JP2022524424A - 向上したバイオアベイラビリティを有する化合物形態及びその製剤 - Google Patents

Abstract

本記載は、概して、向上した水溶解性及び溶解率を有する化合物のアモルファス形態、ならびにそのアモルファス固体分散体及び経口医薬製剤、ならびに、これらを調製するためのプロセスに関する。本記載は、具体的には、５－フルオロ－２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４，６－ジアミンのアモルファス形態、ならびにそのアモルファス固体分散体及び経口医薬製剤、ならびに、これらを調製するためのプロセスに関する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
この出願は、２０１９年３月１１日に出願された仮特許出願第６２／８１６，４０２号の利益を主張し、その内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本記載は、概して、結晶形態にあるときに低い水溶解性及び溶解率を有する化合物（ＢＣＳ ＩＩクラス薬物）のアモルファス形態、そのアモルファス固体分散体、その経口医薬製剤、ならびに、アモルファス分散体及び製剤を調製するためのプロセスに関する。本記載は、具体的には、５－フルオロ－２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４，６－ジアミンのアモルファス形態、ならびにそのアモルファス固体分散体及び経口医薬製剤、ならびに、それらを調製するためのプロセスに関する。

経口投与される治療剤のバイオアベイラビリティは、当該剤が、ヒトの体に吸収されて標的部位において（例えば、細胞内または上においてなど）ｉｎ ｖｉｖｏ標的に（例えば、相互作用または複合体化などのために）利用可能となる程度である。生物学的に利用可能とするために、治療剤は、概して、投与される用量に関してある一定の水溶解性を有する必要がある。
バイオ医薬品分類システム（ＢＣＳ）は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の形態をこれらの溶解性及び腸透過性に基づいて以下のように識別するために米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって開発されたシステムである：クラスＩ：高溶解性、高透過性；クラスＩＩ：低溶解性、高透過性；クラスＩＩＩ：高溶解性、低透過性、及びクラスＩＶ：低溶解性、低透過性。ＢＣＳ ＩＩ型ＡＰＩの組成物を製剤化して溶解性を向上させることによりバイオアベイラビリティを改良することが課題であり得る。
ある化合物をより可溶性にし得る方法の１つは、かかる化合物のアモルファス形態を作製することである。しかし、ある化合物のアモルファス形態を作製することは困難である可能性があり、これを医薬製剤において使用するのに十分に安定なアモルファス形態で作製することは特に困難である。いくつかの場合において、アモルファス固体分散体（ＡＳＤ）は、ある物質の溶解性及びバイオアベイラビリティを増加させるために使用され得る。しかし、安定でありかつ医薬品有効成分（ＡＰＩ）のバイオアベイラビリティを妨げないＡＳＤ製剤を同定することは困難である。

その結果、投薬の容易さ及びＡＰＩ投入量の増加を付与する改良された溶解及びバイオアベイラビリティを有する医薬組成物が、依然として、当該分野において継続して必要とされており、また、市場において継続して要求されている。

本明細書に記載されている一態様において、化合物Ａ：

化合物Ａ
の式を有する、５－フルオロ－２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４，６－ジアミンのアモルファス形態。
本明細書に記載されている別の態様において、化合物Ａのアモルファス形態は、少なくとも９０％アモルファスである。
本明細書に記載されている別の態様において、化合物Ａのアモルファス形態は、実質的に純粋なアモルファス形態である。
本明細書に記載されている一態様において、化合物Ａのアモルファス形態と、安定化ポリマーとを含むアモルファス固体分散体（ＡＳＤ）。

本明細書に記載されている別の態様において、安定化ポリマーは、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートから選択される。
本明細書に記載されている別の態様において、安定化ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである。
本明細書に記載されている別の態様において、安定化ポリマーの重量基準の量に対する化合物Ａの重量基準の量は、約５：９５～約６０：４０の比にある。

本明細書に記載されている別の態様において、安定化ポリマーの重量基準の量に対する化合物Ａの重量基準の量は、約１０：９０～約４０：６０の比にある。
本明細書に記載されている一態様において、ＡＳＤは、化合物Ａ及び安定化ポリマーを含む溶液の溶媒キャストによって得られる。
本明細書に記載されている一態様において、ＡＳＤは、化合物Ａ及び安定化ポリマーを含む溶液を噴霧乾燥することによって得られる。
本明細書に記載されている一態様において、ＡＳＤを調製するためのプロセスであって、（ａ）化合物Ａ及び１つ以上の安定化ポリマーを溶媒に溶解して溶液を形成すること；ならびに、（ｂ）溶液を乾燥してＡＳＤを形成することを含み、化合物Ａが、アモルファス形態で存在する、上記プロセス。

本明細書に記載されている別の態様において、溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、またはメタノールから選択される。
本明細書に記載されている別の態様において、溶液は、溶媒キャストによって乾燥されて化合物ＡのＡＳＤを形成する。
本明細書に記載されている別の態様において、溶液は、噴霧乾燥によって乾燥されて化合物ＡのＡＳＤを形成する。
本明細書に記載されている一態様において、化合物ＡのＡＳＤ及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤の混合体を含む医薬組成物。

本明細書に記載されている別の態様において、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤は、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤または界面活性剤から選択される。
本明細書に記載されている別の態様において、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムまたはポロキサマー４０７から選択される。
本明細書に記載されている一態様において、医薬組成物を調製するためのプロセスであって、（ａ）化合物ＡのＡＳＤを粉砕して固体分散体粉末を形成すること；（ｂ）粉末を１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混ぜ合わせて混合体を形成すること；（ｃ）混合体を造粒して粒状物を形成すること；及び、（ｄ）粒状物を錠剤化またはカプセル化して、それぞれ錠剤またはカプセルを形成することを含む、上記プロセス。

化合物Ａ及び安定化ポリマーの噴霧乾燥した分散体（ＳＤＤ）から本明細書に記載されている錠剤を作製するためのプロセスを示すフロー図である。 原料化合物Ａ（形態Ｉ）の粉末Ｘ線回折プロファイルを示す。 化合物Ａの形態Ｉならびに結晶多形形態Ａ及びＢの粉末Ｘ線回折プロファイルの重ね合わせを示す。 化合物Ａの形態Ｉ、Ａ、及びＢの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルの重ね合わせを示す。 ＨＰＭＣ－ＡＳ Ｌ、及び、形態Ａを有する化合物ＡによってトリチュレートされたＨＰＭＣ－ＡＳ ＬのＤＳＣサーモグラフを示す。 ＰＶＰ ＣＬ、及び、形態Ａを有する化合物ＡによってトリチュレートされたＰＶＰ ＣＬのＤＳＣサーモグラムを示す。 ＰＶＰ ＶＡ、及び、形態Ａを有する化合物ＡによってトリチュレートされたＰＶＰ ＶＡのＤＳＣサーモグラムを示す。 ＰＶＰ Ｋ３０、及び、形態Ａを有する化合物ＡによってトリチュレートされたＰＶＰ Ｋ３０のＤＳＣサーモグラムを示す。 ＨＰＭＣフタル酸塩、及び、形態Ａを有する化合物ＡによってトリチュレートされたＨＰＭＣフタル酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。 形態Ａを有する化合物Ａ、形態Ａを有する化合物Ａ及びポリマーの物理的混合物、ならびに、界面活性剤を有さないＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ系化合物ＡのＡＳＤのＸ線粉末ディフラクトグラムを示す。 形態Ａを有する化合物Ａ、形態Ａを有する化合物Ａ及びポリマーの物理的混合物、ならびに、ポロキサマー４０７を含有するＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ系化合物ＡのＡＳＤのＸ線粉末ディフラクトグラムを示す。 形態Ａを有する化合物Ａ、形態Ａを有する化合物Ａ及びポリマーの物理的混合物、ならびに、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含有するＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ系化合物ＡのＡＳＤのＸ線粉末ディフラクトグラムを示す。 界面活性剤を有さない、形態Ａを有する化合物Ａ及びポリマーの物理的混合物のＤＳＣサーモグラムを示す。 界面活性剤を含有しない化合物ＡのＡＳＤのＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物Ａ、ポリマー、及びポロキサマー４０７の物理的混合物のＤＳＣサーモグラムを示す。 ポロキサマー４０７を含有する化合物ＡのＡＳＤのＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物Ａ、ポリマー、及びＳＬＳの物理的混合物のＤＳＣサーモグラムを示す。 ＳＬＳを含有する化合物ＡのＡＳＤのＤＳＣサーモグラムを示す。 異なる量の化合物Ａを含むＡＳＤのＤＳＣサーモグラムを示す。 異なる量の化合物Ａを含むＡＳＤのＸ線粉末ディフラクトグラムを示す。 化合物Ａ、及び、一方がＰＶＰ－ＶＡ－６４によるものであり、他方がＨＰＭＣ－ＡＳ－Ｌによるものである２つの異なるＳＤＤのＸ線粉末ディフラクトグラムを示す。 ＨＰＭＣ－ＡＳ－ＬＧによる化合物ＡのＳＤＤ及びＰＶＰ－ＶＡ－６４による化合物ＡのＳＤＤの溶解プロファイルを示すグラフを示す。 形態Ａを有する化合物Ａ、ＨＰＭＣ－ＡＳによる化合物ＡのＳＤＤ、化合物Ａと活性錠剤製剤において使用されるＨＰＭＣ－ＡＳとの混合体、及び、プラセボ製剤において使用されるＨＰＭＣ－ＡＳのＸ線粉末ディフラクトグラムを示す。 開放条件下で６ヶ月間４０℃／７５％ＲＨにおいて保存した後、ポロキサマー４０７の濃度を変動させたときの１分における活性錠剤製剤の崩壊を示す。

本明細書に記載されている一態様において、化合物Ａ：

化合物Ａ
の式を有する、５－フルオロ－２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４，６－ジアミンのアモルファス形態。

本明細書に記載されている別の態様において、化合物Ａのアモルファス形態は、少なくとも９０％アモルファスである。
本明細書に記載されている別の態様において、化合物Ａのアモルファス形態は、実質的に純粋なアモルファス形態である。
本明細書に記載されている一態様において、化合物Ａのアモルファス形態と、安定化ポリマーとを含むアモルファス固体分散体（ＡＳＤ）。

本明細書に記載されている別の態様において、安定化ポリマーは、ポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートから選択される。
本明細書に記載されている別の態様において、安定化ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである。
本明細書に記載されている別の態様において、安定化ポリマーの重量基準の量に対する化合物Ａの重量基準の量は、約５：９５～約６０：４０の比にある。
本明細書に記載されている別の態様において、安定化ポリマーの重量基準の量に対する化合物Ａの重量基準の量は、約１０：９０～約４０：６０の比にある。

本明細書に記載されている一態様において、ＡＳＤは、化合物Ａ及び安定化ポリマーを含む溶液の溶媒キャストによって得られる。
本明細書に記載されている別の態様において、ＡＳＤは、化合物Ａ及び安定化ポリマーを含む溶液を噴霧乾燥することによって得られる。
本明細書に記載されている一態様において、ＡＳＤを調製するためのプロセスであって、（ａ）化合物Ａ及び１つ以上の安定化ポリマーを溶媒に溶解して溶液を形成すること；ならびに、（ｂ）溶液を乾燥してＡＳＤを形成することを含み、化合物Ａが、アモルファス形態で存在する、上記プロセス。

本明細書に記載されている別の態様において、溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、またはメタノールから選択される。
本明細書に記載されている別の態様において、溶液は、溶媒キャストによって乾燥されて化合物ＡのＡＳＤを形成する。
本明細書に記載されている別の態様において、溶液は、噴霧乾燥によって乾燥されて化合物ＡのＡＳＤを形成する。

本明細書に記載されている一態様において、化合物ＡのＡＳＤ及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤の混合体を含む医薬組成物。
本明細書に記載されている別の態様において、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤は、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤または界面活性剤から選択される。
本明細書に記載されている別の態様において、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムまたはポロキサマー４０７から選択される。
本明細書に記載されている一態様において、医薬組成物を調製するためのプロセスであって、（ａ）化合物ＡのＡＳＤを粉砕して固体分散体粉末を形成すること；（ｂ）粉末を１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混ぜ合わせて混合体を形成すること；（ｃ）混合体を造粒して粒状物を形成すること；及び、（ｄ）粒状物を錠剤化またはカプセル化して、それぞれ錠剤またはカプセルを形成することを含む、上記プロセス。

定義
用語「アモルファス」は、本明細書において使用されているとき、規則的な結晶性構造を欠く固体状態における化合物の形態を指す。理論によって拘束されないが、アモルファス化合物Ａは、結晶化合物Ａよりも少ない溶解エネルギーを必要とするとされており、この低減した溶解エネルギー要求は、少なくとも一部において、化合物Ａのアモルファス形態及びその組成物によって示される溶解率の増加及び／または治療発症時間の潜在的減少に寄与する。
用語「形態Ｉ」は、国際公開公報番号ＷＯ２０１４／０８１９０６において記載されている化合物Ａの形態を指す。この公開公報には、化合物Ａ、及びその結晶（非アモルファス）形態を作製するための方法が開示されている。ＷＯ２０１４／０８１９０６に記載されているプロセスに従って合成されるとき、化合物Ａは、２４０～２４２℃の融点を有する結晶性粉末として得られる。本明細書に開示されている化合物は、固形腫瘍及び血液癌、例えば、限定されないが、とりわけ、びまん性橋膠腫（ＤＩＰＧ）、卵巣癌、膵臓癌、肉腫及び血液癌を含めた、がんを処置するのに有用である。

用語「形態Ａ」及び「形態Ｂ」は、精製された無水結晶多形形態である、化合物Ａの形態を指す。化合物Ａのさらなる研究は、以下の実施例１に記載されており、形態Ａが、当該化合物の最も安定な無水結晶形態であること、及び形態Ｂが形態Ａに変換することを示している。安定な結晶形態Ａにおいて、化合物Ａは、ＢＣＳ ＩＩ薬物である。
結晶形態Ａでの化合物Ａの経口剤形が作製され得るが、このような製剤における化合物の溶解性及び／または溶解率を増加させるために、製剤化前の化合物Ａの微粉化、ならびに薬学的賦形剤、例えば、崩壊剤及び界面活性剤の包含を含めた様々な方法が使用されている。かかる経口剤形の例は、以下の実施例２において提供されている。

