KR20210151061A - 향상된 생체이용률을 갖는 화합물 형태 및 이의 제형 - Google Patents

향상된 생체이용률을 갖는 화합물 형태 및 이의 제형 Download PDF

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KR20210151061A
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피티씨 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 일반적으로 향상된 용해도 및 용출률을 갖는 화합물의 무정질 형태, 이의 무정질의 고체 분산체 및 경구 약제학적 제형, 그리고 이를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 5-플루오로-2-(6-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4,6-디아민의 무정질 형태 및 이의 무정질 고체 분산체 및 경구 약제학적 제형, 그리고 이를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

향상된 생체이용률을 갖는 화합물 형태 및 이의 제형
본 발명은 일반적으로 결정질 형태(BCS II 등급 물질)일 때, 낮은 용해도 및 용출률을 갖는 화합물의 무정질 형태, 이의 무정질 고체 분산체, 이의 경구 약제학적 제형 및 무정질 분산체, 그리고 제형을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 5-플루오로-2-(6-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4,6-디아민의 무정질 형태 및 이의 무정질 고체 분산체 및 경구 약제학적 제형, 그리고 이를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
경구 투여된 치료제의 생체이용률은 제제가 인체에 흡수되어 (예컨대, 세포 등의 내부 또는 상의) 표적 부위에서 (예컨대, 상호작용 또는 복합화 등을 위해) 생체내 표적에 이용되는 정도이다. 생물학적으로 이용되기 위해서, 치료제는 일반적으로 투여되는 용량에 대한 특정 수성 용해도를 필요로 한다.
생물약제학적 분류체계(Biopharmaceutics Classification System: BCS)는 미국 식품 의약국(FDA)에서 개발된 체계로 이들의 용해도 및 장 투과성을 기반으로 유효 약제학적 성분(Active Pharmaceutical Ingredient: API)의 형태를 다음과 같이 분류한다; 등급 I: 높은 용해도, 높은 투과성; 등급 II: 낮은 용해도, 높은 투과성; 등급 III: 높은 용해도, 낮은 투과성; 그리고 등급 IV: 낮은 용해도, 낮은 투과성. BSC II-형 API 조성물을 제형화하여 용해도를 향상시키고 따라서 생체이용률을 개선하는 것은 어려운 문제일 수 있다.
일부 화합물이 보다 잘 용해되게 하는 방법 중 하나는 그 화합물의 무정질 형태를 생성하는 것이다. 다만, 일부 화합물의 무정질 형태를 생성하는 것은 어려울 수 있으며, 이를 약제학적 제형에 사용하기에 충분히 안정한 무정질 형태로 생성하는 것은 특히 어렵다. 일부의 경우에서, 무정질 고체 분산체(Amorphous Solid Dispersion: ASD)는 일부 물질의 용해도 및 생체이용률을 높이는 데 사용될 수 있다. 다만, 안정하고 유효 약제학적 성분(API)의 생체이용률을 방해하지 않는 ASD 제형을 식별하는 것은 어렵다.
결과적으로, 투여의 용이성 및 증가된 API 적재량을 제공하는 개선된 용출률 및 생체이용률 갖는 약제학적 조성물에 대한 당업계 및 시장의 지속적인 요구가 여전히 존재한다.
본 원에 기재된 일 양태에서, 5-플루오로-2-(6-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미대졸-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4,6-디아민의 무정질 형태는 화합물 A의 화학식을 갖는다:
Figure pct00001
본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 상기 화합물 A의 무정질 형태는 적어도 90% 무정질이다.
본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 상기 화합물 A의 무정질 형태는 실질적으로 순수한 무정질 형태이다.
본 원에 기재된 일 양태에서, 무정질 고체 분산체(Amorphous Solid Dispersion: ASD)는 상기 화합물 A의 무정질 형태 및 안정화 중합체를 포함한다.
본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 상기 안정화 중합체는 폴리비닐피롤리디온 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트로부터 선택된다.
본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 상기 안정화 중합체는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트이다.
본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 상기 화합물 A의 중량 기준 양 대 상기 안정화 중합체의 중량 기준 양은 약 5:95 내지 약 60:40 사이의 비율 내에 있다.
본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 상기 화합물 A의 중량 기준 양 대 상기 안정화 중합체의 중량 기준 양은 약 10:90 내지 약 40:60 사이의 비율 내에 있다.
본 원에 기재된 일 양태에서, 상기 ADS는 화합물 A 및 상기 안정화 중합체를 포함하는 용액의 용매 캐스팅에 의해 수득된다.
본 원에 기재된 일 양태에서, 상기 ADS는 화합물 A 및 상기 안정화 중합체를 포함하는 용액을 분무 건조하여 수득된다.
본 원에 기재된 일 양태에서. 상기 ADS 제조 방법은: (a) 화합물 A 및 하나 이상의 안정화 중합체를 용매 중 용출시켜 용액을 형성하는 단계; 및 (b) 상기 용액을 건조시켜 ADS를 형성하는 단계를 포함하고, 여기서 화합물 A는 무정질 형태로 존재한다.
본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 상기 용매는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 또는 메탄올로부터 선택된다.
본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 상기 용액은 용매 캐스팅에 의해 건조되어 상기 화합물 A의 ASD를 형성한다.
본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 상기 용액은 분무 건조에 의해 건조되어 상기 화합물 A의 ASD를 형성한다.
본 원에 기재된 일 양태에서, 약제학적 조성물은 상기 화합물 A의 ADS 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제의 혼합물을 포함한다.
본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제는 희석제, 붕해제, 윤활제 또는 계면활성제로부터 선택된다.
본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 상기 계면활성제는 라우릴 황산나트륨 또는 폴록사머(Poloxamer) 407로부터 선택된다.
본 원에 기재된 일 양태에서, 상기 약제학적 조성물의 제조 방법은: (a) 화합물 A의 ADS를 분쇄하여 고체 분산체 분말을 형성하는 단계; (b) 상기 분말을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계; (c) 상기 혼합물을 과립화하여 과립을 형성하는 단계; 및 (d) 상기 과립을 정제화 또는 캡슐화하여 각각 정제 또는 캡슐제를 형성하는 단계를 포함한다.
도 1은 화합물 A의 분무 건조된 분산체(Spray Dried Dispersion: SDD) 및 안정화 중합체로부터 본 원에 기재된 정제를 제조하는 방법을 타나내는 흐름도를 도시한다.
도 2는 미가공 화합물 A의 파워 X-레이 회절 프로파일(powder X-ray diffraction profile)을 도시한다.
도 3은 화합물 A의 형태 I 및 결정질 다형체 형태 A 및 B의 파워 X-레이 회절 프로파일을 겹쳐 도시한다.
도 4는 화합물 A의 형태 I, A 및 B의 시차주사열량분석법(Differential Scanning Calorimetry: DSC) 프로파일을 겹쳐 도시한다.
도 5는 HPMC-AS L 및 형태 A를 갖는 화합물 A로 연화처리된 HPMC_AS L의 DSC의 열상을 도시한다.
도 6은 PVP CL 및 형태 A를 갖는 화합물 A로 연화처리된 PVP CL의 DSC 열상을 도시한다.
도 7은 PVP VA 및 형태 A를 갖는 화합물 A로 연화처리된 PVP VA의 DSC 열상을 도시한다.
도 8은 PVP K30 및 형태 A를 갖는 화합물 A로 연화처리된 PVP K30의 DSC 열상을 도시한다.
도 9는 HPMC 프탈레이트 및 형태 A를 갖는 화합물 A로 연화처리된 HPMC 프탈레이트의 DSC 열상을 도시한다.
도 10은 형태 A를 갖는 화합물, 형태 A를 갖는 화합물 및 중합체의 물리적 혼합물, 및 계면활성제가 없는 HPMCAS-LG 기반 화합물 A의 ASD의 X-레이 분말 회절도를 도시한다.
도 11은 형태 A를 갖는 화합물 A, 형태 A를 갖는 화합물 및 중합체의 물리적 혼합물, 및 폴록사머 407을 포함하는 HPMCAS-LG 기반의 화합물 A의 ADS의 X-레이 분말 회절도를 도시한다.
도 12는 형태 A를 갖는 화합물, 형태 A를 갖는 화합물 및 중합체의 물리적 혼합물, 및 라우릴 황산나트륨(SLS)를 포함하는 HPMCAS-LG 기반 화합물 A의 ASD의 X-레이 분말 회절도를 도시한다.
도 13a는 형태 A를 갖는 화합물 및 계면활성제가 없는 중합체의 물리적 혼합물의 DSC 열상을 도시한다.
도 13b는 계면활성제를 포함하지 않는 화합물 A의 ADS의 DSC 열상을 도시한다.
도 14a는 화합물 A, 중합체 및 폴록사머 407의 물리적 혼합물의 DSC 열상을 도시한다.
도 14b는 폴록사머 407을 포함하는 화합물 A의 ADS의 DSC 열상을 도시한다.
도 15a는 화합물 A, 중합체 및 SLS의 물리적 혼합물의 DSC 열상을 도시한다.
도 15b는 SLS를 포함하는 화합물 A의 ASD의 DSC 열상을 도시한다.
도 16은 상이한 양의 화합물 A를 갖는 ADSs의 DSC 열상을 도시한다.
도 17은 상이한 양의 화합물 A를 갖는 ASDs의 X-레이 분말 회절도를 도시한다.
도 18은 화합물 A 및 하나는 PVP-VA-64를 포함하고 다른 하나는 HPMC-AS-L을 포함하는 두 개의 상이한 SDDs의 X-레이 분말 회절도를 도시한다.
도 19는 HPMC-AS-LG 및 PVP-VA-64를 갖는 화합물 A의 SDDs의 용출 프로파일을 나타내는 그래프를 도시한다.
도 20은 형태 A를 갖는 화합물 A, HPMC-AS를 갖는 화합물 A의 SDD, 유효 정제 제형에 사용되는 HPMC-AS와 화합물 A의 혼합물 및 위약 제형에 사용되는 HPMC-AS의 X-레이 분말 회절도를 도시한다.
도 21은 개방 조건하에 40℃/75%에서 6개월간 보관 후, 폴록사머 407의 농도를 달리하는 1분 내 유효 제형 정제의 붕해를 도시한다.
본원에 기재된 일 양태에서, 5-플루오로-2-(6-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4,6-디아민의 무정질 형태는 화합물 A의 화학식을 갖는다.
Figure pct00002
본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 화합물 A의 무정질 형태는 적어도 90% 무정질이다.
본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 화합물 A의 무정질 형태는 실질적으로 순수한 무정질 형태이다.
본 원에 기재된 일 양태에서, 무정질 고체 분산체(Amorphous Solid Dispersion: ASD)는 화합물 A의 무정질 형태 및 안정화 중합체를 포함한다.
본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 안정화 중합체는 폴리비닐피롤리디온 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트로부터 선택된다.
본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 안정화 중합체는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트이다.
본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 화합물 A의 중량 기준양 대 안정화 중합체의 중량 기준양은 약 5:95 내지 약 60:40 사이의 비율 내에 있다.
본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 화합물 A의 중량 기준양 대 안정화 중합체의 중량 기준양은 약 10:90 내지 약 40:60 사이의 비율 내에 있다.
본 원에 기재된 일 양태에서, ASD는 화합물 A 및 안정화 중합체를 포함하는 용액의 용매 캐스팅에 의해 수득된다.
본 원에 기재된 일 양태에서, ASD는 화합물 A 및 안정화 중합체를 포함하는 용액를 분무 건조하여 수득된다.
본 원에 기재된 일 양태에서. ASD 제조 방법은: (a) 화합물 A 및 하나 이상의 안정화 중합체를 용매 중 용출시켜 용액을 형성하는 단계; 및 (b) 상기 용액을 건조시켜 ASD를 형성하는 단계를 포함하고, 여기서 화합물 A는 무정질 형태로 존재한다.
본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 용매는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 또는 메탄올로부터 선택된다.
본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 용액은 용매 캐스팅에 의해 건조되어 화합물 A의 ASD를 형성한다.
본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 용액은 분무 건조에 의해 건조되어 화합물 A의 ASD를 형성한다.
본 원에 기재된 일 양태에서, 약제학적 조성물은 화합물 A의 ASD 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제의 혼합물을 포함한다.
본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제는 희석제, 붕해제, 윤활제 또는 계면활성제로부터 선택된다.
본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 계면활성제는 라우릴 황산나트륨 또는 폴록사머(Poloxamer) 407로부터 선택된다.
본 원에 기재된 일 양태에서, 약제학적 조성물의 제조 방법은: (a) 화합물 A의 ASD를 분쇄하여 고체 분산체 분말을 형성하는 단계; (b) 상기 분말을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계; (c) 상기 혼합물을 과립화하여 과립을 형성하는 단계; 및 (d) 상기 과립을 정제화 또는 캡슐화하여 정제 또는 캡슐제를 각각 형성하는 단계를 포함한다.
정의
본 원에서 사용된 용어 "무정질"은 규칙적인 결정질 구조가 결여된 고체 상태의 화합물의 형태를 지칭한다. 이론에 얽매이지 않고, 무정질 화합물 A는 결정질 화합물 A보다 용해에 있어서 더 적은 에너지를 필요로 하고, 이러한 감소된 용해 에너지 요구량은 화합물 A의 무정질 형태 및 그의 조성물에 의해 나타나는 증가된 용출률 및/또는 잠재적으로 감소된 치료 개시 시간에 적어도 부분적으로 기여한다.
용어 "형태 I"은 국제출원공개 제 WO2014/081906호에 기재된 바와 같은 화합물의 A의 형태를 지칭하며, 화합물 A 및 이의 결정질(무정질이 아닌) 형태를 제조하는 방법이 거기에 개시되어 있다. WO2014/081906에 기재된 방법에 따라 합성하는 경우, 화합물 A는 결정질 분말로 수득되며, 240 내지 242℃의 용융점을 갖는다. 거기에 공개된 화합물은 다른 암들 중에서, 고형 종양 및 예컨대 미만성 내인성 교뇌 교종(DIPG), 난소암, 췌장암, 육종 및 혈액암과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 혈액암을 포함하는 암을 치료하는데 유용하다.
용어 "형태 A" 및 "형태 B"는 정제된 무수 결정질 다형체 형태인 화합물 A의 형태를 지칭한다. 하기 예시 1에 기재된 바와 같은 화합물 A의 추가 연구는 형태 A가 가장 안정한 무수 결정질 형태이고, 형태 B가 형태 A로 전환되는 것을 보여준다. 안정한 결정질 형태 A에서 화합물 A는 BCS II 등급 물질이다.
결정질 형태인 화합물 A의 경구 투약 형태가 생성될 수 있지만, 이러한 제형에서 화합물의 용해도 및 용출률을 증가시키기 위해, 제형 전 화합물 A의 미분화, 및 붕해제 및 계면활성제와 같은 약제학적 부형제의 포함을 포함하는, 다양한 방법이 사용되어왔다. 이러한 경우 투약 형태의 예시가 하기 예시 2에 제공된다.
