CN110831600B - 吲哚ahr抑制剂和其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了可用作AHR抑制剂的化合物、其组合物以及其使用方法。

Description

吲哚AHR抑制剂和其用途
背景技术
芳烃受体(AHR)是在无配体下呈非活性状态与HSP90结合存在于细胞质中的转录因子。在结合配体后，AHR易位至核，在核中其与ARNT二聚，形成功能性转录因子。AHR/ARNT结合其对基因转录进行调节的许多基因的启动子中的二噁英响应元件(dioxin responseelement，DRE)。受AHR调控的最充分论证的基因为细胞色素P450基因Cyp1b1和Cyp1a1，其中AHR的活化大大地增加这些基因的表达。因此，Cyp1b1和Cyp1a1 mRNA水平为AHR活化的选择性读数(穆雷(Murray)等人，2014中评述)。
存在活化受体的AHR的许多外源性和内源性激动剂。最佳表征的外源性配体类别为二氧杂环己烯。待表征的第一内源性配体中的一种为犬尿氨酸，由TDO(奥皮茨(Opitz)2011)或IDO(莫兹里奇(Mezrich)2010)产生。犬尿氨酸为IDO/TDO通路中的稳定代谢物且为色氨酸降解产物。如通过多个细胞类型中Cyp1a1和/或Cyp1b1 mRNA水平的增加所测量，已显示犬尿氨酸活化AHR，以及其它DRE驱动的基因。
AHR活化通过直接作用于肿瘤细胞以及间接通过引起免疫抑制而具有促肿瘤作用，因此不允许身体自身的免疫系统袭击肿瘤。举例来说，通过多个配体的AHR活化增加FoxP3的表达并且引起CD4+ T细胞极化至抑制亚群，称为Foxp3+ T-调控细胞(Treg)。这些T-reg细胞抑制活化T细胞的增殖(舟竹(Funatake)2005，其它参考文献)。有趣地，已显示犬尿氨酸通过AHR诱导免疫抑制性Treg。犬尿氨酸不影响无AHR的T细胞中或添加AHR拮抗剂时的T-reg产生(莫兹里奇)。除T-reg外，AHR活化还扩增抑制性Tr1 T细胞(甘地(Gandhi)2010)。还显示在肿瘤细胞与T细胞中IDO的表达受AHR活化调控，引起免疫抑制增加(沃格尔(Vogel))。可能AHR在免疫抑制性骨髓细胞中也起作用(阮(Nguyen)2013)。免疫抑制常常与高水平的抗炎性细胞因子相关并且有证据表明AHR与例如IL-10等许多这些细胞因子的活化有关(甘地2010，瓦格纳(Wagage)2014)。
对研发用于治疗与AHR相关的疾病、病症和病状的AHR抑制剂仍然存在未满足的需求。
发明内容
现已发现本发明的化合物和其药学上可接受的组合物有效作为AHR的抑制剂。此类化合物具有通式I：
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如本文所定义和描述。
本发明的化合物和其药学上可接受的组合物适用于治疗与AHR相关的多种疾病、病症或病状。所述疾病、病症或病状包括本文所述的那些疾病、病症或病状。
本发明所提供的化合物还适用于AHR在生物学和病理学现象中的研究；细胞内信号转导通路的研究；以及体外或体内新AHR抑制剂的比较评估。
附图说明
图1描绘了展示本文所述的化合物对IL22和cyp1a1 RNA表达水平的抑制的图。
图2描绘了展示通过用本文所述的化合物处理活化T细胞，减少IL-22蛋白质(顶部)和增加IL-2(底部)的图。
图3描绘了展示用媒剂、本文所述的化合物、抗PD-1和其组合进行的CT26功效研究的图。
图4描绘了展示用媒剂、本文所述的化合物、抗PD-1和其组合进行的B16-IDO功效研究的图。
具体实施方式
1.本发明化合物的概述：
在某些实施例中，本发明提供了AHR抑制剂。在一些实施例中，此类化合物包括那些式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A选自：
每个R1独立地选自R、-C(O)R、-C(O)OR、-SO2R、-C(O)N(R)2或-SO2RN(R)2；
每个R独立地为氢、氘或选自以下的任选地取代的基团：C1-6脂肪族基、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、苯基、8-10元双环芳香族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；
Rx、Ry和Rz各自独立地选自R、卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2RN(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R或-SO2R，或：
同一碳上的两个Rx一起形成＝O或＝S；或：
同一碳上的两个Ry一起形成＝O或＝S；
m和n中的每一个独立地为1、2、3、4或5；
环B为苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；
环C为苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；
L1为共价键或任选地取代的C1-6元直链或分支链二价烃链，其中L1的亚甲基单元任选地经-Cy-、-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-SO2-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-S置换；并且
-Cy-为具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元二价饱和、部分不饱和或芳香族单环或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元二价饱和、部分不饱和或芳香族双环。
在一些实施例中，本发明提供了AHR抑制剂，此类化合物包括式I′化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A选自：
在价数允许时，每个p独立地为0、1或2；
每个R1独立地选自R、-C(O)R、-C(O)OR、-SO2R、-C(O)N(R)2或-SO2RN(R)2；
每个R独立地为氢、氘或选自以下的任选地取代的基团：C1-6脂肪族基、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、苯基、8-10元双环芳香族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；或同一氮上两个R连同其插入原子一起形成除氮之外具有1-2个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或芳香族环；
Rx、Ry和Rz各自独立地选自R、卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2RN(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R或-SO2R，或：
同一碳上的两个Rx一起形成＝O或＝S；或：
同一碳上的两个Ry一起形成＝O或＝S；
m和n中的每一个独立地为1、2、3、4或5；
