JP2023503167A

JP2023503167A - Ａｈｒ阻害剤およびその使用

Info

Publication number: JP2023503167A
Application number: JP2022530740A
Authority: JP
Inventors: アルフレッドシー．カストロ，; ジェイムズマーティンザサードノーラン，; シャオヤンミシェルジャン，; ジェイソンセイガー，
Original assignee: イケナオンコロジー，インコーポレイテッド
Priority date: 2019-11-26
Filing date: 2020-11-25
Publication date: 2023-01-26
Also published as: MX2022006312A; AU2020391451A1; BR112022010143A2; CA3159315A1; CN115279347A; IL293325A; KR20220125232A; US20230026232A1; WO2021108469A1; EP4065090A1

Abstract

本発明は、ＡＨＲ阻害剤、その製剤および単位剤形、ならびにその使用方法を提供する。本発明は、ＡＨＲ阻害剤である（Ｒ）－Ｎ－（２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－８－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－カルバゾール－３－アミン（化合物Ａ）の製剤および剤形、ならびにそれらの使用方法に関する。本発明は、本明細書に記載される製剤または単位剤形を投与するステップを含む、がんを処置するための方法を提供する。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、米国特許法§１１９（ｅ）の下、２０１９年１１月２６日に出願の米国仮出願第６２／９４０，５１４号および２０２０年１０月２８日出願の米国仮出願第６３／１０６，５３０号の利益を主張し、それら米国仮出願の各々の内容の全体が参照により本明細書に組み込まれている。

発明の技術分野
本発明は、ＡＨＲ阻害剤である（Ｒ）－Ｎ－（２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－８－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－カルバゾール－３－アミン（化合物Ａ）の製剤および剤形、ならびにそれらの使用方法に関する。

発明の背景
アリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）は、リガンドに結合すると、細胞質から核に転座して、アリール炭化水素受容体核トランスロケーター（ＡＲＮＴ）とヘテロ二量体を形成する、リガンド活性化核内転写因子である（Stevens, 2009）。ＡＨＲ－ＡＲＮＴ複合体は、ダイオキシン応答配列（ＤＲＥ）を含有する遺伝子に結合して転写を活性化する。多数の遺伝子がＡＨＲによって調節される。最も十分に証明されている遺伝子には、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）遺伝子、ＣＹＰ１Ｂ１およびＣＹＰ１Ａ１が含まれる（Murray,2014）。

複数の内因性および外因性リガンドが、ＡＨＲに結合してこれを活性化することが可能である（Shinde and McGaha, 2018；Rothhammer, 2019）。ＡＨＲに対する内因性リガンドの１つは、キヌレニンであり、これは、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）およびトリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ２）によって、前駆体であるトリプトファンから産生する。がんの多くが、ＩＤＯ１および／またはＴＤＯ２を過剰発現し、高レベルのキヌレニンをもたらす。キヌレニンまたは他のリガンドによるＡＨＲの活性化により、複数の免疫モジュレート遺伝子の遺伝子発現が改変され、生得免疫系内および適応免疫系内の両方において免疫制御をもたらす（Opitz,2011）。ＡＨＲの活性化は、エフェクターＴ細胞よりも、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）へのナイーブなＴ細胞の分化をもたらす（Funatake, 2005；Quintana2008）。活性化されたＡＨＲは、ＣＤ８＋Ｔ細胞に対して、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）を上方調節し、その細胞傷害活性を低下させることが最近示された（Liu,2018）。骨髄性細胞では、ＡＨＲ活性化は、樹状細胞表面の寛容原性表現型に至る（Vogel, 2013）。さらに、ＡＨＲ活性化は、腫瘍マクロファージにおいて、ＮＦ－κＢを抑制するＫＬＦ４の発現を推進して、ＣＤ８＋Ｔ細胞機能を遮断するＣＤ３９発現を促進する（Takenaka,2019）。

ＡＨＲの活性化により、成長中の腫瘍の免疫細胞認識および該腫瘍への攻撃が阻止されるので、ＡＨＲ媒介性免疫制御は、がんにおいてある役割を果たす（Murray, 2014；Xue, 2018；Takenaka, 2019）。

発明の概要
本発明のＡＨＲ阻害剤である（Ｒ）－Ｎ－（２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－８－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－カルバゾール－３－アミン（化合物Ａ）の製剤および単位剤形は、がんの処置において、ある特定の利点を有することが見出された。

したがって、一態様では、本発明は、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を含む製剤を提供する。別の態様では、本発明は、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を含む単位剤形を提供する。別の態様では、本発明は、本明細書に記載される製剤または単位剤形を投与するステップを含む、がんを処置するための方法を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、患者においてがんを処置するための方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、患者に、約２００～１６００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を、１日１回、または１日２回、または１日３回、または１日４回、投与するステップを含む。

一部の実施形態では、本発明は、患者においてがんを処置するための方法であって、患者に、化合物Ａの治療有効量の代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、化合物Ａの代謝産物は、化合物Ｂもしくは化合物Ｃ、または薬学的に許容されるそれらの塩である。

一部の実施形態では、がんは、本明細書に記載されるものから選択される。一部の実施形態では、がんは、以下に限定されないが、膀胱がんおよびすべての移行上皮癌を含む尿路上皮癌；頭頚部扁平上皮癌；以下に限定されないが、ぶどう膜黒色腫を含む黒色腫；以下に限定されないが、卵巣がんの漿液性サブタイプを含む卵巣がん；以下に限定されないが、明細胞型腎細胞癌サブタイプを含む腎細胞癌；子宮頚がん；以下に限定されないが、胃がんを含む胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん；非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；および食道がんから選択される。

一部の実施形態では、患者は、組織学的に確認された固形腫瘍を有する患者であって、処置医師によって適切と考えられたすべての標準治療中にもしくはその後に進行した局所再発性または転移性疾患を有する、あるいは標準処置の候補者ではない、上記の患者である。

一部の実施形態では、患者は、尿路上皮癌および尿路上皮癌の組織学的確認を有し、ならびに／または処置医師によって適切と考えられたすべての標準治療（例えば、白金含有レジメンおよびチェックポイント阻害剤を含む）中にもしくはその後に進行した切除不能な局所再発性もしくは転移性疾患を有し、あるいは標準処置の候補者ではない。

図１は、化合物Ａの遊離塩基に関するサーモグラムを図示する。図１は、化合物Ａの遊離塩基に関するサーモグラムを図示する。

図２は、化合物Ａのヘミマレイン酸塩に関するサーモグラムを図示する。図２は、化合物Ａのヘミマレイン酸塩に関するサーモグラムを図示する。

図３は、結晶性化合物Ａの遊離塩基およびヘミマレイン酸塩のＸＲＰＤディフラクトグラムを図示する。

図４は、結晶性化合物Ａの遊離塩基、ヘミマレイン酸塩、およびその後にそれらをジェットミル粉砕した物質の重ね合わせたＸＲＰＤディフラクトグラムを図示する。図４は、結晶性化合物Ａの遊離塩基、ヘミマレイン酸塩、およびその後にそれらをジェットミル粉砕した物質の重ね合わせたＸＲＰＤディフラクトグラムを図示する。

図５は、結晶性化合物Ａの遊離塩基、ヘミマレイン酸塩、およびその後にそれらをジェットミル粉砕した物質の重ね合わせたＤＳＣサーモグラムを図示する。図５は、結晶性化合物Ａの遊離塩基、ヘミマレイン酸塩、およびその後にそれらをジェットミル粉砕した物質の重ね合わせたＤＳＣサーモグラムを図示する。

図６は、化合物Ａの遊離塩基およびその後にジェットミル粉砕した物質のＰＳＤを図示する。

図７は、化合物Ａのマレイン酸塩およびその後にジェットミル粉砕した物質のＰＳＤを図示する。

図８は、化合物Ａの遊離塩基、ヘミマレイン酸塩およびその後にジェットミル粉砕した物質の重ね合わせた固有の溶出を図示する。図８は、化合物Ａの遊離塩基、ヘミマレイン酸塩およびその後にジェットミル粉砕した物質の重ね合わせた固有の溶出を図示する。

図９は、化合物Ａの遊離塩基の実現可能性ＳＤＩのＭＤＳＣサーモグラムを図示する。図９は、化合物Ａの遊離塩基の実現可能性ＳＤＩのＭＤＳＣサーモグラムを図示する。

図１０は、化合物Ａのマレイン酸塩の実現可能性ＳＤＩのＭＤＳＣサーモグラムを図示する。図１０は、化合物Ａのマレイン酸塩の実現可能性ＳＤＩのＭＤＳＣサーモグラムを図示する。

図１１は、化合物Ａの実現可能性ＳＤＩのＸＲＰＤディフラクトグラムを図示する。

図１２は、バルク結晶性化合物Ａと比較した、化合物Ａの実現可能性ＳＤＩに関する非沈降溶出データを図示する。図１２は、バルク結晶性化合物Ａと比較した、化合物Ａの実現可能性ＳＤＩに関する非沈降溶出データを図示する。

図１３は、化合物ＡのリードＳＤＩ製剤に関するＲＨの関数としてのＴｇを図示する。

図１４は、化合物ＡのリードＳＤＩ製剤に関するｔ＝０でのアッセイ、不純物データを図示する。

図１５は、４週間の安定後の化合物ＡのＳＤＩのＸＲＰＤディフラクトグラムを図示する。

図１６は、１０週間の安定後の４０：６０の化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳ－ＭＳＤＩのＸＲＰＤディフラクトグラムを図示する。

図１７は、４週間の安定後の、バルク結晶ＡＰＩと比べた、２５：７０：５の化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ：ＴＰＧＳに関するアッセイ、不純物データの重ね合わせたクロマトグラムを図示する。

図１８は、４週間の安定後の、バルク結晶ＡＰＩと比べた、４０：６０の化合物Ａ：ＰＶＰ－ＶＡに関するアッセイ、不純物データの重ね合わせたクロマトグラムを図示する。

図１９は、４週間の安定後の、バルク結晶ＡＰＩと比べた、４０：６０の化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍに関するアッセイ、不純物データの重ね合わせたクロマトグラムを図示する。

図２０は、４週間の安定後の、バルク結晶ＡＰＩと比べた、２５：７５の化合物Ａ：ＨＰＭＣＰ－ＨＰ５５に関するアッセイ、不純物データの重ね合わせたクロマトグラムを図示する。

図２１は、４週間の安定後の、バルク結晶ＡＰＩと比べた、４０：６０の化合物Ａ：ＨＰＭＣＰ－ＨＰ５５に関するアッセイ、不純物データの重ね合わせたクロマトグラムを図示する。

図２２は、１０週間の安定後の、バルク結晶ＡＰＩと比べた、４０：６０の化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍに関するアッセイ、不純物データの重ね合わせたクロマトグラムを図示する。

図２３は、化合物Ａの実証ＳＤＩに関するＭＤＳＣサーモグラムを図示する。

図２４は、化合物Ａの実証ＳＤＩのＸＲＰＤディフラクトグラムを図示する。

図２５は、化合物ＡのＦＢ錠剤の実証バッチ（２２０ｍｇ／ｇの一般造粒）のプロセスフローチャートを図示する。図２５は、化合物ＡのＦＢ錠剤の実証バッチ（２２０ｍｇ／ｇの一般造粒）のプロセスフローチャートを図示する。図２５は、化合物ＡのＦＢ錠剤の実証バッチ（２２０ｍｇ／ｇの一般造粒）のプロセスフローチャートを図示する。

図２６は、実現可能性およびスケールアップの間に作製した５０ｍｇおよび１５０ｍｇの化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ錠剤に関する、Ａ．打錠性、Ｂ．圧縮率、Ｃ．圧縮性およびＤ．崩壊プロファイルを図示する。図２６は、実現可能性およびスケールアップの間に作製した５０ｍｇおよび１５０ｍｇの化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ錠剤に関する、Ａ．打錠性、Ｂ．圧縮率、Ｃ．圧縮性およびＤ．崩壊プロファイルを図示する。

図２７は、１００ＲＰＭにおける化合物Ａのプロトタイプ錠剤に関する、非沈降溶出データを図示する。

図２８は、１５０→２５０ＲＰＭにおける化合物Ａのプロトタイプ錠剤に関する、非沈降溶出データを図示する。

図２９は、化合物ＡのＳＤＤが、カニクイザルにおいて良好な経口曝露を実現することを図示する。

図３０Ａ－３０Ｂは、化合物Ａが、ヒトドナーに由来する全血中の、ＣＹＰ１Ｂ１の基底およびキヌレニン誘発性活性化を阻害することを実証する。

図３１は、マウス肝臓および脾臓における、化合物ＡによるＶＡＧ５３９媒介性ｍＲＮＡ誘導の用量依存的阻害を図示する。

図３２は、５７Ｂｌ／６マウスにおける、Ｂ１６－ＩＤＯ１腫瘍成長に対する、化合物Ａ、抗ＰＤ－１抗体、および化合物Ａと抗ＰＤ－１抗体との併用療法の効果を実証する。

図３３は、ＢＡＬＢ／ｃＪマウスにおける、ＣＴ２６．ＷＴ腫瘍成長に及ぼす、化合物Ａ、抗ＰＤ－１抗体、および化合物Ａと抗ＰＤ－１抗体との併用療法の効果を実証する。

図３４は、ＣＴ２６．ＷＴマウスモデルにおける生存率に及ぼす、化合物Ａ、抗ＰＤ－１抗体、および化合物Ａと抗ＰＤ－１抗体との併用療法の効果を実証する。

発明の詳細な説明
１．本発明のある特定の実施形態の一般的な記載
化合物Ａは、ＡＨＲを標的とし、これを選択的に阻害するよう設計されている、新規な合成低分子阻害剤である。ＡＨＲ遺伝子シグネチャによって決定される高レベルのＡＨＲシグナル伝達を有する複数の腫瘍タイプが存在することが見出されている。高レベルのキヌレニンおよび他のリガンドによって引き起こされる高レベルのＡＨＲ活性化、ならびに免疫抑制腫瘍微小環境（ＴＭＥ）の推進におけるその役割により、ＡＨＲは、複数のがんのタイプにおける魅力的な治療標的になる。いかなる特定の理論によっても拘泥されることを望むものではないが、膀胱がんは、一部の実施形態では、１）ＡＨＲ標的遺伝子は、正常な膀胱組織に比べ、膀胱がんにおいて高度に示差的に発現されること、２）膀胱がん患者では、ＡＨＲ標的遺伝子の過剰発現は全生存率の不良と相関していることが見出されていること、３）１５種の異なる腫瘍タイプにわたるＡＨＲ免疫組織化学腫瘍マイクロアレイ（ＴＭＡ）分析により、膀胱がんは、最高レベルのＡＨＲタンパク質発現量、および活動性ＡＨＲシグナル伝達の指標であるＡＨＲ核内局在化を有することが明らかになったことが見出されたこと、および４）ｃＢｉｏｐｏｒｔａｌによって、膀胱がんの約７％～２２％がＡＨＲ遺伝子増幅を内包することを含めた複数の理由のため、ＡＨＲ阻害剤による処置に対する指標となり得る。

化合物Ａは、経口投与される治療剤として開発された選択的ＡＨＲアンタゴニストである。化合物Ａは、ヒトおよびげっ歯類の細胞系において、ＡＨＲ活性を潜在的に阻害し（約３５～１５０ｎＭの最大半数阻害濃度［ＩＣ５０］）、他の受容体、輸送体およびキナーゼよりもＡＨＲに対して非常に選択的である。ヒトＴ細胞アッセイでは、化合物Ａは、活性化されたＴ細胞状態を誘導する。化合物Ａは、ＣＹＰ１Ａ１およびインターロイキン（ＩＬ）－２２遺伝子発現を阻害し、ＩＬ－２およびＩＬ－９などの炎症誘発性サイトカインの増加をもたらす。

化合物Ａの非臨床的安全性は、ラットおよびサルにおける２８日間の優良試験所規範（ＧＬＰ）検討を含めた、げっ歯類および非げっ歯類の種において、一連の薬理学的な単回用量および反復用量での毒性学検討において評価されている。ヒトへの潜在的関連性のこのような検討における注目すべき知見は、嘔吐、緩い糞便、脱水、体重減少、非腺性胃潰瘍形成および浮腫（ラット）、精巣上体腔における精細管変性およびデブリ（ラット）、最大で１１％のＱＴｃ長期化（サル）および胸腺重量および皮質リンパ球の低下（サル）を含む。ラットにおける精巣の変化を除き、投与を停止して２週間後に、すべての変化が解決されたか、または解決に向かった。これらの検討からの非臨床的安全性評価は、ヒトにおける化合物Ａの臨床評価を支持する。この検討に関する化合物Ａの計画された初期用量は、化合物Ａの非臨床安全性データの評価に基づいて、２００ｍｇを１日１回（ＱＤ）である。１日１回（ＱＤ）の、２００ｍｇ、４００ｍｇ、８００ｍｇおよび１２００ｍｇの用量が、重症な有害事象（ＳＡＥ）を有さないヒト患者において試験されている。

したがって、一部の実施形態では、本発明は、患者において、膀胱がんなどのがんを処置するための方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。

したがって、一部の実施形態では、本発明は、患者において膀胱がんを処置するための方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、患者において、膀胱がんなどのがんを処置するための方法であって、患者に、化合物Ａの治療有効量の代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、患者において固形腫瘍を処置するための方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。

実施形態では、本発明は、患者において固形腫瘍を処置するための方法であって、患者に、化合物Ａの治療有効量の代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を含む、本明細書に記載される製剤および単位剤形を提供する。
２．定義

本明細書で使用される場合、用語「化合物Ａ」とは、ＡＨＲ阻害剤である、式：

の（Ｒ）－Ｎ－（２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－８－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－カルバゾール－３－アミンを指す。一部の実施形態では、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩は、アモルファスである。一部の実施形態では、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩は、結晶形で存在する。

本明細書で使用される場合、「化合物Ａの代謝産物」とは、代謝後の化合物Ａの中間体または最終生成物を指す。一部の実施形態では、化合物Ａの代謝産物は、式：

（化合物Ｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、化合物Ａの代謝産物は、式：

（化合物Ｃ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

本明細書で使用される場合、用語「そのプロドラッグ」とは、代謝後に、列挙されている化合物を生成する化合物を指す。一部の実施形態では、化合物Ａの代謝産物のプロドラッグは、代謝後に化合物Ａの代謝産物を生成する化合物である。一部の実施形態では、化合物Ａの代謝産物のプロドラッグは、代謝後に化合物Ｂを生成する化合物、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、化合物Ａの代謝産物のプロドラッグは、代謝後に化合物Ｃを生成する化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに好適であり、かつ妥当な利益／リスク比に見合う、妥当な医療的判断の範囲内にある塩を指す。薬学的に許容される塩は、当分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらが、参照により本明細書に組み込まれている、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と共に形成される、またはイオン交換などの当分野において使用されている他の方法を使用することによる、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。

適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ^＋（Ｃ_１～４アルキル）_４の塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらに薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成されるアミン陽イオンが含まれる。

特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、該構造のすべての異性（例えば、鏡像異性、ジアステレオマーおよび幾何異性（または立体構造））体、例えば、各不斉中心に関してＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ立体配座異性体を含むことがやはり意図されている。したがって、本化合物の単一立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または立体構造体）の混合物が、本発明の範囲内にある。特に明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体が、本発明の範囲内にある。さらに、特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、１種または複数種の同位体に富む原子が存在することしか違いのない化合物も含まれることがやはり意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または^１３Ｃもしくは^１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを含めた本構造を有する化合物が、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析用ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。

本明細書で使用される場合、用語「約」または「ほぼ」は、所与の値または範囲の２０％以内にある意味を有する。一部の実施形態では、用語「約」は、所与の値の２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％の範囲内にあることを指す。
３．例示的な方法および使用の説明

一部の実施形態では、本発明は、患者において、膀胱がんなどのがんを処置するための方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、膀胱がんは尿路上皮癌である。

一部の実施形態では、本発明は、患者において膀胱がんを処置するための方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、膀胱がんは尿路上皮癌である。

一部の実施形態では、本発明は、患者において膀胱がんを処置するための方法であって、患者に、化合物Ａの治療有効量の代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、患者において膀胱がんを処置するための方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ｂ、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、患者において膀胱がんを処置するための方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ｃ、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、患者において固形腫瘍を処置するための方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、固形腫瘍は、局所進行性または転移性固形腫瘍である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、肉腫、癌腫またはリンパ腫である。

一部の実施形態では、本発明は、患者において固形腫瘍を処置するための方法であって、患者に、化合物Ａの治療有効量の代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、患者において固形腫瘍を処置するための方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ｂ、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、患者において固形腫瘍を処置するための方法であって、患者に、治療有効量の化合物Ｃ、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。

一部の実施形態では、固形腫瘍は、局所進行性または転移性固形腫瘍である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、肉腫、癌腫またはリンパ腫である。

一部の実施形態では、本発明は、患者に治療有効量の化合物Ａ、または薬学的に許容されるその塩、それらの代謝産物を投与するステップを含む、患者においてがんを処置するための方法であって、がんが、尿路上皮癌；頭頚部扁平上皮癌；黒色腫；卵巣がん；腎細胞癌；子宮頚がん；胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん；非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；および食道がんから選択される、方法を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、患者に治療有効量の化合物Ｂ、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグを投与するステップを含む、患者においてがんを処置するための方法であって、がんが、尿路上皮癌；頭頚部扁平上皮癌；黒色腫；卵巣がん；腎細胞癌；子宮頚がん；胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん；非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；および食道がんから選択される、方法を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、患者に治療有効量の化合物Ｃ、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグを投与するステップを含む、患者においてがんを処置するための方法であって、がんが、尿路上皮癌；頭頚部扁平上皮癌；黒色腫；卵巣がん；腎細胞癌；子宮頚がん；胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん；非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；および食道がんから選択される、方法を提供する。

一部の実施形態では、がんは、尿路上皮癌である。一部の実施形態では、尿路上皮癌は、膀胱がんである。一部の実施形態では、尿路上皮癌は、移行上皮癌である。

一部の実施形態では、がんは、頭頚部扁平上皮癌である。

一部の実施形態では、がんは、黒色腫である。一部の実施形態では、黒色腫は、ぶどう膜黒色腫である。

一部の実施形態では、がんは卵巣がんである。一部の実施形態では、卵巣がんは、卵巣がんの漿液性サブタイプである。

一部の実施形態では、がんは、腎細胞癌である。一部の実施形態では、腎細胞癌は、明細胞型腎細胞癌サブタイプである。

一部の実施形態では、がんは子宮頚がんである。

一部の実施形態では、がんは、胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がんである。一部の実施形態では、がんは、胃がんである。