용해된 캡슐 경구 투약 형태는 화합물 A의 결정질 형태로부터 생성될 수 있다. 이러한 캡슐은 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 300 또는 400, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤로이돈, 디메틸아세트아미드 및/또는 디메틸술폭시드와 같은 수혼화성 유기 용매 및 예컨대 폴리소르베이트 20, 폴리소르베아트 80, 솔루톨 HS 15, 소르비탄 모노올레이트, 폴록사머 407, 겔루시어 44/14 또는 다른 적합한 계면활성제와 같은 비이온성 계면활성제에서 형태 A를 갖는 화합물 A를 용출시켜 제조될 수 있다. 이러한 캡슐제 제형의 예시가 하기 예시 3 및 4에 제공된다. 용해된 형태의 부형제를 포함함으로써, 캡슐 크기는 표준 캡슐에서 API의 적재량을 제한하였다. 예를 들어, 하기 예시 4에서 사용된 캡슐은 10 또는 50 mg의 화합물 A를 포함하였다. 더 높은 투여용량의 화합물 A를 인간 대상체에 투여하기 위해, 예시 11에서 논의된 임상 시험에서 수행한 바와 같이, 요구되는 투여용량을 제공하기 위해 더 많은 캡슐제를 투여해야 했다.
화합물 A의 무정질 형태
본 원에 게재된 화합물 A의 무정질 형태는 상술한 화합물의 결정질 형태보다 유의미하게 보다 잘 용해된다. 화합물 A의 무정질 형태는 중합체와 함께 무정질 고체 분산체(ASD)로 제형화될 때 안정하다. 생성된 화합물-중합체 매질은, 하기에서 논의되는 바와 같이, ASD에서 화합물 A의 무정질 형태의 보다 높은 용해도 및 ASD에서 유효 약제학적 성분(Active Pharmaceutical Ingredient: API)의 보다 높은 적재량으로 이어진다. 따라서, 정제 또는 캡슐제에 적재될 수 있는 API의 양은 유의미하게 증가되고, 따라서 단일 치료학적 유효 투여량을 위한 다량의 정제 또는 캡슐제의 투여 필요성을 최소화한다.
일 양태에 있어서, 본 원에 개시된 ASD에서 화합물 A의 무정질 형태는 적어도 90% 무정질이며, 보다 바람직하게는 적어도 95% 무정질이며, 보다 더 바람직하게는 적어도 99% 무정질이다. 또 다른 양태에서, 화합물 A의 무정질 형태는 실질적으로 순수한 무정질 형태이다. 또 다른 양태에서, 화합물 A의 실질적으로 순수한 무정질 형태는 검출 가능한 양의 화합물 A의 결정질 형태를 포함하지 않는다.
고체 분산체
화합물 A의 무정질 형태는 ASD에서 안정화 중합체와 결합될 때 안정한 형태로 생성될 수 있다. 본 원에서 사용된 바와 같이, 용어 "고체 분산체"는 무정질 고체 분산체(ASD)를 지칭하며, 이때 API는 안정화 중합체 매질 내에서 실질적으로 무정질 형태로 존재한다. 효과적이기 위해, 안정화 중합체는 바람직하게는 화합물과 호환가능하고, 대상체에 투여되는 경우 이와 함께 형성된 안정화 중합체 매질로부터 화합물을 방출할 수 있다.
고체 분산체를 제조하기 위한 여러 기술이 개발되었으며, 고온 용융 압출, 공침법, 분무 건조, 고온 용융 응고 또는 용매 캐스팅을 포함한다. 따라서 이러한 다양한 방법에 의해 제조된 고체 분산체는 분산체 중합체와 함께 형성된 매질을 기반으로 하는 특성, 예컨대 다공성, 표면적, 밀도, 안정성, 흡습성, 용해 및 이에 따른 생체이용률이 다를 수 있다.
본 원에 기재된 일 양태에서, 화합물 A의 ASD는 용매 캐스팅에 의해 생성된다. 본 원에 기재된 또 다른 양태에서, ASD는 분부 건조에 의해 생성되며, 이 경우, ASD는 분무 건조된 분산체(Spray Dried Dispersion: SDD)의 형태이다.
용어 "안정화 중합체" 및 "안정화 중합체 매질"은 ASD 제조를 위해 본 원에 기재된 중합체를 지칭하며, 이는 화합물 A의 무정질 형태와의 혼합물인 경우, 화합물 A의 무정질 형태를 안정화시키는데 효과적인 매질을 형성하고 따라서, 무정질 화합물 A가 거기에 포함될 때 결정질 화합물 A로의 변형을 감소시킨다. 일 양태에서, 안정화 중합체는 하이드록시프로필메틸셀룰로스("하이드로멜로스" 또는 HPMC), 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 폴리비닐피롤리디온("포비돈" 또는PVP) 또는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체("코포비돈" 또는 PVP VA 64)로부터 선택된다. 안정화 중합체는 바람직하게는 화합물 A가 경구 투여되는 경우, 대상체에서 쉽게 생체이용가능할 수 있게 한다. 또 다른 양태에서, 안정화 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(heydroxypropyl menthylcellulose acetate succinate: HPMCAS), L형 HPMCAS 또는 M형 HPMCAS로부터 선택된다. L형은 중합체에서 아세틸 치환에 대한 숙시노일의 높은 비율을 지칭하는 반면, M형은 중간 비율을 가지며, 이들 각각은 상이한 pH 수준에서 용출된다. 또 다른 양태에서, 안정화 중합체는 L형 HPMCAS이다.
본 원에 기재된 일 양태에서, ASD는 선택적으로 계면활성제를 포함할 수 있고 추가로 ASD에서 화합물 A의 용해도를 향상시킨다. 또 다른 양태에서, 계면활성제는 라우릴 황상 나트륨 및 폴록사머 407로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 계면활성제는 폴록사머 407이다.
본 원에 기재된 일 양태에서, ASD 중 화합물 A 대 안정화제의 비율은 매질 내 화합물 A의 무정질 형태를 안정화시킨다. 본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 화합물:중합체 비율은 중량 기준 약 5:95 내지 약 60:40의 범위 또는 약 10:90 내지 약 40:60의 범위로부터 선택된다. 본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 화합물:중합체 비율은 중량 기준 약 40:60이다. 본 원에 기재된 일 양태에서, 부형제 없이 ASD에 존재하는 화합물 A의 양은 약 30 중량% 내지 약 50 중량%의 범위, 또는 약 30 중량% 냐지 50 중량%이다. 본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 화합물 A의 적재량은 약 40 중량%이다.
본 원에 기재된 또 일 양태에서, 화합물 A의 ASD를 방법은 용매 액체 중 하나 이상의 안정화 중합체에 화합물 A를 용출시켜 용액을 형성하는 단계 및 이후 용액을 건조시켜 고체 분산체를 형성하는 단계를 포함하고, 여기서 화합물 A는 화합물-중합체 매질에서 무정질 형태로 존재한다. 본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 건조 단계는 용매 캐스팅에 의해 수행된다. 본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 건조 단계는 분무 건조에 의해 수행된다. 본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 사용된 용매는 용매 중 화합물 A의 용해도에 기초하여 선택된다.
본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 선택된 용매는 인간용 의약품의 등록을 위한 기술적 요구사항의 조화에 관한 국제회의에서 제정한 잔류 용매에 대한 불순물 지침(국제의약품구제위원회(ICH) 지침)에 명시된 녹색 화학 요구사항 및 표준을 따른다. 본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 열 및 교반과 같은 기계적 수단 또한 용매액 중 화합물 A의 용출을 촉진시키는데 사용될 수 있다. 용매액은 또한 비유기 분획, 예를 들어, 물을 포함할 수 있다. 사용에 적합한 용매의 비제한적인 예시는, 예를 들어, 물-알콜 혼합물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤을 포함한다, 또 다른 양태에서, 용매는 아세톤이다.
본 원에 기재된 일 양태에서, 분무 건조를 사용하여 화합물 A의 ASD를 생성할 수 있다. 일반적으로, 분무 건조는 용출된 물질과 안정화 중합체를 포함하는 용액이 따뜻한 기류 상에 빠르게 분무되어 건조 분말을 형성하는 방법이다. 본 원에 기재된 또 다른 양태에서, ASD를 선택적으로 빻거나 분쇄하여 ASD의 미세 또는 미소분말 형태를 제공할 수 있다. 생성된 ASD 또는 이의 분말은 경구용 캡슐에 바로 충진될 수 있다. 본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가 부형제와 혼합된 ASD 또는 이의 분말을 포함할 수 있다. 본 원에 제공된 또 다른 양 태에서, 약제학적 조성물은 약 5 중량% 내지 약 90 중량%의 범위, 약 20 중량% 내지 약 80 중량%의 범위, 약 30 중량% 내지 약 70 중량%의 범위 또는 약 40 중량% 내지 약 60 중량%의 범위에서 선택된 양의 ASD를 포함한다. 본 원에 제공된 또 다른 양태에서, ASD의 양은 약 40 중량% 내지 60 중량%의 범위에서 선택된다.
본 원에 제공된 일 양태에서, ASD 또는 이의 약제학적 조성물은 경구용 수성 현탁액을 포함한다. 또 다른 양태에서, 수성 현탁액은 물 중 ASD 또는 이의 약제학적 조성물 (예컨대, 하나 이상의 정제 또는 캡슐제)을 용출시켜 제조될 수 있다.또 다른 양태에서, 치료학적 유효 투여량의 수성 현택액은 어린 아이와 같이 정제나 캡슐제를 삼키는데 어려움이 있는 환자에게 투여될 수 있다.
약제학적 조성물
본 원에 사용된 용어 "부형제"는 자체가 치료제가 아니라, 치료제를 대상체에 전달하기 위한 담체 또는 운반체로 사용되거나, 취급 또는 보관 특성을 개선하거나 경구 투여에 적합한 캡슐제 또는 정제와 같은 개별 물품에 첨가되어 조성물의 용량 단위의 형성을 허용하거나 촉진하는 물질이다. 부형제는, 비제한적인 예시로서, 희석제, 붕해제, 결합제, 접착제, 계면할성제, 윤활제, 활택제, 표면 개질제, 마스크에 첨가되거나 불쾌한 맛 또는 냄새를 상쇄시키는 물질, 향미제, 방향제 및 조성물의 외관을 개선하기 위해 첨가되는 물질이다.
본 원에 기재된 일 양태에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합물의 형태로 화합물 A의 ASD 및 안정화 중합체를 포함하는 약제학적 조성물은 용량 단위당 원하는 양의 화합물 A를 포함할 수 있고, 경구 투여를 의도하는 경우, 약제학적 조성물은 정제, 캐플렛, 환제, 경질 또는 연질 캡슐제, 로젠지, 카세제, 분말, 과랍 또는 현탁액으로부터 선택된 투약 형태일 수 있다. 본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 미리 설정된 양의 화합물 A를 포함하는 개별 투약 단위 예컨대 정제 또는 캡슐제의 형태이다. 바람직한 양태에서, 개별 투약 단위는 정제이다.
부형제
본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 본 원에 기재된 양제학적 조성물은 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제를 부형제로 포함할 수 있다. 단독 또는 조합된 적합한 희석제는 다음을 포함하는 락토스로부터 선택될 수 있다: 무수 락토스 또는 락토스 일수화물; 직접 압착가능하고 가수분해된 전분을 포함하는 전분; 만니톨; 소르비톨; 자일리톨; 덱스트로스 및 덱스트로스 일수화물; 정제 설탕을 포함하는 자당계 희석제; 일염기성 황산칼슘 일수화물, 이염기성 인산칼슘 이수화물을 포함하는 칼슘계 희석제; 황산칼슘 이수화물 또는 과립형 젖산칼슘 삼수화물; 덱스트란; 이노시톨; 가수분해된 곡물 고형물; 아밀로스; 무정질 셀룰로스 및 분말 셀룰로스의 식품 등급 공급원을 포함하는 셀룰로스; 미세결정질 셀룰로스, 개질 또는 공가공된 미세결정질 셀룰로스, 과립외 미세결정질 셀룰로스 또는 규화 미세결정질 셀룰로스; 탄산 칼슘; 글리신; 벤토나이트; 폴리비닐피롤리디온; 및 등등. 본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 이러한 희석제는 조성물의 총 중량부로서 약 5% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 60% 또는 약 30% 내지 약 50%에서 선택된 범위로 존재한다. 바람직하게 선택된 희석제는 적합한 유동 특성을 나타내며, 정제는 필요한 경우 압착성을 개선한다.
본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 약제학적으로 허용가능한 희석제는 단독으로 또는 조합되어 미세결정질 셀룰로스, 개질되거나 공가공된 미세결정질 셀룰로스, 과립외 미세결정질 셀룰로스, 또는 규화 미세결정질 셀룰로스 또는 락토스 일수화물로부터 선택될 수 있다. 본 원에 기재된 또 다른 양태에서 이러한 희석제는 조성물의 총 중량부로서 약 30% 내지 50% 범위로 존재할 수 있다. 본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 이러한 희석제는 조성물의 총 중량의 약 40%로 존재할 수 있다.
일 양태에서, 락토스 및 미세결정질 셀룰로스는, 개별적으로 또는 조합되어, 다른 희석제와 비교 후 화합물 A와 화학적으로 호한가능하다. 또 다른 양태에서, 과립화 단계 이후 조성물에 첨가되는 미세결정질 셀룰로스인 과립외 미세결정질 셀룰로스는 (정제용) 경도를 개선하는데 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서, 락토스 일수화물은 화합물 A의 적합한 방출 속도, 안정성 및 전압착 유동성을 갖는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 원에 기재된 약제학적 조성물은 특히 정제 제형의 경우 부형제로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 붕해제를 선택적으로 포함한다. 적합한 붕해제는, 개별적으로 또는 조합하여, 전분 글리코산 나트륨 및 전호화 옥수수 전분을 포함하는 전분, 점토, 정제 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스 나트륨과 같은 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 알긴산, 크로스포비돈 및 한천, 구아, 메뚜기콩, 카라야, 펙틴 및 트라가칸트 고무와 같은 고무를 포함한다. 크로스카멜로스 나트륨은 정제 또는 캡슐제 붕해제로 바람직한 붕해제이다. 크로스카멜로스 나트륨은 본 원에 기재된 과립형 조성물에 유수한 과립내 붕해 성능을 부여한다.
붕해제는 조성물 제조 중, 특히 과립화 단계 이전 또는 압착 이전 윤활화 단계 동안 임의의 적합한 단계에서 첨가될 수 있다. 이러한 붕해제는, 존재하는 경우, 조성물 총 중량의 총 약 0.2% 내지 약 30%, 바람직하게는 약 0.2% 내지 약 10%, 보다 바람직하게는 약 1% 내지 약 6%를 구성한다.
본 원에 기재된 조성물은 특히 정제 제형의 경우, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 결합제 또는 접착제를 부형제로 포함한다. 이러한 결합제 및 접착제는 바람직하게는 정제화되는 분말에 충분한 응집력을 부여하여 사이징(sizing), 윤할화, 압착 및 포장과 같은 정상적인 가공작업을 가능하게 하지만, 여전히 정제가 붕해되고 섭취시 조성물이 흡수될 수 있게 한다. 적합한 결합제 및 접착제는, 개별적으로 또는 조합되어, 아카시아; 트라가칸트; 자당; 젤라틴; 글루코스; 전호화 전분과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 전분; 메틸셀룰로스 및 카멜로스 나트륨과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 셀룰로스; 알긴산 및 알긴산 염; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 프로필렌 글리콜; 구아검; 디딩류 산; 벤토나이트; 포비돈 예컨대 포비돈 K-15, K-30 및 K-29/32; 폴리메타크릴레이트, HPMC, 하이드록시프로필셀룰로스; 하이으록시플로필셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS) 및 에틸셀룰로스를 포함한다. 이러한 결합제 및/또는 접착제는, 존재하는 경우, 조성물 총 중량의 총 약 0.5% 내지 약 60%, 바람직하게는 약 0.75% 내지 약 40% 및 보다 바람직하게는 약 1% 내지 약 30%를 구성한다.