可溶化されたカプセル経口剤形は、化合物Ａの結晶形態から作製され得る。かかるカプセルは、形態Ａを有する化合物Ａを、水混和性有機溶媒（複数可）、例えば、ポリエチレングリコール３００もしくは４００、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルアセトアミド、及び／またはジメチルスルホキシド、ならびに、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５、ソルビタンモノオレエート、ポロキサマー４０７、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４または他の好適な界面活性剤に溶解することによって作製され得る。かかるカプセル製剤の例は、以下の実施例３及び４において提供されている。可溶化された形態に賦形剤を包含することにより、カプセルサイズが、標準カプセルにおけるＡＰＩの投入量を限定した。例えば、以下の実施例４において使用されているカプセルは、１０または５０ｍｇの化合物Ａを含有した。より高用量の化合物Ａをヒト対象に投与するためには、実施例１１において考察されている臨床試験においてなされているように、所要の用量を付与するためにより多くのカプセルが投与されなければならなかった。

化合物Ａのアモルファス形態
本明細書に開示されている化合物Ａのアモルファス形態は、上記に記載されている化合物の結晶形態よりも有意に可溶性である。化合物Ａのアモルファス形態は、ポリマーを用いて、アモルファス固体分散体（ＡＳＤ）として製剤化されるとき、安定である。得られる化合物－ポリマーマトリックスは、以下に考察されているように、ＡＳＤへの化合物Ａのアモルファス形態のより大きな溶解性、及び、ＡＳＤへのＡＰＩのより高い投入キャパシティをもたらす。したがって、錠剤またはカプセルに投入され得るＡＰＩの量は、有意に増加し、これにより、単回の治療有効用量のために多数の錠剤またはカプセルを投与する必要性を最小限にする。
一態様において、本明細書に開示されているＡＳＤにおける化合物Ａのアモルファス形態は、少なくとも９０％アモルファス、より好ましくは少なくとも９５％アモルファス、さらにより好ましくは少なくとも９９％アモルファスである。別の態様において、化合物Ａのアモルファス形態は、実質的に純粋なアモルファス形態である。別の態様において、化合物Ａの実質的に純粋なアモルファス形態は、検出可能な量の、化合物Ａの結晶形態を含有しない。

固体分散体
化合物Ａのアモルファス形態は、ＡＳＤにおいて安定化ポリマーと合わされるとき、安定な形態で作製され得る。本明細書において使用されているとき、用語「固体分散体」は、アモルファス固体分散体（ＡＳＤ）を指し、ここで、ＡＰＩは、安定化ポリマーマトリックス内で実質的にアモルファスな形態で存在する。有効であるためには、安定化ポリマーは、好ましくは、上記化合物と相溶性であり、また、対象に投与されたときに、上記化合物をこれと共に形成される安定化ポリマーマトリックスから放出することが可能である。
固体分散体を調製するために、ホットメルトエクストルージョン、共沈、噴霧乾燥、ホットメルト凝固、または溶媒キャストを含めた、いくつかの技術が開発されている。これらの異なる方法から調製される固体分散体は、したがって、分散体ポリマーによって形成されるマトリックスに基づく特性、例えば、多孔性、表面積、密度、安定性、吸湿性、溶解及びしたがってバイオアベイラビリティが異なり得る。

本明細書に記載されている一態様において、化合物ＡのＡＳＤは、溶媒キャストによって作製される。本明細書に記載されている別の態様において、ＡＳＤは、噴霧乾燥によって作製され、この場合、ＡＳＤは、噴霧乾燥した分散体（ＳＤＤ）の形態である。
用語「安定化ポリマー」及び「安定化ポリマーマトリックス」は、ＡＳＤを調製するための本明細書に記載されているポリマーであって、化合物Ａのアモルファス形態との混合体におけるときには、化合物Ａのアモルファス形態を安定化するのに有効であるマトリックスを形成することにより、これに含有される場合の結晶化合物Ａへのアモルファス化合物Ａの変形を低減する、上記ポリマーを指す。一態様において、安定化ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ヒプロメロース」もしくはＨＰＭＣ）、アセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリビニルピロリドン（「ポビドン」もしくはＰＶＰ）またはビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー（「コポビドン」もしくはＰＶＰ ＶＡ ６４）から選択される。安定化ポリマーは、好ましくは、化合物Ａが、対象に経口投与されたときに対象に容易に生物学的に利用可能となり得るものである。別の態様において、安定化ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、タイプＬ ＨＰＭＣＡＳまたはタイプＭ ＨＰＭＣＡＳから選択される。タイプＬは、ポリマーにおける、スクシノイルからアセチルへの置換の比率が高いものを指し、一方で、タイプＭは、中程度の比率を有し、それぞれ、異なるｐＨレベルで溶解する。別の態様において、安定化ポリマーは、タイプＬ ＨＰＭＣＡＳである。

本明細書に記載されている一態様において、ＡＳＤは、ＡＳＤにおける化合物Ａの溶解性をさらに向上させる、界面活性剤を任意選択的に含んでいてよい。別の態様において、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７から選択される。別の態様において、界面活性剤は、ポロキサマー４０７である。
本明細書に記載されている一態様において、ＡＳＤにおける安定化ポリマーに対する化合物Ａの比は、マトリックス中の化合物Ａのアモルファス形態を安定化する。本明細書に記載されている別の態様において、化合物：ポリマー比は、重量基準で約５：９５～約６０：４０の範囲、または重量基準で約１０：９０～約４０：６０の範囲から選択される。本明細書に記載されている別の態様において、化合物：ポリマー比は、重量基準で約４０：６０である。本明細書に記載されている一態様において、ＡＳＤに賦形剤が存在することなく、化合物Ａの投入量は、約３０％～約５０重量％の範囲、または約３０％～約５０重量％の範囲から選択される。本明細書に記載されている別の態様において、化合物Ａの投入量は、約４０重量％である。

本明細書に記載されている一態様において、化合物ＡのＡＳＤを調製するためのプロセスは、化合物Ａを溶媒液体中の１つ以上の安定化ポリマーに溶解して溶液を形成すること、次いで溶液を乾燥して固体分散体を形成することを含み、化合物Ａは、アモルファス形態として化合物－ポリマーマトリックスに存在する。本明細書に記載されている別の態様において、乾燥ステップは、溶媒キャストによって実施される。本明細書に記載されている別の態様において、乾燥ステップは、噴霧乾燥によって行われる。本明細書に記載されている別の態様において、使用される溶媒は、溶媒への化合物Ａの溶解性に基づいて選択される。
本明細書に記載されている別の態様において、選択される溶媒は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ ｔｈｅ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅｓ（ＩＣＨ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）によって確立されているＩｍｐｕｒｉｔｉｅｓ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓに記載されている環境に優しい化学の要件及び基準に従う。本明細書に記載されている別の態様において、機械的手段、例えば、加熱及び撹拌もまた、溶媒液体への化合物Ａの溶解を容易にするのに使用され得る。溶媒液体はまた、非有機画分、例えば、水も含み得る。使用され得る好適な溶媒の非限定例として、例えば、水－アルコール混合物、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン及びメチルエチルケトンが挙げられる。一態様において、使用される溶媒は、アセトン、エタノール、イソプロパノールまたはメチルエチルケトンである。別の態様において、溶媒は、アセトンである。

本明細書に記載されている一態様において、噴霧乾燥が、化合物ＡのＡＳＤを作製するのに使用されてよい。一般に、噴霧乾燥は、溶解された物質と安定化ポリマーとを含む溶液を温気流上に迅速に噴霧して、乾燥粉末の形成を結果として生じさせるプロセスである。本明細書に記載されている別の態様において、ＡＳＤは、任意選択的に粉砕または破砕されて、ＡＳＤの微細または微粉化された粉末形態を付与してもよい。得られるＡＳＤまたはその粉末は、経口投与用カプセルに直接充填されてよい。本明細書に記載されている別の態様において、医薬組成物は、ＡＳＤまたはその粉末を、１つ以上のさらなる賦形剤との混合体に含んでいてよい。本明細書に提供されている一態様において、医薬組成物は、ＡＳＤを含み、その量は、約５％～約９０重量％の範囲、約２０％～約８０重量％の範囲、約３０％～約７０重量％の範囲、または約４０％～約６０重量％の範囲から選択される。本明細書に提供されている別の態様において、医薬組成物は、ＡＳＤを含み、その量は、４０％～約６０重量％の範囲から選択される。

本明細書に提供されている一態様において、ＡＳＤまたはその医薬組成物は、経口投与用の水性懸濁液を含む。別の態様において、水性懸濁液は、ＡＳＤまたはその医薬組成物（例えば、１つ以上の錠剤またはカプセル）を水に溶解することによって調製されてよい。別の態様において、治療有効用量の水性懸濁液は、錠剤またはカプセルを飲み込むことが困難な患者、例えば、幼児に投与されてよい。

医薬組成物
用語「賦形剤」は、本明細書において使用されているとき、対象への治療剤の送達のために担体もしくはビヒクルとして使用される、あるいは、医薬組成物に、その取り扱いもしくは保存特性を改良するために、または用量単位の組成物から経口投与に好適な別個の物体、例えば、カプセルもしくは錠剤を形成することを許容するもしくは容易にするために添加される、それ自体が治療剤ではない任意の物質を意味する。賦形剤として、実例としてかつ限定することなく、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、界面活性剤、滑沢剤、流動促進剤、表面修飾剤、好ましくない味もしくは匂いを隠すもしくは弱めるために添加される物質、香味料、染料、香料、及び、組成物の外観を改良するために添加される物質が挙げられる。

本明細書に記載されている一態様において、化合物ＡのＡＳＤと安定化ポリマーとを１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混ぜ合わせて含む医薬組成物は、用量単位あたり所望量の化合物Ａを含有していてよく、経口投与が意図されるとき、医薬組成物は、錠剤、カプレット、丸薬、硬質もしくは軟質カプセル、ロゼンジ、カシェ、粉末、顆粒、または懸濁液から選択される投薬単位の形態であってよい。本明細書に記載されている一態様において、医薬組成物は、所定量の化合物Ａを含有する別個の投薬単位の形態、例えば、錠剤またはカプセルである。好ましい態様において、別個の投薬単位は、錠剤である。

賦形剤
本明細書に記載されている別の態様において、本明細書に記載されている医薬組成物は、賦形剤として１つ以上の薬学的に許容可能な希釈剤を任意選択的に含んでいてよい。好適な希釈剤は、単独でまたは組み合わせて、無水ラクトースまたはラクトース一水和物を含めたラクトース；直接打錠可能でありかつ加水分解されたデンプンを含めたデンプン；マンニトール；ソルビトール；キシリトール；デキストロース及びデキストロース一水和物；粉砂糖を含めたスクロース系希釈剤；第一硫酸カルシウム一水和物、第二リン酸カルシウム二水和物を含めたカルシウム系希釈剤；硫酸カルシウム二水和物、または顆粒乳酸カルシウム三水和物；デキストラン；イノシトール；加水分解された穀物固体；アミロース；食品グレードのアモルファスセルロース及び粉末セルロース源を含めたセルロース：微結晶性セルロース、修飾もしくは共加工された微結晶性セルロース、粒外微結晶性セルロース、またはケイ化微結晶性セルロース；炭酸カルシウム；グリシン；ベントナイト；ポリビニルピロリドン；などから選択されてよい。本明細書に記載されている別の態様において、かかる希釈剤は、約５％～約９０％、約１０％～約６０％、または約３０％～約５０％から選択される範囲で組成物の全重量の一部として存在していてよい。選択される希釈剤（複数可）は、好ましくは、好適な流動性を示し、錠剤が望まれる場合には、圧縮性を改良する。

本明細書に記載されている別の態様において、薬学的に許容可能な希釈剤は、単独でまたは組み合わせて、微結晶性セルロース、修飾もしくは共加工された微結晶性セルロース、粒外微結晶性セルロース、またはケイ化微結晶性セルロースもしくはラクトース一水和物から選択されてよい。本明細書に記載されている別の態様において、かかる希釈剤は、約３０％～約５０％の範囲で組成物の全重量の一部として存在していてよい。本明細書に記載されている別の態様において、かかる希釈剤は、組成物の全重量の約４０％で存在していてよい。
一態様において、ラクトース及び微結晶性セルロースは、個々にまたは組み合わせてのいずれかで、他の希釈剤との比較後に化合物Ａと化学的に相溶性であることが分かった。別の態様において、造粒ステップの後に組成物に添加される微結晶性セルロースである粒外微結晶性セルロースは、（錠剤用に）硬度を改良するために使用され得る。別の態様において、ラクトース一水和物は、好適な化合物Ａ放出速度、安定性、及び圧縮前流動性を有する医薬組成物を提供する。

別の態様において、本明細書に記載されている医薬組成物は、特に錠剤製剤用に、賦形剤として１つ以上の薬学的に許容可能な崩壊剤を任意選択的に含む。好適な崩壊剤として、個々にまたは組み合わせてのいずれかで、デンプングリコール酸ナトリウム及び前ゼラチン化トウモロコシデンプンを含めたデンプン、クレイ、セルロース、例えば、精製セルロース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、アルギネート、クロスポビドン、ならびにガム、例えば、アガー、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン及びトラガカントガムが挙げられる。クロスカルメロースナトリウムは、錠剤またはカプセル崩壊のための好ましい崩壊剤である。クロスカルメロースナトリウムは、本明細書に記載されている造粒された組成物に優れた粒内崩壊能を付与する。
崩壊剤は、組成物の調製の際、特に、造粒の前、または、圧縮の前の滑沢化ステップの際、任意の好適なステップにおいて添加されてよい。かかる崩壊剤は、存在する場合、組成物の全重量の合計約０．２％～約３０％、好ましくは約０．２％～約１０％、より好ましくは約１％～約６％を構成する。

