６３６号及び２０１４年７月１６日に
出願された米国仮特許出願第６２／０２５，１６１号にて既に記載されたものである。

図示された構造とその構造に与えられた名称との間に矛盾がある場合、図示された構造
のほうに重きが置かれることに留意されたい。更に、構造または構造の一部の立体化学が
、例えば、太線または破線で示されていない場合、当該構造または構造の一部は、その全
ての立体異性体を包含するものと解釈されるものとする。

５．３．医薬組成物
本明細書にて提供されるのは、化合物Ａの医薬組成物及び剤形である。いくつかの実施
形態において、剤形は、患者への経口投与に適したものである。他の実施形態において、
本明細書にて提供される剤形は、有利な物理的及び／または薬理学的特性を示す。このよ
うな特性には、アッセイ容易性、含量均一性、製造上の流動性、溶解性及びバイオアベイ
ラビリティならびに安定性が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書にて提供されるのは、本明細書に記載の医薬組成物及び剤形を含むキットであ
る。また、本明細書にて提供されるのは、疾患または病態を治療、管理及び／または予防
する方法であり、この方法は、本明細書に記載の医薬組成物または剤形を、必要とする患
者に投与することを含む。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される単位剤形は、経口剤形である。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される医薬組成物及び剤形は、錠剤で
ある。

５．４．製剤Ａ
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａと、１つ以上の薬学的に
許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物である。一実施形態において、医薬組成
物は、表１に記載される賦形剤または担体を含む製剤Ａである。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａと、希釈剤、界面活性剤
、崩壊剤及び滑沢剤から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び担体とを含
む医薬組成物である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、コーティングされ得
る。

ある特定の実施形態において、希釈剤には、マンニトール（例えば、Ｍａｎｎｉｔｏｌ
２００）、セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１及びＡＶＩＣＥＬ
（登録商標）ＰＨ１０２などの微結晶セルロース）が挙げられるが、これらに限定されな
い。一実施形態において、希釈剤は、マンニトールである。更に別の実施態様において、
希釈剤は、Ｍａｎｎｉｔｏｌ２００である。更に別の実施態様において、希釈剤は、セル
ロースである。更に別の実施態様において、希釈剤は、微結晶セルロースである。更に別
の実施態様において、希釈剤は、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１である。また別の
実施態様において、希釈剤は、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２である。

ある特定の実施形態において、界面活性剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ＨＰＭＣ）（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３）が挙げられるが、これに限定さ
れない。一実施形態において、界面活性剤は、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３である。

ある特定の実施形態において、崩壊剤には、カルボキシメチルセルロース（例えば、Ａ
Ｃ－ＤＩ－ＳＯＬ（登録商標）などのクロスカルメロースナトリウム）が挙げられるが、
これに限定されない。一実施形態において、崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースであ
る。別の実施形態において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。また別の
実施態様において、崩壊剤は、ＡＣ－ＤＩ－ＳＯＬ（登録商標）である。

一実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。

ある特定の実施形態において、コーティングには、オパドライ（例えば、オパドライイ
エロー、オパドライホワイト及びオパドライブラウン）が挙げられるが、これらに限定さ
れない。一実施形態において、コーティングは、オパドライである。別の実施形態におい
て、コーティングは、オパドライイエローである。別の実施形態において、コーティング
は、オパドライホワイトである。別の実施形態において、コーティングは、オパドライブ
ラウンである。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａと、マンニトー
ル、セルロース、ＨＰＭＣ、カルボキシメチルセルロース及びステアリン酸マグネシウム
からそれぞれ独立して選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体とを含
む医薬組成物である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、オパドライでコーテ
ィングされる。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａと、マンニトー
ル、微結晶セルロース、ＨＰＭＣ、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグ
ネシウムからそれぞれ独立して選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担
体とを含む医薬組成物である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、オパドライ
でコーティングされる。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａと、Ｍａｎｎｉ
ｔｏｌ２００、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１
０２、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３、ＡＣ－ＤＩ－ＳＯＬ（登録商標）及びステアリン
酸マグネシウムからそれぞれ独立して選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤ま
たは担体とを含む医薬組成物である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、オパ
ドライホワイト、オパドライイエローまたはオパドライブラウンでコーティングされる。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、希釈剤（複数可）／結
合剤（複数可）、崩壊剤（複数可）、界面活性剤（複数可）及び滑沢剤（複数可）を含む
医薬組成物である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、コーティングされる。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、マンニトール及びステ
アリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、マンニトール、セルロ
ース及びステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、マンニトール
、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを含む
医薬組成物である。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、マンニトール
、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含
む医薬組成物である。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、Ｍａｎｎｉｔ
ｏｌ２００、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１、ＡＣ－ＤＩ－ＳＯＬ（登録商標）、
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及びステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、Ｍａｎｎｉｔ
ｏｌ２００、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２、ＡＣ－ＤＩ－ＳＯＬ（登録商標）、
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及びステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、Ｍａｎｎｉｔ
ｏｌ２００、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０
２、ＡＣ－ＤＩ－ＳＯＬ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及びステアリン酸
マグネシウムを含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２０～４０重量％の化合物Ａ、
約５０～７０重量％の希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、約１～１０重量％の崩壊剤
（複数可）、約１～１０重量％の界面活性剤（複数可）及び約０．１～２重量％の滑沢剤
（複数可）を含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２８．５７重量％の化合物Ａ、
約６３．４３重量％の希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、約４重量％の崩壊剤（複数
可）、約３重量％の界面活性剤（複数可）及び約１重量％の滑沢剤（複数可）を含む医薬
組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２０～４０重量％の化合物Ａ、
約３０～５０重量％のセルロース、約２０～４０重量％のマンニトール、約１～１０重量
％のカルボキシメチルセルロース、約１～１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース（ＨＰＭＣ）及び約０．１～２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物
である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２８．５７重量％の化合物Ａ、
約３７．４３重量％のセルロース、約２６重量％のマンニトール、約４重量％のカルボキ
シメチルセルロース、約３重量％のＨＰＭＣ及び約１重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２０～４０重量％の化合物Ａ、
約３０～５０重量％の微結晶セルロース、約２０～４０重量％のマンニトール、約１～１
０重量％のカルボキシメチルセルロース、約１～１０重量％のＨＰＭＣ及び約０．１～２
重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２８．５７重量％の化合物Ａ、
約３７．４３重量％の微結晶セルロース、約２６重量％のマンニトール、約４重量％のカ
ルボキシメチルセルロース、約３重量％のＨＰＭＣ及び約１重量％のステアリン酸マグネ
シウムを含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２０～４０重量％の化合物Ａ、
約３０～５０重量％のＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１またはＡＶＩＣＥＬ（登録商
標）ＰＨ１０２、約２０～４０重量％のＭａｎｎｉｔｏｌ２００、約１～１０重量％のＡ
Ｃ－ＤＩ－ＳＯＬ（登録商標）、約１～１０重量％のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及び
約０．１～２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２８．５７重量％の化合物Ａ、
約３７．４３重量％のＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１またはＡＶＩＣＥＬ（登録商
標）ＰＨ１０２、約２６重量％のＭａｎｎｉｔｏｌ２００、約４重量％のＡＣ－ＤＩ－Ｓ
ＯＬ（登録商標）、約３重量％のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及び約１重量％のステア
リン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。

一実施形態において、医薬組成物は、約１～１０重量％添加されるコーティングを更に
含む。一実施形態において、医薬組成物は、約３重量％添加されるコーティングを更に含
む。一実施形態において、医薬組成物は、約１～１０重量％添加される、オパドライを含
むコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約３重量％添加される
、オパドライを含むコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約１
～１０重量％添加される、オパドライイエロー、オパドライホワイトまたはオパドライブ
ラウンを含むコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約３重量％
添加される、オパドライイエロー、オパドライホワイトまたはオパドライブラウンを含む
コーティングを更に含む。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約５０～２００ｍｇの化合物Ａ、
約１００～４００ｍｇの希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、約７～３０ｍｇの崩壊剤
（複数可）、約５～２０ｍｇの界面活性剤（複数可）及び約０．１～１０ｍｇの滑沢剤（
複数可）を含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１００ｍｇの化合物Ａ、約２２
２ｍｇの希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、約１４ｍｇの崩壊剤（複数可）、約１０
．５ｍｇの界面活性剤（複数可）及び約３．５ｍｇの滑沢剤（複数可）を含む医薬組成物
である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約５０～２００ｍｇの化合物Ａ、
約６０～２６０ｍｇのセルロース、約４０～１８０ｍｇのマンニトール、約７～３０ｍｇ
のカルボキシメチルセルロース、約５～２０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ＨＰＭＣ）及び約０．１～１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物であ
る。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１００ｍｇの化合物Ａ、約１３
１．０１ｍｇのセルロース、約９１ｍｇのマンニトール、約１４ｍｇのカルボキシメチル
セルロース、約１０．５ｍｇのＨＰＭＣ及び約３．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを
含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約５０～２００ｍｇの化合物Ａ、
約６０～２６０ｍｇの微結晶セルロース、約４０～１８０ｍｇのマンニトール、約７～３
０ｍｇのカルボキシメチルセルロース、約５～２０ｍｇのＨＰＭＣ及び約０．１～１０ｍ
ｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１００ｍｇの化合物Ａ、約１３
１．０１ｍｇの微結晶セルロース、約９１ｍｇのマンニトール、約１４ｍｇのカルボキシ
メチルセルロース、約１０．５ｍｇのＨＰＭＣ及び約３．５ｍｇのステアリン酸マグネシ
ウムを含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約５０～２００ｍｇの化合物Ａ、
約６０～２６０ｍｇのＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１またはＡＶＩＣＥＬ（登録商
標）ＰＨ１０２、約４０～１８０ｍｇのＭａｎｎｉｔｏｌ２００、約７～３０ｍｇのＡＣ
－ＤＩ－ＳＯＬ（登録商標）、約５～２０ｍｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及び約０
．１～１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１００ｍｇの化合物Ａ、約１３
１．０１ｍｇのＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１またはＡＶＩＣＥＬ（登録商標）Ｐ
Ｈ１０２、約９１ｍｇのＭａｎｎｉｔｏｌ２００、約１４ｍｇのＡＣ－ＤＩ－ＳＯＬ（登
録商標）、約１０．５ｍｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及び約３．５ｍｇのステアリ
ン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。

一実施形態において、医薬組成物は、約５～２０ｍｇ（重量）添加されるコーティング
を更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約１０．５ｍｇ（重量）添加されるコ
ーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約５～２０ｍｇ（重量）添
加される、オパドライを含むコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物
は、約１０．５ｍｇ（重量）添加される、オパドライを含むコーティングを更に含む。一
実施形態において、医薬組成物は、約５～２０ｍｇ（重量）添加される、オパドライイエ
ロー、オパドライホワイトまたはオパドライブラウンを含むコーティングを更に含む。一
実施形態において、医薬組成物は、約１０．５ｍｇ（重量）添加される、オパドライイエ
ロー、オパドライホワイトまたはオパドライブラウンを含むコーティングを更に含む。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、製剤Ａの単一単位剤形で
ある。特定の実施形態において、単一単位剤形は、３０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍ
ｇの錠剤である。

１つのそのような実施形態において、化合物Ａは、化合物１である。別の実施形態にお
いて、化合物Ａは、化合物１の薬学的に許容される塩である。更に別の実施態様において
、化合物Ａは、化合物１の固体形態である。

５．５．製剤Ｂ
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａと、１つ以上の薬学的に
許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物である。一実施形態において、医薬組成
物は、表４に記載される賦形剤または担体を含む製剤Ｂである。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、希釈剤（複数可）／結
合剤（複数可）、崩壊剤（複数可）、界面活性剤（複数可）及び滑沢剤（複数可）を含む
医薬組成物である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、コーティングされ得る
。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２０～４０重量％の化合物Ａ、
約５０～７０重量％の希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、約１～２０重量％の崩壊剤
（複数可）、約１～１０重量％の界面活性剤（複数可）及び約０．１～２重量％の滑沢剤
（複数可）を含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２８．５７重量％の化合物Ａ、
約５９．４３重量％の希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、約８重量％の崩壊剤（複数
可）、約３重量％の界面活性剤（複数可）及び約１重量％の滑沢剤（複数可）を含む医薬
組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２０～４０重量％の化合物Ａ、
約２０～４０重量％のセルロース、約２０～４０重量％のマンニトール、約１～２０重量
％のカルボキシメチルセルロース、約１～１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース（ＨＰＭＣ）及び約０．１～２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物
である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２８．５７重量％の化合物Ａ、
約３３．４３重量％のセルロース、約２６重量％のマンニトール、約８重量％のカルボキ
シメチルセルロース、約３重量％のＨＰＭＣ及び約１重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２０～４０重量％の化合物Ａ、
約２０～４０重量％の微結晶セルロース、約２０～４０重量％のマンニトール、約１～２
０重量％のカルボキシメチルセルロース、約１～１０重量％のＨＰＭＣ及び約０．１～２
重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２８．５７重量％の化合物Ａ、
約３３．４３重量％の微結晶セルロース、約２６重量％のマンニトール、約８重量％のカ
ルボキシメチルセルロース、約３重量％のＨＰＭＣ及び約１重量％のステアリン酸マグネ
シウムを含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２０～４０重量％の化合物Ａ、
約２０～４０重量％のＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１またはＡＶＩＣＥＬ（登録商
標）ＰＨ１０２、約２０～４０重量％のＭａｎｎｉｔｏｌ２００、約１～２０重量％のＡ
Ｃ－ＤＩ－ＳＯＬ（登録商標）、約１～１０重量％のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及び
約０．１～２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２８．５７重量％の化合物Ａ、
約３３．４３重量％のＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１またはＡＶＩＣＥＬ（登録商
標）ＰＨ１０２、約２６重量％のＭａｎｎｉｔｏｌ２００、約８重量％のＡＣ－ＤＩ－Ｓ
ＯＬ（登録商標）、約３重量％のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及び約１重量％のステア
リン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約５０～２００ｍｇの化合物Ａ、
約１００～４００ｍｇの希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、約１０～６０ｍｇの崩壊
剤（複数可）、約５～２０ｍｇの界面活性剤（複数可）及び約０．１～１０ｍｇの滑沢剤
（複数可）を含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１００ｍｇの化合物Ａ、約２０
８．１ｍｇの希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、約２８ｍｇの崩壊剤（複数可）、約
１０．５ｍｇの界面活性剤（複数可）及び約３．５ｍｇの滑沢剤（複数可）を含む医薬組
成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約５０～２００ｍｇの化合物Ａ、
約６０～２４０ｍｇのセルロース、約４０～１８０ｍｇのマンニトール、約１０～６０ｍ
ｇのカルボキシメチルセルロース、約５～２０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス（ＨＰＭＣ）及び約０．１～１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物で
ある。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１００ｍｇの化合物Ａ、約１１
７．１ｍｇのセルロース、約９１ｍｇのマンニトール、約２８ｍｇのカルボキシメチルセ
ルロース、約１０．５ｍｇのＨＰＭＣ及び約３．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含
む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約５０～２００ｍｇの化合物Ａ、
約６０～２４０ｍｇの微結晶セルロース、約４０～１８０ｍｇのマンニトール、約１０～
６０ｍｇのカルボキシメチルセルロース、約５～２０ｍｇのＨＰＭＣ及び約０．１～１０
ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１００ｍｇの化合物Ａ、約１１
７．１ｍｇの微結晶セルロース、約９１ｍｇのマンニトール、約２８ｍｇのカルボキシメ
チルセルロース、約１０．５ｍｇのＨＰＭＣ及び約３．５ｍｇのステアリン酸マグネシウ
ムを含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約５０～２００ｍｇの化合物Ａ、
約６０～２４０ｍｇのＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１またはＡＶＩＣＥＬ（登録商
標）ＰＨ１０２、約４０～１８０ｍｇのＭａｎｎｉｔｏｌ２００、約１０～６０ｍｇのＡ
Ｃ－ＤＩ－ＳＯＬ（登録商標）、約５～２０ｍｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及び約
０．１～１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１００ｍｇの化合物Ａ、約１１
７．１ｍｇのＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１またはＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ
１０２、約９１ｍｇのＭａｎｎｉｔｏｌ２００、約２８ｍｇのＡＣ－ＤＩ－ＳＯＬ（登録
商標）、約１０．５ｍｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及び約３．５ｍｇのステアリン
酸マグネシウムを含む医薬組成物である。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、製剤Ｂの単一単位剤形で
ある。特定の実施形態において、単一単位剤形は、３０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍ
ｇの錠剤である。

５．６．製剤Ｃ
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａと、１つ以上の薬学的に
許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物である。一実施形態において、医薬組成
物は、表５に記載される賦形剤または担体を含む製剤Ｃである。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２８．５７重量％の化合物Ａ、
約５７．９３重量％の希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、約８重量％の崩壊剤（複数
可）、約４．５重量％の界面活性剤（複数可）及び約１重量％の滑沢剤（複数可）を含む
医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２８．５７重量％の化合物Ａ、
約３１．９３重量％のセルロース、約２６重量％のマンニトール、約８重量％のカルボキ
シメチルセルロース、約４．５重量％のＨＰＭＣ及び約１重量％のステアリン酸マグネシ
ウムを含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２８．５７重量％の化合物Ａ、
約３１．９３重量％の微結晶セルロース、約２６重量％のマンニトール、約８重量％のカ
ルボキシメチルセルロース、約４．５重量％のＨＰＭＣ及び約１重量％のステアリン酸マ
グネシウムを含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２８．５７重量％の化合物Ａ、
約３１．９３重量％のＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１またはＡＶＩＣＥＬ（登録商
標）ＰＨ１０２、約２６重量％のＭａｎｎｉｔｏｌ２００、約８重量％のＡＣ－ＤＩ－Ｓ
ＯＬ（登録商標）、約４．５重量％のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及び約１重量％のス
テアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約５０～２００ｍｇの化合物Ａ、
約１００～４００ｍｇの希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、約１０～６０ｍｇの崩壊
剤（複数可）、約５～３０ｍｇの界面活性剤（複数可）及び約０．１～１０ｍｇの滑沢剤
（複数可）を含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１００ｍｇの化合物Ａ、約２０
２．７６ｍｇの希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、約２８ｍｇの崩壊剤（複数可）、
約１５．７５ｍｇの界面活性剤（複数可）及び約３．５ｍｇの滑沢剤（複数可）を含む医
薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約５０～２００ｍｇの化合物Ａ、
約５０～２２０ｍｇのセルロース、約４０～１８０ｍｇのマンニトール、約１０～６０ｍ
ｇのカルボキシメチルセルロース、約５～３０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス（ＨＰＭＣ）及び約０．１～１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物で
ある。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１００ｍｇの化合物Ａ、約１１
１．７６ｍｇのセルロース、約９１ｍｇのマンニトール、約２８ｍｇのカルボキシメチル
セルロース、約１５．７５ｍｇのＨＰＭＣ及び約３．５ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約５０～２００ｍｇの化合物Ａ、
約５０～２２０ｍｇの微結晶セルロース、約４０～１８０ｍｇのマンニトール、約１０～
６０ｍｇのカルボキシメチルセルロース、約５～３０ｍｇのＨＰＭＣ及び約０．１～１０
ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１００ｍｇの化合物Ａ、約１１
１．７６ｍｇの微結晶セルロース、約９１ｍｇのマンニトール、約２８ｍｇのカルボキシ
メチルセルロース、約１５．７５ｍｇのＨＰＭＣ及び約３．５ｍｇのステアリン酸マグネ
シウムを含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約５０～２００ｍｇの化合物Ａ、
約５０～２２０ｍｇのＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１またはＡＶＩＣＥＬ（登録商
標）ＰＨ１０２、約４０～１８０ｍｇのＭａｎｎｉｔｏｌ２００、約１０～６０ｍｇのＡ
Ｃ－ＤＩ－ＳＯＬ（登録商標）、約５～３０ｍｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及び約
０．１～１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１００ｍｇの化合物Ａ、約１１
１．７６ｍｇのＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１またはＡＶＩＣＥＬ（登録商標）Ｐ
Ｈ１０２、約９１ｍｇのＭａｎｎｉｔｏｌ２００、約２８ｍｇのＡＣ－ＤＩ－ＳＯＬ（登
録商標）、約１５．７５ｍｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及び約３．５ｍｇのステア
リン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、製剤Ｃの単一単位剤形で
ある。特定の実施形態において、単一単位剤形は、３０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍ
ｇの錠剤である。

５．７．製剤Ｄ
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａと、１つ以上の薬学的に
許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物である。一実施形態において、医薬組成
物は、表６に記載される賦形剤または担体を含む製剤Ｃである。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２８．５７重量％の化合物Ａ、
約６１．９３重量％の希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、約４重量％の崩壊剤（複数
可）、約４．５重量％の界面活性剤（複数可）及び約１重量％の滑沢剤（複数可）を含む
医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２０～４０重量％の化合物Ａ、
約２０～５０重量％のセルロース、約２０～４０重量％のマンニトール、約１～１０重量
％のカルボキシメチルセルロース、約１～１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース（ＨＰＭＣ）及び約０．１～２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物
である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２８．５７重量％の化合物Ａ、
約３５．９３重量％のセルロース、約２６重量％のマンニトール、約４重量％のカルボキ
シメチルセルロース、約４．５重量％のＨＰＭＣ及び約１重量％のステアリン酸マグネシ
ウムを含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２０～４０重量％の化合物Ａ、
約２０～５０重量％の微結晶セルロース、約２０～４０重量％のマンニトール、約１～１
０重量％のカルボキシメチルセルロース、約１～１０重量％のＨＰＭＣ及び約０．１～２
重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２８．５７重量％の化合物Ａ、
約３５．９３重量％の微結晶セルロース、約２６重量％のマンニトール、約４重量％のカ
ルボキシメチルセルロース、約４．５重量％のＨＰＭＣ及び約１重量％のステアリン酸マ
グネシウムを含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２０～４０重量％の化合物Ａ、
約２０～５０重量％のＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１またはＡＶＩＣＥＬ（登録商
標）ＰＨ１０２、約２０～４０重量％のＭａｎｎｉｔｏｌ２００、約１～１０重量％のＡ
Ｃ－ＤＩ－ＳＯＬ（登録商標）、約１～１０重量％のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及び
約０．１～２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２８．５７重量％の化合物Ａ、
約３５．９３重量％のＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１またはＡＶＩＣＥＬ（登録商
標）ＰＨ１０２、約２６重量％のＭａｎｎｉｔｏｌ２００、約４重量％のＡＣ－ＤＩ－Ｓ
ＯＬ（登録商標）、約４．５重量％のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及び約１重量％のス
テアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約５０～２００ｍｇの化合物Ａ、
約１００～４００ｍｇの希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、約７～３０ｍｇの崩壊剤
（複数可）、約５～３０ｍｇの界面活性剤（複数可）及び約０．１～１０ｍｇの滑沢剤（
複数可）を含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１００ｍｇの化合物Ａ、約２１
６．７６ｍｇの希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、約１４ｍｇの崩壊剤（複数可）、
約１５．７５ｍｇの界面活性剤（複数可）及び約３．５ｍｇの滑沢剤（複数可）を含む医
薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約５０～２００ｍｇの化合物Ａ、
約６０～２４０ｍｇのセルロース、約４０～１８０ｍｇのマンニトール、約７～３０ｍｇ
のカルボキシメチルセルロース、約５～３０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ＨＰＭＣ）及び約０．１～１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物であ
る。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１００ｍｇの化合物Ａ、約１２
５．７６ｍｇのセルロース、約９１ｍｇのマンニトール、約１４ｍｇのカルボキシメチル
セルロース、約１５．７５ｍｇのＨＰＭＣ及び約３．５ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約５０～２００ｍｇの化合物Ａ、
約６０～２４０ｍｇの微結晶セルロース、約４０～１８０ｍｇのマンニトール、約７～３
０ｍｇのカルボキシメチルセルロース、約５～３０ｍｇのＨＰＭＣ及び約０．１～１０ｍ
ｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１００ｍｇの化合物Ａ、約１２
５．７６ｍｇの微結晶セルロース、約９１ｍｇのマンニトール、約１４ｍｇのカルボキシ
メチルセルロース、約１５．７５ｍｇのＨＰＭＣ及び約３．５ｍｇのステアリン酸マグネ
シウムを含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約５０～２００ｍｇの化合物Ａ、
約６０～２４０ｍｇのＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１またはＡＶＩＣＥＬ（登録商
標）ＰＨ１０２、約４０～１８０ｍｇのＭａｎｎｉｔｏｌ２００、約７～３０ｍｇのＡＣ
－ＤＩ－ＳＯＬ（登録商標）、約５～３０ｍｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及び約０
．１～１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１００ｍｇの化合物Ａ、約１２
５．７６ｍｇのＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１またはＡＶＩＣＥＬ（登録商標）Ｐ
Ｈ１０２、約９１ｍｇのＭａｎｎｉｔｏｌ２００、約１４ｍｇのＡＣ－ＤＩ－ＳＯＬ（登
録商標）、約１５．７５ｍｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及び約３．５ｍｇのステア
リン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、製剤Ｄの単一単位剤形で
ある。特定の実施形態において、単一単位剤形は、３０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍ
ｇの錠剤である。

５．８．使用方法
化合物Ａの医薬組成物及び剤形は、動物またはヒトの病態を治療、予防または改善する
医薬品として有用である。化合物Ａは、プロテインキナーゼ、特にＪＮＫ１及び／または
ＪＮＫ２に対して活性である。したがって、本明細書にて提供されるのは、以下に記載さ
れる疾患の治療または予防を含む、化合物Ａの医薬組成物、剤形及び塩の多くの使用であ
る。本明細書にて提供される方法は、必要とする対象に化合物Ａの医薬組成物及び剤形を
投与することを含む。一態様において、本明細書にて提供されるのは、キナーゼを発現し
ている細胞において当該キナーゼを阻害する方法であり、この方法は、当該細胞を有効量
の化合物Ａの医薬組成物及び剤形に接触させることを含む。一実施形態において、キナー
ゼは、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２またはその変異体もしくはアイソフォームまたはこれらの組み
合わせである。

別の態様において、本明細書にて提供されるのは、間質性肺線維症、全身性強皮症、強
皮症、慢性移植腎症、抗体関連型拒絶反応または狼瘡から選択される１つ以上の障害を治
療または予防する方法であり、この方法は、必要とする対象に有効量の化合物Ａの医薬組
成物または剤形を投与することを含む。いくつかのそのような実施形態において、狼瘡は
、エリテマトーデス（円板状エリテマトーデスまたは皮膚エリテマトーデス）または全身
性エリテマトーデスである。いくつかの実施形態において、障害は、肺線維症である。い
くつかの実施形態において、肺線維症は、例えば、コンピュータ断層撮影に基づいて確認
された通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）のパターンもしくは非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）
のパターンであるか、または例えば、外科的肺生検に基づいて確認された線維性ＮＳＩＰ
もしくはＵＩＰのパターンである。いくつかの実施形態において、肺線維症の基礎疾患は
、結合組織疾患を伴う間質性肺疾患、間質性肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、環境
性もしくは薬剤性肺線維症またはヘルマンスキー・パドラック症候群である。

別の態様において、本明細書にて提供されるのは、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪症
（すなわち、脂肪肝）、肝硬変、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、肝炎、肝細
胞がん及び肝線維症（慢性もしくは反復性アルコール摂取（アルコール性肝炎）、感染症
（例えば、ＨＣＶなどのウイルス感染）、肝移植または薬物性肝障害（例えば、アセトア
ミノフェン毒性）と同時発症するもの）などの肝線維化障害を治療または予防するための
方法であり、必要とする対象に有効量の化合物Ａの医薬組成物または剤形を投与すること
を含む。いくつかの当該態様において、本明細書にて提供されるのは、糖尿病、または非
アルコール性脂肪性肝炎、脂肪症（すなわち、脂肪肝）、肝硬変、原発性硬化性胆管炎、
原発性胆汁性肝硬変及び肝炎などの肝線維化障害につながるメタボリック症候群を治療ま
たは予防するための方法であり、必要とする対象に有効量の化合物Ａの医薬組成物または
剤形を投与することを含む。

別の態様において、本明細書にて提供されるのは、ＪＮＫ１及び／またはＪＮＫ２の阻
害により治療可能または予防可能な病態を治療または予防するための方法であり、この方
法は、必要とする対象に有効量の化合物Ａの医薬組成物または剤形を投与することを含む
。かかる病態の例には、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、喘息、気管支
炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候
群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、ハンチントン病、肝炎、膵炎、腎炎、多
発性硬化症、エリテマトーデス、２型糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化症、血管形成
術後の再狭窄、左心室肥大、心筋梗塞、脳卒中、心臓、肺、消化管、腎臓、肝臓、膵臓、
脾臓及び脳の虚血性損傷、急性または慢性臓器移植拒絶反応、移植のための臓器保全、臓
器不全または四肢欠損（例えば、限定するものではないが、虚血再灌流傷害、外傷、重大
な身体傷害、自動車事故、圧挫損傷または移植不全に起因するものを含む）、移植片対宿
主病、エンドトキシンショック、多臓器不全、乾癬、火、化学物質または放射線への曝露
に起因する熱傷、湿疹、皮膚炎、皮膚移植、虚血、手術または外傷に関連する虚血状態（
例えば、車両事故、銃創または四肢圧挫）、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン
病、細菌またはウイルス感染に対する免疫応答、悪液質、血管新生性及び増殖性疾患、固
形腫瘍、ならびに結腸、直腸、前立腺、肝臓、肺、気管支、膵臓、脳、心臓、頸部、胃、
皮膚、腎臓、子宮頸部、血液、喉頭、食道、口腔、咽頭、膀胱、卵巣または子宮などの各
種組織のがんが挙げられる。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、ＪＮＫ１及び／またはＪＮＫ２媒
介性障害を有する対象の疾患マーカーレベルを調節するための方法であり、この方法は、
本明細書に記載の有効量の化合物Ａまたは医薬組成物を当該対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態において、ＪＮＫ１及び／またはＪＮＫ２媒介性障害は、肺線維症で
ある。いくつかのそのような実施形態において、疾患マーカーの調節は、循環血液、皮膚
生検、結腸生検、滑液組織及び／または尿などの対象の生体試料において評価される。そ
のような実施形態において、疾患マーカーの調節量は、化合物Ａの投与前及び投与後の疾
患マーカー量の比較により評価される。いくつかの実施形態において、疾患バイオマーカ
ーの調節は、ベースラインと比較した約５％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％
、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％または約１００％
の低減である。いくつかの実施形態において、疾患マーカーは、マトリックスメタロプロ
テイナーゼ７、テネイシンＣまたはサーファクタントタンパク質Ｄのうちの１つ以上のｍ
ＲＮＡまたはタンパク質の量である。

５．９．投与経路及び用量
化合物Ａの医薬組成物及び剤形は、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、丸剤、坐剤、注
射剤、懸濁剤、シロップ剤、貼付剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、スプ
レー剤、液剤及び乳剤などの従来の製剤形態で、経口、局所または非経口により対象に投
与することができる。医薬組成物中の化合物Ａの有効量は、所望の効果を発揮する量、例
えば、経口及び非経口の両投与の単位投与量で、対象の体重１ｋｇあたり約０．００５ｍ
ｇ～対象の体重１ｋｇあたり約１０ｍｇであり得る。