본 원에 기재된 일 양태에서, 조성물은 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 계면활성제를 부형제로 포함하여 화합물 A의 생체이용률을 향상시킨다. 사용 가능한 계면활성제의 비제한적 예시는 4차 암모늄 화합물, 예컨대 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 예컨대 노녹시놀 9, 노녹시놀 10 및 옥토시놀 9, 폴록사머(폴록사머 407과 같은 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌 블록 공중합체), 폴리옥실에틸렌 지방산 글리세리드 및 오일, 예컨대 폴리옥시에틸렌(8), 카프릴릭/카프릭 모노- 및 디글리세라이드, 폴린옥시에틸 (35) 피마자유 및 폴린옥시에틸렌(40) 수소화 피자마유, 폴리에틸렌 알킬 에테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌(20) 세토스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예컨테 폴리옥시에틸렌(40) 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 예컨대 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80 (예컨대 트윈 80), 프로필렌 글리콜 지방 에스테르, 예컨대 프로필렌 글리콜 라우레이트, 라우릴 황산나트륨 지방산 및 이의 염, 예컨대 올레산, 올레산 나트륨 및 트리에탄올아민 올레에이트, 글리세릴 지방산 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트 및 소르비탄 모노스테아레이트, 틸록사폴 및 이의 혼합물을 포함한다. 본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 폴록사머 407과 같은 음이온성 계면활성제가 특히 바람직하다. 이러한 계면활성제는, 존재는 경우, 조성물 총 중량의 총 약 0.25% 내지 약 20%, 바람직하게는 약 0.4% 내지 약 10% 및 보다 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 5%를 구성한다.
본 원에 기재된 일 양태에서, 조성물은 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 윤활제(유착방지제 및/또는 활택제 포함)를 부형제로서 포함한다. 적합제 윤활제는, 개별적으로 또는 조합되어, 글리세릴 베합테이트; 마그네슘, 칼슘 및 스테아르산 나트륨을 포함하는 스테라으산 및 이의 염; 수소화 식물성 오일; 콜로이드 실리카; 활석; 왁스; 붕산; 벤조산 나트륨; 아세트산 나트륨; 푸마르산 나트륨; 염화 나트륨; DL-류신; 포ㄹ리에틸렌 글리콜; 올레산 나트륨; 라우릴 황산나트륨; 및 마그네슘 라우릴 설페이트를 포함한다. 본 원에 기재되 또 다른 양태에서, 마그네슘 스테아레이트는, 예를 들어, 정제 제형의 압착시 장비와 과립형 혼합물 사이의 마찰을 감소시키 위해 사용되는 바람직한 윤활제이다. 이러한 윤활제는, 존재하는 경우, 조성물 총 중량의 총 약 0.1% 내지 약 10%, 바람직하게는 약 0.25% 내지 약 5% 및 보다 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 3%를 구성한다.
적합한 유착방지제는 활석, 옥수수 전분, DL-류신, 라우릴 황산나트륨 및 금속성 스테아레이트를 포함한다. 활석은, 예를 들어, 장비 표면에 제형이 달라붙는 것을 감소시키고 조성물이 혼합될 때 정전기를 감소시키기 위해 사용되는 바람직한 유착방지제 또는 활택제이다. 활석은, 존재하는 경우, 조성물 총 중량의 총 약 0.1% 내지 약 10%, 바람직하게는 약 0.25% 내지 약 5% 및 보다 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 2%를 구성한다.
활택제는 고형 제형의 분말 유동을 촉진시키기 위해 사용될 수 있다. 적합한 활택제는 콜로이드성 이산화규소, 전분, 활석, 트리염기 칼슘 인산염, 분말 셀룰로스 및 삼규산 마그네슘을 포함한다. 콜로이드성 이산화규소가 특히 바람직하다. 이러한 활택제는, 존재하는 경우, 조성물 총 중량의 총 약 0.1% 내지 약 5%, 바람직하게는 약 0.25% 내지 약 5% 및 보다 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 3%를 구성한다.
착색제, 향미제 및 감미제와 같은 기타 부형제는 약학 분야에서 공지되어 있으며 본 원에 기재된 조성물에 사용될 수 있다. 정제는, 예를 들어, 장용 코팅, 비기능성 화장품 코팅, 건조 분말 압착 코팅으로 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다. 본 원에 기재된 조성물은, 예를 들어, 완충제를 더 포함할 수 있다.
본 원에 기재된 일 양태에서, 약제학적 조성물은 약 40 중량% 내지 약 60 중량%의 화합물 A 및 HPMC-AS의 ASD, 바람직하게는 SDD를 포함하고, 이때 화합물 A 대 HPMC-AS의 비율은 약 10:90 내지 약 40:60이다. 또 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 약 30% 내지 약 50%의 미세결정질 셀룰로스 및 락토스 일수화물, 약 1 중량% 내지 약 6 중량% 범위의 크로스카멜로스 나트륨, 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량% 범위의 폴록사머 407, 및 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량% 범위의 마그네슘 스테아레이트를 더 포함한다. 또 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.5% 내지 약 2% 범위의 콜로이드성 이산화규소를 더 포함한다.
본 원에 기재된 일 양태에서, 약제학적 조성물을 제조하는 방법은 화합물 A 혼합물의 ASD를 하나 이상의 부형제와 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계, 및 이후 혼합물을 정제화하거나 캡슐화하여 각각 정제 또는 캡슐제를 형성하는 단계를 포함한다.
본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 도 1에서 도시하는 바와 같이, 약제학적 조성물을 제조하는 방법은 (a) 화합물 A의 ASD를 하나 이상의 부형제화 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계, (b) 혼합물을 과립화하여 과립을 형성하는 단계, 및 (c) 과립을 정제 또는 캡슐화하여 각각 정제 또는 캡슐제를 형성하는 단계를 포함한다. 과립은 처음에는 건조 과립으로 제조될 수 있다. 건조 과립은 압착, 예를 들어 롤러 압착 또는 슬러깅(slugging)에 의해 달성될 수 있고, 이어 체에서 으깨거나 혼합기 또는 제분기에서 전단하여 입자상 물질을 형성한다. 윤활제는 바람직하게는 정제화 전에 첨가된다. 과립 제조는 저전단 또는 고전단 하에서 독립적으로 수행될 수 있다. 바람직한 제조는 허용가능한 함량 균일성을 나타내고, 쉽게 붕해되며, 충분히 용이하게 유동하여 캡슐 충진 또는 정제화 동안 중량 변화를 확실하게 제어할 수 있고, 대량으로 밀도가 충분히 높아 선택된 장비에서 배치를 처리할 수 있어 허용가능한 투약 형태 특성을 나타내는 과립을 형성한다.
본 원에 기재된 정제 조성물용 부형제는 바람직하게는 표준 붕해 분석에 있어서 약 30분 미만, 바람직하게는 약 20분 이하, 보다 바람직하게는 약 10분 이하 그리고 더 욱 더 바람직하게는 약 5분 이하의 붕해 시간을 제공하도록 선택된다.
화합물 A의 치료 용량
본 원에 기재된 일 양태에서, 약제학적 조성물은 용량 단위로서 투여되는 화합물 A의 ASD의 단위 투약 형태를 포함한다. 본 원에서 용어 "용량 단위"는, 화합물 A가 존재하는 경우, 치료 효과를 제공하기 위한 단일 경구 투여에 적합한 양의 치료제 또는 예방제를 포함하는 약제학적 조성물의 일부를 의미한다. 전형적으로, 원하는 효과를 유발하기에 충분한 양의 제제를 포함하는 용량을 제공하기 위한 단일 투여당 일 용량 단위가 바람직하다. 이러한 용량의 투여는 필요에 따라 반복될 수 있다.
본 원에서 사용된 바와 같이, 용어 "유효량", "예방학적 유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 ASD 형태의 화합물 A의 양을 의미하며, 이는 이를 필요로 하는 환자에서 암에 대해 원하는 예방, 치료, 개선 억제 및 방지 효과를 생성하는데 효과적이다.
본 원에 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"은, ASD 형태의 화합물 A를 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것과 관련하여, 환자 또는 환자의 세포에, 적용이 가능한, 다음의 효과 중 적어도 하나 이상을 달성하기에 충분한 ASD 형태의 화합물 A의 양을 지칭한다: (i) 종양 증식 억제; (ii) 종양의 크기와 양의 감소; (iii) 암의 중증도 또는 이와 관련한 증상의 감소 및 개선; (iv) 암 또는 이와 관련된 증상의 진행 방지; 암 또는 이와 관련된 증상의 회귀; (v) 암 또는 이와 관련된 증상의 회귀; (vi) 암 또는 이와 관련된 증상의 발달 및 발병 방지; (vii) 암 또는 이와 관련된 증상의 재발 방지; (viii) 암 또는 이와 관련된 증상의 지속 기간 감소; (ix) 암 줄기 세포 또는 종양 줄기 세포 집단의 감소 또는 제거; (x) 종양 또는 신생물의 성장 감소 및 제거; (xi) 암세포 또는 종양 세포의 증식 감소 및 제거; (xii) 과발현되는 종양 및 신생물징의 형성 감소 및 제거; 원발성 국소 및/또는 전이성 암의 퇴치 및 제어; (xiv) 환자 사망률 감소; (xv) 관해 중인 환자의 수적 증가; (xvi) 환자의 관해 기간 증가; (xvii) 당업자가 이용할 수 있는 MRI, X선 및 CAT 스캔과 같은 통상적인 방법에 의해 측정된 바와 같이 표준 치료요법의 투여 후 종양의 크기보다 증가하지 않거나 덜 증가하도록 종양 또는 신생물의 크기를 유지 및 제어; (xviii) 질병 진행의 지연 증가; (xix) 환자 생존률 증가; (xx) 환자의 입원 발생률 감소; (xxi) 환자의 입원 기간 감소 (xxii) 다른 요법의 예방 또는 치료 효과 증진 및 개선; (xxiii) 암과 관련된 증상의 수적 감소; (xxiv) 환자의 암완치 생존률 증가; 및/또는 (xxv) 암환자의 무증상 생존률 증가.
일반적으로, 용어 "유효량"은 또한 환자에 투여된 ASD 형태의 화합물 A의 해당 양을 포함하며, 이는 약 40 내지 약 200 kg 사이의 범위 내 체중을 갖는 환자 또는 대상체에 대한 단일, 분할 또는 연속 용량으로 약 0.001 mg/Kg/day 내지 약 500 mg/Kg/day, 또는 약 0.01 mg/Kg/day 내지 약 500 mg/Kg/day, 또는 약 0.1 mg 내지 약 500 mg/Kg/day, 또는 약 1.0 mg/day 내지 약 500 mg/Kg/day의 범위 내에 있다 (이 용량은 이러한 체중 범위를 초과하거나 미만인 환자 또는 대상체, 특히 40 kg 미만의 어린이의 경우 조절될 수 있다). 전형적인 성인 대상체는 약 60 내지 약 100 kg 사이의 범위 내 중간 체중을 가질 것으로 예상된다. 특정 환자에 대한 유효량은 임상의의 기술과 판단에 따라 결정된다.
또 다른 양태에서, 일일 용량이 대상체 또는 환자의 체중을 기준으로 조절되는 경우, ASD 형태의 화합물 A는 전달을 위해 약 2, 5, 10, 20, 50, 80, 100, 150, 200, 250, 300 또는 500 mg/Kg/day으로 제형화 될 수 있다. 대상체 또는 환자의 체중을 기준으로 조절된 일일 용량은 단일, 분할 또는 지속 용량으로 투여될 수 있다. 또 다른 양태에서, ASD 형태의 화합물 A의 용량이 1일 1회를 초과하여 제공되는 경우, 용량은 1일 1회, 2회 또는 그 이상으로 투여될 수 있다. 또 다른 양태에서, 유효량의 ASD 형태의 화합물 A를 일회 이상의 용량으로 대상체에 투여할 수 있고, 이때 각 용량에 대한 유효량은 동일하지 않을 수 있다. 본 원에 기재된 또 다른 양태는 약 0.001 mg/Kg/day 내지 약 500 mg/Kg/day 범위 내 유효량의 ASD 형태의 화합물 A를 포함한다.
본 원에 기재된 범주 내에서, 의약품의 제조 또는 치료를 필요로하는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 ASD 형태의 화합물 A의 "유효량"은 일일 투여 약 0.1 ng 내지 약 3500 mg; 일일 투여 약 0.1 μg 내지 약 3500 mg; 일일 투여 약 0.1 mg 내지 약 3500 mg; 일일 투여 약 1 mg 내지 약 3500 mg; 일일 투여 약 1 mg 내지 약 3000 mg; 일일 투여 약 0.05 mg 내지 약 1500 mg; 일일 투여 약 0.5 mg 내지 약 1500 mg; 일일 투여 약 1 mg 내지 약 1500 mg; 일일 투여 약 5 mg 내지 약 1500 mg; 일일 투여 약 10 mg 내지 약 600 mg; 일일 투여 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg의 범위 내 양; 또는 일일 투여 약 5.0 mg 내지 약 1500 mg 범위 내의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
본 원에 기재된 또 다른 양태는 약 0.1 ng 내지 약 3500 mg 범위 내 유효량의 ASD 형태의 화합물 A를 포함한다.
본 원에 기재된 일 양태에서, 약제학적 조성물은 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 200 mg 범위 내 치료학적 유효량으로 투여되는 정제 또는 캡슐제이다. 본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 전형적인 용량 단위는 ASD로서 약 10, 20, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 또는 400 mg의 화합물 A를 포함한다. 일 양태에서, 성인 인간의 경우, 본 원에 기재된 조성물 중 용량 단위당 치료학적 유효량의 ASD 형태의 화합물 A는 전형적으로 약 50 mg 내지 약 400 mg이다. 또 다른 양태에서, 본 원에 기재된 조성물 중 용량 단위당 치료학적 유효량의 ASD 형태의 화합물 A는 약 100 mg 내지 약 200 mg, 예컨대 약 100 mg 또는 약 200 mg이다. 또 다른 양태에서, 본 원에 기재된 조성물 중 용량 단위당 치료학적 유효량의 ASD 형태의 화합물 A는 약 50 mg 또는 약 200 mg이다. 치료학적 유효량의 ASD 형태의 화합물 A를 포함하는 용량 단위는 원하는 일일 투약함량을 달성하기 위해 사용되는 원하는 투여 빈도를 수용하도록 선택될 수 있다.
본 원에 기재된 하나 이상의 양태에서, 임의의 유형의 암에 대해 투여될 유효량의 ASD 형태의 화합물 A의 조성물은 환자의 세포 또는 당업자에게 공지된 세포주를 사용한 세포 배양 분석의 시험관 내 결과에 의해 초기 추정되거나, 또는 쥐, 침팬지, 마모셋 또는 타마린 동물 모델과 같은 관련 동물 동물 모델의 생체 내 결과에 의해 추정될 수 있다. 관련 동물 모델은 또한 투여의 적절한 농도 범위 및 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 이러한 정보는 이후 인간에 투여하기 위한 유용한 용량 및 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 치료 효능 및 독성은 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약제학적 절차, 예컨대 ED50 (집단의 50%에 치료학적으로 유효한 용량) 및 LD50 (집단의 50%에 치사적 용량)에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수라고 지칭되며, LD50/DE50의 비로 나타낼 수 있다. 일부 양태에서, 유효량은 높은 치료 지수가 달성되는 양이다. 추가적인 양태에서, 투약함량은 독성이 거의 또는 아예 없는 ED50을 포함하는 혈장 농도의 범위 내에 있다. 투약함량은 채택된 투약 형태, 환자의 민감도 및 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 다양할 수 있다.