本明細書に記載されている組成物は、特に錠剤製剤用に、賦形剤として１つ以上の薬学的に許容可能な結合剤または接着剤を任意選択的に含む。かかる結合剤及び接着剤は、好ましくは、錠剤化される粉末への十分な付着を与えて、正常な加工操作、例えば、サイジング、滑沢化、圧縮及びパッケージングを可能にするが、なお錠剤を崩壊させて摂取の際に組成物を吸収させる。好適な結合剤及び接着剤として、個々にまたは組み合わせてのいずれかで、アカシア；トラガカント；スクロース；ゼラチン；グルコース；デンプン、例えば、限定されないが、前ゼラチン化デンプン；セルロース、例えば、限定されないが、メチルセルロース及びカルメロースナトリウム；アルギン酸及びアルギン酸の塩；ケイ酸マグネシウムアルミニウム；ポリエチレングリコール；グアーガム；多糖酸；ベントナイト；ポビドン、例えば、ポビドンＫ－１５、Ｋ－３０、及びＫ－２９／３２；ポリメタクリレート、ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）及びエチルセルロースが挙げられる。かかる結合剤及び／または接着剤は、存在する場合、組成物の全重量の合計約０．５％～約６０％、好ましくは約０．７５％～約４０％、より好ましくは約１％～約３０％を構成する。

本明細書に記載されている一態様において、組成物は、化合物Ａのバイオアベイラビリティを改良するために賦形剤として１つ以上の薬学的に許容可能な界面活性剤を任意選択的に含む。使用され得る界面活性剤の非限定例として、第４級アンモニウム化合物、例えば、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、例えば、ノノキシノール９、ノノキシノール１０及びオクトキシノール９、ポロキサマー（ポリオキシエチレン及びポリプロピレンブロックコポリマー、例えば、ポロキサマー４０７）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び油、例えば、ポリオキシエチレン（８）、カプリル／カプリン酸モノ－及びジグリセリド、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油及びポリオキシエチレン（４０）水添ヒマシ油、ポリエチレンアルキルエーテル、例えば、ポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレン（４０）ステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０）、プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えば、ラウリン酸プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸及びその塩、例えば、オレイン酸、オレイン酸ナトリウム及びオレイン酸トリエタノールアミン、グリセリル脂肪酸エステル、例えば、モノラウリン酸ソルビタン、ソルビタンモノオレエート、モノパルミチン酸ソルビタン及びモノステアリン酸ソルビタン、チロキサポール、ならびにこれらの混合物が挙げられる。本明細書に記載されている別の態様において、陰イオン性界面活性剤、例えば、ポロキサマー４０７が特に好ましい。かかる界面活性剤は、存在する場合、組成物の全重量の合計約０．２５％～約２０％、好ましくは約０．４％～約１０％、より好ましくは約０．５％～約５％を構成する。

本明細書に記載されている一態様において、組成物は、賦形剤として１つ以上の薬学的に許容可能な滑沢剤（付着防止剤及び／または流動促進剤を含む）を任意選択的に含む。好適な滑沢剤として、個々にまたは組み合わせてのいずれかで、ベヘン酸グリセリル；ステアリン酸マグネシウム、カルシウム及びナトリウムを含めたステアリン酸及びその塩；硬化植物油；コロイダルシリカ；タルク；ワックス；ホウ酸；安息香酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；フマル酸ナトリウム；塩化ナトリウム；ＤＬ－ロイシン；ポリエチレングリコール；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；ならびにラウリル硫酸マグネシウムが挙げられる。本明細書に記載されている別の態様において、ステアリン酸マグネシウムは、例えば、錠剤製剤の圧縮の際に機器と造粒された混合物との間の摩擦を低減するために使用される好ましい滑沢剤である。かかる滑沢剤は、存在する場合、組成物の全重量の約０．１％～約１０％、好ましくは約０．２５％～約５％、より好ましくは約０．５％～約３％を構成する。

好適な付着防止剤として、タルク、トウモロコシデンプン、ＤＬ－ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸金属塩が挙げられる。タルクは、例えば、機器表面への製剤の粘着を低減するために、及び、組成物が混合されるときに静電気を低減するために使用される好ましい付着防止剤または流動促進剤である。タルクは、存在する場合、組成物の全重量の約０．１％～約１０％、より好ましくは約０．２５％～約５％、なおより好ましくは約０．５％～約２％を構成する。
流動促進剤は、固体製剤の粉末の流れを促進するために使用され得る。好適な流動促進剤として、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、粉末セルロース及び三ケイ酸マグネシウムが挙げられる。コロイド状二酸化ケイ素が特に好ましい。かかる流動促進剤は、存在する場合、組成物の全重量の約０．１％～約５％、より好ましくは約０．２５％～約５％、より好ましくは約０．５％～約３％を構成する。

他の賦形剤、例えば、着色料、香味料及び甘味料が医薬分野において公知であり、本明細書に記載されている組成物において使用され得る。錠剤は、例えば、腸溶コーティング、非機能性の化粧コーティング、乾燥粉末圧縮コーティングによってコーティングされていても、コーティングされていなくてもよい。本明細書に記載されている組成物は、例えば、緩衝剤をさらに含み得る。
本明細書に記載されている一態様において、医薬組成物は、約４０％～約６０重量％の、化合物Ａ及びＨＰＭＣ－ＡＳのＡＳＤ、好ましくはＳＤＤを含み、ここで、ＨＰＭＣ－ＡＳに対する化合物Ａの比が約１０：９０～約４０：６０である。別の態様において、医薬組成物は、約３０％～約５０％の微結晶性セルロース及びラクトース一水和物、約１％～約６重量％の範囲のクロスカルメロースナトリウム、約０．５％～約５重量％の範囲のポロキサマー４０７、ならびに約０．５％～約３重量％の範囲のステアリン酸マグネシウムをさらに含む。別の態様において、医薬組成物は、約０．５％～約２％の範囲のコロイド状二酸化ケイ素をさらに含む。

本明細書に記載されている一態様において、医薬組成物を調製するためのプロセスは、化合物ＡのＡＳＤ混合体を１つ以上の賦形剤と混ぜ合わせて混合体を形成すること、次いで、混合体を錠剤化またはカプセル化してそれぞれ錠剤またはカプセルを形成することを含む。
本明細書に記載されている別の態様において、図１に示されているように、医薬組成物を調製するためのプロセスは、（ａ）化合物ＡのＡＳＤを１つ以上の賦形剤と混ぜ合わせて混合体を形成すること、（ｂ）混合体を造粒して粒状物を形成すること、及び（ｃ）粒状物を錠剤化またはカプセル化してそれぞれ錠剤またはカプセルを形成することを含む。粒状物は、乾燥造粒として最初に調製されてよい。乾燥造粒は、圧縮により、例えば、ローラ圧縮またはスラッギングにより、続いて、例えば、篩において砕くまたはブレンダもしくはミルにおいて剪断するプロセスにより、粒子状物を形成することによって達成され得る。滑沢剤は、錠剤化の前に好ましくは添加される。粒状物の調製は、低または高剪断下に独立して実施され得る。好ましいプロセスは、許容可能な含量均一性を示し、容易に崩壊し、重量変動がカプセル充填または錠剤化の際に確実に制御され得るように十分に容易に流動し、バッチが選択された機器において加工されて許容可能な剤形特性を示すことができるようにバルクにおいて十分に緻密である粒状物を形成する。

本明細書に記載されている錠剤組成物のための賦形剤は、標準の崩壊アッセイにおいて、約３０分未満、好ましくは約２０分以下、より好ましくは約１０分以下、なおより好ましくは約５分以下の崩壊時間を付与するように好ましくは選択される。

化合物Ａの治療用量
本明細書に記載されている一態様において、医薬組成物は、用量単位として投与される化合物ＡのＡＳＤの単位剤形を含む。用語「用量単位」は、本明細書において、本事例の化合物Ａにおいて、治療効果を付与するために単回経口投与に好適な量の治療または予防剤を含有する医薬組成物の部分を意味する。典型的には、１用量単位は、所望の効果を生じさせるのに十分な量の上記剤を含む用量を付与するために単回投与あたりで望まれるものである。かかる用量の投与は、必要に応じて繰り返され得る。
本明細書において使用されているとき、用語「有効量」、「予防有効量」または「治療有効量」は、所望の予防、治療、軽減、阻害または防止効果を、これを必要とする患者におけるがんにおいて生じるのに有効である、ＡＳＤの形態の化合物Ａの量を意味する。

本明細書において使用されているとき、用語「有効量」は、ＡＳＤの形態の化合物Ａを含む医薬組成物を患者に投与することに関連して、患者においてまたは患者細胞（複数可）において、適用できる場合には、以下の効果のうちの少なくとも１つ以上を達成するのに十分である、ＡＳＤの形態の化合物Ａの量を指す：（ｉ）腫瘍増殖の阻害；（ｉｉ）腫瘍のサイズもしくは量の低減；（ｉｉｉ）これに関連するがんまたは症状の重篤度の低減もしくは軽減；（ｉｖ）これに関連するがんまたは症状の進行の防止；（ｖ）これに関連するがんまたは症状の退行；（ｖｉ）これに関連するがんまたは症状の発症もしくは発現の防止；（ｖｉｉ）がんまたはがんに関連する症状の再発の防止；（ｖｉｉｉ）がんに関連する症状の持続の低減；（ｉｘ）がん幹細胞もしくは腫瘍幹細胞集団の低減もしくは排除；（ｘ）腫瘍もしくは新生物の成長の低減もしくは排除；（ｘｉ）がん細胞もしくは腫瘍細胞の増殖の低減もしくは排除；（ｘｉｉ）腫瘍もしくは新生物の過剰発現の形成の低減もしくは排除；（ｘｉｉｉ）原発、局所及び／もしくは転移がんの根絶もしくは制御；（ｘｉｖ）患者の死亡率の低減；（ｘｖ）寛解患者数の増加；（ｘｖｉ）患者における寛解期間の増加；（ｘｖｉｉ）腫瘍もしくは新生物のサイズが、当該サイズが増加しない、もしくは、当業者に利用可能な従来の方法、例えば、ＭＲＩ、Ｘ線及びＣＡＴスキャンによって測定される、標準治療の実施後の腫瘍のサイズ未満で増加するように維持もしくは制御されること；（ｘｖｉｉｉ）疾患の進行の遅延の増加；（ｘｉｘ）患者の生存の増加；（ｘｘ）患者の入院発生率の低減；（ｘｘｉ）患者の入院期間の低減；（ｘｘｉｉ）別の治療の予防もしくは治療効果（複数可）の向上もしくは改良；（ｘｘｉｉｉ）がんに関連する症状の数の低減；（ｘｘｉｖ）患者の無がんでの生存の増加；ならびに／または（ｘｘｖ）がん患者の無症状での生存の増加。

概して、用語「有効量」はまた、約４０～約２００Ｋｇの範囲の体重を有する患者または対象の単回、分割、または持続用量で約０．００１ｍｇ／Ｋｇ／日～約５００ｍｇ／Ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／Ｋｇ／日～約５００ｍｇ／Ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ～約５００ｍｇ／Ｋｇ／日、または約１．０ｍｇ／日～約５００ｍｇ／Ｋｇ／日の範囲である、患者に投与されるＡＳＤの形態の化合物Ａの量も含む（かかる用量は、この範囲を超えるまたはこれ未満の患者または対象、特に４０Ｋｇ未満の子どもについては調整される場合がある）。典型的な成人対象は、約６０～約１００Ｋｇの範囲のメジアン体重を有すると予期される。対象についての有効量は、対象の体重、大きさ、及び健康を含めた様々な因子にも左右されよう。所与の患者の有効量は、臨床医の技能及び判断に従って決定され得る。

１日用量が対象または患者の体重に基づいて調整される別の態様において、ＡＳＤの形態の化合物Ａは、約２、５、１０、２０、５０、８０、１００、１５０、２００、２５０、３００または５００ｍｇ／Ｋｇ／日で送達用に製剤化されてよい。対象または患者の体重に基づいて調整される１日用量は、単回、分割、または持続用量で投与されてよい。ＡＳＤの形態の化合物Ａの用量が１日あたり１回を超えて与えられる別の態様において、当該用量は、１日あたり１回、２回、３回またはこれを超えて投与されてよい。別の態様において、対象には、ＡＳＤの形態の化合物Ａの有効量の１回以上の用量が投与され、有効量は、各回について同じでなくてもよい。本明細書に記載されている別の態様は、約０．００１ｍｇ／Ｋｇ／日～約５００ｍｇ／Ｋｇ／日の範囲のＡＳＤの形態の化合物Ａの有効量を含む。
本明細書に記載されている範囲内で、必要とする対象においてがんを処置するための医薬の製造においてまたはこれを処置するための方法において使用するＡＳＤの形態での「有効量」の化合物Ａが、約０．１ｎｇ～約３５００ｍｇの範囲の量で毎日投与され；約０．１μｇ～約３５００ｍｇの範囲の量で毎日投与され；約０．１ｍｇ～約３５００ｍｇの範囲の量で毎日投与され；約１ｍｇ～約３５００ｍｇの範囲の量で毎日投与され；約１ｍｇ～約３０００ｍｇの範囲の量で毎日投与され；約０．０５ｍｇ～約１５００ｍｇの範囲の量で毎日投与され；約０．５ｍｇ～約１５００ｍｇの範囲の量で毎日投与され；約１ｍｇ～約１５００ｍｇの範囲の量で毎日投与され；約５ｍｇ～約１５００ｍｇの範囲の量で毎日投与され；約１０ｍｇ～約６００ｍｇの範囲の量で毎日投与され；約０．５ｍｇ～約２０００ｍｇの範囲の量で毎日投与され；または、約５．０ｍｇ～約１５００ｍｇの範囲の量で毎日投与されることを含むことが意図される。
本明細書に記載されている別の態様は、約０．１ｎｇ～約３５００ｍｇの範囲の、ＡＳＤの形態での有効量の化合物Ａを含む。