対象に投与される化合物Ａの用量は、かなり大幅に変動し、医療関係者の判断に依存し
得る。概して、化合物Ａは、対象の体重１ｋｇあたり約０．００５ｍｇ～対象の体重１ｋ
ｇあたり約１０ｍｇの用量で１日１～４回対象に投与することができるが、当該用量は、
対象の年齢、体重及び健康状態ならびに投与形態に応じて適宜変更してよい。一実施形態
において、用量は、対象の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ～対象の体重１ｋｇあたり約
５ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約０．０５ｍｇ～対象の体重１ｋｇあたり約１ｍｇ、対
象の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～対象の体重１ｋｇあたり約０．７５ｍｇまたは対象
の体重１ｋｇあたり約０．２５ｍｇ～対象の体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇである。一実
施形態において、１日あたり１回用量が投与される。任意の特定の場合において、化合物
Ａの投与量は、活性成分の可溶性、使用される製剤及び投与経路などの要因によって決定
される。一実施形態において、局所濃縮物の適用は、約０．０１～１０μＭの細胞内曝露
または濃度をもたらす。

別の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、疾患または障害の治療または予
防のための方法であり、この方法は、必要とする対象に、約０．３７５ｍｇ／日～約７５
０ｍｇ／日、約０．７５ｍｇ／日～約３７５ｍｇ／日、約３．７５ｍｇ／日～約７５ｍｇ
／日、約７．５ｍｇ／日～約５５ｍｇ／日または約１８ｍｇ／日～約３７ｍｇ／日の化合
物Ａを含む医薬組成物または剤形を投与することを含む。

別の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、疾患または障害の治療または予
防のための方法であり、この方法は、必要とする対象に、約１ｍｇ／日～約１２００ｍｇ
／日、約１０ｍｇ／日～約１２００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日～約１２００ｍｇ／日、
約４００ｍｇ／日～約１２００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日～約１２００ｍｇ／日、約４
００ｍｇ／日～約８００ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日～約７２０ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／
日～約７２０ｍｇ／日または約６００ｍｇ／日～約８００ｍｇ／日の化合物Ａを含む医薬
組成物または剤形を投与することを含む。特定の実施形態において、本明細書にて開示さ
れる方法は、必要とする対象に、約４００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日または約８００ｍ
ｇ／日の化合物Ａを含む医薬組成物または剤形を投与することを含む。

別の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、疾患または障害の治療または予
防のための方法であり、この方法は、必要とする対象に、約１０ｍｇ／日～約７２０ｍｇ
／日、約１０ｍｇ／日～約４８０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日～約７２０ｍｇ／日または約
２４０ｍｇ／日～約７２０ｍｇ／日の化合物Ａを含む医薬組成物または剤形を投与するこ
とを含む。

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、疾患または障害の治療または予防
のための方法であり、この方法は、必要とする対象に、約１０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日
、約６０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日、約４８０
ｍｇ／日、または約７２０ｍｇ／日の化合物Ａを含む医薬組成物または剤形を投与するこ
とを含む。一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、疾患または障害の治療ま
たは予防のための方法であり、この方法は、必要とする対象に、約６０ｍｇ／日、約１６
０ｍｇ／日、または約４００ｍｇ／日の化合物Ａを含む医薬組成物または剤形を投与する
ことを含む。一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、疾患または障害の治療
または予防のための方法であり、この方法は、必要とする対象に、約１００ｍｇ／日、ま
たは約２００ｍｇ／日の化合物Ａを含む医薬組成物または剤形を投与することを含む。別
の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、疾患または障害の治療または予防の
ための方法であり、この方法は、必要とする対象に、約１００ｍｇ／日の化合物Ａを含む
医薬組成物または剤形を投与することを含む。別の実施形態において、本明細書にて提供
されるのは、疾患または障害の治療または予防のための方法であり、この方法は、必要と
する対象に、約２００ｍｇ／日の化合物Ａを含む医薬組成物または剤形を投与することを
含む。一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、疾患または障害の治療または
予防のための方法であり、この方法は、必要とする対象に、約１０ｍｇ／日、約３０ｍｇ
／日、約６０ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１６０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２
４０ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約４８０ｍｇ／日、または約７２０ｍｇ／日の化合物
Ａを含む医薬組成物または剤形を投与することを含む。

別の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約
１ｍｇ～約２００ｍｇ、約３０ｍｇ～約２００ｍｇ、約３５ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１
２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、または約５００ｍｇ～約１
０００ｍｇの化合物Ａを含む単位剤形である。

別の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍ
ｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７
０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約
２００ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４８０ｍｇ
、約５００ｍｇ、約５６０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約１００
０ｍｇまたは約１４００ｍｇの化合物Ａを含む単位剤形である。

別の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約３０ｍｇ、約１００ｍｇまた
は約２００ｍｇの化合物Ａを含む単位剤形である。

化合物Ａの医薬組成物及び剤形は、１日１回、２回、３回、４回以上投与することがで
きる。一実施形態において、化合物Ａの医薬組成物及び剤形は、１日１回、１４日間投与
することができる。

化合物Ａの医薬組成物及び剤形は、便宜上の理由で経口投与することができる。一実施
形態において、経口投与される場合、化合物Ａの医薬組成物及び剤形は、食事及び水とと
もに投与される。別の実施形態において、化合物Ａの医薬組成物及び剤形（例えば、顆粒
剤または分散性錠剤）は、水または果汁（例えば、リンゴ果汁またはオレンジ果汁）中に
分散させ、懸濁剤として経口投与される。

化合物Ａの医薬組成物及び剤形はまた、皮内、筋肉内、腹腔内、経皮（ｐｅｒｃｕｔａ
ｎｅｏｕｓｌｙ）、静脈内、皮下、経鼻、硬膜外、舌下、脳内、膣内、経皮（ｔｒａｎｓ
ｄｅｒｍａｌｌｙ）、経腸、経粘膜、吸入による投与、または耳、鼻、眼もしくは皮膚へ
の局所的投与が可能である。投与方法は、医療関係者の裁量に委ねられ、一部には、医学
的状態の部位により決まり得る。

５．１０．剤形の製造方法
本明細書にて提供される剤形は、いずれの製剤法によっても調製できるが、いずれの方
法も、活性成分と、１つ以上の必要な成分を構成する賦形剤とを結合させるステップを含
む。一般に、組成物は、活性成分を液体賦形剤もしくは微粉化した固体賦形剤またはその
両方と均一に混合（例えば、直接ブレンド）し、次いで、必要であれば、生成物を所望の
形態に形成（例えば、ローラー圧縮などの圧密化）することによって調製される。所望に
より、標準的な水性または非水性技術によって錠剤をコーティングすることができる。

本明細書にて提供される剤形は、任意に１つ以上の補助成分とともに、圧縮または成形
することによって作製することができる。圧縮錠は、任意に上述の賦形剤及び／または界
面活性剤もしくは分散剤と混合した粉末または顆粒などの易流動性形態の活性成分を好適
な機械で圧縮することによって作製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で
湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械で成形することによって製造することができ
る。

いくつかの実施形態において、活性成分及び賦形剤は、直接ブレンドされ、そのまま錠
剤に圧縮される。直接ブレンドは、圧密化法を使用して製造する際の成分の浮遊粒子によ
って引き起こされることがある健康への悪影響を低減または排除することができるので、
ある特定の場合、圧密化された（例えばローラー圧縮された）剤形よりも直接ブレンドさ
れた剤形のほうが有利であり得る。

直接ブレンド製剤は、最終剤形、例えば錠剤に加工する前に、１つのみのブレンドステ
ップ、すなわち活性物質と賦形剤のブレンドステップしか要しないため、ある特定の場合
において有利であり得る。これにより、浮遊粒子または浮遊塵埃の生成を最小に抑えるこ
とができる。一方、ローラー圧縮法は塵埃を生成しやすい。ローラー圧縮法では、多くの
場合、更なる加工のために、圧密化された材料をより小さな粒子に粉砕する。粉砕作業は
、製造におけるこのステップの目的が材料の粒径を小さくすることであるため、かなりの
量の浮遊粒子を生成し得る。次いで、粉砕された材料は、他の成分とブレンドされ、最終
剤形に製造される。

特定の活性成分、特に溶解性の低い化合物については、活性成分の溶解率を上げる一助
とするために、活性成分の粒径を微粉末まで減じさせる。溶解率の向上は、活性成分を胃
腸管で効率的に吸収させるのに必要であることが多い。しかしながら、微粉末を直接ブレ
ンドして錠剤に圧縮する場合、賦形剤は、好ましくは、成分を直接ブレンド法に適したも
のにする特定の特性を付与する必要がある。このような特性の例には、許容可能な流動特
性が挙げられるが、これに限定されない。したがって、一実施形態において、本明細書に
て提供されるのは、得られる混合物を直接ブレンド法に適したものにする特性、例えば、
良好な流動特性を付与することができる賦形剤の使用、及び当該賦形剤を含む組成物であ
る。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、本明細書に記載の組成物
を調製するための方法であり、この方法は、（ｉ）所望量の化合物Ａ及び所望量の賦形剤
の第１の部分を秤量することと、（ｉｉ）界面活性剤（複数可）の水溶液を調製すること
と、（ｉｉｉ）界面活性剤（複数可）は含めずに、化合物Ａと賦形剤の第１の部分との混
合物をふるいに通すことと、（ｉｖ）化合物Ａと、界面活性剤（複数可）の水溶液と、賦
形剤の第１の部分とを混合またはブレンドすることと、（ｖ）混合物を乾燥させることと
、（ｖｉ）賦形剤の第２の部分をふるいに通すことと、（ｖｉｉ）ステップ（ｖ）の混合
物と賦形剤の第２の部分とを混合またはブレンドすることと、（ｖｉｉｉ）所望量の滑沢
剤を秤量することと、（ｉｘ）滑沢剤をふるいに通すことと、（ｘ）ステップ（ｖｉｉ）
の混合物と滑沢剤とを混合またはブレンドすることと、（ｘｉ）ステップ（ｘ）の混合物
を圧縮することと、（ｉｘ）圧縮した混合物をコーティング剤でコーティングすることと
を含む。一実施形態において、化合物Ａと、賦形剤と、滑沢剤との混合物は錠剤の形態に
圧縮される。一実施形態において、ふるいは、１８メッシュのふるいである。別の実施形
態において、ふるいは、１０００μｍふるいである。一実施形態において、ふるいは、２
０メッシュのふるいである。別の実施形態において、ふるいは、８４１μｍふるいである
。一実施形態において、ふるいは、３０メッシュのふるいである。別の実施形態において
、ふるいは、５９５μｍふるいである。

５．１１．溶解プロファイル
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物Ａを含む錠剤は、０．１
ＮのＨＣｌ水溶液、０．０１ＮのＨＣｌ水溶液または約ｐＨ４．５の緩衝水溶液中で、化
合物Ａの約Ａ００％が約１０～２０分、約３０～４０分、約５０～６０分、約７０～８０
分、約９０～１００分または約１１０～１２０分で放出される溶解性プロファイルを有す
る。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物Ａを含む錠剤は、０．１
ＮのＨＣｌ水溶液中で化合物Ａの約５０％が約５～１０分で放出される溶解性プロファイ
ルを有する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物Ａを含む錠剤は、０．１
ＮのＨＣｌ水溶液中で化合物Ａの約５０％が約８分で放出される溶解性プロファイルを有
する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物Ａを含む錠剤は、０．０
１ＮのＨＣｌ水溶液中で化合物Ａの約５０％が約１～５分で放出される溶解性プロファイ
ルを有する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物Ａを含む錠剤は、０．０
１ＮのＨＣｌ水溶液中で化合物Ａの約５０％が約３分で放出される溶解性プロファイルを
有する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物Ａを含む錠剤は、ｐＨ約
４．５の緩衝水溶液中で化合物Ａの約５０％が約１０～１５分で放出される溶解性プロフ
ァイルを有する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物Ａを含む錠剤は、ｐＨ約
４．５の緩衝水溶液中で化合物Ａの約５０％が約１２分で放出される溶解性プロファイル
を有する。

５．１２．化合物１の塩
更に、本明細書にて提供されるのは、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、Ｌ－酒石酸塩、Ｌ－
リンゴ酸塩、Ｌ－乳酸塩、コハク酸塩、ｐ－トルエン硫酸塩（トシル酸塩）、メタン硫酸
塩（メシル酸塩）、ベンゼン硫酸塩（ベシル酸塩）、フマル酸塩及びクエン酸塩を含む、
化合物１の薬学的に許容される塩である。

ある特定の実施形態において、化合物Ａの医薬組成物及び剤形は、塩酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩、Ｌ－酒石酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、Ｌ－乳酸塩、コハク酸塩、ｐ－トルエン硫酸塩
（トシル酸塩）、メタン硫酸塩（メシル酸塩）、ベンゼン硫酸塩（ベシル酸塩）、フマル
酸塩及びクエン酸塩を含む、化合物１の１つ以上の薬学的に許容される塩を含む。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される使用方法は、塩酸塩、硫酸塩、
リン酸塩、Ｌ－酒石酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、Ｌ－乳酸塩、コハク酸塩、ｐ－トルエン硫酸
塩（トシル酸塩）、メタン硫酸塩（メシル酸塩）、ベンゼン硫酸塩（ベシル酸塩）、フマ
ル酸塩及びクエン酸塩を含む、化合物１の１つ以上の薬学的に許容される塩を投与するこ
とを含む。

本明細書にて提供される塩（例えば、化合物１のＨＣｌ塩、Ｈ_２ＳＯ_４塩、Ｈ_３ＰＯ_４
塩、Ｌ－酒石酸塩、Ｌ－乳酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、トシル酸塩
、メシル酸塩、ベシル酸塩及びフマル酸塩）は、限定するものではないが、単結晶Ｘ線回
折、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、顕微鏡法（例えば、走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、偏
光顕微鏡法（ＰＬＭ）及びホットステージ顕微鏡法））、熱分析（例えば、示差走査熱量
測定法（ＤＳＣ））、動的水蒸気吸着法（ＤＶＳ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、分光法（例
えば、赤外線、ラマン及び固体核磁気共鳴）、超高速液体クロマトグラフィー（ＵＨＰＬ
Ｃ）、及びプロトン核磁気共鳴（^１ＨＮＭＲ）スペクトルを含む、当業者に知られてい
る多くの方法を使用して特性評価を行うことができる。本明細書にて提供される塩の粒径
及び粒径分布は、レーザー光散乱法などの従来の方法によって決定することができる。

Ｘ線粉末回折パターンのピークの数値は、機器ごとまたは試料ごとにわずかに変動し得
るため、引用される値は絶対的なものではなく、２θ±０．２°などの許容されるばらつ
きがあるものとして解釈されるべきであることを理解されたい（ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔ
ｅＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，ｐａｇｅ２２２８（２００３）参照）。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物１の塩を作製する
ための蒸発法であり、この方法は、１）化合物１を溶媒中に溶解して溶液を得ることと、
２）酸性対イオンを添加することと、３）溶液を蒸発させて固体を得ることと、４）固体
を回収することとを含む。ある特定の実施形態において、溶媒は、ＡＣＮ、ＥｔＯＨ、Ｅ
ｔＯＡｃ、ヘキサン、ＩＰＡＭｅＯＡｃ、ＭＴＢＥ、ＭｅＮＯ_２またはアセトンである
。ある特定の実施形態において、酸性対イオンは、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、Ｌ
－酒石酸、Ｌ－乳酸、Ｌ－リンゴ酸、クエン酸、コハク酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはフマル酸により提供される。

５．１３．化合物１のＨＣｌ塩
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物１のＨＣｌ塩である。ある
特定の実施形態において、ＨＣｌ塩は、７つの異なる形態を有する。

ある特定の実施形態において、ＨＣｌ塩は、化合物１及びＨＣｌを含む溶液の蒸発によ
り調製される。ある特定の実施形態において、ＨＣｌ塩は、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＩＰＡ、
ＥｔＯＡｃ、アセトンまたは水中に化合物１及びＨＣｌを含む溶液の蒸発により調製され
る。

一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態１は、ＡＣＮ中に化合物１及びＨＣｌを含む溶液
の蒸発、ＳＧＦ中への懸濁または水分への曝露により調製された水和物である。

一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態２は、水を含有し、ＥｔＯＨ／ＩＰＡまたはＩＰ
Ａ中に化合物１及びＨＣｌを含む溶液の蒸発により調製される。一実施形態において、Ｈ
Ｃｌ塩の形態２は、水分に曝露したとき水和物（ＨＣｌ塩の形態１）に変換され、水に懸
濁したとき水和物（ＨＣｌ塩の形態７）に変換される。

一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態３は、ＥｔＯＡｃ中に化合物１及びＨＣｌを含む
溶液の蒸発により調製される。

一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態４は、アセトン中に化合物１及びＨＣｌを含む溶
液の蒸発により調製される。

一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態５は、ＨＣｌ塩の形態２を１８０℃まで加熱する
ことにより調製される。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態５は、水分に曝露したとき
、水和物（ＨＣｌ塩の形態１）に変換される。

一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態６は、脱水和物である。一実施形態において、Ｈ
Ｃｌ塩の形態６は、ＨＣｌ塩の形態２を２２０℃まで加熱することにより調製される。一
実施形態において、ＨＣｌ塩の形態６は、水分に曝露したとき、水和物（ＨＣｌ塩の形態
１）に変換される。

一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態７は、水和物である。一実施形態において、ＨＣ
ｌ塩の形態７は、ＨＣｌ塩の形態１を周囲温度で水に懸濁することにより調製される。

一実施形態において、ＨＣｌ塩は、固体である。一実施形態において、ＨＣｌ塩は、結
晶性である。一実施形態において、ＨＣｌ塩は、無水である。一実施形態において、ＨＣ
ｌ塩は、吸湿性である。別の実施形態において、ＨＣｌ塩は、水和物である。別の実施形
態において、ＨＣｌ塩の形態１は、一水和物である。

一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態２は、図３４に示される代表的なＴＧＡサーモグ
ラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する。ある特定の実施形態において、Ｈ
Ｃｌ塩の形態２は、約２５℃から約３００℃に加熱したとき、約２５℃～約１１９．９℃
で試料の総質量のうち約２．８２％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。した
がって、ある特定の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態２は、ほぼ周囲温度から約３００
℃に加熱したとき、その総質量の約２．８２％を失う。

一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態２は、約２５℃から約３００℃に加熱したとき、
１６３．０℃での吸熱事象を含む、図３４に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。一実
施形態において、ＤＳＣサーモグラムは、約２５℃から約３００℃に加熱したとき、約２
２０℃の開始温度を有する融解分解事象を更に含む。

一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態２は、図４１に示されるＤＶＳ等温線プロットを
実質的に有する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の
形態１～４は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性であ
る。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態１～４は、図６に示されるＸ線粉末回折パター
ンを実質的に有する。

一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態１～４は、図７に示されるラマンスペクトルを実
質的に有する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の
形態１は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。
一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態１は、図７５に示されるＸ線粉末回折パターンを実
質的に有する。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態１は、図７５に示されるように、約
５．５、７．５、９．０、９．７、１１．２、１３．１、１３．９、１５．９、１６．５
、１７．２、１７．３、１８．３、１９．６、１９．８、２１．７、２２．０、２２．９
、２３．７、２４．６、２４．９、２５．９、２６．４、２７．３、２７．７、２８．２
、２８．５、２９．９、３０．６、３１．０、３１．２、３１．７、３２．０、３２．６
、３３．０、３３．４、３３．７、３４．２、３６．３、３７．８または３８．８°の２
θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、ＨＣ
ｌ塩の形態１は、約５．５、１１．２、１７．２、１７．３、１８．３、１９．６、２１
．７または２３．７°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉
末回折ピークを有する。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態１は、約５．５、１３．
１、１８．３、１９．６または２１．７°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的な
Ｘ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態１は、表３２に示
されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、
１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２
８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０の
特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の
形態２は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。
一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態２は、図７６に示されるＸ線粉末回折パターンを実
質的に有する。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態２は、図７６に示されるように、約
５．３７、７．９２、９．２３、９．５３、１１．９５、１２．４０、１２．６１、１３
．０９、１４．９０、１５．６９、１６．５２、１７．９２、１８．１７、１８．６４、
１８．９４、２０．５４、２０．６９、２０．９３、２１．３６、２１．６９、２２．０
５、２２．８０、２３．５５、２４．２８、２４．７１、２５．０９、２５．２５、２５
．７８、２５．９９、２７．０２、２８．４２、２８．８７、２９．６３、３０．７４、
３１．５８、３１．８７、３２．３３、３２．７６、３３．３５、３４．０２、３５．１
０、３６．０６、３６．６１、３７．００、３７．８６、３８．１０、３９．１６または
３９．９２°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形
態において、ＨＣｌ塩の形態２は、約７．９２、９．２３、１８．６４、１８．９４、２
０．６９、２５．２５、２７．０２または２９．６３°の２θに１、２、３、４、５、６
、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、ＨＣｌ
塩の形態２は、約７．９２、９．２３、１８．９４、２０．６９または２９．６３°の２
θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態に
おいて、ＨＣｌ塩の形態２は、約７．９２、９．２３、１１．９５、１２．４０または１
８．９４°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態２は、表３３に示されるように、１、２、３、４
、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９
、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、
３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４
６、４７または４８の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の
形態３は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。
一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態３は、図７７に示されるＸ線粉末回折パターンを実
質的に有する。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態３は、図７７に示されるように、約
５．７１、９．４８、９．８５、１１．３４、１３．２４、１４．１０、１６．７５、１
７．８６、１８．４４、１９．６７、２１．８２、２３．１０、２３．８４、２５．０３
、２６．０４、２７．８１、３０．６５、３１．８３または３８．９１°の２θに１つ以
上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、ＨＣｌ塩の形態
３は、約５．７１、９．８５、１１．３４、１３．２４、１６．７５、１８．４４、１９
．６７または２１．８２°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ
線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態３は、約５．７１、
１１．３４、１３．２４、１６．７５または１８．４４°の２θに１、２、３、４または
５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態３
は、約５．７１、９．４８、１１．３４、１３．２４または１８．４４°の２θに１、２
、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｈ
Ｃｌ塩の形態３は、表３４に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１
０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９の特徴的なＸ線粉末回
折ピークを有する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の
形態４は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。
一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態４は、図７８に示されるＸ線粉末回折パターンを実
質的に有する。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態４は、図７８に示されるように、約
５．６５、５．７３、７．５０、９．３１、９．７７、１１．３８、１３．７７、１４．
２３、１６．２０、１７．１６、１７．５４、１８．１６、１８．６９、１９．０６、２
０．５６、２１．６５、２１．７５、２２．１０、２２．６５、２３．０５、２４．０４
、２６．１８、２８．３０、２８．４５、２８．７０、２９．５９、３０．９０、３２．
４７または３５．６３°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体
的な実施形態において、ＨＣｌ塩の形態４は、約５．６５、５．７３、９．７７、１１．
３８、１３．７７、１７．１６、２１．６５または２９．５９°の２θに１、２、３、４
、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において
、ＨＣｌ塩の形態４は、約５．６５、５．７３、９．７７、１１．３８または１３．７７
°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施
形態において、ＨＣｌ塩の形態４は、約５．６５、９．７７、１１．３８、１３．７７ま
たは２１．６５°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有
する。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態４は、表３５に示されるように、１、２、
３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８
、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８または２９の特徴的な
Ｘ線粉末回折ピークを有する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の
形態５は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。
一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態５は、図７９に示されるＸ線粉末回折パターンを実
質的に有する。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態５は、図７９に示されるように、約
５．６３、６．２９、７．６１、８．４５、９．７４、１０．７６、１１．２７、１２．
２３、１２．５９、１３．１６、１４．０２、１４．６３、１５．９７、１６．６３、１
６．９２、１７．３５、１７．７４、１８．４０、１８．６９、１９．１０、１９．６６
、２１．８０、２２．６３、２３．０５、２３．８０、２４．５８、２４．９８、２５．
９４、２６．５１、２７．７８、２８．２５、２８．５７、３０．６２、３１．３８、３
１．７８、３２．６１、３３．０１、３３．４０、３５．４０、３７．８８または３８．
８２°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態にお
いて、ＨＣｌ塩の形態５は、約５．６３、１７．３５、１８．４０、１８．６９、１９．
６６、２１．８０、２３．８０または２５．９４°の２θに１、２、３、４、５、６、７
または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の
形態５は、約５．６３、１８．６９、１９．６６、２１．８０または２３．８０°の２θ
に１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態にお
いて、ＨＣｌ塩の形態５は、約５．６３、８．４５、１０．７６、１４．６３または２１
．８０°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別
の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態５は、表３６に示されるように、１、２、３、４、
５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、
２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３
３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０または４１の特徴的なＸ線粉末回折ピー
クを有する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の
形態６は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。
一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態６は、図８０に示されるＸ線粉末回折パターンを実
質的に有する。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態６は、図８０に示されるように、約
５．５８、７．６１、８．２７、９．１３、９．７４、１１．１９、１３．１４、１３．
９９、１５．９１、１６．６５、１６．８７、１７．３３、１８．３８、１９．６７、１
９．９２、２１．７９、２１．９９、２３．０３、２３．３２、２３．７７、２４．６６
、２４．９７、２５．３３、２５．９２、２６．５２、２７．３８、２７．７６、２８．
２４、２８．５４、３０．６２、３１．３４、３１．７４、３２．６３、３３．０４、３
３．４７、３６．３８、３７．８３または３８．７９°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線
粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、ＨＣｌ塩の形態６は、約５．５８
、１１．１９、１３．１４、１７．３３、１８．３８、１９．６７、２１．７９または２
３．７７°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピー
クを有する。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態６は、約５．５８、１７．３３、１
８．３８、１９．６７または２１．７９°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的な
Ｘ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態６は、約５．５８
、８．２７、１８．３８、１９．６７または２１．７９°の２θに１、２、３、４または
５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態６
は、表３７に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２
、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、
２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７または３８
の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の
形態７は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。
一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態７は、図８１に示されるＸ線粉末回折パターンを実
質的に有する。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態７は、図８１に示されるように、約
５．５４、７．６１、８．９５、９．８５、１１．１４、１２．８６、１４．１４、１５
．７７、１６．８３、１７．２９、１７．５１、１８．０４、１８．３３、１８．６９、
１９．８２、２１．９４、２３．０５、２３．９０、２８．２８、３０．６６、３２．０
２または３８．９８°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的
な実施形態において、ＨＣｌ塩の形態７は、約５．５４、７．６１、１１．１４、１８．
０４、１９．８２、２１．９４、２３．０５または３８．９８°の２θに１、２、３、４
、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において
、ＨＣｌ塩の形態７は、約５．５４、７．６１、１８．０４、１９．８２または２３．０
５°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実
施形態において、ＨＣｌ塩の形態７は、約５．５４、７．６１、８．９５、１２．８６ま
たは１８．０４°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有
する。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態７は、表３８に示されるように、１、２、
３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８
、１９、２０、２１または２２の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。

５．１４．化合物１のＨ_２ＳＯ_４塩
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物１のＨ_２ＳＯ_４塩である。
ある特定の実施形態において、Ｈ_２ＳＯ_４塩は、３つの異なる形態を有する。

一実施形態において、Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態１は、ＡＣＮ、ＩＰＡまたはＥｔＯＡｃ中に
化合物１及びＨ_２ＳＯ_４を含む溶液の蒸発により調製される。

一実施形態において、Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態２は、アセトン中に化合物１及びＨ_２ＳＯ_４
を含む溶液の蒸発により調製される。

一実施形態において、Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態３は、形態１を８０℃及び７５％相対湿度で
保存することにより調製される。一実施形態において、Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態３は、形態１
を８０℃及び７５％相対湿度で２週間保存することにより調製される。

一実施形態において、Ｈ_２ＳＯ_４塩は、固体である。一実施形態において、Ｈ_２ＳＯ_４
塩は、結晶性である。一実施形態において、Ｈ_２ＳＯ_４塩は、無水である。一実施形態に
おいて、Ｈ_２ＳＯ_４塩は、吸湿性である。別の実施形態において、Ｈ_２ＳＯ_４塩は、水和
物である。

ある特定の実施形態において、Ｈ_２ＳＯ_４塩は、蒸発により調製される。一実施形態に
おいて、Ｈ_２ＳＯ_４塩は、ＡＣＮ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトン中に化合物１及び
Ｈ_２ＳＯ_４を含む溶液の蒸発により調製される。

一実施形態において、Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態１は、図３５に示される代表的なＴＧＡサー
モグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する。ある特定の実施形態において
、Ｈ_２ＳＯ_４の形態１の塩は、約２５℃から約３００℃に加熱したとき、約２５℃～約１
１９．９℃で試料の総質量のうち約０．２８％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを
示す。したがって、ある特定の実施形態において、Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態１は、ほぼ周囲温
度から約３００℃に加熱したとき、その総質量の約０．２８％を失う。

一実施形態において、Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態１は、約２５℃から約３００℃に加熱したと
き、約８６．０℃～８８．４℃でのＴ_ｇ様事象を含む、図３５に示されるＤＳＣサーモグ
ラムを有する。一実施形態において、ＤＳＣサーモグラムは、約２５℃から約３００℃に
加熱したとき、約２３５℃の開始温度を有する融解分解事象を更に含む。

一実施形態において、Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態１は、図４３に示されるＤＶＳ等温線プロッ
トを実質的に有する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｈ_２ＳＯ_４
塩の形態１～３は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性
である。一実施形態において、Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態１～２は、図８に示されるＸ線粉末回
折パターンを実質的に有する。別の実施形態において、Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態３は、図８４
に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。