环B为苯基、7-10元双环部分不饱和或芳香族碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的12-15元部分不饱和或芳香族三环；
环C为苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环；
L1为共价键或任选地取代的C1-6元直链或分支链二价烃链，其中L1的亚甲基单元任选地经-Cy-、-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-SO2-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-S置换；并且
-Cy-为具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元二价饱和、部分不饱和或芳香族单环或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元二价饱和、部分不饱和或芳香族双环。
在一些实施例中，本发明提供了式I或式I′的化合物，其限制条件为当环A为时，环B不为/> 和/或环C不为/>和/或R1不为/>
如上一般定义，环A选自：
本领域的一般技术人员将容易了解和理解，环A存在多种取向。举例来说，且出于清楚的目的，当环A被选为时，可预期如下实施例，其中环A在式I或式I′中取向为：
因此，此类取向均涵盖于本发明中。
在一些实施例中，本发明提供了式I或式I′的化合物，其限制条件为L1不为-NHCH2CH2-。在一些实施例中，本发明提供了式I或式I′的化合物，其限制条件为当环A为时，L1不为-NHCH2CH2-。
2.化合物和定义：
本发明的化合物包括以上概述的化合物，并且通过本文中所公开的类别、子类和种类进一步说明。如本文所用，除非另外指明，否则以下定义应适用。出于本发明的目的，化学元素根据元素周期表(Periodic Table of the Elements)，CAS版本，化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)，第75版来鉴别。另外，有机化学的一般原理描述于《有机化学(Organic Chemistry)》，托马斯·索雷尔(Thomas Sorrell)，《大学科学书籍(University Science Books)》，索萨利托(Sausalito)：1999和《马奇高等有机化学(March′s Advanced Organic Chemistry)》，第5版，编辑：史密斯(Smith，M.B.)和马奇(March，J.)，约翰威利父子公司(John Wiley&Sons)，纽约(New York)：2001中，其全部内容以引用的方式并入本文中。
如本文所用，术语“脂肪族”或“脂肪族基”意指完全饱和或含有一或多个不饱和单元的直链(即未分支)或分支链的经取代或未经取代的烃链，或完全饱和或含有一或多个不饱和单元，但不为芳香族的单环烃或双环烃(在本文中也称作“碳环”、“环脂肪族”或“环烷基”)，其具有单个连至分子其余部分的连接点。除非另外规定，否则脂肪族基含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-5个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基含有1至4个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基含有1-3个脂肪族碳原子，并且在其它实施例中，脂肪族基含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一或多个不饱和单元，但不为芳香族的单环C3-C6烃，其具有单个连至分子其余部分的连接点。合适脂肪族基包括(但不限于)直链或分支链的经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基和其混杂物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
术语“低级烷基”是指C1-4直链或分支链烷基。例示性低级烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低级卤烷基”是指经一或多个卤素原子取代的C1-4直链或分支链烷基。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多个(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可经取代氮，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N经取代的吡咯烷基中))。
如本文所用，术语“不饱和”意指部分具有一或多个不饱和单元。
如本文所用，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和的直链或分支链烃链”是指如本文所定义的为直链或分支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”为聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。经取代的亚烷基链为其中一或多个亚甲基氢原子经取代基替换的聚亚甲基。适合取代基包括下文针对经取代的脂肪族基所描述的那些取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。经取代的亚烯基链为含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一或多个氢原子经取代基置换。适合取代基包括下文针对经取代的脂肪族基所描述的那些取代基。
如本文所用，术语“亚环丙基”是指以下结构的二价环丙基：
如本文所用，术语“亚环丁基”是指以下结构的二价环丁基：
如本文所用，术语“氧杂环丁烷基”是指以下结构的二价氧杂环丁烷基：
术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
单独使用或作为较大部分的一部分，如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中使用的术语“芳基”是指具有总共5至14个环成员的单环或双环环系统，其中系统中的至少一个环为芳香族并且其中系统中的每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳环”互换使用。
单独使用或作为较大部分的一部分，如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中使用的术语“芳基”是指具有总共5至10个环成员的单环和双环系统，其中系统中的至少一个环为芳香族且其中系统中的每个环含有三至七个环成员。术语“芳基”可与术语“芳环”互换使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指包括(但不限于)苯基、联苯基、萘基、蒽基等的芳环系统，其可以带有一或多个取代基。如本文所用，在术语“芳基”范围内还包括芳环与一或多个非芳香族环稠合的基团，例如二氢茚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等等。