本明細書に記載されている一態様において、医薬組成物は、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、または約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、または約５０ｍｇ～約２００ｍｇの範囲の治療有効用量で投与される錠剤またはカプセルである。本明細書に記載されている別の態様において、典型的な用量単位は、約１０、２０、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０または４００ｍｇの化合物ＡをＡＳＤとして含有する。一態様において、成人では、本明細書に記載されている組成物における用量単位あたりのＡＳＤの形態の化合物Ａの治療有効量は、典型的には、約５０ｍｇ～約４００ｍｇである。別の態様において、本明細書に記載されている組成物における用量単位あたりのＡＳＤの形態の化合物Ａの治療有効量は、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇまたは約２００ｍｇである。別の態様において、本明細書に記載されている、用量単位あたりのＡＳＤの形態の化合物Ａの治療有効量は、約５０ｍｇまたは約２００ｍｇのいずれかである。ＡＳＤの形態の化合物Ａの治療有効量を含有する用量単位は、所望の１日投薬量を達成するのに使用される所望の投与頻度を収容するように選択され得る。

本明細書に記載されている１つ以上の態様において、任意のタイプのがんのために投与されるＡＳＤの形態の化合物Ａの組成物に関する有効量は、当業者に公知の、患者の細胞もしくは細胞株を使用する細胞培養アッセイから得られるｉｎ ｖｉｔｒｏ結果によって、または、関係する動物モデル、例えば、マウス、チンパンジー、マーモセットまたはタマリン動物モデルからのｉｎ ｖｉｖｏ結果によって最初に推定され得る。関係する動物モデルは、適切な濃度範囲及び投与経路を決定するのに使用されてもよい。かかる情報は、次いで、ヒトにおける投与に有用な用量及び経路を決定するのに使用され得る。治療効能及び毒性、例えば、ＥＤ₅₀（集団の５０％に治療的に有効な用量）及びＬＤ₅₀（集団の５０％に対して致死性である用量）は、細胞培養における標準の薬学的手順または動物実験において決定されてよい。毒性及び治療効果間の用量比は、治療指数と称され、比ＬＤ₅₀／ＥＤ₅₀として表記され得る。いくつかの態様において、有効量は、大きな治療指数が達成されるようになっている。さらなる態様において、投薬量は、毒性をほとんど有さないまたは全く有さないＥＤ₅₀を含む血漿濃度の範囲内である。投薬量は、用いられる剤形、患者の感度、及び投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。

本明細書に記載されている一態様において、ＡＳＤの形態の化合物Ａに関して観察される濃度－生物学的効果（薬力学的）関係は、約０．００１μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬ、約０．０１μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬ、約０．０５μｇ／ｍＬ～約１０μｇ／ｍＬ、または約０．１μｇ／ｍＬ～約５μｇ／ｍＬの範囲の標的血漿濃度を示唆する。本明細書に記載されている別の態様において、標的血漿濃度は、約３時間・μｇ／ｍＬ～約７０時間・μｇ／ｍＬ、約３時間・μｇ／ｍＬ～約６０時間・μｇ／ｍＬ、約３時間・μｇ／ｍＬ～約５０時間・μｇ／ｍＬ、約３時間・μｇ／ｍＬ～約４０時間・μｇ／ｍＬ、約３時間・μｇ／ｍＬ～約３０時間・μｇ／ｍＬ、約３時間・μｇ／ｍＬ～約２０時間・μｇ／ｍＬ、約３時間・μｇ／ｍＬ～約１０時間・μｇ／ｍＬなどの範囲、またはこれらの間の任意の範囲にあってよい。

かかる血漿濃度を達成するために、ＡＳＤの形態の化合物Ａは、約４０～約１００ｋｇの体重の患者についての単回、分割、または持続用量で投与経路に応じて０．００１μｇ～１００，０００ｍｇで変動する用量で投与されてよい（かかる用量は、この範囲を超えるまたはこれ未満の患者、特に４０Ｋｇ未満の子どもについては調整される場合がある）。
正確な投薬量は、対象に関係する因子の観点から熟練者によって決定される。投薬量及び投与は、十分なレベルの活性剤（複数可）を付与するようにまたは所望の効果を維持するように調整されてよい。考慮され得る投与因子として、疾患状態の重篤度、対象の全体的な健康、対象の民族性、年齢、体重及び性、食餌、投与の時間及び頻度、複合薬（複数可）、反応感度、薬物代謝に関する毒性への耐性、他のがん治療及びレジメンの経験、ならびにかかる治療及びレジメンへの耐性／応答が挙げられる。長時間作用型医薬組成物は、特定の製剤の半減期及びクリアランス速度に応じて、２、３もしくは４日毎、週に１回、または２週間に１回投与されてよい。

ＡＳＤの形態の化合物Ａは、経口、眼内、直腸、頬側、局所、経鼻、眼、皮下、筋肉内、静脈内（ボーラス及び点滴）、脳内、経皮、ならびに経肺投与経路を介して対象に投与されてよい。
用語「経口投与」は、本明細書において、対象への治療剤またはその組成物の任意の送達形態を含み、ここで、当該剤または組成物は、当該剤または組成物が直ちに飲み込まれるか否かにかかわらず、対象の口腔に入れられる。剤の吸収は、口腔、食道、胃、十二指腸、回腸及び結腸を含む消化管のいずれかの部分（複数可）において生じ得る。用語「経口送達可能な」は、本明細書において、経口投与に好適であることを意味する。

ＡＳＤ組成物の使用
本明細書に開示されている剤形のいずれかを含む、アモルファス固体分散体（ＡＳＤ）の形態の化合物Ａの医薬組成物は、必要とする対象に、治療有効量の、組成物の経口剤形を投与することによって、固形腫瘍及び血液癌を含めた様々なタイプのがんの処置において使用され得る。投与される剤形は、本明細書に開示されているように、化合物Ａの固体分散体を好ましくは含む。

本明細書に記載されている一態様は、本明細書に開示されているアモルファス固体分散体の形態の化合物Ａの医薬組成物によって処置され得るがんのタイプの非限定例、例えば：白血病、例えば、限定されないが、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、例えば、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、及び赤白血病、ならびに骨髄異形成症候群；慢性白血病、例えば、限定されないが、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病；真性赤血球増加症；リンパ腫、例えば、限定されないが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫；多発性骨髄腫、例えば、限定されないが、くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞白血病、孤立性プラカンサー細胞腫及び髄外プラカンサー細胞腫；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症；良性単クローン性免疫グロブリン血症；重鎖病；骨及び結合組織肉腫、例えば、限定されないが、骨の肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫瘍、骨の線維肉腫、脊索腫、骨膜肉腫、軟部組織の肉腫、血管肉腫（血管の肉腫）、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、神経鞘腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫；脳グリア腫瘍（すなわち、神経膠腫）、例えば、限定されないが、星状細胞腫、上衣腫、乏突起膠腫、脳幹神経膠腫、視神経膠腫、びまん性橋膠腫、混合性神経膠腫（すなわち、乏突起星細胞腫）、膠芽細胞腫、多形性膠芽腫、非グリア腫瘍、聴神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫、原発性脳リンパ腫；限定されないが、腺管癌腫、腺癌、小葉（がん細胞）癌腫、腺管内癌腫、髄様乳癌、粘液性乳癌、乳管癌、乳頭癌、パジェット病、及び炎症性乳癌を含めた乳癌；副腎癌、例えば、限定されないが、褐色細胞腫及び副腎皮質癌腫；甲状腺癌、例えば、限定されないが、甲状腺乳頭癌または濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌及び未分化甲状腺癌；膵臓癌、例えば、限定されないが、インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ＶＩＰ産生腫瘍、ソマトスタチン産生腫瘍、及びカルチノイドまたは膵島細胞腫瘍；下垂体癌、例えば、限定されないが、クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、末端肥大症、及び尿崩症；眼の癌、例えば、限定されないが、眼黒色腫、例えば、虹彩黒色腫、脈絡膜黒色腫、及び毛様体黒色腫、ならびに網膜芽腫；膣癌、例えば、扁平上皮細胞癌腫、腺癌、及び黒色腫；外陰癌、例えば、扁平上皮細胞癌腫、黒色腫、腺癌、基底細胞癌腫、肉腫、及びパジェット病；子宮頸癌、例えば、限定されないが、扁平上皮細胞癌腫、及び腺癌；子宮癌、例えば、限定されないが、子宮内膜癌腫及び子宮肉腫；卵巣癌、例えば、限定されないが、上皮性卵巣癌腫、境界型腫瘍、胚細胞腫瘍、及び間質性腫瘍；食道癌、例えば、限定されないが、扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞癌腫、粘膜表皮癌腫、腺扁平上皮癌腫、肉腫、黒色腫、プラカンサー細胞腫、いぼ状癌腫、及び燕麦細胞（がん細胞）癌腫；胃癌、例えば、限定されないが、腺癌、菌状（ポリープ様）、潰瘍性、表在性拡大性、びまん性拡大性、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫、及びがん肉腫；結腸癌；直腸癌；肝臓癌、例えば、限定されないが、肝細胞癌腫及び肝芽腫；胆嚢癌、例えば、腺癌；胆管癌、例えば、限定されないが、乳頭、結節性、及びびまん性；肺癌、例えば、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞癌腫（表皮癌腫）、腺癌、大細胞癌腫及び小細胞肺癌；精巣癌、例えば、限定されないが、胚腫瘍、セミノーマ、未分化、古典型（典型）、精母細胞性非セミノーマ、胎生期癌腫、奇形腫癌腫、絨毛腫（卵黄嚢腫瘍）、前立腺癌、例えば、限定されないが、前立腺上皮内新生物、腺癌、平滑筋肉腫、及び横紋筋肉腫；腎癌；口腔癌、例えば、限定されないが、扁平上皮細胞癌腫；基底癌；唾液腺癌、例えば、限定されないが、腺癌、粘膜表皮癌腫、及び腺様嚢胞癌腫；咽頭癌、例えば、限定されないが、扁平上皮細胞癌、及びいぼ状；皮膚癌、例えば、限定されないが、基底細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫及び黒色腫、表在性拡大性黒色腫、結節性黒色腫、悪性黒子性黒色腫、末端性黒子性黒色腫；腎臓癌、例えば、限定されないが、腎細胞癌腫、腺癌、副腎腫、線維肉腫、移行細胞癌（腎盂及び／または尿管）；ウィルムス腫瘍；膀胱癌、例えば、限定されないが、移行細胞癌腫、扁平上皮細胞癌、腺癌、がん肉腫を含む。また、がんには、粘液肉腫、骨肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮腫、中皮腫、滑液腫瘍、血管芽細胞腫、上皮癌腫、嚢胞腺癌、気管支癌腫、汗腺癌腫、皮脂腺癌腫、乳頭癌腫及び乳頭腺癌が含まれる（かかる障害の概説については、Ｆｉｓｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｄ Ｅｄ．，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ ａｎｄ Ｍｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｉｎｆｏｒｍｅｄ Ｄｅｃｉｓｉｏｎｓ：Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｂｏｏｋ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ａｎｄ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ，Ｖｉｋｉｎｇ Ｐｅｎｇｕｉｎ，Ｐｅｎｇｕｉｎ Ｂｏｏｋｓ Ｕ．Ｓ．Ａ．，Ｉｎｃ．，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａを参照されたい）。

本明細書に記載されている別の態様は、本明細書に開示されているＡＳＤの形態の化合物Ａの医薬組成物によって処置され得るがんのタイプのさらなる例、例えば：膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺及び皮膚のものを含めた癌腫；扁平上皮細胞癌腫を含めた癌腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫を含めた、リンパ系の造血器腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病及び前骨髄性白血病を含めた、骨髄系の造血器腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含めた、間葉由来の腫瘍；黒色腫、セミノーマ、奇形癌、神経芽細胞腫を含めた、他の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、及び神経鞘腫を含めた、中枢及び末梢神経系の腫瘍；線維肉腫、横紋筋肉腫、及び骨肉腫を含めた、間葉由来の腫瘍；ならびに黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、セミノーマ、甲状腺濾胞性癌及び奇形癌を含めた、他の腫瘍を含む。

本明細書に記載されている別の態様は、本明細書に開示されているＡＳＤの形態の化合物Ａの医薬組成物によって処置され得るがんのタイプのさらなる例、例えば：限定されないが：濾胞性リンパ腫、ｐ５３変異によるがん腫、乳房、前立腺及び卵巣のホルモン依存性腫瘍、ならびに前がん病変、例えば、家族性腺腫性ポリポーシス、及び骨髄異形成症候群を含めた、アポトーシスにおける異常に関連するがんを含む。本明細書に記載されている別の態様は、本明細書に開示されているＡＳＤの形態の化合物Ａの医薬組成物によって処置され得るがんのタイプのさらなる例、例えば：本明細書に記載されている方法によって処置される、悪性もしくは異常増殖性変化（例えば、化生及び異形成）、または皮膚、肺、肝臓、骨、脳、胃、結腸、乳房、前立腺、膀胱、腎臓、膵臓、卵巣、及び／もしくは子宮の過剰増殖性障害を含む。本明細書に記載されている別の態様は、本明細書に開示されているＡＳＤの形態の化合物Ａの医薬組成物によって処置され得るがんのタイプのさらなる例、例えば：肉腫または黒色腫を含む。

特定の態様において、本明細書に記載されているように処置されるがんは、白血病、リンパ腫または骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）である。本明細書に記載されている方法によって処置され得る白血病及び他の血液感染性癌の非限定例として、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、急性単芽球性白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、及び有毛細胞白血病が挙げられる。
本明細書に記載されている方法によって処置され得るリンパ腫の非限定例として、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、及び真性赤血球増加症が挙げられる。