본 원에 기재된 일 양태에서, ASD 형태의 화합물 A와 관련하여 관찰된 농도-생물학적 효과의 (약역학적) 관계는 약 0.001 μg/mL 내지 약 50 μg/mL, 약 0.01 μg/mL 내지 약 20 μg/mL, 약 0.05 μg/mL 내지 약10 μg/mL, 또는 약 0.1 μg/mL 내지 약 5 μg/mL 범위의 표적 혈장 농도를 제안한다. 본 원에 기재된 또 다른 양태에서, 표적 혈장 농도는 약 3 hr·μg/mL 내지 약 70 hr·μg/mL, 약 3 hr·μg/mL 내지 약 60 hr·μg/mL, 약 3 hr·μg/mL 내지 약 50 hr·μg/mL, 약 3 hr·μg/mL 내지 약 40 hr·μg/mL, 약 3 hr·μg/mL 내지 약 30 hr·μg/mL, 약 3 hr·μg/mL 내지 약 20 hr·μg/mL, 약 3 hr·μg/mL 내지 약 10 hr·μg/mL, 등의 범위 또는 그 사이의 임의의 범위 내에 있을 수 있다.
이러한 혈장 농도를 달성하기 위해, ASD 형태의 화합물 A는 이는 약 40 내지 약 100 kg 사이 범위의 체중을 갖는 환자 또는 대상체에 대해 단일, 분할 또는 연속 투여 경로에 따라 0.001 μg에서 100,000 mg까지 다양한 용량으로 투여될 수 있다 (이 용량은 이러한 체중 범위를 초과하거나 미만인 환자 또는 대상체, 특히 40kg 미만의 어린이의 경우 조절될 수 있다).
정확한 투약함량은 대상체와 관련된 요인을 고려하여 의사가 결정할 것이다. 투약함량 및 투여는 충분한 수준의 활성 제제를 제공하거나 원하는 효과를 유지하기 위해 조절될 수 있다. 고려될 수 있는 투여 요인은 질병 상태의 중증도, 대상체의 일반적인 건강, 대상체의 민족, 나이, 체중 및 성별, 식이, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합, 반응 민감성, 약물 대사산물과 관련된 독성에 대한 내성, 다른 암 요법 및 식이요법에 대한 경험, 그리고 이러한 요법 및 식이요법에 대한 내성/반응을 포함한다. 지속성 약제학적 조성물은 특정 제형의 반감기 및 청소율에 따라 2, 3 또는 4일마다, 1주마다 한번, 또는 2주마다 2번 투여될 수 있다.
ASD 형태의 화합물 A는 경구, 안구, 직장, 볼(점막), 국소, 비강, 눈, 피하, 근육내, 정맥내(투여 및 주입), 뇌내, 경피 및 폐 투여 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 원의 용어 "경구 투여"는 대상체에 치료 제제 또는 이의 조성물의 임의의 전달 형태를 포함하며, 이때 제제 또는 조성물은 즉시 삼켜지는지 여부와 관계없이 대상체의 입안에 위치하게 된다. 제제의 흡수는 입, 식도, 위, 십이지장, 회장 및 결장을 포함하는 위장관의 임의의 부분 또는 부분들에서 일어날 수 있다. 본 원의 용어 "경구적으로 전달가능한"은 경구 투여에 적합한 것을 의미한다.
ASD 조성물의 용도
본 원에 기재된 임의의 투약 형태를 포함하는, 무정질 고체 분산체(ASD) 형태의 화합물 A의 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 경구 투약 형태의 조성물을 치료가 필요한 대상체에 투여함으로써 고형 종양 및 혈액암을 비롯한 다양한 유형의 암치료에 사용될 수 있다. 투여되는 투약 형태는 바람직하게는, 본 원에 기재된 바와 같이, 화합물 A의 고체 분산체를 포함한다.
본 원에 기재된 일 양태는 본 원에 기재된 무정질 고체 분산체 형태의 화합물 A의 약제학적 조성물로 치료될 수 있는 다음과 같은 암 유형에 대한 비제한적 예시를 포함한다: 급성 림프구성백혈병, 골수모세포, 전골수구성, 골수단핵구, 단핵구 및 적혈구백혈병과 같은 급성 골수성 백혈병, 및 골수 형성 이상 증후군과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 백혈병; 만성 골수성(과립구) 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발상 세포 백혈병과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 만성 백혈병; 진성적혈구 증가증; 호지킨 림프종, 비호지킨림프종과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 림프종; 무증상 다발성 골수종, 비분비성골수종, 골경화성골수종, 형질 세포 백혈병, 고립 플라캔서 세포종 및 골수외 플라캔서 세포종과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 다발성 골수종; 발덴스트롬 거대글로불린혈증; 미결정유의성의 단일클론성 감마병증; 양성 단클론성 감마병증; 중쇄 질환; 뼈 육종, 골육종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 거대세포 종양, 뼈 섬유육종, 척색종, 연조직 육종; 맥관육종(혈관육종), 섬유육종, 카포시 육종, 평활근육종, 지방육종, 림프관육종, 신경연종, 횡문근육종, 활액육종과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 뼈 및 결합조직 육종; 성상세포종, 뇌실막종, 희소돌기아교종, 뇌간 신경교종, 시신경교종, 미만성 내인성 교뇌 교종, 혼합 교종(즉, 핍지교성상세포종), 교모세포종, 다형성 교모세포종, 비신경교 종양, 청각 신경종, 두개인두종, 수모세포종, 수막종, 송과체세포종, 송과체아세포종, 원발성 뇌 림프종과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 신경교 뇌종양(즉, 신경교종); 유관 암종, 선암종, 소엽(암 세포) 암종, 관상피내암, 수질성 유방암, 점액성 유방암, 관상 유방암, 유두상 유방암, 파제트병 및 염증성 유방암을 포함하나, 이에 제하되지 않는, 유방암; 갈색세포종 및 부신피질 암종과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 부신암; 유두상 또는 여포성 갑상선암, 갑상선 수질암 및 역형성 갑상선암과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 갑상선암; 인슐린종, 가스트린종, VIP종, 소마토스타인-분비 종양 및 카르시노이드 또는 소도 세포 종양과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 췌장암; 쿠싱병, 프로락틴-분비 종양, 말단비대증 및 요붕증과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 뇌하수체암; 홍채 흑색종, 맥락막 흑색종과 같은 안구 흑색종 및 모양체 흑색종과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 안구암; 편평 세포 암종, 선암종 및 흑색종과 같은 질암; 편평 세포 암종, 흑색종, 선암종, 기저 세포 암종, 육종 및 파제트 병과 같은 외음부암; 편평 세포 암종 및 선암종과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 자궁경부암; 자궁내막 암종 및 자궁 육종과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 자궁암; 난소 상피 암종, 경계성 종양, 생식 세포 종양 및 기질 종양과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 난소암; 편평상피 암, 선암종, 선양 낭종성 암종, 점막표피양 암종, 선편평 암종, 육종, 흑색종, 플라캔서 세포종, 사마귀 암종 및 귀리 세포(암 세포) 암종과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 식도암; 선암종, 종괴형(용종), 궤양성, 표재성 확장, 미만성 확장, 악성림프종, 지방육종, 섬유육종 및 암육종과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 위암; 대장암; 직장암; 간세포 암종 및 간모세포종과 같은,그러나 이에 제한되지 않는, 간암; 선종암과 같은 담낭암; 유두상, 결절성 및 미만성과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 담관암종; 비-소 세포 폐암, 편평 세포 암종, 선암종, 큰-세포 암종 및 소-세포 폐암과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 폐암; 생식 세포 종양, 정상피종, 역형성, 전형(전형적인), 정모세포성, 비-정상피종, 배아 암종, 기형 암종, 융모막 암종(난황낭 종양)과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 고환암, 전립선 상피내 종양, 선암종, 평활근육종 및 횡문근육종과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 전립선암; 페날암; 편평 세포 암종고같은 경구암; 기저암; 선암종, 점막표피양 암, 및 선양낭성 암종과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 침샘암; 편평 세포 암, 및 우상암종과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 인두암; 기저 세포 암종, 편평 세포 암종 및 흑색종, 표재성 확장성 흑색종, 결절성 흑색종, 흑색점 악성 흑색종, 말단성 흑점양 흑색종과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 피부암; 신세포 암종, 선암종, 부신종, 섬유육종, 이행 세포 암(신우 및/또는 요관)과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 신장암; 빌름스 종양; 이행 세포 암종, 편평 세포 암, 선암종, 암육종과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 방광암. 또한, 암은 점액육, 골육종, 내막육종, 림프관내막육종, 중피, 활막육종, 혈관모 세포종, 상피 암종, 낭포선암종, 기관지원성 암종, 땀샘 암종, 피지샘 암종, 유두상 암종 및 유두상 선암종을 포함한다 (이러한 장애에 대한 리뷰는 Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia and Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of America를 참조).
본 원에 기재된 또 다른 양태는 ASD 형태의 화합물 A의 약제학적 조성물로 치료가능한 다음과 같은 암 유형의 추가적인 예시를 포함한다: 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐, 난소, 췌장, 위, 자궁경관, 갑상선 및 피부의 암종을 비롯한 암종; 편평 세포 암종; 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병,B-세포 림프종, T 세포 림프종, 버킷 림프종을 포함하는 림프 계통의 조혈모 종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병 및 전골수구성 백혈병을 포함하는 골수종 계통의 조혈모 종양; 섬유육종 및 횡문근육종을 포함하는 간엽 조직 기원의 종양; 흑색종, 정상피종, 기형암종, 신경모세포종을 포함하는 그외 종양; 성상 세포종, 신경모세포종, 신경교종, 및 신경초종을 포함하는 중추 신경계 및 말초 신경계의 종양; 섬유육종, 횡문근육종, 및 골육종을 비롯한 간엽 조직 기원의 종양; 및 흑색종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 정상피종, 갑상선 여포성 암 및 기형암종을 포함하는 그외 종양.
본 원에 기재된 또 다른 양태는 본 원에 기재된 ASD 형태의 화합물 A의 약제학적 조성물로 치료가능한 다음과 같은 암 유형의 추가적인 예시를 포함한다: 여포성 림프종, p53 돌연변이를 가진 암종, 유방, 전립선 및 난소의 호르몬 의존적 종양, 및 가족성 선종성 용종증과 같은 전암성 병변 및 골수이형성 증후군을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 세포사멸 이상과 관련된 암. 본 원에 기재된 또 다른 양태는 다음과 같은 본 원에 기재된 ASD 형태의 화합물 A의 약제학적 조성물로 치료가능한 암 유형의 추가적인 예시를 포함한다: 악성 또는 이상 증식성 변화 (예컨대, 화생 및 형성이상), 또는 피부, 폐, 간, 골, 뇌, 위, 결장, 유방, 전립선, 방광, 신장, 췌장, 난소, 및/또는 자궁의 과증식성 장애는 본 원에 기재된 방법에 따라 치료된다. 본 원에 기재된 또 다른 양태는 육종 또는 흑색종과 같은 본 원에 기재된 ASD 형태의 화합물 A의 약제학적 조성물로 치료가능한 암 유형의 추가적인 예시를 포함한다.
특정 양태에서, 본 원에 기재된 바와 같이 치료되는 암은 암은 백혈병, 림프종 또는 골수종 (예를 들어, 다발성 골수종)이다. 본 원에 기재된 방법으로 치료가능한 백혈병 및 혈액계 암의 비제한적 예시는 급성 림프구성 백혈병(ALL), B-세포 급성 림프구성 백혈병, T-세포 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수구 백혈병(APL), 급성 단핵구성 백혈병, 급성 적백혈구성 백혈병, 급성 거핵아구성 백혈병, 급성 골수단구성 백혈병, 급성 비림프구 백혈병, 급성 미분화성 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 림프성 백혈병(CLL), 및 모발상 세포 백혈병을 포함한다.
본 원에 기재된 방법에 따라 치료가능한 림프종의 비제한적 예는 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 중쇄 질환 및 진성 적혈구증가증을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 원에 기재된 바와 같이 치료되는 암은 고형 종양이다. 본 원에 기재된 방법에 따라 치료가능한 고형 종양의 예시는 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척색종, 맥관육종, 내막육종, 림프관육종, 림프관내막육종, 활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육, 결장암, 대장암, 신장암, 췌장암, 골암, 골암, 유방암, 난소암, 전립선암, 식도암, 위암, 경구암, 비강암, 인후암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 땀샘 암종, 피지샘 암종, 유두상 암종, 유두상 선암종, 낭포선암종, 수질 암종, 기관지원성 암종, 신세포 암종, 간암, 담관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아 암종, 빌름스 종양, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 소세포 폐암종, 방광암종, 폐암, 상피 암종, 신경교종, 다형성교모세포종, 성상세포종, 수모 세포종, 두개인두종, 뇌실막종, 송과체종, 혈관모 세포종, 청신경종, 희소돌기아교종, 수막종, 피부암, 흑색종, 신경모세포종, 및 망막아종을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
또 다른 양태에서, 본 원에 기재된 바와 같이 치료되는 암은 뇌암, 위암, 혈액암, 폐암, 비소 세포 폐암, 췌장암, 전립선암, 침샘 암, 대장 암종, 간세포 암종, 간 암종, 유방 암종 또는 육종, 식도암종 또는 육종, 위암종 또는 육종, 섬유육종, 교모세포종, 미만성 내인성 교뇌 교종, 수모세포종, 신경모세포종, 미만성 거대 B 세포 림프종, B 세포 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종 또는 만성 또는 급성 골수성 백혈병을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
또 다른 양태에서, 본 원에 기재된 바와 같이 치료되는 암은 향상된 수술 및 방사선 기술에도 불구하고, 치료 후에 재발하는 종양을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 종양 재발은 여러가지 이유로 발생할 수 있으며, 하나의 타당한 설명으로는, 종양 집단에 암 줄기세포(CSC) 또는 종양 줄기세포(종양 개시 세포)가 존재하는 것이다. CSC는 모든 유형의 혈액암, 고형 종양 암 또는 전이성 암에 대한, 줄기 세포군으로서 정의된다. 종양 줄기 세포는 종양 내에서 특이적으로 발견되는 세포이다. 이 둘 모두는 정상 줄기 세포와 유사한 특징을 가진다. 정상 줄기 세포와 마찬가지로, CSC 및 종양 줄기 세포는 자가 재생 잠재력을 가진다. 정상 줄기세포와는 달리, CSC 및 종양 줄기 세포는 확인되지 않은 상태에서 최종적으로 분화 및 증식을 하지 못한다. 이들의 증강된 DNA 복구 능력은 또한 암세포와 종양 세포를 사멸시키도록 설계된 세포 독성 화학 요법 약물에 내성을 갖게 할 수 있다. 따라서, CSC 및 종양 줄기 세포를 표적으로 하는 것은 효과적인 암 치료를 위한 접근이 될 수 있었다. 하나의 추가적인 접근은, CSC 및 종양 줄기 세포의 자가 재생 능력의 유지를 담당하는 다양한 전사 인자들을 표적으로 하는 것이다.
본 원에 사용된 용어 "치료하다", "치료" 또는 "치료하는"은 (i) 질환, 장애 및/또는 증상을 앓는 것으로 진단되진 않았지만, 이러한 질환, 장애 및/또는 증상의 소인이 있을 수 있는 대상체에서의 질환, 장애 또는 증상의 예방; (ii) 질환, 장애 및/또는 증상의 저해, 즉 발병 억제; 및/또는 (iii) 질환, 장애 및/또는 증상의 경감, 즉 질환, 장애 및/또는 증상의 퇴행 유발을 의미한다.