单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的较大部分的一部分的术语“杂芳基”和“杂芳”是指具有5至10个环原子，优选5、6、或9个环原子，在环状数组中共享6、10或14个π电子，且除碳原子外具有1至5个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式，和碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括杂芳环与一或多个芳基、环脂肪族或杂环基环稠合的基团，其中连接基团或点在杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环或双环的。术语“杂芳基(heteroaryl)”可与术语“杂芳环(heteroaryl ring)”、“杂芳基(heteroarylgroup)”或“杂芳香族基(heteroaromatic)”互换使用，所述术语中的任一个包括任选地取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选地经取代。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基(heterocyclic radical)”和“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用且是指稳定5至7元单环或7-10元双环杂环部分，其为饱和或部分不饱和的，且除碳原子以外具有一或多个，优选一至四个如上所定义的杂原子。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包括经取代的氮。举例来说，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N经取代的吡咯烷基中)。
杂环可在任何杂原子或碳原子处附接至其侧基，从而产生稳定结构，且任何环原子可任选地经取代。所述饱和或部分不饱和杂环基的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮平基、噁氮平基、噻氮平基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环”、“杂环基(heterocyclic group)”、“杂环部分”和“杂环基(heterocyclic radical)”在本文中可互换使用，且还包括其中杂环基环与一或多个芳基、杂芳基或环脂肪族环稠合的基团，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、色烷基、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基团或点在杂环基环上。杂环基可为单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选地经取代。
如本文所用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”意图涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不意图包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。
如本文所述，本发明的化合物可含有“任选地经取代”的部分。通常，术语“经取代”无论前面是否有术语“任选地”均意指指定部分的一或多个氢经适合取代基置换。除非另有指示，否则“任选地经取代”的基团可在基团的每个可取代位置处具有适合取代基，且当任何既定结构中的超过一个位置可经超过一个选自指定基团的取代基取代时，在每一位置处的取代基可相同或不同。本发明预想的取代基的组合优选为形成稳定或化学上可行的化合物的那些取代基组合。如本文所用，术语“稳定”是指化合物在经受允许其产生、检测和(在某些实施例中)其回收、纯化和用于本文所公开的一或多种目的的条件时基本上不发生改变。
“任选地经取代”的基团的可取代碳原子上的适合单价取代基独立地为卤素；-(CH2)0-4R○；-(CH2)0-4OR○；-O(CH2)0-4R○、-O-(CH2)0-4C(O)OR○；-(CH2)0-4CH(OR○)2；-(CH2)0-4SR○；-(CH2)0-4Ph，其可经R○取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可经R○取代；-CH＝CHPh，其可经R○取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可经R○取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R○)2；-(CH2)0-4N(R○)C(O)R○；-N(R○)C(S)R○；-(CH2)0-4N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)C(S)NR○ 2；-(CH2)0-4N(R○)C(O)OR○；-N(R○)N(R○)C(O)R○；-N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)N(R○)C(O)OR○；-(CH2)0-4C(O)R○；-C(S)R○；-(CH2)0-4C(O)OR○；-(CH2)0-4C(O)SR○；-(CH2)0-4C(O)OSiR○ 3；-(CH2)0-4OC(O)R○；-OC(O)(CH2)0-4SR-、SC(S)SR○；-(CH2)0-4SC(O)R○；-(CH2)0-4C(O)NR○ 2；-C(S)NR○ 2；-C(S)SR○；-SC(S)SR○、-(CH2)0-4OC(O)NR○ 2；-C(O)N(OR○)R○；-C(O)C(O)R○；-C(O)CH2C(O)R○；-C(NOR○)R○；-(CH2)0-4SSR○；-(CH2)0-4S(O)2R○；-(CH2)0-4S(O)2OR○；-(CH2)0-4OS(O)2R○；-S(O)2NR○ 2；-(CH2)0-4S(O)R○；-N(R○)S(O)2NR○ 2；-N(R○)S(O)2R○；-N(OR○)R○；-C(NH)NR○ 2；-P(O)2R○；-P(O)R○ 2；-OP(O)R○ 2；-OP(O)(OR○)2；SiR○ 3；-(C1-4直链或分支链亚烷基)O-N(R○)2；或-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)O-N(R○)2，其中各R○可如下所定义经取代且独立地为氢、C1-6脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管以上定义，但两个独立出现的R○连同其插入原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下定义经取代。
