CN115279347A - Ahr抑制剂和其用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了AHR抑制剂、其调配物和单位剂型以及其使用方法。

Description

AHR抑制剂和其用途

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求于2019年11月26日提交的美国临时申请第62/940,514号和于2020年10月28日提交的美国临时申请第63/106,530号的权益，所述美国临时申请中的每个美国临时申请的内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及AHR抑制剂(R)-N-(2-(5-氟吡啶-3-基)-8-异丙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(化合物A)的调配物和剂型和其使用方法。

背景技术

芳烃受体(AHR)是配体激活的核转录因子，在与配体结合后，所述配体激活的核转录因子从细胞质转移到核，并与芳烃受体核转运蛋白(ARNT)形成异源二聚体(史蒂文斯(Stevens),2009)。AHR-ARNT复合物与含有二噁英应答元件(DRE)的基因结合以激活转录。许多基因通过AHR调控；最充分证明的基因包含细胞色素P450(CYP)基因CYP1B1和CYP1A1(默里(Murray),2014)。

多种内源性和外源性配体能够结合并激活AHR(欣德(Shinde)和麦克加哈(McGaha),2018；罗思哈默(Rothhammer),2019)。AHR的一种内源性配体是犬尿氨酸，其由来自前体色氨酸的吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)和色氨酸2,3-双加氧酶(TDO2)产生。许多癌症过度表达IDO1和/或TDO2，从而产生高水平的犬尿氨酸。通过犬尿氨酸或其它配体激活AHR会更改多种免疫调节基因的基因表达，从而导致先天性免疫系统和适应性免疫系统两者内的免疫抑制(奥皮茨(Opitz),2011)。AHR激活导致原初T细胞朝向调控性T细胞(Treg)分化，而不是朝向效应T细胞分化(舟竹(Funatake),2005；金塔纳(Quintana)2008)。最近示出，激活的AHR上调CD8+T细胞上的程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)以降低其细胞毒性活性(刘(Liu),2018)。在骨髓细胞中，AHR激活导致树突细胞出现耐受性表型(沃格尔(Vogel),2013)。另外，AHR激活驱动抑制肿瘤巨噬细胞中NF-κB的KLF4的表达，并促进阻断CD8+T细胞功能的CD39表达(竹中(Takenaka),2019)。

AHR介导的免疫抑制在癌症中发挥作用，因为其活性会阻止免疫细胞识别和攻击正在生长的肿瘤(默里,2014；薛(Xue),2018；竹中,2019)。

发明内容

已经发现本发明的AHR抑制剂(R)-N-(2-(5-氟吡啶-3-基)-8-异丙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(化合物A)调配物和单位剂型在治疗癌症方面具有一定的优势。

因此，在一个方面，本发明提供了一种调配物，其包括化合物A或其药学上可接受的盐。在另一个方面，本发明提供了一种单位剂型，其包括化合物A或其药学上可接受的盐。在另一个方面，本发明提供了一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括施用如本文所描述的调配物或单位剂型。

在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本文所提供的方法包括每日向患者施用约200-1600mg的化合物A或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本文所提供的方法包括每日一次、或每日两次、或每日三次或每日四次施用化合物A或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的化合物A的代谢物或其药学上可接受的盐或其前药。在一些实施例中，化合物A的代谢物是化合物B或化合物C或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，癌症选自如本文所描述的癌症。在一些实施例中，癌症选自尿路上皮癌，包含但不限于膀胱癌和所有移行细胞癌；头颈部鳞状细胞癌；黑色素瘤，包含但不限于葡萄膜黑色素瘤；卵巢癌，包含但不限于卵巢癌的浆液性亚型；肾细胞癌，包含但不限于透明细胞肾细胞癌亚型；宫颈癌；胃肠/胃(GIST)癌，包含但不限于胃癌；非小细胞肺癌(NSCLC)；急性髓性白血病(AML)；以及食道癌。

在一些实施例中，患者是患有组织学上证实的实体瘤的患者，所述患者患有局部复发性或转移性疾病，所述疾病在进行治疗医师认为合适的所有标准护理疗法时或其之后已经进展，或者所述患者不是标准治疗的候选者。

在一些实施例中，患者患有尿路上皮癌和组织学上证实的尿路上皮癌，和/或患有不可切除的局部复发性或转移性疾病，所述疾病在进行治疗医师认为合适的所有标准护理疗法(例如，包含含铂的方案和检查点抑制剂)或其之后已经进展，或者所述患者不是标准治疗的候选者。

附图说明

图1描绘了化合物A游离碱的热谱图。

图2描绘了化合物A半马来酸盐的热谱图。

图3描绘了结晶化合物A游离碱和半马来酸盐的XRPD衍射图。

图4描绘了结晶化合物A游离碱、半马来酸盐和其随后的喷射研磨材料的叠加XRPD衍射图。

图5描绘了结晶化合物A游离碱、半马来酸盐和其随后的喷射研磨材料的叠加DSC热谱图。

图6描绘了化合物A游离碱和随后的喷射研磨材料的PSD。

图7描绘了化合物A马来酸盐和随后的喷射研磨材料的PSD。

图8描绘了化合物A游离碱、半马来酸盐和随后的喷射研磨材料的叠加固有溶出。

图9描绘了化合物A游离碱可行性SDI的MDSC热谱图。

图10描绘了化合物A马来酸盐可行性SDI的MDSC热谱图。

图11描绘了化合物A可行性SDI的XRPD衍射图。

图12描绘了与本体结晶化合物A相比，化合物A可行性SDI的非漏槽溶出数据。

图13描绘了化合物A先导SDI调配物的作为RH的函数的Tg。

图14描绘了化合物A先导SDI调配物的t＝0测定、杂质数据。

图15描绘了在稳定4周之后化合物A SDI的XRPD衍射图。

图16描绘了在稳定10周之后40:60化合物A:HPMCAS-M SDI的XRPD衍射图。

图17描绘了在稳定4周之后25:70:5化合物A:HPMCAS-L:TPGS相较于本体结晶API的测定、杂质数据的叠加色谱图。

图18描绘了在稳定4周之后40:60化合物A:PVP-VA相较于本体结晶API的测定、杂质数据的叠加色谱图。

图19描绘了在稳定4周之后40:60化合物A:HPMCAS-M相较于本体结晶API的测定、杂质数据的叠加色谱图。

图20描绘了在稳定4周之后25:75化合物A:HPMCP-HP55相较于本体结晶API的测定、杂质数据的叠加色谱图。

图21描绘了在稳定4周之后40:60化合物A:HPMCP-HP55相较于本体结晶API的测定、杂质数据的叠加色谱图。

图22描绘了在稳定10周之后40:60化合物A:HPMCAS-M相较于本体结晶API的测定、杂质数据的叠加色谱图。

图23描绘了化合物A展示SDI的MDSC热谱图。

图24描绘了化合物A示范SDI的XRPD衍射图。

图25描绘了化合物A FB片剂示范批次(220mg/g普通造粒)工艺流程图。

图26描绘了在可行性和放大期间制备的50比150mg化合物A:HPMCAS-M片剂的A.压片性、B.压缩性、C.压实性和D.崩解曲线。

图27描述了化合物A原型片剂在100RPM下的非漏槽溶出数据。

图28描述了化合物A原型片剂在150-250RPM下的非漏槽溶出数据。

图29描绘了化合物A SDD在食蟹猴中提供良好的口服暴露。

图30A-30B展示了化合物A抑制来自人供体的全血中的基础和犬尿氨酸诱导的CYP1B1激活。

图31描绘了化合物A在小鼠肝和脾中对VAG539介导的mRNA诱导的剂量依赖性抑制。

图32展示了化合物A、抗PD-1抗体以及化合物A和抗PD-1抗体的组合疗法对C57Bl/6小鼠中B16-IDO1肿瘤生长的影响。

图33展示了化合物A、抗PD-1抗体以及化合物A和抗PD-1抗体的组合疗法对BALB/cJ小鼠中CT26.WT肿瘤生长的影响。

图34展示了化合物A、抗PD-1抗体以及化合物A和抗PD-1抗体的组合疗法对CT26.WT小鼠模型中的生存期的影响。

具体实施方式

1.本发明的某些实施例的一般描述

化合物A是一种被设计成靶向和选择性地抑制AHR的新型的合成小分子抑制剂。已发现有多种肿瘤类型具有如通过AHR基因特征确定的高水平的AHR信号传导。犬尿氨酸和其它配体水平升高引起的高水平AHR激活，以及其在驱动免疫抑制性肿瘤微环境(TME)中的作用，使AHR成为多种癌症类型的有吸引力的治疗靶标。不希望受任何特定理论的束缚，在一些实施例中，出于多种原因，膀胱癌可以是用AHR抑制剂治疗的适应症，包含1)相对于正常膀胱组织，AHR靶基因在膀胱癌中高度差异表达；2)已发现AHR靶基因的过表达与膀胱癌患者的低总体生存期相关；3)已发现跨15种不同肿瘤类型的AHR免疫组织化学肿瘤微阵列(TMA)分析揭示膀胱癌具有最高水平的AHR蛋白表达和AHR核定位，所述AHR核定位是活跃AHR信号传导的指标；以及4)大约7％到22％的膀胱癌患者在每个cBioportal中携带AHR基因扩增。

化合物A是一种正在开发作为口服施用的治疗药物的选择性AHR拮抗剂。化合物A有效抑制人和啮齿动物细胞系中的AHR活性(约35-150nM半数最大抑制浓度[IC50])，并且对AHR的选择性高于其它受体、转运蛋白和激酶。在人T细胞测定中，化合物A诱导激活的T细胞状态。化合物A抑制CYP1A1和白介素(IL)-22基因表达，并导致促炎细胞因子，如IL-2和IL-9增加。

化合物A的非临床安全性已在啮齿动物和非啮齿动物物种的一系列药理学、单剂量和重复剂量毒理学研究中进行了评估，包含在大鼠和猴子中进行的28天良好实验室规范(GLP)研究。这些与人潜在相关的研究中值得注意的发现包含：呕吐、便溏、脱水、体重减轻、非腺胃溃疡和水肿(大鼠)、细精管变性和附睾管腔中的碎片(大鼠)、至多11％的QTc延长(猴子)以及胸腺重量和皮质淋巴细胞减少(猴子)。除大鼠睾丸变化外，所有变化均在停止给药2周之后消退或正在消退。来自这些研究的非临床安全性评估支持化合物A在人中的临床评估。基于对化合物A非临床安全性数据的评估，这项研究中化合物A的初始计划剂量为200mg，每日一次(QD)。200mg、400mg、800mg和1200mg每日一次(QD)的剂量已在人患者中进行了测试，其中没有出现严重不良事件(SAE)。

因此，在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗患者的如膀胱癌等癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。

因此，在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗患者的膀胱癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗患者的如膀胱癌等癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的化合物A的代谢物或其药学上可接受的盐或其前药。

在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗患者的实体瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。

在实施例中，本发明提供了一种用于治疗患者的实体瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的化合物A的代谢物或其药学上可接受的盐或其前药。

在一些实施例中，本发明提供了如本文所描述的调配物和单位剂型，所述调配物和单位剂型包括化合物A或其药学上可接受的盐。

2.定义

如本文所使用的，术语“化合物A”是指下式的AHR抑制剂(R)-N-(2-(5-氟吡啶-3-基)-8-异丙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺：

在一些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐是无定形的。在一些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐呈晶体形式。

如本文所使用的，术语“化合物A的代谢物”是指化合物A在代谢之后的中间体或最终产物。在一些实施例中，化合物A的代谢物是下式的化合物：

或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，化合物A的代谢物是下式的化合物：

或其药学上可接受的盐。

如本文所使用的，术语“其前药”是指在代谢之后产生所叙述的化合物的化合物。在一些实施例中，化合物A的代谢物的前药是在代谢之后产生化合物A的代谢物的化合物。在一些实施例中，化合物A的代谢物的前药是在代谢之后产生化合物B或其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施例中，化合物A的代谢物的前药是在代谢之后产生化合物C或其药学上可接受的盐的化合物。

如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏应答等并与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.贝尔热(S.M.Berge)等人在药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences),1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐，所述文献通过引用并入本文。本发明的化合物的药学上可接受的盐包含衍生自合适的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒的酸加成盐的实例是与无机酸，如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸，如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成或通过使用本领域中所使用的其它方法，如离子交换形成的具有氨基的盐。其它药学上可接受的盐包含己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。

衍生自适当碱的盐包含碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N⁺(C_1–4烷基)₄盐。代表性碱金属或碱土金属盐包含钠、锂、钾、钙、镁等。在适当的情况下，另外的药学上可接受的盐包含使用如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐等抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。

除非另有说明，否则本文描绘的结构也意味着包含结构的所有异构(例如，对映、非对映和几何(或构象))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明的化合物的单一立体化学异构体以及对映体、非对映体及几何体(或构象)混合物处于本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明的化合物的所有互变异构形式均处于本发明的范围内。另外，除非另有说明，否则本文所描绘的结构也意指包含不同之处仅为存在一或多个同位素富集原子的化合物。例如，具有包含由氘或氚置换氢或由¹³C-或¹⁴C-富集碳置换碳的本发明结构的化合物处于本发明的范围内。根据本发明，此类化合物可用作例如分析工具、生物测定中的探针或治疗剂。

如本文所使用的，术语“约”或“大约”具有给定值或范围的20％以内的含义。在一些实施例中，术语“约”是指在给定值的20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％内。

3.示范性方法和用途的描述

在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗患者的如膀胱癌等癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，膀胱癌是尿路上皮癌。

在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗患者的膀胱癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，膀胱癌是尿路上皮癌。

在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗患者的膀胱癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的化合物A的代谢物或其药学上可接受的盐或其前药。

在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗患者的膀胱癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的化合物B或其药学上可接受的盐或其前药。

在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗患者的膀胱癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的化合物C或其药学上可接受的盐或其前药。

在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗患者的实体瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，实体瘤是局部晚期实体瘤或转移性实体瘤。在一些实施例中，实体瘤是肉瘤、癌或淋巴瘤。

在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗患者的实体瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的化合物A的代谢物或其药学上可接受的盐或其前药。

在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗患者的实体瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的化合物B或其药学上可接受的盐或其前药。

在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗患者的实体瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的化合物C或其药学上可接受的盐或其前药。

在一些实施例中，实体瘤是局部晚期实体瘤或转移性实体瘤。在一些实施例中，实体瘤是肉瘤、癌或淋巴瘤。

在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐或其代谢物；其中癌症选自尿路上皮癌；头颈部鳞状细胞癌；黑色素瘤；卵巢癌；肾细胞癌；宫颈癌；胃肠/胃(GIST)癌；非小细胞肺癌(NSCLC)；急性髓性白血病(AML)；以及食道癌。

在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的化合物B或其药学上可接受的盐或其前药；其中癌症选自尿路上皮癌；头颈部鳞状细胞癌；黑色素瘤；卵巢癌；肾细胞癌；宫颈癌；胃肠/胃(GIST)癌；非小细胞肺癌(NSCLC)；急性髓性白血病(AML)；以及食道癌。

在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的化合物C或其药学上可接受的盐或其前药；其中癌症选自尿路上皮癌；头颈部鳞状细胞癌；黑色素瘤；卵巢癌；肾细胞癌；宫颈癌；胃肠/胃(GIST)癌；非小细胞肺癌(NSCLC)；急性髓性白血病(AML)；以及食道癌。

在一些实施例中，癌症是尿路上皮癌。在一些实施例中，尿路上皮癌是膀胱癌。在一些实施例中，尿路上皮癌是移行细胞癌。

在一些实施例中，癌症是头颈部鳞状细胞癌。

在一些实施例中，癌症是黑色素瘤。在一些实施例中，黑色素瘤是葡萄膜黑色素瘤。

在一些实施例中，癌症是卵巢癌。在一些实施例中，卵巢癌是卵巢癌的浆液性亚型。

在一些实施例中，癌症是肾细胞癌。在一些实施例中，肾细胞癌是透明细胞肾细胞癌亚型。

在一些实施例中，癌症是宫颈癌。

在一些实施例中，癌症是胃肠/胃(GIST)癌。在一些实施例中，癌症是胃癌。

在一些实施例中，癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施例中，MSCLC是晚期和/或转移性NSCLC。

在一些实施例中，癌症是食道癌。

在本文所提供的方法的一些实施例中，所述方法包括每日向患者施用约200-1600mg的化合物A或其药学上可接受的盐。

如本文所使用的，术语“治疗(treatment、treat和treating)”是指逆转、缓解、延迟如本文所描述的疾病或病症或其一或多种症状的发作或抑制其进展。在一些实施例中，可以在患上一或多种症状后施用治疗。在其它实施例中，可以在不存在症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作之前(例如，根据症状历史和/或根据遗传或其它易感因素)向易感个体施用治疗。还可以在症状消退后继续治疗，例如以预防或延迟其复发。

如本文所使用的，“需要预防”、“需要治疗”或“有需要”的患者或受试者是指根据适当的执业医师(例如，医生、护士，或在所述患者或受试者是人的情况下是执业护士；在所述患者或受试者是非人哺乳动物的情况下是兽医)的判断，将合理地从给定的治疗或疗法中受益的患者或受试者。

如化合物A等药物或治疗剂的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是当药物单独使用或与另一种治疗剂组合使用时保护患者或受试者免受如癌症等疾病的发作，或促进疾病消退的任何量，所述疾病消退通过疾病症状的严重程度降低、无疾病症状期的频率和持续时间增加或预防因疾病折磨引起的损害或残疾来证明。治疗剂促进疾病消退的能力可以使用熟练的从业人员已知的多种方法，如在临床试验期间的人受试者中、在可预测人中的功效的动物模型系统中或通过在体外测定中测定药剂的活性来评估。

在优选实施例中，治疗有效量的如化合物A等药物促进癌症消退到消除癌症的程度。术语“促进癌症消退”意指单独或与抗肿瘤剂组合施用的有效量的药物导致肿瘤生长或大小减少、肿瘤坏死、至少一种疾病症状的严重程度降低、无疾病症状期的频率和持续时间增加，或预防因疾病折磨引起的损害或残疾。另外，关于治疗的术语“有效”和“有效性”包含药理学有效性和生理安全性两者。药理学有效性是指药物促进患者的癌症消退的能力。生理安全性是指由施用药物引起的细胞、器官和/或生物体水平的毒性或其它不良生理作用(不良作用)的水平。

如本文所使用的，术语“治疗益处”或“疗法益处”是指总体生存期、无进展生存期、部分应答率、完全应答率和总体应答率中的一或多项的改善，并且还可以包含癌症或肿瘤生长或大小减少、疾病症状的严重程度降低、无疾病症状期的频率和持续时间增加或预防因疾病折磨引起的损害或残疾。

如本文所使用的，术语“患者”意指动物，优选地是哺乳动物，并且最优选地是人。

如本文所使用的，术语“受试者”与术语“患者”具有相同的含义。

在一些实施例中，患者为18岁或更大年龄。

在一些实施例中，患者是患有组织学上证实的实体瘤的患者，所述患者患有局部复发性或转移性疾病，所述疾病在进行治疗医师认为合适的所有标准护理疗法时或其之后已经进展，或者所述患者不是标准治疗的候选者。