본 원에 사용된 용어 "대상체"는 인간, 말, 돼지, 소, 쥐과, 쥐, 개 및 고양이 종에 속하는 구성원을 지칭한다. 일부 양태에서, 대상체는 포유류 또는 온혈 척추 동물이다. 다른 양태에서, 대상체는 인간이다. 본 원에 사용된, 용어 "환자"는 "대상체" 및 "인간"과 상호 호환적으로 사용될 수 있다.
특정 양태에서, 대상체는 연령이 0 내지 6개월, 6 내지 12개월, 6 내지 18개월, 18 내지 36개월, 1 내지 5세, 5 내지 10세, 10 내지 15세, 15 내지 20세, 20 내지 25세, 25 내지 30세, 30 내지 35세, 35 내지 40세, 40 내지 45세, 45 내지 50세, 50 내지 55세, 55 내지 60세, 60 내지 65세, 65 내지 70세, 70 내지 75세, 75 내지 80세, 80 내지 85세, 85 내지 90세, 90 내지 95세 또는 95 내지 100세인 인간이다. 일부 양태에서, 대상체는 영아이다. 다른 양태에서, 대상체는 유아이다. 다른 양태에서, 대상체는 어린이이다. 다른 양태에서, 대상체는 성인이다. 보다 다른 양태에서, 대상체는 노인이다.
본 원에 사용된 용어 "노인"은 65세 이상의 인간을 지칭하며; 용어 "성인"은 18세 이상의 인간을 지칭하며; 용어 "어린이"는 1 내지 18세의 인간을 지칭하며; 용어 "영아"는 신생아부터 1세 이하의 인간을 지칭하며; 용어 "유아"는 1 내지 3세의 인간을 지칭한다.
특정 양태에서, 대상체는 면역약화된 상태 또는 면역억제된 상태이거나, 또는 면역약화 또는 면역억제될 위험이 있는 상태이다. 특정 양태에서, 대상체는 면역억제 요법을 받고 있거나 또는 이로부터 회복되는 중이다. 특정 양태에서, 대상체는 암, AIDS, 또는 세균성 감염에 걸리거나 또는 그럴 위험에 있다. 특정 양태에서, 대상체는 수술, 화학요법 및/또는 방사선 요법을 받을 예정이거나 또는 받은 적이 있다. 특정 양태에서, 대상체는 낭포성 섬유증, 폐 섬유증 또는 폐에 영향을 미치는 또 다른 증상을 가지고 있다. 특정 양태에서, 대상체는 조직 이식을 받을 예정이거나 또는 받았다.
일부 양태에서, 암은 종래의 "표준 치료" 요법 대해 불응하여 환자는 종래의 요법을 중단한 바 있다. 일 양태에서, 이론에 제한하지 않고, 용어 "불응성"은 암 세포, 종양 세포, 암 줄기 세포 또는 종양 줄기 세포 중 적어도 일부 유의미한 부분이 요법에도 불구하고 계속해서 증식하는 것을 의미한다. 특정 요법에 대한 암의 불응성 여부의 결정은 암 세포, 종양 세포, 암 줄기 세포 또는 종양 줄기 세포에 대한 치료 효과를 분석하기 위한 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 생체내 또는 시험관내에서 이루어 질 수 있으며, 이러한 맥락에서 "불응성"에 대한 당해 기술에서 허용된 의미를 사용한다. 특정 양태에서, 불응성 암 환자는 종래의 또는 "표준 치료" 요법에 대해 비-반응적이거나 또는 내성이 있는 암 환자이다. 특정 양태에서, 불응성 암 환자는 암이 진행 중이다. 요법에 대한 임상적 반응의 결여로서, 질환의 진행은 종양 또는 신생물이 유의미하게 제거되지 않았고/또는 증상이 유의미하게 완화되지 않았을 때 입증된다. 환자의 불응성 암 여부의 결정은 요법의 효능을 분석하기 위한 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 생체내 또는 시험관내에서 이루어 질 수 있으며, 이러한 맥락 "불응성"에 대한 당해 기술에서 허용된 의미를 사용한다.
특정 양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료받을 환자는 이미 항생제, 항바이러스제, 항진균제 또는 다른 생물학적 요법, 면역요법 또는 항암 요법을 받고 있는 환자이다. 이들 환자 중에는, 불응성 암 환자, 또는 종래의 요법을 받기에는 너무 어린 환자도 있다. 일부 양태에서, 치료를 받을 환자는 임의의 선행 치료를 받은 적이 없는 처음 치료를 받는 환자이다. 임의의 전술한 양태에서, 치료를 받을 환자는 소분자 요법을 받을 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 A의 ASD 형태는 예방적으로 환자에 투여되어 암 발달의 위험에 있는 환자에 있어서 암의 발병을 예방할 수 있다. 일부 예시에서, 화합물 A의 ASD 형태는 종래 요법에 대한 부작용에 민감한 환자에게 치료학적으로 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 A의 ASD 형태가 투여되는 대상체는 선행 요법을 받은 적이 없다. 다른 양태에서, 화합물 A의 ASD 형태는 선행 요법을 받은 대상체에 투여된다. 일부 양태에서, 화합물 A의 ASD 형태가 투여되는 대상체는 요법을 통한 이득의 부재, 치료로 인한 부작용, 또는 허용불가한 수준의 독성으로 인해, 선행 요법을 중단한 바 있다.
일부 양태에서, 화합물 A의 ASD 형태가 투여되는 대상체는 수술, 화학 용법, 항체 요법, 호르몬 요법 및/또는 방사선 요법을 받게 되거나 받은 적이 있다. 특정 양태에서, 환자는 종양이나 신생물을 제거하기 위해 수술을 받은 적이 있다. 특정 양태에서, 대상체는 조직 또는 장기 이식을 받게 되거나, 받은 적이 있거나 또는 받고 있다.
임의의 화합물 A의 조성물의 경우, 임의의 유형의 암에 대해 투여되는 유효량은 세포 또는 당업자에게 공지된 세포주를 사용한 세포 배양 분석의 시험관내 결과에 의해 초기 추정되거나, 또는 쥐, 침팬지, 마모셋 또는 타마린 동물 모델과 같은 관련 동물 동물 모델의 생체 내 결과에 의해 추정될 수 있다. 관련 동물 모델은 또한 투여의 적절한 농도 범위 및 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 이러한 정보는 이후 인간에 투여하기 위한 유용한 용량 및 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 치료 효능 및 독성은 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약제학적 절차, 예컨대 ED50 (집단의 50%에 치료학적으로 유효한 용량) 및 LD50 (집단의 50%에 치사적 용량)에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수라고 지칭되며, LD50/DE50의 비로 나타낼 수 있다. 일부 양태에서, 유효량은 높은 치료 지수가 달성되는 양이다. 추가적인 양태에서, 투약함량은 독성이 거의 또는 아예 없는 ED50을 포함하는 혈장 농도의 범위 내에 있다. 투약함량은 채택된 투약 형태, 환자의 민감도 및 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 다양할 수 있다.
특히, ASD 형태의 화합물 A와 관련하여 관찰된 농도-생물학적 효과의 (약역학적) 관계는 대략 3 hr·μg/mL 내지 대략 70 hr·μg/mL, 대략 3 hr·μg/mL 내지 대략 60 hr·μg/mL, 대략 3 hr·μg/mL 내지 대략 50 hr·μg/mL, 대략 3 hr·μg/mL 내지 대략 40 hr·μg/mL, 대략 3 hr·μg/mL 내지 대략 30 hr·μg/mL, 대략 3 hr·μg/mL 내지 대략 20 hr·μg/mL, 대략 3 hr·μg/mL 내지 대략 10 hr·μg/mL, 등의 범위 또는 그 사이의 임의의 범위 내에 있을 수 있다. 이러한 혈장 농도를 달성하기 위해, ASD 형태의 화합물 A는 이는 약 40 내지 100 kg 사이 범위의 체중을 갖는 환자 또는 대상체에 대한 단일, 분할 또는 연속 투여 경로에 따라 0.001 μg에서 100,000 mg까지 다양한 용량으로 투여될 수 있다 (이 용량은 이러한 체중 범위를 초과하거나 미만인 환자 또는 대상체, 특히 40 kg 미만의 어린이의 경우 조절될 수 있다).
정확한 투약함량은 대상체와 관련된 요인을 고려하여 의사가 결정할 것이다. 투약함량 및 투여는 충분한 수준의 활성제제를 제공하거나 원하는 효과를 유지하기 위해 조절될 수 있다. 고려될 수 있는 투여 요인은 질병 상태의 중증도, 대상체의 일반적인 건강, 대상체의 민족, 나이, 체중 및 성별, 식이, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합, 반응 민감성, 약물 대사산물과 관련된 독성에 대한 내성, 다른 암 요법 및 식이요법에 대한 경험, 그리고 이러한 요법 및 식이요법에 대한 내성/반응을 포함한다.
조합 요법
상기 기재된 화합물 A의 ASD형태 또는 이의 약제학적 조성물의 투여로 암을 치료하는 방법은 유효량의 조합된 화합물 A의 ASD 형태 또는 이의 약제학적 조성물을 항암제, 항증식제, 화학치료제, 염증조절제, 항혈관신생제, 항염증제, 알킬화제, 스테로이드계 및 비-스테로이드계 항염증제, 통증 완화제, 류코트리엔 길항제, β2-작용제, 항콜린제, 호르몬제, 생물학 제제, 튜불린 결합제, 당질코르티코이드, 코르티코스테로이드제, 항균제, 항히스타민, 항말라리아제, 항바이러스제, 항생제 등으로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 제제와 조합하여 이를 필요로하는 대상체에 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 원에 기재된 방법에 따르면, 조합 산물은: (1) 복합 제형에서 동시에 공제형화 및 투여 또는 전달될 수 있고; (2) 개별 제형으로서 연속해서 또는 병행하여 전달될 수 있고; 또는 (3) 당해 기술분야에 공지된 그외 조합 계획에 의해 수행될 수 있는 유효 성분을 포함할 수 있다. 교번 요법에서 개별 제형으로 전달되는 경우, 본 원에 기재된 방법은, 예를 들어, 제한 없이, 개별 용액, 유제, 현탁액, 정제, 환제 또는 캡슐제로, 또는 개별 주사기에서 상이한 주사에 의해 투여 또는 전달되는 것을 포함할 수 있다. 일반적으로, 교번 투여의 경우, 유효량의 각 유효성분은 일 투여량에 이어 또 다른 투여량이 연속하여 투여된다. 이와는 대조적으로, 병행 또는 동시 투여의 경우, 유효 투약함량의 둘 이상의 활성 성분이 함께 투여된다. 또한 간헐적인 연속 또는 병행 조합 투여의 다양한 대안적 조합이 이용될 수 있다.
이러한 제제의 구체적인 예시는, 염증조절제 (예를 들어, 인터페론, 페니실라민 등), 항혈관신생제, 항염증제 (예를 들어, 아드레노코르티코이드, 코르티코스테로이드 (예를 들어, 베클로메타손, 부데소나이드, 플루니솔라이드, 플루티카손, 트리암시놀론, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 하이드로코르티손), 당질코르티코이드, 스테로이드계 및 비-스테로이드계 항염증성 약물 (예를 들어, 아스피린, 이부프로펜, 디클로페낙, 및 COX-2 저해제)), 통증 완화제, 류코트리엔 길항제 (예를 들어, 몬테루카스트, 메틸잔틴, 자피르루카스트, 및 질레우톤), β2-작용제 (예를 들어, 알부테롤, 비테롤, 페노테롤, 이소에타리에, 메타프로테레놀, 피르부테롤, 살부타몰, 테르부탈린 포르모테롤, 살메테롤, 및 살부타몰 테르부탈린), 콜린억제제 (예를 들어, 이프라트로퓸 브로마이드 및 옥시트로퓸 브로마이드), 항균제 (예를 들어, 술파살라진, 답손 등), 항히스타민, 항말라리아제 (예를 들어, 하이드록시클로로퀸), 항바이러스제 (예를 들어, 뉴클레오사이드 유사체 (예를 들어, 지도부딘, 아사이클로비르, 강사이클로비르, 비다라빈, 이독수리딘, 트리프루리딘, 리바비린, 포스카르넷, 아만타딘, 리만타딘, 사퀴나비르, 인디나비르, 리토나비르, 및 AZT) 및 항생제 (예를 들어, 닥티노마이신 (이전에는 악티노마이신), 블레오마이신, 에리트로마이신, 페니실린, 미트라마이신, 및 안트라마이신(AMC)능 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
화합물 A의 ASD 형태와 조합하여 사용될 수 있는 부가적인 제제의 구체적인 예시는 액티비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세데이트; 아미노글루데티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이; 아스파라기나아제; 아스펄린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스댓; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 하이드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비스포네이트 (예를 들어, 파미드로네이트(Aredria®), 소듐 클론드로네이트(Bonefos®), 졸레드론산(Zometa®), 알렌드로네이트(Fosamax®), 에티드로네이트(etidronate), 이반드로네이트, 시마드로네이트, 리세드로메이트, 및 틸루드로메이트); 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스데론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핑골; 클로람부실; 키롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 데메틸화 제제; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이; 에플로르니틴 하이드로클로라이드; EphA2 저해제; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴포스페이트나트륨; 에타니다졸; 에토포사이드; 에토포사이드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록스우리딘; 플루다라빈 포스페이트; 5-플루오로우라실; 플루오로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 젬시타빈; 젬시타빈 하이드로클로라이드; 히스톤 데아세틸화제 저해제; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클라이드; 이포스파미드; 일모포신; 이마티닙 메실레이트; 인터루킨 II (재조합 인터루킨 II, 또는 rIL2를 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론베타-Ia; 인터페론 감마-Ib; 이프로플라틴; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레날리도마이드; 레트로졸; 루프롤리드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 마이탄신; 메클로레타민 하이드로클로라이드; 항-CD2 항체; 메제스트롤 아세테이트; 멜렌제스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 하이드로클로라이; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리타셀; 페가스파라가아제; 펠리오마이신; 펜타무스; 페플로마이신 설페이토; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 프로피머 나트륨; 프로피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 하이드로클로라이드; 푸로마이; 푸로마이신 하이드로클로라이드; 피라조퓨린; 리보프린; 로글레티미드; 사핑골; 사핑골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스파이로게르마늄 하이드로클로라이드; 스파이로무스틴; 스파이로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이; 테코갈란 나트륨; 테가퓨르; 텔록산트론 하이드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조퓨린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세데이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 하이드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈루로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 볼리티닙; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 하이드로클로라이드 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 방법에 따라 매개되는 암을 치료하는 다른 예시는 항암제 또는 항증식제를 사용한 치료를 포함하며, 여기서, 항암제 또는 항증식제는, 비-제한적으로, 20-에피-1,25-다이하이드록시비타민 D3(MC 1288, MC 1301, KH 1060); 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스루긴; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 항혈관신생제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-도살라이징 형태형성 단백질-1; 항안드로겐; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오타이드; 아피디콜린 글리시네이트; 세포자살 유전자 조절인자; 세포사멸 조절인자; 아푸린산; 아라-CDP-DL-PTBA(0-팔미토일-1-티오글리세롤); 아르기닌 데아미나아제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2;악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스탯; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 저해제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비스아지리디닐스퍼민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C;캄프토테신 유도체;카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카복사미드-아미노-트라이아졸(CaRest M3); CARN 700; 연골 유래의 저해제; 카르젤레신; 카세인 키나아제 저해제(ICOS); 카스타노스퍼민; 세크로핀 ) B; 세트로렐릭스; 클로를른; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토파이신 8; 크립토파이신 A 유도체; 쿠라신 A; 사이클로펜타안트라퀴논; 사이클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥토스페이트(YNK01 또는 Starasid®); 세포용혈 인자; 사이토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드(dexifosfamide); 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 다이에틸노르스퍼민; 다이하이드로-5-아자시티딘; 다이하이드로탁솔; 다이옥사마이신; 다이페닐 스파이로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 두오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테퓨르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포사이드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드; 포르페니멕; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나아제 저해제; 젬시타빈; 글루타티온 저해제; HMG CoA 환원효소 저해제 (예를 들어, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 레스콜, 루피토르, 로바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스사틴); 헵술팜; 헤레귤린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스탯); 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩타이드; 인슐린-유사 성장인자-1 수용체 저해제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터루킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀, 4-이로플라크트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할랄리드; 라멜라린-N 트라이아세테이트; 란레오티드; 레이나마이; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백헐병 저해 인자; 백헐구 알파 인터페론; 루프롤리드/에스트로겐/프로게스테론 조합; 루프로렐린; 레바미솔; LFA-3TIP; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친지질성 이당류 펩타이드; 친지질성 백금 화합물; 리소클리나미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용혈 펩타이드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스탯; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 저해제; 기질 메탈로프로테인아제 저해제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나아제; 메토클로프라미드 ; MIF 토토머라제 저해제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미스매치된 이중가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 모토톡신 섬유모세포 성장인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 모노클로날 항체, 인간 융모막 성선자극 호르몬; 모노포스포릴 지질 A/미오박테리아 세포벽 골격(CWS/MPL); 모피다몰; 다중 약물 내성 유전자 저해제; 다발성 종양 저해제 1-기재 치료제; 머스터드 항암제; 미카퍼옥사이드 B; 미코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손/펜타조신 조합; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다아제; 닐루타미드; 니사마이신; 산화질소 조절인자; 니트록사이드 항산화제; 니트룰린; 06-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오타이드; 오나프리스톤; 오라신; 경구 사이토카인 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트라이올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤리프틴; 페가스파르가아제; 펠데신(BCX-34); 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알코올 탈수소효소; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타아제 저해제; 피시바닐; 필로카르핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성인자 저해제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트라이아민 착물; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아솜 저해제; 단백질 A-기재 면역 조절인자; 단백질 키나아제 C 저해제; 미세조류; 단백질 티로신 포스파타아제 저해제; 퓨린 뉴클레오사이드 포스포릴라아제 저해제; 푸르푸린; 피라졸로아그리딘; 피리독실화된 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 컨쥬게이트; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스페라아제 저해제; ras 저해제; ras-GAP 저해제; 탈메틸 레텔립틴; 레늄 Re186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레틴아미드; 로글레티미드; 로히투카인; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핑골; 사인토핀; SarCNU; 사르코파이톨 A; 사르그라모스팀; Sdi1 모방체; 세무스틴; 노화-유래 저해제 1; 센스 올리고뉴클레오타이드; 신호전달 저해제; 신호전달 조절인자; 단일사슬 항원 결합 단백질; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스파이로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 저해제; 줄기 세포 분열 저해제; 스티피아미드; 스트로멜리신 저해제; 술피노신; 과활성의 혈관작용 장 펩타이드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 5-플루오로우라실; 레우코보린; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가퓨르; 텔루라피릴륨; 텔로머라아제 저해제; 테모포르핀; 테모졸로마이드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이어틴; 트롬보포이어틴 모방체; 티말파신; 티모포이어틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 바이클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 전능성 줄기 세포 인자; 번역 저해제; 트레티노인; 트라이아세딜우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 티로신 키나아제 저해제; 티르포스틴; UBC 저해제; 유베니멕스; 비뇨생식동-유래의 성장 억제 인자; 우로키나아제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적헐구 유전자 치료법; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈크살틴; 볼리티닙; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라머 등으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 부가적인 제제는 화합물 A의 ASD 형태와 조합하여 사용되는 하나 이상의 면역조절제이다. 면역조절제의 비제한적 예시는 단백질성 제제, 예컨대 사이토카인, 펩타이드 모방체, 및 항체 (예를 들어, 인간 항체, 인간화된 항체, 키메라 항체, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, Fvs, ScFvs, Fab 또는 F(ab)2 단편 또는 에피토프 결합 단편), 핵산 분자 (예를 들어, 안티센스 핵산 분자 및 삼중 나선체), 암 분자, 유기 화합물, 및 무기 화합물을 포함한다.