一実施形態において、Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態１～２は、図９に示されるラマンスペクトル
を実質的に有する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｈ_２ＳＯ_４
塩の形態１は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性であ
る。一実施形態において、Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態１は、図８２に示されるＸ線粉末回折パタ
ーンを実質的に有する。一実施形態において、Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態１は、図８２に示され
るように、約５．４０、５．６６、９．０２、１０．７４、１４．７８、１６．１６、１
６．６５、１７．６５、１８．１８、１８．６９、１９．６７、２０．５０、２１．６２
、２２．２８、２２．７５、２４．１３、２４．５７、２４．８８、２５．４２、２６．
５５、２８．４９、２９．１７、２９．８８、３１．２９、３２．１５、３２．６６、３
３．２１、３４．０２、３５．７８、３６．８６、３７．４３、３８．２７または３９．
６４°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態にお
いて、Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態１は、約５．４０、１０．７４、１８．１８、１８．６９、２
１．６２、２２．２８、２２．７５または２６．５５°の２θに１、２、３、４、５、６
、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｈ_２Ｓ
Ｏ_４塩の形態１は、約５．４０、１８．１８、１８．６９、２１．６２または２２．２８
°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施
形態において、Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態１は、約５．４０、１０．７４、１８．１８、１８．
６９または２２．２８°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピー
クを有する。別の実施形態において、Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態１は、表３９に示されるように
、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、
１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３
０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０の特徴的なＸ線
粉末回折ピークを有する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｈ_２ＳＯ_４
塩の形態２は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性であ
る。一実施形態において、Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態２は、図８３に示されるＸ線粉末回折パタ
ーンを実質的に有する。一実施形態において、Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態２は、図８３に示され
るように、約５．６３、５．６７、１５．２５、１６．０８、１７．８７、１８．５７、
２１．８３、２２．２４、２２．７５、２５．９０、２６．５３または２７．１８°の２
θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、Ｈ_２
ＳＯ_４塩の形態２は、約５．６３、５．６７、１５．２５、１６．０８、１７．８７、１
８．５７、２２．２４または２２．７５°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８
つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態
２は、約５．６３、５．６７、１７．８７、１８．５７または２２．７５°の２θに１、
２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、
Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態２は、約５．６３、１１．３０、１５．２５、１７．８７または１８
．５７°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別
の実施形態において、Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態２は、表４０に示されるように、１、２、３、
４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する
。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｈ_２ＳＯ_４
塩の形態３は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性であ
る。一実施形態において、Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態３は、図８４に示されるＸ線粉末回折パタ
ーンを実質的に有する。一実施形態において、Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態３は、図８４に示され
るように、約５．６０、１０．６８、１１．２２、１２．４１、１３．８１、１５．１１
、１５．９６、１６．８６、１７．６７、１８．１０、１８．４８、１８．７８、１９．
１５、２１．５３、２２．１０、２２．３８、２２．６１、２３．６５、２４．５６、２
５．２２、２５．８５、２６．２７、２７．２４、３３．３８、３４．２０または３７．
９６°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態にお
いて、Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態３は、約５．６０、１７．６７、１１．２２、２２．３８、１
５．１１、１８．１０、２２．６１、２２．１０、２７．２４、１０．６８、１８．４８
または１５．９６の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回
折ピークを有する。別の実施形態において、Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態３は、約５．６０、１７
．６７、１１．２２、２２．３８または１５．１１°の２θに１、２、３、４または５つ
の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態２
は、約５．６０、１１．２２、１５．１１、１５．９６、１７．６７または１９．１５°
の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形
態において、Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態３は、表４１に示されるように、１、２、３、４、５、
６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０
、２１、２２、２３、２４、２５または２６の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。

５．１５．化合物１のＨ_３ＰＯ_４塩
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、Ｈ_３ＰＯ_４塩である。

一実施形態において、Ｈ_３ＰＯ_４塩は、固体である。一実施形態において、Ｈ_３ＰＯ_４
塩は、結晶性である。一実施形態において、Ｈ_３ＰＯ_４塩は、無水である。一実施形態に
おいて、Ｈ_３ＰＯ_４塩は、吸水性でない。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるＨ_３ＰＯ_４塩は、化合物１及び
Ｈ_３ＰＯ_４を含む溶液の蒸発により調製される。一実施形態において、Ｈ_３ＰＯ_４塩は、
ＡＣＮ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトン中に化合物１及びＨ_３ＰＯ_４を含む溶液の蒸
発により調製される。

一実施形態において、Ｈ_３ＰＯ_４塩は、図３６に示される代表的なＴＧＡサーモグラム
に実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する。ある特定の実施形態において、Ｈ_３Ｐ
Ｏ_４塩は、約２５℃から約３００℃に加熱したとき、約２５℃～約１１９．９℃で試料の
総質量のうち約０．２５％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。したがって、
ある特定の実施形態において、Ｈ_３ＰＯ_４塩は、ほぼ周囲温度から約３００℃に加熱した
とき、その総質量の約０．２５％を失う。

一実施形態において、Ｈ_３ＰＯ_４塩は、約２５℃から約３００℃に加熱したとき、約１
６９．９℃の開始温度を有する脱水事象を含む、図３６に示されるＤＳＣサーモグラムを
有する。一実施形態において、ＤＳＣサーモグラムは、約２５℃から約３００℃に加熱し
たとき、約２３８．３℃の開始温度を有する融解分解事象を更に含む。

一実施形態において、Ｈ_３ＰＯ_４塩は、図４５に示されるＤＶＳ等温線プロットを実質
的に有する。．

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｈ_３ＰＯ_４
塩は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実
施形態において、Ｈ_３ＰＯ_４塩は、図１０に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有
する。

一実施形態において、Ｈ_３ＰＯ_４塩は、図１１に示されるラマンスペクトルを実質的に
有する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｈ_３ＰＯ_４
塩は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実
施形態において、Ｈ_３ＰＯ_４塩は、図８５に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有
する。一実施形態において、Ｈ_３ＰＯ_４塩は、図８５に示されるように、約５．５８、５
．７３、１１．３０、１５．２７、１６．０７、１６．３７、１６．９５、１７．４６、
１７．７２、１８．３７、２０．６４、２０．９８、２１．７３、２２．３４、２２．６
６、２３．３１、２３．６５、２４．１４、２５．８８、２６．４２、２８．１０、２８
．３９、２９．８９、３０．３８、３０．８８、３１．３５、３３．１３、３４．３２、
３５．０８、３５．９１、３７．４３または３８．８９°の２θに１つ以上の特徴的なＸ
線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、Ｈ_３ＰＯ_４塩は、約５．５８、
５．７３、１１．３０、１５．２７、１６．９５、２３．６５、２５．８８または２８．
３９°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを
有する。別の実施形態において、Ｈ_３ＰＯ_４塩は、約５．５８、５．７３、１１．３０、
１５．２７または２８．３９°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回
折ピークを有する。別の実施形態において、Ｈ_３ＰＯ_４塩は、表５０に示されるように、
１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１
７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０
、３１または３２の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。

５．１６．化合物１のＬ－酒石酸塩
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物１のＬ－酒石酸塩である。

一実施形態において、Ｌ－酒石酸塩は、固体である。一実施形態において、Ｌ－酒石酸
塩は、結晶性である。一実施形態において、Ｌ－酒石酸塩は、わずかに吸湿性である。別
の実施形態において、Ｌ－酒石酸塩は、水和物である。別の実施形態において、Ｌ－酒石
酸塩は、二水和物である。別の実施形態において、Ｌ－酒石酸塩は、ヘミ酒石酸二水和物
である。

ある特定の実施形態において、Ｌ－酒石酸塩は、化合物１及びＬ－酒石酸を含む溶液の
蒸発により調製される。一実施形態において、Ｌ－酒石酸塩は、ＡＣＮ、ＩＰＡ、ＥｔＯ
Ａｃまたはアセトン中に化合物１及びＬ－酒石酸を含む溶液の蒸発により調製される。

一実施形態において、化合物１とＬ－酒石酸の化学量論比は、Ｌ－酒石酸塩で約２：１
である。

一実施形態において、Ｌ－酒石酸塩は、図３７に示される代表的なＴＧＡサーモグラム
に実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する。ある特定の実施形態において、Ｌ－酒
石酸塩は、約２５℃から約３００℃に加熱したとき、約２５℃～約１１９．９℃で試料の
総質量のうち約３．９７％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。したがって、
ある特定の実施形態において、Ｌ－酒石酸塩は、ほぼ周囲温度から約３００℃に加熱した
とき、その総質量の約３．９７％を失う。

一実施形態において、Ｌ－酒石酸塩は、約２５℃から約３００℃に加熱したとき、約８
９．５℃の開始温度を有する脱水事象を含む、図３７に示されるＤＳＣサーモグラムを有
する。一実施形態において、ＤＳＣサーモグラムは、約２５℃から約３００℃に加熱した
とき、約２０１．５℃の開始温度を有する融解分解事象を更に含む。

一実施形態において、Ｌ－酒石酸塩は、図４７に示されるＤＶＳ等温線プロットを実質
的に有する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｌ－酒石酸
塩は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実
施形態において、Ｌ－酒石酸塩は、図２に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有す
る。

一実施形態において、Ｌ－酒石酸塩は、図１３に示されるラマンスペクトルを実質的に
有する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｌ－酒石酸
塩の形態１は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性であ
る。一実施形態において、Ｌ－酒石酸塩の形態１は、図８８に示されるＸ線粉末回折パタ
ーンを実質的に有する。一実施形態において、Ｌ－酒石酸塩の形態１は、図８８に示され
るように、約６．０４、９．４７、１２．１４、１３．７３、１４．５７、１５．１９、
１６．１９、１６．６８、１７．３０、１８．２７、１９．９８、２０．３１、２１．１
４、２２．０８、２２．７５、２３．２１、２３．８４、２４．３３、２５．９２、２６
．５１、２７．０９、２７．７５、２８．４４、２９．５２、３１．１５、３１．８３、
３２．７３、３３．３１、３４．９９、３５．５５、３６．８０、３７．２５、３７．７
７または３８．４１°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的
な実施形態において、Ｌ－酒石酸塩の形態１は、約６．０４、１６．１９、１６．６８、
１７．３０、１９．９８、２０．３１、２３．２１または２４．３３°の２θに１、２、
３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態に
おいて、Ｌ－酒石酸塩の形態１は、約６．０４、１６．１９、１６．６８、１９．９８ま
たは２４．３３°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有
する。別の実施形態において、Ｌ－酒石酸塩の形態１は、約６．０４、１２．１４、１６
．１９、１８．２７または２４．３３°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ
線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ－酒石酸塩の形態１は、表５１に
示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４
、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、
２８、２９、３０、３１、３２、３３または３４の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する
。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｌ－酒石酸
塩の形態２は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性であ
る。一実施形態において、Ｌ－酒石酸塩の形態２は、図８９に示されるＸ線粉末回折パタ
ーンを実質的に有する。一実施形態において、Ｌ－酒石酸塩の形態２は、図８９に示され
るように、約５．０２、６．２９、６．４６、９．７１、１２．４７、１２．６３、１５
．２１、１６．５１、１６．５６、１７．２３、１８．８２、２０．７２、２２．４９、
２２．７１、２４．０４、２４．８６、２４．９５、２７．０８、２８．２５、２９．３
０、３０．７８、３１．１６、３１．３０、３３．１３、３３．９６、３４．３６、３４
．８７、３５．０３、３５．１４、３５．２９、３６．３６または３６．５８°の２θに
１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、Ｌ－酒石
酸塩の形態２は、約６．２９、６．４６、１２．６３、１６．５１、１７．２３、２０．
７２、２４．０４または２４．９５°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの
特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ－酒石酸塩の形態２は
、約６．２９、６．４６、１６．５１、２０．７２または２４．０４°の２θに１、２、
３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ－
酒石酸塩の形態２は、約６．２９、１２．６３、１６．５１、１８．８２または２４．９
５°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実
施形態において、Ｌ－酒石酸塩の形態２は、表５２に示されるように、１、２、３、４、
５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、
２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１または３２
の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。

５．１７．化合物１のＬ－乳酸塩
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物１のＬ－乳酸塩である。あ
る特定の実施形態において、Ｌ－乳酸塩は、２つの異なる形態を有する。

ある特定の実施形態において、Ｌ－乳酸塩は、化合物１及びＬ－乳酸を含む溶液の蒸発
により調製される。一実施形態において、Ｌ－乳酸塩は、ヘキサンまたはＥｔＯＡｃ中に
化合物１及びＬ－乳酸を含む溶液の蒸発により調製される。

一実施形態において、Ｌ－乳酸塩の形態１は、ヘキサン中に化合物１及びＬ－乳酸を含
む溶液の蒸発により調製される。一実施形態において、Ｌ－乳酸塩の形態２は、ＥｔＯＡ
ｃ中に化合物１及びＬ－乳酸を含む溶液の蒸発により調製される。

一実施形態において、Ｌ－乳酸塩は、固体である。一実施形態において、Ｌ－乳酸塩は
、結晶性である。一実施形態において、Ｌ－乳酸塩は、中程度の吸湿性である。別の実施
形態において、Ｌ－乳酸塩は、水和物である。

一実施形態において、Ｌ－乳酸塩の形態２は、図３９に示される代表的なＴＧＡサーモ
グラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する。ある特定の実施形態において、
Ｌ－乳酸塩の形態１は、約２５℃から約３００℃に加熱したとき、約２５℃～約１１９．
９℃で試料の総質量のうち約１．７４％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。
したがって、ある特定の実施形態において、Ｌ－乳酸塩の形態１は、ほぼ周囲温度から約
３００℃に加熱したとき、その総質量の約１．７４％を失う。

一実施形態において、Ｌ－酒石酸塩の形態２は、約２５℃から約３００℃に加熱したと
き、約７６．５℃の開始温度を有する脱水事象を含む、図３９に示されるＤＳＣサーモグ
ラムを有する。一実施形態において、ＤＳＣサーモグラムは、約２５℃から約３００℃に
加熱したとき、約１４５．３℃の開始温度を有する融解分解事象を更に含む。

一実施形態において、Ｌ－乳酸塩の形態２は、図５２に示されるＤＶＳ等温線プロット
を実質的に有する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｌ－乳酸塩
の形態１～２は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性で
ある。一実施形態において、Ｌ－乳酸塩の形態１～２は、図１６に示されるＸ線粉末回折
パターンを実質的に有する。

一実施形態において、Ｌ－乳酸塩の形態１～２は、図１７に示されるラマンスペクトル
を実質的に有する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｌ－乳酸塩
の形態１は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である
。一実施形態において、Ｌ－乳酸塩の形態１は、図８６に示されるＸ線粉末回折パターン
を実質的に有する。一実施形態において、Ｌ－乳酸塩の形態１は、図８６に示されるよう
に、約５．７７、７．９３、９．５７、９．８１、１０．０１、１１．６９、１２．０９
、１２．８１、１３．７２、１４．３９、１４．６６、１６．１０、１６．８９、１７．
１９、１７．７０、１８．８９、１９．２０、１９．５４、１９．７２、２０．１６、２
０．４３、２０．９６、２１．５５、２１．８４、２３．１２、２４．２２、２４．６７
、２４．９２、２５．２１、２６．１９、２７．０６、２８．５５、２９．２０、３０．
４３、３２．８２、３４．３６または３６．２９°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末
回折ピークを有する。具体的な実施形態において、Ｌ－乳酸塩の形態１は、約５．７７、
９．５７、９．８１、１６．１０、１８．８９、１９．５４、２０．１６または２４．２
２°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有
する。別の実施形態において、Ｌ－乳酸塩の形態１は、約５．７７、９．５７、１６．１
０、１９．５４または２０．１６°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉
末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ－乳酸塩の形態１は、約５．７７、７
．９３、１６．１０、２０．１６または２４．２２°の２θに１、２、３、４または５つ
の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ－乳酸塩の形態１は
、表５３に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、
１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２
６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６または３７の特徴的
なＸ線粉末回折ピークを有する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｌ－乳酸塩
の形態２は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である
。一実施形態において、Ｌ－乳酸塩の形態２は、図８７に示されるＸ線粉末回折パターン
を実質的に有する。一実施形態において、Ｌ－乳酸塩の形態２は、図８７に示されるよう
に、約９．６９、１０．２３、１２．１４、１２．７４、１３．２９、１３．５１、１５
．６２、１６．０５、１６．２９、１６．８７、１７．０２、１７．５５、１８．００、
１８．５１、１８．９７、１９．４７、２０．４１、２０．９８、２１．４５、２２．３
９、２２．６４、２３．０８、２３．５０、２３．８４、２４．０３、２４．４６、２４
．８８、２５．２１、２６．４２、２６．８６、２７．２４、２７．７７、２８．２３、
２８．５３、３０．４７、３１．０４、３１．５８、３２．４４、３３．９３、３５．５
３、３６．５８、３７．１１または３８．６８°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回
折ピークを有する。具体的な実施形態において、Ｌ－乳酸塩の形態２は、約９．６９、１
０．２３、１３．２９、１７．０２、１８．５１、１８．９７、１９．４７または２０．
４１°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを
有する。別の実施形態において、Ｌ－乳酸塩の形態２は、約１０．２３、１７．０２、１
８．９７、１９．４７または２０．４１°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的な
Ｘ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ－乳酸塩の形態２は、約９．６
９、１０．２３、１３．２９、１７．０２または１８．９７°の２θに１、２、３、４ま
たは５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ－乳酸塩の
形態２は、表５４に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１
、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、
２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３
８、３９、４０、４１、４２または４３の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。

５．１８．化合物１のＬ－リンゴ酸塩
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物１のＬ－リンゴ酸塩である
。ある特定の実施形態において、Ｌ－リンゴ酸塩は、４つの異なる形態を有する。

一実施形態において、Ｌ－リンゴ酸塩は、固体である。一実施形態において、Ｌ－リン
ゴ酸塩は、結晶性である。一実施形態において、Ｌ－リンゴ酸塩は、吸湿性である。別の
実施形態において、Ｌ－リンゴ酸塩は、水和物である。

ある特定の実施形態において、Ｌ－リンゴ酸塩は、化合物１及びＬ－リンゴ酸を含む溶
液の蒸発により調製される。一実施形態において、Ｌ－リンゴ酸塩は、ＡＣＮ、ＩＰＡ、
ＥｔＯＡｃまたはアセトン中に化合物１及びＬ－リンゴ酸を含む溶液の蒸発により調製さ
れる。

一実施形態において、Ｌ－リンゴ酸塩の形態１は、ＡＣＮ中に化合物１及びＬ－リンゴ
酸を含む溶液の蒸発により調製される。

一実施形態において、Ｌ－リンゴ酸塩の形態２は、ＭｅＮＯ_２中に化合物１及びＬ－リ
ンゴ酸を含む溶液の蒸発により調製される。

一実施形態において、Ｌ－リンゴ酸塩の形態３は、ＥｔＯＡｃ中に化合物１及びＬ－リ
ンゴ酸を含む溶液の蒸発により調製される。

一実施形態において、Ｌ－リンゴ酸塩の形態４は、ＩＰＡ中に化合物１及びＬ－リンゴ
酸を含む溶液の蒸発により調製される。

一実施形態において、化合物１とＬ－リンゴ酸の化学量論比は、Ｌ－リンゴ酸塩で約１
：１である。

一実施形態において、Ｌ－リンゴ酸塩の形態２は、図３８に示される代表的なＴＧＡサ
ーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する。ある特定の実施形態におい
て、Ｌ－リンゴ酸塩は、約２５℃から約３００℃に加熱したとき、約２５℃～約９４．８
℃で試料の総質量のうち約１．２１％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。し
たがって、ある特定の実施形態において、Ｌ－リンゴ酸塩は、ほぼ周囲温度から約３００
℃に加熱したとき、その総質量の約１．２１％を失う。

一実施形態において、Ｌ－リンゴ酸塩の形態２は、約２５℃から約３００℃に加熱した
とき、約９４．８℃の開始温度を有する脱水事象を含む、図３８に示されるＤＳＣサーモ
グラムを有する。一実施形態において、ＤＳＣサーモグラムは、約２５℃から約３００℃
に加熱したとき、約１００．８の開始温度を有する固体－固体転移事象を更に含む。

一実施形態において、Ｌ－リンゴ酸塩の形態２は、図５０に示されるＤＶＳ等温線プロ
ットを実質的に有する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｌ－リンゴ
酸塩の形態１～４は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶
性である。一実施形態において、Ｌ－リンゴ酸塩の形態１～４は、図１８に示されるＸ線
粉末回折パターンを実質的に有する。

一実施形態において、Ｌ－リンゴ酸塩の形態１～４は、図１９に示されるラマンスペク
トルを実質的に有する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｌ－リンゴ
酸塩の形態１は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性で
ある。一実施形態において、Ｌ－リンゴ酸塩の形態１は、図９０に示されるＸ線粉末回折
パターンを実質的に有する。一実施形態において、Ｌ－リンゴ酸塩の形態１は、図９０に
示されるように、約５．５２、１１．１２、１５．８６または１７．１８°の２θに１つ
以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ－リンゴ酸塩の
形態１は、約５．５２、１１．１２、１５．８６または１７．１８°の２θに１、２、３
または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ－リンゴ
酸塩の形態１は、表５５に示されるように、１、２、３または４つの特徴的なＸ線粉末回
折ピークを有する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｌ－リンゴ
酸塩の形態２は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性で
ある。一実施形態において、Ｌ－リンゴ酸塩の形態２は、図９１に示されるＸ線粉末回折
パターンを実質的に有する。一実施形態において、Ｌ－リンゴ酸塩の形態２は、図９１に
示されるように、約５．４８、６．１５、７．５６、８．５０、８．９９、９．５０、１
１．０８、１２．２１、１２．９７、１５．２３、１６．０９、１７．１６、１７．５０
、１８．０１、１８．４８、１９．２１、１９．６９、２０．３８、２１．０９、２１．
７５、２２．４７、２２．７２、２３．７０、２４．４４、２４．９６、２５．２３、２
５．８０、２６．２０、２６．５１、２７．７８、２８．４１、３０．０１、３０．４１
、３２．９５、３４．９０、３５．２８、３５．９１、３６．４１または３７．６３°の
２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、Ｌ
－リンゴ酸塩の形態２は、約５．４８、６．１５、７．５６、１２．９７、１５．２３、
１７．１６、１８．４８または２１．０９°の２θに１、２、３、４、５、６、７または
８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ－リンゴ酸塩の
形態２は、約５．４８、６．１５、７．５６、１８．４８または２１．０９°の２θに１
、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において
、Ｌ－リンゴ酸塩の形態２は、約５．４８、６．１５、７．５６、１５．２３または２１
．０９°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別
の実施形態において、Ｌ－リンゴ酸塩の形態２は、表５６に示されるように、１、２、３
、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、
１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３
２、３３、３４、３５、３６、３７、３８または３９の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有
する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｌ－リンゴ
酸塩の形態３は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性で
ある。一実施形態において、Ｌ－リンゴ酸塩の形態３は、図９２に示されるＸ線粉末回折
パターンを実質的に有する。一実施形態において、Ｌ－リンゴ酸塩の形態３は、図９２に
示されるように、約４．８９、５．４９、７．２５、１１．７４、１２．３９、１５．７
６、１６．３４、１６．７３、１９．７９、２０．５４または２１．２３°の２θに１つ
以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、Ｌ－リンゴ酸
塩の形態３は、約４．８９、５．４９、７．２５、１１．７４、１２．３９、１５．７６
、１６．７３または２０．５４°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴
的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ－リンゴ酸塩の形態３は、
約４．８９、５．４９、７．２５、１５．７６または２０．５４°の２θに１、２、３、
４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ－リン
ゴ酸塩の形態３は、約４．８９、５．４９、７．２５、１１．７４または１５．７６°の
２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態
において、Ｌ－リンゴ酸塩の形態３は、表５７に示されるように、１、２、３、４、５、
６、７、８、９、１０または１１の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｌ－リンゴ
酸塩の形態４は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性で
ある。一実施形態において、Ｌ－リンゴ酸塩の形態４は、図９３に示されるＸ線粉末回折
パターンを実質的に有する。一実施形態において、Ｌ－リンゴ酸塩の形態４は、図９３に
示されるように、約５．９１、８．３４、１０．４５、１０．９１、１２．６７、１３．
１０、１３．４８、１５．３４、１６．７１、１７．４９、１７．８９、１８．２２、１
８．７２、１８．９５、１９．４１、１９．８４、２０．２１、２０．７７、２１．２２
、２１．６２、２１．９１、２２．６０、２３．９９、２４．５６、２５．０３、２６．
２０、２７．１９、２７．５２、２８．４５、２９．１９、２９．６０、２９．９６、３
０．２４、３０．９９、３１．６１、３４．４４、３５．６６、３６．１０、３６．８６
、３７．１９、３７．８３、３８．５８または３９．０５°の２θに１つ以上の特徴的な
Ｘ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、Ｌ－リンゴ酸塩の形態４は、
約５．９１、１０．９１、１８．２２、１８．７２、２０．７７、２１．２２、２１．９
１または２６．２０°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉
末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ－リンゴ酸塩の形態４は、約５．９１
、１０．９１、１８．７２、２０．７７または２１．２２°の２θに１、２、３、４また
は５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ－リンゴ酸塩
の形態４は、約５．９１、１０．９１、１２．６７、１８．７２または２０．７７°の２
θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態に
おいて、Ｌ－リンゴ酸塩の形態４は、表５８に示されるように、１、２、３、４、５、６
、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、
２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３
４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２または４３の特徴的なＸ線粉末回
折ピークを有する。

５．１９．化合物１のクエン酸塩
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物１のクエン酸塩である。

一実施形態において、クエン酸塩は、固体である。一実施形態において、クエン酸塩は
、非晶質である。

ある特定の実施形態において、クエン酸塩は、ＭＴＢＥ、ＭｅＮＯ_２、ヘキサンまたは
ＭｅＯＡｃ中に化合物１及びクエン酸を含む溶液の蒸発により調製される。

一実施形態において、化合物１のクエン酸の化学量論比は、クエン酸塩で約１：１であ
る。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、クエン酸塩
は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施
形態において、クエン酸塩は、図２０に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する
。

一実施形態において、クエン酸塩は、図２１に示されるラマンスペクトルを実質的に有
する。

５．２０．化合物１のコハク酸塩
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物１のコハク酸塩である。あ
る特定の実施形態において、コハク酸塩は、３つの異なる形態を有する。

一実施形態において、コハク酸塩は、固体である。一実施形態において、コハク酸塩は
、結晶性である。

ある特定の実施形態において、コハク酸塩は、化合物１及びコハク酸を含む溶液の蒸発
により調製される。一実施形態において、コハク酸塩は、ＡＣＮ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃま
たはアセトン中に化合物１及びコハク酸を含む溶液の蒸発により調製される。

一実施形態において、コハク酸塩の形態１は、ＡＣＮまたはＥｔＯＨ中に化合物１及び
コハク酸を含む溶液の蒸発により調製される。一実施形態において、コハク酸塩の形態２
は、ＥｔＯＡｃ中に化合物１及びコハク酸を含む溶液の蒸発により調製される。

ある特定の実施形態において、固体形態、例えば、コハク酸塩の形態１～２は、例えば
、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態におい
て、コハク酸塩の形態１～２は、図２２に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有す
る。

一実施形態において、コハク酸塩の形態１～２は、図２３に示されるラマンスペクトル
を実質的に有する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、コハク酸塩
の形態１は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である
。一実施形態において、コハク酸塩の形態１は、図９４に示されるＸ線粉末回折パターン
を実質的に有する。一実施形態において、コハク酸塩の形態１は、図９４に示されるよう
に、約５．８６、８．４３、１１．０７、１１．７９、１２．６７、１３．５５、１３．
６９、１４．４７、１６．８４、１７．３８、１７．７４、１８．７７、１８．９７、１
９．２２、２０．５９、２１．１１、２１．３３、２１．４３、２１．８３、２１．９０
、２２．２３、２２．７８、２３．７４、２３．９７、２４．８４、２５．１２、２６．
２９、２７．４２、２８．１０、２８．２０、２８．３９、２８．８８、２９．３５、２
９．５７、２９．８２、３０．８８、３１．６１、３３．８７、３４．３３、３５．３６
、３９．１１または３９．８５°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有す
る。具体的な実施形態において、コハク酸塩の形態１は、約５．８６、１１．７９、１７
．７４、１８．７７、２１．９０、２３．７４、２６．２９または３１．６１°の２θに
１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実
施形態において、コハク酸塩の形態１は、約５．８６、１１．７９、２３．７４、２６．
２９または３１．６１°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピー
クを有する。別の実施形態において、コハク酸塩の形態１は、約５．８６、１１．７９、
１３．６９、２１．３３または２３．７４°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的
なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、コハク酸塩の形態１は、表５９
に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１
４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７
、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、
４１または４２の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、コハク酸塩
の形態２は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である
。一実施形態において、コハク酸塩の形態２は、図９５に示されるＸ線粉末回折パターン
を実質的に有する。一実施形態において、コハク酸塩の形態２は、図９５に示されるよう
に、約５．６９、５．９０、６．１８、１１．０２、１６．４８、１７．３１、１８．４
９、２０．９９、２２．３０、２３．１６、２９．０１または３０．８５°の２θに１つ
以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、コハク酸塩の
形態２は、約５．６９、５．９０、６．１８、１１．０２、１６．４８、１８．４９、２
０．９９または３０．８５°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的な
Ｘ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、コハク酸塩の形態２は、約５．６
９、５．９０、６．１８、１８．４９または２０．９９°の２θに１、２、３、４または
５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、コハク酸塩の形態
２は、約５．６９、６．１８、１１．０２、１８．４９または２０．９９°の２θに１、
２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、
コハク酸塩の形態２は、表６０に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９
、１０、１１または１２の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。

５．２１．化合物１のトシル酸塩
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物１のトシル酸塩である。あ
る特定の実施形態において、トシル酸塩は、３つの異なる形態を有する。

一実施形態において、トシル酸塩は、固体である。一実施形態において、トシル酸塩は
、結晶性である。

ある特定の実施形態において、トシル酸塩は、化合物１及びｐ－トルエンスルホン酸を
含む溶液の蒸発により調製される。一実施形態において、トシル酸塩は、ＡＣＮ、ＩＰＡ
、ＥｔＯＡｃまたはアセトン中に化合物１及びｐ－トルエンスルホン酸を含む溶液の蒸発
により調製される。

一実施形態において、トシル酸塩の形態１は、ＡＣＮ中に化合物１及びｐ－トルエンス
ルホン酸を含む溶液の蒸発により調製される。一実施形態において、トシル酸塩の形態２
は、ＭｅＮＯ_２またはアセトン中に化合物１及びｐ－トルエンスルホン酸を含む溶液の蒸
発により調製される。一実施形態において、トシル酸塩の形態３は、ＥｔＯＡｃ中に化合
物１及びｐ－トルエンスルホン酸を含む溶液の蒸発により調製される。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、トシル酸塩
の形態１～３は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性で
ある。一実施形態において、トシル酸塩の形態１～３は、図２４に示されるＸ線粉末回折
パターンを実質的に有する。