一部の実施形態では、がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。一部の実施形態では、ＭＳＣＬＣは、進行性および／または転移性ＮＳＣＬＣである。

一部の実施形態では、がんは、食道がんである。

本明細書において提供される方法の一部の実施形態では、本方法は、患者に、約２００～１６００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日、投与するステップを含む。

本明細書で使用される場合、用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書に記載される通り、疾患もしくは障害、または１つもしくは複数のそれらの症状を反転させる、軽減する、それらの発病を遅延させる、またはそれらの進行を阻害することを指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に行われてもよい。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で行われてもよい。例えば、処置は、症状の発病前に、感受性の高い個体に行われてもよい（例えば、症状歴に照らし合わせる、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らし合わせる）。処置はまた、症状が解決した後に、例えば、その再発を予防または遅延させるために、継続されてもよい。

本明細書で使用される場合、「予防を必要とする」、「処置を必要とする」または「それを必要とする」患者または対象は、適切な医療実践者（例えば、ヒトの場合、医師、看護師またはナースプラクティショナー；非ヒト哺乳動物の場合、獣医師）の判断によって、所与の処置または治療から妥当な利益を受けるヒトを指す。

「治療有効量」または「治療的に有効な投与量」の、化合物Ａなどの薬物または治療剤とは、単独でまたは別の治療剤と組み合わせて使用した場合に、がんなどの疾患の発病から患者または対象を保護する薬物の任意の量、または疾患症状の重症度の低下、疾患無症状期間の頻度および期間の増大、または疾患罹患による損傷もしくは障害の予防によって証明される疾患の後退を促進する薬物の任意の量のことである。治療剤が疾患後退を促進する能力は、臨床試験の間のヒト対象などにおいて、熟練実践者に公知の様々な方法を使用して、ヒトでの有効性を予測する動物モデルシステムにおいて、またはｉｎｖｉｔｒｏアッセイにおける薬剤の活性をアッセイすることによって評価することができる。

好ましい実施形態では、化合物Ａなどの薬物の治療有効量は、がんをなくす点までがんの後退を促進する。用語「がんの後退を促進する」は、有効量の薬物を単独でまたは抗新生物剤と組み合わせて投与すると、腫瘍成長またはサイズの低下、腫瘍の壊死、少なくとも１つの疾患症状の重症度の低下、疾患無症状期間の頻度および期間の増大、または疾患罹患による損傷もしくは障害の予防をもたらすことを意味する。さらに、処置に関連する用語「有効な」および「有効性」は、薬理学的有効性および生理的安全性の両方を含む。薬理学的有効性とは、薬物が患者におけるがんの後退を促進する能力を指す。生理的安全性とは、薬物の投与に起因する、毒性のレベル、または細胞、臓器および／もしくは生物のレベルでの他の有害生理的作用（有害作用）を指す。

本明細書で使用される場合、用語「治療利益」または「治療法から利益を得る」とは、全生存、無増悪生存、部分奏効、完全奏効および全奏効率のうちの１つまたは複数の改善を指し、がんもしくは腫瘍の成長またはサイズの低下、疾患症状の重症度の低下、疾患無症状期間の頻度および期間の増大、または疾患罹患による損傷もしくは障害の予防をやはり含むことができる。

用語「患者」は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。

用語「対象」とは、本明細書で使用される場合、用語「患者」と同じ意味を有する。

一部の実施形態では、患者は、１８歳またはそれより上である。

一部の実施形態では、患者は、尿路上皮癌を有し、尿路上皮癌の組織学的確認を有し、ならびに、処置医師によって適切と考えられたすべての標準治療（例えば、白金含有レジメンおよびチェックポイント阻害剤を含む）中にまたはその後に進行した切除不能な局所再発性または転移性疾患を有し、あるいは標準処置の候補者ではない。

一部の実施形態では、患者は、いくつかの様々な過去の処置レジメンを受けている。一部の実施形態では、患者は、現場の治療責任医師／放射線学によって評価される、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１により測定可能な疾患を有する。一部の実施形態では、以前に放射線照射した領域に位置する病変は、このような病変において進行していることが実証された場合、測定可能と見なされる。

一部の実施形態では、患者は、複数のコア生検に対して安全に利用可能になり得る腫瘍を有する。一部の実施形態では、患者は、２週間、全身性細胞傷害性化学療法を受けていない。一部の実施形態では、患者は、６週間、全身性ニトロソ尿素または全身性マイトマイシン－Ｃを受けていない。一部の実施形態では、患者は、３週間、生物学的治療法（例えば、抗体）を受けていない。

一部の実施形態では、患者は、本明細書に記載される製剤および単位剤形の投与前の７日以内に測定された絶対好中球数（ＡＮＣ）が≧１５００／μＬを有する。一部の実施形態では、患者は、本明細書に記載される製剤および単位剤形の投与前の７日以内に測定されたヘモグロビンが＞８ｇ／ｄＬを有する。一部の実施形態では、患者は、本明細書に記載される製剤および単位剤形の投与前の７日以内に測定された血小板数が＞８０，０００／μＬを有する。一部の実施形態では、患者は、本明細書に記載される製剤および単位剤形の投与前の７日以内に測定された血清クレアチニンが≦１．５×正常上限（ＵＬＮ）、またはクレアチニンレベルが＞１．５×施設ＵＬＮ（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を使用）を有する患者の場合、クレアチニンクリアランスが≧５０ｍＬ／分を有する。一部の実施形態では、患者は、本明細書に記載される製剤および単位剤形の投与前の７日以内に測定された血清総ビリルビンが≦１．５×ＵＬＮ、または総ビリルビンレベルが＞１．５×ＵＬＮを有する患者の場合、直接的なビリルビンが≦ＵＬＮを有する。一部の実施形態では、患者は、本明細書に記載される製剤および単位剤形の投与前の７日以内に測定された、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）が≦２．５×ＵＬＮ（または、肝臓の腫瘍転移が存在する場合、≦５×ＵＬＮ）を有する。一部の実施形態では、患者は、ＰＴまたはａＰＴＴが、抗血液凝固剤の所期使用の治療範囲内にある限り、対象が、抗凝固療法を受けていない場合、本明細書に記載される製剤および単位剤形の投与前の７日以内に測定された、凝固：≦１．５×ＵＬＮを有する。

一部の実施形態では、患者は、臨床的に不安定な中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍または脳転移を有していない（誤解を回避するため、患者は、安定なおよび／または無症候性のＣＮＳ腫瘍転移を有し得る）。一部の実施形態では、患者は、以前の治療のために、すべてのＡＥから≦グレード１またはベースラインにまで回復していない患者ではない。一部の実施形態では、患者は、≦グレード２の神経障害を有する。一部の実施形態では、患者は、疾患修飾剤、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬を使用して過去２年間に、全身性処置を必要とする、活動中の自己免疫疾患を有する患者ではない（誤解を回避するため、患者は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を使用していてもよい）。

一部の実施形態では、患者は、本処置前の２週間以内に、コルチコステロイド（毎日、＞１０ｍｇのプレドニゾンに相当）または他の免疫抑制薬による連続的な全身性処置を必要とする何らかの状態を有する患者ではない（一部の実施形態では、活動性の臨床的に深刻な［すなわち、重症な］自己免疫疾患の非存在下では、１日あたり最大で１０ｍｇのプレドニゾン相当の吸入または局所ステロイドおよび生理学的補充量が患者に許される）。一部の実施形態では、患者は、緩和のために許可された病変（処置後の非標的病変と見なされる）の局所照射およびホルモン除去を除く、任意の他の同時抗新生物剤処置を有する患者ではない。一部の実施形態では、患者は、制御されていないまたは生命を脅かす症候性合併症（公知の症候性ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、症候性活動中のＢ型もしくはＣ型肝炎、または活動中の結核を含む）を有する患者ではない。一部の実施形態では、患者は、現在の処置の３週間以内の大きな手術を受けた患者でも、現在の処置の前の手術の合併症からの不十分な治癒または回復を有する患者でもない。一部の実施形態では、患者は、現在の処置の２週間以内に、前もって放射線治療を受けた患者ではない。一部の実施形態では、患者は、放射線に関連する毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線による肺臓炎を有していない対象とすることができる。一部の実施形態では、非ＣＮＳ疾患への緩和的放射線［≦２週間の放射線治療］のために、１週間のウォッシュアウトが許可される。一部の実施形態では、患者は、以前にＡＨＲ阻害剤処置を受けた患者ではない。一部の実施形態では、患者は、最近の３年以内に、全身性処置を必要とする、潜在的に生命を脅かす第２の悪性腫瘍を有する患者ではない。一部の実施形態では、患者は、化合物Ａの吸収を有意に低下させることになる、経口摂取を制限する医療的問題、または胃腸管機能の損傷を有する患者ではない。

一部の実施形態では、患者は、臨床的に深刻な（すなわち、活動性）心血管疾患：脳血管事故／脳卒中（現在の処置の＜６か月前）、心筋梗塞（現在の処置の＜６か月前）、不安定狭心症、うっ血性心不全（≧ニューヨーク心臓協会分類クラスＩＩ）、あるいは薬品を必要とする任意の新しい不安定なもしくは深刻な不整脈、または検討時にＥＣＧの解釈を妨げる恐れのある他のベースライン不整脈（例えば、脚ブロック）を含めた、催不整脈リスクを高める恐れのある任意の状態（例えば、低カリウム血症、徐脈、心臓ブロック）の存在を有する患者ではない。

一部の実施形態では、患者は、スクリーニングＥＣＧ時に、ＱＴｃＦが男性の場合、＞４５０ｍｓｅｃ、および女性の場合、＞４７０ｍｓｅｃを有していない。一部の実施形態では、患者は、ＱＴｃＦが＞４５０ｍｓｅｃを有する脚ブロックを有していない。一部の実施形態では、ＱＴｃＦの既知の延長を伴う安定した用量の併用薬（例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤である抗うつ薬）を服用している男性患者は、ＱＴｃＦが＞４７０ｍｓｅを有していない。

一部の実施形態では、患者は、現在の処置の間に、強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤を同時に使用していない。一部の実施形態では、強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤は、アプレピタント、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、ポサコナゾール、テリスロマイシン、ベラパミルおよびボリコナゾールからなる群から選択される。

一部の実施形態では、患者は、現在の処置の間に、強力なＣＹＰ３Ａ誘発因子を同時に使用していない。一部の実施形態では、強力なＣＹＰ３Ａ誘発因子は、フェニトイン、リファンピン、カルバムアゼピン、セイヨウオトギリ、ボセンタン、モダフィニルおよびナフシリンからなる群から選択される。

一部の実施形態では、患者が、現在の処置の前に≧５の半減期以内に他の薬品に移行することができない限り、強力なＣＹＰ３Ａ４／５阻害剤を服用しない。

一部の実施形態では、患者は、ＣＹＰ３Ａ４／５、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｂ６のみを介して代謝される、またはこれらの感受性の高い基質であり、かつ狭い治療域を有する併用薬を服用しない。一部の実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４／５、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｂ６のみを介して代謝される、またはこれらの感受性の高い基質であり、かつ狭い治療域を有する薬品は、レパグリニド、ワルファリン、フェニトイン、アルフェンタニル、シクロスポリン、ジエルゴタミン、エルゴタミン、フェンタニル、ピモジド、キニジン、シロリムス、エファビレンツ、ブプロピオン、ケタミン、メタドン、プロポフォール、トラマドールおよびタクロリムスからなる群から選択される。

一部の実施形態では、患者は、ｐ－グリコタンパク質または乳がん耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）輸送体の基質であり、かつ狭い治療域を有する併用薬を服用しない。一部の実施形態では、ｐ－グリコタンパク質または乳がん耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）輸送体の基質であり、かつ狭い治療域を有する薬品は、ダビガトラン、ジゴキシン、フェキソフェナジン（ｅ）、ロスバスタチンおよびスルファサラジンからなる群から選択される。

一部の実施形態では、患者は、全身療法を必要とする活動性感染を有していない。一部の実施形態では、患者は、現在の処置前に、妊娠検査に陽性な、妊娠可能な女性（ｗｏｍａｎｏｆｃｈｉｌｄ－ｂｅａｒｉｎｇｐｏｔｅｎｔｉａｌ：ＷＯＣＢＰ）ではない。一部の実施形態では、患者は、現在の処置の計画期間内に、授乳していないか、または子供を妊娠するまたは父親になることが予期されない。

一部の実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載される製剤を経口投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載される単位剤形を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載される製剤または単位剤形を患者に毎日、投与するステップを含む。

一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に、約１００～２０００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に、約１５０～１８００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に、約２００～１６００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に、約２００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に、約４００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に、約６００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に、約８００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に、約１２００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に、約１６００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載される製剤または単位剤形を１日１回、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載される製剤または単位剤形を１日２回、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載される製剤または単位剤形を１日３回、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載される製剤または単位剤形を１日４回、投与するステップを含む。

一部の実施形態では、患者が、１日あたり約１２００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の投与を受ける場合、投与は、１日２回つまりＢＩＤ、すなわち約６００ｍｇ用量を個別に２回となる。一部の実施形態では、患者が、１日あたり約１２００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の投与を受ける場合、投与は、１日３回つまりＴＩＤ、すなわち約４００ｍｇ用量を個別に３回となる。一部の実施形態では、患者が、１日あたり約１２００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の投与を受ける場合、投与は、１日４回つまりＱＩＤ、すなわち約３００ｍｇ用量を個別に４回となる。

一部の実施形態では、患者が、１日あたり約１６００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の投与を受ける場合、投与は、１日２回つまりＢＩＤ、すなわち約８００ｍｇ用量を個別に２回となる。一部の実施形態では、患者が、１日あたり約１６００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の投与を受ける場合、投与は、１日３回つまりＴＩＤ、すなわち約５３３ｍｇ用量を個別に３回となる。一部の実施形態では、患者が、１日あたり約１６００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の投与を受ける場合、投与は、１日４回つまりＱＩＤ、すなわち約４００ｍｇ用量を個別に４回となる。

一部の実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載される製剤または単位剤形を投与するステップであって、２回の連続投与の間が約４～２４時間となる、ステップを含む。一部の実施形態では、２回の連続投与の間が、約４、６、８、１２、１８または２４時間である。

一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に本明細書に記載される製剤または単位剤形を投与するステップであって、化合物Ａの血漿中濃度が、約１１，２００ｎｇ／ｍＬまたはそれ未満となる、ステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に本明細書に記載される製剤または単位剤形を投与するステップであって、化合物Ａの血漿中濃度が、約９，５２０ｎｇ／ｍＬもしくはそれ未満、約８，４００ｎｇ／ｍＬもしくはそれ未満、または約７，２８０ｎｇ／ｍＬもしくはそれ未満となる、ステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に本明細書に記載される製剤または単位剤形を投与するステップであって、化合物Ａの血漿中濃度が、約５，６００ｎｇ／ｍＬまたはそれ未満となる、ステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に本明細書に記載される製剤または単位剤形を投与するステップであって、化合物Ａの血漿中濃度が、約５，０００ｎｇ／ｍＬまたはそれ未満となる、ステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に本明細書に記載される製剤または単位剤形を投与するステップであって、化合物Ａの血漿中濃度が、約４，０００ｎｇ／ｍＬまたはそれ未満となる、ステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に本明細書に記載される製剤または単位剤形を投与するステップであって、化合物Ａの血漿中濃度が、約３，０００ｎｇ／ｍＬまたはそれ未満となる、ステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に本明細書に記載される製剤または単位剤形を投与するステップであって、化合物Ａの血漿中濃度が、約２５００ｎｇ／ｍＬ、約２２５０ｎｇ／ｍＬ、約２０００ｎｇ／ｍＬ、約１７５０ｎｇ／ｍＬ、約１５００ｎｇ／ｍＬ、約１２５０ｎｇ／ｍＬ、約１０００ｎｇ／ｍＬ、約７５０ｎｇ／ｍＬまたは約５００ｎｇ／ｍＬとなる、ステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に本明細書に記載される製剤または単位剤形を投与するステップであって、化合物Ａの血漿中濃度が、約５００ｎｇ／ｍＬまたはそれ未満となる、ステップを含む。

一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に本明細書に記載される製剤または単位剤形を投与するステップであって、化合物Ａの血漿ＡＵＣが、約１８８，０００ｎｇ＊時／ｍＬまたはそれ未満となる、ステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に本明細書に記載される製剤または単位剤形を投与するステップであって、化合物Ａの血漿ＡＵＣが、約１５９，８００ｎｇ＊時／ｍＬもしくはそれ未満、約１４１，０００ｎｇ＊時／ｍＬもしくはそれ未満、または約１２２，２００ｎｇ＊時／ｍＬもしくはそれ未満となる、ステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に本明細書に記載される製剤または単位剤形を投与するステップであって、化合物Ａの血漿ＡＵＣが、約９４，０００ｎｇ＊時／ｍＬまたはそれ未満となる、ステップを含む。

一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に、約１００～２０００ｍｇの化合物Ａの代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグを毎日、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に、約１５０～１８００ｍｇの化合物Ａの代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグを毎日、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に、約２００～１６００ｍｇの化合物Ａの代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグを毎日、投与するステップを含む。

一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に、約２００ｍｇの化合物Ａの代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグを毎日、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に、約４００ｍｇの化合物Ａの代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグを毎日、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に、約６００ｍｇの化合物Ａの代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグを毎日、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に、約８００ｍｇの化合物Ａの代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグを毎日、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に、約１０００ｍｇの化合物Ａの代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグを毎日、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に、約１２００ｍｇの化合物Ａの代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグを毎日、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、患者に、約１６００ｍｇの化合物Ａの代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグを毎日、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、化合物Ａの代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグを含む製剤または単位剤形を１日１回、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、化合物Ａの代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグを含む製剤または単位剤形を１日２回、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、化合物Ａの代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグを含む製剤または単位剤形を１日３回、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、化合物Ａの代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグを含む製剤または単位剤形を１日４回、投与するステップを含む。

一部の実施形態では、患者が、１日あたり約１２００ｍｇの化合物Ａの代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグの投与を受ける場合、投与は、１日２回つまりＢＩＤ、すなわち約６００ｍｇ用量を個別に２回となる。一部の実施形態では、患者が、１日あたり約１２００ｍｇの化合物Ａの代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグの投与を受ける場合、投与は、１日３回つまりＴＩＤ、すなわち約４００ｍｇ用量を個別に３回となる。一部の実施形態では、患者が、１日あたり約１２００ｍｇの化合物Ａの代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグの投与を受ける場合、投与は、１日４回つまりＱＩＤ、すなわち約３００ｍｇ用量を個別に４回となる。

一部の実施形態では、患者が、１日あたり約１６００ｍｇの化合物Ａの代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグの投与を受ける場合、投与は、１日２回つまりＢＩＤ、すなわち約８００ｍｇ用量を個別に２回となる。一部の実施形態では、患者が、１日あたり約１６００ｍｇの化合物Ａの代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグの投与を受ける場合、投与は、１日３回つまりＴＩＤ、すなわち約５３３ｍｇ用量を個別に３回となる。一部の実施形態では、患者が、１日あたり約１６００ｍｇの化合物Ａの代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグの投与を受ける場合、投与は、１日４回つまりＱＩＤ、すなわち約４００ｍｇ用量を個別に４回となる。

一部の実施形態では、本発明の方法は、化合物Ａの代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグを含む製剤または単位剤形を投与するステップであって、２回の連続投与の間が約４～２４時間となる、ステップを含む。一部の実施形態では、化合物Ａの代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグを含む製剤または単位剤形の２回の連続投与の間は、約４時間、約６時間、約８時間、約１２時間、約１８時間または約２４時間ある。

一部の実施形態では、本発明は、膀胱がんなどの固形腫瘍および／またはがんを処置するための、化合物Ａもしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれらの製剤もしくは単位剤形の使用を提供する。一部の実施形態では、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の製剤または単位剤形は、本明細書に記載される通りである。一部の実施形態では、本発明は、膀胱がんなどの固形腫瘍および／またはがんを処置するための、化合物Ａの代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグの使用を提供する。一部の実施形態では、本発明は、がんの処置のための本明細書に記載される製剤または単位剤形の製造における、化合物Ａの代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグの使用を提供する。一部の実施形態では、膀胱がんなどの固形腫瘍および／またはがんを有する患者は、本明細書に記載される通りである。
４．例示的な製剤および剤形の説明

一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａもしくは薬学的に許容されるその塩を含む製剤および／または単位剤形を提供する。一部の実施形態では、本発明の化合物Ａの製剤は、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を含む、噴霧乾燥中間体（ｓｐｒａｙｄｒｉｅｄｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ：ＳＤＩ）製剤である。一部の実施形態では、本発明の化合物Ａの単位剤形は、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を含む錠剤である。一部の実施形態では、本発明の錠剤は、即時放出（ＩＲ）錠剤である。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、化合物Ａの遊離塩基を含む。一部の実施形態では、本発明のＳＤＩ製剤は、化合物Ａの遊離塩基を含む。一部の実施形態では、化合物Ａの遊離塩基は、アモルファスである。一部の実施形態では、化合物Ａの遊離塩基は、結晶形で存在する。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、化合物Ａの薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本発明のＳＤＩ製剤は、化合物Ａの薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、化合物Ａの薬学的に許容される塩は、アモルファスである。一部の実施形態では、化合物Ａの薬学的に許容される塩は、結晶形で存在する。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、化合物Ａのヘミマレイン酸塩を含む。一部の実施形態では、本発明のＳＤＩ製剤は、化合物Ａのヘミマレイン酸塩を含む。一部の実施形態では、化合物Ａのヘミマレイン酸塩は、アモルファスである。一部の実施形態では、化合物Ａのヘミマレイン酸塩は、結晶形で存在する。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、噴霧乾燥によって製造される、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩のアモルファス固体分散体を含む。一部の実施形態では、提供される本発明の分散体含有錠剤は、化合物Ａの経口生体利用率を増強する。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、薬学的に許容されるポリマーを含む。一部の実施形態では、本発明のＳＤＩ製剤は、薬学的に許容されるポリマーを含む。一部の実施形態では、薬学的に許容されるポリマーは、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ－ＶＡ）である。一部の実施形態では、薬学的に許容されるポリマーは、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）である。一部の実施形態では、薬学的に許容されるポリマーは、ヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣＰ－５５）である。一部の実施形態では、薬学的に許容されるポリマーは、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルＭＧグレード（ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ）である。一部の実施形態では、薬学的に許容されるポリマーは、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルＬＧグレード（ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ）である。一部の実施形態では、薬学的に許容されるポリマーは、ビタミンＥＴＰＧＳ（ＴＰＧＳ）である。一部の実施形態では、薬学的に許容されるポリマーは、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）である。