在一些实施例中，患者患有尿路上皮癌和组织学上证实的尿路上皮癌，和/或患有不可切除的局部复发性或转移性疾病，所述疾病在进行治疗医师认为合适的所有标准护理疗法(例如，包含含铂的方案和检查点抑制剂)或其之后已经进展，或者所述患者不是标准治疗的候选者。

在一些实施例中，患者患有尿路上皮癌和组织学上证实的尿路上皮癌，并且患有不可切除的局部复发性或转移性疾病，所述疾病在进行治疗医师认为合适的所有标准护理疗法(例如，包含含铂的方案和检查点抑制剂)或其之后已经进展，或者所述患者不是标准治疗的候选者。

在一些实施例中，患者已接受多种不同的先前治疗方案。在一些实施例中，如通过当地研究人员/放射学评估，患者患有根据RECIST v1.1的可测量的疾病。在一些实施例中，如果已在此类病变中证实了进展，那么位于先前照射区域中的病变被认为是可测量的。

在一些实施例中，患者具有可以安全地进入以进行多个芯活检的肿瘤。在一些实施例中，患者在2周内未接受全身性细胞毒性化疗。在一些实施例中，患者在6周内未接受全身性亚硝基脲或全身性丝裂霉素-C。在一些实施例中，患者在3周内未接受生物疗法(例如，抗体)。

在一些实施例中，在施用如本文所描述的调配物和单位剂型之前7天内，患者的所测量的中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1500/μL。在一些实施例中，在施用如本文所描述的调配物和单位剂型之前7天内，患者的所测量的血红蛋白>8g/dL。在一些实施例中，在施用如本文所描述的调配物和单位剂型之前7天内，患者的所测量的血小板计数>80,000/μL。在一些实施例中，在施用如本文所描述的调配物和单位剂型之前7天内，患者的所测量的血清肌酐≤1.5×正常上限(ULN)，或者对于肌酐水平>1.5×惯例ULN(使用Cockcroft-Gault公式)的患者，肌酐清除率≥50毫升/分钟。在一些实施例中，在施用如本文所描述的调配物和单位剂型之前7天内，患者的所测量的血清总胆红素≤1.5×ULN或者对于总胆红素水平>1.5×ULN的患者，直接胆红素≤ULN。在一些实施例中，在施用如本文所描述的调配物和单位剂型之前7天内，患者的所测量的天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)≤2.5×ULN(或如果存在肝转移,则≤5×ULN)。在一些实施例中，在施用如本文所描述的调配物和单位剂型之前7天内，患者的所测量的凝血：≤1.5×ULN，除非受试者正在接受抗凝疗法，只要PT或aPTT处于抗凝剂的预期用途的治疗范围内。

在一些实施例中，患者不具有临床上不稳定的中枢神经系统(CNS)肿瘤或脑转移(为避免疑义，患者可以具有稳定和/或无症状的CNS转移)。在一些实施例中，患者不是因先前疗法而未从所有AE恢复到≤1级或基线的患者。在一些实施例中，患者患有≤2级神经病变。在一些实施例中，患者不是患有在过去2年内需要用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物进行全身治疗(为避免疑义，患者可以已使用了非甾体类抗炎药(NSAID))的活动性自身免疫疾病的患者。

在一些实施例中，患者不是患有需要在本发明治疗之前2周内用皮质类固醇(泼尼松(prednisone)当量>10mg/天)或其它免疫抑制药物进行持续全身治疗的任何病状的患者。(在一些实施例中，在不存在活动性临床显著[即，严重]自身免疫疾病的情况下，允许患者吸入或局部使用类固醇和至多10mg/天的泼尼松当量的生理替代剂量。)在一些实施例中，患者不是具有任何其它并行抗肿瘤治疗的患者，除了允许对病变进行局部放射以用于缓解(在治疗之后被认为是非靶病变)和激素消融。在一些实施例中，患者不是患有不受控制的或危及生命的症状性伴随疾病(包含已知的症状性人免疫缺陷病毒(HIV)、症状性活动性乙型或丙型肝炎或活动性结核病)的患者。在一些实施例中，患者不是在本发明治疗的3周内经历过大型手术或在本发明治疗之前没有充分愈合或从手术并发症中恢复的患者。在一些实施例中，患者不是在本发明治疗的2周内接受过先前放射疗法的患者。在一些实施例中，患者可以是已从所有放射相关毒性中恢复、不需要皮质类固醇并且未患有放射性肺炎的受试者。在一些实施例中，对于非CNS疾病的姑息性放射[≤2周的放射疗法]，允许进行1周的清除。在一些实施例中，患者不是先前已接受AHR抑制剂治疗的患者。在一些实施例中，患者不是在过去3年内患有需要全身治疗的潜在危及生命的第二恶性肿瘤的患者。在一些实施例中，患者不是具有限制口服摄取或显著降低化合物A的吸收的胃肠功能损害的医疗问题的患者。

在一些实施例中，患者不是患有临床显著(即，活动性)心血管疾病的患者：脑血管意外/中风(在本发明治疗之前<6个月)、心肌梗塞(在本发明治疗之前<6个月)、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭(≥纽约心脏协会分类II级)或存在任何可能增加促心律失常风险的情况(例如，低钾血症、心动过缓、心脏传导阻滞)，包含任何新的、不稳定的或严重的需要药物的心律失常，或可能干扰研究ECG解读的其它基线心律失常(例如，束支传导阻滞)。

在一些实施例中，患者在筛选ECG时，男性的QTcF不>450毫秒，女性的QTcF不>470毫秒。在一些实施例中，患者不具有QTcF>450毫秒的束支传导阻滞。在一些实施例中，正在服用已知QTcF延长的稳定剂量的伴随药物(例如，选择性血清素再摄取抑制剂抗抑郁药)的男性患者的QTcF>470毫秒。

在一些实施例中，患者在本发明治疗期间不伴随地使用强CYP3A抑制剂。在一些实施例中，强CYP3A抑制剂选自由以下组成的组：阿瑞匹坦(aprepitant)、克拉霉素(clarithromycin)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、奈法唑酮(nefazodone)、泊沙康唑(posaconazole)、泰利霉素(telithromycin)、维拉帕米(verapamil)和伏立康唑(voriconazole)。

在一些实施例中，患者在本发明治疗期间不伴随地使用强CYP3A诱导物。在一些实施例中，强CYP3A诱导物选自由以下组成的组：苯妥英(phenytoin)、利福平(rifampin)、卡马西平(carbamazepine)、圣约翰草(St John's Wort)、波生坦(bosentan)、莫达非尼(modafinil)和萘夫西林(nafcillin)。

在一些实施例中，患者不服用强CYP3A4/5抑制剂，除非患者可以在在本发明治疗之前≥5个半衰期内转用其它药物。

在一些实施例中，患者不服用仅通过CYP3A4/5、CYP2C8、CYP2C9、CYP2B6代谢或作为其敏感底物，并且具有窄治疗窗的伴随药物。在一些实施例中，仅通过CYP3A4/5、CYP2C8、CYP2C9、CYP2B6代谢或作为其敏感底物，并且具有窄治疗窗的药物选自由以下组成的组：瑞格列奈(repaglinide)、华法林(warfarin)、苯妥英(phenytoin)、阿芬太尼(alfentanil)、环孢霉素(cyclosporine)、二麦角胺(diergotamine)、麦角胺(ergotamine)、芬太尼(fentanyl)、匹莫齐特(pimozide)、奎尼丁(quinidine)、西罗莫司(sirolimus)、依法韦仑(efavirenz)、安非他酮(bupropion)、氯胺酮(ketamine)、美沙酮(methadone)、丙泊酚(propofol)、曲马多(tramadol)和他克莫司(tacrolimus)。

在一些实施例中，患者不服用作为p-糖蛋白或乳腺癌耐药蛋白(BCRP)转运蛋白底物并且具有窄治疗窗的伴随药物。在一些实施例中，作为p-糖蛋白或乳腺癌耐药蛋白(BCRP)转运蛋白的底物并且具有窄治疗窗的药物选自由以下组成的组：达比加群(dabigatran)、地高辛(digoxin)、非索非那定(fexofenadine)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)。

在一些实施例中，患者未患有需要全身疗法的活动性感染。在一些实施例中，患者不是在本发明治疗之前具有呈阳性的妊娠测试的有生育能力的女性(WOCBP)。在一些实施例中，患者在本发明治疗的预计持续时间内未进行母乳喂养或预期怀孕或生孩子。

在一些实施例中，本发明的方法包括口服施用如本文所描述的调配物。在一些实施例中，本发明的方法包括施用如本文所描述的单位剂型。在一些实施例中，本发明的方法包括每日向患者施用如本文所描述的调配物或单位剂型。

在一些实施例中，本发明的方法包括每日向患者施用约100-2000mg的化合物A或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明的方法包括每日向患者施用约150-1800mg的化合物A或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明的方法包括每日向患者施用约200-1600mg的化合物A或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明的方法包括每日向患者施用约200mg的化合物A或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明的方法包括每日向患者施用约400mg的化合物A或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明的方法包括每日向患者施用约600mg的化合物A或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明的方法包括每日向患者施用约800mg的化合物A或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明的方法包括每日向患者施用约1200mg的化合物A或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明的方法包括每日向患者施用约1600mg的化合物A或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明的方法包括每日一次施用如本文所描述的调配物或单位剂型。在一些实施例中，本发明的方法包括每日两次施用如本文所描述的调配物或单位剂型。在一些实施例中，本发明的方法包括每日三次施用如本文所描述的调配物或单位剂型。在一些实施例中，本发明的方法包括每日四次施用如本文所描述的调配物或单位剂型。

在一些实施例中，在每日向患者施用约1200mg的化合物A或其药学上可接受的盐的情况下，给药为每日两次或BID，即，两次单独的约600mg剂量。在一些实施例中，在每日向患者施用约1200mg的化合物A或其药学上可接受的盐的情况下，给药为每日三次或TID，即，三次单独的约400mg剂量。在一些实施例中，在每日向患者施用约1200mg的化合物A或其药学上可接受的盐的情况下，给药为每日四次或QID，即，四次单独的约300mg剂量。

在一些实施例中，在每日向患者施用约1600mg的化合物A或其药学上可接受的盐的情况下，给药为每日两次或BID，即，两次单独的约800mg剂量。在一些实施例中，在每日向患者施用约1600mg的化合物A或其药学上可接受的盐的情况下，给药为每日三次或TID，即，三次单独的约533mg剂量。在一些实施例中，在每日向患者施用约1600mg的化合物A或其药学上可接受的盐的情况下，给药为每日四次或QID，即，四次单独的约400mg剂量。

在一些实施例中，本发明的方法包括施用如本文所描述的调配物或单位剂型，其中两次连续施用之间为约4-24小时。在一些实施例中，两次连续施用之间为约4小时、6小时、8小时、12小时、18小时或24小时。

在一些实施例中，本发明的方法包括向患者施用如本文所描述的调配物或单位剂型，其中化合物A血浆浓度为约11,200ng/mL或更低。在一些实施例中，本发明的方法包括向患者施用如本文所描述的调配物或单位剂型，其中化合物A血浆浓度为约9,520ng/mL或更低、约8,400ng/mL或更低或约7,280ng/mL或更低。在一些实施例中，本发明的方法包括向患者施用如本文所描述的调配物或单位剂型，其中化合物A血浆浓度为约5,600ng/mL或更低。在一些实施例中，本发明的方法包括向患者施用如本文所描述的调配物或单位剂型，其中化合物A血浆浓度为约5,000ng/mL或更低。在一些实施例中，本发明的方法包括向患者施用如本文所描述的调配物或单位剂型，其中化合物A血浆浓度为约4,000ng/mL或更低。在一些实施例中，本发明的方法包括向患者施用如本文所描述的调配物或单位剂型，其中化合物A血浆浓度为约3,000ng/mL或更低。在一些实施例中，本发明的方法包括向患者施用如本文所描述的调配物或单位剂型，其中化合物A血浆浓度为约2500ng/mL、约2250ng/mL、约2000ng/mL、约1750ng/mL、约1500ng/mL、约1250ng/mL、约1000ng/mL、约750ng/mL或约500ng/mL。在一些实施例中，本发明的方法包括向患者施用如本文所描述的调配物或单位剂型，其中化合物A血浆浓度为约500ng/mL或更低。

在一些实施例中，本发明的方法包括向患者施用如本文所描述的调配物或单位剂型，其中化合物A血浆AUC为约188,000纳克^*小时/毫升或更低。在一些实施例中，本发明的方法包括向患者施用如本文所描述的调配物或单位剂型，其中化合物A血浆AUC为约159,800纳克^*小时/毫升或更低、约141,000纳克^*小时/毫升或更低或约122,200纳克^*小时/毫升或更低。在一些实施例中，本发明的方法包括向患者施用如本文所描述的调配物或单位剂型，其中化合物A血浆AUC为约94,000纳克^*小时/毫升或更低。

在一些实施例中，本发明的方法包括每日向患者施用约100-2000mg化合物A的代谢物或其药学上可接受的盐或其前药。在一些实施例中，本发明的方法包括每日向患者施用约150-1800mg化合物A的代谢物或其药学上可接受的盐或其前药。在一些实施例中，本发明的方法包括每日向患者施用约200-1600mg化合物A的代谢物或其药学上可接受的盐或其前药。

在一些实施例中，本发明的方法包括每日向患者施用约200mg化合物A的代谢物或其药学上可接受的盐或其前药。在一些实施例中，本发明的方法包括每日向患者施用约400mg化合物A的代谢物或其药学上可接受的盐或其前药。在一些实施例中，本发明的方法包括每日向患者施用约600mg化合物A的代谢物或其药学上可接受的盐或其前药。在一些实施例中，本发明的方法包括每日向患者施用约800mg化合物A的代谢物或其药学上可接受的盐或其前药。在一些实施例中，本发明的方法包括每日向患者施用约1000mg化合物A的代谢物或其药学上可接受的盐或其前药。在一些实施例中，本发明的方法包括每日向患者施用约1200mg化合物A的代谢物或其药学上可接受的盐或其前药。在一些实施例中，本发明的方法包括每日向患者施用约1600mg化合物A的代谢物或其药学上可接受的盐或其前药。在一些实施例中，本发明的方法包括每日一次施用包括化合物A的代谢物或其药学上可接受的盐或其前药的调配物或单位剂型。在一些实施例中，本发明的方法包括每日两次施用包括化合物A的代谢物或其药学上可接受的盐或其前药的调配物或单位剂型。在一些实施例中，本发明的方法包括每日三次施用包括化合物A的代谢物或其药学上可接受的盐或其前药的调配物或单位剂型。在一些实施例中，本发明的方法包括每日四次施用包括化合物A的代谢物或其药学上可接受的盐或其前药的调配物或单位剂型。

在一些实施例中，在每日向患者施用约1200mg的化合物A的代谢物或其药学上可接受的盐或其前药的情况下，给药为每日两次或BID，即，两次单独的约600mg剂量。在一些实施例中，在每日向患者施用约1200mg的化合物A的代谢物或其药学上可接受的盐或其前药的情况下，给药为每日三次或TID，即，三次单独的约400mg剂量。在一些实施例中，在每日向患者施用约1200mg的化合物A的代谢物或其药学上可接受的盐或其前药的情况下，给药为每日四次或QID，即，四次单独的约300mg剂量。

在一些实施例中，在每日向患者施用约1600mg的化合物A的代谢物或其药学上可接受的盐或其前药的情况下，给药为每日两次或BID，即，两次单独的约800mg剂量。在一些实施例中，在每日向患者施用约1600mg的化合物A的代谢物或其药学上可接受的盐或其前药的情况下，给药为每日三次或TID，即，三次单独的约533mg剂量。在一些实施例中，在每日向患者施用约1600mg的化合物A的代谢物或其药学上可接受的盐或其前药的情况下，给药为每日四次或QID，即，四次单独的约400mg剂量。

在一些实施例中，本发明的方法包括施用包括化合物A的代谢物或其药学上可接受的盐或其前药的调配物或单位剂型，其中两次连续施用之间为约4-24小时。在一些实施例中，包括化合物A的代谢物或其药学上可接受的盐或其前药的调配物或单位剂型的两次连续施用之间为约4小时、约6小时、约8小时、约12小时、约18小时或约24小时。

在一些实施例中，本发明提供了一种化合物A或其药学上可接受的盐或其调配物或单位剂型的用途，其用于治疗实体瘤和/或癌症，如膀胱癌。在一些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐的调配物或单位剂型如本文所描述。在一些实施例中，本发明提供了一种化合物A的代谢物或其药学上可接受的盐或其前药的用途，其用于治疗实体瘤和/或癌症，如膀胱癌。在一些实施例中，本发明提供了一种化合物A的代谢物或其药学上可接受的盐或其前药的用途，其用于制造如本文所描述的用于治疗癌症的调配物或单位剂型。在一些实施例中，患有实体瘤和/或癌症，如膀胱癌的患者如本文所描述。

4.示范性调配物和剂型的描述

在一些实施例中，本发明提供了一种调配物和/或单位剂型，其包括化合物A或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明的化合物A调配物是包括化合物A或其药学上可接受的盐的经喷雾干燥的中间体(SDI)调配物。在一些实施例中，本发明的化合物A单位剂型是包括化合物A或其药学上可接受的盐的片剂。在一些实施例中，本发明的片剂是即释(IR)片剂。

在一些实施例中，本发明的片剂包括化合物A游离碱。在一些实施例中，本发明的SDI调配物包括化合物A游离碱。在一些实施例中，化合物A游离碱是无定形的。在一些实施例中，化合物A游离碱呈晶体形式。

在一些实施例中，本发明的片剂包括化合物A的药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明的SDI调配物包括化合物A的药学上可接受的盐。在一些实施例中，化合物A的药学上可接受的盐是无定形的。在一些实施例中，化合物A的药学上可接受的盐呈晶体形式。

在一些实施例中，本发明的片剂包括化合物A半马来酸盐。在一些实施例中，本发明的SDI调配物包括化合物A半马来酸盐。在一些实施例中，化合物A半马来酸盐是无定形的。在一些实施例中，化合物A半马来酸盐呈晶体形式。

在一些实施例中，本发明的片剂包括通过喷雾干燥制造的化合物A的无定形固体分散体或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明的含有分散体的片剂增强了化合物A的口服生物利用度。

在一些实施例中，本发明的片剂包括药学上可接受的聚合物。在一些实施例中，本发明的SDI调配物包括药学上可接受的聚合物。在一些实施例中，药学上可接受的聚合物是聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)。在一些实施例中，药学上可接受的聚合物是羟丙甲纤维素(HPMC)。在一些实施例中，药学上可接受的聚合物是邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(HPMCP-55)。在一些实施例中，药学上可接受的聚合物是乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素酯MG级(HPMCAS-M)。在一些实施例中，药学上可接受的聚合物是乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素酯LG级(HPMCAS-L)。在一些实施例中，药学上可接受的聚合物是维生素E TPGS(TPGS)。在一些实施例中，药学上可接受的聚合物是微晶纤维素(MCC)。