一実施形態において、トシル酸塩の形態１～３は、図２５に示されるラマンスペクトル
を実質的に有する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、トシル酸塩
の形態１は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である
。一実施形態において、トシル酸塩の形態１は、図９６に示されるＸ線粉末回折パターン
を実質的に有する。一実施形態において、トシル酸塩の形態１は、図９６に示されるよう
に、約４．５０、６．２２、８．８８、９．５５、９．６７、１２．１９、１３．２５、
１３．８９、１４．８６、１５．７１、１７．１４、１７．７３、１８．２９、１８．６
３、１９．４５、１９．９０、２１．０６、２１．７１、２２．６４、２３．１２、２３
．８８、２４．２７、２５．４３、２５．８４、２６．０６、２６．３７、２７．７１、
２８．４５、２８．８２、２９．２０、３０．６２、３１．４５、３３．８１、３４．８
９または３５．３８°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的
な実施形態において、トシル酸塩の形態１は、約６．２２、８．８８、１２．１９、１３
．８９、１７．１４、１９．４５、２１．７１または２２．６４°の２θに１、２、３、
４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態におい
て、トシル酸塩の形態１は、約６．２２、８．８８、１３．８９、１９．４５または２１
．７１°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別
の実施形態において、トシル酸塩の形態１は、約６．２２、８．８８、１２．１９、１３
．８９または２１．７１°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピ
ークを有する。別の実施形態において、トシル酸塩の形態１は、表６１に示されるように
、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、
１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３
０、３１、３２、３３、３４または３５の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、トシル酸塩
の形態２は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である
。一実施形態において、トシル酸塩の形態２は、図９７に示されるＸ線粉末回折パターン
を実質的に有する。一実施形態において、トシル酸塩の形態２は、図９７に示されるよう
に、約５．７８、６．２４、６．４８、７．０１、８．１３、９．７９、１１．６７、１
２．０４、１２．６０、１４．２５、１５．０４、１５．５７、１６．４２、１７．５３
、１８．１３、１８．３１、１８．８９、１９．５５、１９．９０、２１．３６、２１．
６１、２１．９４、２２．４９、２２．７４、２３．０５、２３．３５、２３．５９、２
４．３６、２４．５５、２５．５３、２５．７８、２６．５４、２７．４０、２８．０７
、２８．４９、２９．３２、３０．４４、３２．５８、３３．１６、３３．６２、３５．
５２または３６．８８°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体
的な実施形態において、トシル酸塩の形態２は、約６．２４、６．４８、８．１３、１１
．６７、１５．０４、１８．３１、１８．８９または２３．５９°の２θに１、２、３、
４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態におい
て、トシル酸塩の形態２は、約６．２４、８．１３、１１．６７、１５．０４または１８
．３１°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別
の実施形態において、トシル酸塩の形態２は、約５．７８、６．２４、６．４８、８．１
３または２１．３６°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピーク
を有する。別の実施形態において、トシル酸塩の形態２は、表６２に示されるように、１
、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７
、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、
３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１または４２の特徴
的なＸ線粉末回折ピークを有する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、トシル酸塩
の形態３は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である
。一実施形態において、トシル酸塩の形態３は、図９８に示されるＸ線粉末回折パターン
を実質的に有する。一実施形態において、トシル酸塩の形態３は、図９８に示されるよう
に、約５．５９、７．４４、８．９１、１１．２２、１３．１３、１３．７８、１４．０
５、１４．８９、１５．６２、１７．７８、１８．１５、１９．２４、１９．７０、２０
．７７、２１．７２、２１．９６、２２．４０、２３．４９、２４．９７、２５．９７、
２６．６６、２８．９２または３１．４６°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピ
ークを有する。具体的な実施形態において、トシル酸塩の形態３は、約５．５９、１１．
２２、１３．１３、１７．７８、１８．１５、２０．７７、２１．９６または２２．４０
°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有す
る。別の実施形態において、トシル酸塩の形態３は、約５．５９、１１．２２、１８．１
５、２０．７７または２２．４０°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉
末回折ピークを有する。別の実施形態において、トシル酸塩の形態３は、約５．５９、７
．４４、１１．２２、１８．１５または２０．７７°の２θに１、２、３、４または５つ
の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、トシル酸塩の形態３は
、表６３に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、
１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３の特徴的なＸ
線粉末回折ピークを有する。

５．２２．化合物１のメシル酸塩
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物１のメシル酸塩である。あ
る特定の実施形態において、メシル酸塩は、２つの異なる形態を有する。

一実施形態において、メシル酸塩は、固体である。一実施形態において、メシル酸塩は
、結晶性である。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるメシル酸塩は、化合物１及びメ
タンスルホン酸を含む溶液の蒸発により調製される。一実施形態において、メシル酸塩は
、ＡＣＮ／ＩＰＡ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトン中に化合物１及びメタ
ンスルホン酸を含む溶液の蒸発により調製される。

一実施形態において、メシル酸塩の形態１は、ＡＣＮ／ＩＰＡ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡまた
はアセトン中に化合物１及びメタンスルホン酸を含む溶液の蒸発により調製される。一実
施形態において、メシル酸塩の形態２は、ＥｔＯＡｃ中に化合物１及びメタンスルホン酸
を含む溶液の蒸発により調製される。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、メシル酸塩
の形態１～２は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性で
ある。一実施形態において、メシル酸塩の形態１～２は、図２６に示されるＸ線粉末回折
パターンを実質的に有する。

一実施形態において、メシル酸塩の形態１～２は、図２７に示されるラマンスペクトル
を実質的に有する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、メシル酸塩
の形態１は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である
。一実施形態において、メシル酸塩の形態１は、図９９に示されるＸ線粉末回折パターン
を実質的に有する。一実施形態において、メシル酸塩の形態１は、図９９に示されるよう
に、約５．７８、７．８７、１０．３０、１０．７１、１１．６１、１１．８６、１２．
３９、１３．５０、１３．８３、１４．１７、１５．０５、１５．５６、１５．８０、１
６．２９、１７．０６、１７．４９、１７．７４、１８．１０、１８．３０、１８．５４
、１９．２５、１９．８９、２０．１８、２０．５８、２０．９８、２１．５６、２１．
９５、２３．４１、２４．２２、２４．８２、２５．５３、２６．０８、２６．７７、２
７．２７、２８．１７、２８．３８、２９．０３、２９．３１、２９．８７、３０．８１
、３２．０２、３２．９９、３４．０３、３５．０１、３５．４５、３５．７２、３６．
３３または３７．６５°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体
的な実施形態において、メシル酸塩の形態１は、約５．７８、１０．７１、１１．６１、
１７．４９、１８．１０、１８．３０、１８．５４または２３．４１°の２θに１、２、
３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態に
おいて、メシル酸塩の形態１は、約５．７８、１０．７１、１１．６１、１８．１０また
は２３．４１°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有す
る。別の実施形態において、メシル酸塩の形態１は、約５．７８、７．８７、１０．７１
、１８．１０または１９．２５°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末
回折ピークを有する。別の実施形態において、メシル酸塩の形態１は、表６４に示される
ように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、
１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２
９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２
、４３、４４、４５、４６、４７または４８の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、メシル酸塩
の形態２は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である
。一実施形態において、メシル酸塩の形態２は、図１００に示されるＸ線粉末回折パター
ンを実質的に有する。一実施形態において、メシル酸塩の形態２は、図１００に示される
ように、約５．１４、５．２６、１０．４５、１６．３７、１８．３６、２０．４１、２
０．９５、２１．５９、２１．８６、２２．１４、２２．６３、２３．３３、２４．２４
、２５．７６、２６．１６、２８．４１または３１．７０°の２θに１つ以上の特徴的な
Ｘ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、メシル酸塩の形態２は、約５
．１４、５．２６、１０．４５、１８．３６、２０．４１、２０．９５、２１．５９また
は２６．１６°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折
ピークを有する。別の実施形態において、メシル酸塩の形態２は、約５．１４、５．２６
、１０．４５、１８．３６または２０．９５°の２θに１、２、３、４または５つの特徴
的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、メシル酸塩の形態２は、約５
．１４、１０．４５、１８．３６、２０．４１または２０．９５°の２θに１、２、３、
４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、メシル酸
塩の形態２は、表６５に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、
１１、１２、１３、１４、１５、１６または１７の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する
。

５．２３．化合物１のベシル酸塩
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物１のベシル酸塩である。

一実施形態において、ベシル酸塩は、固体である。一実施形態において、ベシル酸塩は
、結晶性である。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるベシル酸塩は、化合物１及びベ
ンゼンスルホン酸を含む溶液の蒸発により調製される。一実施形態において、ベシル酸塩
は、ＭｅＮＯ_２中に化合物１及びベンゼンスルホン酸を含む溶液の蒸発により調製される
。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、ベシル酸塩
は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施
形態において、ベシル酸塩は、図２８に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する
。

一実施形態において、ベシル酸塩は、図２９に示されるラマンスペクトルを実質的に有
する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、ベシル酸塩
は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施
形態において、ベシル酸塩は、図１０１に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有す
る。一実施形態において、ベシル酸塩は、図１０１に示されるように、約６．２９、７．
８４、９．６４、１１．３２、１２．６３、１４．３８、１５．８９、１６．８１、１７
．４４、１９．０９、１９．３９、１９．８２、２０．３１、２０．７９、２１．６３、
２２．３５、２２．８２、２３．８７、２５．３０、２６．１２、２７．６４、２８．９
４または３４．９０°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的
な実施形態において、ベシル酸塩は、約６．２９、９．６４、１１．３２、１４．３８、
１９．３９、２０．７９、２３．８７または２７．６４°の２θに１、２、３、４、５、
６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、ベシ
ル酸塩は、約６．２９、１１．３２、１４．３８、１９．３９または２３．８７°の２θ
に１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態にお
いて、ベシル酸塩は、約６．２９、７．８４、１１．３２、１４．３８または２０．７９
°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施
形態において、ベシル酸塩は、表６６に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、
８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、
２２または２３の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。

５．２４．化合物１のフマル酸塩
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物１のフマル酸塩である。

一実施形態において、フマル酸塩は、固体である。一実施形態において、フマル酸塩は
、結晶性である。一実施形態において、フマル酸塩は、ヘミフマル酸塩である。

ある特定の実施形態において、フマル酸塩は、化合物１及びフマル酸を含む溶液の蒸発
により調製される。一実施形態において、フマル酸塩は、ＡＣＮ中に化合物１及びフマル
酸を含む溶液の蒸発により調製される。

一実施形態において、化合物１のフマル酸の化学量論比は、フマル酸塩で約２：１であ
る。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、フマル酸塩
は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施
形態において、フマル酸塩は、図２８に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する
。

一実施形態において、フマル酸塩は、図２９に示されるラマンスペクトルを実質的に有
する。

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、フマル酸塩
は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施
形態において、フマル酸塩は、図１０２に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有す
る。一実施形態において、フマル酸塩は、図１０２に示されるように、約５．９７、８．
３１、１１．０９、１１．９２、１２．３８、１２．９７、１３．５３、１４．７２、１
５．８１、１６．６６、１８．５１、１８．９２、２０．９４、２１．３６、２１．７６
、２２．３４、２３．３３、２４．０８、２４．６５、２５．５８、２６．３１、２８．
７４、２９．２０、２９．８３、３０．９６、３１．７２、３４．８６または３６．３４
°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において
、フマル酸塩は、約５．９７、１１．０９、１８．９２、２１．３６、２１．７６、２６
．３１、２８．７４または３１．７２°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つ
の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、フマル酸塩は、約５．
９７、１１．０９、２１．３６、２１．７６または２６．３１°の２θに１、２、３、４
または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、フマル酸塩
は、約５．９７、８．３１、１１．０９、２０．９４または２４．０８°の２θに１、２
、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、フ
マル酸塩は、表６７に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１
１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４
、２５、２６、２７または２８の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。

６．実施例
以下の実施例は、限定ではなく、例示として示すものである。以下の略語を説明及び実
施例で使用する。
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＤＳＣ：示差走査熱量測定法
ＤＶＳ：動的水蒸気吸着法
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＭｅＮＯ_２：ニトロメタン
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｐ：融点
ＭＴＢＥ：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＲＨ：相対湿度
ＳＧＦ：人工胃液（ペプシン非含有）
ＸＲＰＤ：Ｘ線粉末回折

化合物Ａを含むいくつかの組成物を調製し、多数の物理的及び化学的特性について試験
した。次いで、変更を加え、その結果得られた製剤について、望ましい物理的及び化学的
特性を有する製剤が明らかになるまで同様に試験した。以下の実施例は、これらの製剤及
びその試験について記載するものである。

６．１．製剤Ａ
表１は、１００ｍｇ力価の化合物１の単一単位用量に関する製剤処方（製剤Ａ）を示す。

製剤Ａの調製プロセスは、以下のステップを含んだ。

ａ）賦形剤を秤量する。

ｂ）ＡＰＩを秤量する。

ｃ）造粒結合剤溶液（５％）を調製する。

ｄ）約７０℃まで加熱することにより５７０ｇの精製水（ＵＳＰ）を調製する。

ｅ）攪拌しながら３０ｇのＨＰＭＣを水にゆっくりと分散させ、材料が完全に溶解する
まで攪拌を続ける。

ｆ）化合物１、Ａｖｉｃｅｌ１０１、Ｍａｎｎｉｔｏｌ２００及びＡｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ
（部分１）を１８／２０メッシュのふるいに通す。

ｇ）適切な大きさのボウルを備えたＫＧ５造粒機に、化合物１、Ａｖｉｃｅｌ１０１、
Ｍａｎｎｉｔｏｌ２００及びＡｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（部分１）を投入し、１０分間、乾燥混
合する。

ｈ）造粒結合剤溶液が均一に施されるようにするのに適した噴霧速度をもたらすのに十
分なノズルチップ及び蠕動チューブをＫＧ５に取り付ける。必要に応じて追加の水を添加
する。

ｉ）塊状材料を十分に湿らせ、造粒が確実にボウル全体で視覚的に均一な外観を呈する
ようにする。

ｊ）造粒機から湿塊を排出し、ＧＰＣＧ－１流動層造粒機の膨張室に移す。２未満の乾
燥減量のエンドポイントが達成されるまで乾燥する。

ｋ）適切なふるい（０．０７５Ｒ）を取り付けたＣｏｍｉｌ（登録商標）を使用して、
乾燥させた顆粒を粉砕する。

ｌ）かさ密度／タップ密度試験及び粒径分布分析を実施する。試験完了後、この試験材
料を粉砕した造粒物に戻す。

ｍ）粉砕した顆粒の正味重量を得る。

ｎ）粉砕による収率（％）を算出する。

ｏ）ステップｎの収率に従って、顆粒外賦形剤を再度算出し、再度秤量する。

ｐ）Ａｖｉｃｅｌ１０２及びＡｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（部分２）を１８／２０メッシュのふ
るいに通す。

ｑ）適切な大きさのＶ型ブレンダー中で、粉砕した造粒物とふるいに通したＡｖｉｃｅ
ｌ１０２及びＡｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌとを合わせ、１００回転でブレンドする（所望のブレン
ド時間を達成するようにブレンダー速度を調整する）。

ｒ）ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュのふるいに通す。

ｓ）ふるいに通したステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、５０回転でブレン
ドする（所望のブレンド時間を達成するようにブレンダー速度を調整する）。

ｔ）ブレンドを好適な容器中に排出し、適切にラベリングする。かさ密度／タップ密度
試験及び粒径分布分析を実施する。試験完了後、この試験材料を最終ブレンド材料に戻す
。

ｕ）選択した治具を使用して、Ｃｏｍｐａｃｔａ打錠機の圧縮ステーションを準備する
。

ｖ）錠剤重量に関する以下の表３の仕様が満たされるまで打錠圧を調整する。初期錠剤
物性が許容できること（すなわち、０．３％未満の摩損度、キャッピングなし）を確保し
てから圧縮を行う。硬度、錠剤厚み及び崩壊時間を測定し、記録した。

ｗ）錠剤を圧縮し、内側をポリエチレン袋で二重に覆った色の付いた容器中に許容可能
なコア錠剤を回収する。

摩損度試験を、圧縮ステップ開始時の錠剤１０個及びバッチ完了後の錠剤１０個のコン
ポジット試料に対して実施した。装置及び方法は、ＵＳＰ／ＮＦ＜１２１６＞及びＳＯＰ
ＰＨＡＲＭ０００８に規定されている。仕様は、重量減少が０．３％未満、キャッピン
グなしであった。

崩壊時間試験は、圧縮ステップ開始時の錠剤６個及びバッチ完了後の錠剤６個のコンポ
ジット試料に対して実施した。ディスクを１つ使用する装置及び方法は、ＵＳＰ／ＮＦ＜
７０１＞に規定されている。

硬度試験を、圧縮ステップの開始時、中間及び終了時に採取した１０個の試料に対して
実施した。錠剤１０個の硬度を測定し、平均を算出した。

厚さ試験を、ステップの開始時に採取した１０個の錠剤試料及びステップ完了後の錠剤
１０個のコンポジット試料に対して実施した。錠剤１０個の厚さを測定し、平均を算出し
た。

ステップの開始時、中間及び終了時の錠剤１０個を個別に秤量する。重量を０．１ｍｇ
まで記載する。合格基準：理論上の錠剤重量（３５０．０ｍｇ）＋／－７％。合格限界：
３２５．５～３７４．５ｍｇ。

ステップの開始時、中間及び終了時に１０個の錠剤の試料を取り、一緒に秤量し、平均
錠剤重量（ＡＴＷ）を算出した。ＡＴＷを０．１ｍｇまで記録する。合格基準：錠剤１０
個の平均重量が理論値＋／－５％以内であること。平均錠剤重量（３５０．０ｍｇ）。合
格限界：３３２．５～３６７．５ｍｇ。

６．２．製剤Ｂ
表４は、１００ｍｇ力価の化合物１の単一単位用量に関する製剤処方（製剤Ｂ）を示す。

製剤Ｂの調製プロセスは、製剤Ａの調製と同じステップを含む。

６．３．製剤Ｃ
表５は、１００ｍｇ力価の化合物１の単一単位用量に関する製剤処方（製剤Ｃ）を示す。

製剤Ｃの調製プロセスは、製剤Ａの調製と同じステップを含む。

６．４．製剤Ｄ
表６は、１００ｍｇ力価の化合物１の単一単位用量に関する製剤処方（製剤Ｄ）を示す。

製剤Ｄの調製プロセスは、製剤Ａの調製と同じステップを含む。

６．５．製剤開発
目的：本行為の目的は、先行して１００ｍｇ剤形の開発に使用された、化合物１の一般
的なブレンド造粒プロセスのスケーラビリティを確認し、３０ｍｇ及び２００ｍｇ剤形の
圧縮プロセス及びコーティングプロセスを評価することであった。これらの実験の第１の
目的は、３つ全ての力価の後続するＣＴＭ製造に備えた技術知識の獲得であった。

開発：共通の造粒物を製造するとともに、剤形３０ｍｇ～２００ｍｇの範囲を可能にす
るために、本行為の基準として、以下の表７の処方を選択した。

共通の造粒物内に含まれるこの２８．５７％の化合物１に基づいて、以下の表８の仕様
を満たすように３つの別個の剤形を作製した。

湿式造粒法のためのプロセス及び装置を図１に示す。

造粒：第１に、５％結合剤溶液を調製した。これは、１）２８５０ｇの精製水（ＵＳＰ
）を７０℃まで加熱することと、２）１５０ｇのヒプロメロース３ｃｐｓ（Ｍｅｔｈｏｃ
ｅｌＫ３）を水中に分散させることと、３）溶解するまで混合することとを含む。第２に
、化合物１、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ１０１）、マンニトール（ｐｅａｒｌｉｔ
ｏｌ２００）及びクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）部分１を含む顆
粒内材料を２０メッシュのふるいでふるい分けた。第３に、表９及び表１０のパラメータ
に従って、造粒プロセスをＰＭＡ造粒機の２５Ｌボウル中で実施した。

^＊結合剤を添加してから約１５分までチョッパを停止。

表１１、表１２及び表１３のパラメータに従って、４５Ｌボウルを備えたＯ’Ｈａｒａ
ＦＢＤで乾燥プロセスを実施した。

混合物をふるい０７５Ｒ０５０（０．０７５”）によりふるい分けた後、混合物を１４
００ＲＰＭで粉砕した。

微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ１０２）及びクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－
Ｄｉ－Ｓｏｌ）部分２を含む顆粒外賦形剤の量は、粉砕した顆粒剤の収率に応じて調整し
た。次いで、顆粒外賦形剤を２０メッシュのふるいによりふるい分けた。

粉砕した材料及び顆粒外賦形剤を１６ＱｔＶ型ブレンダー中で４分間、３０ＲＰＭ（
１２０回転）でブレンドした。

ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュのふるいによりふるい分け、次いで、粉砕し
た材料及び顆粒外賦形剤と１６ＱｔＶ型ブレンダー中で２分間、３０ＲＰＭ（６０回転
）でブレンドした。

顆粒材料の分析データを以下の表１４、表１５及び表１６に示す。

各圧縮イベントの前に、最低でも３つの圧縮力を評価し、Ｃｏｍｐａｃｔａ打錠機でい
ずれが最適な錠剤物性をもたらすか決定した。この評価結果を以下の表１７に示す。

化合物１の３０ｍｇ錠剤の作製は、ＣｏｍｐａｃｔａＢ－Ｄ打錠機で、０．２５”の
標準的な円形凹状プレーン／プレーン治具と７つのステーションを使用し、目標摩損度０
．３％未満、キャッピングなしで行った。目標錠剤重量を表１８に示す。

化合物１の１００ｍｇ錠剤の作製は、ＣｏｍｐａｃｔａＢ－Ｄ打錠機で、０．２２２
０”×０．５７２０”の改変した標準的な凹状プレーン／プレーン治具と４つのステーシ
ョンを使用し、目標摩損度０．３％未満、キャッピングなしで行った。目標錠剤重量を表
１９に示す。

化合物１の２００ｍｇ錠剤の作製は、ＣｏｍｐａｃｔａＢ－Ｄ打錠機で、０．６６９
３”×０．３９３７”の標準的な凹状プレーン／プレーン治具と４つのステーションを使
用し、目標摩損度０．３％未満、キャッピングなしで行った。目標錠剤重量を表２０に示
す。

プロセス中の圧縮試験結果を表２１に示す。

フィルムコーティング：

オパドライイエロー（０３Ｂ１２８８５）を１５％固形分のコーティング懸濁液として
使用して、化合物１の３０ｍｇ錠剤をコーティングした。最低懸濁混合時間は４５分であ
った。コーティング後、錠剤は約３重量％増加した。コーティングパン搭載量は１３５８
ｇであった。使用したコーターは、１２”のパンを備えるＯ’ＨａｒａＬａｂｃｏａｔ
ＩＩであった。

フィルムコーティングは、Ｏ’Ｈａｒａコーティングパン中で予熱したコア錠剤に対し
て以下のとおり約３％の重量増加まで施した（以下の表のステップ中データを少なくとも
１５分ごとに記録する）。

ａ）平均予熱後錠剤重量（ステップ５から）＝１０４．４ｍｇ

ｂ）所望の目標重量（３重量％増加）＝６ａ×１．０３）＝１０７．５ｍｇ

ｃ）目標給気温度＝６０℃（公称排気温度を維持するように調整可能）

ｄ）目標風量（ｃｆｍ）＝６０～１２０

微粒化空気圧（ｐｓｉ）：１９、パターン空気圧（ｐｓｉ）：１９、噴霧距離：４”

ｅ）最終の平均オパドライコート錠剤重量：１０７．６ｍｇを記録する。

オパドライホワイト（ＹＳ－１－１８２０２－Ａ）を１５％固形分のコーティング懸濁
液として使用して、化合物１の１００ｍｇ錠剤をコーティングした。最低懸濁混合時間は
４５分であった。コーティング後、錠剤は約３重量％増加した。コーティングパンの搭載
量は２４８７ｇであった。使用したコーターは、１５”のパンを備えるＯ’Ｈａｒａｌ
ａｂｃｏａｔＩＩであった。

ａ）平均予熱前錠剤重量（ステップ５から）＝３４９．９ｍｇ

ｂ）所望の目標重量（３重量％増加）＝６ａ×１．０３）＝３６０．４ｍｇ

ｄ）目標風量（ｃｆｍ）＝６０～１２０

微粒化空気圧（ｐｓｉ）：２０、パターン空気圧（ｐｓｉ）：２０、噴霧距離：５”

ｅ）最終の平均オパドライコート錠剤重量：３６０．５ｍｇを記録する。

オパドライブラウン（０３Ｂ１６８７８）を１５％固形分のコーティング懸濁液として
使用して、化合物１の２００ｍｇ錠剤をコーティングした。最低懸濁混合時間は４５分で
あった。コーティング後、錠剤は約３重量％増加した。コーティングパンの搭載量は４２
５２ｇであった。使用したコーターは、１９”のパンを備えるＯ’Ｈａｒａｌａｂｃｏ
ａｔＩＩであった。

ａ）平均予熱前錠剤重量（ステップ５から）＝６９８．９ｍｇ

ｂ）所望の目標重量（３重量％増加）＝６ａ×１．０３）＝７１９．９ｍｇ

ｄ）目標風量（ｃｆｍ）＝６０～１２０

図２は、０．１ＮのＨＣｌ中における化合物１の錠剤の溶解性プロファイルを示す。

図３は、０．０１ＮのＨＣｌ中における化合物１の錠剤の溶解性プロファイルを示す。

図４は、ｐＨ４．５の水溶液中における化合物１の錠剤の溶解性プロファイルを示す。

６．６．イヌ薬物動態学的研究プロトコール
合計４匹のオスのビーグル犬（可能な限り１０ｋｇに近いもの）を試験に割り当てた。
各相に関して、投与前の少なくとも８時間、また血液試料採取の初めの４時間、全ての動
物を絶食させた（該当する場合、食餌は、４時間の採取間隔で最後の血液試料を採取して
から３０分以内に戻した）。合計絶食時間は２４時間を超えた。

第１相：以下の表に概説するように、第１群の各動物に化合物１のカプセル剤用量を単
回投与した。

第２相：以下の表に概説するように、約５日のウォッシュアウト後、第１群の各動物に
化合物１の錠剤用量を単回投与した。

^Ａ全てのカプセル剤／錠剤の処方物は予め製剤化された状態で提供され、それをその
まま使用した。^Ｂ血液試料は、投与前及び投与後０．５（３０分）、１、２、４、８、
１２及び２４時間に採取し、血漿を得るために処理した。

図５は、化合物１のカプセル剤及び錠剤のイヌにおけるｐＫデータを示す。

６．７．臨床プロトコール：健康な対象における化合物１の多重投与の薬物動態及び薬力
学、ならびに化合物１の単回投与の薬物動態に対する食事及び処方の影響を評価するため
の２パート第１相試験
主要目的：

パート１：ヒト皮膚の紫外線（ＵＶ）照射後のＪＮＫ活性に対する化合物１の多重経口
投与の効果を評価すること。

パート２：製剤化された化合物１錠剤の食事存在下における薬物動態と、単回経口投与
後の有効成分充填カプセル（ＡＩＣ）製剤と比較した、製剤化した化合物１錠剤の相対的
バイオアベイラビリティを評価すること。

副次的目的：

パート１：化合物１の単回及び多重経口投与の安全性を評価すること。

パート２：食事と合わせて投与されたときの製剤化された化合物１錠剤の安全性及び忍
容性を評価すること。

試験デザイン：これは、健康な対象における化合物１の多重投与の薬物動態及び薬力学
、ならびに化合物１の単回投与の薬物動態に対する食事及び処方の影響を評価するための
２パート第１相試験である。

パート１：ＵＶ照射後のＪＮＫ活性に対する化合物１の効果を評価するためのオープン
ラベル多重投与３期間固定順序試験である。

本試験は、スクリーニングフェーズ（第－２１日～第－２日）、投与前の最小紅斑量（
ＭＥＤ）の決定、ベースライン（第－１日）、化合物１の漸増用量が投与される３つの治
療／評価期間、及び追跡調査のための来院で構成される。各期間の間にウォッシュアウト
は設けない。

投与前日（ベースライン）及び各投与期間の６日目（第６、第１２及び第１８日）に、
線で囲まれた対象の臀部上部位にＭＥＤ強度の２倍のＵＶ光が当てられる。ベースライン
（第－１日）時の照射は、第６、第１２及び第１８日に照射が計画されている投与後２時
間とほぼ同じ時間に行われる必要がある。ＵＶ照射から８時間後、ＵＶ曝露部位から皮膚
パンチ生検検体が採取される。拘束終了は第１９日である。追跡調査のための来院は、期
間３の最終投与後７～１０日間（すなわち、第２５日～第２８日）になされる。早期中止
（ＥＴ）の来院は、中止日の１０日以内になされる。

ＭＥＤが期間１の投与から１０日以内に決定される。最初の試行でＭＥＤがうまくいか
なかった場合に備えて、ＭＥＤは、第－２日より前に行われることが推奨される。ＭＥＤ
評価に拘束は必要とされない。

有効なＭＥＤを有する健康な適格性のあるスクリーニングされた被験者１６名は、期間
１の第－１日に、ベースライン評価（２倍のＭＥＤ照射を含み、生検を伴う）及び拘束の
開始のために、試験施設に来院するものとする。

予定された入院手順の後、被験者のウエストラインと殿裂との間の右臀部上部に皮膚試
験部位が線で囲まれる。試験部位は最小３ｃｍ×３ｃｍであり、うつ伏せになった被験者
に対してインク（スキンマーカー使用）で線が引かれる。被験者は、臀部の１つの部位に
２倍のＭＥＤのＵＶ照射を受ける。ＵＶ照射から８時間後（＋／－１０分）にＵＶ曝露部
位からベースライン皮膚パンチ生検検体が１つ採取される。

被験者は、第１日に、最低８時間の絶食後、午前８時頃に試験薬の初回投与を受ける。

全ての被験者に以下の固定順序で以下の用量の化合物１が投与される。

治療Ａ：活性物質充填カプセル剤（ＡＩＣ）としての化合物１６０ｍｇ、ＱＤ×６日
、続けて、

治療Ｂ：化合物１１６０ｍｇＡＩＣ、ＱＤ×６日、続けて、

治療Ｃ：化合物１４００ｍｇＡＩＣ、ＱＤ×６日。

各期間を通じて、被験者は、第－１日（またはベースラインの２倍ＭＥＤが第－１日の
日の早くに予定されている場合には早くて第２日）から試験施設で生活してよく、第１９
日に、安全性審査が良好であり、試験関連手順が完了した後に退院することができる。

試験薬（ＡＩＣとして）は、約２４０ｍＬの非炭酸水（室温）とともに経口投与される
。各投与期間の６日目における朝の投与後の最初の食事は、投与後４時間である。その他
の全ての投与日には、投与後最低２時間の絶食の後に次の食事／スナックを提供すること
ができる。

皮膚試験部位は、ベースライン（第－１日）、第６、第１２及び第１８日に、被験者の
ウエストラインと殿裂との間の右臀部上部に線で囲まれる。右臀部は、３つの異なる試験
部位、すなわち、ベースライン時での２倍ＭＥＤ照射のための１つの指定部位及び３期間
のそれぞれ（第６日、第１２日及び第１８日）での指定部位に分けられる。各試験部位は
できる限り大きくする（最小３ｃｍ×３ｃｍ）。試験部位の領域は、うつ伏せになった被
験者に対してインク（スキンマーカー使用）で線が引かれる。

被験者は、第６、第１２及び第１８日の試験薬の投与から２時間（＋／－１０分）後に
、臀部の１つの部位に２倍のＭＥＤのＵＶ照射を受ける。ベースライン時の紫外線照射は
、第１日に関して計画された投与時間の約２時間後に予定されるものとする。ＵＶ曝露部
位は、一番左から始まって一番右へと移動する順序にすることが提案される（すなわち、
曝露部位１はベースライン用、曝露部位４は期間３用）。

皮膚パンチ生検検体は、ＵＶ照射から８時間後（＋／－１０分）にＵＶ曝露部位から１
つ採取される。試験全体を通して４つの生検検体（すなわち、ベースラインと、期間あた
り１つの生検検体）が採取される。生検検体は、Ｃｅｌｇｅｎｅにより指定された第三者
によって組織スライドに処理され、免疫組織化学（ＩＣＨ）により分析される。この第三
者は、治療期間（ベースライン及び用量）について知らされない。

被験者は、第１９日に、予定された全ての手順が完了したら、臨床施設から退院する。

有害事象（ＡＥ）モニタリング、身体検査、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、安全
性検査評価及び創傷治癒の評価が、安全性評価の指定時点で実施される。

化合物１の濃度分析のために、予め定めた時点（第６、第１２及び第１８日：投与前、
投与後０．５、２、４、６、１０、１２及び２４時間）に一連の血液試料が採取される。
全ての評価は、事象及び手順の表に従って実施される。