R○(或由两个独立出现的R○连同其插入原子一起形成的环)上的适合单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R●、-(卤基R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2；-O(卤基R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)OR●或-SSR●，其中每个R●未经取代或在前面有“卤基”时仅经一或多个卤素取代，且独立地选自C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。R○的饱和碳原子上的适合二价取代基包括＝O和＝S。
“任选地经取代”的基团的饱和碳原子上的适合二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中R*每次出现时选自氢、可如下所定义经取代的C1-6脂肪族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。结合于“任选地经取代”的基团的邻近可取代碳的适合二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中R*每次出现时选自氢、可如下所定义经取代的C1-6脂肪族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
R*的脂肪族基上的适合取代基包括卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中每个R●未经取代或在前面有“卤基”时仅经一或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
“任选地经取代”的基团的可取代氮上的适合取代基包括 或/>其中每个/>独立地为氢、可如下所定义经取代的C1-6脂肪族基、未经取代的-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管以上定义，但两个独立出现的/>连同其插入原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
的脂肪族基上的适合取代基独立地为卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中每个R●未经取代或在前面有“卤基”时仅经一或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适于与人类和低等动物的组织接触使用而无不当毒性、刺激、过敏反应等并且与合理益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐为本领域中所众所周知。举例来说，S.M.Berge等人在制药科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)，1977，66，1-19中详细描述药学上可接受的盐，所述文献以引用的方式并入本文中。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适合无机酸和无机碱与有机酸和有机碱的那些盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(例如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用本领域中所用的其它方法(例如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等等。
衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐以及N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等等。适当时其它药学上可接受的盐包括无毒性铵、季铵和使用相对离子(例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的胺阳离子。
除非另有说明，本文中描绘的结构还意指包括结构的所有异构体(例如对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体))形式；举例来说，每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体)的混合物属于本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。另外，除非另有说明，否则本文中所描绘的结构还意图包括不同之处仅在于存在一或多个同位素富集原子的化合物。举例来说，具有氢经氘或氚置换或碳经13C或14C富集的碳置换的本发明结构的化合物属于本发明的范围内。此类化合物适用作例如分析工具、生物分析中的探针或根据本发明的治疗剂。
3.例示性实施例的描述：
在某些实施例中，本发明提供了AHR抑制剂。在一些实施例中，此类化合物包括式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A选自：
每个R1独立地选自R、-C(O)R、-C(O)OR、-SO2R、-C(O)N(R)2或-SO2RN(R)2；
每个R独立地为氢、氘或选自以下的任选地取代的基团：C1-6脂肪族基、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、苯基、8-10元双环芳香族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；
Rx、Ry和Rz各自独立地选自R、卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2RN(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R或-SO2R，或：
同一碳上的两个Rx一起形成＝O或＝S；或：
同一碳上的两个Ry一起形成＝O或＝S；
m和n中的每一个独立地为1、2、3、4或5；
环B为苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；
环C为苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；
L1为共价键或任选地取代的C1-6元直链或分支链二价烃链，其中L1的亚甲基单元任选地经-Cy-、-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-SO2-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-S置换；并且
-Cy-为具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元二价饱和、部分不饱和或芳香族单环或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元二价饱和、部分不饱和或芳香族双环。
在一些实施例中，本发明提供了AHR抑制剂，此类化合物包括式I′的那些化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A选自：
在价数允许时，每个p独立地为0、1或2；
每个R1独立地选自R、-C(O)R、-C(O)OR、-SO2R、-C(O)N(R)2或-SO2RN(R)2；