在一些实施例中，SDI调配物包括约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％wt的化合物A或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，SDI调配物包括约10-75％wt的化合物A或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，SDI调配物包括约10-70、15-65、15-60、20-55、20-50、25-45或25-40％wt的化合物A或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，SDI调配物包括约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％wt的药学上可接受的聚合物。在一些实施例中，SDI调配物包括约5-95、10-90、15-85、20-85、25-85、30-80、35-80、40-80、45-75、50-75、55-75或60-75％wt的药学上可接受的聚合物。在一些实施例中，SDI调配物中的药学上可接受的聚合物选自PVP-VA、HPMC、HPMCP-55、HPMCAS-M、TPGS和HPMCAS-L。在一些实施例中，SDI调配物包括约60-75％wt的选自PVP-VA、HPMC、HPMCP-55、HPMCAS-M和HPMCAS-L的药学上可接受的聚合物。在一些实施例中，SDI调配物包括约5wt％的TPGS。

在一些实施例中，本发明提供了一种SDI调配物，其包括约40:60(wt％)化合物A或其药学上可接受的盐:HPMCAS-L。在一些实施例中，本发明提供了一种SDI调配物，其包括约25:75(wt％)化合物A或其药学上可接受的盐:HPMCAS-L。

在一些实施例中，本发明提供了一种SDI调配物，其包括约40:60(wt％)化合物A或其药学上可接受的盐:HPMCAS-M。在一些实施例中，本发明提供了一种SDI调配物，其包括约25:75(wt％)化合物A或其药学上可接受的盐:HPMCAS-M。在一些实施例中，本发明提供了一种SDI调配物，其包括约40:60(wt％)化合物A游离碱:HPMCAS-M。

在一些实施例中，本发明提供了一种SDI调配物，其包括约40:60(wt％)化合物A或其药学上可接受的盐:PVP-VA。在一些实施例中，本发明提供了一种SDI调配物，其包括约25:75(wt％)化合物A或其药学上可接受的盐:PVP-VA。

在一些实施例中，本发明提供了一种SDI调配物，其包括约40:60(wt％)化合物A或其药学上可接受的盐:HPMCP。在一些实施例中，本发明提供了一种SDI调配物，其包括约25:75(wt％)化合物A或其药学上可接受的盐:HPMCP。

在一些实施例中，本发明提供了一种SDI调配物，其包括约40:60(wt％)化合物A或其药学上可接受的盐:HPMC。在一些实施例中，本发明提供了一种SDI调配物，其包括约25:75(wt％)化合物A或其药学上可接受的盐:HPMC。

在一些实施例中，本发明提供了一种SDI调配物，其包括约25:70:5(wt％)化合物A或其药学上可接受的盐:HPMCAS-L:Vit E TPGS。

在一些实施例中，本发明提供了一种SDI调配物，其包括约25:70:5(wt％)化合物A或其药学上可接受的盐:HPMCAS-M:Vit E TPGS。

在一些实施例中，本发明提供了一种SDI调配物，其包括约25:70:5(wt％)化合物A或其药学上可接受的盐:PVP-VA:Vit E TPGS。

在一些实施例中，本发明的SDI调配物选自下文实例1中所描述的SDI调配物。在一些实施例中，本发明的SDI调配物选自表20-22、26、29和45所列的SDI调配物。在一些实施例中，本发明的SDI调配物在如表20中所描述的大约范围内提供非漏槽溶出的C_max FaSSIF、C₂₁₀和/或AUC_35-210 FaSSIF。在一些实施例中，本发明的SDI调配物在如表21中所描述的大约范围内的升高的湿度条件下提供Tg。在一些实施例中，本发明的SDI调配物提供了如表22中所描述的杂质分布。在一些实施例中，本发明的SDI调配物是40:60wt％化合物A:HPMCAS-M，其中杂质分布选自表26和29中所描述的杂质分布。在一些实施例中，本发明的SDI调配物选自如在表45中所描述的浓度和AUC的范围内的表45中所列的SDI调配物。

在一些实施例中，本发明提供的化合物A游离碱或半马来酸盐的粒度分布(PSD)呈约如表15中所描述的Dx值。在一些实施例中，化合物A游离碱的PSD为约8.27um Dx(10)。在一些实施例中，化合物A游离碱的PSD为约88.0um Dx(50)。在一些实施例中，化合物A游离碱的PSD为约245um Dx(90)。在一些实施例中，化合物A游离碱的PSD为约0.83um Dx(10)。在一些实施例中，化合物A游离碱的PSD为约3.3um Dx(50)。在一些实施例中，化合物A游离碱的PSD为约13.0um Dx(90)。在一些实施例中，化合物A半马来酸盐的PSD为约3.25um Dx(10)。在一些实施例中，化合物A半马来酸盐的PSD为约18.4um Dx(50)。在一些实施例中，化合物A半马来酸盐的PSD为约213.0um Dx(90)。在一些实施例中，化合物A半马来酸盐的PSD为约0.62um Dx(10)。在一些实施例中，化合物A半马来酸盐的PSD为约1.8um Dx(50)。在一些实施例中，化合物A半马来酸盐的PSD为约9.0um Dx(90)。

在一些实施例中，本发明提供了一种40:60w/w％化合物A:HMPCAS-M喷雾干燥的分散体(SDD)。在一些实施例中，40:60w/w％化合物A:HMPCAS-M SDD的通过激光衍射测量的PSD为约3.9um Dv10。在一些实施例中，40:60w/w％化合物A:HMPCAS-MSDD的通过激光衍射测量的PSD为约12.9um Dv50。在一些实施例中，40:60w/w％化合物A:HMPCAS-M SDD的通过激光衍射测量的PSD为约43.3um Dv90。在一些实施例中，40:60w/w％化合物A:HMPCAS-MSDD的通过激光衍射测量的PSD为约20.7um D[4,3]。在一些实施例中，40:60w/w％化合物A:HMPCAS-M SDD的通过热分析(MDSC)测量的平均Tg为约99.3℃。

在一些实施例中，本发明的片剂包括本发明的SDI调配物和药学上可接受的赋形剂或载剂。在一些实施例中，本发明的片剂包括约25-85wt％的本发明的SDI调配物。在一些实施例中，本发明的片剂包括约25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80或85wt％的本发明的SDI调配物。在一些实施例中，本发明的片剂包括约30-80、35-75、40-70、45-70、50-65或55-65wt％的本发明的SDI调配物。

在一些实施例中，本发明的片剂包括约5-30wt％的MCC。在一些实施例中，本发明的片剂包括约5、10、15、20、25或30wt％的MCC。在一些实施例中，本发明的片剂包括约10-25wt％或10-20wt％的MCC。在一些实施例中，本发明的片剂包括约11.5、15.5、16.5、19.5或20.5wt％的MCC。

在一些实施例中，本发明的片剂包括填充剂。在一些实施例中，填充剂选自甘露醇和乳糖或其水合物。在一些实施例中，填充剂是乳糖一水合物。在一些实施例中，片剂包括约10-25wt％的填充剂。在一些实施例中，片剂包括约10、15、20或25wt％的填充剂。在一些实施例中，片剂包括约15-20wt％的填充剂。在一些实施例中，片剂包括约15.5、16.5、19.5或20.5wt％的填充剂。

在一些实施例中，本发明的片剂包括崩解剂。在一些实施例中，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)。在一些实施例中，片剂包括约0.5-10wt％的崩解剂。在一些实施例中，片剂包括约0.5、2、4、6、8或10wt％的崩解剂。在一些实施例中，片剂包括约0.5-4wt％的崩解剂。在一些实施例中，片剂包括约1、2或4wt％的崩解剂。

在一些实施例中，本发明的片剂包括增稠剂。在一些实施例中，增稠剂是Cab-O-Sil。在一些实施例中，片剂包括约0.5-5wt％的增稠剂。在一些实施例中，片剂包括约0.5、1、1.5、2、3、4或5wt％的增稠剂。在一些实施例中，片剂包括约0.5-1.5wt％的增稠剂。在一些实施例中，片剂包括约2wt％的增稠剂。

在一些实施例中，本发明的片剂包括硬脂酰富马酸钠。在一些实施例中，片剂包括约0.5-5wt％的硬脂酰富马酸钠。在一些实施例中，片剂包括约0.5、1、1.5、2、3、4或5wt％的硬脂酰富马酸钠。在一些实施例中，片剂包括约0.5-1.5wt％的硬脂酰富马酸钠。在一些实施例中，片剂包括约1wt％的硬脂酰富马酸钠。

在一些实施例中，本发明的片剂包括粘合剂。在一些实施例中，粘合剂是HPCNisso SSL SFP。在一些实施例中，片剂包括约0.5-8wt％的粘合剂。在一些实施例中，片剂包括约0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7或8wt％的粘合剂。在一些实施例中，片剂包括约3-5wt％的粘合剂。在一些实施例中，片剂包括约4wt％的粘合剂。

在一些实施例中，本发明提供了在漏槽溶出测试中在约10分钟内具有完全释放的IR片剂。本文描述了漏槽溶出测试的实例。在一些实施例中，本发明的IR片剂在漏槽溶出测试中在约9分钟、8分钟、7分钟、6分钟或5分钟内具有完全释放。在一些实施例中，本发明的IR片剂在漏槽溶出测试中在约4分钟内具有完全释放。在一些实施例中，本发明的IR片剂在漏槽溶出测试中在约3分钟内具有完全释放。在一些实施例中，本发明的IR片剂在漏槽溶出测试中在约2分钟内具有完全释放。在一些实施例中，本发明的IR片剂在漏槽溶出测试中在约1分钟内具有完全释放。

在一些实施例中，本发明的片剂包括一或多种药学上可接受的赋形剂或载剂，包含但不限于粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料泳移抑制剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂和分散剂、防腐剂、溶剂、非水性液体、有机酸和二氧化碳源。在一些实施例中，本发明的IR片剂包括一或多种药学上可接受的赋形剂或载剂，包含但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。本领域技术人员将理解，一些物质在药物组合物中具有多于一种用途。例如，一些物质是有助于在压缩之后将片剂固持在一起的粘合剂，还是有助于在到达靶标递送位点后将片剂分解的崩解剂。赋形剂的选择和用量可以很容易地由调配物科学家基于本领域的经验并且考虑可用的标准程序以及参考工作来确定。

在某些实施例中，本发明的片剂是使用标准的、本领域公认的片剂加工程序和设备制造的。在某些实施例中，用于形成片剂的方法是单独直接压缩包括本文所提供的固体形式的粉末、结晶和/或颗粒组合物或压缩其与一或多种赋形剂或载剂，例如载剂、添加剂、聚合物等的组合。在某些实施例中，作为直接压缩的替代方案，可以使用湿法造粒工艺或干法造粒工艺来制备片剂。在某些实施例中，片剂是从潮湿的或其它易于处理的材料开始模制的而不是压缩的。在某些实施例中，使用压缩和造粒技术。在一些实施例中，本发明的片剂是使用下文实例1中所描述的方法制造的。

合适的粘合剂包含但不限于淀粉(包含马铃薯淀粉、玉米淀粉和预胶化淀粉)、明胶、糖(包含蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)、聚乙二醇、丙二醇、蜡以及天然和合成树胶，例如，阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、纤维素聚合物(包含羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素等)、维格姆(veegum)、卡波姆(carbomer)(例如，卡波普(carbopol))、钠、糊精、瓜尔豆胶、氢化植物油、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如，KOLLIDON、PLASDONE)、微晶纤维素等。粘合剂还包含例如阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、卡波姆、角叉菜胶、邻苯二甲酸乙酸纤维素、角豆胶、壳聚糖、糖粉、共聚维酮、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精、右旋糖、乙基纤维素、明胶、山嵛酸甘油酯、瓜尔豆胶、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙甲纤维素、菊粉、乳糖、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、麦芽糖、甲基纤维素、泊洛沙姆、聚卡波非(polycarbophil)、聚葡萄糖、聚环氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉、硬脂酸、蔗糖和玉米醇溶蛋白。

合适形式的微晶纤维素包含但不限于作为AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103AVICELRC-581、AVICEL-PH-105(宾夕法尼亚州马库斯胡克市FMC公司(FMC Corporation,MarcusHook,Pa.))出售的材料和其混合物。在一些实施例中，特异性粘合剂是作为AVICEL RC-581出售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分赋形剂或添加剂包含AVICEL-PH-103.TM.和淀粉1500LM。

合适的填充剂包含但不限于滑石、碳酸钙(例如，颗粒剂或粉剂)、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉和其混合物。

在某些实施例中，本发明的片剂包括一或多种稀释剂。合适的稀释剂包含磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉、微晶纤维素(例如，AVICEL)、微细粉纤维素、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸三钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如，EUDRAGIT)、氯化钾、氯化钠、山梨醇和滑石等。稀释剂还包含例如藻酸铵、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、乙酸纤维素、可压缩糖、糖粉、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、赤藓糖醇、乙基纤维素、果糖、富马酸、硬脂酸棕榈酸甘油酯、异麦芽酮糖醇、高岭土、乳糖醇、乳糖、甘露醇、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、麦芽糖、中链甘油三酯、微晶纤维素、微晶硅化纤维素、粉末状纤维素、聚葡萄糖、聚甲基丙烯酸酯、西甲硅油、海藻酸钠、氯化钠、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、磺丁基醚-β-环糊精、滑石、黄蓍胶、海藻糖和木糖醇。

合适的崩解剂包含但不限于琼脂；膨润土；纤维素，如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；胶，如瓜尔胶和维格姆HV；柑橘渣；交联纤维素，如交联羧甲基纤维素；交联聚合物，如交联聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，如羟基乙酸淀粉钠；波拉克林钾(polacrilin potassium)；淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预糊化淀粉；黏土；aligns；和其混合物。

在一些实施例中，本发明的片剂包括一或多种润滑剂。合适的润滑剂包含但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油以及大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂和其混合物。另外的润滑剂包含例如syloid硅胶(AEROSIL200，由马里兰州巴尔的摩的W.R.格雷斯公司(W.R.GraceCo.of Baltimore,Md.)制造)、合成二氧化硅的凝结气雾剂(由得克萨斯州普莱诺的德固赛公司(Degussa Co.of Plano,Tex.)销售)、CAB-O-SIL(由马萨诸塞州波士顿市的卡博特公司(Cabot Co.of Boston,Mass)出售的热解二氧化硅产品)，以及其混合物。

在一些实施例中，本发明的片剂包括一或多种助流剂。合适的助流剂包含但不限于胶体二氧化硅(CAB-O-SIL)和无石棉滑石。

在一些实施例中，本发明的片剂包括一或多种着色剂。合适的着色剂包含但不限于任何经批准的、认证的水溶性FD&C染料和悬浮在水化氧化铝上的水不溶性FD&C染料，以及色淀以及其混合物。色淀是通过将水溶性染料吸附到重金属的水合氧化物上的组合，由此产生所述染料的不溶性形式。

在一些实施例中，本发明的片剂包括一或多种调味剂。适合调味剂包含但不限于从如水果等植物中提取的天然香料，以及产生令人愉快的味觉的化合物的合成共混物，如薄荷和水杨酸甲酯。

在某些实施例中，本发明的片剂包括一或多种甜味剂。适合的甜味剂包含但不限于蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油和人造甜味剂，如糖精和阿斯巴甜。

在某些实施例中，本发明的片剂包括一或多种乳化剂。适合的乳化剂包含但不限于明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、膨润土和表面活性剂，如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯(

20)、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯80(

80)和三乙醇胺油酸酯。

在某些实施例中，本发明的片剂包括一或多种悬浮剂和分散剂。适合的悬浮剂和分散剂包含但不限于羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、维格姆、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。

在某些实施例中，本发明的片剂包括一或多种防腐剂。适合的防腐剂包含但不限于甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。

在某些实施例中，本发明的片剂包括一或多种润湿剂。适合的润湿剂包含但不限于丙二醇单硬脂酸酯、山梨醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。

在某些实施例中，本发明的片剂包括一或多种溶剂。适合的溶剂包含但不限于甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。

在某些实施例中，本发明的片剂包括一或多种非水性液体。乳剂中所用的适合的非水性液体包含但不限于矿物油和棉籽油。

在某些实施例中，本发明的片剂包括一或多种有机酸。适合的有机酸包含但不限于柠檬酸和酒石酸。

在某些实施例中，本发明的片剂包括一或多种二氧化碳源。适合的二氧化碳源包含但不限于碳酸氢钠和碳酸钠。

在某些实施例中，本发明的片剂可以是多重压缩片剂、肠溶包衣片剂或糖包衣片剂或薄膜包衣片剂。肠溶包衣片剂是压缩片剂，其用抵抗胃酸的作用但在肠中溶解或崩解，从而保护活性成分免受胃的酸性环境的物质包衣。肠溶包衣包含但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素。糖包衣片剂是被糖包衣包围的压缩片剂，所述糖包衣可以有益于覆盖令人不悦的味道或气味并且防止片剂氧化。薄膜包衣片剂是被水溶性材料的薄层或薄膜覆盖的压缩片剂。薄膜包衣包含但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素。薄膜包衣赋予与糖包衣相同的一般特性。多重压缩片剂是通过多于一个压缩循环制备的压缩片剂，包含分层片剂和压制包衣或干包衣片剂。

本发明的片剂可以由粉末形式、结晶形式或颗粒形式的活性成分单独制备或与本文所描述的一或多种载剂或赋形剂组合制备，所述载剂或赋形剂包含粘合剂、崩解剂、控制释放聚合物、润滑剂、稀释剂、和/或着色剂。

本发明的片剂的组分可以是颗粒内的或颗粒外的。在一些实施例中，片剂包括颗粒内化合物A、HPMCAS-M、微晶纤维素、乳糖一水合物、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酰富马酸钠。在一些实施例中，片剂包括颗粒外微晶纤维素和硬脂酰富马酸钠。在一些实施例中，本发明提供具有以下式的片剂：

在一些实施例中，本发明的片剂包括约10-250mg的化合物A。在一些实施例中，本发明的片剂包括约10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg或250mg的化合物A。在一些实施例中，本发明的片剂包括约25-200mg的化合物A。在一些实施例中，本发明的片剂包括约50-150mg的化合物A。

在一些实施例中，本发明的片剂选自下文实例1中所描述的片剂。在一些实施例中，本发明的片剂选自表35、36和40所列的片剂。

5.用于治疗癌症的方法和用途

在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向患者口服施用如本文所描述的调配物。在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向患者口服施用如本文所描述的单位剂型。在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向患者口服施用如本文所描述的片剂。

要使用本文所描述的方法和用途治疗的癌症或增殖性病症或肿瘤包含但不限于血液癌、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、神经系统癌症、皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、肺癌、头颈癌、胃肠癌、肝癌、胰腺癌、泌尿生殖系统癌症、骨癌、肾癌和血管癌。

要使用本文所描述的方法和用途治疗的癌症可以选自尿路上皮癌，包含但不限于膀胱癌和所有移行细胞癌；头颈部鳞状细胞癌；黑色素瘤，包含但不限于葡萄膜黑色素瘤；卵巢癌，包含但不限于卵巢癌的浆液性亚型；肾细胞癌，包含但不限于透明细胞肾细胞癌亚型；宫颈癌；胃肠/胃(GIST)癌，包含但不限于胃癌；非小细胞肺癌(NSCLC)；急性髓性白血病(AML)；以及食道癌。