一部の実施形態では、ＳＤＩ製剤は、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５重量％の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、ＳＤＩ製剤は、約１０～７５重量％の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、ＳＤＩ製剤は、約１０～７０、１５～６５、１５～６０、２０～５５、２０～５０、２５～４５または２５～４０重量％の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を含む。

一部の実施形態では、ＳＤＩ製剤は、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５重量％の薬学的に許容されるポリマーを含む。一部の実施形態では、ＳＤＩ製剤は、約５～９５、１０～９０、１５～８５、２０～８５、２５～８５、３０～８０、３５～８０、４０～８０、４５～７５、５０～７５、５５～７５または６０～７５重量％の薬学的に許容されるポリマーを含む。一部の実施形態では、ＳＤＩ製剤中の薬学的に許容されるポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ－５５、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、ＴＰＧＳおよびＨＰＭＣＡＳ－Ｌから選択される。一部の実施形態では、ＳＤＩ製剤は、約６０～７５重量％のＰＶＰ－ＶＡ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ－５５、ＨＰＭＣＡＳ－ＭおよびＨＰＭＣＡＳ－Ｌから選択される薬学的に許容されるポリマーを含む。一部の実施形態では、ＳＤＩ製剤は、約５重量％のＴＰＧＳを含む。

一部の実施形態では、本発明は、約４０：６０（重量％）の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩：ＨＰＭＣＡＳ－Ｌを含む、ＳＤＩ製剤を提供する。一部の実施形態では、本発明は、約２５：７５（重量％）の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩：ＨＰＭＣＡＳ－Ｌを含む、ＳＤＩ製剤を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、約４０：６０（重量％）の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍを含む、ＳＤＩ製剤を提供する。一部の実施形態では、本発明は、約２５：７５（重量％）の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍを含む、ＳＤＩ製剤を提供する。一部の実施形態では、本発明は、約４０：６０（重量％）の化合物Ａの遊離塩基：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍを含む、ＳＤＩ製剤を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、約４０：６０（重量％）の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩：ＰＶＰ－ＶＡを含む、ＳＤＩ製剤を提供する。一部の実施形態では、本発明は、約２５：７５（重量％）の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩：ＰＶＰ－ＶＡを含む、ＳＤＩ製剤を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、約４０：６０（重量％）の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩：ＨＰＭＣＰを含む、ＳＤＩ製剤を提供する。一部の実施形態では、本発明は、約２５：７５（重量％）の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩：ＨＰＭＣＰを含む、ＳＤＩ製剤を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、約４０：６０（重量％）の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩：ＨＰＭＣを含む、ＳＤＩ製剤を提供する。一部の実施形態では、本発明は、約２５：７５（重量％）の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩：ＨＰＭＣを含む、ＳＤＩ製剤を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、約２５：７０：５（重量％）の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩：ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ：ＶｉｔＥＴＰＧＳを含む、ＳＤＩ製剤を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、約２５：７０：５（重量％）の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ：ＶｉｔＥＴＰＧＳを含む、ＳＤＩ製剤を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、約２５：７０：５（重量％）の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩：ＰＶＰ－ＶＡ：ＶｉｔＥＴＰＧＳを含む、ＳＤＩ製剤を提供する。

一部の実施形態では、本発明のＳＤＩ製剤は、以下の実施例１に記載されるものから選択される。一部の実施形態では、本発明のＳＤＩ製剤は、表２０～２２、２６、２９および４５に列挙されているものから選択される。一部の実施形態では、本発明のＳＤＩ製剤は、非沈降溶出において、表２０に記載されるおおよその範囲のＣ_ｍａｘＦａＳＳＩＦ、Ｃ_２１０および／またはＡＵＣ_{３５－２１０}ＦａＳＳＩＦを実現する。一部の実施形態では、本発明のＳＤＩ製剤は、高湿度条件において、表２１に記載されるおおよその範囲のＴｇを実現する。一部の実施形態では、本発明のＳＤＩ製剤は、表２２に記載される不純物プロファイルを実現する。一部の実施形態では、本発明のＳＤＩ製剤は、表２６および２９に記載されるものから選択される不純物プロファイルを有する、４０：６０重量％の化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍである。一部の実施形態では、本発明のＳＤＩ製剤は、表４５に記載される濃度およびＡＵＣの範囲において、表４５に列挙されているものから選択される。

一部の実施形態では、本発明は、表１５に記載されるおおよそのＤｘ値の粒子サイズ分布（ＰＳＤ）を有する、化合物Ａの遊離塩基またはヘミマレイン酸塩を提供する。一部の実施形態では、化合物Ａの遊離塩基は、約８．２７ｕｍのＤｘ（１０）となるＰＳＤを有する。一部の実施形態では、化合物Ａの遊離塩基は、約８８．０ｕｍのＤｘ（５０）となるＰＳＤを有する。一部の実施形態では、化合物Ａの遊離塩基は、約２４５ｕｍのＤｘ（９０）となるＰＳＤを有する。一部の実施形態では、化合物Ａの遊離塩基は、約０．８３ｕｍのＤｘ（１０）となるＰＳＤを有する。一部の実施形態では、化合物Ａの遊離塩基は、約３．３ｕｍのＤｘ（５０）となるＰＳＤを有する。一部の実施形態では、化合物Ａの遊離塩基は、約１３．０ｕｍのＤｘ（９０）となるＰＳＤを有する。一部の実施形態では、化合物Ａのヘミマレイン酸塩は、約３．２５ｕｍのＤｘ（１０）となるＰＳＤを有する。一部の実施形態では、化合物Ａのヘミマレイン酸塩は、約１８．４ｕｍのＤｘ（５０）となるＰＳＤを有する。一部の実施形態では、化合物Ａのヘミマレイン酸塩は、約２１３．０ｕｍのＤｘ（９０）となるＰＳＤを有する。一部の実施形態では、化合物Ａのヘミマレイン酸塩は、約０．６２ｕｍのＤｘ（１０）となるＰＳＤを有する。一部の実施形態では、化合物Ａのヘミマレイン酸塩は、約１．８ｕｍのＤｘ（５０）となるＰＳＤを有する。一部の実施形態では、化合物Ａのヘミマレイン酸塩は、約９．０ｕｍのＤｘ（９０）となるＰＳＤを有する。

一部の実施形態では、本発明は、４０：６０ｗ／ｗ％の化合物Ａ：ＨＭＰＣＡＳ－Ｍの噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）を提供する。一部の実施形態では、４０：６０ｗ／ｗ％の化合物Ａ：ＨＭＰＣＡＳ－ＭＳＤＤは、レーザー回折によって測定すると、Ｄｖ１０が約３．９ｕｍのＰＳＤを有する。一部の実施形態では、４０：６０ｗ／ｗ％の化合物Ａ：ＨＭＰＣＡＳ－ＭＳＤＤは、レーザー回折によって測定すると、Ｄｖ５０が約１２．９ｕｍのＰＳＤを有する。一部の実施形態では、４０：６０ｗ／ｗ％の化合物Ａ：ＨＭＰＣＡＳ－ＭＳＤＤは、レーザー回折によって測定すると、Ｄｖ９０が約４３．３ｕｍのＰＳＤを有する。一部の実施形態では、４０：６０ｗ／ｗ％の化合物Ａ：ＨＭＰＣＡＳ－ＭＳＤＤは、レーザー回折によって測定すると、Ｄ［４，３］が約２０．７ｕｍのＰＳＤを有する。一部の実施形態では、４０：６０ｗ／ｗ％の化合物Ａ：ＨＭＰＣＡＳ－ＭＳＤＤは、熱分析（ＭＤＳＣ）によって測定すると、約９９．３℃の平均Ｔｇを有する。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、本発明のＳＤＩ製剤、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。一部の実施形態では、本発明の錠剤は、約２５～８５重量％の本発明のＳＤＩ製剤を含む。一部の実施形態では、本発明の錠剤は、約２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０または８５重量％の本発明のＳＤＩ製剤を含む。一部の実施形態では、本発明の錠剤は、約３０～８０、３５～７５、４０～７０、４５～７０、５０～６５または５５～６５重量％の本発明のＳＤＩ製剤を含む。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、約５～３０重量％のＭＣＣを含む。一部の実施形態では、本発明の錠剤は、約５、１０、１５、２０、２５または３０重量％のＭＣＣを含む。一部の実施形態では、本発明の錠剤は、約１０～２５重量％または１０～２０重量％のＭＣＣを含む。一部の実施形態では、本発明の錠剤は、約１１．５、１５．５、１６．５、１９．５または２０．５重量％のＭＣＣを含む。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、充填剤を含む。一部の実施形態では、充填剤は、マンニトールおよびラクトース、またはそれらの水和物から選択される。一部の実施形態では、充填剤は、ラクトース一水和物である。一部の実施形態では、錠剤は、約１０～２５重量％の充填剤を含む。一部の実施形態では、錠剤は、約１０、１５、２０または２５重量％の充填剤を含む。一部の実施形態では、錠剤は、約１５～２０重量％の充填剤を含む。一部の実施形態では、錠剤は、約１５．５、１６．５、１９．５または２０．５重量％の充填剤を含む。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、崩壊剤を含む。一部の実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）である。一部の実施形態では、錠剤は、約０．５～１０重量％の崩壊剤を含む。一部の実施形態では、錠剤は、約０．５、２、４、６、８または１０重量％の崩壊剤を含む。一部の実施形態では、錠剤は、約０．５～４重量％の崩壊剤を含む。一部の実施形態では、錠剤は、約１、２または４重量％の崩壊剤を含む。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、増粘剤を含む。一部の実施形態では、増粘剤は、Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌである。一部の実施形態では、錠剤は、約０．５～５重量％の増粘剤を含む。一部の実施形態では、錠剤は、約０．５、１、１．５、２、３、４または５重量％の増粘剤を含む。一部の実施形態では、錠剤は、約０．５～１．５重量％の増粘剤を含む。一部の実施形態では、錠剤は、約２重量％の増粘剤を含む。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、フマル酸ステアリルナトリウムを含む。一部の実施形態では、錠剤は、約０．５～５重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。一部の実施形態では、錠剤は、約０．５、１、１．５、２、３、４または５重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。一部の実施形態では、錠剤は、約０．５～１．５重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。一部の実施形態では、錠剤は、約１重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、結合剤を含む。一部の実施形態では、結合剤は、ＨＰＣＮｉｓｓｏＳＳＬＳＦＰである。一部の実施形態では、錠剤は、約０．５～８重量％の結合剤を含む。一部の実施形態では、錠剤は、約０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７または８重量％の結合剤を含む。一部の実施形態では、錠剤は、約３～５重量％の結合剤を含む。一部の実施形態では、錠剤は、約４重量％の結合剤を含む。

一部の実施形態では、本発明は、沈降溶出試験において、約１０分間で全放出を有するＩＲ錠剤を提供する。沈降溶出試験の一例は、本明細書に記載される。一部の実施形態では、本発明のＩＲ錠剤は、沈降溶出試験において、約９、８、７、６または５分間で全放出を有する。一部の実施形態では、本発明のＩＲ錠剤は、沈降溶出試験において、約４分間で全放出を有する。一部の実施形態では、本発明のＩＲ錠剤は、沈降溶出試験において、約３分間で全放出を有する。一部の実施形態では、本発明のＩＲ錠剤は、沈降溶出試験において、約２分間で全放出を有する。一部の実施形態では、本発明のＩＲ錠剤は、沈降溶出試験において、約１分間で全放出を有する。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、以下に限定されないが、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、色素－移動阻害剤、甘味剤、着香剤、乳化剤、懸濁化剤および分散剤、保存剤、溶媒、非水性液体、有機酸および二酸化炭素源を含む、１種もしくは複数種の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。一部の実施形態では、本発明のＩＲ錠剤は、以下に限定されないが、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤を含む、１種もしくは複数種の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。一部の物質が、医薬組成物において１つ超の目的を果たすことが当業者によって理解される。例えば、一部の物質は、圧縮後に錠剤を一緒に保持する一助となる結合剤となるが、錠剤が一旦、目標送達部位に到達すると、錠剤がばらばらに崩れる一助となる崩壊剤にもなる。使用する賦形剤の選択および量の選択は、経験および標準手順の考慮および当分野において利用可能な参考文献に基づいて、製剤科学者によって容易に決定することができる。

ある特定の実施形態では、本発明の錠剤は、標準的な当分野において認識されている錠剤加工手順および装置を使用して製造される。ある特定の実施形態では、錠剤を形成するための方法は、本明細書において提供される固体形態を単独で、あるいは例えば担体、添加物、ポリマーなどの１種もしくは複数種の賦形剤または担体と組み合わせて含む、粉末の結晶組成物および／または粒状組成物の直接圧縮である。ある特定の実施形態では、直接圧縮の代替として、本錠剤は、湿式造粒法または乾式造粒法を使用して調製することができる。ある特定の実施形態では、錠剤は、湿っているか、またはそうではない場合、加工しやすい物質から始め、圧縮するよりもむしろ、鋳型成形される。ある特定の実施形態では、圧縮および造粒技法が使用される。一部の実施形態では、本発明の錠剤は、以下の実施例１に記載されるプロセスを使用して製造される。

好適な結合剤には、以下に限定されないが、とりわけ、デンプン（バレイショデンプン、トウモロコシデンプンおよびアルファ化デンプンを含む）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ワックス、ならびに天然および合成ガム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロースなどを含む）、ｖｅｅｇｕｍ、カルボマー（例えば、ｃａｒｂｏｐｏｌ）、ナトリウム、デキストリン、グアーガム、水素化植物油、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ、ＰＬＡＳＤＯＮＥ）、微結晶性セルロースが含まれる。結合剤にはまた、例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、カルボマー（cabomer）、カラゲナン、酢酸フタル酸セルロース、セラトニア、キトサン、粉砂糖、コポビドン、デクストレート、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、ゼラチン、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒプロメロース、イヌリン、ラクトース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリメチルアクリレート、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、ステアリン酸、スクロースおよびゼインが含まれる。

微結晶性セルロースの好適な形態には、以下に限定されないが、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０１、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０３ＡＶＩＣＥＬＲＣ－５８１、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０５（ＦＭＣＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＭａｒｃｕｓＨｏｏｋ、Ｐａ．）およびそれらの混合物として販売されている物質を含む。ある実施形態では、具体的な結合剤は、ＡＶＩＣＥＬＲＣ－５８１として販売されている、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。好適な無水もしくは低水分賦形剤または添加物は、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０３（商標）およびデンプン１５００ＬＭを含む。

好適な充填剤には、以下に限定されないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、粒状または粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デクストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプンおよびそれらの混合物が含まれる。

ある特定の実施形態では、本発明の錠剤は、１種または複数種の希釈剤を含む。好適な希釈剤には、とりわけ、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、微結晶性セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ）、マイクロファインセルロース、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デクストレート、デキストリン、デキストロース、リン酸水素カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ）、塩化カリウム、塩化ナトリウム、ソルビトールおよびタルクが含まれる。希釈剤にはまた、例えば、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸セルロース、圧縮糖、粉砂糖、デクストレート、デキストリン、デキストロース、エリスリトール、エチルセルロース、フルクトース、フマル酸、パルミトステアリン酸グリセリル、イソマルト、カオリン、ラクチトール（lacitol）、ラクトース、マンニトール、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、中鎖トリグリセリド、微結晶性セルロース、微結晶性シリコン化セルロース、粉末セルロース、ポリデキストロース、ポリメチルアクリレート、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、スルホブチルエーテル－ベータ－シクロデキストリン、タルク、トラガカント、トレハロースおよびキシリトールが含まれる。

好適な崩壊剤には、以下に限定されないが、寒天；ベントナイト；メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースなどのセルロース；木材製品；海綿；陽イオン交換樹脂；アルギン酸；グアーガムおよびＶｅｅｇｕｍＨＶなどのガム；柑橘搾りかす；クロスカルメロースなどの架橋セルロース；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋デンプン；炭酸カルシウム；デンプングリコール酸ナトリウムなどの微結晶性セルロース；ポラクリリンカリウム；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、タピオカデンプンおよびアルファ化デンプンなどのデンプン；クレイ；アライン（align）；およびそれらの混合物が含まれる。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、１種または複数種の滑沢剤を含む。好適な滑沢剤には、以下に限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽質鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天およびそれらの混合物が含まれる。さらなる滑沢剤には、例えば、ｓｙｌｏｉｄシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ２００、Ｗ．Ｒ．ＧｒａｃｅＣｏ．（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍｄ．）により製造）、合成シリカの凝固エアロゾル（ＤｅｇｕｓｓａＣｏ．（Ｐｌａｎｏ、Ｔｅｘ．）によって上市）、ＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ（ＣａｂｏｔＣｏ．（Ｂｏｓｔｏｎ、Ｍａｓｓ．）により販売されている発熱性二酸化ケイ素製品）およびそれらの混合物が含まれる。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、１種または複数種の流動促進剤を含む。好適な流動促進剤には、以下に限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素（ＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ）およびアスベスト不含タルクが含まれる。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、１種または複数種の着色剤を含む。好適な着色剤には、以下に限定されないが、承認されている保証された水溶性ＦＤ＆Ｃ色素、およびアルミナ水和物上に懸濁させた水不溶性ＦＤ＆Ｃ色素、およびレーキ顔料、ならびにそれらの混合物のいずれかが含まれる。レーキ顔料は、重金属酸化物の水和物に水溶性色素を吸着させることによる組合せ物であり、色素を不溶性形態にする。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、１種または複数種の着香剤を含む。好適な着香剤は、以下に限定されないが、果実などの植物から抽出された天然の風味剤、ならびにペパーミントおよびサリチル酸メチルなどの心地よい味覚を生じる化合物の合成ブレンドを含む。

ある特定の実施形態では、本発明の錠剤は、１種または複数種の甘味剤を含む。好適な甘味剤は、以下に限定されないが、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、ならびにサッカリンおよびアスパルテームなどの人工甘味剤を含む。

ある特定の実施形態では、本発明の錠剤は、１種または複数種の乳化剤を含む。好適な乳化剤には、以下に限定されないが、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）およびオレイン酸トリエタノールアミンなどの界面活性剤が含まれる。

ある特定の実施形態では、本発明の錠剤は、１種または複数種の懸濁化剤および分散剤を含む。好適な懸濁化剤および分散剤は、以下に限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、Ｖｅｅｇｕｍ、アカシア、カルボメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンを含む。

ある特定の実施形態では、本発明の錠剤は、１種または複数種の保存剤を含む。好適な保存剤には、以下に限定されないが、グリセリン、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、安息香酸（benzoic add）、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが含まれる。

ある特定の実施形態では、本発明の錠剤は、１種または複数種の湿潤剤を含む。好適な湿潤剤には、以下に限定されないが、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコールおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルが含まれる。

ある特定の実施形態では、本発明の錠剤は、１種または複数種の溶媒を含む。好適な溶媒には、以下に限定されないが、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップが含まれる。

ある特定の実施形態では、本発明の錠剤は、１種または複数種の非水性液体を含む。エマルションに利用される好適な非水性液体には、以下に限定されないが、鉱物油および綿実油が含まれる。

ある特定の実施形態では、本発明の錠剤は、１種または複数種の有機酸を含む。好適な有機酸には、以下に限定されないが、クエン酸および酒石酸が含まれる。

ある特定の実施形態では、本発明の錠剤は、１種または複数種の二酸化炭素源を含む。好適な二酸化炭素源には、以下に限定されないが、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが含まれる。

ある特定の実施形態では、本発明の錠剤は、複数の圧縮錠剤、腸溶コーティング錠剤または糖コーティング錠剤もしくはフィルムコーティング錠剤とすることができる。腸溶コーティング錠剤は、胃酸の作用に耐性を示すが、腸で溶解または崩壊する物質によってコーティングされた圧縮錠剤であり、こうして、胃の酸性環境から活性成分を保護する。腸溶コーティング剤には、以下に限定されないが、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、シェラック、アンモニア処理シェラック（ammoniated shellac）および酢酸フタル酸セルロースが含まれる。糖コーティング錠剤は、不快な味または臭いを覆い隠し、および錠剤の酸化からの保護に有益となり得る、糖コーティング剤によって囲まれた圧縮錠剤である。フィルムコーティング錠剤は、水溶性物質の薄層またはフィルムによりコーティングされた圧縮錠剤である。フィルムコーティング剤には、以下に限定されないが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００および酢酸フタル酸セルロースが含まれる。フィルムコーティング剤は、糖コーティング剤と同じ一般特徴を付与することができる。多重圧縮錠剤は、層状錠剤および押し圧コーティング錠剤または乾燥コーティング錠剤を含めた、１回超の圧縮サイクルによって作製される圧縮錠剤である。

本発明の錠剤は、粉末形態、結晶形態または粒状形態の活性成分から単独で、または結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、滑沢剤、希釈剤および／もしくは着色剤を含めた、本明細書に記載される１種もしくは複数種の担体または賦形剤と組み合わせて調製することができる。

本発明の錠剤の構成成分は、粒内または粒外とすることができる。一部の実施形態では、錠剤は、粒内化合物Ａ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムを含む。一部の実施形態では、錠剤は、粒外微結晶性セルロースおよびフマル酸ステアリルナトリウムを含む。一部の実施形態では、本発明は、以下の配合を有する錠剤を提供する。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、約１０～２５０ｍｇの化合物Ａを含む。一部の実施形態では、本発明の錠剤は、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０または２５０ｍｇの化合物Ａを含む。一部の実施形態では、本発明の錠剤は、約２５～２００ｍｇの化合物Ａを含む。一部の実施形態では、本発明の錠剤は、約５０～１５０ｍｇの化合物Ａを含む。