每个R独立地为氢、氘或选自以下的任选地取代的基团：C1-6脂肪族基、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、苯基、8-10元双环芳香族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；或同一氮上的两个R连同其插入原子一起形成除氮之外具有1-2个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或芳香族环；
Rx、Ry和Rz各自独立地选自R、卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2RN(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R或-SO2R，或：
同一碳上的两个Rx一起形成＝O或＝S；或：
同一碳上的两个Ry一起形成＝O或＝S；
m和n中的每一个独立地为1、2、3、4或5；
环B为苯基、7-10元双环部分不饱和或芳香族碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的12-15元部分不饱和或芳香族三环；
环C为苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环；
L1为共价键或任选地取代的C1-6元直链或分支链二价烃链，其中L1的亚甲基单元任选地经-Cy-、-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-SO2-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-S置换；并且
-Cy-为具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元二价饱和、部分不饱和或芳香族单环或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元二价饱和、部分不饱和或芳香族双环。
在一些实施例中，本发明提供了式I或式I′的化合物，其限制条件为当环A为时，环B不为/> 和/或环C不为/>和/或R1不为/>
在一些实施例中，本发明提供了式I或式I′的化合物，其限制条件为L1不为-NHCH2CH2-。在一些实施例中，本发明提供了式I或式I′的化合物，其限制条件为当环A为时，L1不为-NHCH2CH2-。
在一些实施例中，本发明提供了式I或式I′的化合物，其限制条件为所述化合物不为：
在一些实施例中，所提供的化合物不为/>在一些实施例中，所提供的化合物不为/>在一些实施例中，所提供的化合物不为/>在一些实施例中，所提供的化合物不为/>在一些实施例中，所提供的化合物不为/>在一些实施例中，所提供的化合物不为/>
如以上一般定义，R1为R、-C(O)R、-C(O)OR、-SO2R、-C(O)N(R)2或-SO2RN(R)2。在一些实施例中，R1为氢。在一些实施例中，R1为R。在一些实施例中，R1为-C(O)R。在一些实施例中，R1为-C(O)OR。在一些实施例中，R1为-SO2R。在一些实施例中，R1为-C(O)N(R)2。在一些实施例中，R1为-SO2RN(R)2。在一些实施例中，R1为氢。在一些实施例中，R1为氘。在一些实施例中，R1为选自C1-6脂肪族基的任选地取代的基团。在一些实施例中，R1选自下表1中所描绘的那些基团。
如以上一般定义，每个Rx独立地为R、卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2RN(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R或-SO2R，或同一碳上的两个Rx一起形成＝O或＝S。在一些实施例中，每个Rx为相同。在一些实施例中，每个RX为不同。在一些实施例中，RX为氢。在一些实施例中，RX为R。在一些实施例中，RX为卤素。在一些实施例中，RX为氰基。在一些实施例中，RX为硝基。在一些实施例中，RX为-OR。在一些实施例中，RX为-SR。在一些实施例中，RX为-N(R)2。在一些实施例中，RX为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，RX为-C(O)N(R)2。在一些实施例中，RX为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，RX为-N(R)C(O)N(R)2。在一些实施例中，RX为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，RX为-OC(O)N(R)2。在一些实施例中，RX为-N(R)SO2R。在一些实施例中，RX为-SO2RN(R)2。在一些实施例中，RX为-C(O)R。在一些实施例中，RX为-C(O)OR。在一些实施例中，RX为-CO(O)R。在一些实施例中，RX为-S(O)R。在一些实施例中，RX为-SO2R。在一些实施例中，同一碳上的两个Rx一起形成＝O或＝S。在一些实施例中，RX为氢。在一些实施例中，RX为氘。在一些实施例中，Rx为选自C1-6脂肪族基的任选地取代的基团。在一些实施例中，Rx选自下表1中所描绘的那些基团。
如以上一般定义，每个Ry独立地为R、卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2RN(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R或-SO2R，或同一碳上的两个Ry一起形成＝O或＝S。在一些实施例中，每个Ry为相同。在一些实施例中，每个Ry为不同。在一些实施例中，Ry为氢。在一些实施例中，Ry为R。在一些实施例中，Ry为卤素。在一些实施例中，Ry为氰基。在一些实施例中，Ry为硝基。在一些实施例中，Ry为-OR。在一些实施例中，Ry为-SR。在一些实施例中，Ry为-N(R)2。在一些实施例中，Ry为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，Ry为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，Ry为-C(O)N(R)2。在一些实施例中，Ry为-N(R)C(O)N(R)2。在一些实施例中，Ry为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，Ry为-OC(O)N(R)2。在一些实施例中，Ry为-N(R)SO2R。在一些实施例中，Ry为-SO2RN(R)2。在一些实施例中，Ry为-C(O)R。在一些实施例中，Ry为-C(O)OR。在一些实施例中，Ry为-CO(O)R。在一些实施例中，Ry为-S(O)R。在一些实施例中，Ry为-SO2R。在一些实施例中，同一碳上的两个Ry一起形成＝O或＝S。在一些实施例中，Ry为氢。在一些实施例中，Ry为氘。在一些实施例中，Ry为选自C1-6脂肪族基的任选地取代的基团。在一些实施例中，Ry选自下表1中所描绘的那些基团。