在一些实施例中，癌症是尿路上皮癌。在一些实施例中，癌症是膀胱癌。在一些实施例中，癌症是移行细胞癌。在一些实施例中，癌症是头颈部鳞状细胞癌。在一些实施例中，癌症是黑色素瘤。在一些实施例中，癌症是葡萄膜黑色素瘤。在一些实施例中，癌症是卵巢癌。在一些实施例中，癌症是卵巢癌的浆液性亚型。在一些实施例中，癌症是肾细胞癌。在一些实施例中，癌症是透明细胞肾细胞癌亚型。在一些实施例中，癌症是宫颈癌。在一些实施例中，癌症是胃肠/胃(GIST)癌。在一些实施例中，癌症是胃癌。在一些实施例中，癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施例中，癌症是晚期和/或转移性NSCLC。在一些实施例中，癌症是食道癌。

在一些实施例中，癌症包含但不限于：白血病(例如，急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性成髓细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、急性髓单核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、真性红细胞增多症、淋巴瘤(例如，霍奇金氏病(Hodgkin'sdisease)或非霍奇金氏病(non-Hodgkin's disease))、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom'smacroglobulinemia)、多发性骨髓瘤、重链病以及实体瘤，如肉瘤和癌(例如，纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯氏瘤(Wilm'stumor)、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、胶质瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(GBM，也称为胶质母细胞瘤)、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤和视网膜母细胞瘤)。

在一些实施例中，癌症是胶质瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(GBM，也称为胶质母细胞瘤)、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤或视网膜母细胞瘤。

在一些实施例中，癌症是听神经瘤、星形细胞瘤(例如I级-毛细胞型星形细胞瘤、II级-低级星形细胞瘤、III级-间变型星形细胞瘤或IV级-胶质母细胞瘤(GBM))、脊索瘤、CNS淋巴瘤、颅咽管瘤、脑干胶质瘤、室管膜瘤、混合型胶质瘤、视神经胶质瘤、室管膜下瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、转移性脑肿瘤、少突神经胶质瘤、垂体瘤、原始神经外胚层(PNET)肿瘤或神经鞘瘤。在一些实施例中，癌症是相比成人中，在儿童中更常见的类型，如脑干胶质瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、青少年毛细胞型星形细胞瘤(JPA)、成神经管细胞瘤、视神经胶质瘤、松果体肿瘤、原始神经外胚层肿瘤(PNET)或横纹肌样瘤。在一些实施例中，患者是成人。在一些实施例中，患者是儿童或小儿患者。

在另一个实施例中，癌症包含但不限于：间皮瘤、肝细胞(肝和胆管)癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃癌、胃肠癌(胃癌、结直肠癌和十二指肠癌)、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、睾丸癌、慢性或急性白血病、慢性粒细胞白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、非霍奇金淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、多发性骨髓瘤、胆管癌、纤维肉瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤或前述癌症中的一或多种的组合。

在一些实施例中，癌症选自肝细胞癌、卵巢癌、卵巢上皮癌或输卵管癌；乳头状浆液性囊腺癌或子宫乳头状浆液性癌(UPSC)；前列腺癌；睾丸癌；胆囊癌；胆管肝癌；软组织和骨滑膜肉瘤；横纹肌肉瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；尤文氏肉瘤；甲状腺未分化癌；肾上腺皮质腺瘤；胰腺癌；胰腺导管癌或胰腺癌；胃肠/胃(GIST)癌；淋巴瘤；头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)；唾液腺癌；胶质瘤或脑癌；1型神经纤维瘤病相关恶性周围神经鞘瘤(MPNST)；华氏巨球蛋白血症；或成神经管细胞瘤。

在一些实施例中，癌症选自肝细胞癌(HCC)、肝母细胞癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、输卵管癌、乳头状浆液性囊腺癌、子宫乳头状浆液性癌(UPSC)、胆管肝癌、软组织和骨滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、甲状腺未分化癌、肾上腺皮质腺瘤、胰腺癌、胰腺导管癌、胰腺癌、胶质瘤、1型神经纤维瘤病相关恶性周围神经鞘瘤(MPNST)、华氏巨球蛋白血症或成神经管细胞瘤。

在一些实施例中，癌症是如肉瘤、癌或淋巴瘤等实体瘤。实体瘤通常包括异常组织质量，其通常不包含囊肿或液体区域。在一些实施例中，癌症选自肾细胞癌或肾癌；肝细胞癌(HCC)或肝母细胞癌或肝癌；黑色素瘤；乳腺癌；结直肠癌(colorectal carcinoma或colorectal cancer)；结肠癌；直肠癌；肛门癌；如非小细胞性肺癌(NSCLC)或小细胞性肺癌(SCLC)等肺癌；卵巢癌(ovarian cancer)、卵巢上皮癌、卵巢癌(ovarian carcinoma)或输卵管癌；乳头状浆液性囊腺癌或子宫乳头状浆液性癌(UPSC)；前列腺癌；睾丸癌；胆囊癌；胆管肝癌；软组织和骨滑膜肉瘤；横纹肌肉瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；尤文氏肉瘤；甲状腺未分化癌；肾上腺皮质癌；胰腺癌；胰腺导管癌或胰腺癌；胃肠/胃(GIST)癌；淋巴瘤；头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)；唾液腺癌；胶质瘤或脑癌；1型神经纤维瘤病相关恶性周围神经鞘瘤(MPNST)；华氏巨球蛋白血症；或成神经管细胞瘤。

在一些实施例中，癌症选自肾细胞癌、肝细胞癌(HCC)、肝母细胞癌、结直肠癌(colorectal carcinoma/colorectal cancer)、结肠癌、直肠癌、肛门癌、卵巢癌(ovariancancer)、卵巢上皮癌、卵巢癌(ovarian carcinoma)、输卵管癌、乳头状浆液性囊腺癌、子宫乳头状浆液性癌(UPSC)、胆管肝癌、软组织和骨滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、甲状腺未分化癌、肾上腺皮质癌、胰腺癌、胰腺导管癌、胰腺癌、胶质瘤、脑癌、1型神经纤维瘤病相关恶性周围神经鞘瘤(MPNST)、华氏巨球蛋白血症或成神经管细胞瘤。

在一些实施例中，癌症选自肝细胞癌(HCC)、肝母细胞癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌(ovarian cancer)、卵巢上皮癌、卵巢癌(ovarian carcinoma)、输卵管癌、乳头状浆液性囊腺癌、子宫乳头状浆液性癌(UPSC)、胆管肝癌、软组织和骨滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、甲状腺未分化癌、肾上腺皮质癌、胰腺癌、胰腺导管癌、胰腺癌、胶质瘤、1型神经纤维瘤病相关恶性周围神经鞘瘤(MPNST)、华氏巨球蛋白血症或成神经管细胞瘤。

在一些实施例中，癌症是肝细胞癌(HCC)。在一些实施例中，癌症是肝母细胞癌。

在一些实施例中，癌症是结肠癌。在一些实施例中，癌症是直肠癌。在一些实施例中，癌症是卵巢癌(ovarian cancer或ovarian carcinoma)。在一些实施例中，癌症是卵巢上皮癌。在一些实施例中，癌症是输卵管癌。在一些实施例中，癌症是乳头状浆液性囊腺癌。在一些实施例中，癌症是子宫乳头状浆液性癌(UPSC)。在一些实施例中，癌症是胆管肝癌。在一些实施例中，癌症是软组织和骨滑膜肉瘤。在一些实施例中，癌症是横纹肌肉瘤。在一些实施例中，癌症是骨肉瘤。在一些实施例中，癌症是甲状腺未分化癌。在一些实施例中，癌症是肾上腺皮质癌。在一些实施例中，癌症是胰腺癌或胰腺导管癌。在一些实施例中，癌症是胰腺癌。在一些实施例中，癌症是胶质瘤。在一些实施例中，癌症是恶性周围神经鞘瘤(MPNST)。在一些实施例中，癌症是1型神经纤维瘤病相关MPNST。在一些实施例中，癌症是华氏巨球蛋白血症。在一些实施例中，癌症是成神经管细胞瘤。

在一些实施例中，癌症是急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、星形细胞瘤、脑和脊髓肿瘤、脑干胶质瘤、中枢神经系统非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤、中枢神经系统胚胎瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤(BurkittLymphoma)、类癌瘤、原发灶不明的转移癌、中枢神经系统癌、宫颈癌、儿童期癌症、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性骨髓增殖性病症、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、原位癌(DCIS)、胚胎瘤、子宫内膜癌、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、鼻腔神经胶质瘤、尤文氏肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、眼癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞瘤、卵巢生殖细胞瘤、妊娠滋养细胞瘤、胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝细胞癌、组织细胞增生症、朗格汉斯细胞癌(Langerhans Cell Cancer)、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤(Kaposi Sarcoma)、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhans Cell Histiocytosis)、喉癌、白血病、唇和口腔癌、肝癌、小叶原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、巨球蛋白血症、男性乳腺癌、成神经管细胞瘤、髓质上皮瘤、黑色素瘤、梅克尔细胞癌(Merkel Cell Carcinoma)、恶性间皮瘤、原发灶隐匿转移性颈部鳞状细胞癌、涉及NUT基因的中线道癌、口癌、多发性内分泌瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿(Mycosis Fungoides)、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性髓性白血病(AML)、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增殖性病症、鼻腔癌、副鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌(Oral Cancer/Oral Cavity Cancer)、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头瘤病、副神经节瘤、副鼻窦癌、鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、中度分化的松果体实质肿瘤、松果体母细胞瘤、垂体瘤、浆细胞瘤、胸膜肺母细胞瘤、乳腺癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、透明细胞肾细胞癌、肾盂癌、输尿管癌、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞扎里综合征(Sezary Syndrome)、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、原发灶隐匿鳞状颈癌、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、胃癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、妊娠滋养细胞瘤、未知原发灶、儿童期罕见癌症、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、华氏巨球蛋白血症或威尔姆氏瘤(Wilms Tumor)。

在某些实施例中，癌症选自膀胱癌、乳腺癌(包含TNBC)、宫颈癌、结直肠癌、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、食道腺癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、白血病(急性和慢性)、低级胶质瘤、肺癌(包含腺癌、非小细胞肺癌和鳞状细胞癌)、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、黑色素瘤、多发性骨髓瘤(MM)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌(包含肾透明细胞癌和肾乳头状细胞癌)和胃癌。

在一些实施例中，癌症为小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病AML、急性成淋巴细胞性白血病ALL、胰腺癌、肝癌、肝细胞癌、成神经细胞瘤、其它实体瘤或其它血液癌。

在一些实施例中，癌症为小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤或AML。

本发明的特征进一步在于用于病毒相关癌症的诊断、预后和治疗的方法和组合物，所述病毒相关癌症包含：人免疫缺陷病毒(HIV)相关实体瘤、人乳头瘤病毒(HPV)-16阳性无法治愈性实体瘤和成人T细胞白血病，其由人类T细胞白血病病毒I型(HTLV-I)引起，并且是特征在于HTLV-I在白血病细胞中的克隆整合的CD4+T细胞白血病的一种高度侵袭性形式(参见万维网clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02631746)；以及胃癌、鼻咽癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、头颈部鳞状细胞癌和梅克尔细胞癌中的病毒相关肿瘤。(参见万维网clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02488759；还请参见万维网clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT0240886；万维网clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02426892)

在一些实施例中，本文所描述的方法或用途抑制或减少或阻止癌症或肿瘤的生长或扩散。在一些实施例中，通过阻止、减少或抑制肿瘤进一步生长来治疗肿瘤或癌症。在一些实施例中，使用本文所描述的方法或用途，通过相对于治疗之前的癌症或肿瘤的大小将癌症或肿瘤的大小(例如，体积或质量)减小至少5％、至少10％、至少25％、至少50％、至少75％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％来治疗癌症或肿瘤。在一些实施例中，使用本文所描述的方法或用途，通过相对于治疗之前的肿瘤的数量将患者的癌症或肿瘤的数量减少至少5％、至少10％、至少25％、至少50％、至少75％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％来治疗癌症或肿瘤。

在一些实施例中，通过阻止肿瘤进一步生长来治疗肿瘤。在一些实施例中，通过相对于治疗之前的肿瘤的大小将肿瘤的大小(例如，体积或质量)减小至少5％、10％、25％、50％、75％、90％或99％来治疗肿瘤。在一些实施例中，通过相对于治疗之前的肿瘤的数量将患者的肿瘤的数量减少至少5％、10％、25％、50％、75％、90％或99％来治疗肿瘤。

在一些实施例中，使用本文所描述的方法或用途治疗的患者在施用化合物A或其药学上可接受的盐之后表现出至少约一个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约一年、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的无进展生存期。在一些实施例中，使用本文所描述的方法或用途治疗的患者在施用化合物A或其药学上可接受的盐之后表现出至少约一个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约一年、至少约14个月、至少约16个月、至少约18个月、至少约20个月、至少约22个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的总体生存期。在一些实施例中，使用本文所描述的方法或用途治疗的患者表现出至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％的客观应答率(ORR)。

在一些实施例中，使用本文所描述的方法或用途治疗的患者在施用化合物A的代谢物或其药学上可接受的盐或其前药之后表现出至少约一个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约一年、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的无进展生存期。在一些实施例中，使用本文所描述的方法或用途治疗的患者在施用化合物A的代谢物或其药学上可接受的盐或其前药之后表现出至少约一个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约一年、至少约14个月、至少约16个月、至少约18个月、至少约20个月、至少约22个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的总体生存期。在一些实施例中，使用本文所描述的方法或用途治疗的患者表现出至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％的客观应答率(ORR)。

以下实例仅出于说明目的提供并且不应被解释为以任何方式限制本发明。

本发明的示范性实施例

实施例1.一种经喷雾干燥的中间体(SDI)调配物，其包括化合物A，

或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的聚合物。

实施例2.根据实施例1所述的SDI调配物，其包括化合物A游离碱。

实施例3.根据实施例1所述的SDI调配物，其包括化合物A半马来酸盐。

实施例4.根据实施例1到3中任一实施例所述的SDI调配物，其中所述药学上可接受的聚合物选自PVP-VA、HPMC、HPMCP-55、HPMCAS-M、TPGS、HPMCAS-L和MCC。

实施例5.根据实施例1到4中任一实施例所述的SDI调配物，其包括约25-40％wt的化合物A或其药学上可接受的盐。

实施例6.根据实施例1到5中任一实施例所述的SDI调配物，其中所述药学上可接受的聚合物为约60-75％wt。

实施例7.根据实施例1到6中任一实施例所述的SDI调配物，其包括40:60(wt％)化合物A游离碱:HPMCAS-M。

实施例8.一种单位剂型，其包括根据实施例1到7中任一实施例所述的SDI调配物。

实施例9.根据实施例8所述的单位剂型，其中所述SDI调配物占所述单位剂型的约55-65wt％。

实施例10.根据实施例8或9所述的单位剂型，其是即释(IR)片剂。

实施例11.根据实施例8到10中任一实施例所述的单位剂型，其进一步包括选自甘露醇和乳糖的填充剂。

实施例12.根据实施例8到11中任一实施例所述的单位剂型，其进一步包括崩解剂Ac-Di-Sol。

实施例13.根据实施例8到12中任一实施例所述的单位剂型，其进一步包括增稠剂Cab-O-Sil。

实施例14.根据实施例8到13中任一实施例所述的单位剂型，其进一步包括硬脂酰富马酸钠。

实施例15.根据实施例8到14中任一实施例所述的单位剂型，其进一步包括粘合剂HPC Nisso SSL SFP。

实施例16.根据实施例8到15中任一实施例所述的单位剂型，其在漏槽溶出测试中在约3分钟内具有完全释放。

实施例17.一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据实施例1到7中任一实施例所述的SDI调配物或根据实施例8到16中任一实施例所述的单位剂型。

实施例18.根据实施例17所述的方法，其中所述癌症是膀胱癌。

实施例19.根据实施例17所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。

实施例20.根据实施例17所述的方法，其中所述癌症选自血液癌、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、神经系统癌症、皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、肺癌、头颈癌、胃肠癌、肝癌、胰腺癌、泌尿生殖系统癌症、骨癌、肾癌和血管癌。

实施例21.根据实施例17所述的方法，其中所述癌症选自尿路上皮癌；头颈部鳞状细胞癌；黑色素瘤；卵巢癌；肾细胞癌；宫颈癌；胃肠/胃(GIST)癌；非小细胞肺癌(NSCLC)；急性髓性白血病(AML)；以及食道癌。

实施例22.根据实施例21所述的方法，其中所述癌症是尿路上皮癌。

实施例23.根据实施例22所述的方法，其中所述尿路上皮癌是膀胱癌。

实施例24.根据实施例22所述的方法，其中所述尿路上皮癌是移行细胞癌。

实施例25.根据实施例21所述的方法，其中所述癌症是头颈部鳞状细胞癌。

实施例26.根据实施例21所述的方法，其中所述肿瘤是黑色素瘤。

实施例27.根据实施例26所述的方法，其中所述黑色素瘤是葡萄膜黑色素瘤。

实施例28.根据实施例21所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌。

实施例29.根据实施例28所述的方法，其中所述卵巢癌是卵巢癌的浆液性亚型。

实施例30.根据实施例21所述的方法，其中所述癌症是肾细胞癌。

实施例31.根据实施例30所述的方法，其中所述肾细胞癌是透明细胞肾细胞癌亚型。

实施例32.根据实施例21所述的方法，其中所述癌症是宫颈癌。

实施例33.根据实施例21所述的方法，其中所述癌症是胃肠/胃(GIST)癌。

实施例34.根据实施例33所述的方法，其中所述癌症是胃癌。

实施例35.根据实施例21所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。

实施例36.根据实施例35所述的方法，其中所述NSCLC是晚期和/或转移性NSCLC。

实施例37.根据实施例21所述的方法，其中所述癌症是食道癌。

实施例38.根据实施例17到37中任一实施例所述的方法，其中所述方法包括每日向所述患者施用约200-1600mg的化合物A或其药学上可接受的盐。

实施例39.根据实施例17到38中任一实施例所述的方法，其中所述方法包括每日向所述患者施用约200mg的化合物A或其药学上可接受的盐。

实施例40.根据实施例17到38中任一实施例所述的方法，其中所述方法包括每日向所述患者施用约400mg的化合物A或其药学上可接受的盐。

实施例41.根据实施例17到38中任一实施例所述的方法，其中所述方法包括每日向所述患者施用约600mg的化合物A或其药学上可接受的盐。

实施例42.根据实施例17到38中任一实施例所述的方法，其中所述方法包括每日向所述患者施用约800mg的化合物A或其药学上可接受的盐。

实施例43.根据实施例17到38中任一实施例所述的方法，其中所述方法包括每日向所述患者施用约1200mg的化合物A或其药学上可接受的盐。

实施例44.根据实施例17到38中任一实施例所述的方法，其中所述方法包括每日向所述患者施用约1600mg的化合物A或其药学上可接受的盐。

例示

化合物A可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备，例如，如在WO2018195397和US20180327411中所描述，所述文献的内容通过引用整体并入本文。