別の態様において、本明細書に記載されているように処置されるがんは、固形腫瘍である。本明細書に記載されている方法によって処置され得る固形腫瘍の例として、限定されないが、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、大腸癌、腎臓癌、膵臓癌、骨肉腫、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻腔癌、咽頭癌、扁平上皮細胞癌腫、基底細胞癌腫、腺癌、汗腺癌腫、皮脂腺癌腫、乳頭癌腫、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌腫、気管支癌腫、腎細胞癌腫、肝癌、胆管癌腫、絨毛腫、セミノーマ、胎生期癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、小細胞肺癌腫、膀胱癌腫、肺癌、上皮癌腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、皮膚癌、黒色腫、神経芽細胞腫、及び網膜芽腫が挙げられる。

別の態様において、本明細書に記載されているように処置されるがんとして、限定されないが、脳癌、胃癌、血液癌、肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、前立腺癌、唾液腺癌、結腸直腸癌腫、肝細胞癌腫、肝臓癌腫、乳房癌腫もしくは肉腫、食道癌腫もしくは肉腫、胃癌腫もしくは肉腫、線維肉腫、膠芽細胞腫、びまん性橋膠腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫または慢性もしくは急性骨髄性白血病が挙げられる。
別の態様において、本明細書に記載されているように処置されるがんとして、限定されないが、改良された手術及び照射技術にもかかわらず治療後に再発する腫瘍が挙げられる。腫瘍再発は、多くの理由で起こる可能性があり、１つの妥当な説明が、腫瘍集団におけるがん幹細胞（ＣＳＣ）または腫瘍幹細胞（腫瘍開始細胞）の存在である。ＣＳＣは、任意のタイプの血液癌、固形腫瘍癌または転移癌に対しての幹細胞の集団として定義される。腫瘍幹細胞は、腫瘍内で特に見られるものである。いずれも、正常幹細胞と同様の特性を有する。正常幹細胞と同様に、ＣＳＣ及び腫瘍幹細胞は、自己複製能力を有する。正常幹細胞とは異なり、しかし、ＣＳＣ及び腫瘍幹細胞は、最終分化できず、無限に増殖する。これらの向上したＤＮＡ修復能はまた、これらをがん細胞及び腫瘍細胞を殺傷するように設計された細胞毒性の化学療法薬に耐性にし得る。そのため、ＣＳＣ及び腫瘍幹細胞の標的化は、有効ながん処置のためのアプローチとなり得る。１つのさらなるアプローチは、ＣＳＣ及び腫瘍幹細胞の自己再生能の維持に関与する様々な転写因子を標的化することである。

本明細書において使用されているとき、用語「処置する」、「処置」または「処置すること」は：（ｉ）疾患、障害及び／もしくは病状が、当該疾患、障害及び／もしくは病状を生じ易くなっている可能性があるが当該疾患、障害及び／もしくは病状を有するとまだ診断されていない対象において生じることを防止すること；（ｉｉ）疾患、障害及び／もしくは病状を阻害すること、すなわち、その発症を阻むこと；ならびに／または（ｉｉｉ）疾患、障害及び／もしくは病状を緩和する、すなわち、疾患、障害及び／もしくは病状の退行を引き起こすことを指す。
本明細書において使用されているとき、用語「対象」は、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、ネズミ、クマネズミ、イヌ及びネコ種のメンバーを指す。いくつかの態様において、対象は、哺乳動物または温血脊椎動物である。他の態様において、対象は、ヒトである。本明細書において使用されているとき、用語「患者」は、「対象」及び「ヒト」と互換可能に使用されてよい。
ある特定の態様において、対象は、０～６ヶ月、６～１２ヶ月、６～１８ヶ月、１８～３６ヶ月、１～５歳、５～１０歳、１０～１５歳、１５～２０歳、２０～２５歳、２５～３０歳、３０～３５歳、３５～４０歳、４０～４５歳、４５～５０歳、５０～５５歳、５５～６０歳、６０～６５歳、６５～７０歳、７０～７５歳、７５～８０歳、８０～８５歳、８５～９０歳、９０～９５歳または９５～１００歳であるヒトである。いくつかの態様において、対象は、ヒト乳児である。他の態様において、対象は、ヒト幼児である。他の態様において、対象は、ヒト小児である。他の態様において、対象は、ヒト成体である。さらに他の態様において、対象は、高齢のヒトである。

本明細書において使用されているとき、用語「高齢のヒト」は、６５歳以上のヒトを指し；用語「ヒト成体」は、１８歳以上であるヒトを指し；用語「ヒト小児」は、１歳～１８歳であるヒトを指し；用語「ヒト乳児」は、新生児から１歳のヒトを指し；用語「ヒト幼児」は、１歳～３歳であるヒトを指す。
ある特定の態様において、対象は、免疫不全状態もしくは免疫抑制状態にある、または、免疫不全もしくは免疫抑制となるリスクがある。ある特定の態様において、対象は、免疫抑制療法を受けているまたはそれから回復している。ある特定の態様において、対象は、がん、ＡＩＤＳ、または細菌感染になるリスクがある。ある特定の態様において、対象は、手術、化学療法及び／または放射線療法を受けている、受ける予定である、または既に受けている。ある特定の態様において、対象は、嚢胞性線維症、肺線維症、または肺に影響する別の病状を有する。ある特定の態様において、対象は、組織移植を受けている、受ける予定である、または既に受けている。

いくつかの態様において、がんは、患者が従来の治療を中断するような、従来の「標準治療」の治療による処置に難治性となる場合がある。一態様において、理論によって拘束されないが、用語「難治性」は、がん細胞、腫瘍細胞、がん幹細胞または腫瘍幹細胞の少なくとも相当な部分が治療にもかかわらず増殖し続けることを意味する。がんが特定の治療に対して難治性であるかの決定は、かかる文脈において当該分野で受け入れられている「難治性」の意味を使用して、がん細胞、腫瘍細胞、がん幹細胞または腫瘍幹細胞に対する治療の影響を評価するための当該分野において公知の任意の方法によって、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏのいずれかでなされ得る。ある特定の態様において、難治性がんを有する患者は、がんが従来のまたは「標準治療」の治療に対して反応しないまたは耐性である患者である。ある特定の態様において、難治性がんを持つ患者は、進行するがんを有する。疾患の進行は、治療への臨床反応の欠如として、腫瘍もしくは新生物が有意に除去されなかったとき及び／または症状が有意に緩和されなかったときに実証される。患者が難治性がんを有しているかの決定は、かかる文脈において当該分野で受け入れられている「難治性」の意味を使用して、がんの処置のための治療の有効性を評価するための当該分野において公知の任意の方法によって、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏのいずれかでなされ得る。

ある特定の態様において、本明細書に記載されている方法によって処置される患者は、抗生剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、または他の生物療法、免疫療法もしくは抗がん治療によって既に処置されている患者である。これらの中でも、患者は、難治性がんを有する患者、または従来の治療には若すぎる患者である。いくつかの態様において、処置される患者は、いずれの事前の治療も受けていない、処置未経験である。上記の態様のいずれかにおいて、処置されるべき患者は、小分子治療を受けてよい。
いくつかの態様において、化合物ＡのＡＳＤ形態は、がんを発症するリスクがある患者のがんの発現を防止するために患者に予防的に投与されてよい。いくつかの態様において、化合物ＡのＡＳＤ形態は、従来の治療に対して副作用の影響を受け易い患者に治療的に投与されてよい。いくつかの態様において、化合物ＡのＡＳＤ形態が投与されている対象は、事前の治療を受けていない。他の態様において、化合物ＡのＡＳＤ形態は、事前の治療を受けた対象に投与される。いくつかの態様において、化合物ＡのＡＳＤ形態が投与される対象は、治療からの利益の欠如、治療からの副作用、または許容されないレベルの毒性に起因して、事前の治療を中断している。

いくつかの態様において、化合物ＡのＡＳＤ形態が投与される対象は、手術、化学療法、抗体療法、ホルモン療法及び／または放射線療法を受ける予定であるまたは受けている。ある特定の態様において、患者は、腫瘍または新生物を除去するための手術を既に受けている。ある特定の態様において、対象は、組織または臓器移植を受ける予定である、受けた、または受けている状態である。
化合物Ａの任意の組成物について、任意のタイプのがんのために投与される有効量は、当業者に公知の、患者の細胞もしくは細胞株を使用する細胞培養アッセイから得られるｉｎ ｖｉｔｒｏ結果によって、または、関係する動物モデル、例えば、マウス、チンパンジー、マーモセットまたはタマリン動物モデルからのｉｎ ｖｉｖｏ結果によって最初に推定され得る。関係する動物モデルは、適切な濃度範囲及び投与経路を決定するのに使用されてもよい。かかる情報は、次いで、ヒトにおける投与に有用な用量及び経路を決定するのに使用され得る。治療効能及び毒性、例えば、ＥＤ₅₀（集団の５０％に治療的に有効な用量）及びＬＤ₅₀（集団の５０％に対して致死性である用量）は、細胞培養における標準の薬学的手順または動物実験において決定されてよい。毒性及び治療効果間の用量比は、治療指数と称され、比ＬＤ₅₀／ＥＤ₅₀として表記され得る。いくつかの態様において、有効量は、大きな治療指数が達成されるようになっている。さらなる態様において、投薬量は、毒性をほとんど有さないまたは全く有さないＥＤ₅₀を含む血漿濃度の範囲内である。投薬量は、用いられる剤形、患者の感度、及び投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。

より詳細には、化合物Ａに関して観察される濃度－生物学的効果（薬力学的）関係は、およそ３時間・μｇ／ｍＬ～およそ７０時間・μｇ／ｍＬ、およそ３時間・μｇ／ｍＬ～およそ６０時間・μｇ／ｍＬ、およそ３時間・μｇ／ｍＬ～およそ５０時間・μｇ／ｍＬ、およそ３時間・μｇ／ｍＬ～およそ４０時間・μｇ／ｍＬ、およそ３時間・μｇ／ｍＬ～およそ３０時間・μｇ／ｍＬ、およそ３時間・μｇ／ｍＬ～およそ２０時間・μｇ／ｍＬ、およそ３時間・μｇ／ｍＬ～およそ１０時間・μｇ／ｍＬなど、またはこれらの間の任意の範囲の標的血漿濃度を示唆する。かかる血漿濃度を達成するために、本明細書に記載されている化合物Ａまたはその形態は、約４０～約１００ｋｇの体重の患者についての単回、分割、または持続用量で投与経路に応じて０．００１μｇ～１００，０００ｍｇで変動する用量で投与されてよい（かかる用量は、この範囲を超えるまたはこれ未満の患者、特に４０Ｋｇ未満の子どもについては調整される場合がある）。

正確な投薬量は、対象に関係する因子の観点から熟練者によって決定される。投薬量及び投与は、十分なレベルの活性剤（複数可）を付与するようにまたは所望の効果を維持するように調整されてよい。考慮され得る投与因子として、疾患状態の重篤度、対象の全体的な健康、対象の民族性、年齢、体重及び性、食餌、投与の時間及び頻度、複合薬（複数可）、反応感度、薬物代謝に関する毒性への耐性、他のがん治療及びレジメンの経験、ならびにかかる治療及びレジメンへの耐性／応答が挙げられる。

併用療法
上記に開示されている化合物ＡのＡＳＤ形態またはその医薬組成物を投与することによってがんを処置する方法は、必要とする対象に、有効量の、化合物ＡのＡＳＤ形態またはその医薬組成物を、抗がん剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫調節剤、抗血管形成剤、抗炎症剤、アルキル化剤、ステロイド性及び非ステロイド性抗炎症剤、鎮痛剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、ｂ２－アゴニスト、抗コリン剤、ホルモン剤、生物剤、チューブリン結合剤、グルココルチコイド、副腎皮質ステロイド剤、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗マラリア剤、抗ウイルス剤、抗生剤などから選択される１つ以上のさらなる剤；及び、任意選択的に放射線療法と組み合わせて投与することをさらに含み得る。

本明細書に記載されている方法によると、組み合わせ生成物は：（１）共製剤化して組み合わされた製剤で同時に投与もしくは送達されてよい；（２）別個の製剤として逐次的にもしくは並行して送達されてよい；または（３）当該分野において公知の任意の他の組み合わせレジメンによるものであってよい有効成分の組み合わせを含んでいてよい。交互治療において別個の製剤として送達されるとき、本明細書に記載されている方法は、例えば、限定することなく、別個の溶液、エマルション、懸濁液、錠剤、丸薬もしくはカプセルでの、または、別個のシリンジにおいて異なる注射による投与または送達を含んでいてよい。概して、交互で投与されるとき、有効投薬量の各有効成分が、一方の投薬に続いて他方が順次投与される。対照的に、並行または同時投与において、有効投薬量の２つ以上の有効成分が一緒に投与される。間欠の逐次的投与または並行する組み合わせ投与の様々な代替の組み合わせが使用されてもよい。

かかる剤の具体例として、限定されないが、免疫調節剤（例えば、インターフェロン、ペニシラミンなど）、抗血管形成剤、抗炎症剤（例えば、アドレノコルチコイド、コルチコステロイド（例えば、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン）、グルココルチコイド、ステロイド性及び非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、及びＣＯＸ－２阻害剤））、鎮痛剤、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト、メチルキサンチン、ザフィルルカスト、及びジレウトン）、β２－アゴニスト（例えば、アルブテロール、ビテロール、フェノテロール、イソエタリン、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルブタモール、テルブタリンホルモテロール、サルメテロール、及びサルブタモールテルブタリン）、抗コリン剤（例えば、臭化イプラトロピウム及び臭化オキシトロピウム）、抗菌剤（例えば、スルファサラジン、ダプソンなど）、抗ヒスタミン剤、抗マラリア剤（例えば、ヒドロキシクロロキン）、抗ウイルス剤（例えば、ヌクレオシドアナログ（例えば、ジドブジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルリジン、リバビリン、ホスカルネット、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、リトナビル、及びＡＺＴ）、ならびに抗生剤（例えば、ダクチノマイシン（旧アクチノマイシン）、ブレオマイシン、エリスロマイシン、ペニシリン、ミトラマイシン、及びアントラマイシン（ＡＭＣ））が挙げられる。