특히, 화합물 A의 ASD 형태와 조합하여 사용될 수 있는 하나 이상의 면역조절제는 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 사이클로포스파미드, 사이톡산, 사이클로스포린 A, 미노사이클린, 아자티오프린(Imuran®), 항생제 (예를 들어, FK506(타크롤리무스)), 메틸프레드니솔론(MP), 코르티코스테로이드, 스테로이드, 마이코페놀레이트 모페틸, 라파마이신(시롤리무스), 미조리빈, 데옥시스페르구알린, 브레퀴나르, 말로노니트릴로아민데스 (예를 들어, 레플루로나미드), T 세포 수용체 조절제, 사이토카인 수용체 조절제, 및 비만 세포 조절제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일 양태에서, 면역조절제는 화학요법 제제이다. 대안적인 양태에서, 면역조절제는 화학요법 제제 이외의 면역조절제이다. 일부 양태에서, 본 원에 기재된 바와 같이 사용되는 부가적인 제제는 면역조절제가 아니다.
일부 양태에서, 부가적인 제제는 화합물 A의 ASD 형태와 조합하여 사용될 수 있는 하나 이상의 항혈관신생제이다. 항혈관신생제의 비제한적인 예로는, 혈관신생을 감소 또는 저해하는, 단백질, 폴리펩타이드, 펩타이드, 융합 단백질, 항체 (예를 들어, 인간 항체, 인간화된 항체, 키메라 항체, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, Fvs, ScFvs, Fab 또는 F(ab)2 단편 또는 에피토프 결합 단편), 예컨대 TNF-α에 면역특이적으로 결합하는 항체, 핵산 분자 (예를 들어, 안티센스 분자 또는 삼중 나선체), 유기 분자, 무기 분자, 및 암 분자를 포함한다. 다른 양태에서, 본 원에 기재된 부가적인 제제는 항혈관신생제가 아니다.
일부 양태에서, 화합물 A의 ASD 형태와 조합하여 사용될 수 있는 부가적인 제제는 하나 이상의 항염증제이다. 항염증제의 비제한적인 예시는, 염증성 장애의 치료에 유용한 임의의 항염증제를 포함한다. 항염증제의 비제한적인 예시는 비스테로이드계 항-염증성 약물(NSAID), 스테로이드계 항염증성 약물, 콜린억제제(예를 들어, 아트로핀 설페이트, 아트로핀 메틸니트레이트, 및 이프라트로퓸 브로마이드(ATROVENT®), β2-작용제 (예를 들어, 알부테롤(VENTOLIN® 및 PROVENTIL®), 비톨테롤(TORNALATE®), 레브알부테롤(XOPONEX®), 메타프로테레놀(ALUPENT®), 피르부테롤(MAXAIR®), 테르부틀라인(BRETHAIRE®및 BRETHINE®), 알부테롤(PROVENTIL®, REPETABS®, 및 VOLMAX®), 포르모테롤(FORADIL AEROLIZER®), 살메테롤(SEREVENT® 및 SEREVENT DISKUS®), 메틸산틴 (예를들어, 테오필린(UNIPHYL®, THEO-DUR®, SLO-BID®, 및 TEHO-42®)) 등을 포함한다. NSAID의 예시는 아스피린, 이부프로펜(ibuprofen), 셀렉콕시브(celecoxib)(CELEBREX®), 디클로페낙(VOLTAREN®), 에토돌락(LODINE®), 페노프로펜(NALFON®), 인도메타신(INDOCIN®), 케토랄락(TORADOL®), 옥사프로진(DAYPRO®), 나부멘톤(RELAFEN®), 술린닥(CLINORIL®), 톨멘틴(TOLECTIN®), 로페콕시브(VIOXX®), 나프록센(ALEVE®, NAPROSYN®), 케토프로펜(ACTRON®), 나부메톤(RELAFEN®) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 NSAID는 사이클로옥시게나제 효소 (예를 들어, COX-1 및/또는 COX-2)를 저해함으로써 작용한다. 스테로이드계 항-염증성 약물의 예시로는, 당질코르티코이드, 덱사메타손(DECADRON®), 코르티코스테로이드 (예를 들어, 메틸프레드니솔론(MEDROL®)), 코르티손, 하이드로코르티손, 프레드니손(PREDNISONE® 및 DELTASONE®), 프레드니솔론(PRELONE® 및 PEDIAPRED®), 트리암시놀론, 아줄피딘, 에이코사노이드 (예를 들어, 프로스타글란딘, 트롬복산, 및 류코트리엔)의 저해제 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 화합물 A의 ASD 형태와 조합하여 사용될 수 있는 부가적인 제제는 알킬화제, 니트로소우레아, 항대사물질, 안트라사이클린, 토포이소머라제 II 저해제, 유사 분열 저해제 등이다. 알킬화제로는, 부설판, 시스플라틴, 카르보플라틴, 클로롬부실, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 데카르바진, 메클로레타민, 메팔렌, 테모졸로마이드 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 니트로소우레아로는 카르무스틴(BiCNU®), 로무스틴(CeeNU®) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 항대사물질로는, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 메토트렉세이트, 젬시타빈, 시타라, 플루다라빈 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 안트라사이클린은 다우노루비신, 데옥소루비, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 토포이소머라제 II 저해제로는 토포테칸, 이리노테칸, 에토피사이드(VP-16), 테니포사이드 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 유사 분열 저해제로는, 탁산(파클리탁셀, 도세탁셀), 및 빈카 알칼로이드(빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
보다 구체적인 양태에서, 화합물 A의 ASD 형태와 조합하여 사용될 수 있는 부가적인 항암제, 항증식제 또는 화학요법 제제로는 아플리베르셉트, 암사크린, 블레오마이신, 부설판, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 크리산타스파제, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신(IV 및 리포조말), 도세탁셀, 독소루비신(IV 및 리포조말), 엔자스타우린, 에피루비신, 에토포사이드, 플루다라빈, 5-플루오로우라실(5-FU), 젬시타빈, 글리아델 이식물, 하이드록시카르바미드, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 이리노테칸, 란레오타이드, 레날리도마이드, 레우코보린, 로무스틴, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미톡산트론, 옥트레오타이드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 프로카바진, 랄티트렉세드, 사트라플라틴, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 테라퓨르-우라실, 테모졸로마이드, 테니포사이드, 탈리도마이드, 티오테파, 티오구아닌, 토포테칸, 트레오술판, 바탈라닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 볼리티닙, ZD6474, 모노클로날 항체 (예컨대, 베바시주맙, 세툭시맙, IMC-A12, IMC-1121B, 메디-522, 리툭시맙 등), 호르몬제 (예컨대, 아나스트로졸, 비칼루타미드, 부세렐린, 사이프로테론, 다이에틸스틸베스트롤, 엑세메스탄, 플루타미드, 고세렐린(유방 및 전립선), 레트로졸, 루프로렐린, 메드록시프로게스테론, 메제스트롤 아세테이트, 타목시펜, 토레미펜, 트립토렐린 등), 생물학 제제 (예컨대, 인터페론, 인터루킨-12 등), 혈관신생 수용체 티로신 키나아제(RTK) 저해제 (예컨대, AE-941, 안지오스타틴, 카르복시아미도트리아졸, 실렌기티드, 엔도스타틴, 할로푸기논 하이드로브로마이드, 2-메톡시에스트라다이올, 스쿠알라민 락테이트, SU6668 등), 튜불린 결합제 (예컨대, 콤브레타스타틴 A4 포스페이트 등), 기질 메탈로프로테아제 저해제 (예컨대, BMS-275291 등) 및/또는 세린/트레오닌/티로신 키나아제 저해제 및 선택적인 비-스테로이드계 또는 COX-2 항염증제 (예컨대, 셀렉콕시브(celecoxib) 등) 또는 코르티코스테로이드 (예컨대, 프레드니손 등)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
보다 구체적인 양태에서, 화합물 A의 ASD 형태와 조합하여 사용될 수 있는 부가적인 항암제, 항증식제 또는 화학요법 제제는 베바시주맙, 카르보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 데옥소루비신, 엑세메스탄, 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 이마티닙, 이리노테칸, 소라페닙, 수니티닙, 테모졸로마이드, 볼리티닙 또는 이의 조합으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 화합물 A의 ASD 형태 및 하나 이상의 부가적인 항암제, 항증식제 또는 화학요법 제제는 암 세포 또는 종양 세포를 파괴하기 위해, x-선, 감마 선 및 그외 소스의 방사선의 사용을 포함하는, 방사선 요법과 조합하여 사용된다. 특정 양태에서, 방사선 요법은 외부 빔 방사선 또는 텔레테라피로서 수행되며, 이때, 방사선은 원격 소스로부터 조사된다. 다른 양태에서, 방사선 요법은 내부 치료법 또는 브라키테라피로서 수행되며, 이때, 방사능 소스는 암 세포, 종양 세포 및/또는 종양 덩어리와 근접해서 위치한다.
현재 이용가능한 항암제, 항증식제 또는 화학요법 제제, 이들의 용법 용량, 투여 경로, 및 단독 또는 조합 사용 시의 권고 사용법은 당해 기술분야에 공지되어 있으며, Physician's Desk Reference 등의 문헌에 기재되어 있다.
암 치료에 유용한 것으로 알려져 있거나, 이를 위해 사용되어 왔거나 현재 사용 중인 임의의 항암제, 항증식제 또는 화학요법 제제 또는 항암 요법은 본 원에 기재된 바와 같이 투여되는 화합물 A의 ASD 형태를 포함하는 약제학적 조성물과 조합하여 사용될 수 있다. 다양한 유형의 암을 예방하고, 치료하며 그리고/또는 관리하기 위한 (예를 들어, 예방제 또는 치료제를 사용하는) 암 요법에 관한 정보는, 예를 들어, Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., McGraw-Hill, New York, 2001; The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Berkow, M.D. et al. (eds.), 17th Ed., Merck Sharp & Dohme Research Laboratories, Rahway, NJ, 1999; Cecil Textbook of Medicine, 20th Ed., Bennett and Plum (eds.), W.B. Saunders, Philadelphia, 1996, 및 Physician's Desk Reference를 참조한다.
예시
하기 예시는 본 원에 기재된 화합물 A의 ASD 형태의 양태를 예시할 뿐만아니라 화합물 A의 비교 형태 및 이의 조성물 또한 예시한다.
예시 1
국제출원공개번호 제 WO2014/081906호에 기재된 방법에 따라 생성되고, 이하 "형태 I" 또는 "미가공" 형태로 지칭되는 화합물 A는 결정질 백색 내지 황백색의 고체인 것으로 밝혀졌다. 동적 증기 흡착(Dynamic Vapor Sorption: DVS)에 기반하여, 미가공 형태는 95% RH에서 대략 1.3% 수분 흡수로 다소 흡습성이 있고, 실질적으로 수성 인산염 완충액에서 불용성이며, pH 6.5의 공복 상태 장액(FaSSIF)에서 약 18 μg/mL에서 1 μg/mL 미만의 용해도를 갖는 갖는 것으로 밝혀졌다. 화합물 A의 형태 I은 5.2의 cLogP를 가지며, 이는 이러한 화합물이 고도의 친유성이며 약염기성 방향족 아미노기를 갖는다는 것을 나타낸다 (pKa < 3).