如以上一般定义，每个Rz独立地为R、卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2RN(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R或-SO2R。在一些实施例中，Rz为氢。在一些实施例中，Rz为R。在一些实施例中，Rz为卤素。在一些实施例中，Rz为氰基。在一些实施例中，Rz为硝基。在一些实施例中，Rz为-OR。在一些实施例中，Rz为-SR。在一些实施例中，Rz为-N(R)2。在一些实施例中，Rz为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，Rz为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，Rz为-C(O)N(R)2。在一些实施例中，Rz为-N(R)C(O)N(R)2。在一些实施例中，Rz为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，Rz为-OC(O)N(R)2。在一些实施例中，Rz为-N(R)SO2R。在一些实施例中，Rz为-SO2RN(R)2。在一些实施例中，Rz为-C(O)R。在一些实施例中，Rz为-C(O)OR。在一些实施例中，Rz为-CO(O)R。在一些实施例中，Rz为-S(O)R。在一些实施例中，Rz为-SO2R。在一些实施例中，Rz为氢。在一些实施例中，Rz为氘。在一些实施例中，Rz为选自C1-6脂肪族基的任选地取代的基团。在一些实施例中，Rz选自下表1中所描绘的那些基团。
如以上一般定义，p为0、1或2。在一些实施例中，p为0。在一些实施例中，p为1。在一些实施例中，p为2。在一些实施例中，p选自下表1中所描绘的那些基团。
如以上一般定义，n为1、2、3、4或5。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，n为5。在一些实施例中，n选自下表1中所描绘的那些基团。
如以上一般定义，m为1、2、3、4或5。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为4。在一些实施例中，m为5。在一些实施例中，m选自下表1中所描绘的那些基团。
如以上一般定义，环B为苯基、7-10元双环部分不饱和或芳香族碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的12-15元部分不饱和或芳香族三环。在一些实施例中，环B为7-10元双环部分不饱和或芳香族碳环。在一些实施例中，环B为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的12-15元部分不饱和或芳香族三环。在一些实施例中，环B为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环。在一些实施例中，环B为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环。在一些实施例中，环B为苯基。在一些实施例中，环B为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基或蝶啶基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基或吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。在一些实施例中，环B选自下表1中所描绘的那些基团。
如以上一般定义，环C为苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环。在一些实施例中，环C为苯基。在一些实施例中，环C为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环。在一些实施例中，环C为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基或蝶啶基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基或吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。在一些实施例中，环C选自下表1中所描绘的那些基团。
如以上一般定义，L1为共价键或任选地取代的C1-6元直链或分支链二价烃链，其中L1的亚甲基单元任选地经-Cy-、-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-SO2-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-S置换。在一些实施例中，L1为共价键。在一些实施例中，L1为任选地取代的C1-6元直链或分支链二价烃链。在一些实施例中，L1为-Cy-。在一些实施例中，L1为亚苯基、亚杂环基、亚杂芳基、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基或氧杂环丁烷基。在一些实施例中，L1为-NR-。在一些实施例中，L1为-N(CH2)2-。在一些实施例中，L1选自下表1中所描绘的那些基团。
在一些实施例中，-Cy-为亚苯基、亚杂环基、亚杂芳基、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基和氧杂环丁烷基。在一些实施例中，-Cy-选自：
其中X为选自氮、氧或硫的杂原子。在一些实施例中，-Cy-选自下表1中所描绘的那些基团。
在一些实施例中，本发明提供了选自式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I-m、I-n、I-o和I-p中的任一个的化合物：
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或其药学上可接受的盐；其中每个变量如本文中所定义和以上实施例中针对式I和式I′所述或本文中的实施例中单独或组合所述。
在一些实施例中，本发明提供了选自式II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、II-i、II-j、II-k、II-l、II-m、II-n、II-o和II-p中的任一个的化合物：
/>
或其药学上可接受的盐；其中每个变量如本文中所定义和以上实施例中针对式I和式I′所述或本文中的实施例中单独或组合所述。
在一些实施例中，本发明提供了选自式III-a、III-b、III-c、III-d、III-e、III-f、III-g、III-h、III-i、III-j、III-k、III-l、III-m、III-n、III-o、III-p、III-q、III-r、III-s、III-t、III-u、III-v、III-w、III-x、III-y、III-z、III-aa、III-bb、III-cc、III-dd、III-ee、III-ff、III-gg、III-hh、III-ii、III-jj和III-kk中的任一个的化合物：
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或其药学上可接受的盐；其中每个变量如本文中所定义和以上实施例中针对式I和式I′所述或本文中的实施例中单独或组合所述。