手順（治療の変更を除く）は、３期間全てにわたって一貫したものである。

治療期間の間の活動、環境、食物、手順及びスケジュールは、可能な限り一貫するよう
に保たれるものとする。

パート２：パート２は、３期間のオープンラベル無作為化クロスオーバー試験である。
この試験は、スクリーニングフェーズ（第－２１日～第－２日）、ベースライン（第－１
日）、３つの治療／評価期間、及び電話による追跡調査で構成される。

適格性のある被験者１２名は、ベースライン評価のために期間１の第－１日に試験施設
に入院する。引き続き試験への参加適格性を有する被験者は、期間１の第１日に、３つの
投与順序のうちの１つに無作為に割り当てられ、期間中、以下の投与レジメンのうちの１
つを受ける。

治療Ｄ：２×ＡＩＣとしての化合物１１００ｍｇ、絶食状態下で単回経口投与。

治療Ｅ：１×化合物１２００ｍｇ（製剤化された錠剤（複数可））、絶食状態下で単
回経口投与。

治療Ｆ：１×化合物１２００ｍｇ（製剤化された錠剤（複数可））、摂食状態（標準
高脂肪朝食）下で単回経口投与。

投与前少なくとも１０時間、全ての被験者を一晩絶食させる。治療Ｄ及びＥ（絶食）を
受ける被験者は、投与後少なくとも４時間、絶食を続ける。

治療Ｆの場合、被験者には、投与前の３０分以内に、標準高脂肪（食事の総カロリー含
量のうち５０％）高カロリー（約８００～１０００カロリー）朝食が提供される（ＦＤＡ
ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｒｕｇＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈ
ＦｏｏｄＥｆｆｅｃｔＧｕｉｄａｎｃｅ（ＦＤＡ，２００２）に基づく）。食事は
、約１５０、２５０及び５００～６００カロリーをそれぞれタンパク質、炭水化物及び脂
肪から得られるものとする。被験者は、提供から３０分以内に全ての食事を摂取しなけれ
ばならない。投与は、食事提供後３０分（±５分）に行われなければならない。

各試験期間を通じて、被験者は、第－１日から試験施設に入院する。被験者は、最終期
間の第５日に、試験手順が完了したら、試験施設から退院する。各治療期間は、最後の化
合物１の投与から次に予定される投与まで、少なくとも７日であるが１０日を超えないウ
ォッシュアウト期間により間隔が置かれる。化合物１の血漿中濃度を測定するために、各
期間中、投与前、投与後０．５、１、１．５、２、２．５、３、５、８、１２、２４、３
６、４８、７２及び９６時間に一連の血液試料が採取される。

必要であれば、被験者は、期間１及び／または期間２の第５日の朝に予定されている手
順の後、施設を離れ、次の期間のために戻ってもよい。特定の場合には、相互に合意する
のであれば、より長いウォッシュアウトが許容され得る。

試験集団。健康な男女。被験者１６名がパート１に登録される。志願者１２名がパート
２に登録される。被験者は、パート１またはパート２のいずれかのみに参加可能とする。

試験期間。パート１：約７週間（スクリーニングを含む）。パート２：約６週間（スク
リーニングを含む）。

試験の終了は、試験を完了するための最後の被験者の最後の来院日またはプロトコール
及び／もしくは統計解析計画書において予め指定された主要解析、副次的解析及び／もし
くは探索的解析に必要とされる最終データポイントの最後の被験者からの受領日のいずれ
か遅い日として定義される。

試験治療。ＡＩＣとしての化合物１（３０ｍｇ及び１００ｍｇの用量力価）及び製剤化
した錠剤（２００ｍｇ）がＣｅｌｇｅｎｅによりバルク容器で提供される。

パート１：治療Ａ（６０ｍｇ）：２×ＡＩＣとしての化合物１３０ｍｇ、ＱＤ×６日
、治療Ｂ（１６０ｍｇ）：２×ＡＩＣとしての化合物１３０ｍｇ＋１×ＡＩＣとしての
化合物１１００ｍｇ、ＱＤ×６日、治療Ｃ（４００ｍｇ）：４×ＡＩＣとしての化合物
１１００ｍｇ、ＱＤ×６日

パート２：治療Ｄ：ＡＩＣとしての化合物１２×１００ｍｇ（２００ｍｇ）、絶食状
態でＱＤ投与、治療Ｅ：製剤化された錠剤としての化合物１（１×２００ｍｇ）、絶食状
態でＱＤ投与、治療Ｆ：製剤化された錠剤としての化合物１（１×２００ｍｇ）、摂食状
態でＱＤ投与

安全性評価の概要：安全性は、試験全体を通して観察される。安全性評価は、有害事象
（ＡＥ）報告、ＰＥ、バイタルサイン、１２誘導ＥＣＧ、臨床検査による安全性試験（標
準的な臨床化学、血液学及び尿検査に加えて、肝機能検査（ＬＦＴ）、総コレステロール
、トリグリセリド、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）及び低密度リポタンパク質（ＬＤＬ
）を含む）、併用薬／処置の検討、創傷治癒の評価及び女性被験者に対する妊娠検査を含
む。

インフォームドコンセント書式（ＩＣＦ）に署名がなされた時点から試験完了までの試
験全体を通して、また化合物１の最終投与から２８日以内に試験責任医師に知らされた時
点の全てのＡＥ（及びそれ以後のいずれかの時点で試験責任医師に知らされたＩＰとの関
連が疑われる重篤な有害事象（ＳＡＥ））が観察され、記録される。全ての併用薬及び併
用処置が、被験者がＩＣＦに署名した時点から試験完了まで検討され、記録される。追跡
調査のための来院（パート１）または追跡調査のための電話（パート２）が全ての被験者
に対して計画される。何らかの理由で被験者が試験を中止する場合は、ＥＴ来院が行われ
る。

薬物動態評価の概要：試験の両パートにおいて、化合物１の血漿中濃度を測定するため
に、指定された時点に血液試料が採取される。

パート１：第６、第１２及び第１８日：投与前、投与後０．５、２、４、６、１０、１
２及び２４時間に血液／血漿が採取される。

定常状態における血漿ＰＫパラメータには、ＡＵＣ_τ（０時間からタウ時間までの血漿
中濃度－時間曲線下面積、タウは投与間隔）、Ｃ_ｍａｘ（最高血漿中濃度）、Ｃ_ｍｉｎ（
最低血漿中濃度）、Ｔ_ｍａｘ（Ｃ_ｍａｘまでの時間）が挙げられるがこれらに限定されな
い。

パート２：各期間：投与前、投与後０．５、１、１．５、２、２．５、３、５、８、１
２、２４、３６、４８、７２及び９６時間に血液／血漿が採取される。

定常状態におけるＰＫパラメータには、ＡＵＣ_０－ｔ（０時間から最終定量可能濃度ま
での血漿中濃度－時間曲線下面積）、ＡＵＣ_∞（０時間から無限大時間まで外挿した血漿
中濃度－時間曲線下面積）、ＣＬ／Ｆ（経口投与時の見かけの全身血漿クリアランス）、
Ｖ_ｚ／Ｆ（終末相に基づく経口投与時の見かけの総分布容積）、ｔ_１／２（終末相の消失
半減期）；Ｃ_ｍａｘ（最高血漿中濃度）、及びＴ_ｍａｘ（Ｃ_ｍａｘまでの時間）が挙げら
れるがこれらに限定されない。

薬力学評価の概要：ＭＥＤ決定のための個別の紫外線Ｂ（ＵＶＢ）曝露：

左臀部の６つの部位へのＵＶ強度を漸増させたＵＶＢ曝露からなる期間１の初回投与１
０日以内のＵＶＢ曝露

ＵＶＢ曝露後、約２４時間でのＭＥＤ決定

個別のＵＶＢ曝露（２倍のＭＥＤ）：

ベースライン（第－１日）ならびに第６、第１２及び第１８日：化合物１の投与から２
時間後における臀部上部の１つの部位への２倍のＭＥＤのＵＶＢ曝露

生検検体の採取：ベースライン（－１日目）ならびに第６、第１２及び第１８日：ＵＶ
Ｂ照射後８時間に各試験部位からパンチ生検検体（直径約３ｍｍ×深さ約０．８ｍｍ）が
１つ採取される（合計で４つのパンチ生検検体）。

生検試料の分析：生検検体の分析が行われ、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによりｐ
ｈｏｓｐｈｏ－ｃＪｕｎ発現について分析される。同じ皮膚生検検体を使用して、他のバ
イオマーカー、限定するものではないが、ｃ－Ｊｕｎなども探索されてよく、別途報告さ
れ得る。

Ｐｈｏｓｐｈｏ－ｃＪｕｎのＩＨＣデータは、アナログスコアリングシステムまたは積
分光学濃度の自動測定のいずれかにより、治療について知らされていない熟練した個人に
よって分析され得る。Ｐｈｏｓｐｈｏ－ｃ－ＪｕｎのＩＨＣデータは、パート１のみのた
めに、治療について知らされていない熟練した個人によって、組織切片内で染色された表
皮ケラチノサイト核の強度及び数に基づいて０～４のスケールで主観的に評価される。

６．８．健康な被験者における化合物１の多重投与の薬物動態及び薬力学、ならびに化合
物１の単回投与の薬物動態に対する食事及び処方の影響を評価するための２パート第１相
試験
主要目的：パート１：ヒト皮膚の紫外線（ＵＶ）照射後のＪＮＫ活性に対する化合物１
の多重経口投与の効果を評価すること、ならびにパート２：製剤化された化合物１錠剤の
食事存在下におけるＰＫと、単回経口投与後の有効成分充填カプセル（ＡＩＣ）製剤に対
する製剤化した化合物１錠剤の相対的バイオアベイラビリティとを評価すること。

副次的目的：パート１：化合物１の単回及び多重経口投与の安全性を評価すること、な
らびにパート２：食事と合わせて投与されたときの製剤化された化合物１錠剤の安全性及
び忍容性を評価すること。

試験計画

全体的な試験デザイン及び計画：

これは、健康な対象における化合物１の多重投与のＰＫ及び薬力学（ＰＤ）、ならびに
化合物１の単回投与のＰＫに対する食事及び処方の影響を評価するための２パート２施設
第１相試験であった。本試験のパート１及びパート２は、２つの異なる施設で実施した。

パート１:

パート１は、ＵＶ照射後のＪＮＫ活性に対する化合物１の効果を評価するためのオープ
ンラベル多重投与３期間固定順序試験であった。

本試験は、スクリーニングフェーズ（第－２１日～第－２日）、投与前の最小紅斑量（
ＭＥＤ）の決定、ベースライン（第－１日）、化合物１の漸増用量が投与される３つの治
療／評価期間、及び追跡調査のための来院で構成された。各投与期間の間にウォッシュア
ウトは設けなかった。

最初の試行でＭＥＤ決定がうまくいかなかった場合に備えて、第－２日までにＭＥＤを
決定した。ＭＥＤ評価に拘束は求めなかった。有効なＭＥＤを有する被験者１６名が、第
－１日に、ベースライン評価（２倍のＭＥＤ照射を含み、生検を伴う）及び拘束の開始の
ために、試験施設に来院した。

被験者は、第１日に、最低８時間の絶食後、初回投与を受けた。全ての被験者が、以下
の固定順序で以下の化合物１の経口投与を受けた。
・治療Ａ：ＡＩＣとしての化合物１６０ｍｇ、ＱＤ×６日、
・治療Ｂ：ＡＩＣとしての化合物１１６０ｍｇ、ＱＤ×６日、及び
・治療Ｃ：ＡＩＣとしての化合物１４００ｍｇ、ＱＤ×６日。

各治療の間にウォッシュアウトは設けなかった。拘束終了は第１９日であった。追跡調
査のための来院は、第３期間の最終投与後７～１０日日（すなわち、第２５日～第２８日
）に行われた。早期中止（ＥＴ）の来院は、中止日の１０日以内になされた。

パート２：

パート２は、３期間のオープンラベル無作為化クロスオーバー試験であった。本試験は
、スクリーニングフェーズ（第－２１日～第－２日）、ベースライン（第－１日）、３つ
の治療／評価期間、及び電話による追跡調査で構成された。

適格性のある被験者１２名が、期間１の第－１日に、拘束及びベースライン評価のため
に試験施設に来院した。引き続き試験への参加適格性を有する被験者を、期間１の第１日
に、３つの投与順序（表２９）のうちの１つに無作為に割り当て、期間中、以下の投与レ
ジメンのうちの１つが施された。
・治療Ｄ：２×ＡＩＣとしての化合物１１００ｍｇ、絶食状態下で単回経口投与、
・治療Ｅ：１×製剤化された錠剤の化合物１２００ｍｇ、絶食状態下で単回経口投与、
及び
・治療Ｆ：１×製剤化された錠剤の化合物１２００ｍｇ、摂食状態（標準高脂肪朝食）
下で単回経口投与。

投与前少なくとも１０時間、全ての被験者を一晩絶食させた。治療Ｆの場合、被験者に
、投与の３０分前に、標準高脂肪朝食を提供した。食事提供後３０分（±５分）に投与を
行った。

各治療期間は、７～８日のウォッシュアウト期間により間隔を置いた。被験者は、最終
期間の第５日に、試験手順が完了したら、試験施設から退院した。第３期間の最終投与か
ら７日後に試験終了（ＥＯＳ）の電話を行った。

試験デザインの考察、対照群の組み入れ選択

パート１:

これは、ヒト皮膚における化合物１のＪＮＫ阻害に対する効果を評価するための固定順
序多重治療（低用量から高用量）デザインであった。化合物１の３つの用量レベルを調査
して曝露反応関係を得た。固定順序により、試験の効率的な実施が可能であった。各治療
間にウォッシュアウトを設けなかったが、化合物１の濃度が定常状態に達することが予想
され、またＰＫ及びＰＤが評価される、各治療期間の第６日に、ＰＤ及びＰＫのキャリー
オーバー効果は予想されなかった。固定順序デザインとの時間の交絡因子は、ＰＫ及びＰ
Ｄの両方の観点から限定されていた。したがって、この固定順序デザインは、試験目的の
適切な評価を可能にするものであった。

本試験は、試験責任医師、被験者及び試験依頼者に対してオープンラベルであったが、
皮膚パンチ生検試料の処理及び分析を行う第三者に対してはブランドにした。

各治療は、６日間のＱＤであった。曝露の定常状態は、第６日までに達することが予想
された。

紫外線曝露は、ベースライン時と、化合物１の定常状態におけるＴ_ｍａｘが予想される
各治療の第６日における投与後２時間とに行った。ＵＶ照射量は、ＪＮＫを活性化するこ
とが証明されているＵＶＢのＭＥＤの２倍量であった。ＵＶ曝露後８時間に皮膚生検検体
を採取した。この時間は、ｃＪｕｎリン酸化が安定状態に達する時間である。皮膚生検
検体は、ベースラインで１つ、各治療期間の６日目にそれぞれ１つ、合計で４つ採取した
。

２倍のＭＥＤのＵＶ曝露及び皮膚生検の手順は、健康な被験者に十分許容されるもので
あった。

パート２：

これは、化合物１の相対的バイオアベイラビリティ及び食事影響を評価するための無作
為化単回投与３方向クロスオーバーデザインであった。絶食状態下で投与された単一の２
００ｍｇの化合物１の製剤化された錠剤（治療Ｅ）のバイオアベイラビリティを、２×Ａ
ＩＣとしての化合物１１００ｍｇ（治療Ｄ）と比較して評価した。食事影響については
、絶食状態下で投与された２００ｍｇの化合物１の製剤化された錠剤（治療Ｅ）と、摂食
状態下で投与された２００ｍｇの化合物１の製剤化された錠剤（治療Ｆ）とを比較するこ
とによって調査した。

試験集団の選択

組み入れ基準

被験者は、本試験への登録に適格であるためには、以下の基準の全てを満たしていた必
要がある。

１．試験に関連する何らかの評価／手順が実施される前に、書面によるインフォームド
コンセント文書（ＩＣＤ）を理解し、自発的に署名していなければならなかった。

２．試験責任医師とコミュニケーションを取り、試験来院スケジュール及び他のプロト
コール要件を理解することができ、これを厳守することに同意していなければならなかっ
た。

３．ＩＣＤ署名時に年齢が１８～６５歳（１８歳以上６５歳以下）である男性または女
性^＊でなければならなかった。

^＊妊娠可能な女性（ＷＣＢＰ）は、試験期間中及び試験終了時における妊娠検査の継続
に同意していなければならなかった。これは、被験者が異性との性的接触からの完全禁欲
を実施した場合でも適用された。ＷＣＢＰは、子宮摘出を受けていないか、または少なく
とも２４ヶ月連続して自然閉経していない（すなわち、先行する連続２４ヶ月のいずれか
の時点で月経があった）性的に成熟した女性であった）。

ａ．女性は、試験薬の開始前２８日、試験治療中（投与中断も含む）及び試験薬の中止
後少なくとも２８日間、中断なく、異性との性的接触からの完全禁欲^＊＊（毎月確認され
ていなければならない）を誓約しているか、または効果の高い２つの避妊法の使用に同意
し、かつこれを順守できていなければならなかった。

ｂ．妊娠可能でない女性は、スクリーニングから少なくとも６ヶ月前に外科的に不妊と
なっているか（子宮摘出または両側卵管結紮）、または閉経後（スクリーニング前に月経
が２４ヶ月なく、スクリーニング時に血漿中卵胞刺激ホルモンが４０ＩＵ／Ｌを超えるも
のとして定義）でなければならなかった。卵管結紮の場合、文書の提出を要した。

４．男性は、有効な精管切除を受けた場合であっても、試験薬の実施中、すなわち本試
験の参加中、投与中断中及び試験薬の中止後少なくとも２８日間、完全禁欲^＊＊を実施し
ているか、または妊娠女性もしくはＷＣＢＰとの性的接触時にコンドーム（ラテックス製
コンドームが推奨された）を使用することに同意していなければならなかった。

^＊＊完全禁欲は、被験者の好ましい通常のライフスタイルと一致したときに許容可能で
あった（周期的禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候体温法、排卵後法）及び膣外
射精法は、許容される避妊法ではなかった）。

５．ボディマス指数（ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／（身長（ｍ）^２）１８～３３ｋｇ／ｍ^２
（１８ｋｇ／ｍ^２以上から３３ｋｇ／ｍ^２以下の間）を有していなければならなかった。

６．試験責任医師の決定により、病歴、ＰＥ、臨床検査による試験結果、バイタルサイ
ン及び１２誘導ＥＣＧに基づいて、健康でなければならなかった。

ａ．無熱でなければならなかった（発熱は３８℃または１００．３°Ｆ超と定義された
）。

ｂ．収縮期血圧８０～１４０ｍｍＨｇの範囲、拡張期血圧４０～９０ｍｍＨｇの範囲、
及び脈拍数４０～１１０拍／分の範囲を有していなければならなかった。

ｃ．Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの式を用いて心拍数に対して補正したＱＴ間隔の値が男性被
験者で４３０ｍｓｅｃ以下、女性被験者で４５０ｍｓｅｃ以下でなければならなかった。
ＥＣＧは、被験者の適格性を決定するために、最大３回繰り返すことができた。

７．パート１のみに対する追加基準：

ａ．Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋの皮膚タイプＩまたはＩＩを有していなければならなかっ
た。

ｂ．投与前１０日以内に有効なＭＥＤを有していなければならなかった。

除外基準

以下のいずれかの存在により、被験者を本試験の登録から除外した。

１．何らかの臨床的に有意である神経系、胃腸系、肝臓、腎臓、呼吸器系、心血管系、
代謝系、内分泌系、血液系、皮膚系、心理学的または他の主要な障害の病歴（すなわち、
３年以内）を有した。

２．検査所見の異常の存在を含む何らかの状態であって、試験に参加した場合、被験者
に許容できないリスクをもたらすか、または試験からのデータ解釈力を交絡させると思わ
れる状態を有した。

３．初回投与から３０日以内に、ワクチンを含む、何らかの全身または局所的な処方薬
物を使用した。

４．初回用量投与から１４日以内に、何らかの全身または局所的な非処方薬物（薬草を
含む）（ビタミン／ミネラルサプリメントは除く）を使用した。

５．初回用量投与から３０日以内に、何らかの代謝酵素阻害物質または誘導物質（すな
わち、シトクロムＰ４５０［ＣＹＰ］３Ａ誘導物質及び阻害物質またはセント・ジョーン
ズ・ワート）を使用した。

ａ．ＣＹＰ３Ａ４の阻害物質及び／または誘導物質の決定には、インディアナ大学の「
ＣｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０ＤｒｕｇＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎＴａｂｌｅ」を
使用した。

６．薬物吸収、分布、代謝及び排泄に影響する可能性がある何らかの外科的または医学
的状態（例えば、肥満手術）を有した。

ａ．虫垂切除及び胆嚢切除は許容可能とした。

７．初回用量投与前８週間以内に献血または血漿成分献血をした。

８．投与前２年以内の薬物乱用（現行版の診断・統計マニュアル（ＤＳＭ）により定義
）の病歴または不法薬物の摂取を示す陽性の薬物スクリーニング試験を有した。

９．投与前２年以内のアルコール中毒（現行版のＤＳＭにより定義）の病歴または陽性
のアルコールスクリーニングを有した。

１０．スクリーニング時に、血清肝炎を有することがわかっていたか、Ｂ型肝炎表面抗
原もしくはＣ型肝炎抗体の保持者であることがわかっていたか、またはヒト免疫不全ウイ
ルス抗体検査について陽性結果を有した。

１１．初回用量投与前３０日以内、または既知である場合には試験薬（新規化学物質）
の５半減期以内（いずれか長いほう）に、試験薬の曝露を受けた。

１２．１日１０本以上のタバコまたは他のタバコ製品で同等量を喫煙していた（自己申
告）。

１３．多数の薬物アレルギー（すなわち、２つ以上）の病歴を有した。

パート１のみにおける被験者の追加除外基準：

１．サンバーン、日焼け、不均一な皮膚色調、入れ墨、瘢痕、過剰な体毛、多数のしみ
または任意の他の傷により、試験部位及び試験部位周辺の皮膚を評価できなかった。

２．試験開始（第１日）から７日以内に何らかのクリームまたはローション（すなわち
、日焼け止め指数（ＳＰＦ）を有するもの）を試験領域（すなわち、臀部）に使用した。

３．試験開始から４週間以内に、刺激もしくは感作の何らかの試験または試験領域への
ＵＶ曝露を伴う何らかの試験に参加した。

４．過去２ヶ月以内に生検（計画された試験領域におけるもの）を必要とする別の試験
に参加した。

５．創傷治癒または血液凝固の異常に関する病歴を有した。

６．皮膚損傷後の皮膚ケロイド形成または肥厚性瘢痕形成の病歴を有した。

７．日光への曝露による重症反応の病歴を有した。

８．リドカインまたは他の類似の局所麻酔薬に対するアレルギーの病歴を有した。

９．エピネフリンに対するアレルギーの病歴を有した。

治療または評価からの被験者の除外

以下の事象は、被験者が試験用医薬品及び／または本試験を中止するのに十分な理由で
あるとみなされた。
・有害事象、
・被験者による脱落、
・死亡、
・追跡調査不能、及び
・プロトコール違反。

中止の理由は、原資料及び症例報告書（ＣＲＦ）に記載された。

被験者の中止の決定は、治療担当医師の責任に帰属し、試験依頼者による遅延や拒否は
なかった。ただし、試験責任医師は、被験者の中止の前に、メディカルモニターに連絡を
取り、検討及び考察のために適切な関係文書を送付することができた。

何らかの理由で被験者が試験を中止する場合は、ＥＴ来院が行われた。ＥＴ来院時に追
跡調査のための来院に関して予定された手順が確実に実施されるように、あらゆる努力が
なされた。

治療

行われた治療

パート１：

全ての被験者が、以下のＡＩＣとしての化合物１の経口投与を受けた。
・第１日～第６日：治療Ａ：化合物１６０ｍｇＡＩＣ、ＱＤ×６日、
・第７日～第１２日：治療Ｂ：化合物１１６０ｍｇＡＩＣ、ＱＤ×６日、及び
・第１３日～第１８日：治療Ｃ：化合物１４００ｍｇＡＩＣ、ＱＤ×６日。

治療は、少なくとも８時間の一晩の絶食後の朝に行われた。投与は全て、２４０ｍＬの
室温の非炭酸水とともになされた。水は、薬物投与の前後１時間を除き、希望とおりに許
可された。各投与期間の６日目における朝の投与後の最初の食事は、投与後４時間であっ
た。その他の全ての投与日には、投与後最低２時間の後に次の食事／スナックが提供され
た。

被験者は、投与後少なくとも２時間、半横臥位を維持した。

パート２：

各期間の第１日に、被験者は、各治療（Ｄ、ＥまたはＦ）を受けた。
・治療Ｄ：２×ＡＩＣとしての化合物１１００ｍｇ、絶食状態下で単回経口投与、
・治療Ｅ：１×化合物１２００ｍｇ（製剤化された錠剤）、絶食状態下で単回経口投与
、及び
・治療Ｆ：１×化合物１２００ｍｇ（製剤化された錠剤）、摂食状態（標準高脂肪朝食
）下で単回経口投与。

治療Ｄ及びＥは、少なくとも１０時間の一晩の絶食後の朝に行われた。治療Ｄ及びＥ（
絶食）を受ける被験者は、投与後少なくとも４時間、絶食を続けた。治療Ｆの場合、被験
者には、投与前の３０分に、標準高脂肪（食事の総カロリー含量のうち５０％）高カロリ
ー（約８００～１０００カロリー）朝食が提供された。食事は、約１５０、２５０及び５
００～６００カロリーをそれぞれタンパク質、炭水化物及び脂肪から得られるものであっ
た。被験者は、提供から３０分以内に全ての食事を摂取した。食事提供後３０分（±５分
）に投与を行った。

被験者には、割り当てられた治療に応じて、ＡＩＣとしての１００ｍｇ化合物１を２錠
または２００ｍｇ錠剤を１錠投与した。投与は全て、２４０ｍＬの室温の非炭酸水ととも
になされた。水は、薬物投与の前後１時間を除き、希望とおりに許可された。

試験用医薬品の識別

被験者の治療群への割り付け方法

投与前に、被験者のイニシャル及び臨床施設によって割り当てられたスクリーニング固
有番号により各被験者を識別した。期間１の第１日の朝、かつ投与前に、各被験者に固有
の被験者番号を割り当てた。

パート２では、期間１の第１日の朝の投与前に、コンピュータ生成無作為化コードに基
づいて、３つの治療順序のうちの１つに被験者をランダムに割り付けた。

試験における用量の選択

パート１：

化合物１の用量は、６０、１６０及び４００ｍｇＱＤ×６日であった。入手可能なヒ
トＰＫ及び前臨床薬理学データに基づけば、これらの用量により、最小と最大の両方のＪ
ＮＫ阻害を含むＰＤ効果範囲がもたらされることが予測された。この用量範囲はまた、ラ
ットで抗線維化活性が観察されたＡＵＣ（２３４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ）に相当するＡＵＣ
をもたらす用量（２４０ｍｇＱＤ）を包含した。

更に、選択された化合物１の用量は、毒性試験及びヒトの経験により裏付けられた。ラ
ット及びイヌにおけるＧＬＰ多重投与毒性試験で化合物１を２８日間試験した。有害反応
レベルが観察されなかったイヌのＡＵＣは、８１２００ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。これは
、定常状態で４８０ｍｇＱＤが投与されているヒトで観察されるＡＵＣよりも高く、最
大４８０ｍｇＱＤ×１４日の化合物１の用量は健康な被験者に十分許容されるものであ
った。

パート２：

製剤化された錠剤の最大単位力価は、２００ｍｇの化合物１であった。その他の単位力
価を有する錠剤は、同じ処方である。ＡＩＣの利用可能な力価は、１０、３０及び１００
ｍｇであった。したがって、単一の２００ｍｇ錠剤（治療Ｅ）のバイオアベイラビリティ
を、２×１００ｍｇＡＩＣ参照（治療Ｄ）と比較して試験した。

製剤化された錠剤は、将来の臨床試験に使用するために計画されたものであり、したが
って、食事影響について、絶食状態下で投与された２００ｍｇの化合物１の製剤化された
錠剤（治療Ｅ）のＰＫを、摂食状態下で投与された２００ｍｇの化合物１の製剤化された
錠剤（治療Ｆ）と比較して評価した。

薬物動態、薬力学及び安全性の変量

薬物動態学的パラメータ

薬物動態学的試料採取の方法及びタイミング

パート１:

化合物１の血漿ＰＫ分析のための血液試料は、第６、第１２及び第１８日の次の時点：
投与前ならびに投与後０．５、２、４、６、１０、１２及び２４時間に採取した。

パート２：

化合物１の血漿ＰＫ分析のための血液試料は、全期間の次の時点、すなわち投与前なら
びに投与後０．５、１、１．５、２、２．５、３、５、８、１２、２４、３６、４８、７
２及び９６時間に採取した。

治療Ｄ（化合物１ＡＩＣ、絶食）中、各ＰＫ時点でＤＢＳ試料（ランセットにより指
に）を被験者から採取し、化合物１の全血中濃度を測定するために使用した。

薬物濃度の決定

化合物１の血漿中濃度は、検証済み液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ－
ＭＳ／ＭＳ）法を使用して測定した。パート２における化合物１の全血中濃度は、検証済
みＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して測定した。

薬物動態学的パラメータの算出

血漿及び全血ＰＫの各パラメータをノンコンパートメント解析により化合物１について
得た。ＰＫパラメータの算出には実際のサンプリング時間を使用した。

パート１:

ＡＵＣ_τ：０時間からタウ時間までのＡＵＣ、タウは投与間隔。

Ｃ_ｍａｘ：最高血漿中濃度。

Ｃ_ｍｉｎ：最低血漿中濃度。

Ｔ_ｍａｘ：Ｃ_ｍａｘまでの時間。

パート２：

ＡＵＣ_ｔ：０時間から最終定量可能濃度までのＡＵＣ。

ＡＵＣ_∞：０時間から無限大時間まで外挿したＡＵＣ。

Ｃ_ｍａｘ：最高血漿中濃度。

Ｔ_ｍａｘ：Ｃ_ｍａｘまでの時間。

ＣＬ／Ｆ：経口投与時の見かけの全身血漿クリアランス。

Ｖ_ｚ／Ｆ：経口投与時の見かけの総分布容積。

ｔ_１／２：終末相の消失半減期。

薬力学的パラメータ

薬力学的試料採取の方法及びタイミング

パート１の場合、期間１の登録から２日前（すなわち、第－２日）までに左臀部の６つ
の非保護部位にＵＶ強度を漸増させてＵＶＢ曝露し、ＵＶＢ曝露から約２４時間（±１時
間）後にＭＥＤを決定した。

ベースライン（第－１日）及び各投与期間の６日目（第６、第１２及び第１８日）に、
被験者のウエストラインと殿裂との間の右臀部上部に皮膚試験部位を線で囲んだ。右臀部
は、４つの異なる試験部位、すなわち、ベースライン時の２倍ＭＥＤ照射のための１つの
部位及び３つの投与期間それぞれの部位に分けられた。各試験部位は、最低３ｃｍ×３ｃ
ｍであった。被験者は、第６、第１２及び第１８日に照射が計画されている投与後２時間
とほぼ同じ時間にベースライン（第－１日）時の２倍のＭＥＤのＵＶ照射を受けた。ＵＶ
照射から８時間後（±１０分）、ＵＶ曝露部位から皮膚パンチ生検検体を採取した。生検
検体は、第三者によって組織スライドに処理され、免疫組織化学（ＩＨＣ）による分析が
なされた。この第三者は、治療期間（ベースライン及び用量）について知らされなかった
。