化合物ＡのＡＳＤ形態と組み合わせて使用され得るさらなる剤の具体例として、限定されないが：アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラサイクリン；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ビスナフィドジメシル酸塩；ビスホスホネート（例えば、パミドロネート（Ａｒｅｄｒｉａ（登録商標））、クロドロン酸ナトリウム（Ｂｏｎｅｆｏｓ（登録商標））、ゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標））、エチドロネート、イバンドロネート、シマドロネート、リセドロネート、及びチルドロネート）；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼルシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトールメシル酸塩；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；脱メチル化剤；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシル酸塩；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；エフロルニチン塩酸塩；ＥｐｈＡ２阻害剤；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸エステルナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；フルダラビンリン酸エステル；５－フルオロウラシル；フルオロシタビン；フォスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イルモホシン；イマチニブメシル酸塩；インターロイキンＩＩ（組み換えインターロイキンＩＩ、またはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ２ａ；インターフェロンアルファ２ｂ；インターフェロンアルファｎ１；インターフェロンアルファｎ３；インターフェロンベータＩａ；インターフェロンガンマＩｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸塩；ランレオチド酢酸塩；レナリドマイド；レトロゾール；リュープロリド酢酸塩；リアロゾール塩酸塩；ロメテレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；マイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；抗ＣＤ２抗体；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；ミトマイシン；ミトスペル；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペグアスパラガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシン硫酸塩；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トレミフェンクエン酸塩；トレストロン酢酸塩；トリシリビンリン酸塩；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン硫酸塩；ビンクリスチン硫酸塩；ビンデシン；ビンデシン硫酸塩；ビネピジン硫酸塩；ビングリシネート硫酸塩；ビンロイロシン硫酸塩；ビノレルビン酒石酸塩；ビンロシジン硫酸塩；ビンゾリジン硫酸塩；ボリチニブ；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩などが挙げられる。

本方法によって介在されるがんを処置する他の例として、抗がんまたは抗増殖剤による処置であって、抗がんまたは抗増殖剤が、限定されないが：２０－Ｅｐｉ－１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ３（ＭＣ１２８８、ＭＣ１３０１、ＫＨ１０６０）；５－エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ－ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背方化形態形成タンパク質－１；抗アンドロゲン、抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィディコリン；アポトーシス遺伝子調節因子；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ－ＣＤＰ－ＤＬ－ＰＴＢＡ（０－パルミトイル－ｌ－チオグリセロール）；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリンス；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ－アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルフォキシミン；カルシポトリオール；カルフォスチンＣ；カンプトセシン誘導体；カナリア痘ＩＬ－２；カペシタビン；カルボキサミド－アミノ－トリアゾール（ＣａＲｅｓｔ Ｍ３）；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼルシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス－ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェンアナログ；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチンアナログ；コナゲニン；クラムベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクフォスファート（ＹＮＫ０１またはＳｔａｒａｓｉｄ（登録商標））；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロダイデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デキスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ－５－アザシチジン；ジヒドロタキソール、ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチンアナログ；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルビシン塩酸塩；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、レスコール、ルピトール、ロバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチン）；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活性ペプチド；インスリン様成長因子－１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリンＮトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；リュープロリド／エストロゲン／プロゲステロン組み合わせ；リュープロレリン；レバミゾール；ＬＦＡ－３ＴＩＰ）；リアロゾール；線状ポリアミンアナログ；脂溶性二糖ペプチド；脂溶性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルートテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；細胞溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦトートメラーゼ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトマイシンアナログ；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽細胞成長因子－サポニン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質Ａ／マイコバクテリア細胞壁骨格（ＣＷＳ／ＭＰＬ）；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多腫瘍抑制剤に基づく療法；マスタード抗がん剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ－アセチルジナリン；Ｎ－置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスティップ；ナロキソン／ペンタゾシン組み合わせ；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節剤；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６－ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オラシン；経口サイトカイン誘発剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセルアナログ；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパラガーゼ；ペルデシン（ＢＣＸ ３４）；ペントサン多硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；パーフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコールデヒドロゲナーゼ；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金－トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａ系免疫変調成分；タンパク質キナーゼＣ阻害剤（微細藻）；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ－ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；ルテニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣体；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節剤；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分割阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；５－フルオロウラシル；ロイコボリン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルロピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロマイド；テニポシド；テトラクロロデカオキサイド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣体；チマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンスズ；チラパザミン；チタノセンビクロリド；トプセンチン；トレミフェン；分化全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子治療；サリドマイド；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ボリチニブ；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマーなどから選択される、上記処置が挙げられる。

いくつかの態様において、さらなる剤は、化合物ＡのＡＳＤ形態と組み合わせて使用される１つ以上の免疫調節剤（複数可）である。免疫調節剤の非限定例として、タンパク質剤、例えば、サイトカイン、ペプチド模倣体、ならびに抗体（例えば、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、Ｆｖ、ＳｃＦｖ、ＦａｂまたはＦ（ａｂ）２フラグメントまたはエピトープ結合フラグメント）、核酸分子（例えば、アンチセンス核酸分子及び三重ヘリックス）、がん分子、有機化合物、及び無機化合物が挙げられる。
特に、化合物ＡのＡＳＤ形態と組み合わせて使用され得る１つ以上の免疫調節剤として、限定されないが、メトトレキサート、レフルノミド、シクロホスファミド、サイトキサン、シクロスポリンＡ、ミノサイクリン、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、抗生剤（例えば、ＦＫ５０６（タクロリムス））、メチルプレドニゾロン（ＭＰ）、コルチコステロイド、ステロイド、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン（シロリムス）、ミゾリビン、デオキシスペルグアリン、ブレキナル、マロノニトリロアミンド（例えば、レフルノミド）、Ｔ細胞受容体調節因子、サイトカイン受容体調節因子、及びマスト細胞調節因子が挙げられる。

一態様において、免疫調節剤は、化学療法剤である。代替の態様において、免疫調節剤は、化学療法剤以外の免疫調節剤である。いくつかの態様において、本明細書に記載されているさらなる剤は、免疫調節剤ではない。
いくつかの態様において、さらなる剤は、化合物ＡのＡＳＤ形態と組み合わせて使用され得る１つ以上の抗血管形成剤（複数可）である。抗血管形成剤の非限定例として、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質、抗体（例えば、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、Ｆｖ、ＳｃＦｖ、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ）２フラグメント、及びその抗原結合フラグメント）、例えば、血管形成を低減または阻害する、ＴＮＦ－α、核酸分子（例えば、アンチセンス分子または三重ヘリックス）、有機分子、無機分子、及びがん分子に免疫特異的に結合する抗体が挙げられる。他の態様において、本明細書に記載されているさらなる剤は、抗血管形成剤ではない。

いくつかの態様において、化合物ＡのＡＳＤ形態と組み合わせて使用され得るさらなる剤は、１つ以上の抗炎症剤（複数可）である。抗炎症剤の非限定例として、炎症性疾患を処置するのに有用である任意の抗炎症剤が挙げられる。抗炎症剤の非限定例として、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド性抗炎症薬、抗コリン剤（例えば、硫酸アトロピン、硝酸メチルアトロピン、及び臭化イプラトロピウム（ＡＴＲＯＶＥＮＴ（登録商標））、□２－アゴニスト（例えば、アルブテロール（ＶＥＮＴＯＬＩＮ（登録商標）及びＰＲＯＶＥＮＴＩＬ（登録商標））、ビトールテロール（ＴＯＲＮＡＬＡＴＥ（登録商標））、レバルブテロール（ＸＯＰＯＮＥＸ（登録商標））、メタプロテレノール（ＡＬＵＰＥＮＴ（登録商標））、ピルブテロール（ＭＡＸＡＩＲ（登録商標））、テルブタリン（ＢＲＥＴＨＡＩＲＥ（登録商標）及びＢＲＥＴＨＩＮＥ（登録商標））、アルブテロール（ＰＲＯＶＥＮＴＩＬ（登録商標）、ＲＥＰＥＴＡＢＳ（登録商標）、及びＶＯＬＭＡＸ（登録商標））、ホルモテロール（ＦＯＲＡＤＩＬ ＡＥＲＯＬＩＺＥＲ（登録商標））、サルメテロール（ＳＥＲＥＶＥＮＴ（登録商標）及びＳＥＲＥＶＥＮＴ ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（ＵＮＩＰＨＹＬ（登録商標）、ＴＨＥＯ－ＤＵＲ（登録商標）、ＳＬＯ－ＢＩＤ（登録商標）、及びＴＥＨＯ－４２（登録商標）））などが挙げられる。ＮＳＡＩＤの例として、限定されないが、アスピリン、イブプロフェン、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））、ジクロフェナク（ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、エトドラク（ＬＯＤＩＮＥ（登録商標））、フェノプロフェン（ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、ケトロラク（ＴＯＲＡＤＯＬ（登録商標））、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ（登録商標））、ナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標））、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、トルメチン（ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標））、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））、ナプロキセン（ＡＬＥＶＥ（登録商標）、ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標））、ケトプロフェン（ＡＣＴＲＯＮ（登録商標））、ナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標））などが挙げられる。かかるＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼ酵素（例えば、ＣＯＸ－１及び／またはＣＯＸ－２）を阻害することによって機能する。ステロイド性抗炎症薬の例として、限定されないが、グルココルチコイド、デキサメタゾン（ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）））、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン（ＰＲＥＤＮＩＳＯＮＥ（登録商標）及びＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標））、プレドニゾロン（ＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標）及びＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標））、トリアムシノロン、アザルフィジン、エイコサノイド（例えば、プロスタグランジン、トロンボキサン、及びロイコトリエン）の阻害剤などが挙げられる。

ある特定の態様において、化合物ＡのＡＳＤ形態と組み合わせて使用され得るさらなる剤は、アルキル化剤、ニトロソウレア、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、分裂抑制剤などである。アルキル化剤として、限定されないが、ブスルファン、シスプラチン、カルボプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、ダカルバジン、メクロレタミン、メルファラン、テモゾロミドなどが挙げられる。ニトロソウレアとして、限定されないが、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、ロムスチン（ＣｅｅＮＵ（登録商標））などが挙げられる。代謝拮抗剤として、限定されないが、５－フルオロウラシル、カペシタビン、メトトレキサート、ゲムシタビン、シタラビン、フルダラビンなどが挙げられる。アントラサイクリンとして、限定されないが、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロンなどが挙げられる。トポイソメラーゼＩＩ阻害剤として、限定されないが、トポテカン、イリノテカン、エトポシド（ＶＰ－１６）、テニポシドなどが挙げられる。分裂抑制剤として、限定されないが、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、及びビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビン）などが挙げられる。

より具体的な態様において、化合物ＡのＡＳＤ形態と組み合わせて使用され得るさらなる抗がん剤、抗増殖剤または化学療法剤として、限定されないが、アフリベルセプト、アムサクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン（ＩＶ及びリポソーム）、ドセタキセル、ドキソルビシン（ＩＶ及びリポソーム）、エンザスタウリン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ゲムシタビン、ギリアデルインプラント、ヒドロキシカルバミド、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、イリノテカン、ランレオチド、レナリドマイド、ロイコボリン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、ミトマイシン、ミトキサントロン、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、ペントスタチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、サトラプラチン、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、テガフール ウラシル、テモゾロミド、テニポシド、サリドマイド、チオテパ、チオグアニン、トポテカン、トレオスルファン、バタラニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボリチニブ、ＺＤ６４７４、モノクローナル抗体（例えば、ベバシズマブ、セツキシマブ、ＩＭＣ－Ａ１２、ＩＭＣ－１１２１Ｂ、ｍｅｄｉ－５２２、リツキシマブなど）、ホルモン剤（例えば、アナストロゾール、ビカルタミド、ブセレリン、シプロテロン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、ゴセレリン（乳房及び前立腺）、レトロゾール、リュープロレリン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、トレミフェン、トリプトレリンなど）、生物剤（例えば、インターフェロン、インターロイキン－１２など）、血管形成受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤（例えば、ＡＥ－９４１、アンギオスタチン、カルボキシアミドトリアゾール、シレンギチド、エンドスタチン、ハロフジノン臭化水素酸塩、２メトキシエストラジオール、スクアラミン乳酸塩、ＳＵ６６６８など）、チューブリン結合剤（例えば、コンブレタスタチンＡ４リン酸塩など）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤（例えば、ＢＭＳ－２７５２９１など）及び／またはセリン／トレオニン／チロシンキナーゼ阻害剤及び任意選択的な非ステロイド性もしくはＣＯＸ－２抗炎症剤（例えば、セレコキシブなど）またはコルチコステロイド（例えば、プレドニゾンなど）が挙げられる。

より具体的な態様において、化合物ＡのＡＳＤ形態と組み合わせて使用され得る１つ以上のさらなる抗がん剤、抗増殖剤または化学療法剤は、ベバシズマブ、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エキセメスタン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、イマチニブ、イリノテカン、ソラフェニブ、スニチニブ、テモゾロミド、ボリチニブまたはこれらの組み合わせから選択される。
いくつかの態様において、化合物ＡのＡＳＤ形態及び１つ以上のさらなる抗がん剤、抗増殖剤または化学療法剤は、ｘ線、ガンマ線、及びがん細胞または腫瘍細胞を破壊するための他の放射線源の使用を含む放射線療法と組み合わせて使用される。具体的な態様において、放射線療法は、外照射または遠隔治療として実施され、ここで、放射線は、遠隔光源から向けられる。他の態様において、放射線療法は、放射能源が、がん細胞、腫瘍細胞及び／または腫瘍塊の近くに置かれている内科治療または小線源治療として実施される。