一部の実施形態では、本発明の錠剤は、以下の実施例１に記載されるものから選択される。一部の実施形態では、本発明の錠剤は、表３５、３６および４０に列挙されているものから選択される。
５．がんを処置するための方法および使用

一部の実施形態では、本発明は、患者においてがんを処置するための方法であって、患者に本明細書に記載される製剤を経口投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、患者においてがんを処置するための方法であって、患者に本明細書に記載される単位剤形を経口投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、患者においてがんを処置するための方法であって、患者に本明細書に記載される錠剤を経口投与するステップを含む方法を提供する。

本明細書に記載される方法および使用を使用して処置されるがんまたは増殖性障害または腫瘍には、以下に限定されないが、血液学的がん、リンパ腫、骨髄腫、白血病、神経学的がん、皮膚がん、乳がん、前立腺がん、結腸直腸がん、肺がん、頭頚部がん、胃腸がん、肝臓がん、膵臓がん、泌尿生殖器のがん、骨がん、腎がんおよび血管がんが含まれる。

本明細書に記載される方法および使用を使用して処置されるがんは、以下に限定されないが、膀胱がんおよびすべての移行上皮癌を含む尿路上皮癌；頭頚部扁平上皮癌；以下に限定されないが、ぶどう膜黒色腫を含む黒色腫；以下に限定されないが、卵巣がんの漿液性サブタイプを含む卵巣がん；以下に限定されないが、明細胞型腎細胞癌サブタイプを含む腎細胞癌；子宮頚がん；以下に限定されないが、胃がんを含む胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん；非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；および食道がんから選択することができる。

一部の実施形態では、がんは、尿路上皮癌である。一部の実施形態では、がんは、膀胱がんである。一部の実施形態では、がんは、移行上皮癌である。一部の実施形態では、がんは、頭頚部扁平上皮癌である。一部の実施形態では、がんは、黒色腫である。一部の実施形態では、がんは、ぶどう膜黒色腫である。一部の実施形態では、がんは、卵巣がんである。一部の実施形態では、がんは、卵巣がんの漿液性サブタイプである。一部の実施形態では、がんは、腎細胞癌である。一部の実施形態では、がんは、明細胞型腎細胞癌サブタイプである。一部の実施形態では、がんは、子宮頚がんである。一部の実施形態では、がんは、胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がんである。一部の実施形態では、がんは、胃がんである。一部の実施形態では、がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。一部の実施形態では、がんは、進行性および／または転移性ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、がんは、食道がんである。

がんには、一部の実施形態では、非限定的に、白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病）、真性多血症、リンパ腫（例えば、ホジキン病または非ホジキン病）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、重鎖病、ならびに肉腫および癌腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉種、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮種（lymphangioendotheliosarcoma）、滑膜種、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚がん、子宮がん、精巣がん、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮性癌、神経膠腫、星状細胞腫、多形膠芽細胞腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫としても知られている）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経鞘腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫）などの固形腫瘍が含まれる。

一部の実施形態では、がんは、神経膠腫、星状細胞腫、多形膠芽細胞腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫としても知られている）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経鞘腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫または網膜芽細胞腫が含まれる。

一部の実施形態では、がんは、聴神経鞘腫、星状細胞腫（例えば、グレードＩ－毛様細胞性星状細胞腫、グレードＩＩ－低悪性度星状細胞腫、グレードＩＩＩ－形成性星状細胞腫またはグレードＩＶ－神経膠芽腫（ＧＢＭ））、脊索腫、ＣＮＳリンパ腫、頭蓋咽頭腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、混合性神経膠腫、視神経膠腫、上衣下腫、髄芽腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、乏突起神経膠腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性（ＰＮＥＴ）腫瘍または神経鞘腫である。一部の実施形態では、がんは、脳幹神経膠腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、若年性毛様細胞性星状細胞腫（ＪＰＡ）、髄芽腫、視神経膠腫、松果体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）またはラブドイド腫瘍などの、成人よりも子供に一般的に多く見出されるタイプである。一部の実施形態では、患者は成人ヒトである。一部の実施形態では、患者は、子供または小児患者である。

がんには、別の実施形態では、非限定的に、中皮腫、肝胆道（肝管および胆管）、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部または頚部のがん、皮膚または眼内黒色腫、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん（Gastric Cancer）、胃腸管（胃、結腸直腸および十二指腸）、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、精巣がん、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓または尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸椎腫瘍（spinalaxis tumor）、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質がん、胆嚢がん、多発性骨髄腫、胆管細胞癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、または１つもしくは複数の上記のがんの組合せが含まれる。

一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌、卵巣がん、卵巣上皮がんまたは卵管がん；乳頭状漿液嚢胞腺癌または子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）；前立腺がん；精巣がん；胆嚢がん；肝臓胆管癌；軟部組織および骨滑膜肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；未分化甲状腺がん；副腎皮質腺腫；膵臓がん；膵管腺癌または膵臓腺癌；胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん；リンパ腫；頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）；唾液腺がん；神経膠腫または脳がん；神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；または髄芽腫から選択される。

一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵管がん、乳頭状漿液嚢胞腺癌、子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質腺腫、膵臓がん、膵管腺癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症または髄芽腫から選択される。

一部の実施形態では、がんは、肉腫、癌腫またはリンパ腫などの固形腫瘍である。固形腫瘍は、嚢腫または液状領域を通常、含まない、組織の異常な塊を一般に含む。一部の実施形態では、がんは、腎細胞癌または腎臓がん；肝細胞癌（ＨＣＣ）または肝芽腫または肝臓がん；黒色腫；乳がん；直腸結腸癌または結腸直腸がん；結腸がん；直腸がん；肛門がん；非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）または小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）などの肺がん；卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌または卵管がん；乳頭状漿液嚢胞腺癌または子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）；前立腺がん；精巣がん；胆嚢がん；肝臓胆管癌；軟部組織および骨滑膜肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；未分化甲状腺がん；副腎皮質癌；膵臓がん；膵管腺癌または膵臓腺癌；胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん；リンパ腫；頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）；唾液腺がん；神経膠腫または脳がん；神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；または髄芽腫から選択される。

一部の実施形態では、がんは、腎細胞癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、直腸結腸癌、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭状漿液嚢胞腺癌、子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵管腺癌、膵臓腺癌、神経膠腫、脳がん、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症または髄芽腫から選択される。

一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭状漿液嚢胞腺癌、子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵管腺癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症または髄芽腫腫から選択される。

一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）である。一部の実施形態では、がんは、肝芽腫である。一部の実施形態では、がんは、結腸がんである。一部の実施形態では、がんは、直腸がんである。一部の実施形態では、がんは、卵巣がんまたは卵巣癌である。一部の実施形態では、がんは、卵巣上皮がんである。一部の実施形態では、がんは、卵管がんである。一部の実施形態では、がんは、乳頭状漿液嚢胞腺癌である。一部の実施形態では、がんは、子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）である。一部の実施形態では、がんは、肝臓胆管癌である。一部の実施形態では、がんは、軟部組織および骨滑膜肉腫である。一部の実施形態では、がんは、横紋筋肉腫である。一部の実施形態では、がんは、骨肉腫である。一部の実施形態では、がんは、未分化甲状腺がんである。一部の実施形態では、がんは、副腎皮質癌である。一部の実施形態では、がんは、膵臓がんまたは膵管腺癌である。一部の実施形態では、がんは、膵臓腺癌である。一部の実施形態では、がんは、神経膠腫である。一部の実施形態では、がんは、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）である。一部の実施形態では、がんは、神経線維腫症－１関連性ＭＰＮＳＴである。一部の実施形態では、がんは、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症である。一部の実施形態では、がんは、髄芽腫である。

一部の実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胎児性腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明な癌、中枢神経系のがん、子宮頚がん、小児がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、子宮内膜がん、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん（Stomach Cancer）、消化管カルチノイド腫瘍、胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頚部がん、心臓がん、肝細胞がん、組織球増殖症、ランゲルハンス細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、口唇がんおよび口腔がん、肝臓がん、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、マクログロブリン血症、男性の乳がん、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頚部がん、ＮＵＴ遺伝子関与正中管癌、口のがん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／プラズマ細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／脊髄増殖性新生物、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻腔がん、副鼻腔がん、鼻咽腔がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口内がん、口腔がん、口唇がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がん、鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん（PharyngealCancer）、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍、胸膜肺芽腫、乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、明細胞型腎細胞癌、腎盂がん、尿管がん、移行上皮がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明の扁平頚部がん、頭頚部の扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、胃がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽頭がん（ThroatCancer）、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、腎盤および尿管の移行上皮がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、妊娠性絨毛腫瘍、原発不明、小児の希少がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症またはウィルムス腫瘍である。

ある特定の実施形態では、がんは、膀胱がん、乳がん（ＴＮＢＣを含む）、子宮頚がん、結腸直腸がん、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、食道腺癌、神経膠芽腫、頭頚部がん、白血病（急性および慢性）、低悪性度神経膠腫、肺がん（腺癌、非小細胞肺がんおよび扁平上皮癌を含む）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、黒色腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎がん（腎明細胞癌および乳頭状腎細胞癌を含む）および胃がんから選択される。

一部の実施形態では、がんは、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、膵臓がん、肝臓がん、肝細胞がん、神経芽細胞腫、他の固形腫瘍または他の血液学的がんである。

一部の実施形態では、がんは、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、多発性骨髄腫またはＡＭＬである。

本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連固形腫瘍、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）－１６ポジティブな治癒不能固形腫瘍および成人Ｔ細胞白血病を含めた、ウイルス関連がんの診断、予後および処置のための方法および組成物をさらに特徴とし、これらのウイルス関連がんは、ヒトＴ細胞性白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－Ｉ）により引き起こされ、白血病細胞におけるＨＴＬＶ－Ｉのクローン統合を特徴とするＣＤ４＋Ｔ細胞白血病の侵襲性の高い形態（clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02631746におけるワールドワイドウェブを参照されたい）、および胃がん、鼻咽頭癌、子宮頚がん、膣がん、外陰がん、頭頚部の扁平上皮癌およびメルケル細胞癌におけるウイルス関連腫瘍である（clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02488759のワールドワイドウェブを参照されたい；やはりまたclinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT0240886のワールドワイドウェブ；clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02426892のワールドワイドウェブを参照されたい）。

一部の実施形態では、本明細書に記載される方法または使用は、がんもしくは腫瘍が成長することまたは広がることを阻害する、あるいは低減する、あるいは停止する。一部の実施形態では、腫瘍またはがんは、腫瘍のさらなる成長を停止する、低減するまたは阻害することによって処置される。一部の実施形態では、がんまたは腫瘍は、がんまたは腫瘍のサイズ（例えば、体積または質量）を、処置前のがんまたは腫瘍のサイズに比べて、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％縮小することによって、本明細書に記載される方法または使用を使用して処置される。一部の実施形態では、がんまたは腫瘍は、患者におけるがんまたは腫瘍の量を、処置前の腫瘍の量に比べて、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％減少させることによって、本明細書に記載される方法または使用を使用して処置される。

一部の実施形態では、腫瘍は、腫瘍のさらなる成長を停止することにより処置される。一部の実施形態では、腫瘍は、腫瘍のサイズ（例えば、体積または質量）を処置前の腫瘍のサイズに比べて、少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％、９０％または９９％を低下させることにより処置される。一部の実施形態では、腫瘍は、患者における腫瘍の量を処置前の腫瘍の量に比べて、少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％、９０％または９９％低減することにより処置される。

一部の実施形態では、本明細書に記載される方法または使用を使用して処置される患者は、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の投与後、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の無増悪生存を示す。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法または使用を使用して処置される患者は、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の投与後、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年間、少なくとも約１４か月、少なくとも約１６か月、少なくとも約１８か月、少なくとも約２０か月、少なくとも約２２か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の全生存を示す。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法または使用を使用して処置される患者は、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約１００％の客観的奏効率（ＯＲＲ）を示す。

一部の実施形態では、本明細書に記載される方法または使用を使用して処置される患者は、化合物Ａの代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグの投与後、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の無増悪生存を示す。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法または使用を使用して処置される患者は、化合物Ａの代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはそのプロドラッグの投与後、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年間、少なくとも約１４か月、少なくとも約１６か月、少なくとも約１８か月、少なくとも約２０か月、少なくとも約２２か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の全生存を示す。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法または使用を使用して処置される患者は、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約１００％の客観的奏効率（ＯＲＲ）を示す。

以下の実施例は、例示目的のために提示されているに過ぎず、本発明を制限するものと決して解釈されるべきではない。
本発明の例示的な実施形態
実施形態１．化合物Ａ

または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容されるポリマーを含む噴霧乾燥中間体（ＳＤＩ）製剤。
実施形態２．化合物Ａの遊離塩基を含む、実施形態１のＳＤＩ製剤。
実施形態３．化合物Ａのヘミマレイン酸塩を含む、実施形態１のＳＤＩ製剤。
実施形態４．前記薬学的に許容されるポリマーが、ＰＶＰ－ＶＡ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ－５５、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、ＴＰＧＳ、ＨＰＭＣＡＳ－ＬおよびＭＣＣから選択される、実施形態１～３のいずれか１つのＳＤＩ製剤。
実施形態５．約２５～４０重量％の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態１～４のいずれか１つのＳＤＩ製剤。
実施形態６．前記薬学的に許容されるポリマーが、約６０～７５重量％である、実施形態１～５のいずれか１つのＳＤＩ製剤。
実施形態７．４０：６０（重量％）の化合物Ａの遊離塩基：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍを含む、実施形態１～６のいずれか１つのＳＤＩ製剤。
実施形態８．実施形態１～７のいずれか１つのＳＤＩ製剤を含む、単位剤形。
実施形態９．前記ＳＤＩ製剤が、約５５～６５重量％の前記単位剤形である、実施形態８の単位剤形。
実施形態１０．即時放出（ＩＲ）錠剤である、実施形態８または９の単位剤形。
実施形態１１．マンニトールおよびラクトースから選択される充填剤をさらに含む、実施形態８～１０のいずれか１つの単位剤形。
実施形態１２．崩壊剤Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌをさらに含む、実施形態８～１１のいずれか１つの単位剤形。
実施形態１３．増粘剤Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌをさらに含む、実施形態８～１２のいずれか１つの単位剤形。
実施形態１４．フマル酸ステアリルナトリウムをさらに含む、実施形態８～１３のいずれか１つの単位剤形。
実施形態１５．結合剤ＨＰＣＮｉｓｓｏＳＳＬＳＦＰをさらに含む、実施形態８～１４のいずれか１つの単位剤形。
実施形態１６．沈降溶出試験において約３分間での全放出を有する、実施形態８～１５のいずれか１つの単位剤形。
実施形態１７．患者においてがんを処置するための方法であって、前記患者に、治療有効量の実施形態１～７のいずれか１つのＳＤＩ製剤、または実施形態８～１６のいずれか１つの単位剤形を投与するステップを含む、方法。
実施形態１８．前記がんが膀胱がんである、実施形態１７の方法。
実施形態１９．前記がんが固形腫瘍である、実施形態１７の方法。
実施形態２０．前記がんが、血液学的がん、リンパ腫、骨髄腫、白血病、神経学的がん、皮膚がん、乳がん、前立腺がん、結腸直腸がん、肺がん、頭頚部がん、胃腸がん、肝臓がん、膵臓がん、泌尿生殖器のがん、骨がん、腎がんおよび血管がんから選択される、実施形態１７の方法。
実施形態２１．前記がんが、尿路上皮癌；頭頚部扁平上皮癌；黒色腫；卵巣がん；腎細胞癌；子宮頚がん；胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん；非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；および食道がんから選択される、実施形態１７の方法。
実施形態２２．前記がんが尿路上皮癌である、実施形態２１の方法。
実施形態２３．前記尿路上皮癌が膀胱がんである、実施形態２２の方法。
実施形態２４．前記尿路上皮癌が移行上皮癌である、実施形態２２の方法。
実施形態２５．前記がんが頭頚部扁平上皮癌である、実施形態２１の方法。
実施形態２６．前記がんが黒色腫である、実施形態２１の方法。
実施形態２７．前記黒色腫がぶどう膜黒色腫である、実施形態２６の方法。
実施形態２８．前記がんが卵巣がんである、実施形態２１の方法。
実施形態２９．前記卵巣がんが、卵巣がんの漿液性サブタイプである、実施形態２８の方法。
実施形態３０．前記がんが腎細胞癌である、実施形態２１の方法。
実施形態３１．前記腎細胞癌が明細胞型腎細胞癌サブタイプである、実施形態３０の方法。
実施形態３２．前記がんが子宮頚がんである、実施形態２１の方法。
実施形態３３．前記がんが、胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がんである、実施形態２１の方法。
実施形態３４．前記がんが、胃がんである、実施形態３３の方法。
実施形態３５．前記がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、実施形態２１の方法。
実施形態３６．前記ＮＳＣＬＣが、進行性および／または転移性ＮＳＣＬＣである、実施形態３５の方法。
実施形態３７．前記がんが食道がんである、実施形態２１の方法。
実施形態３８．前記方法が、前記患者に、約２００～１６００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日、投与するステップを含む、実施形態１７～３７のいずれか１つの方法。
実施形態３９．前記方法が、前記患者に、約２００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日、投与するステップを含む、実施形態１７～３８のいずれか１つの方法。
実施形態４０．前記方法が、前記患者に、約４００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日、投与するステップを含む、実施形態１７～３８のいずれか１つの方法。
実施形態４１．前記方法が、前記患者に、約６００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日、投与するステップを含む、実施形態１７～３８のいずれか１つの方法。
実施形態４２．前記方法が、前記患者に、約８００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日、投与するステップを含む、実施形態１７～３８のいずれか１つの方法。
実施形態４３．前記方法が、前記患者に、約１２００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日、投与するステップを含む、実施形態１７～３８のいずれか１つの方法。
実施形態４４．前記方法が、前記患者に、約１６００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を毎日、投与するステップを含む、実施形態１７～３８のいずれか１つの方法。

化合物Ａは、例えば、それらの内容の全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２０１８１９５３９７およびＵＳ２０１８０３２７４１１に記載される、当業者に公知の方法によって調製することができる。

略称の一覧

（実施例１）
化合物Ａの製剤の調製および単位投与量
１．物質および方法

製剤および単位投与量は、化合物ＡのＦＢまたはヘミマレイン酸塩を使用して調製する。

噴霧乾燥固体分散体向けに見込まれる賦形剤、ならびに錠剤開発および製造は、公定グレードまたは米国薬局方グレートとした。検討の主要部分に利用した賦形剤および装置の全一覧を以下に列挙する。溶液または固体分散体の組成物百分率は、別段の指定がない限り、重量：重量基準に基づいて記載する。
表１．物質および装置

２．方法

化合物Ａの遊離塩基およびヘミマレイン酸塩、その後の噴霧乾燥中間体（ＳＤＩ）、ならびに錠剤は、以下の分析実験：変調示差走査熱量測定（ＭＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、ガスクロマトグラフィーヘッドスペースサンプリング（ＧＣ－ＨＳ）による残留溶媒、走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、偏光光学顕微鏡法（ＰＬＭ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるアッセイおよび不純物、ＫａｒｌＦｉｓｈｅｒ滴定（ＫＦ）による水分含量、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）および非沈降溶出のうちの１つまたは複数を使用して物性評価した。
２．１．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）

ＤＳＣは、変調モードまたは傾斜モードのどちらかで操作したＴＡｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＲｅｆｒｉｇｅｒａｔｅｄＣｏｏｌｉｎｇＳｙｓｔｅｍ９０を装備したＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ２５００示差走査熱量測定器を使用して行った。ＤＳＣは、化合物Ａの遊離塩基およびヘミマレイン酸塩の熱力学的事象および特徴、ならびにその後のＳＤＩを測定するために使用した。観察した事象には、ガラス転移温度（Ｔｇ）、冷却結晶化（Ｔｃ）（溶融温度よりも低い温度における結晶化事象として定義される）、および溶融温度（Ｔｍ）が含まれる。非気密性アルミニウム製パンにＳＤＩ試料を入れ、５～２００℃の温度範囲にわたり、２．０℃／分の一定速度で加熱した。測定の経過にわたり、不活性雰囲気を確保するために、５０ｍＬ／分の窒素流によってこの系をパージした。化合物Ａの遊離塩基およびヘミマレイン酸塩は、化合物Ａの遊離塩基の場合、最大で２１５℃まで、および化合物Ａのヘミマレイン酸塩の場合、最大で１８５℃まで、１０℃／分の加熱速度を用いる標準ＤＳＣによって最初に分析した。アモルファスＡＰＩは、ＲｅｆｒｉｇｅｒａｔｅｄＣｏｏｌｉｎｇＳｙｓｔｅｍ９０を使用して、液化した化合物Ａを急速にクエンチすることによって首尾よく生成した。得られたアモルファスＡＰＩは、変調ＤＳＣによって分析した。ＤＳＣ分析パラメーターの要約は、表２および表３に見出すことができる。
表２．ＤＳＣ分析パラメーター

表３．ＭＤＳＣ分析パラメーター

２．２．Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：

ＸＲＰＤは、噴霧乾燥物質の結晶化度を評価するため、ＲｉｇａｋｕＭｉｎｉｆｌｅｘ６ＧＸ線回折計を使用して行った。アモルファス物質は、結晶性物質において観察される離散性ピークの存在しない、「アモルファスハロー」回折パターンを与える。単色化ＣｕＫα放射線を試料に放射し、連続走査モードで、５°と４０°との間で分析した。分析の間、好ましい配向効果を最小限にするため試料を回転した。ＸＲＰＤ分析パラメーターの要約は、表４に見出すことができる。
表４．ＸＲＰＤ分析パラメーター

２．３．走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）による粒子の幾何形状

粉末を接着性炭素コーティング試料のスタブ上に分散させて、Ｃｒｅｓｓｉｎｇｔｏｎ１０８Ａｕｔｏを使用して金の薄膜導電層でコーティングすることによってＳＥＭ試料を調製した。試料は、高真空モードで操作した、Ｅｖｅｒｈａｒｔ－Ｔｈｏｒｎｌｅｙ（二次電子）検出器を装備したＦＥＩＱｕａｎｔａ２００ＳＥＭを使用して分析した。定性的な粒子の幾何形状分析を行うため、様々な倍率の顕微鏡写真をキャプチャした。スポットサイズ、作業距離および加速電圧を含めた実験パラメーターを試料毎に様々にして、最良のイメージング条件を得て、各ＳＥＭ顕微鏡写真の見出しで資料化する。
２．４．光回折による粒子サイズ分布（ＰＳＤ）