缩写列表

AE 不良事件

AHR 芳烃受体

ALP 碱性磷酸酶

ALT 丙氨酸转氨酶

ANC 中性粒细胞绝对计数

aPTT 激活部分凝血活酶时间

ARNT 芳烃受体核转运蛋白

AST 天冬氨酸转氨酶

AUC 血浆浓度-时间曲线下的面积

AUC_0-24 从时间0到24小时的血浆浓度-时间曲线下面积

BCRP 乳腺癌耐药蛋白

BID 每日两次

BOR 最佳总体应答

C#D# 周期数天数

CI 置信区间

CL 清除率

C_max 观察到的最大{血浆/血液/血清}浓度

CNS 中枢神经系统

CR 完全应答

CSR 临床研究报告

CT 计算机断层扫描

CYP 细胞色素

DCR 疾病控制率

DLT 剂量限制性毒性

DOR 应答持续时间

DOT 治疗持续时间

DRE 二噁英应答元件

ECG 心电图

ECI 临床上所关注的事件

ECOG 东部肿瘤协作组

eCRF 病例报告表(电子版或纸质版)

EOS 研究结束

EOT 治疗结束

ET 早期终止

FDA 美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration)

FDG 氟-2-脱氧葡萄糖

FIH 首次人用

FSH 促卵泡激素

GCP 良好临床实践

G-CSF 粒细胞集落刺激因子

GI 胃肠

GFR 肾小球滤过率

GLP 良好实验室实践

GM-CSF 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子

HED 人体等效剂量

HIV 人免疫缺陷病毒

HRT 激素替代疗法

HNSTD 最高非严重毒性剂量

IB 研究人员手册

IC₅₀ 半最大抑制浓度

ICF 知情同意书

ICH 国际协调委员会

IDO1 吲哚胺2,3-双加氧酶

IEC 机构伦理委员会

IL 白介素

INR 国际标准化比率

irAE 免疫相关不良事件

iRECIST 实体瘤免疫应答评估标准

IRB 机构审查委员会

IV 静脉内(地)

LLN 正常下限

LV 左心室

LVEF 左心室射血分数

MedDRA 药事管理医学词典

MRI 磁共振成像

MTD 最大耐受剂量

mTPI 经改良的毒性概率区间试验设计

mTPI-2 经改良的毒性概率区间试验设计的修正

NCI-CTCAE 美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(National CancerInstitute Common Terminology Criteria for Adverse Events)

NLNT 新病变，非靶标

NLT 新病变-靶标

NSAIDs 非甾体类抗炎药

ORR 客观应答率

PCR 聚合酶链反应

PD 进行性疾病

PD-1 程序性细胞死亡1

PET 正电子发射断层扫描

PFS 无进展生存期

PK 药代动力学

PO 口服

PR 部分应答

PT 凝血酶原时间

q8h 每8小时

q12h 每12小时

q4w 每4周

QD 每日一次

QID 每日四次

QTcF 由Fridericia校正公式校正的QT间期

RECIST 1.1 实体瘤应答评估标准1.1版

RP2D 推荐的第2期剂量

SAE 严重不良事件

SD 稳定型疾病

SAP 统计分析计划

SoE 事件时间表

SRM 研究参考手册

STD10 针对10％动物的严重毒性剂量

SRC 安全审查委员会(Safety Review Committee)

SUSAR 疑似未预料到的严重不良反应

t_1/2 半衰期

TDO2 色氨酸2,3-双加氧酶2

TEAE 治疗中出现的不良事件

TID 每日三次

Treg 调控性T细胞

ULN 正常上限

Vss 稳态分布容积

WHO 世界卫生组织(World Health Organization)

WOCBP 有生育能力的女性

实例1：化合物A调配物和单位剂量的制备

1.材料和方法

使用化合物A FB或半马来酸盐制备调配物和单位剂量。

用于经喷雾干燥的固体分散体和片剂开发和制造的潜在赋形剂属于药典级或USP级。下文列出了用于此项工作主体的赋形剂和设备的完整列表。除非另有说明，否则溶液或固体分散体的组成百分比按重量描述。

表1：材料和设备

2.方法

化合物A游离碱和半马来酸盐、随后的经喷雾干燥的中间体(SDI)和片剂使用以下分析实验中的一或多项进行表征：调制差示扫描量热法(MDSC)、X射线粉末衍射(XRPD)、气相色谱顶空采样(GC-HS)的残留溶剂、扫描电子显微术(SEM)、偏振光显微术(PLM)、高效液相色谱法(HPLC)的测定和杂质、卡尔·费歇尔滴定法(Karl Fisher titration，KF)的含水量、动态蒸汽吸附(DVS)和非漏槽溶出。

2.1.差示扫描量热法(DSC)

DSC是使用配备有以调制或斜变模式运行的TA仪器的冷冻冷却系统90的TA仪器Discovery DSC2500差示扫描量热仪进行的。DSC用于测量化合物A游离碱和半马来酸盐以及随后的SDI的热力学事件和特性。观察到的事件包含玻璃化转变温度(Tg)、冷结晶(Tc)(定义为在低于熔融温度的温度下的结晶事件)和熔融温度(Tm)。将SDI样品放置在非气密的铝盘中，并在5-200℃的温度范围内以2.0℃/分钟的恒定速率加热。通过以50毫升/分钟的氮气流吹扫系统以在整个测量过程中确保惰性气氛。化合物A游离碱和半马来酸盐最初通过加热速率为10℃/分钟的标准DSC进行分析，从而使化合物A游离碱斜升到215℃，并且使化合物A半马来酸盐斜升到185℃。通过使用冷冻冷却系统90快速淬灭液化的化合物A，成功产生了无定形API。通过调制的DSC分析所得无定形API。DSC分析参数的概要可以在表2和3中找到。

表2：DSC分析参数

表3：MDSC分析参数

仪器	TA Discovery DSC2500，RCS 90
		样品盘	Tzero Al，非气密的
温度范围	0-200℃
		加热速率	2℃/分钟
扫描模式	调制
		调制频率	60秒
调制幅度	1℃

2.2.X射线粉末衍射(XRPD)

XRPD是使用Rigaku Miniflex 6G X射线衍射仪进行的，以评估经喷雾干燥的材料的结晶度。无定形材料产生“无定形晕”衍射图案，不存在将在结晶材料中发现的离散峰。用单色化Cu Kα辐射照射样品，并以连续扫描模式在介于5°与40°之间进行分析。在分析期间旋转样品以最小化优选定向效应。XRPD分析参数的概要可以在表4中找到。

表4：XRPD分析参数

2.3.扫描电子显微镜(SEM)的颗粒形态

SEM样品是通过将粉末分散到涂覆有粘性碳的样品短柱上并使用Cressington108Auto涂覆有薄金导电层来制备的。使用装配有在高真空模式下运行的Everhart-Thornley(二次电子)检测器的FEI Quanta 200SEM分析样品。捕获各种放大率下的显微照片以进行定性颗粒形态分析。包含光斑大小、工作距离和加速电压的实验参数在样品间变化以获得最佳成像条件，并且记录在每一个SEM显微照片的说明文字里。

2.4.光衍射的粒度分布(PSD)

使用具有Aero S单元(马尔文仪器公司(Malvern Instruments))的Mastersizer3000通过激光衍射测定SDI样品的粒度分布。将约100mg样品添加到料斗间隙为1.0mm的标准venture分散器中，并且然后进料到分散系统中。调整80-90％的进料速率以使激光遮蔽水平保持处于0.1-10.0％。使用2.0巴的压缩空气来运输样品颗粒并使其穿过悬浮光学单元。使用5秒的测量时间，并且使用空气进行背景测量，持续10秒。Dv10、Dv50和Dv90直径用于表征粉末的粒度分布。例如，Dv50是包含较小颗粒的样品体积的50％的直径。

2.5.HPLC的测定和杂质分析

使用实验性HPLC方法评估SDI样品的测定和杂质(表5)。所述方法展示了线性应答、选择性和对先前所看到的杂质的分离。化合物A的RT为约15.1分钟。

表5：用于测定和杂质分析的HPLC参数

2.6.气相色谱顶空采样的残留溶剂

在二次干燥之后，通过GC-HS测量SDI的残留溶剂含量。使用配备有Agilent 7697A顶空采样器的HP 6890系列GC进行测量。使用具有6％氰基丙基苯基、94％二甲基聚硅氧烷GC柱的30m×0.32mm×1.8μ毛细管柱进行测试。GC样品是通过将约100mg样品溶解于4mL二甲亚砜(DMSO)中来制备的。此阶段药物产品使用GC-HS方法(DM-123)。GC方法参数概述于表6中。

表6：GC-HS方法参数

样品温度	105℃
		样品环路温度	110℃
输送管线温度	115℃
		GC周期时间：	30分钟
小瓶平衡时间：	30分钟
		注射时间：	1.00分钟
注射环路大小：	1mL
		注射后吹扫	100毫升/分钟；1分钟
载剂气体：	N<sub>2</sub>，≥99.999％
		载剂气流	25毫升/分钟
小瓶压力	15.0psi

2.7.固有溶出性能

将经研磨的和如接收到的API样品称重，并使用液压机在3,000psi下压缩成压片，持续60秒。将压片安装在固有溶出设备上，并使用USP溶出设备在37℃下以100rpm在250mL的0.5％Tween 80溶液中进行溶出研究，一式两份。在5到40分钟内以5分钟间隔在所选时间点从每个溶出容器中取出等分试样(1.0mL)的溶出介质。将每个样品以14,000rpm离心3分钟，并将上清液作为样品并用稀释剂稀释以用于HPLC分析(表7)。化合物A的保留时间为约1.5分钟。

表7：用于溶出分析的HPLC参数

2.8.非漏槽溶出性能

两种API形式和每种SDI的体外药物溶出性能是通过两阶段“胃转移”非漏槽溶出测试(表8)进行评估的，所述两阶段“胃转移”非漏槽溶出测试模拟样品中胃暴露和肠暴露两者的pH和胆汁盐浓度以进行测定。将预先称重的SDI粉末短暂悬浮于介质中(例如，通过10秒的涡流与4.0mL介质混合)，并在USP 2型微型容器(总容器体积为100mL)中，将所述SDI粉末转移到预热(37℃)体积为50mL的0.1N HCl(水溶液)(模拟胃液或SGF，pH约1.0，无胃蛋白酶或胆汁盐)中，同时以100rpm搅拌(桨)。在胃pH暴露30分钟之后，向SGF中添加等体积的PBS缓冲的、2x浓度的禁食状态模拟肠液(FaSSIF)，从而导致FaSSIF在100mL的总体积中的最终pH为6.8(100mM PBS含有2.24mg/mL SIF粉末(原始)(生物相关公司(BiorelevantInc.))。在模拟胃转移之前和之后的所选时间点取等分试样(1.0mL)的溶出介质，将其(以13,000rpm)旋下以沉淀出未溶解的固体，并采样上清液，并在适当的稀释剂中进一步稀释，以使用合适的HPLC方法测定API总药物浓度(例如，溶液中的游离和胶体/聚合物结合的药物)。调整所添加的FaSSIF的体积以考虑胃转移之前所去除的采样体积(通常为4×1.0mL)。使用HPLC方法测定初始化合物A API测量结果和SDI溶出样品(表7)。

表8：非漏槽溶出测试参数

设备	USP 2型(100mL)
		胃介质	0.1N HCI(水溶液)
肠介质	FaSSIF
		温度	37±0.5℃
桨速度	100RPM
		剂量	1.0-0.5mgA/mL

2.9.溶出介质的制备

含0.5％(w/w)Tween 80的水：测定所有溶出样品所需的Tween 80的重量。基于此重量计，将适量的Tween 80称重到合适的A级烧杯中，并添加10％体积的水以溶解Tween80。将剩余的水转移到烧杯中并充分混合。

模拟胃液(SGF)：测定所有溶出样品所需的SGF的体积。基于此体积计，在合适的A级刻度量筒或容量烧瓶中用H₂O稀释1.0N HCl 10次。充分混合，使用pH试纸测试近似pH。观察到的pH应为1.0-1.1。

PBS缓冲液(200mM)：测定所有溶出样品所需的缓冲液的体积。基于此体积计，称重200mMol/L NaCl和200mMol/L Na₂HPO₄并转移到适当大小的容器中。向此容器中添加适当体积的H₂O。对溶液进行超声处理直到所有盐完全溶解。如有必要，用磷酸或1.0N NaOH将pH调节到8.9±0.1。

FaSSIF介质(4.48mg/mL)：向上述PBS介质中，每毫升200mM PBS添加4.48mg SIF粉末。充分混合，用磁力搅拌棒搅拌，直到所有SIF都在溶液中。使用前在室温下静置两小时，并且然后预热至37℃以进行溶出测试。如果在制备当天将不使用FaSSIF，将其储存在冰箱(2-8℃)中至多4天。使用前至少两小时从冰箱中取出，从而确保溶液在使用之前达到37℃。

2.10.堆积密度和振实密度分析

根据USP<616>“振实密度-方法I”评估片剂共混物的堆积密度和振实密度。所有样品均使用100mL玻璃量筒和对应基板。利用ERWEKA SVM振实密度测试仪进行分析并以300次/分钟的速率振实。

2.11.片剂脆碎度

片剂脆碎度是通过USP<1216>使用Pharmatron FT 2脆碎度测试仪测定的。在4分钟的总旋转时间内使用25rpm的滚筒转速。根据USP方法可接受的脆碎度损失为≤1.0重量百分比。

2.12.崩解

使用Varian VK-100崩解设备根据USP<701>“崩解”评估崩解。所述设备由1000mL低型烧杯和带有六个开口端的透明管的篮-架组合件组成。烧杯中含有750mL的RO水，并维持处于37℃(±2℃)的温度。篮子以每分钟29-32个循环的频率完全浸没，并且当最后可见的片剂材料穿过篮子时，记录片剂崩解时间。

2.13.片剂硬度和拉伸强度

使用Natoli硬度测试仪(S/N 1403029)根据USP<1217>“片剂断裂力”测试片剂硬度。在评估片剂断裂力之前测量片剂厚度和重量，因为这是一个破坏性过程。将片剂放置于自动断裂设备中，并以千克-力/千克重(kp)测量片剂硬度。

标准圆凹(SRC)片剂的拉伸强度基于以下等式计算：

其中P＝断裂载荷，D＝片剂宽度，t＝片剂厚度，W＝带厚度(K.G.皮特(K.G.Pitt)和M.G.西斯里(M.G.Heasley)“细长片剂的拉伸强度的测定(Determination of thetensile strength of elongated tablets).”粉末技术(Powder Technology),第238卷(2013)第169-175页)。

2.14.喷射研磨

为了尝试提高生物利用度，化合物A FB API和API的半马来酸盐形式两者均使用空气喷射微粉化技术(又名喷射研磨)进行粒度减小。API的喷射研磨会增加表面积与体积的比率，从而增加暴露。下文流程图描述了喷射研磨API的制造过程，并且制造参数列于表9中。

表9：本体化合物A FB和半马来酸盐的喷射研磨的参数和产率

2.15.筛分分析的粒度分布

粒度分布通过类似于USP<786>的分析筛分方法测定。RO-TAP RX-29-E筛振动器(W.S.泰勒(W.S.Tyler))用于评估材料。使用的筛子和操作参数可以在下表10中找到。

表10：通过分析筛分方法进行粒度分布分析的设备和参数

3.结果和讨论

3.1.化合物分析和特性评估

通过DSC和MDSC两者测量两种化合物A形式的热特性。在标准模式斜升实验期间，在206℃下观察到游离碱的急剧吸热熔融事件(Tm)，并且在170℃下观察到盐形式在液相中分解。每种化合物的Tg均是通过熔融-淬灭技术测量的，加热超过其熔融温度并快速冷却以使熔融材料处于无定形状态。通过MDSC分析所得样品，并且观察到游离碱的Tg为95℃，其中在165℃下有明显的结晶峰，并且在182℃下有熔融事件，从而指示转化为不同的多晶型物(图1/表11)。半马来酸盐显示出可能降解的迹象，从而示出了更宽的玻璃化转变和更嘈杂的基线，其中在至多180℃下时未观察到结晶或熔融，在83℃下测量Tg(图2/表11)。这导致游离碱和盐形式的Tm/Tg比分别为1.30和1.24，从而指示中等物理稳定性。

表11：化合物A游离碱的热特性概括

材料	Tg	Tc	Tm
				化合物A游离碱	95℃	166℃	206℃
化合物A半马来酸盐	83℃	NA	169℃

使用XRPD(图3)进行两种形式的结晶化合物A的衍射图案。本体API的独特衍射图案指示是与热分析一致的结晶材料。

两种形式的本体API颗粒的表面形态是使用扫描电子显微术进行表征的(未提供SEM图像)。游离碱API形态由晶簇状的高纵横比的柱状正交颗粒组成，而马来酸盐则具有类似的颗粒形态，只是其较小且团聚。

3.2.有机溶解度

在常见喷雾干燥溶剂中视觉上测定化合物A FB和半马来酸盐形式的有机溶解度(表12)。游离碱API证明了在丙酮中的溶解度高于2.0％，并且在所测试的其它溶剂中的溶解度低于2.0％。半马来酸盐高度可溶于丙酮(介于6.00-7.50％之间)。基于足够的API溶解度以及残留丙酮的ICH限制(即，第3类溶剂，5,000ppm)，选择丙酮作为喷雾干燥溶剂。

表12：视觉上测定本体化合物A在有机溶剂中的溶解度

^*ND＝未测定

3.3.水溶度

本体API的溶解度在各种生物相关介质中进行。将少量API悬浮于介质中并在室温下连续搅动，持续至多24小时的时间段。将样品离心以沉淀出未溶解的固体，并对所得上清液进行、稀释，并通过采样使用用于溶出样品分析的短测定方法的HPLC进行分析。结果列于下表13中。两种形式均显示出较差的胃溶解度，其中马来酸盐在肠介质中的溶解度显示出大一个数量级。

表13：通过HPLC测量的本体化合物A游离碱和马来酸盐在生物相关介质中的溶解度

3.4.喷射研磨的API表征

喷射研磨的结果似乎没有影响化合物A游离碱或马来酸盐的晶体形式或热力学特性(图4和5)。SEM显微照片显示出两种形式的粒度均明显减小，并且示出了PSD数据，这示出了两者的大小分布均减小，并且还示出了双峰分布的去除，见图6-7和下表14。

表14：化合物A游离碱、马来酸盐和随后的喷射研磨的材料的PSD

材料	Dx(10)(μm)	Dx(50)(μm)	Dx(90)(μm)
				化合物A游离碱	8.27	88.0	245.0
化合物A半马来酸盐	3.25	18.4	213.0
				化合物A游离碱(喷射研磨)	0.83	3.3	13.0
化合物A半马来酸盐(喷射研磨)	0.62	1.8	9.0

将喷射研磨的API与如接收到的API的固有溶出性能进行对比，以观察通过粒度减小导致的任何溶出增加。图8和下表15示出固有溶出结果。喷射研磨过程并未增加任一API形式的固有溶出速率，从而指示粒度减小并不是期望提高化合物A的生物利用度的可行途径。马来酸盐由于其在0.5％Tween 80(水溶液)介质中的溶解度增加而大大优于游离碱。