薬力学的パラメータの決定

生検検体のＰｈｏｓｐｈｏ－ｃ－Ｊｕｎ発現についてＩＨＣにより分析した。Ｐｈｏｓ
ｐｈｏ－ｃ－ＪｕｎのＩＨＣデータは、治療について知らされていない熟練した個人が、
組織切片内で染色された表皮ケラチノサイト核の強度及び数に基づいて０～４のスケール
で主観的に評価した。ＩＨＣはまた、積分光学濃度の自動測定によっても分析した。

被験者

被験者の内訳

全体で、２８名の被験者が本試験に登録し、２７名の被験者が試験を完了した。パート
１において、被験者１６名のうち１５名が試験を完了した。パート２に登録し、無作為化
された被験者は、１２名全員が試験を完了した。パート１において、被験者１名がウイル
ス感染である治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を発現したが、試験責任医師によっ
て、化合物１との関連はないであろうと評価された。ウイルス感染は、第１０日に始まり
、第１１日に試験手順の中止に至った。被験者は、本人の求めにより第１３日に退院する
まで、モニタリングのために施設に留まった。被験者の内訳に関する概要を表３２に表す
。

Ｎ＝被験者の総数、ＰＤ＝薬力、ＰＫ＝薬物動態。

注：中止理由の百分率は、試験から早期離脱した被験者の数に基づく。その他の全ての
百分率は、登録被験者数に基づく。

薬物動態／薬力学の評価

分析集団

薬物動態集団：

ＰＫ集団には、少なくとも１回用量の化合物１が投与された本試験の被験者２８名全員
（パート１で１６名及びパート２で１２名）を含めた。パート１の被験者１名が第１１日
に試験手順を中止した。したがって、この被験者の第１２日または第１８日におけるＰＫ
試料は、採取されなかった。

薬力学集団：

ＰＤ集団には、所定期間内に全ての所要量の化合物１の投与を受け、２倍のＭＥＤが曝
露され、少なくとも１つの治療期間の評価可能な生検検体（ベースライン生検検体を除く
）のある、本試験のパート１の被験者１６名のうち１５名を含めた。被験者１名は、その
ベースラインのｐｈｏｓｐｈｏ－ｃ－Ｊｕｎ光学濃度スコアが、他の被験者のベースライ
ンスコアの平均以下の４標準偏差（ＳＤ）を超えていたためＰＤ集団から除外した。別の
被験者は、第１１日に試験を中止したため、第１２日または第１８日の評価可能な生検検
体はなかったが、第６日以降の生検データがあったため、ＰＤ集団に含めた。

薬物動態／薬力学の結果

薬物動態の結果

化合物１の血漿中濃度及び全血中濃度

化合物１（パート１及びパート２）の時間に対する平均（±標準偏差）血漿中濃度プロ
ファイルをそれぞれ図１０３、図１０４及び図１０５に示す。

個々の濃度－時間データを検討すると、全ての用量レベルで、被験者の大多数が投与後
９６時間まで定量可能な化合物１血漿中濃度を示すことが判明した。図１０６に示すよう
に、化合物１の血漿中濃度は全血中濃度と高度に相関した。

パート１及びパート２の血漿薬物動態パラメータに関する要約統計をそれぞれ表３３及
び表３４に表す。

パート１:

化合物１は、評価した各用量レベルで、Ｔ_ｍａｘ中央値が投与後約１．０～４時間であ
り、単回または多重経口投与後、速やかに吸収された。Ｃ_ｍａｘに到達した後、化合物１
は、双指数関数的に血漿から減少し始めた。化合物１の平均終末相半減期は、多重投与後
の約１４～２１時間であると推定された。化合物１の全身曝露（ＡＵＣ_∞、ＡＵＣ_ｔ及び
Ｃ_ｍａｘ）は、用量が６０ｍｇから４００ｍｇに増えるにつれ、多重経口投与後、用量比
例性を上回って増加するようであった。

ＡＵＣ_０－τ＝０時間からτ（タウ）時間までの血漿中濃度対時間曲線下面積、τは２
４時間（投与間隔の長さ）、Ｃ_ｍａｘ＝最高血漿中濃度、Ｃ_ｍｉｎ＝投与後２４時間での
血漿中濃度、ＣＶ＝変動係数、Ｎ＝被験者総数、Ｔ_ｍａｘ＝最高血漿中濃度到達時間。

^ａ）Ｔ_ｍａｘは、中央値（最低値、最高値）として表す。

治療Ａ：ＡＩＣとしての化合物１６０ｍｇ、ＱＤ×６日。

治療Ｂ：ＡＩＣとしての化合物１１６０ｍｇ、ＱＤ×６日。

治療Ｃ：ＡＩＣとしての化合物１４００ｍｇ、ＱＤ×６日。

ＡＵＣ_∞＝０時間から無限大時間までの血漿中濃度対時間曲線下面積、ＡＵＣ_ｔ＝０時
間から最後の定量可能な濃度までの血漿中濃度対時間曲線下面積、Ｃ_ｍａｘ＝最高血漿中
濃度、ＣＬ／Ｆ：見かけの全身血漿クリアランス、Ｎ＝被験者総数、ｔ_１／２＝終末消失
半減期、Ｔ_ｍａｘ＝最高血漿中濃度到達時間、Ｖｚ／Ｆ＝見かけの総分布容積。

治療Ｅ：１×製剤化された錠剤（複数可）としての化合物１２００ｍｇ、絶食状態下
で単回経口投与。

治療Ｆ：１×製剤化された錠剤（複数可）としての化合物１２００ｍｇ、摂食状態下
で単回経口投与。

パート２において、化合物１は、２×１００ｍｇカプセル剤または２００ｍｇ錠剤の単
回経口投与として行った。絶食状態下において、錠剤は、カプセル剤と比較して同等のＡ
ＵＣ_ｔ及びＡＵＣ_∞に達したが、Ｃ_ｍａｘ（約１７％）は、カプセル剤処方に比べて低か
った（表３４）。Ｔ_ｍａｘは、いずれの処方でも類似していた。

表３３及び表３５に示されるように、絶食状態または摂食状態下で２００ｍｇ錠剤の単
回経口用量として投与された化合物１は、同等のＡＵＣ_ｔ及びＡＵＣ_∞をもたらしたが、
摂食状態のＣ_ｍａｘは、絶食状態と比較してわずかに高かった（約６％差）。化合物１の
Ｔ_ｍａｘ中央値は、絶食状態と比較して、摂食状態下で単一の２００ｍｇ化合物１錠剤を
投与した後には、０．８７時間遅くなった（表３６）。

薬物動態学的パラメータの統計分析

表３５に示されるとおり、ＡＵＣ_ｔ及びＡＵＣ_∞に関する治療間の幾何平均比の９０％
信頼区間は、８０％～１２５％の範囲内に完全に含まれるが、Ｃ_ｍａｘに関する治療間の
幾何平均比の９０％信頼区間は、８０％～１２５％の範囲外であった。統計分析は、ピー
ク濃度（Ｃ_ｍａｘ）が約１７％低いが、２００ｍｇ錠剤が同等の曝露程度をもたらすこと
を更に裏付けている。この結果は、食事の存在が化合物１の錠剤処方のＰＫに影響を与え
なかったことも示した。

化合物１を２００ｍｇ錠剤または２×１００ｍｇカプセル剤として投与した場合、統計
的に有意な変化は確認されなかった（ｐ＞０．０５）。

化合物１を錠剤として食事とともに投与した場合、絶食状態と比較して、ｔ_ｍａｘ中央
値に統計的に有意な（ｐ＜０．０５）増加（０．８７時間の増加）が観察されたが（中央
値の差の９０％信頼区間はゼロを含まない）、この変化（０．８７時間の吸収遅延）は、
臨床的に有意性はないと思われる。

ＡＵＣ_０－∞＝０時間から無限大時間まで外挿した血漿中濃度－時間曲線下面積、ＡＵ
Ｃ_０－ｔ＝０時間から最後の測定可能な時点であるｔ時間までのＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘ＝最高
血漿中濃度、ＬＳ＝最小二乗。

幾何最小二乗（ＬＳ）平均値、幾何ＬＳ平均値の比（摂食／絶食）及び当該比の９０％
信頼区間（ＣＩ）は、自然対数変換した薬物動態に対して、治療、期間及び順序を固定効
果として含み、順序内にネストされた被験者をランダム効果として含む分散分析（ＡＮＯ
ＶＡ）モデルから得た。

比及び当該比の９０％信頼区間は、百分率で表した。

被験者間変動係数＝（ｅｘｐ（ＡＮＯＶＡの平均二乗誤差）－１）×１００の平方根。

ｔ_ｍａｘ＝最高血漿中濃度到達時間。

中央値、中央値の差（摂食－絶食）及び中央値の差の９０％信頼区間は、Ｈｏｄｇｅｓ
－Ｌｅｈｍａｎｎ推定量から得た。

ｐ値は、ウイルコクソン符号順位検定から得た。

薬力学の結果

Ｐｈｏｓｐｈｏｃ－Ｊｕｎの免疫組織化学：定量分析

Ａｐｅｒｉｏイメージングソフトウェア（ＬｅｉｃａＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用
して、Ｐｈｏｓｐｈｏｃ－ＪｕｎのＩＨＣ画像を陽性核染色の積分光学濃度に関してＱ
ｕｉｎｔｉｌｅｓで分析した。Ｐｈｏｓｐｈｏｃ－ｊｕｎスコア（光学濃度スケール）
は、Ａｐｅｒｉｏ核ｐｈｏｓｐｈｏｃ－ｊｕｎ定量的画像解析アルゴリズムにより決定
した場合に、「３＋」の染色強度（陽性染色を決定するためのカットオフ）を有する核の
百分率を表す。個々の積分光学濃度のベースラインに対するパーセントを治療ごとに図１
０７に表す。ｐｈｏｓｐｈｏｃ－ｊｕｎ染色は、６０ｍｇ投与群ではベースラインから
減少しないが、１６０ｍｇ投与群（ｐ＝０．１８）では７．５％減少し、４００ｍｇ群で
は２９．５％減少する（ｐ＜０．０００１）。

以下は、ベースライン値と比較して光学濃度スコアが減少した被験者の百分率である。

６０ｍｇ投与：４／１４＝２９％

１６０ｍｇ投与：１１／１３＝８５％

４００ｍｇ投与：１３／１３＝１００％

Ｐｈｏｓｐｈｏｃ－Ｊｕｎの免疫組織化学：組織病理スコア

Ｐｈｏｓｐｈｏｃ－Ｊｕｎ免疫組織化学（ＩＨＣ）画像を、Ｑｕｉｎｔｉｌｅｓの２
名の独立した病理学者が０～４のスコアスケールを使用して、評価した。上皮ｃ－Ｊｕｎ
陽性核の百分率は、以下のように評価された。

０＝０％～１９％

１＝２０％～３９％

２＝４０％～５９％

３＝６０％～７９％

４＝８０％～１００％

個々の組織病理スコア中央値を治療ごとに図１０７に表し、ベースラインからの絶対変
化を図１０８に表す。組織病理学スコア中央値のベースラインからの変化は、治療による
有意な影響を受けない。３つの全治療群を通して、スコアの増加（１４）よりも減少（１
８）が図面上多く、スコアが変化も減少もしていない個体の百分率は、用量依存的に増加
する。６０ｍｇ投与群で８／１５＝５３％、１６０ｍｇ投与群で１０／１４＝７１％、及
び４００ｍｇ投与群で１１／１４＝７９％。

薬物動態及び薬力学の要約及び結論

薬物動態学の要約及び結論

化合物１のＰＫは、絶食状態または摂食状態下での２００ｍｇの単回経口用量、ならび
に６０ｍｇ、１６０ｍｇ及び４００ｍｇＱＤでの化合物１の多重経口用量の投与後の健
康な被験者において良好に特徴付けられた。

化合物１の全身曝露（ＡＵＣ_ｔ及びＣ_ｍａｘ）は、用量が６０ｍｇから４００ｍｇに増
えるにつれ、多重投与後、用量比例性を上回って増加するようであった。

化合物１は、速やかに吸収され、血漿からゆっくりと消失し、終末消失ｔ_１／２は、２
００ｍｇの単回経口投与後約２０時間であった。

絶食状態下において、２００ｍｇ錠剤の投与は、２×１００ｍｇカプセル剤の投与と比
較して同等のＡＵＣ_ｔ及びＡＵＣ_∞をもたらしたが、Ｃ_ｍａｘ（約１７％）は、カプセル
剤処方に比べて低かった。

食事は、健康な被験者における化合物１の単回経口２００ｍｇ錠剤のＰＫに影響を与え
なかった。

化合物１の血漿中濃度は、全血中濃度によく相関した。

薬力学の要約及び結論

化合物１は、皮膚におけるＵＶＢ誘発ｐｈｏｓｐｈｏｃ－ｊｕｎ発現を用量依存的に
阻害した。ＵＶＢ誘発ｐｈｏｓｐｈｏｃ－ｊｕｎの減少は、試験した化合物１の最高用
量４００ｍｇで２９．５％であり、１６０ｍｇの中間用量で－７．５％であり、６０ｍｇ
の最低用量で変化なしであった（積分光学濃度の自動定量的画像解析により測定）。

組織病理学者によるスコアリングシステムを使用すると、皮膚におけるＵＶＢ誘発ｐｈ
ｏｓｐｈｏｃ－ｊｕｎ発現の化合物１関連阻害は、有意に達しなかった。これは、染色
された表皮ケラチノサイト核の強度及び数に関する熟練した個人による主観的スコアリン
グ（０～４のスケール）を使用した、アッセイの限界に起因すると思われる。

安全性の概要及び結論

全体として、被験者２８名のうち１１名（３９．３％）が１７例のＴＥＡＥを報告した
。

ＳＡＥまたは重症のＴＥＡＥを発現した被験者はいなかった。ＴＥＡＥの大部分は、軽
症の重症度であった。被験者１名がウイルス感染のＴＥＡＥにより試験を中止したが、こ
れは、試験責任医師によって、化合物１との関連はないであろうと判断された。本試験全
体で、被験者２８名のうち１１名（３９．３％）が１７例のＴＥＡＥを報告した。この試
験で最もよくみられたＴＥＡＥは、本質的に胃腸系のものであり、悪心（被験者４名で観
察）及び下痢（被験者２名で観察）が含まれ、これらは、試験責任医師によって、化合物
１との関連が疑われると判断された。臨床的に有意な変化または所見は、いかなるものも
、臨床検査による評価、バイタルサイン測定またはＥＣＧで確認されなかった。全体とし
て、悪心及び下痢は、化合物１のＳＡＤ／ＭＡＤ試験でこれまでに報告されており、標準
的治療で管理可能であることから、試験中に顕著な臨床上の安全性に関する所見はなかっ
た。

化合物１の多重投与は、６０、１６０及び４００ｍｇＡＩＣＱＤで６日間、健康な
男性被験者に投与したとき、安全であり、良好な忍容性であった。摂食と絶食の両方の状
態における製剤化された錠剤としての２００ｍｇの単回投与及び絶食状態におけるＡＩＣ
としての２００ｍｇの単回投与は、健康な被験者で安全であり、良好な忍容性であった。

考察及び全体的結論

考察

本試験の主要目的は、

ヒト皮膚のＵＶ照射後のＪＮＫ活性に対する化合物１の多重経口投与の効果を評価する
こと、

製剤化された化合物１錠剤の食事存在下におけるＰＫを評価すること、及び

単回経口投与後のＡＩＣ製剤に対する製剤化した化合物１錠剤の相対的バイオアベイラ
ビリティを評価することであった。

副次的目的は、化合物１の単回及び多重経口投与ならびに食事と合わせて投与されたと
きの製剤化された化合物１錠剤の安全性及び忍容性を評価することであった。

パート１において、化合物１の定常状態曝露を決定するために、化合物１を６０ｍｇ、
１６０ｍｇ及び４００ｍｇの多重経口用量としてＱＤで６日間、投与した。化合物１の定
常状態曝露（ＡＵＣ_ｔ及びＣ_ｍａｘ）は、用量が６０ｍｇから４００ｍｇに増えるにつれ
、多重投与後、用量比例性を上回って増加するようであった。変動係数に基づくと、ＰＫ
パラメータの被験者間のばらつきは、概ね適度な範囲であった。

パート２において、化合物１を絶食状態及び摂食状態下で２００ｍｇカプセル剤または
２００ｍｇ錠剤の単回経口用量として投与して、２００ｍｇ錠剤が２００ｍｇカプセル剤
と同等の曝露を達成するかどうか、また食事が化合物１のＰＫに影響を与えるのかどうか
について特定した。

化合物１のＰＫは、Ｔ_ｍａｘ中央値が全ての投与量で投与後約１．９５～３時間であり
、すみやかな吸収であることが特徴付けられた。Ｃ_ｍａｘに到達した後、化合物１は、双
指数関数的に血漿から減少し始めた。化合物１の平均終末消失半減期は、約２０時間と推
定された。

絶食状態下において、単一の２００ｍｇ錠剤の投与は、２×１００ｍｇカプセル剤の投
与と比較して同等のＡＵＣ_ｔ及びＡＵＣ_∞に達したが、Ｃ_ｍａｘは、カプセル剤処方に比
べて低かった（約１７％）。Ｔ_ｍａｘは、いずれの処方の投与後でも類似していた。これ
らの結果は、２００ｍｇ錠剤が曝露程度において同等であり、ピーク曝露が約１７％低い
ことを示している。このピーク曝露の低下は、食事として予想される場合、Ｔ_ｍａｘまで
の時間を延ばすことが多い。

絶食状態または摂食状態下で２００ｍｇ錠剤の単回経口用量として投与された化合物１
は、同等のＡＵＣ_ｔ及びＡＵＣ_∞をもたらしたが、摂食状態のＣ_ｍａｘは、絶食状態と比
較してわずかに高かった（約６％差）。化合物１のｔｍａｘ中央値は、絶食状態と比較し
て、摂食状態下で単一の２００ｍｇ化合物１錠剤を投与した後には、０．８７時間遅くな
った。Ｃ_ｍａｘの差がわずかであり、ＡＵＣ曝露に変化がないという結果から、食事は、
化合物１のＰＫに有意性のある影響をもたらさないとみなされる。

化合物１は、ｐｈｏｓｐｈｏｃ－ｊｕｎのＩＨＣ光学濃度を定量的画像解析により測
定したとき、皮膚におけるＵＶＢ誘発ｐｈｏｓｐｈｏｃ－ｊｕｎを用量依存的に阻害し
た。光学濃度スコアがベースラインから減少した被験者の百分率は、６０ｍｇ投与群の２
９％から１６０ｍｇ投与群では８５％まで、４００ｍｇ投与群では１００％まで増加した
。光学濃度スコアのベースラインからの変化率として評価すると、化合物１は、皮膚にお
けるＵＶＢ誘発ｐｈｏｓｐｈｏｃ－ｊｕｎを、４００ｍｇの用量で２９．５％有意に減
少させ、１６０ｍｇの用量では７．５％の非有意の減少であった。

化合物１は、６０、１６０または４００ｍｇＡＩＣの多重経口用量としてＱＤで６日
間、健康な被験者に投与したとき、安全であり、良好な忍容性であった。２００ｍｇ化合
物１の単回経口投与は、絶食状態下でＡＩＣまたは製剤化された錠剤として、また摂食状
態下で製剤化された錠剤として健康な被験者に投与したとき、安全であり、良好な忍容性
であった。

ＳＡＥまたは重症のＴＥＡＥを発現した被験者はいなかった。ＴＥＡＥの大部分は、軽
症の重症度であった。被験者１名がウイルス感染のＴＥＡＥにより試験を中止したが、こ
れは、試験責任医師によって、化合物１との関連はないであろうと判断された。本試験全
体で、被験者２８名のうち１１名（３９．３％）が１７例のＴＥＡＥを報告した。この試
験で最もよくみられたＴＥＡＥは、本質的に胃腸系のものであり、悪心（被験者４名で観
察）及び下痢（被験者２名で観察）が含まれ、これらは、試験責任医師によって、化合物
１との関連が疑われると判断された。臨床的に有意な変化または所見は、いかなるものも
、臨床検査による評価、バイタルサイン測定またはＥＣＧで確認されなかった。

結論

薬物動態に関する結論

絶食状態下において、２００ｍｇ錠剤の投与は、２００ｍｇカプセル剤の投与と同等の
ＡＵＣ_ｔ及びＡＵＣ_∞をもたらしたが、Ｃ_ｍａｘがより低いこと（約１７％）が確認され
た。

化合物１の血漿中濃度は、化合物１の全血中濃度によく相関した。

薬力学に関する結論

安全性に関する結論

化合物１は、６０、１６０及び４００ｍｇＡＩＣの多重経口用量としてＱＤで６日間
投与したとき、健康な男性被験者において安全であり、良好な忍容性であった。

２００ｍｇ化合物１の単回経口投与は、絶食状態下でＡＩＣまたは製剤化された錠剤と
して、また摂食状態下で製剤化された錠剤として投与したとき、健康な被験者において安
全であり、良好な忍容性であった。

６．９．肺線維症の被験者における化合物１の１２週間の多重投与に関する安全性、忍容
性、薬物動態学及び薬力学を評価するための第１ｂ相多施設オープンラベル時差的投与試
験
主要目的：肺線維症の被験者における化合物１の安全性及び忍容性を評価すること。

副次的目的：肺線維症の被験者の血漿試料から化合物１の薬物動態学的（ＰＫ）プロフ
ァイルを評価すること。

試験デザイン。本試験は、オープンラベル時差的用量増加コホート拡大試験であり、ア
メリカ合衆国（ＵＳＡ）及びオーストラリアの複数試験施設で被験者登録を行う。本試験
は、以下の２つの治療群から構成される。
－低用量（１００ｍｇ）の化合物１、連続１２週間１日１回（ＱＤ）経口投与。
－高用量（２００ｍｇ）の化合物１、連続１２週間ＱＤ経口投与。

化合物１の高用量群は、少なくとも３名の被験者が最低２週間の低用量の化合物１を完
了し、低用量治療群が試験用量増加の中止基準を満たさないと判定されるまで開始されな
い。

各被験者は、スクリーニング期間（治療前４週間まで）、１２週間の治療フェーズ及び
４週間の追跡調査のための来院に参加する。被験者は、適格性についてスクリーニングさ
れる。スクリーニング時に組み入れ基準の全てを満たし、除外基準のいずれをも満たさな
い被験者は、第１日に、評価のために、また被験者の登録された用量レベルに従って化合
物１のＱＤ用量の投与を開始するために、試験施設に来院する。３名の被験者がまず登録
され、低用量の化合物１１００ｍｇのＱＤを受け、２週間の治療にわたって、予定され
た全ての評価について評価される。合計で３名の被験者が第２週の来院を完了したら、高
用量レベル（２００ｍｇＱＤ）での試験継続についての決定がなされる。

高用量への増加に関する基準が満たされる場合、低用量（１００ｍｇＱＤ）の被験者
は低用量を続け、更なる３名の被験者が高用量レベル（２００ｍｇＱＤ）に登録される
。高用量への増加に関する基準が満たされない場合、後続の治療群を決定するために、予
め定められた用量増加決定ツリーが利用される。低用量（１００ｍｇＱＤ）での被験者
３名のうち１名が、個々の被験者における投与中止基準を満たす事象を発現した場合、別
の３名の被験者が低用量群に登録される。被験者３名のうち２名以上が、個々の被験者に
おける投与中止基準を満たす場合、用量増加は行われない。個々の被験者が、個々の被験
者における中止基準のいずれかを満たす事象を発現しない限り、全ての被験者（低用量及
び高用量）は、合計１２週間、化合物１を継続する。更に、化合物１の用量は、個々の被
験者における減量基準のいずれかを満たす高用量レベル（２００ｍｇＱＤ）の任意の個
々の被験者に関して、低用量レベル（１００ｍｇＱＤ）に減量されてもよい。高用量群
の２名以上の被験者が、個々の中止基準を満たす事象を発現した場合、更なる３名の被験
者で２００ｍｇＱＤ用量群が繰り返されるか、または更なる３名の被験者が高用量に登
録されるか、または試験が中止され得る。

試験来院は、スクリーニング時、第１日及び第１、第２、第３、第４、第６、第８、第
１０、第１２及び第１６週に行われる。臨床安全性検査評価、ＰＫ評価及びＰＤ分析のた
めに、血液及び尿試料が指定時間に採取される。安全性は、試験全体を通して観察される
。

被験者が試験を中止する場合は、早期中止来院が行われる。

試験集団。試験集団は、肺線維症を患う少なくとも１８歳の成人男性または成人女性の
被験者約９～１８名から構成される。具体的には、被験者は、コンピュータ断層撮影に基
づいて確認された通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）のパターンもしくは非特異性間質性肺炎（
ＮＳＩＰ）のパターン、または外科的肺生検で確認された線維性ＮＳＩＰもしくはＵＩＰ
のパターンを有する。基礎疾患には、限定するものではないが、結合組織疾患を伴う間質
性肺疾患、間質性肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、環境性もしくは薬剤性肺線維症
またはヘルマンスキー・パドラック症候群が含まれ得る。

試験の期間。各被験者の試験期間は、最長２０週間であり、４週間のスクリーニング期
間、１２週間の治療フェーズ及び４週間の追跡調査を含む。試験の総期間は、最初の被験
者の最初の来院から最後の被験者の最後の来院までで、約１２ヶ月が見込まれる。

試験の終了。試験の終了は、試験を完了するための最後の被験者の最後の来院日または
プロトコールもしくは統計解析計画書において予め指定された主要解析、副次的解析及び
／もしくは探索的解析に必要とされる最終データポイントの最後の被験者からの受領日の
いずれか遅い日として定義される。

試験治療。試験治療群は、以下を含む。
－低用量（１００ｍｇ）の化合物１、１２週間ＱＤ経口投与。
－高用量（２００ｍｇ）の化合物１、１２週間ＱＤ経口投与。

化合物１の高用量群は、少なくとも３名の被験者が最低２週間の低用量の化合物１を完
了し、低用量治療群が試験用量増加の中止基準を満たさないと判定された後に開始される
。

個々の被験者における中止基準。被験者に対する化合物１の投与は、以下の個々の被験
者における中止基準のいずれかが生じた場合、中止されるものとする。
－悪心、嘔吐または下痢であって、電解質（ナトリウム、クロール、カリウム及び／また
はクレアチニン）異常をもたらし、かつ／または静脈水分補給を要するもの。
－試験責任医師の決定による腸重積症、腸閉塞症または中程度／重症の消化管出血。
－試験責任医師により化合物１に関連するとみなされたあらゆる重篤な有害事象（ＳＡＥ
）。
－アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフ
ェラーゼ（ＡＳＴ）が８×正常値上限（ＵＬＮ）を超える。
－ＡＬＴまたはＡＳＴが２週間を超えて５×ＵＬＮを超える。
－ＡＬＴまたはＡＳＴが３×ＵＬＮを超え、総ビリルビンが２×ＵＬＮを超える。
－ＡＬＴまたはＡＳＴが３×ＵＬＮを超え、疲労、悪心、嘔吐、右上腹部痛または圧痛、
発熱、発疹及び／または好酸球増加（５％超）の出現を伴うもの。
－被験者に許容できないリスクを与えると思われる他のあらゆる事象。

アミノトランスフェラーゼＡＳＴもしくはＡＬＴまたはビリルビン増大に基づいて、個
々の被験者における投与中止基準を満たす被験者は、再投与されるべきではない。ＡＳＴ
、ＡＬＴまたはビリルビン増加以外の事象に対する再投与は、試験責任医師の裁量で行う
ことができる。被験者には、個々の被験者における中止基準を満たす前に投与されていた
用量と同じ用量が再投与されるものとする。ただし、高用量群の被験者は、試験責任医師
及び試験依頼者がその被験者の最善の利益になると決定した場合、１００ｍｇに減量され
得る。

試験責任医師により化合物１の投与に関連するとみなされた個々の被験者の投与中止基
準を満たす事象を発現している被験者は、その被験者が合計２週間の投与を完了していな
い場合であっても、用量増加決定時に考慮される。

個々の被験者における減量基準。個々の被験者における減量基準は、高用量の化合物１
が投与されている被験者にのみ適用される。低用量の化合物１が投与されている被験者に
は減量は存在しないので、これらの基準を満たす低用量被験者は、注意深く観察されるか
、１００ｍｇＱＤの再投与（試験責任医師の裁量）前に投与中断について検討されるか
、または投与中止もしくはその事象が個々の被験者における中止基準を満たす程度まで悪
化した場合には試験の中止について検討されるものとする。

２００ｍｇのＱＤ投与の被験者が、個々の被験者における減量基準を満たす事象を発現
する場合、被験者がその事象から回復した後、用量を１００ｍｇＱＤに減量することが
できる。被験者の用量は、以下の個々の被験者における減量基準のいずれか１つが生じた
場合、減らされるものとする。
－ＡＬＴまたはＡＳＴが３×ＵＬＮを超え、これが反復分析で確認され、かつ個々の被験
者における中止基準を満たさず、かつ重症の肝毒性の徴候がないもの。試験責任医師はま
た、交絡する医薬品の中止と、被験者の注意深い観察も検討するものとする。
－腹部不快感、悪心または嘔吐などの中程度または重症の胃腸系有害事象（ＡＥ）を発現
しているあらゆる被験者は、試験責任医師の裁量で対処療法的に治療され得る（オンダン
セトロン、サリチル酸ビスマス、５－ＨＴ_３など）。その事象が５日後に改善されない場
合、その事象が改善するまで投与が保留され、改善した時点で化合物１が減量用量で再開
される。
－試験責任医師により化合物１に関連するとみなされ、かつ試験責任医師により用量を減
量することで改善するとみなされたあらゆる他の事象。試験責任医師は、このようないず
れかの用量の減量について、速やかにＣｅｌｇｅｎｅに通知するものとする。

試験用量増加の中止基準。１００ｍｇの低用量治療群から２００ｍｇＱＤの高用量群
への増加を中止するための基準は、少なくとも３名の被験者が最低２週間の低用量の化合
物１を完了した後に評価される。化合物１の高用量（２００ｍｇＱＤ）群は、予め定め
られた用量増加基準が満たされる場合にのみ登録される。

各用量増加前に検討される安全性パラメータには、関連ＡＥ、身体検査の所見、バイタ
ルサイン、１２誘導心電図、臨床検査による安全性試験及び併用薬／処置に関する検討が
含まれる。

薬物動態評価の概要。以下による薬物動態評価項目。
－まばらに採取した化合物１の血漿試料中濃度
－まばらに採取した化合物１の乾燥血液スポット試料中の濃度

以下のパラメータ（これらに限定されない）に関する必要に応じた母集団ベースＰＫ法
：
－見かけのクリアランス。
－見かけのセントラル分布容積。
－一次吸収速度。
－母集団ＰＫ解析では疾患を共変量として探索することが可能である。薬物の最高血漿中
濃度及び血漿中濃度－時間曲線下面積などの導出されるＰＫパラメータはまた、必要に応
じて、集団ＰＫモデルに基づいて決定されてもよい。