ＳＤＩ試料の粒子サイズ分布は、ＡｅｒｏＳユニット（ＭａｌｖｅｒｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いるマスターサイザー３０００を使用するレーザー回折によって求めた。１．０ｍｍのホッパー間隔を有する標準ベンチャー分注器（venture disperser）に約１００ｍｇの試料を加え、次に、分散システムに供給した。レーザー掩蔽レベルを０．１～１０．０％に維持するため、８０～９０％の供給速度を調節した。２．０ｂａｒの圧縮空気を使用して、光学セルから試料粒子を輸送してこれを懸濁させた。５秒の測定時間を使用し、バックグラウンド測定は、空気を使用して１０秒間、行った。粉末の粒子サイズ分布を物性評価ために、Ｄｖ１０、Ｄｖ５０およびＤｖ９０の直径を使用した。例えば、Ｄｖ５０とは、試料の体積の５０％が、それより小さな粒子からなる直径のことである。
２．５．ＨＰＬＣによるアッセイおよび不純物分析

ＳＤＩ試料のアッセイおよび不純物は、ＨＰＬＣ法（表５）の実験を使用して評価した。この方法は、以前に観察した不純物の線形応答、選択性および分離を実証する。化合物Ａの場合、ＲＴは約１５．１分である。
表５．アッセイおよび不純物分析に関するＨＰＬＣパラメーター

２．６．ガスクロマトグラフィーヘッドスペースサンプリングによる残留溶媒

ＳＤＩの残留溶媒含有量は、二次乾燥後にＧＣ－ＨＳによって測定した。測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ７６９７Ａヘッドスペースサンプラーを装備したＨＰ６８９０ｓｅｒｉｅｓＧＣを使用して行った。６％シアノプロピルフェニル９４％ジメチルポリシロキサＧＣカラムを備えた３０ｍ×０．３２ｍｍ×１．８μのキャピラリーカラムをこの試験に使用した。ＧＣ試料は、４ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に約１００ｍｇの試料を溶解することによって調製した。ＧＣ－ＨＳ法（ＤＭ－１２３）は、この段階で薬物製品に使用した。このＧＣ法のパラメーターを表６にまとめる。
表６：ＧＣ－ＨＳ法のパラメーター

２．７．固有溶出成績

ミル粉砕したＡＰＩ試料および入手したままのＡＰＩ試料を秤量し、３，０００ｐｓｉにおいて６０秒間、液圧プレスを使用して圧縮成形体に圧縮した。圧縮成形体を固有溶出装置に装着し、米国薬局方溶出装置を使用して、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０溶液２５０ｍＬ中、３７℃、１００ｒｐｍにおいて二連で溶出検討を行った。５分間の間隔で５～４０分間、各溶出容器から選択した時点に一定分量（１．０ｍＬ）の溶出媒体を採取する。各試料を１４，０００ｒｐｍで３分間、遠心分離にかけ、上清を試料とし、ＨＰＬＣ分析するための希釈液により希釈した（表７）。化合物Ａの保持時間は約１．５分である。
表７．溶出分析に関するＨＰＬＣパラメーター

２．８．非沈降溶出性能

両方のＡＰＩ形態に関するｉｎｖｉｔｒｏでの薬物の溶出性能、および各ＳＤＩを２段階の「胃移動」非沈降溶出試験（表８）によって評価し、この試験は、試料における胃および腸への曝露の両方に対するｐＨおよび胆汁塩濃度を疑似してアッセイを行うものである。予め秤量したＳＤＩ粉末を、媒体（例えば、４．０ｍＬの媒体と共に１０秒間のボルテックス混合による）中に短時間で懸濁させて、米国薬局方タイプ２ミニ容器（１００ｍＬの全容器体積）において、１００ｒｐｍで撹拌しながら（パドル）予め加熱した（３７℃）、５０ｍＬの体積の０．１ＮＨＣｌ（水溶液）（疑似胃液またはＳＧＦ、ｐＨは約１．０、ペプシンまたは胆汁酸塩を含まない）に移した。胃のｐＨに曝露して３０分後、等量のＰＢＳで緩衝化した、２×濃縮絶食時疑似腸液（ＦａＳＳＩＦ）をＳＧＦに加え、１００ｍＬの全量中、ＦａＳＳＩＦ（２．２４ｍｇ／ｍＬのＳＩＦ粉末（元）（ＢｉｏｒｅｌｅｖａｎｔＩｎｃ．）を含有する１００ｍＭＰＢＳ）中の最終ｐＨを６．８にする。疑似胃への移行前およびその後の選択した時点に一定分量（１．０ｍＬ）の溶出媒体を採取し、未溶解固体をペレット化するよう遠心沈降（１３，０００ｒｐｍ）し、上清をサンプリングして適切な希釈液でさらに希釈し、好適なＨＰＬＣ法を利用し、ＡＰＩ全薬物濃度（例えば、溶液中の遊離薬物およびコロイド状／ポリマー結合薬物）を求める。添加したＦａＳＳＩＦの体積分を調節し、胃への移行の前に抜き取ったサンプリング体積分を占めるようにする（通常、４×１．０ｍＬ）。最初の化合物ＡのＡＰＩ測定およびＳＤＩ溶出試料は、ＨＰＬＣ法を利用して求めた（表７）。
表８．非沈降溶出試験のパラメーター

２．９．溶出媒体の調製

水中の０．５％（ｗ／ｗ）のＴｗｅｅｎ８０：すべての溶出試料に必要なＴｗｅｅｎ８０の重量を求める。この重量に基づいて、好適なクラスＡのビーカーに好適な量のＴｗｅｅｎ８０を秤量し、１０％体積分の水を加えて、Ｔｗｅｅｎ８０を溶解する。ビーカーに残りの水を移し、十分に混合する。

疑似胃液（ＳＧＦ）：すべての溶出試料に必要なＳＧＦの体積を求める。この体積に基づき、好適なクラスＡのメスシリンダーまたはメスフラスコ中、Ｈ２Ｏで１．０ＮＨＣｌ１０×を希釈する。十分に混合し、ｐＨ紙を使用して、ｐＨの概数を検査する。観察されるｐＨは、１．０～１．１であるべきである。

ＰＢＳ緩衝液（２００ｍＭ）：すべての溶出試料に必要な緩衝液の体積を求める。この体積に基づいて、２００ｍＭｏｌ／ＬＮａＣｌおよび２００ｍＭｏｌ／ＬＮａ２ＨＰＯ４を秤量し、適切なサイズの容器に移す。この容器に、適切な体積のＨ２Ｏを加える。塩が完全に溶解するまで、この溶液に音波処理する。必要な場合、リン酸または１．０ＮＮａＯＨを用いてｐＨ８．９±０．１に調節する。

ＦａＳＳＩＦ媒体（４．４８ｍｇ／ｍＬ）：上記のＰＢＳ媒体に、２００ｍＭのＰＢＳ１ｍＬあたり、４．４８ｍｇのＳＩＦ粉末を加える。十分に混合し、すべてのＳＩＦが溶液中に存在するまで、磁気撹拌子を用いて撹拌する。使用前に室温で２時間、静置し、次に、溶出試験を行うため、３７℃まで予め加熱する。ＦａＳＳＩＦを調製した日に使用しない場合、冷蔵庫（２～８℃）に最大、４日間、保管する。使用する少なくとも２時間前に冷蔵庫から取り出し、この溶液が使用前に、３７℃に到達したことを確認する。
２．１０．バルク密度およびタップ密度の分析

錠剤ブレンドは、米国薬局方＜６１６＞「タップ密度－方法Ｉ」に従い、バルク密度およびタップ密度を評価した。対応する底板を伴う１００ｍＬのガラス製円筒を試料のすべてに使用した。ＥＲＷＥＫＡＳＶＭタップ密度試験器を利用して分析を行い、３００タップ／分の速度でタップした。
２．１１．錠剤摩損度

錠剤摩損度は、ＰｈａｒｍａｔｒｏｎＦＴ２摩損度試験器を利用し、米国薬局方＜１２１６＞によって求めた。２５ｒｐｍのドラム回転速度を合計回転時間４分間で使用した。米国薬局方方法に従い、摩損度に関する許容される損失量は、≦１．０重量％である。
２．１２．崩壊

ＶａｒｉａｎＶＫ－１００崩壊装置を利用し、米国薬局方＜７０１＞「崩壊」に従い、崩壊を評価した。この装置は、１０００ｍＬの低型ビーカー、および先端部が開放した透明のチューブを６本備えるバスケットラックアセンブリからなる。ビーカーに、ＲＯ水７５０ｍＬを入れ、温度を３７℃（±２℃）に維持した。バスケットを１分間あたり２９～３２回のサイクル頻度で完全に浸漬し、最後に目視可能な錠剤物質がバスケットを通過したときの錠剤の崩壊時間を記録した。
２．１３．錠剤硬度および引張強度

錠剤硬度は、Ｎａｔｏｌｉ硬度試験器（Ｓ／Ｎ１４０３０２９）を利用して、米国薬局方＜１２１７＞「錠剤の破断荷重」に従い試験した。それは破壊的過程となるので、錠剤の破壊力を評価する前に、錠剤厚さおよび重量を測定した。自動化破壊装置に錠剤を置き、錠剤硬度をキログラム力／キロポンド（ｋｐ）で測定した。

標準的な円形凹型（ｓｔａｎｄａｒｄｒｏｕｎｄｃｏｎｃａｖｅ：ＳＲＣ）錠剤に関する引張強度を以下の式に基づいて計算した：

（式中、Ｐ＝破壊荷重、Ｄ＝錠剤幅、ｔ＝錠剤厚さ、Ｗ＝帯厚さ）（K.G. Pittand M.G. Heasley. "Determination of the tensile strength of elongatedtablets." Powder Technology, vol. 238 (2013) pp. 169-175.）
２．１４．ジェットミル粉砕

生体利用率を増大させる試みで、化合物ＡのＦＢのＡＰＩとＡＰＩのヘミマレイン酸塩の形態の両方に、空気ジェット微粒子化技法（別名、ジェットミル粉砕）を使用する粒子サイズの低下を施した。ＡＰＩのジェットミル粉砕により、表面積対体積の比が増大し、曝露の増大をもたらす。ジェットミル粉砕したＡＰＩに関する製造プロセスが、以下のフロー略図に記載されており、製造パラメーターは、表９に列挙されている。

表9. バルク化合物AのFBおよびヘミマレイン酸塩のジェットミル粉砕に関するパラメーターおよび収率

２．１５．ふるい分析による粒子サイズ分布

粒子サイズ分布は、米国薬局方＜７８６＞に類似したふるいがけ分析法によって求めた。ＲＯ－ＴＡＰＲＸ－２９－Ｅシーブシェーカー（Ｗ．Ｓ．Ｔｙｌｅｒ）を利用して、物質を評価した。利用したスクリーンおよび操作パラメーターを、以下の表１０に見出すことができる。
表１０．ふるいがけ分析法による、粒子サイズ分布分析に関する装置およびパラメーター

３．結果および議論
３．１．化合物分析および特性評価

化合物Ａの両方の形態の熱的特性をＤＳＣとＭＤＳＣの両方によって測定した。標準モードの傾斜実験の間、鋭い吸熱溶融事象（Ｔｍ）が、遊離塩基の場合、２０６℃で、および塩形態の場合、液相中での分解の観察を伴って、１７０℃で観察された。各々のＴｇは、液体急冷技法により測定し、その溶融温度を超えて加熱し、急速に冷却して、アモルファス状態の溶融物質を捕捉した。得られた試料をＭＤＳＣによって分析し、遊離塩基の場合、１６５℃に明確な結晶化ピークおよび１８２℃に溶融事象を伴って、９５℃のＴｇが観察され、様々な多形へ変換したことを示している（図１／表１１）。ヘミマレイン酸塩は、考えられる分解の兆候を示し、１８０℃まで結晶化または溶融が観察されずに、より広いガラス転移およびノイズの多いベースラインを示し、Ｔｇは８３℃で測定された（図２／表１１）。これは、遊離塩基および塩形態の場合のＴｍ／Ｔｇ比がそれぞれ、１．３０および１．２４となり、中程度の物理的安定性であることを示している。
表11. 化合物Aの遊離塩基の熱的特性の要約

結晶性化合物Ａのどちらの形態の回折パターンも、ＸＲＰＤを使用して行った（図３）。バルクＡＰＩの固有回折パターンは、結晶性物質であることを示しており、熱分析に一致する。

バルクＡＰＩ粒子の両方の形態の表面幾何形状を、走査型電子顕微鏡を使用して物性評価した（ＳＥＭ画像は提示していない）。遊離塩基ＡＰＩの幾何形状は、ドルージ（drusy）を有する高アスペクト比の円柱状直交粒子からなる一方、マレイン酸塩は、同様の粒子形態を有しており、より小さく、かつ凝集しているだけである。
３．２．有機溶解度

化合物ＡのＦＢおよびヘミマレイン酸塩形態の有機溶解度は、一般的な噴霧乾燥溶媒中、目視で決定した（表１２）。遊離塩基ＡＰＩは、アセトン中では、２．０％超える溶解度となること、および試験した他の溶媒中では、２．０％未満の溶解度となることを実証した。ヘミマレイン酸塩は、アセトンに非常に可溶性である（６．００～７．５０％の間）。十分なＡＰＩ溶解度および残留アセトンのＩＣＨ限界値（すなわち、クラス３の溶媒は、５，０００ｐｐｍ）に基づいて、アセトンを噴霧乾燥溶媒として選択した。
表１２．目視で決定した有機溶媒におけるバルク化合物Ａの溶解度

^＊ＮＤ＝決定せず
３．３．水溶解度

バルクＡＰＩの溶解度を、様々なバイオリレバント媒体中で行った。少量のＡＰＩを媒体に懸濁させて、最大で２４時間の期間、室温で連続的に撹拌した。試料を遠心分離して未溶解固体をペレット化し、得られた上清をサンプリングして希釈し、溶出試料の分析のために求めた短期間アッセイ法を利用するＨＰＬＣによって分析した。結果が以下の表１３に列挙されている。どちらの形態も胃への溶解度に乏しいことが示され、マレイン酸塩は、腸媒体では１桁高い溶解度を示す。
表13. HPLCによって測定したバイオリレバント媒体中のバルク化合物Aの遊離塩基およびマレイン酸塩の溶解度

３．４．ジェットミル粉砕したＡＰＩの物性評価

ジェットミル粉砕の結果は、化合物Ａの遊離塩基またはマレイン酸塩の結晶形態または熱力学特性に影響を及ぼさないように思われる（図４および５）。ＳＥＭ顕微鏡写真は、両方の形態の場合の粒子サイズの明確な低下、およびＰＳＤデータを示しており、これは、どちらもサイズ分布が低下したこと、およびやはりバイモーダル分布でなくなったことを示している（以下の図６～７および表１４）。
表14. 化合物Aの遊離塩基、マレイン酸塩およびその後にジェットミル粉砕した物質のPSD

ジェットミル粉砕したＡＰＩ対入手したままのＡＰＩの固有の溶出性能を行い、粒子サイズの低下による溶出の何らかの向上を観察した。以下の図８および表１５は、固有の溶出結果を示す。ジェットミル粉砕過程は、どちらのＡＰＩ形態に関しても、固有の溶解速度を増大することはなく、粒子サイズの低下は、化合物Ａの生体利用率の増大に向かわせる実現可能な経路ではないことを示している。マレイン酸塩は、媒体、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０（水溶液）へのその溶解度が増大するため、遊離塩基よりかなり成績がよかった。
表15. 化合物Aの遊離塩基、マレイン酸塩およびその後にジェットミル粉砕した物質の固有溶出データ

３．５．計算による（ｉｎｓｉｌｉｃｏ）モデル化

分子モデル化活動は、Ｑｕａｄｒａｎｔ２（登録商標）プラットフォームを利用して行い、化合物Ａに関する特異的な薬物－薬物および薬物－ポリマー相互作用を評価した。モデル化法は、高レベルの量子力学計算から、一連のプログラムを使用した分子力学および分子動力学にまでに及んだ。この研究の目的は、可溶化した医薬製品中間体に含ませる適切なポリマーを選択するための合理的な基礎が得られるよう、化合物Ａと公定ＧＲＡＳポリマーとの間の薬物－薬物および薬物－ポリマーの分子レベルの相互作用を検討することであった。この理論的根拠は、分子記述子および特異的な薬物－ポリマー相互作用エネルギーに基づく。
３．５．１．結合記述子

薬物およびポリマー分子に関する結合「記述子」を使用して、薬物－薬物および薬物－ポリマーの分子間結合相互作用に関する潜在的部位を特定した。使用される記述子のタイプには、水素結合ドナー（ＨＢＤ）、水素結合アクセプター（ＨＢＡ）、芳香族（ＡＲ）および疎水性（ＨＰｈ）が含まれる。

薬物－薬物および薬物－ポリマーの分子間結合相互作用に関する潜在的な部位をさらに解明するために、低エネルギーコンフォメーションの表面積比較を行った。この方法は、分子間結合（例えば、薬物とポリマーとの間の結合）に利用可能な記述子ベースの表面積の全体的な推定をもたらす。

ｉｎｓｉｌｉｃｏモデル化から、化合物Ａは、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、ＰＶＰＶＡ、ＨＰＭＣＰＨＰ－５５、ＰＶＰＫ３０およびＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００－５５と有利な相互作用があると判定された。化合物ＡのＭＤＳＣは、１．３０となるＴｍ／Ｔｇ比（Ｋ／Ｋ）をもたらした。Ｔｍ／Ｔｇ比は、分子の結晶格子エネルギーおよびその再結晶化傾向の強力な指標であり、ＳＤＩ分散体が特定の薬物：ポリマー比において安定となる、製剤設計空間の指標を提供する。過去のＴｍ／Ｔｇ比の経験およびｉｎｓｉｌｉｃｏ分子動力学相互作用に基づいて、２５％および４０％の薬物搭載時のＳＤＩ製剤を実現可能性ＳＤＩの製造の候補にした。
３．６．固体分散ポリマーに焦点を絞ったスクリーニング
３．６．１．噴霧乾燥製剤の製造

１３種のプロトタイプの化合物Ａ：ポリマー分散製剤（遊離塩基と塩のＡＰＩ形態の両方を含む）を実現可能性スクリーニングに選択した。これらの製剤は、８９：１１のアセトン：Ｈ２Ｏから噴霧したＨＰＭＣ含有ＳＤＩを除いて、純粋アセトンから噴霧乾燥した。ＳＤＩおよび回収収率のまとめは、以下の表１６に見出すことができる。

３．６．２．実現可能性ＳＤＩ物性評価

最初のＳＤＩ製剤を、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、変調示差走査熱量測定（ＭＳＤＣ）、ヘッドスペースガスクロマトグラフィー（ＧＣ－ＨＳ）およびｉｎｖｉｔｒｏ溶出試験によって物性評価した。

ＧＣ－ＨＳを使用して、二次乾燥後の化合物ＡのＳＤＩ物質からの残留アセトンを測定した。すべての製剤中の残留溶媒は、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）によって説明されているアセトン限界値（５０００ｐｐｍ）未満であった。表１７は、８種の製剤に関する残留アセトンの結果を示している。
表17. 二次乾燥後の化合物Aの実現可能性SDIに関するGCヘッドスペース結果の要約(定量限界値(LOQ)=200ppm)

ＭＤＳＣによる熱分析は、すべての分散体が単一Ｔｇを有することを示しており（図９および１０）、良好な均質性を有する密に混合したアモルファス固体分散体であること（表１８）、およびいずれのＳＤＩでも溶融事象は観察されなかったことを示している。これらの比較的高いガラス遷移温度は、良好な物理的安定性の指標となり、すなわち、長期保管中にＡＰＩが再結晶する傾向は低い。長期的な物理的安定性を確保するために、ＳＤＩは、ガラス分散体中の薬物の移動度が非常に低くなるように、所与の条件において、Ｔｇより十分に低く保管されるべきである。
表18. 化合物Aの実現可能性SDIのMDSCデータ。

ＸＲＰＤによる最初の特性評価は、ＳＤＩがアモルファス分散体であること、およびＳＤＩディフラクトグラムに結晶ピークが観察されなかったことを示している（図１１）。

走査型電子顕微鏡を使用してＳＤＩ粒子の表面幾何形状を特徴付けた（ＳＥＭ画像は、提示していない）。滑らかな表面を有する球体全体および崩壊した球体からなる、典型的なＳＤＩ幾何形状が観察された。結晶性物質は、いかなる試料にも観察されなかった。

実現可能性ＳＤＩおよび結晶性化合物Ａの溶出性能は、非沈降溶出試験で試験した（図１２および表１９）。この実験の設計は、順序をランク付けし、リード製剤を選択することである。すべてのＳＤＩ製剤は、腸媒体での薬物溶出および持続性の増大をもたらし、２５：７０：５の化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ：ＴＰＧＳは、過飽和の最大増加を示したが、最終時点に崩れた。胃の溶解度は、ＳＤＩ間では低く、胃の溶出レベルとその後の腸での溶出レベルとの間に相関関係は観察されなかった。マレイン酸塩の２種のＳＤＩは、バルクマレイン酸塩よりも優れていたが、かなり低い性能発揮物であり、前に進めるために選択しなかった。
表19. バルク結晶性化合物Aと比較した、化合物Aの実現可能性SDIの非沈降溶出データ

¹C_max FaSSIF= FaSSIFに移行した後の最大薬物濃度
²C₂₁₀ = FaSSIFへの移行後の180分時の薬物濃度
³AUC_35-210 FaSSIF = FaSSIFへの移行後の35～210分間の曲線下面積

リードＳＤＩは、物理的特性も考慮しながら、主に溶出性能に基づいて選択した。５種のＳＤＩを選択し、これを加速安定状態に置いて、ＨＰＬＣによるアッセイ、不純物分析、および％相対湿度の関数としてのＴｇを行う。リード製剤は、２５：７０：５の化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ：ＴＰＧＳ、４０：６０の化合物Ａ：ＰＶＰ－ＶＡ、４０：６０の化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、ならびに２５％および４０％の化合物Ａ：ＨＰＭＣＰ－ＨＰ５５とする。