表15：化合物A游离碱、马来酸盐和随后的喷射研磨的材料的固有溶出数据

样品	IDR(ug/min<sup>*</sup>cm<sup>2</sup>)	R<sup>2</sup>
			化合物A半马来酸盐	2.63	0.99
化合物A半马来酸盐(喷射研磨)	2.44	1.00
			化合物A游离碱	0.85	0.89
化合物A游离碱(喷射研磨)	0.57	0.96

3.5.计算(在计算机中)建模

利用Quadrant

平台进行分子建模活动，以评估化合物A的特异性药物-药物和药物-聚合物相互作用。建模方法的范围从高级量子力学计算到使用一套程序的分子力学和分子动力学。这项工作的目的是检查化合物A与药典GRAS聚合物之间的药物-药物和药物-聚合物分子水平相互作用，以便为选择合适的聚合物以包含在溶出的药物产品中间体中提供合理的基础。此基本原理基于分子描述符和特异性药物-聚合物相互作用能。

3.5.1.键合描述符

药物和聚合物分子上的键合“描述符”用于鉴定用于药物-药物和药物-聚合物分子间结合相互作用的潜在位点。所使用的描述符的类型包含氢键供体(HBD)、氢键受体(HBA)、芳香族(AR)和疏水性(HPh)。

为了进一步阐明用于药物-药物和药物-聚合物分子间结合相互作用的潜在位点，进行了低能构象的表面积比较。此方法提供了可用于分子间键合(例如，药物与聚合物之间的键合)的基于描述符的表面积的总体估计。

根据在计算机中建模，确定化合物A与HPMCAS、HPMC、PVP VA、HPMCP HP-55、PVPK30和Eudragit L100-55具有良好的相互作用。化合物A的MDSC提供的Tm/Tg比(K/K)为1.30。Tm/Tg比是分子的晶格能和其再结晶倾向的强有力指标，从而提供了调配物设计空间的指标，在所述空间中，SDI分散体将在某些药物:聚合物比率下保持稳定。基于历史上的Tm/Tg比经验和在计算机中的分子动力学相互作用，在25％和40％载药量下的SDI调配物被指定用于可行性SDI制造。

3.6.固体分散体聚合物的重点筛选

3.6.1.喷雾干燥的调配物制造

选择了十三种原型化合物A:聚合物分散体调配物(含有游离碱和盐API形式两者)用于可行性筛选。这些调配物是用纯丙酮喷雾干燥的，但含有HPMC的SDI除外，其是用89:11的丙酮:H₂O喷雾干燥的。SDI和回收率的概括可以在下表16中找到。

表16：化合物A可行性SDI的概括

3.6.2.可行性SDI表征

初始SDI调配物是通过X射线粉末衍射(XRPD)、扫描电子显微术(SEM)、调制差示扫描量热法(MSDC)、顶空气相色谱法(GC-HS)和体外溶出测试进行表征的。

GC-HS用于测量在二次干燥之后从化合物A SDI材料中剩余的残留丙酮。所有调配物中的残留溶剂均低于国际协调会议(International Conference on Harmonization，ICH)阐述的丙酮极限(5000ppm)。表17示出了八种调配物的残留丙酮结果。

表17：二次干燥之后的化合物A可行性SDI的GC顶空结果概括。(定量极限(LOQ)＝200ppm)

通过MDSC进行的热分析显示出所有分散体均具有单一的Tg(图9和10)，从而指示紧密混合的无定形固体分散体具有良好的均质性(表18)并且未观察到任何SDI的熔融事件。这些相对较高的玻璃化转变温度指示了良好的物理稳定性，即，API在长期储存期间再结晶的倾向较低。为确保长期物理稳定性，SDI应在给定条件下在远低于Tg下储存，使得药物在玻璃分散体中的流动性非常低。

表18：化合物A可行性SDI的MDSC数据。

调配物	测得的Tg(℃)
		25:75化合物A:HPMCAS-L SDI	102
25:70:5化合物A:HPMCAS-L:TPGS SDI	87
		40:60化合物A:HPMCAS-L SDI	100
25:75化合物A:PVP-VA SDI	110
		25:70:5化合物A:PVP-VA:TPGS SDI	94
40:60化合物A:PVP-VA SDI	110
		25:75化合物A:HPMCAS-M SDI	101
40:60化合物A:HPMCAS-M SDI	99
		25:75化合物A:HPMCP-HP55SDI	122
40:60化合物A:HPMCP-HP55SDI	118
		25:75化合物A:HPMC SDI	106
28.3:71.7化合物A盐:PVP-VA SDI	101
		28.3:71.7化合物A盐:HPMC SDI	95

XRPD的初始表征指示SDI是无定形分散体，并且在SDI衍射图中未观察到结晶峰(图11)。

SDI颗粒的表面形态是使用扫描电子显微术进行表征的(未提供SEM图像)。观察到由具有光滑表面的完整球体和塌缩球体组成的典型SDI形态。在任何样品中未观测到结晶材料。

可行性SDI和结晶化合物A的溶出性能在非漏槽溶出测试中进行测试(图12和表19)。这项实验的设计是对先导调配物进行排序和选择。所有SDI调配物均增加了药物在肠介质中的溶出和维持，其中25:70:5化合物A:HPMCAS-L:TPGS显示出最高的过饱和度增加，但在最后的时间点处确实析出了。SDI中的胃溶解度较低，其中未观察到胃溶出水平与随后的肠溶出水平之间的相关性。两种马来酸盐SDI确实优于本体马来酸盐，但其表现相当差，因此未被选择进行改进。

表19：与本体结晶化合物A相比，化合物A可行性SDI的非漏槽溶出数据。

¹C_max FaSSIF＝在转移到FaSSIF之后的最大药物浓度

²C₂₁₀＝在转移到FaSSIF之后第180分钟时的药物浓度

³AUC_35-210 FaSSIF＝在转移到FaSSIF 35到210分钟之后的曲线下面积

先导SDI的选择主要关于溶出性能，同时还要牢记物理特性。选择了五个SDI，并将其置于加速的稳定性下，并进行测定，通过HPLC进行杂质分析，并将Tg作为相对湿度％的函数。先导调配物为25:70:5化合物A:HPMCAS-L:TPGS、40:60化合物A:PVP-VA、40:60化合物A:HPMCAS-M以及25％比40％化合物A:HPMCP-HP55。

通过在升高的湿度(32.8％、50％和75.3％RH)条件下测量Tg来评估先导SDI的Tg抑制。在密封在气密盘中之前将样品在环境温度下在升高的湿度条件下储存18小时并通过MDSC进行分析。将结果作为相对湿度(RH)的函数报告在图13和表20中。所有先导SDI调配物(HPMCAS-H和PVP VA64分散体)在升高的湿度条件下的Tg较低，并且预测需要防腐包装(即干燥剂，箔-箔密封等)以获得SDI的足够长期的物理稳定性。为了在所有ICH条件下在开放包装中确保长期物理稳定性，期望SDI的Tg在75％RH下高于50℃，并且在理想情况下在75％RH下高于60℃。

表20：Tg作为化合物A先导SDI调配物的RH％的函数。

使用第2.2节中所描述的HPMC方法在t＝0时通过HPLC对先导SDI进行测定和杂质分析。与本体API相比，所有SDI都显示出类似的杂质分布，从而指示在喷雾干燥期间中未发生最小的降解。两种HPMCP SDI在RRT 0.27处均显示出较大的早期洗脱峰，这归因于邻苯二甲酸，见表21和图14。

表21：化合物A先导SDI调配物的t＝0测定、杂质数据

3.6.3.可行性SDI加速稳定性

为了快速评估化合物A先导SDI调配物的物理和化学稳定性，按照稳定性方案RD-ST-19-919，将分散体在25℃/60％RH下在开放包装中和在40℃/75％RH下在开放和封闭包装中老化4周。通过外观评估SDI的物理和化学稳定性，通过XRPD评估无定形特征，并且通过HPLC评估测定和杂质。基于4周稳定性数据，40:60化合物A:HPMCAS-M被指定用于进入片剂开发和GMP活性，并仅在40℃/75％RH下开放和封闭时在10周的第二个时间点进行分析。

老化的SDI的外观测试揭示，在整个稳定性研究过程中，即使在升高的湿度和温度下，所有SDI仍然是灰白色粉末，见下表22。

表22：在稳定4-10周之后化合物A先导SDI的视觉外观

老化的SDI样品的XRPD分析表明，所有SDI调配物在4周之后均保持无定形，并且没有可检测的结晶材料，见图15。在10周之后，40:60化合物A:HPMCAS-M也保持无定形分散体，见图16。

老化的SDI样品的测定和杂质分析表明，在封闭条件下增长最少，然而在开放条件下则观察到显著降解，从而指示可能需要防潮包装(图17-21和表23-27)。

表23：在稳定4周之后25:70:5化合物A:HPMCAS-L:TPGS SDI相较于本体结晶API的测定、杂质数据。

表24：在稳定4周之后40:60化合物A:PVP-VA SDI相较于本体结晶API的测定、杂质数据。

表25：在稳定4周之后40:60化合物A:HPMCAS-M相较于本体结晶API的测定、杂质数据。

表26：在稳定4周之后25:75化合物A:HPMCP-HP55相较于本体结晶API的测定、杂质数据。

表27：在稳定4周之后40:60化合物A:HPMCP-HP55 SDI相较于本体结晶API的测定、杂质数据。

如先前所提及的，在稳定10周之后40:60化合物A:HPMCAS-M是通过测定、杂质进行表征的。开放条件下的样品显示出相当大的杂质增长，在RRT为0.85时最为显著。封闭条件下的样品显示出杂质没有显著增加，从而指示水分介导的降解途径，其中热降解不太重要，见表28和图22。

表28：在稳定10周之后40:60化合物A:HPMCAS-M SDI相较于散装结晶API的测定、杂质数据。

3.7.SDI示范批次

3.7.1.SDI示范批次制造

基于从可行性SDI制备的化合物A SDI悬浮液的PK性能以及体外溶出性能和4周稳定性提取数据，40:60化合物A FB:HPMCAS-M被指定为先导SDI调配物并且在片剂调配物的开发方面取得进展。根据GLP在中试规模上制造了示范批次。

3.7.2.SDI示范批次表征

干燥的示范SDI调配物是通过X射线粉末衍射(XRPD)、扫描电子显微术(SEM)、调制差示扫描量热法(MSDC)、顶空气相色谱法(GC-HS)和通过HPLC的测定、杂质进行表征的。还对喷雾溶液和湿SDI进行了通过HPLC的测定、杂质，以观察在过量溶液或湿SDI保持时间期间发生的任何潜在化学降解。

GC-HS分析用于测量在二次干燥之后从化合物A SDI材料中剩余的残留丙酮，并在二次干燥、“湿SDI”和另外的时间点之前获取样品以创建示出丙酮随时间的推移从SDI中去除的干燥曲线。在仅2小时之后残留溶剂低于ICH极限，并且在18.5小时之后未检测到所述残留溶剂。表29示出了示范批次SDI物的残留丙酮结果。

表29：在二次干燥之后的化合物A示范SDI的GC-HS干燥曲线数据概括

样品描述	残留丙酮(ppm)
		40:60化合物A FB:HPMCAS-M湿SDI，t＝0	28,000
40:60化合物A FB:HPMCAS-M湿SDI，t＝2小时	3,200
		40:60化合物A FB:HPMCAS-M湿SDI，t＝9小时	430
40:60化合物A FB:HPMCAS-M湿SDI，t＝18.5小时	<200
		40:60化合物A FB:HPMCAS-M湿SDI，t＝24小时
40:60化合物A FB:HPMCAS-M，在约36小时排出

用气密和非气密的盘两者对湿SDI进行通过MDSC的热分析，以观察由于充当增塑剂的残留溶剂含量对Tg的抑制，以及对完全干燥的材料和从喷雾干燥室采集的SDI的抑制。气密结果表明，由于残留丙酮，Tg被抑制到80℃，这对于物理稳定性而言不是一个令人担忧的水平。所有其它MDSC样品显示的Tg与先前的数据类似，见图23和下表30。

表30：化合物A示范批次SDI的MDSC数据。

调配物	测得的Tg(℃)
		40:60化合物A:HPMCAS-M湿SDI(气密)	80
40:60化合物A:HPMCAS-M湿SDI(非气密)	99
		40:60化合物A:HPMCAS-M湿SDI(旋风分离器)	99
40:60化合物A:HPMCAS-M湿SDI(室)	99

还通过XRPD对湿SDI进行表征，以观察在长时间暴露于高水平丙酮的情况下的任何潜在物理稳定性问题。结果表明，示范SDI仍然是无定形分散体，并且未观察到结晶峰(图24)。

示范批次湿SDI颗粒的表面形态是使用扫描电子显微术进行表征的。观察到由具有光滑表面的完整球体和塌缩球体组成的典型SDI形态。在整个干燥曲线中，在任何样品中均未观察到结晶材料，从而指示在存在高丙酮水平的情况下不会发生低水平结晶。

示范批次SDI的喷雾溶液稳定性在环境温度下在若干时间内进行。在喷雾溶液中8天后未观察到杂质生长，见下表31。

表31：化合物A示范批次SDI的喷雾溶液稳定性数据

湿SDI的化学稳定性显示出与喷雾溶液数据非常类似的结果，在7天的时间段内未观察到杂质生长，见下表32。

表32：化合物A示范批次SDI的湿SDI稳定性数据。

捕获了干燥示范批次SDI的完整表征。

3.8.口服固体剂型开发

3.8.1.原型片剂调配物的开发

片剂以50mg和150mg的强度制造。在考虑以下调配物变量的情况下完成片剂调配物的优化：SDI负载％、崩解剂类型和浓度、粘合剂的存在、所使用的填充剂类型以及所使用的MCC等级。在产物优化期间优化的片剂质量属性是断裂力、崩解时间、压实性和压缩性。

表33概括了评估共混物的调配物组合物的可行性。

表33：化合物A FB:HPMCAS-M片剂调配物^*

^*在K9-983-22-F2制造过程中存在公式计算错误；此数据不包含在内。

为了研究在颗粒外添加一部分Ac-Di-Sol的效果，将来自批号K9-983-26-F5的共混物在65％和55％SDI负载下进一步加工成共混物批次K9-983-33-1和K9-983-34-2(表34)。观察到K9-983-33-1的较低的断裂力对压缩压力趋势，其与具有较高(65％)SDI负载的批次类似，同时崩解时间也较快。将这些批次的脆碎度％进行比较，观察到这些具有较高SDI负载的片剂在较低压缩力下的脆碎度测试中具有高损失(约20％)。这些结果组合暗示，增加片剂中的SDI负载会导致片剂具有较弱的结合力。因此，55％SDI负载被确定为对于此调配物是最佳的。在调配物K9-983-37和K9-983-38中，研究了在颗粒内完成添加Ac-Di-sol和添加Kollidon CL-F作为崩解剂。替换Ac-Di-Sol含量以完成颗粒内添加导致崩解时间相当，然而，将崩解剂替换为Kollidon CL-F导致崩解时间随压缩力增加而不成比例地增加，其中将片剂在压力300MPa下压缩根本不崩解。

表34：化合物A FB:HPMCAS-M原型片剂调配物

3.8.2.先导调配物的放大和示范批次制造

基于来自可行性批次的结果，将调配物共混物K9-983-37按比例增加到轮转式压机上。图25中提供了用于常见造粒的示范批次制造的完整流程图。

造粒和最终共混物的粒度分析列于表35中；最终共混物具有19.18％的细粉。干法造粒工艺通过将豪斯纳比率(Hausner ratio)从1.81降低到1.38并使共混物致密，从而将堆积密度从0.32g/cc增加到0.58g/cc(表36)来改善共混物的流动特性。基于最终共混物表征，确定其有利于片剂压缩。

表35：化合物A示范批次220mg/g常见造粒工艺中的粒度分布

表36：化合物A示范批次220mg/g常见造粒工艺中的共混物表征

片剂强度的主调配物在下表37中给出。

表37：化合物A片剂的主调配物为50mg和150mg。批次：K9-983-58，62

在示范批次之前制造放大批次以生成每种片剂强度的片剂压缩曲线。图26描绘了展示两种片剂强度的压缩曲线相较于为先导可行性批次(150mg)构建的压缩曲线的不同图。压缩性是共混物在压力下体积减小的能力。查看图26A，观察到放大的两种片剂调配物以及至多200MPa的压缩压力的可行性批次的片剂孔隙率稳步下降，从而描绘了良好的共混物压缩性。另一方面，压实性是共混物被压缩成具有指定强度的压片的能力。查看图26B，对于150mg片剂，与放大批次片剂相比，拉伸强度较低的可行性批次片剂略多孔。这可以归因于批次所使用的制造设备的差异；从可行性批次的单工位压机到示范批次的旋转式压机的变化可以通过消除气穴、改进颗粒重新布置并使包装更紧密来使压实更坚固。压片性图上的线绘制了片剂在增加的压缩压力下的拉伸强度(图26C)，与150mg片剂强度的可行性和放大批次两者重叠。

与在单工位压机上生产的片剂相比，在旋转式压机上制造的片剂(两种片剂尺寸)的崩解时间增加。较大大小的片剂的工具变化以及压片机的差异可能是观察到的崩解时间差异的原因。

基于所生成的压缩曲线，150MPa的压缩压力被指定用于制造两种强度的片剂。在整个工艺中每5分钟监测片剂的重量(g)、厚度(mm)和断裂力(kP)。在批次结束时对脆碎度％和崩解％进行批量采样。

50mg片剂(K9-983-58)的总体表征(表38)确定，在150MPa的压缩压力下进行压缩导致片剂的崩解时间为约1分钟，断裂力为10-13kP，并且脆碎度为0.00％。125-175MPa的压缩压力范围产生具有可接受的特性的片剂。对于150mg片剂，确定片剂的崩解时间对压缩压力的变化敏感；在125MPa左右的压缩片剂上观察到崩解时间下降(约1分钟)。压缩片剂在150-175MPa的压缩压力范围内产生具有可接受的片剂特性的片剂。这些片剂的崩解时间为1-2分钟，断裂力为23-26kP，并且脆碎度为0.029％。

表38：化合物A片剂的示范制造的复合测试，50mg批次：K9-983-58和150mg批次：K9-983-61

3.9.化合物A片剂的分析表征

原型片剂调配物是通过非漏槽溶出进行表征的。在非漏槽溶出测试中对原型片剂的溶出性能进行测试(图27和表39)。与其母体SDI相比，所有片剂表现出显著降低的溶出水平，尤其是50mg片剂，从而指示片剂调配物不允许包含在片剂内的SDI完全释放和随后溶出。

表39：化合物A原型片剂在100RPM下的非漏槽溶出数据

为了试图在非漏槽溶出测试期间增加药物释放，将桨速度增加到150RPM，并在250RPM的210分钟标记处添加无限旋转，见图28和下表40。桨速度的这一增加实现了与150mg片剂非常类似的溶出曲线，然而50mg片剂仍保持相当低的溶出曲线，其中未观察到无限旋转产生的影响。