現在利用可能な抗がん剤、抗増殖剤または化学療法剤、これらの投薬レジメン、投与経路及び推奨使用法は、単独でまたは組み合わせて、当該分野において公知であり、文献、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅにおいて記載されている。
有用であることが公知である、または、がんの処置に使用されていたもしくは現在使用されているいずれの抗がん剤、抗増殖剤もしくは化学療法剤もしくは抗がん剤治療も、本明細書に記載されているように投与される化合物ＡのＡＳＤ形態を含む医薬組成物と組み合わせて使用され得る。様々なタイプのがんを防止、処置、及び／または管理するのに使用されてきたまたは現在使用されているがん治療（例えば、予防剤または治療剤を使用する）に関連する情報については、例えば、Ｇｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０ｔｈ ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂｅｒｋｏｗ，Ｍ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），１７ｔｈ Ｅｄ．，Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪ，１９９９；Ｃｅｃｉｌ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ｂｅｎｎｅｔｔ ａｎｄ Ｐｌｕｍ（ｅｄｓ．），Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９６、及びＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅを参照されたい。

以下の例は、本明細書に記載されている化合物ＡのＡＳＤ形態の態様を説明し、ならびに、化合物Ａの比較形態及びその組成物を説明している。かかる例は、限定として解釈されるべきではない。

実施例１
以下において「形態Ｉ」または「原料」形態と称される、ＷＯ２０１４／０８１９０６に記載されているプロセスに従って作製した化合物Ａは、結晶性の白色からオフホワイト色の固体であることが分かった。動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）からの結果に基づいて、原料形態は、９５％ＲＨにおいておよそ１．３％の吸水率を有していくぶん吸湿性であり、実用的には、ｐＨ６．５における絶食状態模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）において約１８μｇ／ｍＬで＜１μｇ／ｍＬの溶解性を有して、ｐＨ６．５における水性リン酸緩衝液に実用的には不溶性であることが分かった。化合物Ａの形態Ｉは、５．２のｃＬｏｇＰを有し、これは、この化合物が、高度に脂溶性であり、弱塩基性の芳香族アミノ基を有する（ｐＫａ＜３）ことを示している。
化合物ＡのＸ線回折分析は、形態Ｉが、図２に示されているように、本質的に結晶性であることを示した。多形スクリーニング研究は、本明細書において形態Ａ及び形態Ｂと称される化合物Ａの２つの溶媒和形態が存在することを明らかにした。形態Ａは、化合物Ａの形態Ｉをエタノールに溶解し、２５℃で７２時間振とうし、得られた混合物を遠心分離して固体材料を上澄みから分離し、次いで、試料を５０℃において真空下で一晩乾燥することによって得た。得られた試料をＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡによってここで特性決定する。
形態Ｂを、形態Ｉをイソプロピルアルコールに溶解して飽和溶液を形成することによって得、次いで、沈殿が形成するまで撹拌しながら、水を貧溶媒として添加した。固体材料を遠心分離によって上澄みから分離し、５０℃において真空下で一晩乾燥し、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡによってここで特性決定する。
形態Ｉ、Ａ、及びＢのＸＲＰＤプロファイルの重ね合わせを図３に示す。化合物Ａの形態Ｉ、Ａ、及びＢのＤＳＣスキャンの重ね合わせを図４に示す。２つの結晶多形の多形安定性研究は、形態Ａが形態Ｂよりも安定であることを実証した。

実施例２
界面活性剤の存在は、化合物Ａの形態Ａの形態の水溶解性を増加させることが分かった。そのため、以下の表１に示す、化合物Ａの２つの固体投薬製剤である、形態Ａ錠剤１及び形態Ａ錠剤２を調製した。
表１－２つの固体剤形の組成

２つの錠剤剤形を以下のように調製した。化合物Ａの結晶形態Ａ、ラウリル硫酸ナトリウム、及び微結晶性セルロースを前混合し、次いで、マンニトール、クロスポビドン、及びシリカを添加して混合した。混合体を、乾燥造粒プロセスを使用して造粒し、続いて、錠剤を、錠剤プレスを使用して得た。錠剤を砕き、１２及び１８メッシュに連続して篩過させて顆粒を得た。顆粒を用量に応じてサイズ０またはサイズ００の乳白色ゼラチンカプセルに充填した。
上記に記載されている２つのプロトタイプ錠剤製剤もまた、以下の実施例１１に記載するように、カニクイザルにおいて評価した。形態Ａ錠剤１及び２の絶対経口バイオアベイラビリティは、それぞれ、９％及び３４％であり、ＡＵＣ₀－ｉｎｆ暴露量は、それぞれ、１．７７及び６．９８時間^*μｇ／ｍＬであった。目標暴露量（ＡＵＣ₀－ｉｎｆ）は、１０ｍｇ／ｋｇ用量においてはいずれの製剤においても達成されなかった。

実施例３
以下の表２に示すように、ポリエチレングリコール４０００、Ｔｗｅｅｎ ８０、ならびに、２つの異なる溶媒、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４及びＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５を使用して、化合物Ａの可溶化された結晶形態Ａの２つのカプセル剤形を開発した。
表２－２つのカプセル製剤の組成

両方のカプセル剤形を、ｐＨ６．５における０．０１Ｎ ＨＣｌ及びＦａＳＳＩＦへのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解挙動について評価した。両方とも、４５分において、ｐＨ６．５における０．０１Ｎ ＨＣｌ及びＦａＳＳＩＦへの完全な溶解を示した。両方のプロトタイプ剤形を、以下の実施例１１において記載するように、サルＰＫ研究においてさらに評価した。

実施例４
２つのさらなるカプセル剤形、それぞれ、ポリエチレングリコール４０００及びＧｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４の混合物に可溶化した、１０ｍｇ及び５０ｍｇの用量の、化合物Ａの結晶形態Ａもまた、ヒトにおける試験用に開発した。これらの２つの剤形の組成を以下の表３に示す：
表３－可溶化カプセル製剤の組成

製剤は臨床試験において良好に機能したが、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の投入量及びカプセルの投与量は、がん患者を処置するのに最適ではなかった。

実施例５
化合物ＡのＡＳＤ形態を、溶解の速度、溶解性、及びこれにより経口バイオアベイラビリティを改良するための可能性のあるアプローチとして試験した。化合物Ａに関するこのアプローチを探査するために、以下のポリマーを、アモルファスＳＤＤの調製について評価した：ポリビニルピロリドンＫ３０（ＰＶＰ Ｋ３０）、ポリビニルピロリドン酢酸ビニル６４（ＰＶＰ－ＶＡ－６４）、ポリビニルピロリドン標準微細ＣＬ（ＰＶＰ ＣＬ）、ヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ）及びヒプロメロースフタル酸塩。個々のポリマーを１：１の比で化合物Ａと共にトリチュレートし、ＤＳＣによって分析して、化合物Ａ－ポリマーマトリックスの熱的挙動を調査し、次いで、アモルファスの噴霧乾燥した分散体（ＳＤＤ）の調製のためのポリマーを選択した。
溶融状態下のポリマー中の化合物Ａのアモルファス形態の固体状態を確認するために、ＤＳＣを使用して熱的特性決定を実施した。溶融状態下のポリマー中の化合物Ａの結晶形態Ａの有無を確認するために、ＤＳＣを使用して熱的特性決定を実施した。得られたサーモグラムを図５～９に示し、図５はＨＰＭＣＡＳ－ＡＳ－Ｌのサーモグラムであり、図６はＰＶＰ ＣＬのサーモグラムであり、図７はＰＶＰ－ＶＡのサーモグラムであり、図８はＰＶＰ Ｋ３０のサーモグラムであり、図９はＨＰＭＣフタル酸塩のサーモグラムであった。各図において、サーモグラムは、化合物Ａを用いた及び用いないポリマーについて示されている。化合物Ａの結晶形態Ａの吸熱ピークの非存在をスクリーニングする、ＤＳＣサーモグラムに基づいて、２つのポリマー、具体的には、ＨＰＭＣ－ＡＳ－Ｌ、及びＰＶＰ－ＶＡ－６４をさらなる研究用に選択した。

実施例６
異なるポリマー及び化合物Ａ－ポリマー比を、アモルファスな物理状態についてコンピュータ及び実験技術を使用して評価した。評価したポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ ６４、ＰＶＰ Ｋ３０、ＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００－５５、ＨＰＭＣ Ｅ３及びＨＰＭＣ Ｅ１５であった。スクリーニング及び製剤開発には、ある特定の評価ツールの使用を組み込んだ。混和性評価（ｉｎ ｓｉｌｉｃｏシミュレーション）を使用して、異なる安定化担体を用いた相分離傾向を評価した。様々なプロセス溶媒によって調製したＡＳＤとしての化合物Ａの量を様々な投入量において評価した。異なる安定化担体及び化合物Ａの投入量による溶媒キャスト検査の結果を使用して、製剤可変要素及び過飽和研究をさらに狭めた。異なる安定化担体の沈殿阻害もまた、溶媒シフト法を使用して評価した。ポリマー混和性、物理化学的特徴及び水溶解性の測定に基づいて、３つのプロトタイプの噴霧乾燥した中間体、［４０：６０（ｗ／ｗ％）］の比の、［化合物Ａ：ＨＰＭＣ－ＡＳ Ｌ］及び［化合物Ａ：ＨＰＭＣ－ＡＳ Ｍ］及び［化合物Ａ：ＰＶＰ ＶＡ６４］をさらなる評価用に選択した。しかし、ＰＶＰ ＶＡ６４系のＳＤＩは、ＨＰＭＣＡＳ Ｌ及びＨＰＭＣＡＳ Ｍ系の両方の製剤と比較したときに、より吸湿性であることが分かった。

実施例７
溶媒キャスト技術を使用して化合物ＡのＡＳＤを得た。化合物Ａ及びポリマーをメチルエチルケトン（ＭＥＫ）及び界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）またはポロキサマー４０７）及び水に溶解した。界面活性剤溶液を化合物Ａ及びポリマー（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ－Ｌ）の溶液にゆっくり添加して均一な溶液を得た。溶媒を約８０～８５℃で３日間蒸発させて、表４に示すように、化合物ＡのＡＳＤを得た：
表４：ＡＳＤ製剤の組成

ＡＳＤ－１、ＡＳＤ－２、及びＡＳＤ－３のＸＲＰＤ分析の結果を、それぞれ、図１０、１１、及び１２に示す。溶媒キャストの前にＡＳＤ－１、ＡＳＤ－２、及びＡＳＤ－３の混合物から得たＤＳＣ結果をそれぞれ図１３Ａ、１４Ａ、及び１５Ａに示し、一方で、同じ３つの混合物から作製したＡＳＤをそれぞれ図１３Ｂ、１４Ｂ、及び１５Ｂに示す。ＸＲＰＤ及びＤＳＣの両方の結果により、３つの混合物は全てが溶媒キャストの前に結晶性であることが確認され、これらから作製された、得られた分散体が、各場合においてアモルファスであることが分かった。
安定化研究を、上記に記載されているように作製した３つの固体分散体のそれぞれにおいて行った。各固体分散体の試料を、４０℃及び相対湿度（ＲＨ）７５％において２週間後にＤＳＣ及びＸＲＰＤによって試験した。ＡＳＤ－１分散体（界面活性剤なし）及びＡＳＤ－３分散体（ポロキサマー４０７あり）は、両方が、依然としてアモルファスであったが、ＡＳＤ－２（ＳＬＳあり）のＸＲＰＤにおいていくつかのピークが現れ、これは、ＡＳＤ－２における、検出可能な量の結晶化合物Ａの存在を示した。結果は、化合物Ａの固体分散体が、分散体中に界面活性剤としてのＳＬＳの存在なしに安定であり得ることを示している。
２つの異なるグレードのＨＰＭＣ－ＡＳ（Ｌ及びＭグレード）による固体アモルファス分散体への化合物Ａの溶解性を評価した。化合物Ａは、ＨＰＭＣ－ＡＳ Ｍグレードのポリマーを使用するものと比較して、ＨＰＭＣ－ＡＳ Ｌによって作製したアモルファス分散体に、より可溶性であることが分かった。

実施例８
ＡＰＩの投入量を最適化するために、化合物Ａのアモルファス分散体を、固体分散体中の異なるＡＰＩ百分率（１０、５０、７０、及び９０）での溶媒キャストによって調製した。１０％及び９０％は、評価目的のみの陽性対照であった。４つの分散体のＤＳＣ及びＸＲＰＤスキャンを図１６及び１７にそれぞれ示す。示されているように、固体分散体中のＡＰＩの投入量５０％は、図１６のＤＳＣによって示される溶融吸熱に起因して、実現可能ではなかった。したがって、固体分散体中のＡＰＩの投入量を４０％で保った。

実施例９
上記の実施例５におけるさらなる研究のために同定した２つの安定化ポリマー、ＨＰＭＣ－ＡＳ－ＬＧ及びＰＶＰ－ＶＡ－６４のそれぞれを用いた、噴霧乾燥した分散体（ＳＤＤ）を、各ポリマー及び化合物Ａを噴霧乾燥前にアセトンに完全に溶解することによって調製した。各ＳＤＤ及び化合物Ａ単独から得られた粉末Ｘ線回折結果を図１８に示す。ＸＲＰＤ結果は、両方の分散体中の化合物Ａがアモルファスであることを示した。

実施例１０
化合物Ａ及びＨＰＭＣ－ＡＳ－Ｌ（ＳＤＤ１）またはＰＶＰ－ＶＡ－６４（ＳＤＤ２）のいずれかのＳＤＤの製剤を以下の表５に従って調製した：
表５－噴霧乾燥分散体製剤