リードＳＤＩのＴｇの抑制を、高湿度（３２．８％、５０％および７５．３％のＲＨ）条件においてＴｇを測定することによって評価した。試料は、気密パンに密封してＭＤＳＣによって分析する前に、高湿度条件、周囲温度で１８時間、保管した。結果は、相対湿度（ＲＨ）の関数として図１３および表２０に報告する。すべてのリードＳＤＩ製剤（ＨＰＭＣＡＳ－ＨおよびＰＶＰＶＡ６４分散体）は、高湿度条件では低いＴｇを有しており、ＳＤＩの十分に長期間の物理的安定性を得るため、保存的包装（すなわち、乾燥剤、ホイル－ホイルシールなど）が必要になると予測される。すべてのＩＣＨ条件での開放包装中の長期的な物理的安定性を確保するため、ＳＤＩは、７５％ＲＨにおいて５０℃より高い、理想的には７５％ＲＨにおいて６０℃より高いＴｇを有することが望ましい。
表20. 化合物AのリードSDI製剤に関する%RHの関数としてのTg

ＨＰＬＣによるリードＳＤＩのアッセイおよび不純物分析は、項目２．２に記載したＨＰＭＣ法を利用してｔ＝０に行った。すべてのＳＤＩは、バルクＡＰＩと比較すると、類似の不純物プロファイルを示しており、噴霧乾燥過程の間、最小限の分解も起こらなかったことを示している。ＨＰＭＣＰのＳＤＩはどちらも、フタル酸に起因する、ＲＲＴ０．２７に大きな非常に早い溶出ピークがあることを示した（表２１および図１４）。
表21. 化合物AのリードSDI製剤に関するt=0でのアッセイ、不純物データ

３．６．３．実現可能性ＳＤＩ加速安定性

化合物ＡのリードＳＤＩ製剤の物理的安定性および化学的安定性を迅速に評価するため、この分散体を、安定性プロトコールＲＤ－ＳＴ－１９－９１９に従って、開放包装では、２５℃／６０％ＲＨで、ならびに開放包装および密閉包装では、４０℃／７５％ＲＨで、４週間、エージングした。外観によって物理的安定性および化学的安定性に関して、ＸＲＰＤによってアモルファス特性に関して、およびＨＰＬＣによってアッセイおよび不純物についてＳＤＩを評価した。４週間の安定性データに基づいて、４０：６０の化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍを錠剤開発およびＧＭＰ活動へと前に進める候補とし、開放および密閉して４０℃／７５％ＲＨにおける１０週間の第２の時点でのみ分析した。

エージング済みＳＤＩの外観試験により、安定性検討を通じて、湿度および温度が高い場合でさえも、すべてがオフホワイト色の粉末のままであったことが明らかになった（以下の表２２）。
表22. 4～10週間の安定後の化合物AのリードSDIの目視による外観

エージング後のＳＤＩ試料のＸＲＰＤ分析により、すべてのＳＤＩ製剤が、４週間後に検出可能な結晶性物質を含まないアモルファス状態のままであることが示される（図１５）。１０週間後、４０：６０の化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍもやはり、アモルファス分散体のままであった（図１６）。

エージング後のＳＤＩ試料のアッセイおよび不純物分析により、密閉条件では最小限の成長を示したが、開放条件では、有意な分解が観察され、防湿包装が必要である可能性が高いことが示された（図１７～２１および表２３～２７）。
表23. 4週間の安定後の、バルク結晶APIと比べた、25:70:5の化合物A:HPMCAS-L:TPGSSDIに関するアッセイ、不純物データ

表24. 4週間の安定後の、バルク結晶APIと比べた、40:60の化合物A:PVP-VA SDIに関するアッセイ、不純物データ

表25. 4週間の安定後の、バルク結晶APIと比べた、40:60の化合物A:HPMCAS-Mに関するアッセイ、不純物データ

表26. 4週間の安定後の、バルク結晶APIと比べた、25:75の化合物A:HPMCP-HP55に関するアッセイ、不純物データ

表27. 4週間の安定後の、バルク結晶APIと比べた、40:60の化合物A:HPMCP-HP55 SDIに関するアッセイ、不純物データ

先に述べた通り、４０：６０の化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍは、１０週間の安定後に、アッセイ、つまり不純物によって物性評価した。開放条件の試料は、最も留意すべきことにＲＲＴ０．８５において、かなりの不純物の増加を示す。密閉条件の試料は、不純物の有意な増加を示さず、水分媒介性分解経路があることを示しており、熱分解はそれほど懸念されない（表２８および図２２）。
表28. 10週間の安定後の、バルク結晶APIと比べた、40:60の化合物A:HPMCAS-MSDIに関するアッセイ、不純物データ

３．７．ＳＤＩ実証バッチ
３．７．１．ＳＤＩ実証バッチの製造

実現可能性ＳＤＩから調製した化合物ＡのＳＤＩ懸濁液のＰＫ性能、ならびにｉｎｖｉｔｒｏでの溶出性能および４週間の安定性プルデータに基づいて、４０：６０の化合物ＡのＦＢ：ＨＰＭＣＡＳ－ＭをリードＳＤＩ製剤としての候補にし、錠剤製剤の開発のために前に進めた。実証バッチは、パイロットスケールでのＧＬＰに準拠して製造した。
３．７．２．ＳＤＩ実証バッチの物性評価

乾燥実証ＳＤＩ製剤を、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、変調示差走査熱量測定（ＭＳＤＣ）、ヘッドスペースガスクロマトグラフィー（ＧＣ－ＨＳ）およびＨＰＬＣによるアッセイ、すなわち不純物の特徴付けを行った。ＨＰＬＣによるアッセイ、すなわち不純物はまた、噴霧溶液および湿潤ＳＤＩに対しても行い、過度な溶液または湿潤ＳＤＩの待機時間中に発生するいずれの潜在的な化学的分解も観察した。

ＧＣ－ＨＳ分析を使用して、二次乾燥後に化合物ＡのＳＤＩ物質から残留するアセトンを測定し、「湿潤ＳＤＩ」を二次乾燥する前にサンプルを採取し、さらなる時点において、経時的なＳＤＩからのアセトンの除去を示す乾燥曲線を作成した。残留溶媒は、わずか２時間後にＩＣＨの限界値を下回り、１８．５時間後には検出されなかった。表２９は、実証バッチＳＤＩに関する残留アセトンの結果を示す。
表29. 二次乾燥後の化合物Aの実証SDIに関するGC-HS乾燥曲線データの要約

ＭＤＳＣによって行った熱分析を、気密パンおよび非気密パンの両方を用いて湿潤ＳＤＩに対して、同様に完全に乾燥した物質および噴霧乾燥チャンバから採取したＳＤＩに対して行い、可塑剤として作用する残留溶媒含有によるＴｇの抑制を観察した。気密結果は、残留アセトンによりＴｇが８０℃に抑制されたことを示しており、これは、物理的安定性の懸念レベルではない。他のすべてのＭＤＳＣ試料は、以前のデータと同様のＴｇを示した（以下の図２３および表３０）。
表30. 化合物Aの実証バッチSDIのMDSCデータ

ＸＲＰＤによる特性評価は、高レベルのアセトンへの長時間の曝露による潜在的な何らかの物理的安定性の問題を観察するためにも、湿潤ＳＤＩで行った。結果は、実証ＳＤＩがアモルファス分散体のままであること、および結晶ピークが観察されなかったことを示す（図２４）。

実証バッチ湿潤ＳＤＩ粒子の表面幾何形状を、走査型電子顕微鏡を使用して物性評価した。滑らかな表面を有する球体全体および崩壊した球体からなる、典型的なＳＤＩ幾何形状が観察された。乾燥曲線全体を通していずれの試料でも結晶性物質は観察されず、これは、高レベルのアセトンの存在下で低レベルの結晶化は起こらないことを示している。

周囲温度においていくつかの時点にわたり、実証バッチＳＤＩの噴霧溶液安定性を行った。噴霧溶液中で８日後、不純物の成長は観察されなかった（以下の表３１）。
表31. 化合物Aの実証バッチSDIに関する噴霧溶液の安定性データ

湿潤ＳＤＩの化学安定性は、噴霧溶液のデータと非常に類似した結果を示し、７日間にわたって不純物の成長は観察されなかった（以下の表３２）。
表32. 化合物Aの実証バッチSDIに関する湿潤SDIの安定性データ

乾燥実証バッチＳＤＩの完全な物性評価を捕捉した。
３．８．経口固形剤形の開発
３．８．１．プロトタイプの錠剤製剤の開発

錠剤は、５０および１５０ｍｇの強度で製造した。錠剤製剤の最適化は、製剤変数：％ＳＤＩ搭載量、崩壊剤のタイプおよび濃度、結合剤の存在、使用する充填剤のタイプ、使用するＭＣＣのグレードを考慮して行った。製品の最適化中に最適化した錠剤の品質属性は、破断荷重、崩壊時間、圧縮性および圧縮率とした。

表３３は、実現可能性に関して評価したブレンドの製剤組成を要約する。
表33. 化合物AのFB:HPMCAS-Mの錠剤製剤*

* K9-983-22-F2の製造において式計算の誤りがあった;このデータを含めない。

Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌの一部を粒外に添加した影響を検討するため、ロット番号Ｋ９－９８３－２６－Ｆ５に由来するブレンドをさらに加工し、６５％および５５％のＳＤＩ搭載量のブレンドロットＫ９－９８３－３３－１およびＫ９－９８３－３４－２にした（表３４）。Ｋ９－９８３－３３－１の場合、より高い（６５％）ＳＤＩ搭載量を有するものと同様に、一層速い崩壊時間と共に、圧縮圧に対してより低い破断荷重となる傾向が観察された。これらのバッチの％摩損度を比較すると、これらの錠剤はＳＤＩ搭載量が多いほど、摩損度試験に対して、低い圧縮力において、高い損失率（約２０％）を有することが観察された。これらの結果を組み合わせると、錠剤中のＳＤＩ搭載量を増加すると、結合力がより弱い錠剤になることを暗示する。したがって、５５％のＳＤＩ搭載量をこの製剤の場合の最適であると判定した。製剤Ｋ９－９８３－３７およびＫ９－９８３－３８において、粒内にＡｃ－Ｄｉ－ｓｏｌをすべて添加すること、および崩壊剤としてＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ－Ｆを添加することを検討した。Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ含有物をすべて粒内添加に置き換えると、同等の崩壊時間をもたらしたが、崩壊剤をＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ－Ｆに置き換えると、圧縮力の増加に伴って崩壊時間が不均衡に増大し、３００ＭＰａの圧力で圧縮した錠剤は、まったく崩壊しなかった。
表34. 化合物AのFB:HPMCAS-Mプロトタイプ錠剤製剤

３．８．２．リード製剤のスケールアップおよび実証バッチの製造

実現可能性バッチからの結果に基づいて、製剤ブレンドＫ９－９８３－３７を回転式プレス器にスケールアップした。一般的な造粒の実証バッチ製造に関する全プロセスフローチャートを図２５に提示する。

造粒および最終ブレンドに関する粒子サイズ分析を表３５に列挙する。最終ブレンドは、１９．１８％の細粒度を有した。この乾式造粒法は、ハウスナー比を１．８１から１．３８に低下させて、このブレンドを高密度化し、バルク密度を０．３２ｇ／ｃｃから０．５８ｇ／ｃｃに向上させることによって、ブレンドの流動特性を改善させた（表３６）。最終ブレンドの特性評価に基づいて、錠剤の圧縮に有利と判定した。
表35. 化合物Aの実証バッチ220mg/gの一般的な造粒製造過程での粒子サイズ分布

表36. 化合物Aの実証バッチ220mg/gの一般的な造粒製造過程でのブレンドの物性評価

錠剤強度のマスター式が、以下の表３７に示されている。
表37. 化合物Aの錠剤50mgおよび150mgに関するマスター配合。ロット:K9-983-58、62

スケールアップバッチは、各錠剤強度に関する錠剤圧縮プロファイルを生成するために、実証バッチ前に製造した。図２６は、リード実現可能性バッチ（１５０ｍｇ）向けに構築した圧縮プロファイルと比較した、両方の錠剤強度に関する圧縮プロファイルを実証する異なるグラフを図示している。圧縮率とは、加圧下で体積低下を受けるブレンドの能力のことである。図２６Ａを見ると、２００ＭＰａの圧縮圧まで、スケールアップ時の錠剤製剤と実現可能性バッチの両方に、錠剤の多孔度の着実な低下が観察され、良好なブレンド圧縮率となることを示している。一方、圧縮性とは、ブレンドを圧縮して特定の強度の圧縮成形体にする能力のことである。図２６Ｂを見ると、１５０ｍｇの錠剤の場合、より低い引張強度における実現可能性バッチ錠剤は、スケールアップバッチよりもわずかに多孔性が高い。これは、バッチに使用される製造装置の違いに起因する可能性がある。実現可能性バッチ用の単一ステーションプレス器から実証バッチ用の回転式プレス器に変更すると、エアポケットがなくなり、粒子の再配置が改善され、充填が一層密になることによって、一層強い圧縮成形体をもたらすことができる。圧縮圧の増加時に錠剤の引張強度をプロットした打錠性のグラフ上の線（図２６Ｃ）は、１５０ｍｇの錠剤強度の場合、実現可能性バッチとスケールアップバッチの両方が重なる。

回転式プレス器で製造した錠剤（両方の錠剤サイズ）の場合の崩壊時間は、単一ステーションプレス器で製造されたものと比較して増大した。より大きなサイズの錠剤の加工の変更は、錠剤プレス器の違いと共に、観察された崩壊時間の違いの原因となり得る。

生成した圧縮プロファイルに基づいて、１５０ＭＰａの圧縮圧を両方の強度の錠剤の製造の候補とした。錠剤は、プロセス全体を通して、５分ごとに、重量（ｇ）、厚さ（ｍｍ）および破断荷重（ｋＰ）をモニタリングした。バッチの最後に、％摩損度および崩壊に関してバルクサンプリングを行った。

５０ｍｇの錠剤（Ｋ９－９８３－５８）の総合的な特性（表３８）により、１５０ＭＰａの圧縮圧で圧縮すると、崩壊時間が約１分、破断荷重が１０～１３ｋＰ、および摩損度が０．００％を有する錠剤になることが分かった。１２５～１７５ＭＰａの圧縮圧範囲により、許容される特性を有する錠剤が生成した。１５０ｍｇの錠剤の場合、錠剤の崩壊時間は圧縮圧の変化に敏感であることが分かった。約１２５ＭＰａでの錠剤の圧縮時には、崩壊時間の低下（約１分まで）が観察された。１５０～１７５ＭＰａの圧縮圧の範囲内で錠剤を圧縮すると、許容される錠剤特性を有する錠剤が生成した。これらの錠剤は、１～２分の崩壊時間、２３～２６ｋＰの破断荷重、および０．０２９％の摩損度を有した。
表38. 化合物Aの錠剤、50mg、ロット:K9-983-58および150mg、ロット:K9-983-61の実証製造に関する複合試験

３．９．化合物Ａ錠剤の分析による物性評価

プロトタイプの錠剤製剤は、非沈降溶出によって物性評価した。プロトタイプ錠剤の溶出性能は、非沈降溶出試験で試験した（図２７および表３９）。すべての錠剤は、その親ＳＤＩ、とりわけ５０ｍｇの錠剤と比較してかなり低い溶出レベルで機能し、この錠剤製剤は錠剤内に含まれるＳＤＩの全放出、およびその後の溶出をすることができないことを示している。
表39.100RPMにおける化合物Aのプロトタイプ錠剤に関する非沈降溶出データ

非沈降溶出試験中の薬物放出を増加させる試みで、パドル速度を１５０ＲＰＭまで向上し、２１０分の印のつけた時点に２５０ＲＰＭの無限スピンを加えた（以下の図２８および表４０）。このパドル速度の向上により、１５０ｍｇの錠剤の場合、非常に類似した溶出プロファイルが達成されたが、５０ｍｇの錠剤は、依然として非常に低い状態で、無限スピンに起因する効果は観察されなかった。
表40. 150→250RPMにおける化合物Aのプロトタイプ錠剤に関する非沈降溶出データ

ＳＤＤは、カニクイザルにおいて良好な経口曝露を実現した。表４１および図２９を参照されたい。
表41. カニクイザルにおけるSDD経口曝露

４．結論

化合物ＡのＳＤＩおよび錠剤は、物理化学的特性およびｉｎｖｉｔｒｏでの溶出性能試験に基づくと、結晶性ＡＰＩと比較した場合、大幅に強化されたｉｎｖｉｖｏでの曝露を実現するはずである。４０：６０の化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳ－ＭＳＤＩを含有する５０ｍｇおよび１５０ｍｇの両方の錠剤は、即時放出錠剤に首尾よく製剤化された。製剤の有効性を評価するために、ｉｎｖｉｖｏ研究および臨床試験を行う。
（実施例２）
化合物Ａ単独、およびＰＤｘ阻害剤と組み合わせた効力および有効性を実証する非臨床検討
非臨床的薬理学
ｉｎｖｉｔｒｏ薬理学

化合物Ａの効力および作用機序を決定するために、細胞系および一次免疫細胞における一連の細胞アッセイを実施した。
マウスおよびラット細胞系における化合物Ａのｉｎｖｉｔｒｏ活性

ＡＨＲアゴニスト刺激後の２種のげっ歯類のヘパトーマ細胞系におけるＣｙｐ１Ａ１酵素活性の変化を測定することにより、ＡＨＲ依存性Ｃｙｐ１Ａ１遺伝子発現を阻害する化合物Ａの能力をｉｎｖｉｔｒｏで試験した。マウスＨｅｐａ１．６およびラットＨ４１１Ｅヘパトーマ細胞を、それぞれ、ＡＨＲアゴニストであるＶＡＦ３４７およびＬ－キヌレニンにより、複数の濃度の化合物Ａの存在下で２４時間、処置した。続いて、Ｐ４５０－Ｇｌｏアッセイを使用してＣｙｐ１Ａ１酵素活性を測定することにより、Ｃｙｐ１Ａ１発現の阻害を評価した。２μＭのＶＡＦ３４７により処置したマウスＨｅｐａ１．６細胞では、化合物Ａは、Ｃｙｐ１Ａ１のＡＨＲ依存的発現を濃度依存的に阻害し、平均ＩＣ５０は３６ｎＭであった。１００μＭのＬ－キヌレニンにより処置したラットのヘパトーマＨ４１１Ｅ細胞では、化合物Ａは、ＡＨＲ依存的Ｃｙｐ１Ａ１発現を濃度依存的に阻害し、ＩＣ５０は１５１ｎＭであった。
ヒト細胞株における化合物Ａおよび代謝産物のｉｎｖｉｔｒｏ活性

ＨｅｐＧ２ＤＲＥ－Ｌｕｃレポーター細胞系におけるＡＨＲ媒介性転写活性化に対する化合物Ａの阻害活性を試験するためにｉｎｖｉｔｒｏ実験を実施した。このヒトヘパトーマ細胞系は、ＡＨＲ応答性ＤＲＥエンハンサーエレメントの制御下でルシフェラーゼレポーター遺伝子を安定的に発現する（Han, 2004）。ＨｅｐＧ２ＤＲＥ－Ｌｕｃレポーター細胞を８０ｎＭのＶＡＦ３４７で処置して、ＡＨＲを活性化した。化合物Ａは、ＶＡＦ３４７で刺激したルシフェラーゼの発現を濃度依存的に阻害し、ＩＣ５０は９１ｎＭ（ｎ＝２）であった。

ヒトの化合物Ａの代謝産物である化合物Ｂおよび化合物Ｃの阻害活性もまた、ＨｅｐＧ２ＤＲＥ－Ｌｕｃ細胞系で求めた。レポーター細胞は、８０ｎＭのＶＡＦ３４７および複数の濃度の各代謝産物により刺激した。化合物Ａの代謝産物のどちらも、濃度依存的にＡＨＲ依存性ルシフェラーゼ発現を効果的に阻害することが示された。化合物ＢのＩＣ５０は、２３ｎＭであった一方、化合物ＣのＩＣ５０は、２１３ｎＭであった（どちらも、ｎ＝２）。
カニクイザルの末梢血単核球細胞における化合物Ａのｉｎｖｉｔｒｏ活性

非げっ歯類の毒種の活性を評価するために、ＡＨＲ依存的遺伝子発現に及ぼす化合物Ａの効果をカニクイザルの末梢血単核球細胞（ＰＢＭＣ）で評価した。カニクイザルのＰＢＭＣをｅｘｖｉｖｏで化合物Ａにより処置し、ＡＨＲ依存的遺伝子ＣＹＰ１Ｂ１およびＡＨＲの遺伝子発現を、ＱｕａｎｔｉｇｅｎｅＰｌｅｘ（ＱＧＰ）カスタムパネルを使用して定量した。化合物Ａは、濃度依存的にＡＨＲ標的遺伝子Ｃｙｐ１Ｂ１およびＡＨＲを阻害し、ＩＣ５０値は、それぞれ６ｎＭおよび３０ｎＭとなり、非ヒト霊長類種のＰＢＭＣにおいてＡＨＲ阻害があることを実証している。
ヒトＴ細胞および全血における化合物Ａのｉｎｖｉｔｒｏ活性

ＡＨＲは、免疫細胞において重要な役割を果たしており、その阻害は、免疫抑制を逆転させて、Ｔ細胞を活性化することが提唱されている。化合物ＡがＡＨＲ依存的ＣＹＰ１Ａ１発現およびサイトカイン産生を阻害する能力を初代ヒトＴ細胞で評価した。ＡＨＲは、免疫抑制サイトカインＩＬ－２２の発現を直接、調節する。健常ドナーＰＢＭＣから単離したヒトＴ細胞を、ＣＤ３／ＣＤ２８四量体により活性化し、化合物Ａと共に２４時間インキュベートした。ＲＮＡ単離および定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応によるＣＹＰ１Ａ１を分析するために、細胞ペレットを処理した。サイトカイン分析アッセイの場合、ＣＤ３／ＣＤ２８活性化Ｔ細胞を化合物Ａで処置し、ＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙＶ－ｐｌｅｘＩＬ－２２プレートを使用してＩＬ－２２のレベルを分析するために、４８時間後に培養物の上清を採集した。化合物Ａは、ＣＹＰ１Ａ１の発現量を濃度依存的に減少させることにより、活性化ヒトＴ細胞におけるＡＨＲ依存的遺伝子発現を阻害した。ＩＣ５０は６３ｎＭであると求まった。化合物Ａはまた、活性化Ｔ細胞によるＩＬ－２２分泌を濃度依存的に阻害し、ＩＣ５０値は７ｎＭとなった。