表40：化合物A原型片剂在150-250RPM下的非漏槽溶出数据

SDD为食蟹猴提供了良好的口服暴露。参见表41和图29。

表41：食蟹猴的SDD口服暴露。

4.结论

与基于生理化学表征和体外溶出性能测试的结晶API相比，化合物A SDI和片剂应提供显著增强的体内暴露。含有40:60化合物A:HPMCAS-M SDI的50mg和150mg片剂两者均成功地调配成即释片剂。将进行体内研究和临床试验以评估调配物的功效。

实例2：证明化合物A单独和与PDx抑制剂组合的效力和功效的非临床研究

非临床药理学

体外药理学

在细胞系和在原代免疫细胞中进行了一系列细胞测定以确定化合物A的效力和作用机制。

化合物A在小鼠和大鼠细胞系中的体外活性

通过测量2种啮齿动物肝癌细胞系在AHR激动剂刺激后的Cyp1A1酶活性的变化，在体外检查了化合物A抑制AHR依赖性Cyp1A1基因表达的能力。在存在多种浓度的化合物A的情况下，分别用AHR激动剂VAF347和L-犬尿氨酸处理小鼠Hepa1.6和大鼠H411E肝癌细胞，持续24小时。随后通过使用P450-Glo测定测量Cyp1A1酶活性来评估Cyp1A1表达的抑制。在用2μM VAF347处理的鼠Hepa1.6细胞中，化合物A以浓度依赖性方式抑制Cyp1A1的AHR依赖性表达，其中平均IC50为36nM。在用100μML-犬尿氨酸处理的大鼠肝癌H411E细胞中，化合物A以浓度依赖性方式抑制AHR依赖性Cyp1A1表达，其中IC50为151nM。

化合物A和代谢物在人细胞系中的体外活性

进行体外实验以检查化合物A对HepG2 DRE-Luc报告细胞系中AHR介导的转录激活的抑制活性。此人肝癌细胞系稳定地表达在AHR响应性DRE增强子元件控制下的荧光素酶报告基因(韩(Han),2004)。用80nM VAF347处理HepG2 DRE-Luc报告细胞以激活AHR。化合物A以浓度依赖性方式抑制VAF347刺激的荧光素酶表达，其中IC50为91nM(n＝2)。

还在HepG2 DRE-Luc细胞系中测定了人化合物A代谢物，即化合物B和化合物C的抑制性活性。用80nM VAF347和多种浓度下的每种代谢物刺激报告细胞。两种化合物A代谢物均显示出以浓度依赖性方式有效抑制AHR依赖性荧光素酶表达。化合物B的IC50为23nM，而化合物C的IC50为213nM(针对两者，n＝2)。

化合物A在食蟹猴外周血单核细胞中的体外活性

在食蟹猴的外周血单核细胞(PBMC)中评估化合物A对AHR依赖性基因表达的影响，以评估非啮齿类毒素物种中的活性。用化合物A离体处理食蟹猴PBMC，并使用QuantigenePlex(QGP)定制面板对AHR依赖性基因CYP1B1和AHR的基因表达进行定量。化合物A以浓度依赖性方式抑制AHR靶基因Cyp1B1和AHR，其中IC50值分别为6nM和30nM，从而证明非人灵长类物种的PBMC中的AHR抑制。

化合物A在人T细胞和全血中的体外活性

AHR在免疫细胞中起关键作用，并且其抑制作用旨在逆转免疫抑制并激活T细胞。在原代人T细胞中评估了化合物A抑制AHR依赖性CYP1A1表达和细胞因子产生的能力。AHR直接调控免疫抑制细胞因子IL-22的表达。用CD3/CD28四聚体激活从健康供体PBMC中分离的人T细胞，并用化合物A温育24小时。通过定量逆转录聚合酶链反应对细胞沉淀物进行RNA分离和CYP1A1分析。对于细胞因子分析测定，用化合物A处理CD3/CD28激活的T细胞，并在48小时后收集培养上清液以用于使用Meso Scale Discovery V-plex IL-22板分析IL-22水平。化合物A通过以浓度依赖性方式降低CYP1A1的表达来抑制激活的人T细胞中的AHR依赖性基因表达。IC50测定为63nM。化合物A还以浓度依赖性方式抑制激活的T细胞分泌IL-22，其中IC50值为7nM。

为了进一步检查化合物A对人免疫细胞中基础和配体激活的AHR依赖性基因表达的影响，在存在或不存在20μM L-犬尿氨酸的情况下，将来自2名健康人供体的血液样品离体暴露于化合物A，以激活AHR。在24小时之后，评估细胞的CYP1B1基因表达。在没有AHR激活的全血样品中，CYP1B1表达的基础水平在两个供体中均被化合物A处理抑制(图30A)。化合物A还在来自2个不同供体的经处理的全血中抑制AHR配体L-犬尿氨酸诱导的CYP1B1(图30B)。在两个供体中，>0.5μM的化合物A浓度在基础和配体激活条件下抑制超过50％的CYP1B1基因表达。

体内药理学

通过犬尿氨酸或其它配体激活AHR会更改多种免疫调节基因的基因表达，从而导致先天性免疫系统和适应性免疫系统两者内的免疫抑制(奥皮茨(Opitz),2011)。此AHR介导的免疫抑制在癌症中发挥作用，因为其活性会阻止免疫细胞识别和攻击正在生长的肿瘤(默里,2014；薛,2018；竹中,2019)。用化合物A进行体内研究以证明AHR在药效动力学研究和在TGI中作为单一药剂并与检查点抑制剂抗PD-1组合使用在多个肿瘤模型中的在靶抑制。

化合物A在鼠肝和脾中的药效动力学

在C57BL/6小鼠中检查了化合物A在肝和脾中抑制AHR依赖性基因表达的药效动力学作用。在这项研究中，通过向小鼠口服给药VAG539，即活性激动剂VAF347的前药来激活AHR(霍本(Hauben)，2008)。

通过口服强饲以30mg/kg用媒剂或AHR激动剂VAG539处理C57BL/6雌性小鼠。在一些小鼠中，在以5mg/kg、10mg/kg和25mg/kg口服给药化合物A后立即施用VAG539。给药后4小时和10小时处死小鼠并提取RNA，并对CYP1A1和管家基因小鼠甘油醛3-磷酸脱氢酶的基因表达进行定量。将每个剂量组的肝组织和脾组织的CYP1A1 mRNA表达水平归一化到对照组。

在单独施用30mg/kg VAG539后，肝中的AHR依赖性CYP1A1表达在处理后4小时和10小时增加了895倍和132倍。通过与化合物A共同施用以剂量依赖性方式抑制肝中增加的CYP1A1 mRNA表达(图2)。在25mg/kg剂量的化合物A的情况下观察到完全抑制VAG539诱导的CYP1A1 mRNA增加。VAG539诱导的CYP1A1表达在小鼠脾中较低，其中在处理后4小时和10小时增加了12.9倍和1.8倍。化合物A与VAG539共同施用导致脾中CYP1A1 mRNA诱导的剂量依赖性抑制，其中当用25mg/kg化合物A处理小鼠4小时时达到完全抑制(图31)。这项研究证明了化合物A在小鼠肝和脾中对AHR的剂量依赖性和在靶抑制。

化合物A与抗PD-1抗体(BioXcell RMP1-14)的组合在B16-IDO1原位小鼠黑色素瘤 癌症模型中的活性

在原位黑色素瘤的C57Bl/6小鼠同基因模型中确定了单独的化合物A处理以及其与抗PD-1抗体(BioXcell RMP1-14)组合处理对肿瘤生长的影响。对B16-F10鼠黑色素瘤肿瘤细胞进行工程化以过表达已知将色氨酸分解代谢成犬尿氨酸的IDO1，由此激活AHR(霍尔姆高(Holmgaard),2015)。

C57Bl/6雌性小鼠皮内接种B16-IDO1肿瘤细胞。一旦肿瘤形成，用媒剂、化合物A、抗PD-1抗体或抗PD-1抗体和化合物A的组合处理动物。化合物A(25mg/kg)每日口服施用一次(QD)，持续12天，而抗PD-1抗体(250μg/小鼠)每3天腹膜内(IP)施用一次，总计5剂量。

与媒剂对照组相比，抗PD-1抗体的施用导致TGI为51.4％(p＝0.025)。与媒剂相比，化合物A和抗PD-1抗体的组合导致显著的TGI为86％(p＝0.0001)，与产生1种CR的抗PD-1抗体单一疗法组相比，TGI为71.2％(p＝0.0109)(图32)。这些数据证明了化合物A和抗PD-1抗体对鼠黑色素瘤模型中TGI的组合作用。

单独的化合物A和其与抗PD-1抗体(BioXcell RMP1-14)组合时对携带CT26.WT鼠 结直肠癌模型的小鼠肿瘤生长和宿主存活的影响

在结直肠癌的CT26.WT同基因模型中评估了单一药剂化合物A和化合物A与抗PD-1抗体(BioXcell RMP1-14)组合对TGI和肿瘤存活的影响。用肿瘤细胞皮下接种Balb/cJ雌性小鼠，并且在接种后4天，QD口服施用化合物A(10mg/kg或25mg/kg)或媒剂，总计53剂量。同时，每周两次IP施用抗PD-1抗体(10mg/kg)，总计5剂量。

与媒剂对照组相比，化合物A作为单一药剂产生显著的TGI。相对于媒剂处理的小鼠，口服施用10mg/kg和25mg/kg化合物A导致TGI分别为39.8％(p＝0.0061)和40.9％(p＝0.0015)。相对于媒剂处理的小鼠，抗PD-1抗体的IP施用导致TGI为72.1％(p≤0.0001)。相对于媒剂处理的小鼠，10mg/kg或25mg/kg化合物A和抗PD-1抗体的组合产生显著的TGI分别为72.9％(p≤0.0001)和86.5％(p≤0.0001)。(图33)。25mg/kg化合物A与抗PD-1抗体的组合导致10只小鼠中有7只出现完全应答(CR)(在CR测定后>95天开始肿瘤再激发)，而抗PD-1种抗体作为单一疗法导致4种CR。因此，25mg/kg化合物A与抗PD-1抗体的组合显示出优于抗PD-1抗体单一疗法的存活益处(图34)。10mg/kg化合物A与抗PD-1抗体的组合还导致2只小鼠出现CR。

在用化合物A和抗PD-1抗体的组合处理的小鼠中出现CR后≥95天时，用CT26.WT细胞再激发应答动物。五只原初小鼠也被注射了CT26.WT细胞作为肿瘤形成的阳性对照。细胞接种后二十一天，所有原初小鼠均出现肿瘤，但在抗PD-1抗体单独组或10mg/kg化合物A和抗PD-1抗体组的CR小鼠中未检测到肿瘤生长。在25mg/kg化合物A组和抗PD-1抗体组中，1种CR具有小肿瘤(>104mm³)，并且7种CR中有6种没有任何可检测到的肿瘤生长的肿瘤，从而证明存在对抗CT26.WT细胞的T细胞记忆细胞。

这些研究表明，化合物A的抗肿瘤活性与免疫检查点阻断抑制剂协同作用并增强其活性。

实例3：化合物A，即口服的芳烃受体(AHR)抑制剂在患有局部晚期或转移性实体瘤和尿路上皮癌的患者中的1期开放标记、剂量递增和扩展研究

1.目标：

主要：

·为了确定化合物A的最大耐受剂量(MTD)并为了表征剂量限制毒性(DLT)

·为了评估化合物A在确定化合物A的推荐的2期剂量(RP2D)时的另外的安全性和耐受性，包含急性和慢性毒性

次要：

·为了评估和表征化合物A和任何主要活性代谢物的PK

·为了评估化合物A治疗的疾病应答

·为了在收集的配对肿瘤活检中评估化合物A的药效动力学免疫作用

探究性：

·为了评估化合物A对配对抽血和配对肿瘤活检中AHR靶基因表达的药效动力学作用

·为了评估化合物A对配对抽血中外周免疫细胞和趋化因子/细胞因子的药效动力学作用

·为了评估肿瘤或血液中的候选基线生物标志物，以更好地了解化合物A治疗与应答或耐药性之间的关系。

2.终点：

主要：

·根据经改良的毒性概率区间(mTPI-2)设计鉴定被视为可接受的剂量

·安全性终点：不良事件(AE)的总体频率，按等级、与研究治疗的关系、发作时间、事件持续时间、消退持续时间和伴随施用药物

次要：

·确定化合物A PK参数，包含半衰期(t1/2)、血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC)和观察到的最大血浆浓度(Cmax)

·根据RECIST 1.1的初步抗肿瘤活性终点：客观应答率(ORR)、无进展生存期(PFS)、治疗持续时间(DOT)、疾病控制率(DCR)、应答持续时间(DOR)。对于患有尿路上皮癌的患者，研究人员可自行决定，另外的抗肿瘤终点包含根据iRECIST进行的评估

·免疫药效动力学终点：包含但不限于在化合物A治疗之前和期间收集的肿瘤活检中肿瘤浸润性细胞毒性T细胞的表征。

探究性：

·在研究药物治疗之后的血细胞和肿瘤组织中AHR靶基因表达的变化

·在研究药物治疗之后的免疫细胞类型的变化，包含但不限于循环辅助T细胞、细胞毒性T细胞和调控性单核细胞

·基线肿瘤生物标志物的相关性，包含但不限于AHR、IDO1和TDO2蛋白表达、AHR靶基因表达和免疫应答的基因表达谱

研究设计

这是首次人用(first-in-human，FIH)单臂剂量递增和扩展研究，以评估向患有晚期实体瘤和尿路上皮癌的患者口服施用的化合物A的安全性、耐受性、PK、药效动力学和初步抗肿瘤活性。受试者纳入和持续安全性评估将以mTPI-2设计为指导(郭(Guo),2017)。剂量递增和剂量递减的决定将由包含纳入研究人员和申办者的安全审查委员会(SRC)做出。为了评估初步抗肿瘤活性的证据，使用了西蒙2阶段设计(Simon 2-stage design)(西蒙,1989)。

28天的基线筛选期(第-28天到第-1天；包含14天的肿瘤扫描评估筛选期，并且在一些情况下，还包含治疗前活检)，随后是单剂量磨合期(至多7天)，以评估在没有食物的情况下的化合物A的PK。为了单剂量磨合期，除非申办者另有说明或与申办者讨论，否则禁食状态被定义为从单剂量前一晚的午夜到服用化合物A后的2小时内，除水和药物外，没有固体食物或液体。在治疗期期间，受试者被指示每日在服用化合物A之前摄取含有≥6克脂肪的膳食，否则应保持正常饮食。治疗组包括在进食状态下每日口服施用化合物A。此时间表将不存在计划的中断。然而，为了在研究期间安排各种评估，3周的治疗(即，每21天)将对应于1个周期的疗法。受试者可以继续治疗直到疾病进展、产生不可接受的毒性或同意书撤回。至少，30天和90天随访应分别在最后一次研究药物施用后第30天和第90天(±7天)进行。如果在此时间段期间开始替代性疗法，则应在第一剂量的替代性疗法之前进行30天和/或90天随访。

可以收集档案肿瘤组织以探索肿瘤AHR核定位作为患有尿路上皮癌的患者对化合物A的疾病应答的预测性生物标志物。患有尿路上皮癌的患者可以在筛选期之前同意AHR核定位评估。优先考虑评估为阳性的那些患者。在预筛选期期间，此评估不存在时间限制(即，窗口)。除非与申办者另行讨论，否则应在档案肿瘤组织加入后1年内使用。

根据美国国家癌症研究所不良事件(AE)通用术语标准(NCI-CTCAE)v5.0评估毒性。本文定义了DLT事件。将评估AE，并获得实验室值(如本文所指定的化学、血液学、凝血、甲状腺功能和尿液分析)、生命体征和12导联三重心电图(ECG)以评估化合物A的安全性和耐受性。

将目标DLT率为大约30％的经改良的毒性概率区间(mTPI-2)设计(郭,2017)应用于剂量递增和确认以确定化合物A RP2D。探索了化合物A的若干个剂量水平，计划每日从200mg QD到1600mg。如果起始剂量被认为是不耐受的，也可用化合物A的递降剂量。所有剂量递增和剂量递减决定将基于前21天期间(周期1)在给定剂量下DLT的发生情况，并且将由SRC做出。在DLT事件超过不可接受的毒性阈值的任何时间，针对所有正在以所述剂量水平治疗的受试者，降低化合物A的剂量。如果受试者正在受益并且没有出现严重的治疗突发性不良事件(TEAE)，则在研究人员与申办者之间进行讨论之后，可以允许所述受试者以相同剂量接受另外剂量的化合物A。

在剂量递增期间，每个剂量至少需要3名患者。根据DLT的累积率和发生率，每个新剂量可能纳入3名、4名、5名或6名患者，直到最后一名患者完成21天的DLT评估期。基于mTPI-2设计，在剂量被认为是不可接受的毒性之前，纳入在某一剂量下但尚未完全评估DLT评估的患者的数量可能不会超过有风险患上DLT的剩余患者的数量。通常，在给定剂量水平下可以纳入3到14名患者。向每个新剂量队列中的前2名患者施用化合物A，之间交错开最少15小时。在任何时间，在灵长类动物中注意到QTc增加(即，Cmax为8,400ng/mL或AUC为141,000纳克^*小时/毫升)的情况下，化合物A血浆暴露接近11,200ng/mL Cmax或188,000纳克^*小时/毫升AUC的75％或75％以内的水平，剂量递增步骤限制为前一剂量的50％。

在14名患者已以任何所选已发现可接受的剂量治疗之后，剂量递增和安全性确认扩展结束。在选择剂量以进行结转(carry forward)之前考虑全部数据，并且可以基于整个研究中出现的PK、药效动力学和安全性数据来调整递增时间表以确定RP2D。

用于确定MTD的受试者群体包括满足研究的最低安全性评估要求和/或经历过DLT的受试者。

获得系列血液样品以表征化合物A和其主要活性代谢物的血浆PK。初始采样策略基于此化合物的预测人PK。如果在评估PK的过程中，确定替代性采样方案将更具信息性，那么如果针对PK获得的血液和抽血总量没有增加，则可以实施所述替代性采样方案。此外，如果初始采样方案被认为不必要地密集，则可以在任何时间减少样品总数。

由于预计起始剂量和任何更高剂量接近或处于药理学活性范围，因此要求每个受试者进行抽血和肿瘤活检以用于次要和探究性药效动力学终点。血液和肿瘤组织样品用于确认AHR靶参与。经申办者讨论并事先同意，个别受试者可以免除肿瘤活检要求。初始采样策略基于此化合物的预测人药效动力学。如果在评估药效动力学的过程中，确定替代性采样方案将更具信息性，那么如果针对药效动力学获得的血液、抽血和肿瘤活检总量没有增加，则可以实施所述替代性采样方案。此外，如果初始采样方案被认为不必要地密集，则可以在任何时间减少样品总数。

尽管这项研究的主要终点是安全性和耐受性，但通过计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)测量肿瘤大小的变化来评估可能与化合物A相关的初步抗肿瘤活性。除非基于临床体征和/或症状出现进展，否则在前6个月的每8周治疗完成之后使用实体瘤应答评估标准1.1版(RECIST 1.1)进行肿瘤评估。对于患有尿路上皮癌的受试者，研究人员可以自行决定根据免疫RECIST(recast)进行另外的肿瘤评估。接受多于6个月疗法的受试者在每12周治疗完成之后定期进行肿瘤评估。