薬力学評価の概要。ＰＤバイオマーカーのための採血には、以下が挙げられるが、これ
らに限定されない。
－マトリックスメタロプロテイナーゼ－７
－テネイシンＣ

有効性評価の概要。探索的有効性評価は以下を含む。
－少なくとも、努力肺活量、一秒量及び肺拡散能を含むものとする、肺機能検査。
－パルスオキシメトリによる酸素飽和度。

安全性評価の概要。安全性は、試験全体を通して観察される。化合物１の安全性は、以
下の評価に基づいて評価される。
－完全な身体検査。
－臨床検査による評価（化学、血液学、顕微鏡検査を伴う尿検査）。
－尿妊娠検査。
－ｍｉＲ－１２２レベル。ｍｉＲ－１２２レベルの迅速な反射的評価は、肝毒性の臨床的
徴候もしくは肝機能試験の異常（ＡＳＴまたはＡＬＴ＞２．５×ＵＬＮ）に対して、また
は試験責任医師の裁量により、実施される。
－血清学（Ｂ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎ウイルス抗体及びヒト免疫不全ウイルス）
－肝臓超音波診断。
－ＩＮＲ。
－心拍数、血圧、呼吸数及び体温を含むバイタルサイン。
－１２誘導心電図。
－有害事象。インフォームドコンセント書式に署名がなされた時点から化合物１の最終投
与後２８日までの試験全体を通して、全てのＡＥが観察され、記録される。それ以後のい
ずれかの時点で試験責任医師に知らされ、化合物１の投与との関連が疑われる、あらゆる
ＳＡＥも報告されなければならない。
－被験者がインフォームドコンセント書式に署名した時点から試験終了まで、併用薬及び
併用処置が検討され、記録される。

迅速な反射的評価は、肝毒性の臨床的徴候もしくは肝機能試験の異常（ＡＳＴまたはＡ
ＬＴ＞２．５×ＵＬＮ）に対して、または試験責任医師の裁量により、実施される。肝毒
性の反射的評価には、臨床検査による評価、ｍｉＲ－１２２、肝臓超音波診断、Ｂ型肝炎
表面抗原、Ｃ型肝炎ウイルス抗体及びヒト免疫不全ウイルスに関する血清学、ならびに国
際標準比の繰り返しが含まれる。被験者の徴候及び症状に基づいて、更なる評価が試験責
任医師の裁量で実施されるものとする。試験責任医師はまた、交絡する医薬品の中止と、
被験者の注意深い観察も検討するものとする。

安全性検討会議は、
－最初の被験者への投与後４週間ごと、
－被験者３名が、低用量の化合物１での最初の２週間の治療を完了した後、
－試験責任医師の決定により、いずれかの被験者で著しい毒性が観察された場合
に行われる。

組み入れ基準。被験者候補は、本試験に登録されるには、以下の基準の全てを満たさな
ければならない。１．１８歳以上の被験者。２．次のうちの少なくとも１つによって裏付
けられた肺線維症疾患の臨床診断が確定している。ａ．コンピュータ断層撮影（ＣＴスキ
ャン）に基づいた通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）パターン、またはｂ．ＣＴスキャンに基づ
いた非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）パターン、またはｃ．外科的肺生検で確認された線
維性ＮＳＩＰ、またはｄ．外科的肺生検で確認されたＵＩＰパターン。線維性肺疾患の基
礎的病因は、限定するものではないが、次のうちのいずれか：結合組織疾患を伴う間質性
肺疾患、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、環境性もしくは薬剤性肺線維症、間質性肺線維症の
他の形態、ヘルマンスキー・パドラック症候群を含む、任意の原因であってよい。３．試
験に関連する何らかの手順が実施される前に、書面によるＩＣＦを理解し、自発的に署名
しなければならない。４．試験責任医師とコミュニケーションを取り、試験の要件を理解
及び順守することができ、制限事項及び検査スケジュールを厳守することに同意しなけれ
ばならない。５．ＡＳＴまたは血漿中グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼが正
常値範囲内である。６．ＡＬＴまたは血漿中グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ
が正常値範囲内である。７．総ビリルビン及びＩＮＲが正常値範囲内である。８．試験責
任医師の決定により、臨床的に有意な検査上の試験結果がない。９．男性被験者は、化合
物１の実施中及び試験薬物の最終投与後少なくとも２８日間に妊娠可能な女性（ＦＣＢＰ
）との性行為に携わる場合、天然（動物）薄膜ではないバリア避妊法（例えば、ラテック
ス製またはポリウレタン製コンドームが許容可能）の使用に同意する。ＦＣＢＰは、子宮
摘出もしくは両側卵巣摘出を受けていないか、または少なくとも２４ヶ月連続して自然閉
経していない（すなわち、先行する連続２４ヶ月のいずれかの時点で月経があった）性的
に成熟した女性と定義される。１０．全てのＦＣＢＰは、スクリーニング時及び第１日に
、陰性の妊娠検査を有していなければならない。妊娠の可能性のある行為に携わるあらゆ
るＦＣＢＰは、化合物１の実施中及び化合物１の最終投与後少なくとも２８日間、２つの
形態の避妊法、すなわち、効果の高い１つの形態（すなわち、ホルモン、子宮内避妊器具
、卵管結紮、精管切除したパートナー）と、追加の１つの形態（ラテックス製コンドーム
または天然［動物］薄膜でない任意のラテックス製以外のコンドーム［例えば、ポリウレ
タン］、ダイアフラム、スポンジ）を同時に使用しなければならない。効果の高い１つの
形態の避妊法を使用することができない場合、バリア避妊法のうち２つの形態、すなわち
、ラテックス製コンドームまたは天然（動物）薄膜ではない任意のラテックス製以外のコ
ンドーム［例えば、ポリウレタン］を、殺精子剤を含むスポンジまたは殺精子剤を含むダ
イアフラムのいずれかとともに使用しなければならない。１１．閉経後（スクリーニング
前に月経が２４ヶ月なく、スクリーニング時にエストラジオール量が３０ｐｇ／ｍＬ未満
であり、ＦＳＨ量が４０ＩＵ／Ｌ超であるものと定義される）である女性被験者。

除外基準。被験者候補は、以下のうちのいずれかが生じる場合、登録から除外される。
１．化合物１の初回用量投与前３０日以内、または既知である場合には試験薬（新規化学
物質）の５半減期以内（いずれか長いほう）に、試験薬の曝露を受けた。２．臨床職員の
一員または試験施設職員の家族である被験者。３．スクリーニング時にＦＶＣが予測値の
４０％未満。４．スクリーニング時にＤＬｃｏが予測値の２０％未満。５．被験者の死亡
に帰結するか、またはＩＣＦの署名から１年以内の死亡リスクを増加させる可能性がある
、肺線維症以外の何らかの状態。６．現在治療が必要な肺高血圧症の既知の臨床診断。７
．試験責任医師の決定により、嚢胞性線維症、活動性アスペルギルス症、活動性結核また
は肺線維症以外の他の重篤な呼吸器合併症を有する被験者。反応性気道疾患、慢性閉塞性
肺疾患及び喘息を有する被験者は、繊維症がその被験者の呼吸器障害の主な寄与因子であ
る場合に限り、試験責任医師の意見で、含めることができる。８．投与４週間以内の任意
の細胞傷害性薬の使用。９．肺線維症の何らかの標的治療を現在受けており、かつ初回試
験投与前６週間以上の期間、一定の投与を受けていない（被験者候補は、試験期間中に用
量増加が計画されている場合、除外されるべきである）。１０．初回投与前３０日以内の
Ｅｓｂｒｉｅｔ（登録商標）（ピルフェニドン）またはＯｆｅｖ（登録商標）（ニンテダ
ニブ）の使用。１１．スタチン（ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬）の投与を現在受けてお
り、かつ初回試験投与前６週間以上の期間、一定の投与を受けていない（被験者候補は、
試験期間中に用量増加が計画されている場合、除外されるべきである）。１２．輸送体Ｐ
－ｇｐ、ＢＣＲＰ、ＯＡＴ３、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３及びＯＣＴ２の基質であ
り、狭い治療指数（例えば、Ｐ－ｇｐ基質のジゴキシン）を有する薬を服用している。１
３．初回試験投与から２週間以内の１日あたり３グラムを超える用量でのアセトアミノフ
ェン（パラセタモール）の使用。１４．初回試験投与前２週間以内の１日あたり２グラム
を超える用量でのナイアシンの使用。１５．被験者の試験への参加を妨げる可能性のある
何らかの重大な医学的状態、検査所見の異常または精神医学的疾患。１６．再発性細菌感
染症（過去２年以内に入院に至った及び／または静脈内抗生物質治療を要した少なくとも
３つの主要な感染症）の病歴。１７．ＨＩＶ、ＨＢＶまたはＨＣＶの病歴。最終のＨＣＶ
治療後に６ヶ月の持続的ウイルス学的著効を有した、ＨＣＶが治療された被験者は、含め
ることができる。１８．ＩＣＦに署名する前の５年以内における、非黒色腫皮膚がんを除
く活動性悪性腫瘍の病歴。

６．１０．塩のスクリーニング
６．１０．１．塩の固体状態の特性決定
化合物１の遊離塩基及び塩の物理化学的性質について、物理化学的特性評価にまとめる
。これには、結晶化度、融点、水及び人工胃液（ＳＧＦ、ペプシン非含有）中の溶解度、
吸湿性、ストレス条件下における固体状態の加速物理的及び化学的安定性が含まれる。化
合物１の遊離塩基及び塩の物理化学的性質を表３８にまとめる。評価した塩及び遊離塩基
のうち、リン酸塩が良好な物理化学的性質を示した。

詳細については、以下のセクションに記載した。

^１ＨＮＭＲ：試料の一部をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ_６）（ＴＭＳ含有）
中に溶解し、ＮＭＲ分光計をスキャン回数３２または６４で使用して試験した。

元素分析：塩に関する元素分析は、ＩｎｔｅｒｔｅｋＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ＱＴＩにより実施した。

ラマン：ＲｉｇａｋｕゼロバックグラウンドＸＲＰＤ試料ホルダーに試料の一部を置き
、ラマンを、反射モードを使用して分析した。条件を以下に示した。

露光時間：２秒、

積算回数：２回、

倍率：１０Ｘ、及び

レーザー出力：３００ｍＷ。

ＸＲＰＤ：ＲｉｇａｋｕゼロバックグラウンドＸＲＰＤ試料ホルダーに試料の一部を置
き、ＸＲＰＤを３～４０度の２θ角度から５度／分の速度、４０ｋＶ及び４４ｍＡで使用
して分析した。

同時ＴＧＡ／ＤＳＣ：アルミニウム（Ａｌ）製るつぼに試料の一部を入れ、ＴＧＡ／Ｄ
ＳＣシステムを１０℃／分の加熱速度で使用して試験した。空のＡｌ製パンをブランクと
して使用した。

ＤＳＣ：Ａｌ製試料パンに試料の一部を量り取り、Ａｌ製穴あき蓋を圧着し、ＤＳＣ
Ｑ１０００システムを１０℃／分の加熱速度で使用して試験した。空の蓋付きＡｌ製パン
を標準として使用した。

ＴＧＡ：Ａｌ製試料パンに試料の一部を入れ、ＴＧＡＱ５００システムを１０℃／分
の加熱速度で使用して試験した。

ＤＶＳ：石英試料ホルダーに試料の一部を入れ、ＤＶＳ－Ａｄｖａｎｔａｇｅシステム
を２連続吸着／脱着サイクルで使用して試験した。設定は以下に記載する。

溶媒：水、

温度：２５℃、

吸着／脱着サイクル１：５０－９５－０％相対湿度、

吸着／脱着サイクル２：０－９５－０％相対湿度、

ステップ幅：１０％相対湿度、ならびに

ｄｍ／ｄｔ（％／分）：０．００１／１５分、最低１０分及び最高１８０分。

ＰＬＭ：透明スライドガラス上に試料の一部を置き、シリコーン油で分散させ、１０倍
対象及び透過光の顕微鏡下で観察した。

水及びＳＧＦ中の溶解度：試料の一部を２ｍＬの透明ＨＰＬＣバイアル中に量り取った
。水１ｍＬを添加した後、バイアルにキャップをし、オービタルシェーカー上で３００Ｒ
ＰＭ、周囲温度で２４時間振盪させた。シェーカーから試料を取り出し、校正したｐＨ計
を使用してｐＨ測定を実施した。次いで、０．２μｍのナイロン膜遠心分離管フィルター
を使用して、１４０００ＲＰＭで５分間、試料の一部を濾過した。適切な希釈でＨＰＬＣ
／ＵＶを使用して濾液を分析した。ＸＲＰＤを使用して濾過した固体残留物を分析した。

ＳＧＦ中の溶解度については、上述と同じ手順で試料を調製し、分析した。

６．１０．２．塩の概要
１３の酸性対イオン及び種々の溶媒を使用して、化合物１に関する塩のスクリーニング
を実施した。得られた結晶性塩は、塩酸塩（ＨＣｌ）、硫酸塩（Ｈ_２ＳＯ_４）、リン酸塩
（Ｈ_３ＰＯ_４）、Ｌ－酒石酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、Ｌ－乳酸塩、コハク酸塩、ｐ－トルエ
ン硫酸塩（トシル酸塩）、メタン硫酸塩（メシル酸塩）、ベンゼン硫酸塩（ベシル酸塩）
及びフマル酸塩であった。非晶質塩は、対イオンにクエン酸を使用したときに得られた。
結晶性塩の大部分で多数の形態または多形体が観察された。塩スクリーニングの結果を表
３７にまとめる。

注：

クエン酸塩は、非晶質である。

最初の再結晶化溶媒：Ａ＝ＡＣＮ、Ｂ＝ＥｔＯＨ、Ｃ＝ＥｔＯＡｃ、Ｄ＝アセトン。

遊離塩基：形態Ａ（出発物質）、形態Ｄ（ＭｅＯＨ溶媒和物）。遊離塩基の形態Ａ、形
態Ｂ、形態Ｃ及び形態Ｇは、２０１４年１月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／
９３３，６３６号及び２０１４年７月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／０２５
，１６１号にて既に記載されたものである。

ＭｅＯＡｃ＝酢酸メチル、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＡＣＮ＝アセトニトリル、ＥｔＯ
Ｈ＝エタノール、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＭｅＮＯ_２＝ニトロメタン、ＩＰＡ＝イソプロ
パノール、ＰｓＯＨ＝ｐ－トルエンスルホン酸、ＭｓＯＨ＝メタンスルホン酸。

更に得られた結晶性塩：ベシル酸塩及びフマル酸塩。

物理化学的特性評価には、結晶化度、融点、水及び人工胃液（ＳＧＦ、ペプシン非含有
）中の溶解度、吸湿性、ストレス条件下における固体状態の加速物理的及び化学的安定性
が含まれた。化合物１の遊離塩基及び塩の物理化学的性質を表３８にまとめる。評価した
塩及び遊離塩基のうち、リン酸塩がより良好な物理化学的性質を示した。

６．１０．３．塩の調製
Ｌ－アスパラギン酸以外の全ての酸について、０．１２ｍｏｌ／Ｌの濃度を使用した。
ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、Ｌ－乳酸、メタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸
はＡＣＮで調製し、Ｌ－酒石酸、Ｌ－リンゴ酸、クエン酸、コハク酸、ｐ－トルエンスル
ホン酸及びフマル酸はＭｅＯＨで調製した。Ｌ－アスパラギン酸（０．０３ｍｏｌ／Ｌ）
は水で調製した。化合物１（遊離塩基）６０４．８ｍｇをメタノール／ジクロロメタン（
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１／１ｖ／ｖ、予め混合）５０ｍＬ中に溶解し、５分間の超音波処理
後、濃度１２．１ｍｇ／ｍＬの透明溶液を得た。ベシル酸塩及びフマル酸塩の試料を除き
、これを塩調製物として使用した。

塩試料は、１：１．０５の遊離塩基：酸の化学量論比に基づいて調製した。１．０４ｍ
Ｌの遊離塩基溶液のアリコート（すなわち、０．０３９ｍｍｏｌｅの遊離塩基）を０．３
４２ｍＬの酸（すなわち、０．０４１ｍｍｏｌｅの酸）と混合して、２ｍＬまたは４ｍＬ
の透明ガラスバイアル中に１つの塩試料を得た。各酸について、４つの塩試料を同様の手
順で調製した。

ベシル酸塩及びフマル酸塩に関しては、２ｍＬのＭｅＯＨ／ジクロロメタン中に３３．
３ｍｇの化合物１（遊離塩基）を溶解して、１６．７ｍｇ／ｍＬの溶液を生成した。１ｍ
Ｌの遊離塩基溶液を０．４５３ｍＬの酸と混合して塩試料を得、各酸について、試料を１
つのみとした。

塩試料の調製は、次のステップを含んだ。

１）化合物１の溶液を入れた試料バイアルにカバー（２ｍＬバイアルの場合）またはキ
ャップ（４ｍＬバイアルの場合）をし、オービタルシェーカー上で、１５０ＲＰＭ、周囲
温度で２時間振盪する、

２）カバーまたはキャップを取り外す、

３）ドラフトチャンバー中、窒素パージ下で試料バイアル中の溶媒を蒸発させる、

４）１つの試料に対して１つの溶媒になる方法に基づいて、各酸性対イオンに対応する
４つの試料バイアル中にＡＣＮ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンをそれぞれ添加す
る、

５）酸性対イオンを添加する、

６）試料バイアルにカバーまたはキャップをし、２００ＲＰＭ、周囲温度で２４時間振
盪する、

７）カバー及びキャップを取り外す、

８）ドラフトチャンバー中、窒素パージ下で試料バイアル中の溶媒を蒸発させる、

９）乾燥時に粉末様固体が目視で観測されない場合、粉末様固体が生成されるように追
加の溶媒を添加する、

１０）乾燥中に粉末様固体が目視で観測される場合、０．４５μｍのナイロン膜遠心分
離管フィルターを使用して、１４０００ＲＰＭで５分間、試料を濾過する、

１１）固体を回収し、実験室真空系に接続された密閉チャンバ内で２時間、固体を乾燥
させる、ならびに

１２）最後に固体を回収する。

これらの固体を、ラマン、ＸＲＰＤ、プロトンＮＭＲ（^１ＨＮＭＲ）、ＴＧＡ／ＤＳ
Ｃ及び／またはＰＬＭを使用する分析に供した。

６．１０．４．元素分析
元素分析の結果を表３９に表す。これらは、試験した元素の理論値と一致する。

注：Ｌ－酒石酸塩の理論値の計算は、ヘミ酒石酸二水和物に基づく。

６．１０．５．塩スクリーニングの結果
表３７に表されるとおり、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、Ｌ－酒石酸、Ｌ－乳酸、
Ｌ－リンゴ酸、コハク酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸の各酸について
は、結晶性塩が得られた。クエン酸では、非晶質塩が得られた。

ＸＲＰＤ及びラマンデータに基づくと、Ｈ_３ＰＯ_４塩及びＬ－酒石酸塩以外の塩で多数
の形態が観察された。^１ＨＮＭＲ及び同時ＴＧＡ／ＤＳＣでは、水または有機溶媒を含
有する形態がいくつか示された。

６．１０．５．１．化合物１のＨＣｌ塩
全部で７つの異なる形態のＨＣｌ塩を調製した。

簡潔に述べれば、以下の７つの形態のＨＣｌ塩を調製した。

ＨＣｌ塩の形態１：ＡＣＮ中での結晶化、ＳＧＦ中への懸濁、または水分への曝露によ
り得られる水和物；

ＨＣｌ塩の形態２：水を含有し、ＥｔＯＨ／ＩＰＡまたはＩＰＡ中での結晶化により得
られるもの、水分に曝露したとき水和物（形態１）に変換され、水に懸濁したとき（形態
７）に変換される；

ＨＣｌ塩の形態３：ＥｔＯＡｃ中での結晶化により得られるもの；

ＨＣｌ塩の形態４：アセトン中での結晶化により得られるもの；

ＨＣｌ塩の形態５：形態２を１８０℃まで加熱して得られるもの、水分に曝露したとき
水和物の形態１に変換される；

ＨＣｌ塩の形態６：形態２を２２０℃まで加熱して得られる脱水和物、水分に曝露した
とき水和物の形態１に変換される；

ＨＣｌ塩の形態７：形態１を周囲温度で水に懸濁することにより得られる水和物。

化合物１のＨＣｌ塩の形態１～４のＸＲＰＤパターン及びラマンスペクトルをそれぞれ
図６及び図７に示す。

ＨＣｌ塩の形態１は、図７５に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。

ＨＣｌ塩の形態１のＸ線回折ピークの一覧を以下の表４０に示す。

ＨＣｌ塩の形態２は、図７６に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。ＨＣｌ
塩の形態２のＸ線回折ピークの一覧を以下の表４１に示す。

ＨＣｌ塩の形態３は、図７７に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。

ＨＣｌ塩の形態３のＸ線回折ピークの一覧を以下の表４２に示す。

ＨＣｌ塩の形態４は、図７８に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。

ＨＣｌ塩の形態４のＸ線回折ピークの一覧を以下の表４３に示す。

ＨＣｌ塩の形態５は、図７９に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。

ＨＣｌ塩の形態５のＸ線回折ピークの一覧を以下の表４４に示す。

ＨＣｌ塩の形態６は、図８０に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。

ＨＣｌ塩の形態６のＸ線回折ピークの一覧を以下の表４５に示す。

ＨＣｌ塩の形態７は、図８１に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。

ＨＣｌ塩の形態７のＸ線回折ピークの一覧を以下の表４６に示す。

ＨＣｌ塩の形態２のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラム（図３４）において、ＴＧＡで１１９
．９℃まで加熱した時の２．８２％の重量減少は、物質中の水分に起因する。ＤＳＣサー
モグラムにおける１６３．０℃での小さな吸熱ピークは、２２０℃前後での融解及び分解
が続く、固体－固体転移事象であると思われる。

ＨＣｌ塩の形態２の吸着／脱着を図４１に表す。このＨＣｌ塩（形態２）は、本質的に
吸湿性であり、水分を吸収すると一水和物を形成する可能性があることが示された。水分
の吸収は、サイクル２の吸着等温線から４０％の相対湿度で４．８９％である。これは、
ＨＣｌ塩の一水和物に関する含水量の理論値（４．７９％）に近い。水和物は吸湿性でな
いが、２５℃でも相対湿度が２０％未満であれば、水分は速やかに離脱するようである。
図４２に示されるように、ＤＶＳ後の試料のＸＲＰＤパターンは、出発物質のＸＲＰＤパ
ターンとは異なる。

ストレス条件下における化合物１のＨＣｌ塩のＸＲＰＤパターンを図５５に表す。出発
物質のＸＲＰＤパターンと比較すると、８０℃下で２週間保存したＨＣｌ塩の形態２のＸ
ＲＰＤパターンは変わらないが、８０℃／７５％の相対湿度下で保存したＨＣｌ塩のＸＲ
ＰＤパターンは異なる。これらの結果により、このＨＣｌ塩は、８０℃の乾燥条件下で物
理的に安定であるが、湿潤条件下では安定でないことが示される。

ＤＳＣにてＨＣｌ塩の形態２を１０℃／分で１８０℃まで加熱した。試料パンが３５～
４５℃の間で排出されたＤＳＣ実行終了時の固体残留物について、ラマン及びＸＲＰＤを
即座に実施した。その後、固体残留物を４０℃／７５％の相対湿度で６日まで保存し、Ｘ
ＲＰＤを使用して試験した。

ＤＳＣにてＨＣｌ塩の形態２を１０℃／分で２２０℃まで加熱した。試料パンが３５～
４５℃の間で排出されたＤＳＣ実行終了時の固体残留物について、ラマン及びＸＲＰＤを
即座に実施した。その後、固体残留物を４０℃／７５％の相対湿度で６４時間まで保存し
、ＸＲＰＤを使用して試験した。

図５６のラマン及び図５７のＸＲＰＤにより示されるように、ＨＣｌ塩の形態２をそれ
ぞれ１８０℃及び２２０℃まで加熱すると、２つのＨＣｌ塩の新しい形態が得られた。１
８０℃まで加熱した材料を形態５、２２０℃まで加熱した材料を形態６と名付けた。２つ
の形態は、４０℃／７５％の相対湿度で保存した後、同じ条件で２週間保存した加熱して
いないＨＣｌ塩（出発物質）と同じＸＲＰＤパターンを示した。これにより、形態５及び
形態６は、４０℃で水分に曝されると、水和物になる傾向があることが示された。物理的
安定性試験のために４０℃／７５％の相対湿度で保存したＨＣｌ塩の試料は水和物である
ことがＴＧＡ／ＤＳＣ（図５８）により確認された。図５７のＸＲＰＤにより示されるよ
うに、水和物は、水中におけるＨＣｌ塩の溶解度試験から得た固体残留物（暫定的に形態
７と指定する）とは異なる。

ＨＣｌ塩（形態２）に関する同時ＴＧＡ／ＤＳＣについても、２２０℃まで加熱し、２
５℃まで冷却し、次いで２８０℃まで加熱することにより実施した。加熱／冷却速度は１
０℃／分であった。ＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを図５９に表す。最初の加熱プロセスに
より、１３１．２℃までのＴＧＡから２．９１％の重量減少が観察された。２１０℃まで
の２回目の加熱中には、いかなる重量減少も他の熱事象も観察されなかった。これは、形
態６（２２０℃まで加熱したＨＣｌ塩）は水を含有しないことを示す。ＨＣｌ塩の形態１
は、最初にＡＣＮを使用する結晶化により得たが（^１ＨＮＭＲに基づくと、試料中に含
有されるＡＣＮはない）、ＳＧＦ中に懸濁したＨＣｌ塩または水分に曝露したＨＣｌ塩と
同じ物質である可能性が高い。図６０に示されるとおり、形態１は、水和物であると思わ
れた。形態６は水を含有しないが、水分に曝露したとき水和物に変換されることから、脱
水和物である可能性が高かった。

６．１０．５．２．化合物１のＨ_２ＳＯ_４塩
Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態１は、ＡＣＮ、ＩＰＡまたはＥｔＯＡｃ中に化合物１及びＨ_２ＳＯ
_４を含む溶液の蒸発により調製した。Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態２は、アセトン中に化合物１及
びＨ_２ＳＯ_４を含む溶液の蒸発により調製した。

化合物１のＨ_２ＳＯ_４塩の形態１～２のＸＲＰＤパターン及びラマンスペクトルをそれ
ぞれ図８及び図９に示す。

Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態１は、図８２に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。

Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態１のＸ線回折ピークの一覧を以下の表４７に示す。

Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態２は、図８３に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。

Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態２のＸ線回折ピークの一覧を以下の表４８に示す。

Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態１のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラム（図３５）において、ＴＧＡで１
１９．９℃まで加熱したときの０．２８％の重量減少は、物質中の微量の水分に起因する
。ＤＳＣサーモグラムでは８６．０℃～８８．４℃に小さなＴ_ｇ様事象が認められたが、
本研究で更なる調査は行わなかった。ＴＧＡサーモグラムは、１１９．９℃から連続的な
重量減少が始まることを示し、ＤＳＣは、２２０℃前後で著しい融解及び分解が開始する
ことを示した。

Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態１の吸着／脱着を図４３に表す。このＨ_２ＳＯ_４塩（形態１）は、
本質的に吸湿性であることが示された。図４４に示されるように、ＤＶＳ試験後の固体残
留物のＸＲＰＤパターンは、出発物質のＸＲＰＤパターンとは異なる。

ストレス条件下における化合物１のＨ_２ＳＯ_４塩のＸＲＰＤパターンを図６１に表す。
出発物質のＸＲＰＤパターンと比較すると、８０℃下で２週間保存したＨ_２ＳＯ_４塩のＸ
ＲＰＤパターンは変わらないが、８０℃／７５％の相対湿度下で保存したＨ_２ＳＯ_４塩の
ＸＲＰＤパターンは異なる。これらの結果により、このＨ_２ＳＯ_４塩は、８０℃の乾燥条
件下で物理的に安定であるが、湿潤条件下では安定でないことが示される。化学的安定性
により、Ｈ_２ＳＯ_４塩がストレス条件下で安定であることが示されたので、８０℃／７５
％の相対湿度条件下で２週間保存してＨ_２ＳＯ_４塩の新しい形態（形態３）を得た。

Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態３は、図８４に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。

Ｈ_２ＳＯ_４塩の形態３のＸ線回折ピークの一覧を以下の表４９に示す。

６．１０．５．３．化合物１のＨ_３ＰＯ_４塩
化合物１のＨ_３ＰＯ_４塩は、ＡＣＮ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃまたはアセトン中に化合物
１及びＨ_３ＰＯ_４を含む溶液の蒸発により調製した。

化合物１のＨ_３ＰＯ_４塩のＸＲＰＤパターン及びラマンスペクトルをそれぞれ図１０及
び図１１に示す。

Ｈ_３ＰＯ_４塩は、図８５に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。

Ｈ_３ＰＯ_４塩のＸ線回折ピークの一覧を以下の表５０に示す。

Ｈ_３ＰＯ_４塩のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラム（図３６）において、ＴＧＡで１１９．９
℃まで加熱したときの０．２５％の重量減少は、物質中の微量の水分に起因する。ＴＧＡ
の結果は、連続的な重量減少が１６９．９℃前後から開始することを示し、ＤＳＣは、２
３８．３℃の開始温度を有する融解及び分解を示した。

Ｈ_３ＰＯ_４塩の吸着／脱着を図４５に表す。Ｈ_３ＰＯ_４塩が吸湿性でないことが示され
ている。図４６に示されるように、ＤＶＳ試験後の固体残留物のＸＲＰＤパターンは、出
発物質のＸＲＰＤパターンと変わらなかった。

ストレス条件下における化合物１のＨ_３ＰＯ_４塩のＸＲＰＤパターンを図６２に表す。
出発物質のＸＲＰＤパターンと比較すると、Ｈ_３ＰＯ_４塩のＸＲＰＤパターンは、出発物
質のＸＲＰＤパターンと同じであり、これは、８０℃の条件下及び８０℃／７５％の相対
湿度の条件下で２週間にわたって物理的に安定であったことを示す。

６．１０．５．４．化合物１のＬ－酒石酸塩
化合物１のＬ－酒石酸塩は、ＡＣＮ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃまたはアセトン中に化合物
１及びＬ－酒石酸を含む溶液の蒸発により調製した。

化合物１のＬ－酒石酸塩のＸＲＰＤパターン及びラマンスペクトルをそれぞれ図１２及
び図１３に示す。

Ｌ－酒石酸塩の形態１は、図８８に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。

Ｌ－酒石酸塩の形態１のＸ線回折ピークの一覧を以下の表５１に示す。

Ｌ－酒石酸塩の形態２は、図８９に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。

Ｌ－酒石酸塩の形態２のＸ線回折ピークの一覧を以下の表５２に示す。

Ｌ－酒石酸塩は、図１４の^１ＨＮＭＲ及び図１５のＴＧＡ／ＤＳＣから示されるよう
に、ヘミ酒石酸二水和物であった。^１ＨＮＭＲは、化合物１の遊離塩基とＬ－酒石酸の
化学量論比が約２：１であることを示した。ＴＧＡ／ＤＳＣは、Ｌ－酒石酸塩の再結晶化
に異なる溶媒を使用した場合、類似の重量減少及び融解事象を示し、水和物であることが
示された。