ヒト免疫細胞における基底発現およびリガンド活性化ＡＨＲ依存性遺伝子発現に及ぼす化合物Ａの効果をさらに検討するため、２名の健常なヒトドナーからの血液試料を２０μＭのＬ－キヌレニンの存在下または非存在下で化合物Ａにｅｘｖｉｖｏで曝露させて、ＡＨＲを活性化した。２４時間後、細胞のＣＹＰ１Ｂ１遺伝子発現を評価した。ＡＨＲ活性化のない全血試料では、ＣＹＰ１Ｂ１発現量の基底レベルは、両方のドナーにおいて化合物Ａの処置によって阻害された（図３０Ａ）。化合物Ａはまた、２名の異なるドナーからの処置済み全血において、ＡＨＲリガンドＬ－キヌレニン誘発性ＣＹＰ１Ｂ１を阻害した（図３０Ｂ）。どちらのドナーでも、＞０．５μＭの濃度での化合物Ａは、基底状態およびリガンド活性化状態下で、ＣＹＰ１Ｂ１遺伝子発現量が５０％を超えて阻害した。
ｉｎｖｉｖｏ薬理学

キヌレニンまたは他のリガンドによるＡＨＲの活性化により、複数の免疫モジュレート遺伝子の遺伝子発現が改変され、生得免疫系内および適応免疫系内の両方において免疫制御をもたらす（Opitz, 2011）。このＡＨＲの活性化により、成長中の腫瘍の免疫細胞認識および該腫瘍への攻撃を阻止するので、ＡＨＲ媒介性免疫制御は、がんにおいてある役割を果たす（Murray,2014；Xue, 2018；Takenaka, 2019）。複数の腫瘍モデルにおける、薬力学的検討およびＴＧＩでのＡＨＲの標的阻害を実証するために、化合物Ａを単剤として、およびチェックポイント阻害剤である抗ＰＤ－１と組み合わせて使用し、ｉｎｖｉｖｏ検討を実施した。
マウスの肝臓および脾臓における化合物Ａの薬力学

肝臓および脾臓におけるＡＨＲ依存性遺伝子発現の阻害に及ぼす化合物Ａの薬力学的効果をＣ５７ＢＬ／６マウスで検討した。この検討では、ＡＨＲは、活性アゴニストＶＡＦ３４７のプロドラッグであるＶＡＧ５３９をマウスに経口投与することによって活性化した（Hauben, 2008）。

Ｃ５７ＢＬ／６雌マウスを、ビヒクルまたは３０ｍｇ／ｋｇのＡＨＲアゴニストであるＶＡＧ５３９を強制経口投与することによって処置した。一部のマウスでは、５、１０および２５ｍｇ／ｋｇでの化合物Ａの経口投与の直後にＶＡＧ５３９を投与した。投与後４時間および１０時間にマウスを犠牲にして、ＲＮＡを抽出し、ＣＹＰ１Ａ１の遺伝子発現およびハウスキーピング遺伝子であるマウスグリセルアルデヒド３－リン酸デヒドロゲナーゼを定量した。肝臓および脾臓組織に関する各用量群のＣＹＰ１Ａ１ｍＲＮＡ発現レベルを対照群に対して正規化した。

３０ｍｇ／ｋｇのＶＡＧ５３９を単独投与した後、肝臓におけるＡＨＲ依存性ＣＹＰ１Ａ１の発現量は、処置後、４時間で８９５倍、および１０時間で１３２倍に増加した。肝臓におけるＣＹＰ１Ａ１ｍＲＮＡの発現量の増加は、化合物Ａとの同時投与によって用量依存的に阻害された（図２）。ＶＡＧ５３９によって誘発されたＣＹＰ１Ａ１ｍＲＮＡ増加の完全な阻害は、２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａの用量で観察された。ＶＡＧ５３９によるＣＹＰ１Ａ１発現の誘発は、マウス脾臓では一層低く、処置後、４時間で１２．９倍および１０時間で１．８倍に向上した。化合物ＡとＶＡＧ５３９との同時投与は、脾臓におけるＣＹＰ１Ａ１ｍＲＮＡ誘発の用量依存的阻害をもたらし、マウスを２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａで処置した場合、４時間で完全な阻害が達成された（図３１）。この検討は、マウスの肝臓および脾臓において、化合物ＡによるＡＨＲの用量依存的阻害および標的阻害があることを実証する。
Ｂ１６－ＩＤＯ１同所性マウス黒色腫がんモデルにおける抗ＰＤ－１抗体（ＢｉｏＸｃｅｌｌＲＭＰ１－１４）と組み合わせた化合物Ａの活性

同所性黒色腫のＣ５７Ｂｌ／６マウス同系モデルにおいて、化合物Ａの処置単独および抗ＰＤ－１抗体（ＢｉｏＸｃｅｌｌＲＭＰ１－１４）と組み合わせた腫瘍成長に及ぼす影響を決定した。Ｂ１６－Ｆ１０マウス黒色腫腫瘍細胞は、トリプトファンをキヌレニンに異化し、それによってＡＨＲを活性化することが知られているＩＤＯ１を過剰発現するよう操作された（Holmgaard, 2015）。

Ｃ５７Ｂｌ／６雌マウスに、Ｂ１６－ＩＤＯ１腫瘍細胞を皮内接種した。腫瘍が一旦、確立すると、動物をビヒクル、化合物Ａ、抗ＰＤ－１抗体、または抗ＰＤ－１抗体と化合物Ａとを組み合わせて処置した。化合物Ａ（２５ｍｇ／ｋｇ）を１２日間、１日１回（ＱＤ）、経口投与した一方、抗ＰＤ－１抗体（２５０μｇ／マウス）を、合計で５用量を、３日ごとに腹腔内（ＩＰ）投与した。

抗ＰＤ－１抗体の投与は、ビヒクル対照群と比較して、５１．４％（ｐ＝０．０２５）のＴＧＩをもたらした。化合物Ａと抗ＰＤ－１抗体とを組み合わせると、ビヒクルと比較して８６％（ｐ＝０．０００１）、および抗ＰＤ－１抗体単剤療法群と比較して７１．２％（ｐ＝０．０１０９）という有意なＴＧＩをもたらし、これらは１匹にＣＲをもたらした（図３２）。これらのデータは、黒色腫のマウスモデルにおけるＴＧＩに対する化合物Ａと抗ＰＤ－１抗体との複合効果であることを実証している。
ＣＴ２６．ＷＴマウス結腸直腸がんモデルを有するマウスにおける腫瘍成長および宿主生存に及ぼす化合物Ａ単独および抗ＰＤ－１抗体（ＢｉｏＸｃｅｌｌＲＭＰ１－１４）との組合せの効果

単剤化合物Ａ、および抗ＰＤ－１抗体（ＢｉｏＸｃｅｌｌＲＭＰ１－１４）と組み合わせた化合物ＡのＴＧＩおよび腫瘍生存率に及ぼす影響を、結腸直腸がんのＣＴ２６．ＷＴ同系モデルで評価した。Ｂａｌｂ／ｃＪ雌マウスに腫瘍細胞を皮下接種し、接種して４日後に化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇまたは２５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルをＱＤで合計５３用量を経口投与した。同時に、抗ＰＤ－１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）を１週間に２回、合計で５用量をＩＰ投与した。

単剤としての化合物Ａは、ビヒクル対照群と比較して有意なＴＧＩをもたらした。１０ｍｇ／ｋｇおよび２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａの経口投与により、ビヒクル処置マウスと比較して、それぞれ３９．８％（ｐ＝０．００６１）および４０．９％（ｐ＝０．００１５）のＴＧＩをもたらした。抗ＰＤ－１抗体のＩＰ投与により、ビヒクル処置マウスと比較して７２．１％（ｐ≦０．０００１）のＴＧＩをもたらした。１０ｍｇ／ｋｇまたは２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａと抗ＰＤ－１抗体とを組み合わせると、ビヒクル処置マウスと比較して、それぞれ７２．９％（ｐ≦０．０００１）および８６．５％（ｐ≦０．０００１）という有意なＴＧＩをもたらした（図３３）。２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａと抗ＰＤ－１抗体との組合せは、１０匹中７匹のマウスにおいて完全奏効（ＣＲ）をもたらした（ＣＲ判定後、＞９５日で腫瘍の再チャレンジが始まった）一方、単剤療法としての抗ＰＤ－１抗体は４匹にＣＲをもたらした。その結果、２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａと抗ＰＤ－１抗体との組合せは、抗ＰＤ－１抗体の単独療法よりも生存利益を示した（図３４）。１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａと抗ＰＤ－１抗体との組合せもまた、２匹のマウスにおいてＣＲをもたらした。

化合物Ａと抗ＰＤ－１抗体とを組み合わせて処置したマウスにおいてＣＲの出現後、≧９５日において、レスポンダー動物に、ＣＴ２６．ＷＴ細胞を再チャレンジした。腫瘍形成の陽性対照として、５匹のナイーブマウスもまた、ＣＴ２６．ＷＴ細胞を注入した。細胞接種をして２１日後に、すべてのナイーブマウスガ腫瘍を有したが、抗ＰＤ－１抗体単独群または１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａおよび抗ＰＤ－１抗体群に由来するＣＲマウスでは腫瘍増殖は検出されなかった。２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａおよび抗ＰＤ－１抗体群では、１つのＣＲが、小さな腫瘍（＞１０４ｍｍ^３）を有し、７匹のＣＲのうちの６匹が、いかなる腫瘍の検出可能な腫瘍成長を有さず、ＣＴ２６．ＷＴ細胞に対するＴ細胞メモリ細胞が存在することを実証している。

これらの検討は、化合物Ａの抗腫瘍活性が免疫チェックポイント遮断阻害剤と相乗作用して、その活性を増強することを示している。
（実施例３）
局所進行性または転移性固形腫瘍および尿路上皮癌を有する患者における経口アリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）阻害剤である化合物Ａの第１相の非盲検の用量漸増および拡大研究。
１．目的：
一次：
・最大耐量（ＭＴＤ）を決定し、化合物Ａの用量制限毒性（ＤＬＴ）を特徴付けること。
・化合物Ａの推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）の決定において、急性および慢性毒性を含む、化合物Ａの追加の安全性および耐容性を評価すること。
二次：
・化合物Ａおよび任意の主要な活性代謝産物のＰＫを評価および特徴付けること
・化合物Ａの処置による疾患応答を評価すること
・採集した対の腫瘍生検における化合物Ａの薬力学的免疫効果を評価すること
探索：
・対の採血および対の腫瘍生検におけるＡＨＲ標的遺伝子発現に及ぼす化合物Ａの薬力学的効果を評価すること
・対の採血における末梢免疫細胞およびケモカイン／サイトカインに及ぼす化合物Ａの薬力学的効果を評価すること
・腫瘍または血液中の候補ベースラインバイオマーカーを評価して、化合物Ａの処置と応答または耐性との間の関係をよりよく理解すること
２．エンドポイント：
一次：
・修正毒性確率間隔（ｍＴＰＩ－２）設計に従って、許容可能と考えられる用量の特定
・安全性エンドポイント：総合的な有害事象（ＡＥ）の頻度、グレード別、検討処置への関係、発症時間、事象の期間、解決の期間および投与された併用薬
二次：
・半減期（ｔ１／２）、血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）、および最大観測血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を含めた、化合物ＡのＰＫパラメーターの決定
・ＲＥＣＩＳＴ１．１による予備抗腫瘍活性エンドポイント：客観的奏効率（ＯＲＲ）、無増悪生存（ＰＦＳ）、処置期間（ＤＯＴ）、疾患制御率（ＤＣＲ）、奏効期間（ＤＯＲ）。尿路上皮癌を有する患者の場合、治験責任医師の自由裁量で、追加の抗腫瘍エンドポイントにはｉＲＥＣＩＳＴによる評価が含まれる。
・免疫薬力学的エンドポイント：以下に限定されないが、化合物Ａによる処置前および処置中に採集した腫瘍生検における腫瘍浸潤性細胞傷害性Ｔ細胞の特徴付けを含む。
探索：
・検討薬物処置後の血液細胞および腫瘍組織におけるＡＨＲ標的遺伝子発現の変化
・以下に限定されないが、検討薬物処置後の循環ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞および調節性単球を含む、免疫細胞タイプの変化
・以下に限定されないが、ＡＨＲ、ＩＤＯ１およびＴＤＯ２タンパク質の発現、ＡＨＲ標的遺伝子発現、および免疫応答の遺伝子発現プロファイリングを含めた、ベースライン腫瘍バイオマーカーの相関関係
検討設計

これは、進行性固形腫瘍および尿路上皮癌を有する患者に経口投与された化合物Ａの安全性、耐容性、ＰＫ、薬力学および予備的な抗腫瘍活性を評価するための、ファーストインヒューマン（ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｈｕｍａｎ：ＦＩＨ）、シングルアーム、用量漸増および拡大検討である。対象の登録および継続的な安全性の評価は、ｍＴＰＩ－２設計によって案内される（Guo, 2017）。用量漸増およびディエスカレーションの決定は、登録検討治験責任医師およびスポンサーから構成される安全審査委員会（ＳＲＣ）によって行われる。予備的な抗腫瘍活性の証拠を評価するため、Ｓｉｍｏｎの２段階設計（Simon,1989）を使用する。

２８日間のベースラインスクリーニング期間（－２８日目～－１日目；腫瘍走査評価のための１４日間のスクリーニング期間、および一部の例では、処置前の生検を含む）の後に、単回投与導入期間（最大７日）が続き、食事を伴わない化合物ＡのＰＫを評価する。単回投与導入期間のために、スポンサーによって別段の指示またはスポンサーとの話し合いがない限り、絶食状態は、化合物Ａを服用して２時間後に、単回用量の前夜の深夜から、水および薬品を除いて固形食も液体もないことと定義される。処置期間の間、対象は、化合物Ａを毎日服用する前に、≧６グラムの脂肪を含む食事を摂取するように指示を受けるが、それ以外の場合は通常の食事を維持するべきである。治療群は、摂食状態での化合物Ａの毎日の経口投与を含む。このスケジュールに予定されている中断はない。しかし、検討中にさまざまな評価を計画するために、３週間の処置（すなわち、２１日ごと）が、１サイクルの治療に相当する。対象は、疾患進行、許容できない毒性または同意の撤回まで処置を続けることができる。少なくとも、３０日間および９０日間の経過観察のための訪問は、最後の検討薬物投与からそれぞれ３０日後および９０日（±７日）後に行うべきである。この期間中に代替療法が開始された場合、代替療法の最初の投与の前に、３０日間および／または９０日間の経過観察のための訪問を実施すべきである。

アーカイブ腫瘍組織を収集して、尿路上皮癌を有する患者における、化合物Ａに対する疾患応答の予測バイオマーカーとして腫瘍ＡＨＲ核局在化を探索することができる。尿路上皮癌を有する患者は、スクリーニング期間の前にＡＨＲ核局在化評価に同意することができる。患者の評価が陽性となる患者を優先する。事前スクリーニング期間中は、この評価に時間制限（すなわち、時間枠）は存在しない。アーカイブ腫瘍組織は、スポンサーと別段の話し合いがない限り、登録から１年以内に使用するべきである。

毒性は、米国国立がん研究所有害事象（ＡＥ）共通用語規準（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ）ｖ５．０に従って評価する。ＤＬＴ事象は、本明細書において定義する。ＡＥを評価し、化合物Ａの安全性および耐容性を評価するため、検査値（本明細書において指定される、化学、血液学、凝固、甲状腺機能および尿検査）、バイタルサインおよび１２誘導三連心電図（ＥＣＧ）を取得する。

約３０％の目標ＤＬＴ率を有する修正毒性確率間隔（ｍＴＰＩ－２）設計（Guo,2017）を、化合物ＡのＲＰ２Ｄを決定するための用量漸増および確認に適用する。２００ｍｇＱＤから毎日１６００ｍｇまで計画された化合物Ａのいくつかの用量レベルを探索する。開始用量が不耐容性と思われる場合、化合物Ａのディエスカレーション用量も利用可能である。すべての用量漸増およびディエスカレーションの決定は、最初の２１日間（サイクル１）の所与の用量におけるＤＬＴの発生に基づき、ＳＲＣによって行われる。いずれの時点でも、ＤＬＴ事象が許容できない毒性閾値を超えると、その用量レベルで処置されているすべての対象の化合物Ａの用量を少なくする。対象が利益を受け続けており、重症な処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）を伴わない場合、その対象は、治験責任医師およびスポンサーとの間で議論した後に、同じ用量で化合物Ａの追加用量を服用することが許可されることがある。

用量漸増中、各用量において、最低３名の患者が必要である。ＤＬＴの集積率および発生に応じて、それらの患者の最後が２１日間のＤＬＴ評価期間を完了するまで、３、４、５または６名の患者が、新しい用量ごとに登録されてもよい。ｍＴＰＩ－２の設計に基づいて、ある用量で登録されているが、ＤＬＴ評価に関してまだ完全に評価可能ではない患者の数は、その用量が許容できない程度の毒性があると考えられる前に、ＤＬＴを発症するリスクがある残りの患者の数を超えてはいけない。一般に、３～１４名の患者を所与の用量レベルで登録することができる。新しい用量コホートの各々における最初の２名の患者への化合物Ａの投与は、最低１５時間ずらす。化合物Ａの血漿曝露が、霊長類においてＱＴｃの増加が認められる１１，２００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘもしくは１８８，０００ｎｇ＊時／ｍＬのＡＵＣの７５％またはそれ以内（すなわち、Ｃｍａｘが８，４００ｎｇ／ｍＬまたはＡＵＣが１４１，０００ｎｇ＊時／ｍＬ）のレベルに到達するいずれの時点でも、用量漸増段階は、前の用量の５０％に制限する。

１４名の患者が許容できると判明した選択用量のいずれかで処置された後、用量漸増および安全性の確認の拡大を終了する。ある用量を持ち越すよう選択する前に、データの全体を検討し、ＲＰ２Ｄを決定するために、漸増計画は、この検討全体で現れるＰＫ、薬力学および安全性データに基づいて調整することができる。

ＭＴＤを決定するために使用される対象集団は、検討の最小安全性評価要件を満たしている、および／またはＤＬＴを経験した対象を含む。

化合物Ａおよびその主要な活性代謝産物の血漿中ＰＫを特徴付けるため、連続血液試料を取得する。最初のサンプリング戦略は、この化合物の予測されるヒトＰＫに基づく。ＰＫを評価する過程において、代替的なサンプリングスキームの方が得られる情報が多いと判断された場合、血液とＰＫのために得た採血の全量が増加しない場合が、そのような代替のサンプリングスキームを行ってもよい。さらに、最初のサンプリングスキームが、不必要に集中すると考えられる場合、試料の総数はいずれの時間でも少なくしてもよい。

開始用量およびそれより高い任意の用量は、薬理学的に活性な範囲に近い、またはその範囲にあると予測されるので、各対象は、二次的および探索的薬力学エンドポイントのために採血および腫瘍生検を受ける必要がある。ＡＨＲ標的関与を確認するために、血液および腫瘍組織の試料を使用する。個々の対象は、スポンサーによる話し合いおよび事前の合意があると、腫瘍生検の要件を免除され得る。最初のサンプリング戦略は、この化合物の予測されるヒト薬力学に基づく。薬力学を評価する過程において、代替的なサンプリングスキームの方が得られる情報が多いと判断された場合、血液、薬力学のために得た採血および腫瘍生検の総量が増加しない場合は、代替のサンプリングスキームを行うことができる。さらに、最初のサンプリングスキームが、不必要に集中すると考えられる場合、試料の総数はいずれの時間でも少なくすることができる。

この検討の一次エンドポイントは安全性および耐容性であるが、化合物Ａに関連し得る予備的な抗腫瘍活性を、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により腫瘍サイズの変化を測定することによって評価する。腫瘍評価は、臨床的兆候および／または症状に基づく進行がない限り、応答評価基準固形腫瘍バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ１．１）を使用して、最初の６か月間の８週間ごとの処置が完了した後に行う。尿路上皮癌を有する対象の場合、治験責任医師の自由裁量で、免疫ＲＥＣＩＳＴ（改訂）に従い、追加の腫瘍評価を実施してもよい。６か月を超える治療を受けている対象は、１２週間ごとの処置が完了した後、定期的に腫瘍評価の実施を受ける。

尿路上皮癌を有する患者において、予備的な抗腫瘍活性の証拠を評価するため、Ｓｉｍｏｎの２段階設計（Simon, 1989）を使用する。予備ＲＰ２Ｄで処置された１４名の対象のうちの１１～１４名の対象が、尿路上皮癌を有すると予期されるが、必要に応じて、尿路上皮癌を有する最低１１名の有効性評価可能な対象を可能にするよう、追加の対象を登録することができる。第２の段階に進めるために、尿路上皮癌を有するこれらの最初の１１～１４名の対象において、少なくとも１つの応答が必要であると思われ、この場合、尿路上皮癌を有する追加の対象を登録して、２８名の対象のコホートを完了する。これらの２８名の対象のうち合計で４つの応答があることは、アルファ＝０．０５またはそれ未満の奏効率のヌル仮説を除く０．０５、片側検定でのこのような対象の集団では、この設計に基づいた、薬物のさらなる検討が必要であることを示す。期待される奏効率は０．２０である。この設計の検出率は約０．８０～０．８３である。スポンサーは、予期される登録率に基づいて、段階１および段階２の間で登録を一時停止しないよう選択してもよい。
組み入れるための主要な診断基準：

１．患者≧１８歳。

２．患者は、組織学的に確認された固形腫瘍を有する患者であって、処置医師によって適切と考えられたすべての標準治療中にもしくはその後に進行した局所再発性または転移性疾患を有する、あるいは標準処置の候補者ではない、上記の患者。