화합물 A의 X-선 회절 분석은 도 2에 도시한 바와 같이 형태 I이 사실상 결정질이라는 것을 나태내었다. 다형체 스크리닝 연구는 이하 형태 A 및 형태 B로 지칭되는, 화합물 A의 두 가지 용매화된 형태가 존재한다는 것을 밝혀냈다. 형태 A를 에탄올 중 화합물 A의 형태 I을 용출시켜, 25℃에서 72시간 동안 진탕하고 생성된 혼합물을 원심분리하여 상층액으로부터 고체 물질을 분리한 다음, 샘플을 50℃에서 밤새 진공 건조시켜 수득하였다. 생성된 샘플은 본 원에서 XRPD, DSC 및 TAG에 의해 특징지어진다.
형태 B를 이소프로필 알콜에 형태 I을 용출시켜 포화 용액을 형성하여 수득하였고, 이후 침전물이 형성될 때까지 교반하는 동안 역용매로서 물을 첨가하였다. 고체 물질을 원심분리에 의해 상층액으로부터 분리하였고, 50℃에서 밤새 진공 건조시켰으며, 본 원에서 XRPD, DSC 및 TAG에 의해 특징지어진다.
형태 I, A 및 B의 XRPD 프로파일을 도 3에서 겹쳐 도시한다. 화합물 A의 형태 I, A 및 B의 DSC 스캔을 도 4에서 겹쳐 도시한다. 두 가지 결정질 다형체에 대한 다형체 안정성 연구는 형태 A가 형태 B 보다 더 안정하다는 것을 입증하였다.
예시 2
계면활성제의 존재는 화합물 A의 형태 A의 수성 용해도를 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 하기의 표 1에 나타낸 화합물 A의 두 가지 고체 투약 제형, 형태 A 정제 1 및 형태 A 정제 2가 제조되었다.
- 두 개의 고체 투약 형태의 조성
구성요소 형태 A 정제 1 (%w/w) 형태 A 정제 2 (%w/w)
미세화 화합물 A 29.9 25.0
미세결정질 셀룰로스(아비셀 PH102) 29.8 26.9
만니톨(100SD) 33.8 39.5
크로스포비돈 CL 4.0 4.0
폴록사머 407 1.0 --
라우릴 황산나트륨(SLS) -- 3.2
콜로이드성 이산화규소 0.5 0.5
마그네슘 스테아레이트 1.0 1.0
두 가지 정제 투약 형태를 다음과 같이 제조하였다. 화합물 A의 결정질 형태 A, 라우릴 황산나트륨 및 미세결정질 셀룰로스를 미리 혼합한 다음, 만니톨, 크로스포비돈 및 규소를 첨가하여 혼합하였다. 혼합물을 건조 과립화 공정에 따라 과립화하였고 이어 정제를 정제 프레스를 사용하여 수득하였다. 정제를 분쇄하고 12 및 18 메쉬를 통해 연속적으로 체질하여 과립을 제공하였다. 과립을 투여량에 따라 규격 0 또는 규격 00 백색 불투명 캡슐에 충진하였다.
또한 하기 예시 11에 기재된 바와 같이 사이모로스 원숭이에서 상기 기재된 두 가지 원형 정제 제형을 평가하였다. 형태 A 정제 1 및 2의 절대 생체이용률은 각각 9% 및 3%이었고, AUC0-inf 노출은 각각 1.77 및 6.98 hr*μg/mL이었다. 표적 노출(AUC0-inf)는 10 mg/kg의 투여량에서 어느 제형으로도 달성되지 않았다.
예시 3
화합물 A의 용해된 결정질 형태 A의 두 가지 투약 형태를 하기 표 2에서 나타내는 바와 같이 폴리에틸렌 글리콜 4000, 트윈 80 및 두 가지 상이한 용매, 겔루시르 44/14 및 솔루톨 HS15를 사용하여 개발하였다.
- 두 개의 캡슐제 제형의 조성
조성 캡슐제 1 % w/w 캡슐제 2 % w/w
화합물A 10 10
폴리에틸렌 글리콜 4000 50 50
트윈 80 30 30
겔루시르 44/14 - 10
솔루톨 HS15 10 -
0.01 N HCl 및 FaSSIF, pH 6.5에서 시험관내 용출 거동에 대해 캡슐제 투약 형태 모두를 평가하였다. 이들 모두는 0.01 N HCl 및 FaSSIF, pH 6.5에서 45분 내 완전한 용출을 나타내었다. 예시 11에 기재된 원숭이 PK 연구에서 원형 투약 형태 모두를 추가로 평가하였다.
예시 4
각각 10 mg 및 50 mg 투여량의 화합물 A의 결정질 형태 A를 포함하고, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 겔루시르 44/14의 혼합물에 용해된 두 가지 추가적인 캡슐제 투약 형태를 인간에서 시험하기 위해 개발하였다. 이들 두 가지 투약 형태의 조성이 하기 표 3에 제공된다.
- 용해된 캡슐제 제형의 조성
구성요소 소스 제형에서의 역할 % w/w 캡슐 함량
10 mg 50 mg
화합물 A 활성 7.0 10.00 50.00
폴리에틸렌 글리콜4000, USP-NF, EP 다우 화학 용해제 50.0 71.50 357.0
트윈 80, USP-NF, EP 크로다 인코포레이션 용해제, 공-계면활성제 30.0 18.56 92.68
겔루시르 44/14, USP, EP 가테포세 유화제, 면활성제 12.98 42.90 214.2
부틸레이티드 하이드록시톨루엔(BHT) 스펙트럼 항산화제 0.02 0.03 0.14
총 계 100 143 714
임상 시험에서는 제대로 수행된 제형일지라도, 유효 약제학적 성분(API)의 적재량 및 투여되는 캡슐제의 양은 암 환자 치료를 위한 최적은 아니었다.
예시 5
용출률, 용해도 및 이에 따른 경구 생체이용률 개선에 대한 잠재적인 접근방법으로서 화합물 A의 ASD 형태를 시험하였다. 화합물 A에 대한 이러한 접근방법을 탐구하기 위해, 무정질 SDD를 제조하기 위해 다음과 같은 중합체를 평가하였다: 폴리비닐피롤리디온 K30(PVP K30), 폴리비닐피롤리디온 비닐 아세테이트 64(PVP-VA-64), 폴리비닐피롤리디온 표준 순도 CL(PVP CL), 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS-L) 및 하이프로멜로스 프탈레이트. 개별 중합체를 화합물 A와 1:1의 비율로 분쇄하고 DSC로 분석하여 화합물 A-중합체 매질의 열 거동을 시험한 다음, 무정질 분무 건조 분산체(SDD) 제조를 위한 중합체를 선택하였다.
용융 조건하의 중합체 중 화합물 A의 무정질 형태의 고체 상태를 확인하기 위해, DSC를 이용하여 열 특성을 분석하였다. 용융 조건하의 중합체 중 화합물 A의 결정질 형태 A의 존재 또는 부재를 확인하기 위해, DSC를 이용하여 열 특성을 분석하였다. 도 5에는 HPMCAS-AS-L 열상, 도 6에는 PVP CL 열상, 도 7에는 PVP-VA 열상, 도 8에는 PVP K30 열상, 그리고 도 9에는 HPMC 프탈레이트 열상으로, 생성된 열상들을 도 5 내지 9에 제공한다. 각 도면에서, 화합물 A를 포함하거나 그렇지 않은 중합체의 열상이 제공된다. DSC 열상에 기반하여, 두 가지 중합체, 특히 추가적인 연구를 위해 선택된 HPMC-AS-L, 및 PVP-VA-64에 대해 화합물 A의 결정질 형태 A에 대한 흡열 피크의 부재를 스크리닝하였다.
예시 6
무정질 물리적 상태에 대한 연산 및 실험 기술을 사용하여 다양한 중합체 및 화합물 A-중합체의 비율을 평가하였다. 평가된 중합체는 PVP-VA 64, PVP K30, HPMC-AS, 유드라짓 L100-55, HPMC E3 및 HPMC E15이었다. 스크리닝 및 제형화 개발에는 특정 평가 도구의 사용이 포함되었다. 다양한 안정화 담체로 상 분리 성향을 평가하는데 혼화성 평가, 인실리코 시뮬레이션을 사용하였다. 다양한 공정 용매로 제조된 ASD로서 화합물 A의 양을 다양한 적재량에서 평가하였다. 다양한 안정화 담체 및 화합합물 A 적재량을 사용한 용매 캐스팅 결과를 이용하여 제형 변수 및 과포화 연구를 더 제한하였다. 또한 용매-이동 방법을 사용하여 다양한 담체의 침전 저해를 평가하였다. 중합체 혼화성, 물리화학적 특성 및 수성 용해도 측정에 기반하여, 추가적인 평가를 위해 세 가지 중간체, [40: 60 %w/w] 비율의 [화합물 A: HPMC-AS L] 및 [화합물 A: HPMC-AS M] 및 [화합물 A: PVP VA 64]를 선택하였다. 다만, PVP VA 64 기반 DSI는 HPMCAS L 및 HPMCAS M-기반 제형 모두와 비교했을 때 더 흡습성이 있는 것으로 밝혀졌다.
예시 7
용매 캐스팅 기술을 화합물 A의 ASD를 수득하기 위해 사용하였다. 화합물 A 및 중합체를 메틸 에틸 케톤(MEK) 및 계면활성제(라우릴 황산나트륨(SLS) 또는 폴록사머 407) 그리고 물에 용출 시켰다. 계면활성제 용액을 화합물 A 및 중합체(하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS-L))의 용액에 천천히 첨가하여 균일한 용액을 수득하였다. 용매를 약 80 내지 85℃에서 3일간 증발시켜 표 4에서 나타내는 바와 같이 화합물 A의 ASD를 수득하였다.
- ASD 제형 조성
조성 ASD-1 % w/w ASD-2 (P407) % w/w ASD-3 (SLS) % w/w
화합물 A 50% 50% 50%
HPMC-AS-LG 50% 49% 49%
SLS - 1% -
폴록사머 - - 1%
ASD-1, ASD-2, 및 ASD-3의 XRPD 분석 결과를 도 10, 11 및 12에 각각 도시하였다. 용매 캐스팅에 앞서 ASD-1, ASD-2, 및 ASD-3의 혼합물로부터 얻은 DSC 결과를 도 13a, 14a 및 15a에 각각 도시한 반면, 동일한 세 가지 혼합물로부터 생성된 ASD를 도 13b, 14b 및 15b에 각각 도시하였다. XRPD 및 DSC 결과 모두는 모든 세가지 혼합물이 용매 캐스팅에 앞서 결정질이었으며, 이로부터 생성된 생성된 분산체각각의 경우에서 무정질인 것으로 밝혀졌다.
상기 기재한 바와 같이 생성된 세 가지 고체 분산체 각각에 대한 안정성 연구를 수행하였다. 2주 후 40℃, 75% 상대 습도(RH)에서 DSC 및 XRPD로 각 고체 분산체의 샘플을 시험하였다. ASD-1 분산체 (계면활성제 없음) 및 ASD-3 분산체 (폴록사머 407 포함) 모두는 무정질로 남아 있는 반면, ASD-2 (SLS 포함)의 XRPD에서 일부 피크가 나타났고, 이는 ASD-2에서 검출가능한 양의 결정질 화합물 A의 존재를 나타낸다. 이러한 결과는 화합물 A의 고체 분산체가 분산체 내에서 계면활성제인 SLS 없이 안정될 수 있다는 것을 나타낸다.
두 가지 상이한 등급의 HPMC-AS(L 및 M 등급)를 포함하는 고체 무정질 분산체에서 화합물 A의 용해도를 평가하였다. 화합물 A는 HPMC-AS M 등급 중합체를 사용할 때와 비교했을 때 HPMC-ASL로 만든 무정질 분산체에서 더 잘 용해되는 것으로 밝혀졌다.
예시 8
API의 적재량을 최적화하기 위해, 고체 분산체에서 API의 상이한 백분율(10, 50, 70 및 90)로 용매 캐스팅하여 화합물 A의 무정질 분산체를 제조하였다. 10% 및 90%는 단지 평가만을 위한 양성 대조군이었다. 네 가지 분산체의 DSC 및 XRPD 스캔을 도 16 및 17에 각각 도시하였다. 거기에 나타난 바와 같이, 도 16의 DSC에 의해 나타난 용융 흡열로 인해 고체 분산체에서 API의 50% 적재량은 실현가능하지 않았다. 따라서, 고체 분산체에서 API의 적재량은 40%로 유지되었다.
예시 9
상기 예시 5에서 추가적인 연구로 확인된 각각의 두 가지 안정화 중합체, HPMC-AS-LG 및 PVP-VA-64를 사용하여 분무 건조 전 아세톤에서 각각의 중합체 및 화합물 A를 완전히 용출시켜 분무 건조된 분산체(SDDs)를 제조하였다. 각각의 SDD 및 화합물 A 단독으로부터 얻은 분말 X-선회절 결과를 도 18에 도시하였다. XRPD 결과는 두 분산체 모두에서 화합물 A가 무정질이라는 것을 나타내었다.
예시 10
화합물 A의 SDDs 및 HPMC-AS-L(SDD 1) 또는 PVP-VA-64(SDD2)의 제형을 하기 표 5에 따라 제조하였다.
- 분무 건조 분산체 제형
구성요소 SDD1 % w/w SDD2 % w/w
화합물 A 분무 건조 분산체(SDD)(PVP-VA-64) (25%w/w 적재량) 70 -
화합물 A 분무 건조 분산체(SDD)(HPMC-AS-LG) (25%w/w 적재) - 70
미세결정질 셀룰로스(아비셀 PH102) 20 20
만니톨(100SD) 5 5
크로스포비돈 CL 4 4
콜로이드성 이산화규소 0.5 0.5
마그네슘 스태아레이트 0.5 0.5
두 가지 SDDs를 상기 예시 8에서 기재한 바와 동일한 방식으로 제조하였다.화합물 A SDDs, SLS 및 미세결정질 셀룰로스를 저전단 혼합기에서 미리 혼합하였다. 만니톨, 크로스포비돈 및 규소를 첨가하고 저전단 혼합기에서 혼합하였다. 정제 프레스 상에서 슬러그를 제조하여 건조 과립화 공정으로 건조 혼합물을 과립화 하였다. 슬러그를 분쇄하고 12 및 18 메쉬를 통해 연속해 체질하여 과립을 제공하였고 17% w/w의 최종 API 적재량을 갖는 과립을 규격 0 백색 불투명 젤라틴 캡슐(50 mg 함량)에 충진하였다.
하기 표 6에 나타낸 용출 파라미터를 사용하여, 생체관련 배지, 공복 상태 장액(FaSSIF) pH 6.5에서 용출 거동에 대한 두 가지 제형, SDD1 및 SDD2를 평가하였다.
- 용출 파라미터
용출 장치 USP 장치 II (패들)
온도 37°C + 0.5°C
회전 속도 50 rpm
용출 완충액/부피1 600 mL; FaSSIF, pH 6.5
캡슐 번호 일 규격 0 젤라틴 캡슐
함량 50 mg
샘플링 부피2 5 mL
샘플링 시점(T분) (T0 ,T5, T15, T30, T45,T60, T120 )
두 가지 SDD 제형에 대한 생성된 용출 프로파일을 도 19에 도시하였다. HPMC-AS-L로 만들어진 SDD에 대한 용출 프로파일은 45분 내 완전한 용출을 나타내었다.
예시 11
상기, 예시 2에서 제조된 결정질 화합물 A의 두 가지 정제, 예시 3에서 생성된 캡슐제 투약 형태 및 예시 8에서 생성된 SDD2 캡슐제와 하기 표 7에 나타낸 조성을 포함하는 분무 건조 중간체(SDI)의 원형 제형을 비교하여, 약동학적 원숭이 연구를 수행하였다.