在一些实施例中，本发明提供了选自式IV-a、IV-b、IV-c、IV-d、IV-e、IV-f、IV-g、IV-h、IV-i、IV-j、IV-k、IV-l、IV-m、IV-n、IV-o、IV-p和IV-q中的任一个的化合物：
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或其药学上可接受的盐；其中每个变量如本文中所定义和以上实施例中针对式I和式I′所述或本文中的实施例中单独或组合所述。
在一些实施例中，本发明提供了选自式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k和V-l中的任一个的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中每个变量如本文中所定义和以上实施例中针对式I和式I′所述或本文中的实施例中单独或组合所述。
在一些实施例中，本发明提供了选自式VI-a、VI-b、VI-c、VI-d、VI-e和VI-f中的任一个的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X为N或CH；其中每个变量如本文中所定义和以上实施例中针对式I和式I′所述或本文中的实施例中单独或组合所述。
在一些实施例中，本发明提供了选自式VII-a、VII-b、VII-c、VII-d、VII-e、VII-f和VII-g中的任一个的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X为N或CH；其中每个变量如本文中所定义和以上实施例中针对式I和式I′所述或本文中的实施例中单独或组合所述。
在一些实施例中，本发明提供了选自式VIII-a、VIII-b、VIII-c、VIII-d、VIII-e和VIII-f中的任一个的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X为N或CH；其中每个变量如本文中所定义和以上实施例中针对式I和式I′所述或本文中的实施例中单独或组合所述。
在一些实施例中，本发明提供了选自式IX-a、IX-b和IX-c中的任一个的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X为N或CH；其中每个变量如本文中所定义和以上实施例中针对式I和式I′所述或本文中的实施例中单独或组合所述。
在一些实施例中，本发明提供了选自式X-a、X-b、X-c、X-d、X-e、X-f、X-g、X-h和X-i中的任一个的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X为N或CH；其中每个变量如本文中所定义和以上实施例中针对式I和式I′所述或本文中的实施例中单独或组合所述。
在一些实施例中，本发明提供了选自式XI-a、XI-b、XI-c、XI-d、XI-e、XI-f、XI-g、XI-h和XI-i中的任一个的化合物：
/>
或其药学上可接受的盐，其中X为N或CH；其中每个变量如本文中所定义和以上实施例中针对式I和式I′所述或本文中的实施例中单独或组合所述。
在一些实施例中，本发明提供了选自式XII-a、XII-b和XI-c中的任一个的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X为N或CH；其中每个变量如本文中所定义和以上实施例中针对式I和式I′所述或本文中的实施例中单独或组合所述。
在一些实施例中，本发明提供了式I和式I′的化合物，其限制条件为当环A为时，环B不为/> 和/或环C不为/>和/或R1不为/>
在一些实施例中，本发明提供了式I和式I′的化合物，其限制条件为L1不为-NHCH2CH2-。在一些实施例中，本发明提供了式I和式I′的化合物，其限制条件为当环A为时，L1不为-NHCH2CH2-。
下表1中阐述本发明的例示性化合物：
表1.式I的例示性化合物
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在某些实施例中，本发明提供了选自上表1中描绘的那些化合物的任何化合物或其药学上可接受的盐。
4.用途、调配和施用和药学上可接受的组合物
根据另一个实施例，本发明提供了一种组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯或酯的盐和药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。本发明的组合物中的化合物的量可有效地可测量地抑制生物样品或患者中的AHR。在某些实施例中，本发明的组合物中的化合物的量可有效地可测量地抑制生物样品或患者中的AHR。在某些实施例中，调配本发明的组合物以用于向需要所述组合物的患者施用。在一些实施例中，调配本发明的组合物以用于向患者经口施用。
如本文所用，术语“患者”意指动物，优选为哺乳动物且最优选为人。
术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒剂”是指不破坏与其一起调配的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒剂。可用于本发明组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”意指在向接受者施用时能够直接或间接提供本发明化合物或其抑制活性代谢物或残余物的本发明化合物的任何无毒的盐、酯、酯的盐或其它衍生物。
本发明的组合物可经口、不经肠、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式贮器施用。如本文所用，术语“不经肠”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输液技术。优选地，组合物经口、腹膜内或静脉内施用。本发明的组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据本领域中已知的技术使用适合分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂还可为无毒性不经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒剂和溶剂为水、林格氏溶液(Ringer′s solution)和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油按常规用作溶剂或悬浮介质。
出于此目的，可采用任何温和不挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(例如油酸和其甘油酯衍生物)适用于制备可注射剂，天然药学上可接受的油(例如橄榄油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化型式)也适用。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或通常用于调配药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。其它常用表面活性剂(例如Tween、Span和其它乳化剂)或常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的生物利用率增强剂也可用于达成调配的目的。