为了评估患有尿路上皮癌患者的初步抗肿瘤活性的证据，使用了西蒙2阶段设计(西蒙,1989)。预计在初步RP2D治疗的14名受试者中，有11到14名受试者将患有尿路上皮癌，然而可以根据需要纳入另外的受试者以使最少11名疗效可评估的受试者患有尿路上皮癌。在这些最初的11到14名患有尿路上皮癌的受试者中需要至少1次应答才能进入第二阶段，在所述第二阶段中，将纳入另外的患有尿路上皮癌的受试者以完成28名受试者队列。在这些28名受试者中有总共4次应答，这指示有必要基于此设计在α＝0.05，1侧的此受试者群体中进行另外的药物研究，从而排除应答率为0.05或更低的零假设。预期应答率为0.20。此设计的功率为约0.80到0.83。基于预期的纳入率，申办者可以选择在第1阶段与第2阶段之间不暂停纳入。

入选的主要标准：

1.患者≥18岁。

2.患有组织学上证实的实体瘤的患者，所述患者患有局部复发性或转移性疾病，所述疾病在进行治疗医师认为合适的所有标准护理疗法时或其之后已经进展，或者所述患者不是标准治疗的候选者。

3.对于要纳入剂量扩展阶段的患有尿路上皮癌的患者，患者必须患有组织学上证实的尿路上皮癌，并且患有不可切除的局部复发性或转移性疾病，所述疾病在进行治疗医师认为合适的所有标准护理疗法(例如，包含含铂的方案和检查点抑制剂)或其之后已经进展，或者所述患者不是标准治疗的候选者。对先前治疗方案的数量没有限制。

4.如通过当地研究人员/放射学评估，患有根据RECIST v1.1的可测量的疾病。如果已在此类病变中证实了进展，那么位于先前照射区域中的病变被认为是可测量的。

5.除非与申办者讨论，否则可以安全地进入肿瘤以进行多个芯活检，并且患者愿意在治疗之前和治疗期间从可用的档案和新获得的活检中提供组织。

6.自用于潜在地治疗恶性肿瘤的先前疗法(包含其它研究疗法)以来的最近一次剂量的时间：

a.全身性细胞毒性化疗：≥前一方案的最近周期的持续时间(除了6周的全身性亚硝基脲或全身性丝裂霉素-C之外，所有方案至少2周)；

b.生物疗法(例如抗体)：≥3周

c.小分子疗法：≥5×半衰期。

7.具有0到1的东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态。

8.充分的器官功能如下。必须在研究治疗开始之前7天内收集样本。

a.中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1500/μL；

b.血红蛋白>8g/dL；

c.血小板计数>80,000/μL；

d.血清肌酐≤1.5×正常上限(ULN)或者对于肌酐水平>1.5×机构ULN(使用Cockcroft-Gault公式)的患者，肌酐清除率≥50毫升/分钟；

e.血清总胆红素≤1.5×ULN或者对于总胆红素水平>1.5×ULN的患者，直接胆红素≤ULN；

f.天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤2.5×ULN(或者如果存在肝转移,则≤5×ULN)；

g.凝血：≤1.5×ULN，除非受试者正在接受抗凝血疗法，只要PT或aPTT在抗凝剂的预期用途的治疗范围内。

9.如果存在受孕的可能性，则对男性患者和女性患者两者均进行高效避孕。

10.患者能够并愿意提供书面知情同意书并遵守研究方案和计划的手术程序。

排除的主要标准

1.临床上不稳定的中枢神经系统(CNS)肿瘤或脑转移(允许稳定和/或无症状的CNS转移)。

2.因先前疗法而未从所有AE恢复到≤1级或基线的患者(与申办者讨论之后，≤2级神经病变的患者可能有资格)。

3.患有在过去2年内需要用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物进行全身治疗的活动性自身免疫疾病；允许非甾体类抗炎药(NSAID)。

4.需要在第一剂量的研究治疗之前2周内用皮质类固醇(泼尼松当量>10mg/天)或其它免疫抑制药物进行持续全身治疗的任何病状。(在不存在活动性临床显著[即，严重]自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和至多10mg/天的泼尼松当量的生理替代剂量。)

5.任何其它并行抗肿瘤治疗或研究药物，除了允许对病变进行局部放射以用于缓解(在治疗之后被认为是非靶病变)和激素消融。

6.不受控制的或危及生命的症状性伴随疾病(包含已知的症状性人免疫缺陷病毒(HIV)、症状性活动性乙型或丙型肝炎或活动性结核病)。

7.在开始试验治疗的3周内经历过大型手术或在开始试验治疗之前没有充分愈合或从手术并发症中恢复。

8.在研究治疗开始2周内接受过先前放射疗法。受试者必须已从所有放射相关毒性中恢复、不需要皮质类固醇并且未患有放射性肺炎。对于非CNS疾病的姑息性放射[≤2周的放射疗法]，允许进行1周的清除。

9.未经申办者许可的先前AHR抑制剂治疗。

10.需要在过去3年内患有需要全身治疗或者妨碍对治疗应答的评估的潜在危及生命的第二恶性肿瘤。

11.限制口服摄取或显著降低化合物A的吸收的胃肠功能损害的医疗问题。

12.临床显著(即，活动性)心血管疾病：脑血管意外/中风(在纳入之前<6个月)、心肌梗塞(在纳入之前<6个月)、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭(≥纽约心脏协会分类II级)或存在任何可能增加促心律失常风险的情况(例如，低钾血症、心动过缓、心脏传导阻滞)，包含任何新的、不稳定的或严重的需要药物的心律失常，或可能干扰研究ECG解读的其它基线心律失常(例如，束支传导阻滞)。排除在筛选ECG时，男性的QTcF>450毫秒，女性的QTcF>470毫秒的患者。任何患有束支传导阻滞的QTcF>450毫秒的患者将被排除。仅针对QTcF>470毫秒，排除正在服用已知QTcF延长的稳定剂量的伴随药物(例如，选择性血清素再摄取抑制剂抗抑郁药)的男性。

13.服用强CYP3A4/5抑制剂(例如，阿瑞匹坦、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、泊沙康唑、泰利霉素、维拉帕米和伏立康唑)或诱导剂(例如，苯妥英、利福平、卡马西平、圣约翰草、波生坦、莫达非尼和萘夫西林)的患者被排除在研究之外，除非其可以在给药前≥5个半衰期内转用其它药物。应避免在研究中伴随使用强CYP3A抑制剂或诱导剂的药物。

14.服用仅通过CYP3A4/5、CYP2C8、CYP2C9、CYP2B6、p-糖蛋白或乳腺癌耐药蛋白(BCRP)转运蛋白代谢或作为其敏感底物，并且具有窄治疗窗(例如，瑞格列奈、华法林、苯妥英、阿芬太尼、环孢霉素、二麦角胺、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司、依法韦仑、安非他酮、氯胺酮、美沙酮、丙泊酚、曲马多和他克莫司)的伴随药物的患者应谨慎其用法，并在可能的情况下提供可接受的替代品。

15.患有需要全身疗法的活动性感染。

16.在治疗之前具有呈阳性的妊娠测试的具有生育能力的女性(WOCBP)。

17.在研究的预计持续时间内，即从筛选访视开始到最近一次剂量研究治疗后的120天，未进行母乳喂养或预期怀孕或生孩子。

受试者的数量(计划的):

预计将有大约50名患者纳入所述研究。这项研究的总样品量取决于所观察到的化合物A的DLT曲线。在达到第五个计划剂量(计划包含14名受试者以确认RP2D)之前，计划了用于剂量递增的目标样品量的26名受试者，其中包含四个剂量水平，每个剂量水平3名受试者。

在初步RP2D的14名受试者中，预计将有11到14名受试者患有尿路上皮癌(然而，可以纳入另外的受试者以使最少11名可评估疗效的受试者患有尿路上皮癌)。西蒙2阶段的第一阶段的样品量将基于在RP2D下治疗的来自剂量递增期的患有尿路上皮癌的受试者的子集。来自西蒙2阶段的总样品量将为28名受试者。

在DLT期期间因药物相关AE以外的原因退出治疗的受试者将被替换。

治疗组和持续时间：

单剂量磨合期

在单剂量磨合期期间，在进入治疗期之前，受试者在禁食状态下以分配的剂量水平用单剂量化合物A治疗。为了单剂量磨合期，除非申办者另有说明或与申办者讨论，否则禁食状态被定义为从单剂量前一晚的午夜到服用剂量后的2小时内，除水和药物外，没有固体食物或液体。如事件时间表(SoE)所指示，进行PK采样以比较进食相对于禁食化合物A的施用情况。

治疗期

治疗周期定义为每3周或q3w。

化合物A，从200mg QD的剂量开始，最初在进食状态(即，在每日服用化合物A之前，在进食含有≥6克脂肪的膳食后30分钟内，除其它情况外应维持正常饮食，除非需要调整以控制AE，如腹泻、恶心或呕吐)下口服施用(PO)。要探索的化合物A的初步连续剂量水平包含给予400mg QD、800mg QD、1200mg QD以及每日给予1600mg，按q12h给予800mg。超过1200mg的剂量预计q12h给药一次，使得总剂量在两个剂量之间平均分配(例如，1600mg剂量按800mg q12h给予)。如果出现可行性问题(例如，难以摄取片剂的数量)或PK指示化合物A暴露量不成比例增加，可以将剂量分成每日两次(BID或q12h)、每日3次(TID或q8h)或每日四次(QID或q6h)。任何需要将化合物A剂量减少至低于50mg QD的受试者将停止治疗。如果认为连续治疗不能耐受，可以探索替代性时间表(例如，2周治疗/1周休息或3周治疗/1周休息)。

如果对化合物A的临床PK、药效动力学、可行性(例如，超过一次可摄取的最大片剂数量)或安全性的评估表明，可能期望给予不同于每日一次(QD)的施用频率(QD)，然后可以将新的受试者队列纳入到迄今为止评估且小于或等于MTD的化合物A的最高总日剂量。在此新的受试者队列中，根据可用的PK曲线数据(例如，1200mg剂量可以给予400mg TID或q8h)，按一天三次(TID或q8h)或一天四次(QID或q6h)方案在24小时内给予相同的总剂量。如果剂量的这种划分耐受性良好，则可以在所有纳入研究的新受试者中通过此类划分剂量恢复剂量递增。在任何时间，新受试者的BID剂量可以更换为q12h剂量或TID与q8h剂量或QID与q6h剂量，包含计划剂量。

受试者最初不会接受止吐药的预防性治疗。然而，在定义DLT之前，止吐药可以用于治疗已确立的化合物A相关恶心和/或呕吐。1级或2级腹泻可以用标准剂量的洛哌丁胺(loperamide)治疗。

除非证明是剂量限制性的，否则不会用全身性皮质类固醇治疗化合物A相关炎症。

在方案中描述了另外的剂量调整和监测计划。

每个受试者的研究持续时间将包含入选研究的筛选期、在治疗期开始之前的至多7天和不少于2天的以评估食物对化合物A的影响的单剂量磨合期、每3周(即，21天)重复一次化合物A治疗周期的疗程、治疗结束30天随访和治疗结束90天随访/研究结束访视。受试者可以继续治疗直到疾病进展、产生不可接受的毒性或同意书撤回，随后在最近一次研究药物施用之后进行最少30天和90天的随访。对于患有尿路上皮癌的患者，研究者可自行决定可使用iRECIST进行疾病进展以外的治疗。

预期的纳入期为29个月到第1阶段结束(剂量递增)和30个月到第2阶段结束(初步抗肿瘤效果)。

试验截止日期被定义为所有受试者完成16周的治疗或停止研究治疗的日期。继续表现出临床益处的受试者有资格接受化合物A治疗，直到疾病进展或自愿退出研究。研究治疗在研究治疗2年之后终止，无论疾病进展或自愿退出研究。研究治疗可以通过研究的扩展、需要由负责的卫生当局和伦理委员会批准的滚动研究或由申办者自行决定的另一机制来提供。

统计学考虑因素：

样品量的确定：

这项研究的总样品量取决于所观察到的化合物A的DLT曲线。计划用于剂量递增的目标样品量为26名受试者并且用于剂量扩展的目标样品量为67名受试者。

西蒙2阶段的第一阶段的样品量基于在西蒙2阶段设计的所选扩展剂量下治疗的来自剂量递增阶段的尿路上皮癌受试者的子集。至少14名患有尿路上皮癌的患者以所选扩展剂量纳入。西蒙2阶段设计的总样品量为28名患有尿路上皮癌的受试者。

具体地，在11到14名患有尿路上皮癌的初始受试者中将需要有至少1次应答，并且在28名受试者中有总共4次应答，以指示基于此设计在α＝0.05，1侧的此受试者群体中进行另外的药物研究，从而排除应答率为0.05或更低的零假设。预期应答率为0.20。此设计的功率为约0.80到0.83。基于预期的纳入率，申办者可以选择在第1阶段与第2阶段之间不暂停纳入。

结果

在没有任何药物相关严重不良事件(SAE)的情况下，完成了包含三(3)名受试者的剂量队列，每名受试者在进食状态下服用200mg、400mg、800mg和1200mg(QD或每日一次)的化合物A。

对母体(化合物A)和两种活性代谢物(化合物B和化合物C)进行中期队列药代动力学评估。对于所有三种分析物(化合物A、化合物B、化合物C)，观察到暴露随剂量的增加而增加。对于所有三种分析物，PK在第2周期第1天(C2D1)似乎大于剂量比例。到第8天，所有三种分析物均达到了稳态PK。在超过200mg剂量的队列中，在C2D1下，化合物B代谢物比率增加。在重复给药超过200mg的情况下，观察到化合物B的累积。化合物B的AUC(曲线下面积)大于化合物A的AUC，其中2/3的受试者以400mg和800mg重复给药。在不希望受到理论约束或限制的情况下，消除速率限制的动力学可能通过对CYP1A1的在靶抑制而有助于化合物B的累积。

与400mg剂量相比，在C2D1下，化合物B与化合物A的比率在800mg剂量下几乎相同(1.3-1.4x母体)。在800mg剂量下，化合物C与化合物A的比率也与在400mg剂量下所观察到的比率类似(AUC为母体的15-20％)。

基于这些结果，化合物B和化合物C可以被认为是基于暴露和效力的“活性”代谢物(除化合物A外)。化合物B的AUC 0-24或24小时后的暴露与母体化合物，即化合物A的AUC 0-24或24小时后的暴露类似或大于其。化合物B的IC₅₀为母体化合物，即化合物A的IC₅₀的约4倍。

在全血测定中分析了AHR靶基因的药效动力学(PD)调节。在200mg、400mg和800mg队列中的所有受试者中观察到对AHR靶基因CYP1B1表达的稳健抑制。

尽管已描述了本发明的多个实施例，但显而易见的是，可以更改基本实例以便提供利用本发明的化合物和方法的其它实施例。因此，应理解，本发明的范围将由本申请和权利要求而不是由已通过举例表示的具体实施例限定。

Claims (24)

1.一种经喷雾干燥的中间体(SDI)调配物，其包括化合物A，

或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的聚合物。

2.根据权利要求1所述的SDI调配物，其包括化合物A游离碱。

3.根据权利要求1所述的SDI调配物，其包括化合物A半马来酸盐。

4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的SDI调配物，其中所述药学上可接受的聚合物选自PVP-VA、HPMC、HPMCP-55、HPMCAS-M、TPGS、HPMCAS-L和MCC。

5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的SDI调配物，其包括约25-40％wt的化合物A或其药学上可接受的盐。

6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的SDI调配物，其中所述药学上可接受的聚合物为约60-75％wt。

7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的SDI调配物，其包括40:60(wt％)化合物A游离碱:HPMCAS-M。

8.一种单位剂型，其包括根据权利要求1到7中任一权利要求所述的SDI调配物。

9.根据权利要求8所述的单位剂型，其中所述SDI调配物为所述单位剂型的约55-65wt％。

10.根据权利要求8或9所述的单位剂型，其是即释(IR)片剂。

11.根据权利要求8到10中任一权利要求所述的单位剂型，其进一步包括选自甘露醇和乳糖的填充剂。

12.根据权利要求8到11中任一权利要求所述的单位剂型，其进一步包括崩解剂Ac-Di-Sol。

13.根据权利要求8到12中任一权利要求所述的单位剂型，其进一步包括增稠剂Cab-O-Sil。

14.根据权利要求8到13中任一权利要求所述的单位剂型，其进一步包括硬脂酰富马酸钠。

15.根据权利要求8到14中任一权利要求所述的单位剂型，其进一步包括粘合剂HPCNisso SSL SFP。

16.根据权利要求8到15中任一权利要求所述的单位剂型，其在漏槽溶出测试中在约3分钟内具有完全释放。

17.一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1到7中任一权利要求所述的SDI调配物或根据权利要求8到16中任一权利要求所述的单位剂型。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述癌症选自血液癌、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、神经系统癌症、皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、肺癌、头颈癌、胃肠癌、肝癌、胰腺癌、泌尿生殖系统癌症、骨癌、肾癌和血管癌。

19.根据权利要求17所述的方法，其中所述癌症选自：

尿路上皮癌，例如膀胱癌或移行细胞癌；

头颈部鳞状细胞癌；

黑色素瘤，例如葡萄膜黑色素瘤；

卵巢癌，例如卵巢癌的浆液性亚型；

肾细胞癌，例如透明细胞肾细胞癌亚型；

宫颈癌；

胃肠/胃(GIST)癌，例如胃癌；

非小细胞肺癌(NSCLC)，例如晚期和/或转移性NSCLC；

急性髓性白血病(AML)；以及

食道癌。

20.根据权利要求17到19中任一权利要求所述的方法，其中所述方法包括每日向所述患者施用约200-1600mg(例如，约200mg、约400mg、约600mg、约800mg、约1000mg、约1200mg或约1600mg)的化合物A或其药学上可接受的盐。

21.一种治疗有效量的根据权利要求1到7中任一权利要求所述的SDI调配物或根据权利要求8到16中任一权利要求所述的单位剂型的用途，其用于治疗患者的癌症。

22.根据权利要求21所述的用途，其中所述癌症选自血液癌、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、神经系统癌症、皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、肺癌、头颈癌、胃肠癌、肝癌、胰腺癌、泌尿生殖系统癌症、骨癌、肾癌和血管癌。

23.根据权利要求21所述的用途，其中所述癌症选自：

尿路上皮癌，例如膀胱癌或移行细胞癌；

头颈部鳞状细胞癌；

黑色素瘤，例如葡萄膜黑色素瘤；

卵巢癌，例如卵巢癌的浆液性亚型；

肾细胞癌，例如透明细胞肾细胞癌亚型；

宫颈癌；

胃肠/胃(GIST)癌，例如胃癌；

非小细胞肺癌(NSCLC)，例如晚期和/或转移性NSCLC；

急性髓性白血病(AML)；以及

食道癌。

24.根据权利要求21到23中任一权利要求所述的用途，其中所述SDI调配物或所述单位剂型包括约200-1600mg(例如，约200mg、约400mg、约600mg、约800mg、约1000mg、约1200mg或约1600mg)的化合物A或其药学上可接受的盐，并且每日施用所述SDI调配物或所述单位剂型。

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