- 원숭이 PK 연구를 위한 SDI 정제 조성
Figure pct00003
연구 결과는 하기 표 8과 같다.
- 원숭이 PK 연구 결과
제형 세부사항 노출
μg*hr/mL 		절대 경구 생체이용률 (F %)
캡슐제 1 (예시 3) 솔루톨 HS15, 7 % 적재 15 74
캡슐제 2 (예시 3) 겔루시르 44/14, 7 % 적재 26 126
형태 A 정제 1 (예시 2) 계면활성제로서 폴록사머 407 6.9 34
형태 A 정제 2 (예시 2) 계면활성제로서 라우릴 황산나트륨 1.8 9
무정질 SDD1 (예시 6) 중합체로서 HPMC-AS 14 70
표 8에서 알 수 있듯이, 약 50 mg/동물(대략 10 mg/kg)의 투약량에서, 캡슐제 2의 용해된 제형(7% API 적재)으로 투여될 때 화합물 A의 평균 전신 노출량(AUC0-inf)은 가장 높은 비교 생체이용률 및 노출을 제공하였다. 무정질 SDD1 제형은 비교적 양호한 노출(AUC: 14433 ng*hr/mL) 및 약 70%의 절대 생체이용률을 나타내었다.
40% 적재량으로 화합물 A 및 HPMC-AS SDD를 포함하는 제형을 개발하였다. 부형제 호환성 연구로 화합물 A의 ASD 형태와 안정화되는 것으로 밝혀진 특정 부형제를 확인하였다. 미세결정질 셀루로스, 락토스 일수화물, 크로스카멜로스 나트륨, 폴록사머 407, 콜로이드성 이산화규소 및 화합물 A의 SDD 중간체(SDI) 형태로부터 선택된 부형제를 미리 혼합하고 체질하였다. 이어 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트를 전혼합물에 첨가하였다. 전혼합물의 밀도를 건조 과립공정을 이용하여 증가시켰다. 이어 윤활제 마그네슘 스테아레이트 및 과립외 부형제 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 크로스카멜로스 나트륨을 과립 혼합물에 첨가하였다. 하기 표 9에 나타난 조성을 포함하는 혼합물을 상이한 함량의 정제로 압착하였다.
- 혼합물 조성
성분명 %w/w g/배치
화합물 A/HPMC-AS(40%) SDD 50 2000
미세결정질 셀룰로스 22.6 903
락토스 일수화물 15.9 635
크로스카멜로스 나트륨 4.7 188
폴록사머 407 5.0 200
콜로이드성 이산화규소 0.90 36
마그네슘 스테아레이트 0.95 38
총 계: 100.0 4000
비교를 위해, 혼합물과 동일한 부형제로 위약 정제를 제조하였다.
화합물 A의 형태 A, 화합물 A/HPMC-AS(40%) SDD 및 위약을 포함하는 혼합물을 X-선 분말 회절법으로 각각 분석하였다. 생성된 XRPD를 도 20에 도시하였다. 결과는 SDD 및 SDD 혼합물이 무정질이라는 것을 입증하였다. 위약 XRPD와의 비교를 통해 알 수 있듯이, 혼합물 XRPD의 유일한 피크는 부형제로부터 나왔다.
예시 12
두 가지 투약 함량 각각에 대해 상이한 양의 과립을 사용하여, 단일 과립 배치로부터 50 mg 및 200 mg의 화합물 A의 SDD를 포함하는 정제를 제조하였다. 두 가지 정제 투약 각각에 대한 과립의 조성을 하기 표 10에 나타내었다.
- 50 및 200 mg 함량 화합물 A SDD 정제의 조성
성분명 % (w/w) mg/unit
50 mg 함량 200 mg 함량
화합물 A (40%)/HPMC-AS SDD 50.0 125.0 500.0
미세결정질 셀룰로스 22.6 56.45 225.8
락토스 일수화물 15.9 39.68 158.7
크로스카멜로스 나트륨 4.7 11.75 47.0
콜로이드성 이산화규소 0.9 2.25 9.0
폴록사머 407 5.0 12.50 50.0
마그네슘 스테아레이트 0.95 2.38 9.5
총 계 100 250 1000
건조 과립화, 제분화 및 혼합 공정을 통해 과립을 수득하였다. 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 크로스카멜로스 나트륨, 폴록사머 407, 콜로이드성 이산화규소 및 SDD의 혼합물을 함께 체질한 후, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합하여 제 1 혼합물을 수득함으로써 건조 과립을 수득하였다. 건조 과립화에 의해 제 1 혼합물의 밀도를 증가시켜 과립의 제 1 부분을 제공하였다. 30-메쉬 체로 마그네슘 스테아레이트의 제 2 부분을 체질한 다음, 과립의 제 1부와 조합하고 V-분쇄기에서 2분간 혼합하여 제 2 혼합물을 수득하였다. 롤러 압착기를 사용하여 과립의 제 2부분을 수득하여 제분화하였다. V-분쇄기에 제분화된 과립을 첨가하고 과립외 부형제의 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 크로스카멜로스 나트륨과 혼합하였다. 30-메쉬 체를 통해 과립외 부형제를 체질한 다음, V-분쇄기에 첨가하고 2분간 과립과 혼합하여 제 3 혼합물을 제공하였다. 적합한 정제 규격을 제공하는 다이를 사용하여 제 3 혼합물을 상이한 정제 함량으로 압착하였다. 12개월 안정성 연구 동안, 두 정제 투약 형태 모두가 25℃, 상대 습도 60%에서 안정한 것으로 밝혀졌다.
이러한 예시에서 기개한 바와 같이 제조된 50 mg 및 200 mg 정제는 개선된 용출률 및 생체이용률을 가지며, 동시에 투여되는 감소된 양의 투약 형태 및 증가된 API 적재로 투여의 용이성을 제공하고, 여기서 1일 2회 제공되는 200mg 정제 또는 1일 4회 제공되는 50 mg 정제는 미만성 내인성 교뇌 교종(DIPG), 난소암, 췌장암, 평활근육종과 같은 육종 및 급성 골수성 백혈병과 같은 혈액암을 포함하는 다양한 형태의 암을 앓고 있는 인간 환자를 치료하는 데 사용되는 치료학적 유효량을 제공할 것이다.
예시 13
상기 예시 12에 기재된 바와 같이 제조된 50 mg 및 200 mg 정제를 물 또는 사과 주스 중에 현탁하고, 실온에서 24시간에 걸쳐 안정성에 대해 각각의 생성된 현탁액을 시험하였다. 각 정제는 3분 미만 내 붕해되었다. XRPD 및 HPLC는 화합물 A가 각 현탁액에서 불순물의 검출 없이 무정질로 남아 있음을 보여주었다.
청구범위의 청구 대상을 충분히 기재하였지만, 해당 분야 통상의 기술자는 청구 대상 또는 본 원에 기재된 양태의 범주에 영향없이 광범위한 범위의 등가물에서 동일하게 수행될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
예시 14
상이한 보관 조건하 안정성에 대해 표 10에 기재된 바와 같은 조성을 갖는 활성 제형 정제를 시험하였다. 25℃/60% 상대 습도(RH)에서, 50 mg 및 200 mg 화합물 A 정제 모두는 24개월 동안 허용가능한 안정성이 입증되었다. 다만, 6개월 시점에 40℃/75% 상대 습도(RH)에서 50mg 및 200mg 정제 모두 붕해되지 않았다. 이러한 불완전한 용출은 pH에 비의존적이었으며 그리고 X-선 분말 회절(XRPD) 및 mDSC 분석은 1년 후에도 40℃/75% 상대 습도(RH)에서 화합물 A가 무정질 상태로 남아있음을 확인하였다.
활성 정제 제형 중 폴록사머 407(5% w/w)의 농도를 낮추어 관찰된 용출률 저하를 완화시킬 수 있었는지를 판단하기 위해, 25 mg 함량 정제를 폴록사머 407의 농도(1% w/w, 2% w/w or 5% w/w; 표 11)를 달리하여 제조하였고 그리고 5℃(대조군), 폐쇄 조건하 25℃/60% RH 또는 개방 및 폐쇄 조건하 40℃/75% RH에 두었다. 시험된 모든 정제의 경도를 평균 4.3 kP로 유지하였다.
- 폴록사머 407의 농도를 달리하는 활성 정제 제형의 조성
0% P407 1% P407 2% P407 5% P407 & 2% SiO2
성분 %w /w %w/w %w/w %w/w
화합물 A: HPMC-AS L SDD (40:60) 50.00 50.00 50.00 50.00
미세결정질 셀룰로스, USP/NF 22.58 22.58 22.58 22.58
락토스 일수화물, USP/NF 20.87 19.87 18.87 14.77
크로스카멜로스 나트륨, USP/NF 4.70 4.70 4.70 4.70
콜로이드성 이산화규소, USP/NF 0.90 0.90 0.90 2.00
폴록사머 407, USP/NF 0.00 1.00 2.00 5.00
마그네슘스테아레이트, USP/NF 0.95 0.95 0.95 0.95
총 계 100.00 100.00 100 .00 100.00
약어: 하이드록시프로필메틸셀룰로스 + 아세테이트 숙시네이트: HPMCAS; 분무-건조 용출: SDD; USP/NF는 각각 미국 약전(United States Pharmacopeia(USP) 및 미국 공인처방(National Formulary (NF))을 지칭.
개방 조건하 40℃/75% RH에 2주간 보관된 활성 정제 제형의 붕해 및 용출 프로파일을 용출 배지(500 mL의 0.1 N HCl + 0.2% w/v CTAB, 패들 속도: 75 rpm; 표 12 및 도 21 참조)에서 평가하였다. 5% w/w 폴록사머 407를 포함하는 활성 정제 제형은 정제의 팽윤성을 나타내지만 붕해성은 나타내지 않았다. 이러한 발견과 일치하게, 용출 시험에서, 60분 후에도 단지 최소량의 API 방출만이 측정되었다 (-6% 방출). 5% w/w 폴록사머 407을 포함하는 정제보다 나은 편이지만, 2% w/w 폴록사머 407을 포함하는 활성 정제 제형은 큰 덩어리로 붕해해되었고, 용출 프로파일은 용출 시험에서 60분 후 완전한 방출에 이르지 못하였다 (-89%). 다만, 1% w/w 폴록사머 407을 포함하는 활성 정제 제형은 작은 입자로 쉽게 붕해되었고 용출 파일은 0% w/w 폴록사머 407(-100% 방출)을 포함하는 활성 정제 제형과 같았다.
- 2주간 개방 조건하 40℃/75% RH에서 폴록사머 407의 농도를 달리하는 활성 제형의 용출 방출 프로파일
Figure pct00004
초기: 10-60 분 후, 표시된 활성 정제 제형(보관하지 안함)의 용출 %를 지칭한다.
6개월 시점에 폐쇄 조건하 40℃/75% RH에서 보관된 이러한 정제 제형의 붕해 및 용출 프로파일을 이후 용출 배지(500mL의 O.1 N HCl + 0.2% w/v CTAB, 37℃; 패들 속도: 75 rpm; 표 13 참조)에서 결정하였다.
5% w/w 폴록사머 407을 포함하는 활성 정제 제형은 팽윤되었지만 붕해되지 않았고 0% w/w 폴록사머 407(-100% 방출)을 포함하는 활성 정제 제형과 비교했을 때 60분 시점의 API 방출은 매우 적었다 (-6% 방출).
2% w/w 폴록사머 407을 포함하는 활성 정제 제형은 0% w/w 폴록사머 407을 포함하는 활성 정제 제형과 비교했을 때 60분 시점에서 거의 완전한 API 방출과 함께 큰 덩어리로 붕해되었다. 다만, 30분 시점에서, 0% w/w 폴록사머 407을 포함하는 활성 정제 제형과 비교했을 때 API 방출에 있어 -10% 차이가 있었다.
1% w/w 폴록사머 407를 포함하는 활성 정제 제형은 보다 작은 입자로 붕해되었고 용출 프로파일은 0% w/w 폴록사머 407을 포함하는 활성 정제 제형과 비교했을 때 60분 시점에서 완전한 방출을 나타내었다.
- 6개월간 폐쇄 조건하 40℃/75% RH에서 폴록사머 407의 농도를 달리하는 활성 제형의 용출 방출 프로파일

 평균 용출 %
시점 (분)
0% P407
1% P407
2% P407
5% P407
10 70.9 63.3 52.7 1.7
20 88.8 82.3 71.4 2.9
30 95.8 91.7 82.7 3.8
45 101.9 98.9 92.4 5.1
60 103.1 100.6 96.7 6.6
평균 정제 중량 (mg) 137.5 136.5 136.3 135.1
원숭이에서 시험했을 때 활성 정제 제형에서 폴록사머 407의 농도를 달리하는 것은 화합물 A의 동적 용해도 또는 이의 PK 프로파일 및 PK 파라미터에 큰 영향을 미치지 않았다.

Claims (18)

  1. 화합물 A의 화학식:
    Figure pct00005

    을 갖는,
    5-플루오로-2-(6-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4,6-디아민의 무정질 형태.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물 A의 무정질 형태는 적어도 90% 무정질인 것을 특징으로 하는 형태.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 화합물 A의 무정질 형태는 실질적으로 순수한 무정질 형태인 것을 특징으로 하는 형태.
  4. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 상기 무정질 형태 및 안정화 중합체를 포함하는 무정질 고체 분산체.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 안정화 중합체는 폴리비닐피롤리디온 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 분산체.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 안정화 중합체는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트인 것을 특징으로 하는 분산체.
  7. 제 4 항에 있어서,
    상기 화합물 A의 중량 기준양 대 상기 안정화 중합체의 중량 기준양은 약 5:95 내지 약 60:40 사이의 비율 내에 있는 것을 특징으로 하는 분산체.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 화합물 A의 중량 기준양 대 상기 안정화 중합체의 중량 기준양은 약 10:90 내지 약 40:60 사이의 비율 내에 있는 것을 특징으로 하는 분산체.
  9. 제 4 항에 있어서,
    상기 분산체는 화합물 A 및 상기 안정화 중합체를 포함하는 용액의 용매 캐스팅에 의해 수득되는 것을 특징으로 하는 분산체.
  10. 제 4 항에 있어서,
    상기 분산체는 화합물 A 및 상기 안정화 중합체를 포함하는 용액을 분무 건조하여 수득되는 것을 특징으로 하는 분산체.
  11. (a) 화합물 A 및 하나 이상의 안정화 중합체를 용매 중 용출시켜 용액을 형성하는 단계; 및
    (b) 상기 용액을 건조시켜 제 4 항의 분산체를 형성하는 단계:를 포함하는
    제 4 항에 따른 상기 분산체를 제조하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 용매는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 또는 메탄올로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 용액은 용매 캐스팅에 의해 건조되어 제 4 항에 따른 상기 화합물 A를 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 11 항에 있어서,
    상기 용액은 분무 건조에 의해 건조되어 제 4 항에 따른 상기 화합물 A를 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 4 항에 따른 상기 분산체 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제는 희석제, 붕해제, 윤활제 또는 계면활성제로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 계면활성제는 라우릴 황산나트륨 또는 폴록사머(Poloxamer) 407로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  18. (a) 제 4 항에 따른 화합물 A를 분쇄하여 고체 분산체 분말을 형성하는 단계;
    (b) 상기 분말을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계;
    (c) 상기 혼합물을 과립화하여 과립을 형성하는 단계; 및
    (d) 상기 과립을 정제화 또는 캡슐화하여 정제 또는 캡슐제를 각각 형성하는 단계:를 포함하는 제 15 항에 따른 상기 약제학적 조성물의 제조 방법.
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