Ｌ－酒石酸塩のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラム（図３７）において、ＴＧＡで１１９．９
℃まで加熱した時の３．９７％の重量減少は、物質中の水分に起因し、８９．５℃の開始
温度を有するＤＳＣ中の脱水事象に一致している。これにより、この試料は、含水量の理
論値が４．３４％である二水和物である可能性が示された。ＴＧＡ及びＤＳＣの両方から
裏付けられるように、脱水生成物は、２０１．５℃前後で融解及び分解が開始した。

Ｌ－酒石酸塩の吸着／脱着を図４７に表す。Ｌ－酒石酸塩は水和物であるが、塩調製時
に真空オーブンで乾燥すると、水分が部分的に失われる。吸着試験で水分に曝されると、
吸収された水がまず消費され、水和物の形成を満たすことから、Ｌ－酒石酸塩の水和物は
、わずかに吸湿性である。図４９に示されるように、ＤＶＳ試験後の固体残留物のＸＲＰ
Ｄパターンは、出発物質のＸＲＰＤパターンと変わらなかった。Ｌ－酒石酸塩を５０℃で
３時間予熱し、直ちに２サイクル吸着／脱着プロセス（すなわち、０－９５－０－９５－
０％の相対湿度）を開始することにより、更なるＤＶＳ試験を実施した。５．５３％の重
量減少は、出発物質に関するＴＧＡで観察された３．９７％よりも大きかったことから、
Ｌ－酒石酸塩が、真空オーブンから取り出した後すぐに水分を再摂取したことがわかる。
予熱後の吸着／脱着等温線を図４８に表した。２０％の相対湿度のＲＨであっても、水和
物が速やかに形成されることが明示された。試験は、２時間以内に２０％の相対湿度に達
する。サイクル１の２０％の相対湿度での吸着は４．３２％であり、これは、ヘミ酒石酸
二水和物塩中の含水量の理論値（４．３４％）によく合致する。８０％の相対湿度での水
和物の水吸収は、０．８１％と推定される（すなわち、サイクル１の吸着における２０％
の相対湿度と８０％の相対湿度との差）。吸着／脱着は、２５℃でのサイクル２の吸着／
脱着を通して再現できる。ＤＶＳ試験終了後、固体残留物は、出発物質及び予熱ステップ
なしの先のＤＶＳ試験から得た固体のＸＲＰＤパターンと同じＸＲＰＤパターンであった
。

図６３に表されるように、ストレス条件下の化合物１のＬ－酒石酸塩のＸＲＰＤパター
ンは、出発物質のＸＲＰＤパターンと同じであり、これは、８０℃の条件下及び８０℃／
７５％の相対湿度の条件下で２週間にわたって物理的に安定であったことを示している。

試料を５℃／分で加熱し、ＸＲＤを１２°／分の２θでスキャンすることにより、Ｌ－
酒石酸塩に関するＸＲＤ－ＤＳＣ組み合わせ実験を実施した。データを図６４に図示した
。ＸＲＰＤパターン（左側）が９６．５℃～１３１．５℃で変化しており、ＤＳＣ（右側
）で観察された吸熱ピークと一致している。これにより、この温度範囲で脱水が生じ、無
水物になることが示された。

Ｌ－酒石酸塩の無水物を単離するために、ＤＳＣでＬ－酒石酸塩の一部を１３０℃まで
１０℃／分で加熱した。ＸＲＰＤを使用して固体残留物を即座に分析した。図６５に示さ
れるように、ＸＲＰＤパターンは、加熱前と加熱後の材料で同一であり、無水物が迅速に
水分を摂取して水和物を形成することが示唆される。したがって、水和物は、無水物より
も安定である。

６．１０．５．５．化合物１のＬ－乳酸塩
Ｌ－乳酸塩の形態１は、ヘキサン中に化合物１及びＬ－乳酸を含む溶液の蒸発により調
製した。Ｌ－乳酸塩の形態２は、ＥｔＯＡｃ中に化合物１及びＬ－乳酸を含む溶液の蒸発
により調製した。

化合物１のＬ－乳酸塩のＸＲＰＤパターン及びラマンスペクトルをそれぞれ図１６及び
図１７に示す。

Ｌ－乳酸塩の形態１は、図８６に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。

Ｌ－乳酸塩の形態１のＸ線回折ピークの一覧を以下の表５３に示す。

Ｌ－乳酸塩の形態２は、図８７に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。

Ｌ－乳酸塩の形態２のＸ線回折ピークの一覧を以下の表５４に示す。

Ｌ－乳酸塩の形態２のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラム（図３９）において、加熱時の連続
的な重量減少が認められ、ＴＧＡの結果では７６．５℃前後から開始する。１１９．９℃
まで加熱した時の１．７４％の総重量減少は、試料中の水分に起因した。ＤＳＣ曲線で１
４５．３℃の開始温度を有する吸熱ピークは、ＴＧＡ曲線の同じ温度範囲における著しい
重量減少と関連し、塩の分解を示すが、これは更なる実験で確認された。

Ｌ－乳酸塩の形態２の吸着／脱着を図５２に表す。Ｌ－乳酸塩が中程度に吸湿性である
ことが示されている。図５３に示されるように、ＤＶＳ試験後の固体残留物のＸＲＰＤパ
ターンは、出発物質のＸＲＰＤパターンと同じである。

図６７に表されるように、ストレス条件下の化合物１のＬ－乳酸塩の形態２のＸＲＰＤ
パターンは、出発物質のＸＲＰＤパターンと異なった。これは、Ｌ－乳酸塩の形態２が８
０℃の条件下及び８０℃／７５％の相対湿度の条件下で２週間にわって物理的に安定でな
かったことを示唆している。

６．１０．５．６．化合物１のＬ－リンゴ酸塩
Ｌ－リンゴ酸塩の形態１は、ＡＣＮ中に化合物１及びＬ－リンゴ酸を含む溶液の蒸発に
より調製した。Ｌ－リンゴ酸塩の形態２は、ＭｅＮＯ_２中に化合物１及びＬ－リンゴ酸を
含む溶液の蒸発により調製した。Ｌ－リンゴ酸塩の形態３は、ＥｔＯＡｃ中に化合物１及
びＬ－リンゴ酸を含む溶液の蒸発により調製した。Ｌ－リンゴ酸塩の形態４は、ＩＰＡ中
に化合物１及びＬ－リンゴ酸を含む溶液の蒸発により調製した。Ｌ－リンゴ酸塩の^１Ｈ
ＮＭＲは、化合物１の遊離塩基とＬ－リンゴ酸の化学量が約１：１であることを示した。

化合物１のＬ－リンゴ酸塩のＸＲＰＤパターン及びラマンスペクトルをそれぞれ図１８
及び図１９に示す。

Ｌ－リンゴ酸塩の形態１は、図９０に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。

Ｌ－リンゴ酸塩の形態１のＸ線回折ピークの一覧を以下の表５５に示す。

Ｌ－リンゴ酸塩の形態２は、図９１に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。

Ｌ－リンゴ酸塩の形態２のＸ線回折ピークの一覧を以下の表５６に示す。

Ｌ－リンゴ酸塩の形態３は、図９２に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。

Ｌ－リンゴ酸塩の形態３のＸ線回折ピークの一覧を以下の表５７に示す。

Ｌ－リンゴ酸塩の形態４は、図９３に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。

Ｌ－リンゴ酸塩の形態４のＸ線回折ピークの一覧を以下の表５８に示す。

Ｌ－リンゴ酸塩の形態２のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラム（図３８）において、ＴＧＡで
９４．８℃まで加熱した時の１．２１％の重量減少は、物質中の水分に起因する。多数の
吸熱事象がＤＳＣの結果で観察された。１００．８℃の開始温度を有する最初の事象は、
固体－固体転移事象であると思われた。２番目の事象に続いて３番目のブロードな事象が
あり、これは、ＴＧＡ上の連続的かつ著しい重量減少を有する温度範囲と一致することか
ら、融解及び分解が生じたことを示唆している。

Ｌ－リンゴ酸塩の形態２の吸着／脱着を図５０に表す。Ｌ－リンゴ酸塩が吸湿性物質で
あることが示されている。図５１に示されるように、ＤＶＳ試験後の固体残留物のＸＲＰ
Ｄパターンは、出発物質のＸＲＰＤパターンとは異なる。

図６６に表されるように、ストレス条件下の化合物１のＬ－リンゴ酸塩のＸＲＰＤパタ
ーンは、出発物質のＸＲＰＤパターンと異なった。これは、Ｌ－リンゴ酸塩が８０℃の条
件下及び８０℃／７５％の相対湿度の条件下で２週間にわって物理的に安定でなかったこ
とを示している。

６．１０．５．７．化合物１のクエン酸塩
化合物１のクエン酸塩は、ＭＴＢＥ、ＭｅＮＯ_２、ヘキサンまたはＭｅＯＡｃ中に化合
物１及びクエン酸を含む溶液の蒸発により調製した。クエン酸塩に関する図２０のＸＲＰ
Ｄパターン及び図２１のラマンスペクトルは、クエン酸塩が非晶質であることを示した。
クエン酸塩の^１ＨＮＭＲは、化合物１の遊離塩基とクエン酸の化学量が約１：１である
ことを示した。

６．１０．５．８．化合物１のコハク酸塩
コハク酸塩の形態１は、ＡＣＮまたはＥｔＯＨ中に化合物１及びコハク酸を含む溶液の
蒸発により調製した。コハク酸塩の形態２は、ＥｔＯＡｃ中に化合物１及びコハク酸を含
む溶液の蒸発により調製した。アセトンを使用してコハク酸塩を結晶化すると、コハク酸
塩（形態１）及び遊離塩基（形態Ｂ）の混合物が得られた。

コハク酸塩の形態１～２のＸＲＰＤパターン及びラマンスペクトルをそれぞれ図２２及
び図２３に示す。

コハク酸塩の形態１は、図９４に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。

コハク酸塩の形態１のＸ線回折ピークの一覧を以下の表５９に示す。

コハク酸塩の形態２は、図９５に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。

コハク酸塩の形態２のＸ線回折ピークの一覧を以下の表６０に示す。

６．１０．５．９．化合物１のトシル酸塩
トシル酸塩の形態１は、ＡＣＮ中に化合物１及びｐ－トルエンスルホン酸を含む溶液の
蒸発により調製した。トシル酸塩の形態２は、ＭｅＮＯ_２またはアセトン中に化合物１及
びｐ－トルエンスルホン酸を含む溶液の蒸発により調製した。トシル酸塩の形態３は、Ｅ
ｔＯＡｃ中に化合物１及びｐ－トルエンスルホン酸を含む溶液の蒸発により調製した。

トシル酸塩の形態１～３のＸＲＰＤパターン及びラマンスペクトルをそれぞれ図２４及
び図２５に示す。

トシル酸塩の形態１は、図９６に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。

トシル酸塩の形態１のＸ線回折ピークの一覧を以下の表６１に示す。

トシル酸塩の形態２は、図９７に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。

トシル酸塩の形態２のＸ線回折ピークの一覧を以下の表６２に示す。

トシル酸塩の形態３は、図９８に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。

トシル酸塩の形態３のＸ線回折ピークの一覧を以下の表６３に示す。

６．１０．５．１０．化合物１のメシル酸塩
メシル酸塩の形態１は、ＡＣＮ／ＩＰＡ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡまたはアセトン中に化合物
１及びメタンスルホン酸を含む溶液の蒸発により調製した。メシル酸塩の形態２は、Ｅｔ
ＯＡｃ中に化合物１及びメタンスルホン酸を含む溶液の蒸発により調製した。

メシル酸塩の形態１～２のＸＲＰＤパターン及びラマンスペクトルをそれぞれ図２６及
び図２７に示す。

メシル酸塩の形態１は、図９９に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。メシ
ル酸塩の形態１のＸ線回折ピークの一覧を以下の表６４に示す。

メシル酸塩の形態２は、図１００に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。

メシル酸塩の形態２のＸ線回折ピークの一覧を以下の表６５に示す。

６．１０．５．１１．化合物１のベシル酸塩及びフマル酸塩
各酸について、それぞれ試料を１つのみ調製した。両方の塩が結晶性であった。化合物
１のフマル酸塩は、ＡＣＮ中に化合物１及びフマル酸を含む溶液の蒸発により調製した。
ベシル酸塩は、ＭｅＮＯ_２中に化合物１及びベンゼンスルホン酸を含む溶液の蒸発により
調製した。フマル酸塩の^１ＨＮＭＲスペクトルは、フマル酸塩がヘミフマル酸塩である
可能性を示した（すなわち、遊離塩基とフマル酸の化学量が２：１であった）。

化合物１のベシル酸塩及びフマル酸塩のＸＲＰＤパターン及びラマンスペクトルをそれ
ぞれ図２８及び図２９に表す。

ベシル酸塩は、図１０１に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。

ベシル酸塩のＸ線回折ピークの一覧を以下の表６６に示す。

フマル酸塩は、図１０２に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。

フマル酸塩のＸ線回折ピークの一覧を以下の表６７に示す。

６．１０．６．塩スケールアップの結果
スクリーニング研究から観察された結晶性塩の形態、すなわち、ＨＣｌ（形態２）、Ｈ
_２ＳＯ_４（形態１）、Ｈ_３ＰＯ_４（形態１）、Ｌ－酒石酸塩（形態１、ヘミ酒石酸水和物
）、Ｌ－リンゴ酸塩（形態２）及びＬ－乳酸塩（形態２）は、首尾良くスケールアップさ
れ、遊離塩基とともに特性評価を行った。

酸の濃度は、塩スクリーニング実験で使用したものとは異なった。塩スケールアップに
使用した化合物１の量及び酸を表６８にまとめた。

化合物１の遊離塩基を秤量し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶解し、次いで、４０ｍＬの透明
ガラスバイアル中で、指定のモル比に基づいて酸性対イオン溶液と混合した。次いで、バ
イアルにキャップをし、２００ＲＰＭ、周囲温度で２時間振盪させた。その後、キャップ
を取り外し、窒素パージ下で乾燥させるためにバイアルをドラフトチャンバー中に保存し
た。次いで、再結晶化溶媒を試料に加え、懸濁液試料を生成した。全ての塩を同じ手順で
調製した。６ｍＬの最終再結晶化溶媒を次のとおり試料に加えた。

ＨＣｌ塩の試料にＩＰＡ、

Ｈ_２ＳＯ_４塩の試料にＩＰＡ、

Ｈ_３ＰＯ_４塩の試料にＥｔＯＡｃ、

Ｌ－酒石酸塩の試料にアセトン、

Ｌ－リンゴ酸塩の試料にニトロメタン及びアセトン１ｍＬ、ならびに

Ｌ－乳酸塩の試料にｎ－ヘキサン。

更に、Ｌ－リンゴ酸塩とＬ－乳酸塩の両方の試料に、それぞれ対応する対イオンを使用
した塩スクリーニング中に得られた結晶性試料で播種した。

再結晶化溶媒中の全ての試料を、攪拌子を使用して周囲温度で約３日攪拌した。０．２
μｍのナイロン膜遠心分離管フィルターを使用して、１４０００ＲＰＭで５分間、試料を
それぞれ濾過した。固体を覆い、真空オーブン中、周囲温度で２日間、乾燥させた。ＨＣ
ｌ塩とＬリンゴ酸塩の両方については、^１ＨＮＭＲ試験で少量の再結晶化溶媒を含有す
ることが示されたので、真空オーブン中、６０℃で１日、更に乾燥させた。Ｈ_２ＳＯ_４塩
は、ｎ－ヘキサン中で再度スラリー化し、濾過して、真空オーブン中、６０℃で一晩乾燥
することにより回収した。

最後に、種々の固体状態特性評価技術を使用して分析するまで、塩と遊離塩基の両方を
密封バイアル中にて周囲温度で保存した。使用した化合物は、遊離塩基（形態Ａ）、ＨＣ
ｌ塩（形態２）、Ｈ_２ＳＯ_４塩（形態１）、Ｈ_３ＰＯ_４塩（形態１）、Ｌ－酒石酸塩（形
態１）、Ｌ－リンゴ酸塩（形態２）及びＬ－乳酸塩（形態２）であった。

６．１０．７．固体状態の安定性
物理的安定性：試料の一部を４ｍＬの透明ガラスバイアルに充填した。４つの試料を各
塩について調製した。バイアル（開いた状態）を４つの異なるストレス条件下でそれぞれ
保存した。ストレス条件は、４０℃、４０℃／７５％の相対湿度、８０℃及び８０℃／７
５％の相対湿度であった。温度はオーブンを使用して制御し、７５％の相対湿度は飽和塩
化ナトリウム水溶液を使用して制御した。２週間の時点で、ＸＲＰＤを使用する分析のた
めに、８０℃及び８０℃／７５％の相対湿度で保存した試料を取り出した。

化学的安定性：約１ｍｇの化合物１を４ｍＬの透明ガラスバイアルに正確に量り取った
。６つのバイアルを各塩について調製した。２つの試料を冷蔵庫に保存した。開いたバイ
アル中の他の４つの試料を４つのストレス条件下でそれぞれ保存した。２週間の時点で、
８０℃及び８０℃／７５％の相対湿度で保存した試料を取り出し、溶媒中に溶解し、適切
に希釈した後、ＵＶ検出を備えるＨＰＬＣを使用して分析した。冷蔵庫に保存した試料１
セットを使用して、ストック液及び標準液を調製した。ＨＰＬＣ法を表６９に表した。

表７０に表されるように、遊離塩基及び塩の残存率（％）は、Ｌ－リンゴ酸塩を除き、
１００±２％以内であった。これは、これらの遊離塩基及び塩が、Ｌ－リンゴ酸塩を除き
、８０℃の条件下及び８０℃／７５％の相対湿度の条件下で２週間にわたって化学的に安
定であったことを示している。クロマトグラムをそれぞれ図６８、図６９、図７０、図７
１、図７２、図７３及び図７４に表す。遊離塩基及びＬ－リンゴ酸塩を除く塩については
余分なピークが観察されたが、ピーク面積百分率は０．１％未満であった。Ｌ－リンゴ酸
塩に関しては、著しい劣化が生じたため、ストレス条件下で化学的に安定ではなかった。

６．１０．８．結論
本研究で使用した１３の酸性対イオンのうち１１から結晶性塩が得られた。全ての塩が
水中の遊離塩基よりも高い溶解度を示した。Ｌ－リンゴ酸塩を除き、全ての塩及び遊離塩
基が８０℃及び８０℃／７５％の相対湿度下で２週間にわたって化学的に安定であった。
化合物１（遊離塩基）、Ｈ_３ＰＯ_４塩及びＬ－酒石酸塩は、ストレス条件下で物理的に安
定であった。ＨＣｌ塩及びＨ_２ＳＯ_４塩は、８０℃条件下で安定であったが、８０℃／７
５％の相対湿度下では安定ではなかった。Ｌ－乳酸塩は、ストレス条件下で物理的に安定
ではなかった。Ｌ－リンゴ酸塩は、ストレス条件下で、物理的にも化学的にも安定ではな
かった。化合物１（遊離塩基）、Ｈ_３ＰＯ_４塩及びＬ－酒石酸塩（水和物）は、吸湿性で
なかった。Ｌ－乳酸塩は中程度の吸湿性であり、他の塩は吸湿性であった。

いくつかの参考文献を引用したが、その開示全体が、参照により本明細書に援用される
。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
[態様１]
約２０～４０重量％の２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）
－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミ
ドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、包接化合物、同位
体置換体、代謝産物もしくは固体形態、約３０～５０重量％の微結晶セルロース、約２０
～４０重量％のマンニトール、約１～１０重量％のカルボキシメチルセルロース、約１～
１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び約０．１～２重量％のステアリン
酸マグネシウムを含む、医薬組成物。
[態様２]
約２８．５７重量％の２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）
－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミ
ドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、包接化合物、同位
体置換体、代謝産物もしくは固体形態、約３７．４３重量％の微結晶セルロース、約２６
重量％のマンニトール、約４重量％のカルボキシメチルセルロース、約３重量％のヒドロ
キシプロピルメチルセルロース及び約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、医薬
組成物。
[態様３]
約２０～４０重量％の２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）
－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミ
ドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、包接化合物、同位
体置換体、代謝産物もしくは固体形態、約２０～４０重量％の微結晶セルロース、約２０
～４０重量％のマンニトール、約１～２０重量％のカルボキシメチルセルロース、約１～
１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び約０．１～２重量％のステアリン
酸マグネシウムを含む、医薬組成物。
[態様４]
約２８．５７重量％の２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）
－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミ
ドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、包接化合物、同位
体置換体、代謝産物もしくは固体形態、約３３．４３重量％の微結晶セルロース、約２６
重量％のマンニトール、約８重量％のカルボキシメチルセルロース、約３重量％のヒドロ
キシプロピルメチルセルロース及び約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、医薬
組成物。
[態様５]
約２８．５７重量％の２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）
－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミ
ドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、包接化合物、同位
体置換体、代謝産物もしくは固体形態、約３１．９３重量％の微結晶セルロース、約２６
重量％のマンニトール、約８重量％のカルボキシメチルセルロース、約４．５重量％のヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース及び約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、
医薬組成物。
[態様６]
約２０～４０重量％の２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）
－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミ
ドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、包接化合物、同位
体置換体、代謝産物もしくは固体形態、約２０～５０重量％の微結晶セルロース、約２０
～４０重量％のマンニトール、約１～１０重量％のカルボキシメチルセルロース、約１～
１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び約０．１～２重量％のステアリン
酸マグネシウムを含む、医薬組成物。
[態様７]
約２８．５７重量％の２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）
－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミ
ドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、包接化合物、同位
体置換体、代謝産物もしくは固体形態、約３５．９３重量％の微結晶セルロース、約２６
重量％のマンニトール、約４重量％のカルボキシメチルセルロース、約４．５重量％のヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース及び約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、
医薬組成物。
[態様８]
ＪＮＫ経路の阻害により治療可能または予防可能な疾患または障害を治療または予防す
るための方法であって、前記疾患または障害を有する患者に、有効量の態様１～７のいず
れか１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[態様９]
間質性肺線維症、全身性強皮症、強皮症、慢性移植腎症、抗体関連型拒絶反応または狼
瘡を治療または予防するための方法であって、前記間質性肺線維症、全身性強皮症、強皮
症、慢性移植腎症、抗体関連型拒絶反応または狼瘡を有する患者に、有効量の態様１～７
のいずれか1に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[態様１０]
前記疾患または障害が、肝線維化障害、糖尿病または肝線維化障害につながるメタボリ
ック症候群である、態様８に記載の方法。
[態様１１]
ＪＮＫ経路の阻害により治療可能または予防可能な疾患または障害を治療または予防す
るための方法における使用のための態様１～７のいずれか１に記載の医薬組成物。
[態様１２]
前記疾患または障害が、間質性肺線維症、全身性強皮症、強皮症、慢性移植腎症、抗体
関連型拒絶反応または狼瘡からなる群から選択される、態様１１に記載の使用のための構
成１～７のいずれか１に記載の医薬組成物。
[態様１３]
前記疾患または障害が、肝線維化障害、糖尿病または肝線維化障害につながるメタボリ
ック症候群である、態様１１に記載の使用のための態様１～７のいずれか１に記載の医薬
組成物。
[態様１４]
塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、Ｌ－酒石酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、Ｌ－乳酸塩、コハク酸塩
、ｐ－トルエン硫酸塩、メタン硫酸塩、ベンゼン硫酸塩、フマル酸塩またはクエン酸塩で
ある、２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ
－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミドの塩。
[態様１５]
ＪＮＫ経路の阻害により治療可能または予防可能な疾患または障害を治療または予防す
る方法における使用のための態様１４に記載の塩。
[態様１６]
前記疾患または障害が、間質性肺線維症、全身性強皮症、強皮症、慢性移植腎症、抗体
関連型拒絶反応または狼瘡からなる群から選択される、態様１５に記載の使用のための構
成１４に記載の塩。
[態様１７]
前記疾患または障害が、肝線維化障害、糖尿病または肝線維化障害につながるメタボリ
ック症候群である、態様１５に記載の使用のための態様１４に記載の塩。

Claims

肝線維化障害、糖尿病、間質性肺線維症または肝線維化障害につながるメタボリック症候群の患者において、２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは同位体置換体が、０時間から最終定量可能濃度までの血漿中濃度－対－時間曲線下面積が８３３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～１５６００ｎｇ・ｈ／ｍＬを達成する医薬組成物であって、２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、同位体置換体、もしくは固体形態を含み、
該医薬組成物は、２０～４０重量％の２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、同位体置換体、もしくは固体形態、３０～５０重量％の微結晶セルロース、２０～４０重量％のマンニトール、１～１０重量％のカルボキシメチルセルロース、１～１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび０．１～２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、前記医薬組成物。
前記医薬組成物は、２００ｍｇの２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、同位体置換体、もしくは固体形態を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は1日あたり１回投与される、請求項２に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は、１００ｍｇの２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、同位体置換体、もしくは固体形態を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は1日あたり２回投与される、請求項４に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は絶食状態下で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は摂食状態下で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
前記患者が肝線維化障害を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
前記患者が糖尿病を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
前記患者が肝線維化障害につながるメタボリック症候群を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
前記患者が間質性肺線維症を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、２８．５７重量％の２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、同位体置換体、もしくは固体形態、３７．４３重量％の微結晶セルロース、２６重量％のマンニトール、４重量％のカルボキシメチルセルロース、３重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、２８．５７重量％の２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、同位体置換体、もしくは固体形態、３３．４３重量％の微結晶セルロース、２６重量％のマンニトール、８重量％のカルボキシメチルセルロース、３重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、２８．５７重量％の２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、同位体置換体、もしくは固体形態、３１．９３重量％の微結晶セルロース、２６重量％のマンニトール、８重量％のカルボキシメチルセルロース、４．５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、２８．５７重量％の２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、同位体置換体、もしくは固体形態、３５．９３重量％の微結晶セルロース、２６重量％のマンニトール、４重量％のカルボキシメチルセルロース、４．５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
前記投与される薬学的に許容される塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、Ｌ－酒石酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、Ｌ－乳酸塩、コハク酸塩、ｐ－トルエン硫酸塩、メタン硫酸塩、ベンゼン硫酸塩、フマル酸塩又はクエン酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
肝線維化障害、糖尿病、間質性肺線維症または肝線維化障害につながるメタボリック症候群を有する患者において、２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは同位体置換体が、０時間から無限大時間までの血漿中濃度－対－時間曲線下面積が８５４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～１５９９０ｎｇ・ｈ／ｍＬを達成する医薬組成物であって、２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、同位体置換体、もしくは固体形態を含み、
該医薬組成物は、２０～４０重量％の２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、同位体置換体、もしくは固体形態、３０～５０重量％の微結晶セルロース、２０～４０重量％のマンニトール、１～１０重量％のカルボキシメチルセルロース、１～１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび０．１～２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、前記医薬組成物。
前記医薬組成物は、２００ｍｇの２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、同位体置換体、もしくは固体形態を含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は1日あたり１回投与される、請求項１８に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は、１００ｍｇの２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、同位体置換体もしくは固体形態を含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は1日あたり２回投与される、請求項２０に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は絶食状態下で投与される、請求項１７に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は摂食状態下で投与される、請求項１７に記載の医薬組成物。
前記患者が肝線維化障害を有する、請求項１７に記載の医薬組成物。
前記患者が糖尿病を有する、請求項１７に記載の医薬組成物。
前記患者が肝線維化障害につながるメタボリック症候群を有する、請求項１７に記載の医薬組成物。
前記患者が間質性肺線維症を有する、請求項１７に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は、２８．５７重量％の２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、同位体置換体、もしくは固体形態、３７．４３重量％の微結晶セルロース、２６重量％のマンニトール、４重量％のカルボキシメチルセルロース、３重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は、２８．５７重量％の２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、同位体置換体、もしくは固体形態、３３．４３重量％の微結晶セルロース、２６重量％のマンニトール、８重量％のカルボキシメチルセルロース、３重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は、２８．５７重量％の２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、同位体置換体、もしくは固体形態、３１．９３重量％の微結晶セルロース、２６重量％のマンニトール、８重量％のカルボキシメチルセルロース、４．５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は、２８．５７重量％の２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、同位体置換体、もしくは固体形態、３５．９３重量％の微結晶セルロース、２６重量％のマンニトール、４重量％のカルボキシメチルセルロース、４．５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
前記投与される薬学的に許容される塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、Ｌ－酒石酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、Ｌ－乳酸塩、コハク酸塩、ｐ－トルエン硫酸塩、メタン硫酸塩、ベンゼン硫酸塩、フマル酸塩又はクエン酸塩である、請求項１７に記載の医薬組成物。
肝線維化障害、糖尿病、間質性肺線維症または肝線維化障害につながるメタボリック症候群の患者において、２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは同位体置換体が、測定された最高血漿中濃度１２１１ｎｇ／ｍＬ～２３９２ｎｇ／ｍＬを達成する医薬組成物であって、２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、同位体置換体、もしくは固体形態を含み、
該医薬組成物は、２０～４０重量％の２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、同位体置換体、もしくは固体形態、３０～５０重量％の微結晶セルロース、２０～４０重量％のマンニトール、１～１０重量％のカルボキシメチルセルロース、１～１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび０．１～２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、前記医薬組成物。
前記医薬組成物は、２００ｍｇの２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、同位体置換体、もしくは固体形態を含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は1日あたり１回投与される、請求項３４に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は、１００ｍｇの２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、同位体置換体もしくは固体形態を含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は1日あたり２回投与される、請求項３６に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は絶食状態下で投与される、請求項３３に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は摂食状態下で投与される、請求項３３に記載の医薬組成物。
前記患者が肝線維化障害を有する、請求項３３に記載の医薬組成物。
前記患者が糖尿病を有する、請求項３３に記載の医薬組成物。
前記患者が肝線維化障害につながるメタボリック症候群を有する、請求項３３に記載の医薬組成物。
前記患者が間質性肺線維症を有する、請求項３３に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は、２８．５７重量％の２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、同位体置換体、もしくは固体形態、３７．４３重量％の微結晶セルロース、２６重量％のマンニトール、４重量％のカルボキシメチルセルロース、３重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は、２８．５７重量％の２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、同位体置換体、もしくは固体形態、３３．４３重量％の微結晶セルロース、２６重量％のマンニトール、８重量％のカルボキシメチルセルロース、３重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は、２８．５７重量％の２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、同位体置換体、もしくは固体形態、３１．９３重量％の微結晶セルロース、２６重量％のマンニトール、８重量％のカルボキシメチルセルロース、４．５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は、２８．５７重量％の２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－４－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、同位体置換体、もしくは固体形態、３５．９３重量％の微結晶セルロース、２６重量％のマンニトール、４重量％のカルボキシメチルセルロース、４．５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
前記投与される薬学的に許容される塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、Ｌ－酒石酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、Ｌ－乳酸塩、コハク酸塩、ｐ－トルエン硫酸塩、メタン硫酸塩、ベンゼン硫酸塩、フマル酸塩又はクエン酸塩である、請求項３３に記載の医薬組成物。