３．用量拡大相に登録されることになる尿路上皮癌を有する患者の場合、患者は、尿路上皮癌の組織学的確認を有していなければならず、そして処置医師によって適切と考えられたすべての標準治療（例えば、白金含有レジメンおよびチェックポイント阻害剤を含む）中にまたはその後に進行した切除不能な局所再発性もしくは転移性疾患を有していなければならない、あるいは標準処置の候補者ではない。これまでの処置レジメンの数に制限はない。

４．現場の治療責任医師／放射線学によって評価される、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１により測定可能な疾患を有する。以前に放射線照射した領域に位置する病変は、このような病変において進行が実証された場合、測定可能と見なされる。

５．腫瘍は、複数のコア生検に対して安全に利用可能になり得、スポンサーと話し合わない限り、患者は処置前および処置中に利用可能なアーカイブ生検および新たに得られた生検から組織を提供することを受け入れている。

６．根底にある悪性腫瘍を処置するための以前の治療の最後の用量からの時間（他の治験治療を含む）：

ａ．全身性細胞傷害性化学療法：≧以前のレジメンの最新サイクルの期間（全身性ニトロソ尿素または全身性マイトマイシン－Ｃの場合の６週間を除いて、すべての場合に最低で２週間）。

ｂ．生物学的治療法（例えば、抗体）：≧３週間；

ｃ．低分子治療法：≧５×半減期。

７．米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パーフォーマンスステータスが、０～１を有する。

８．適切な臓器は、以下の通り機能する。検体は、検討処置の開始前の７日以内に採集しなければならない。

ａ．絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１５００／μＬ；

ｂ．ヘモグロビン＞８ｇ／ｄＬ；

ｃ．血小板数＞８０，０００／μＬ；

ｄ．血清クレアチニンが≦１．５×正常上限（ＵＬＮ）、またはクレアチニンレベルが＞１．５×施設ＵＬＮ（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を使用）を有する患者の場合、クレアチニンクリアランスが≧５０ｍＬ／分である。

ｅ．血清総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ、または総ビリルビンレベル＞１．５×ＵＬＮを有する患者の場合、直接ビリルビン≦ＵＬＮ；

ｆ．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦２．５×ＵＬＮ（または、肝臓の腫瘍転移が存在する場合、≦５×ＵＬＮ）；

ｇ．凝固：ＰＴまたはａＰＴＴが、抗血液凝固剤の所期使用の治療的範囲内にある限り、対象が、抗凝固療法を受けていない場合、≦１．５×ＵＬＮ。

９．妊娠の可能性が存在する場合、男性と女性の両方の患者に対して、非常に効果的な避妊。

１０．書面のインフォームドコンセントを提供し、検討プロトコールおよび計画された外科手順を順守する能力および意欲のある患者。
除外に関する主要な診断基準

１．臨床的に不安定な中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍または脳転移（安定なおよび／または無症候性のＣＮＳ転移は許容）。

２．以前の治療のためにすべてのＡＥから≦グレード１またはベースラインまで回復しなかった患者（≦グレード２の神経障害を有する患者は、スポンサーとの話し合いの後に適格となることがある）。

３．過去２年間に、疾患修飾剤、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による全身処置を必要とした活動性自己免疫疾患を有する；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は許可される。

４．検討処置の最初の用量の２週間以内に、コルチコステロイド（毎日、＞１０ｍｇのプレドニゾンに相当）または他の免疫抑制薬のどちらかによる、連続的な全身性処置を必要とする何らかの状態（活動性の臨床的に深刻な［すなわち、重症な］自己免疫疾患の非存在下では、１日あたり最大で１０ｍｇのプレドニゾン相当の吸入または局所ステロイドおよび生理学的補充量が許される）。

５．許可された緩和のための病変の局所照射（処置後の非標的病変と考えられる）およびホルモン除去を除く、任意の他の同時抗新生物剤処置または治験剤。

６．制御されていないまたは生命を脅かす症候性合併症（公知の症候性ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、症候性活動性肝炎ＢまたはＣまたは活動性結核を含む）。

７．開始試験処置の３週間以内に大きな手術を受けた、または開始試験処置前の手術の合併症からの不十分な治癒もしくは回復を有する。

８．検討処置の開始から２週間以内に、以前の放射線療法を受けた。対象は、すべての放射線関連毒性から回復していなければならず、コルチコステロイドを必要としてはならず、そして放射線肺臓炎を有していてはならない。非ＣＮＳ疾患への緩和的放射線照射［≦２週間の放射線治療］には、１週間のウォッシュアウトを許可する。

９．スポンサー許可のないこれまでのＡＨＲ阻害剤による処置。

１０．過去３年以内に全身処置を必要とする、または処置応答の評価を妨げると思われる、生命を脅かす可能性のある二次悪性腫瘍。

１１．化合物Ａの吸収を有意に低下させることが予期される、経口摂取を制限する医療的問題、または胃腸管機能の損傷。

１２．臨床的に深刻な（すなわち、活動性の）心血管疾患：脳血管事故／脳卒中（登録前の＜６か月前）、心筋梗塞（登録前の＜６か月前）、不安定狭心症、うっ血性心不全（≧ニューヨーク心臓協会分類クラスＩＩ）、あるいは薬品を必要とする任意の新しい不安定なもしくは深刻な心不整脈、または検討時にＥＣＧの解釈を妨げる恐れのある他のベースライン不整脈（例えば、脚ブロック）を含めた、催不整脈リスクを高める恐れのある任意の状態（例えば、低カリウム血症、徐脈、心臓ブロック）の存在。スクリーニングＥＣＧ時に、ＱＴｃＦが男性の場合、＞４５０ｍｓｅｃおよび女性の場合、＞４７０ｍｓｅｃを有する患者が除外される。脚ブロックを有するいずれの患者も、ＱＴｃＦ＞４５０ｍｓｅｃの場合、除外される。ＱＴｃＦの長期化が知られている安定した用量の併用薬（例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤である抗うつ薬）を服用している男性は、ＱＴｃＦ＞４７０ｍｓｅｃの場合のみ除外される。

１３．強力なＣＹＰ３Ａ４／５阻害剤（例えば、アプレピタント、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、ポサコナゾール、テリスロマイシン、ベラパミルおよびボリコナゾール）または誘発因子（例えば、フェニトイン、リファンピン、カルバマゼピン、セイヨウオトギリ、ボセンタン、モダフィニルおよびナフシリン）を服用している患者は、投与前に≧５の半減期以内に他の薬品に移行することができない限り、本検討から除外する。検討に対する強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤または誘導因子となる薬物の併用は避けるべきである。

１４．ＣＹＰ３Ａ４／５、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｂ６、ｐ－グリコタンパク質または乳がん耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）トランスポーターのみを介して代謝される、またはこれらの感受性の高い基質であり、かつ治療域が狭い（例えば、レパグリニド、ワルファリン、フェニトイン、アルフェンタニル、シクロスポリン、ジエラゴタミン、エラゴタミン、フェンタニル、ピモジド、キニジン、シロリムス、エファビレンツ、ブプロピオン、ケタミン、メタドン、プロポフォール、トラマドールおよびタクロリムス）併用薬を服用している患者は、それらの使用に関して注意が払われ、可能な場合、許容される代替物の提供を受けるべきである。

１５．全身療法を必要とする活動性感染を有する。

１６．処置前に、妊娠検査に陽性な、妊娠可能な女性（ＷＯＣＢＰ）。

１７．スクリーニング訪問から始まり、検討処置の最後の用量から１２０日後まで、本検討の予測期間内に授乳中であるか、または妊娠が予期されるか、または子供の父親になる。
対象数（計画）：

約５０名の患者が本検討に登録されることが予想される。本検討の全体的なサンプルサイズは、化合物Ａの観察されたＤＬＴプロファイルに依存する。ＲＰ２Ｄを確認するために１４名の対象を含める予定をしている５番目の計画用量に到達する前に、それぞれ３名の対象の４つの用量レベルを含めた、用量漸増のための２６名の対象の目標サンプルサイズを計画する。

予備ＲＰ２Ｄにおける１４名の対象のうち、１１～１４名の対象が尿路上皮癌を有すると予期される（しかし、尿路上皮癌を有する最低１１名の有効性評価可能な対象を可能にするよう、追加の対象を登録することができる）。Ｓｉｍｏｎの２段階の最初の段階のサンプルサイズは、ＲＰ２Ｄにおいて処置された用量漸増期からの尿路上皮癌を有する対象のサブセットに基づく。Ｓｉｍｏｎの２段階からの全サンプルサイズは、２８名の対象となろう。

検討薬物に関連するＡＥ以外の理由のために、ＤＬＴ期間中に処置から離脱した対象を交換する。
処置群および期間：
単回投与導入期間

単回投与導入期間の間、対象は、処置期間に入る前に、割り当てた用量レベルにおいて、絶食状態で単回用量化合物Ａにより処置される。単回投与導入期間のために、スポンサーによって別段の指示またはスポンサーとの話し合いがない限り、絶食状態は、この用量を服用して２時間後に、単回用量の前夜の深夜から、水および薬品を除いて固形食または液体がないことと定義される。事象のスケジュール（ＳｏＥ）に示されている通り、ＰＫサンプリングを行い、摂食時と絶食時の化合物Ａの投与を比較する。
処置期間

処置のサイクルは、３週間毎、つまりｑ３ｗと定義する。

化合物Ａは、２００ｍｇＱＤの用量で開始し、最初に摂食状態で経口（ＰＯ）投与される（すなわち、化合物Ａを毎日服用する前に≧６グラムの脂肪を含む食事を摂取してから３０分以内であるが、そうでない場合、下痢、吐き気または嘔吐などのＡＥを管理するために修正を必要としない限り、通常の食事を維持すべきである）。探索される化合物Ａの予備的な連続用量レベルには、４００ｍｇＱＤ、８００ｍｇＱＤ、１２００ｍｇＱＤ、および毎日、投与されるｑ１２ｈで８００ｍｇとして投与される１６００ｍｇが含まれる。１２００ｍｇを超える用量は、合計用量が２つの用量間に均等に分割されるよう、ｑ１２ｈで投与することが期待される（例えば、１６００ｍｇの用量は、８００ｍｇをｑ１２ｈとして投与される）。実現可能性の問題が生じた場合（例えば、錠剤数を摂取するのが困難な場合）、またはＰＫが化合物Ａの曝露の不均衡な増加を示す場合、用量は１日２回（ＢＩＤまたはｑ１２ｈ）、１日３回（ＴＩＤまたはｑ８ｈ）または１日４回（ＱＩＤまたはｑ６ｈ）に分割することができる。化合物Ａの用量を５０ｍｇＱＤ未満に低下する必要がある対象はいずれも、処置が中止される。継続的な処置が不耐容性と思われる場合、代替計画（例えば、２週間のオン／１週間のオフ、または３週間のオン／１週間のオフ）を探索することができる。

化合物Ａの臨床的なＰＫ、薬力学、実現可能性（例えば、１回に摂取することができる錠剤の最大数を超える）、または安全性の評価が、１日１回（ＱＤ）以外の投与頻度をもたらすことが望ましいことになり得ることを示唆する場合、対象の新しいコホートを、これまでに評価された、およびＭＴＤ未満またはこれに等しい化合物Ａの１日あたりの最高合計用量に登録することができる。対象のこの新しいコホートでは、２４時間にわたり投与される同じ合計用量が、利用可能なＰＫプロファイルデータ（例えば、１２００ｍｇの用量は、４００ｍｇのＴＩＤまたはｑ８ｈで投与することができる）に応じて、１日３回（ＴＩＤまたはｑ８ｈ）または１日４回（ＱＩＤまたはｑ６ｈ）のレジメンとして投与される。用量のこのような分割が、十分に耐容される場合、この検討に登録されたすべての新しい対象において、このような分割された投与により、用量漸増を再開することができる。いずれの時でも、ＢＩＤ投与は、計画された用量におけるものを含め、ｑ１２ｈ投与、またはｑ８ｈ投与によるＴＩＤ、またはｑ６ｈ投与によるＱＩＤと交換することができる。

対象は、最初に、抗催吐剤による予防処置を受けない。しかし、ＤＬＴを定義する前に、確立された化合物Ａ関連の吐き気および／または嘔吐を処置するために抗催吐剤を使用してもよい。グレード１または２の下痢は、標準用量のロペルアミドにより処置することができる。

化合物Ａに関連する炎症は、用量の制限が証明されない限り、全身性コルチコステロイドにより処置されない。

追加の用量調整およびモニタリング計画は、プロトコールに記載される。

各対象の検討期間には、本検討に含めるためのスクリーニング期間、処置期間を開始する前の最大で７日間および２日間以上の化合物Ａに対する食物の影響を評価するための単回投与導入期間、３週間ごとに繰り返される化合物Ａの処置サイクルの治療単位（すなわち、２１日間）、処置を終了して３０日間の経過観察のための訪問、および処置を終了して９０日間の経過観察／検討訪問の終了が含まれる。対象は、疾患進行、許容できない毒性、または同意の撤回まで処置を継続することができ、最後の検討薬物の投与後、最低３０日間および９０日間の経過観察のための訪問が続く。ｉＲＥＣＩＳＴを使用する、疾患進行を超えた処置は、治験責任医師の自由裁量で尿路上皮癌を有する患者に利用可能である。

予期される登録期間は、段階１の終わりまで２９か月（用量漸増）および段階２の終わりまで３０か月（予備的な抗腫瘍効果）である。

試験の中断日時は、すべての対象が１６週間の治療を完了したか、または検討処置を中止したかのどちらか一方の日時として定義する。臨床的利益を実証し続ける対象は、疾患進行またはこの検討からの自発的な離脱まで、化合物Ａの処置を受けること適格性がある。検討処置は、疾患進行またはこの検討からの自発的な離脱に関係なく、研究処置の２年後に終了する。検討処置は、本検討の延長、責任ある保健当局および倫理委員会による承認を必要とするロールオーバー検討により、またはスポンサーの自由裁量による別の機構を通じて提供することができる。
統計上の考慮事項：

サンプルサイズの決定：

本検討の全体的なサンプルサイズは、化合物Ａの観察されたＤＬＴプロファイルに依存する。用量漸増のための２６名の対象、および用量拡大のための６７名の対象の目標サンプルサイズを計画する。

Ｓｉｍｏｎの２段階の最初の段階のサンプルサイズは、Ｓｉｍｏｎの２段階設計のための選択された拡大用量で処置された用量漸増期からの尿路上皮癌対象のサブセットに基づく。尿路上皮癌を有する少なくとも１４名の患者を、選択された拡大用量で登録する。Ｓｉｍｏｎの２段階設計からの合計サンプルサイズは、尿路上皮癌を有する２８名の対象である。

具体的には、尿路上皮癌を有する１１～１４名の最初の対象における、少なくとも１つの応答があること、およびアルファ＝０．０５またはそれ未満の奏効率のヌル仮説を除く０．０５、片側検定でのこのような対象の集団では、この設計に基づいて本薬物のさらなる検討を示すよう、２８名の対象のうち合計で４つの応答があることが必要であると思われる。期待される奏効率は０．２０である。この設計の検出率は約０．８０～０．８３である。スポンサーは、予期される登録率に基づいて、段階１および段階２の間で登録を一時停止しないよう選択してもよい。
結果

摂食状態において、２００ｍｇ、４００ｍｇ、８００ｍｇおよび１２００ｍｇ（ＱＤつまり１日１回）の化合物Ａからなる、それぞれ３名の対象を含む用量コホートは、薬物に関連する重症ないかなる有害事象（ＳＡＥ）なしで完了した。

暫定コホートの薬物動態を、親（化合物Ａ）および２種の活性代謝産物（化合物Ｂおよび化合物Ｃ）に関して評価した。３つの分析対象（化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ）のすべてに対して観察された用量の増加に伴う曝露の増大。ＰＫは、３つの分析対象のすべてについて、サイクル２の１日目（Ｃ２Ｄ１）には、比例用量よりも高いように思われる。定常状態のＰＫが、８日目までに３つの分析対象すべてに達成された。化合物Ｂの代謝産物の比は、２００ｍｇを超える投与量のコホートでは、Ｃ２Ｄ１に向上する。２００ｍｇを超える反復投与で観察された化合物Ｂの蓄積。化合物ＢのＡＵＣ（曲線下面積）は化合物Ａよりも大きく、４００ｍｇおよび８００ｍｇにおいて、２／３の対象に反復投与する。理論によって拘泥または制限されることを望むものではないが、排出速度により、ＣＹＰ１Ａ１の標的阻害を介して化合物Ｂの蓄積に寄与する可能性が高い動力学が制限される。

Ｃ２Ｄ１における化合物Ｂと化合物Ａとの比は、４００ｍｇの用量と比較して８００ｍｇの用量ではほぼ同じであった（親の１．３～１．４倍）。化合物Ｃと化合物Ａとの比もまた、８００ｍｇの用量では、４００ｍｇの用量で観察されたものと同様であった（親のＡＵＣ１５～２０％）。

これらの結果に基づくと、化合物Ｂおよび化合物Ｃは、（化合物Ａに加えて）曝露および効力に基づいた「活性な」代謝産物と見なすことができる。化合物Ｂの場合、ＡＵＣ０－２４、つまり２４時間後の曝露は、親化合物である化合物Ａと同様またはそれより大きい。化合物ＢのＩＣ_５０は、親化合物である化合物Ａの約４倍、大きい。

ＡＨＲ標的遺伝子の薬力学（ＰＤ）モジュレートを、全血アッセイで分析した。ＡＨＲ標的遺伝子であるＣＹＰ１Ｂ１の発現の強力な阻害が、２００ｍｇ、４００ｍｇおよび８００ｍｇのコホートにおいて、すべての対象に観察された。

本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を記載しているが、本発明者らの基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために改変されてもよい。したがって、本発明の範囲は、例として表されている特定の実施形態によってよりもむしろ、本出願および特許請求の範囲によって規定されることが理解される。

Claims

化合物Ａ

または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容されるポリマーを含む、噴霧乾燥中間体（ＳＤＩ）製剤。
化合物Ａの遊離塩基を含む、請求項１に記載のＳＤＩ製剤。
化合物Ａのヘミマレイン酸塩を含む、請求項１に記載のＳＤＩ製剤。
前記薬学的に許容されるポリマーが、ＰＶＰ－ＶＡ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ－５５、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、ＴＰＧＳ、ＨＰＭＣＡＳ－ＬおよびＭＣＣから選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載のＳＤＩ製剤。
約２５～４０重量％の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載のＳＤＩ製剤。
前記薬学的に許容されるポリマーが、約６０～７５重量％である、請求項１～５のいずれか一項に記載のＳＤＩ製剤。
４０：６０（重量％）の化合物Ａの遊離塩基：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載のＳＤＩ製剤。
請求項１～７のいずれか一項に記載のＳＤＩ製剤を含む、単位剤形。
前記ＳＤＩ製剤が、約５５～６５重量％の前記単位剤形である、請求項８に記載の単位剤形。
即時放出（ＩＲ）錠剤である、請求項８または９に記載の単位剤形。
マンニトールおよびラクトースから選択される充填剤をさらに含む、請求項８～１０のいずれか一項に記載の単位剤形。
崩壊剤Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌをさらに含む、請求項８～１１のいずれか一項に記載の単位剤形。
増粘剤Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌをさらに含む、請求項８～１２のいずれか一項に記載の単位剤形。
フマル酸ステアリルナトリウムをさらに含む、請求項８～１３のいずれか一項に記載の単位剤形。
結合剤ＨＰＣＮｉｓｓｏＳＳＬＳＦＰをさらに含む、請求項８～１４のいずれか一項に記載の単位剤形。
沈降溶出試験において、約３分間で全放出を有する、請求項８～１５のいずれか一項に記載の単位剤形。
患者においてがんを処置するための方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項１～７のいずれか一項に記載のＳＤＩ製剤、または請求項８～１６のいずれか一項に記載の単位剤形を投与するステップを含む、方法。
前記がんが、血液学的がん、リンパ腫、骨髄腫、白血病、神経学的がん、皮膚がん、乳がん、前立腺がん、結腸直腸がん、肺がん、頭頚部がん、胃腸がん、肝臓がん、膵臓がん、泌尿生殖器のがん、骨がん、腎がんおよび血管がんから選択される、請求項１７に記載の方法。
前記がんが、
尿路上皮癌、例えば、膀胱がんまたは移行上皮癌；
頭頚部扁平上皮癌；
黒色腫、例えば、ぶどう膜黒色腫；
卵巣がん、例えば、卵巣がんの漿液性サブタイプ；
腎細胞癌、例えば、明細胞型腎細胞癌サブタイプ；
子宮頚がん；
胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん、例えば、胃がん；
非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、進行性および／または転移性ＮＳＣＬＣ；
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；および
食道がん
から選択される、請求項１７に記載の方法。
前記方法が、前記患者に、約２００～１６００ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇまたは約１６００ｍｇ）の化合物Ａ、または薬学的に許容されるその塩を毎日投与するステップを含む、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の方法。
患者におけるがんを処置するための、治療有効量の請求項１～７のいずれか一項に記載のＳＤＩ製剤、または請求項８～１６のいずれか一項に記載の単位剤形の使用。
前記がんが、血液学的がん、リンパ腫、骨髄腫、白血病、神経学的がん、皮膚がん、乳がん、前立腺がん、結腸直腸がん、肺がん、頭頚部がん、胃腸がん、肝臓がん、膵臓がん、泌尿生殖器のがん、骨がん、腎がんおよび血管がんから選択される、請求項２１に記載の使用。
前記がんが、
尿路上皮癌、例えば、膀胱がんまたは移行上皮癌；
頭頚部扁平上皮癌；
黒色腫、例えば、ぶどう膜黒色腫；
卵巣がん、例えば、卵巣がんの漿液性サブタイプ；
腎細胞癌、例えば、明細胞型腎細胞癌サブタイプ；
子宮頚がん；
胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん、例えば、胃がん；
非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、進行性および／または転移性ＮＳＣＬＣ；
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；および
食道がん
から選択される、請求項２１に記載の使用。
前記ＳＤＩ製剤または前記単位剤形が、約２００～１６００ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇまたは約１６００ｍｇ）の化合物Ａ、または薬学的に許容されるその塩を含み、かつ、毎日投与される、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の使用。