２つのＳＤＤを上記の実施例８に記載されているものと同じように調製した。化合物Ａ、ＳＤＤ、ＳＬＳ及び微結晶性セルロースを低剪断ブレンダにおいて前混合した。マンニトール、クロスポビドン、及びシリカを添加して、低剪断ブレンダにおいて混合した。乾燥混合体を、錠剤プレスにおいてスラグを調製することによって、乾燥造粒プロセスによって造粒した。スラグを砕き、１２及び１８メッシュに連続して篩過させて顆粒を得、１７ｗ／ｗ％の最終ＡＰＩ投入量での顆粒をサイズ０の乳白色ゼラチンカプセルに充填した（５０ｍｇ強度）。

２つの製剤、ＳＤＤ１及びＳＤＤ２を、以下の表６に示す溶解パラメータを使用して、ｐＨ６．５における、ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ媒体である、絶食状態模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）における溶解挙動について評価した：
表６－溶解パラメータ

２つのＳＤＤ製剤について得られた溶解プロファイルを図１９に示す。ＨＰＭＣ－ＡＳ－Ｌから作製したＳＤＤについての溶解プロファイルは、４５分において完全な溶解を示した。

実施例１１
サルの薬物動態研究を、上記の、実施例２において作製した結晶化合物Ａの２つの錠剤、実施例３において作製したカプセル剤形、及び実施例８において作製したＳＤＤ２カプセル、ならびに、以下の表７に示す組成を有する噴霧乾燥された中間体（ＳＤＩ）のプロトタイプ製剤と比較して行った：
表７－サルＰＫ研究に関するＳＤＩ錠剤組成

研究の結果を以下の表８にまとめる：
表８－サルＰＫ研究結果

表８から分かるように、約５０ｍｇ／動物（およそ１０ｍｇ／ｋｇ）の用量において、カプセル２の可溶化された製剤（ＡＰＩ投入量７％）において投与されたときの化合物Ａの平均全身暴露量（ＡＵＣ_0-inf）が、最高の相対バイオアベイラビリティ及び暴露量を付与した。アモルファスＳＤＤ１製剤は、匹敵する良好な暴露量（ＡＵＣ：１４４３３ｎｇ^*時間／ｍＬ）及び約７０％の絶対バイオアベイラビリティを示した。

化合物Ａ及び投入量４０％のＨＰＭＣ－ＡＳ ＬＧ ＳＤＤを用いた製剤を開発した。賦形剤の相溶性研究により、化合物ＡのＡＳＤ形態と共に安定であることが分かったある特定の賦形剤を同定した。微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポロキサマー４０７、コロイド状二酸化ケイ素から選択される賦形剤と、化合物ＡのＳＤＤ中間体（ＳＤＩ）形態とを前混合して篩過した。続いて、ステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として前混合物に添加した。乾燥造粒プロセスを使用して、前混合物の密度を増加させた。滑沢剤のステアリン酸マグネシウム及び粒外賦形剤の微結晶性セルロース、ラクトース一水和物ならびにクロスカルメロースナトリウムを続いて粒状物混合体に添加した。以下の表９に示す組成を有する混合体を圧縮して異なる強度の錠剤とした。
表９－混合体組成

比較目的で、ＳＤＤがない、混合体と同じ賦形剤を用いたプラセボ錠剤を調製した。
化合物Ａの形態Ａを有する混合体、化合物Ａ／ＨＰＭＣ－ＡＳ（４０％）ＳＤＤ及びプラセボをそれぞれＸ線粉末回折法によって分析した。得られるＸＲＰＤを図２０に示す。結果は、ＳＤＤ及びＳＤＤ混合体がアモルファスであることを実証した。混合体のＸＲＰＤにおけるピークのみが、プラセボのＸＲＰＤとの比較において分かるように、賦形剤に由来していた。

実施例１２
５０ｍｇ及び２００ｍｇの化合物ＡのＳＤＤ形態を有する錠剤を、２つの投薬量強度のそれぞれについて異なる粒状物量を使用して、単一の粒状物バッチから作製した。２つの錠剤の投薬量のそれぞれについて、粒状物の組成を以下の表１０に示す：
表１０－５０及び２００ｍｇ強度の化合物Ａ ＳＤＤ錠剤の組成

顆粒を、乾燥造粒、ミリング及び混合プロセスを通して得た。乾燥造粒を、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポロキサマー４０７、コロイド状二酸化ケイ素及びＳＤＤの混合物を一緒に篩過し、次いでステアリン酸マグネシウムを添加し、混合して、第１混合体を得ることによって得た。第１混合体の密度を乾燥造粒によって増加させて、第１部分の顆粒を得た。第２部分のステアリン酸マグネシウムを３０メッシュ篩によって篩過し、第１部分の顆粒と合わせ、Ｖ－ブレンダにおいて２分間混合することにより第２混合体を得た。第２部分の顆粒を次いでローラ圧縮機を使用して得、ミリングした。ミリングした顆粒をＶ－ブレンダに添加し、粒外賦形剤の微結晶性セルロース、ラクトース一水和物及びクロスカルメロースナトリウムと混合した。粒外賦形剤を、３０メッシュ篩を通して篩過し、次いでＶ－ブレンダに添加し、顆粒と２分間混合することにより、第３混合体を得た。第３混合体を、適合する錠剤サイズを与えるダイを使用して、異なる錠剤強度に圧縮した。錠剤剤形は、いずれも、１２ヶ月の安定性研究の間、２５℃及び相対湿度６０％において安定であることが分かった。

この実施例において記載されているように作製した５０ｍｇ及び２００ｍｇの錠剤は、剤形の投与量を低減しかつＡＰＩ投入量を増加させて投薬の容易さを付与しながらも、改良された溶解及びバイオアベイラビリティを有しており、ここで、１日２回与えられる２００ｍｇ錠剤または１日４回与えられる５０ｍｇ錠剤は、びまん性橋膠腫（ＤＩＰＧ）、卵巣癌、膵臓癌、肉腫、例えば、平滑筋肉腫、及び血液癌、例えば、急性骨髄性白血病を含めた様々な形態のがんを有するヒト患者を処置するのに使用される治療有効量を付与するであろう。

実施例１３
上記の実施例１２において記載されているように作製した５０ｍｇ及び２００ｍｇの錠剤を、水またはリンゴジュースに懸濁させ、それぞれ得られた懸濁液を室温での安定性に関して２４時間にわたって試験した。各錠剤が３分未満で崩壊した。ＸＲＰＤ及びＨＰＬＣは、化合物Ａが、不純物が検出されることなく、各懸濁液においてアモルファスなままであったことを示した。
特許請求の範囲の主題を全て記載しているが、同様のことが、本明細書に記載されている主題または態様の範囲に影響することなく広い等価の範囲内で実施され得ることが当業者によって理解されよう。

実施例１４
表１０に記載する組成を有する活性錠剤製剤を、異なる保存条件下で安定性について試験した。２５℃／相対湿度（ＲＨ）６０％において、５０ｍｇ及び２００ｍｇの両方の化合物Ａの錠剤が、２４ヶ月間、許容可能な安定性を実証した。しかし、６ヶ月での４０℃／相対湿度（ＲＨ）７５％においては、５０ｍｇ及び２００ｍｇの両方の錠剤が崩壊できなかった。この不完全な溶解はｐＨ非依存であり、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）及びｍＤＳＣ分析により、化合物Ａが、錠剤形態で化学的及び物理的の両方で安定であり、４０℃／相対湿度（ＲＨ）７５％において１年後でもアモルファス状態のままであったことを確認した。

活性錠剤製剤におけるポロキサマー４０７（５ｗ／ｗ％）の濃度の低下が、観察される溶解の減速を軽減することができるか否かを決定するために、２５ｍｇの強度の錠剤を変動濃度のポロキサマー４０７（１ｗ／ｗ％、２ｗ／ｗ％または５ｗ／ｗ％；表１１）を用いて調製し、５℃（対照）、閉鎖条件下２５℃／６０％ＲＨまたは開放及び閉鎖条件下４０℃／７５％ＲＨに置いた。試験した全ての錠剤の硬度が平均４．３ｋＰで維持された。
表１１：変動濃度のポロキサマー４０７を用いた活性錠剤製剤の組成

略称：ヒドロキシプロピルメチルセルロース＋アセテートスクシネート：ＨＰＭＣＡＳ；噴霧乾燥した分散体：ＳＤＤ；ＵＳＰ／ＮＦは、それぞれＵｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ）及びＮａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＮＦ）を指す。

開放条件下に２週間４０℃／７５％ＲＨで保存した活性錠剤製剤の崩壊及び溶解プロファイルを溶解媒体において評価した（５００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ＋０．２ｗ／ｖ％ＣＴＡＢ、３７℃、パドル速度：７５ｒｐｍ；表１２及び図２１を参照されたい）。５ｗ／ｗ％ポロキサマー４０７による活性錠剤製剤は、錠剤の膨潤を示したが崩壊を示さなかった。この所見と一致して、溶解試験の６０分後でさえも最小限のみのＡＰＩ放出（－６％放出）が測定された。２ｗ／ｗ％ポロキサマー４０７による活性錠剤製剤は、崩壊してより大きな塊となり、５ｗ／ｗ％ポロキサマー４０７による錠剤より良好であったが、溶解プロファイルは、溶解試験において６０分後に完全な放出を達成しなかった（－８９％）。しかし、１（ｗ／ｗ％）ポロキサマー４０７による活性錠剤製剤は、容易に崩壊して、より小さな粒子となり、溶解プロファイルは、０ｗ／ｗ％ポロキサマー４０７による活性錠剤製剤と同様であった（－１００％放出）。
表１２：２週間の開放条件下での４０℃／７５％ＲＨにおける変動濃度のポロキサマー４０７を用いた活性製剤の溶解放出プロファイル

初期：１０～６０分後の表示活性錠剤製剤（保存なし）の溶解（％）を指す

６ヶ月における閉鎖条件下に４０℃／７５％ＲＨで保存したこれらの錠剤製剤の崩壊及び溶解プロファイルを次いで溶解媒体において求めた（５００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ＋０．２ｗ／ｖ％ＣＴＡＢ、３７℃；パドル速度：７５ｒｐｍ；表１３を参照されたい）。
５ｗ／ｗ％ポロキサマー４０７による活性錠剤製剤は、膨潤したが崩壊せず、０ｗ／ｗ％ポロキサマー４０７による活性錠剤製剤（－１００％放出）と比較したとき、６０分におけるＡＰＩ放出は最小であった（－６％放出）。
２ｗ／ｗ％ポロキサマー４０７による活性錠剤製剤は、０ｗ／ｗ％ポロキサマー４０７による活性錠剤製剤と比較したときに、６０分でほぼ完全なＡＰＩ放出を伴って、崩壊してより大きな塊となった。しかし、３０分時点において、０ｗ／ｗ％ポロキサマー４０７による活性錠剤製剤と比較したとき、－１０％のＡＰＩ放出差があった。

１ｗ／ｗ％ポロキサマー４０７による活性錠剤製剤は、崩壊して、より小さな粒子となり、溶解プロファイルは、０ｗ／ｗ％ポロキサマー４０７による活性錠剤製剤と比較したとき、６０分において完全な放出を示した。
表１３：６ヶ月閉鎖における４０℃／７５％ＲＨでの変動濃度のポロキサマー４０７を用いた活性製剤の溶解放出プロファイル

活性錠剤製剤中のポロキサマー４０７の濃度の変動は、サルにおいて試験したとき、化合物Ａの動的溶解性またはそのＰＫプロファイル及びＰＫパラメータに大きな影響は及ぼさなかった。

Claims (18)

1. 化合物Ａ：
   

   

   化合物Ａ
   の式を有する、５－フルオロ－２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４，６－ジアミンのアモルファス形態。
2. 前記の化合物Ａのアモルファス形態が、少なくとも９０％アモルファスである、請求項１に記載の形態。
3. 前記の化合物Ａのアモルファス形態が、実質的に純粋なアモルファス形態である、請求項２に記載の形態。
4. 請求項１、２または３のいずれかに記載のアモルファス形態と、安定化ポリマーとを含むアモルファス固体分散体。
5. 前記安定化ポリマーが、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートから選択される、請求項４に記載の分散体。
6. 前記安定化ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである、請求項５に記載の分散体。
7. 前記安定化ポリマーの重量基準の量に対する化合物Ａの重量基準の量が、約５：９５～約６０：４０の比にある、請求項４に記載の分散体。
8. 前記安定化ポリマーの重量基準の量に対する化合物Ａの重量基準の量が、約１０：９０～約４０：６０の比にある、請求項７に記載の分散体。
9. 化合物Ａ及び前記安定化ポリマーを含む溶液の溶媒キャストによって得られる、請求項４に記載の分散体。
10. 化合物Ａ及び前記安定化ポリマーを含む溶液を噴霧乾燥することによって得られる、請求項４に記載の分散体。
11. 請求項４に記載の分散体を調製するためのプロセスであって：
    （ａ）化合物Ａ及び１つ以上の安定化ポリマーを溶媒に溶解して溶液を形成すること；ならびに
    （ｂ）前記溶液を乾燥して請求項４に記載の分散体を形成すること
    を含む、前記プロセス。
12. 前記溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、またはメタノールから選択される、請求項１１に記載のプロセス。
13. 前記溶液が、溶媒キャストによって乾燥されて請求項４に記載の分散体を形成する、請求項１１に記載のプロセス。
14. 前記溶液が、噴霧乾燥によって乾燥されて請求項４に記載の分散体を形成する、請求項１１に記載のプロセス。
15. 請求項４に記載の分散体及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤の混合体を含む医薬組成物。
16. 前記の１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤が、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤または界面活性剤から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
17. 前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムまたはポロキサマー４０７から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
18. 請求項１５に記載の医薬組成物を調製するためのプロセスであって、
    （ａ）請求項４に記載の分散体を粉砕して固体分散体粉末を形成すること；
    （ｂ）前記粉末を１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混ぜ合わせて混合体を形成すること；
    （ｃ）前記混合体を造粒して粒状物を形成すること；及び
    （ｄ）前記粒状物を錠剤化またはカプセル化して、それぞれ錠剤またはカプセルを形成すること
    を含む、前記プロセス。

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