本发明的药学上可接受的组合物可以呈任何经口可接受的剂型经口施用，包括(但不限于)胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于经口使用的片剂的情况下，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。还典型地添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口施用，适用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当经口使用需要水性悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的药学上可接受的组合物可以呈用于直肠施用的栓剂形式施用。这些栓剂可通过将药剂与适合的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体且因此将在直肠中熔融以释放药物。所述材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物还可以局部施用，尤其当治疗目标包括通过局部涂覆容易进入的区域或器官，包括眼睛、皮肤或低位肠道的疾病时。容易制备适合局部调配物用于这些区域或器官中的每一个。
用于低位肠道的局部涂覆可以呈经直肠栓剂调配物(参见上文)形式或呈适合灌肠调配物形式实现。还可以使用局部经皮贴片。
对于局部涂覆来说，所提供的药学上可接受的组合物可以调配为含有悬浮或溶解于一或多种载体中的活性组分的适合软膏形式。用于本发明化合物的局部施用的载体包括(但不限于)矿物油、液态石蜡、白石蜡脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一或多种药学上可接受的载体中的活性组分的适合洗剂或乳膏形式调配。适合载体包括(但不限于)矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六酯蜡、十六十八醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
对于眼科使用来说，所提供的药学上可接受的组合物可以调配为具有或不具有防腐剂(例如氯苄烷铵)的于pH值经调整的等张无菌生理盐水中的微米尺寸化悬浮液，或优选为于pH值经调整的等张无菌生理盐水中的溶液。或者，对于眼科使用来说，药学上可接受的组合物可以呈软膏(例如石蜡脂)形式调配。
本发明的药学上可接受的组合物还可以通过经鼻气雾剂或吸入来施用。此类组合物根据医药调配技术中众所周知的技术制备，并且可以采用苯甲醇或其它适合防腐剂、增强生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规溶解剂或分散剂制备为于生理盐水中的溶液。
最优选地，调配本发明的药学上可接受的组合物用于经口施用。此类调配物可在有或无食品下施用。在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物在无食品下施用。在其它实施例中，本发明的药学上可接受的组合物在有食物下施用。
可以与载体材料组合以产生呈单一剂型的组合物的本发明化合物的量将取决于所治疗的宿主、特定施用模式。优选地，应调配所提供的组合物以使得可向接受这些组合物的患者施用每日每公斤体重0.01-100mg之间的剂量的抑制剂。
还应了解，任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，所述因素包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、整体健康、性别、膳食、施用时间、排泄率、药物组合和治疗医师的判断以及所治疗特定疾病的严重强度。本发明化合物在组合物中的量还将取决于组合物中的特定化合物。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
可以在体外或体内分析化合物在本发明中用作AHR抑制剂的活性。本发明化合物的功效的体内评定可以使用肥胖症或代谢综合征的动物模型，例如啮齿动物或灵长类动物模型进行。可以使用例如从表达AHR的组织分离的细胞系进行基于细胞的分析。另外，可以进行基于生物化学或机制的分析，例如使用纯化蛋白质的转录分析、RNA印迹法(Northernblot)、RT-PCR等。体外分析包括测定用本发明的化合物治疗细胞的细胞形态、蛋白质表达和/或细胞毒性、酶抑制活性和/或随后功能结果的分析。替代体外分析对抑制剂与细胞内的蛋白质或核酸分子结合的能力进行定量。可以通过在结合、分离抑制剂/目标分子复合物和测定结合的放射性标记的量前放射性标记抑制剂来测量抑制剂结合。或者，抑制剂结合可以通过进行竞争实验来测定，其中将新颖抑制剂与结合于已知放射性配体的纯化蛋白质或核酸一起培育。用于分析本发明中用作AHR抑制剂的化合物的详细条件陈述于以下实例中。以上提及的分析为例示性的且不意图限制本发明的范围。本领域的技术人员可了解，可以对常规分析进行修改以发展获得相同结果的等效分析。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”以及“治疗(treating)”是指逆转、减轻如本文所描述的疾病或病症或其一或多种症状、延迟其发作或抑制其进展。在一些实施例中，可在已出现一或多种症状后施用治疗。在其它实施例中，治疗可在不存在症状的情况下施用。举例来说，治疗可在症状发作前向易感个体施用(例如根据症状史和/或根据遗传性或其它易感性因素)。还可在症状已消退后继续治疗，例如以预防或延迟其复发。
根据本发明的方法，化合物和组合物可使用有效治疗代谢病症或病状、癌症、细菌感染、真菌感染、寄生虫感染(例如疟疾)、自体免疫病症、神经退化性或神经病症、精神分裂症、骨相关病症、肝病或心脏病症或减轻其严重程度的任何量和任何施用途径施用。
在一些实施例中，根据本发明的方法，化合物或组合物可使用有效治疗与AHR相关的疾病或减轻其严重程度的任何量和任何施用途径施用。
所需精确量将随受试者而变化，视受试者的物种、年龄和整体状况、感染的严重程度、特定药剂、其施用模式等而定。为了便于施用和剂量均一，优选以单位剂型调配本发明的化合物。如本文所用，表述“单位剂型”是指适于待治疗患者的药剂的物理离散单位。然而，应了解，本发明的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理医学判断范围内决定。任何特定患者或生物体的特定有效剂量将取决于多种因素，所述因素包括所治疗的病症和病症的严重强度；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、整体健康、性别和膳食；施用时间、施用途径和所用特定化合物的排泄率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；以及如医学技术中众所周知的类似因素。如本文所用，术语“患者”意指动物，优选为哺乳动物且最优选为人。
本发明的药学上可接受的组合物可视所治疗的感染的严重强度而经口、经直肠、不经肠、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏或滴剂)、经颊(如经口或经鼻喷雾)等向人和其它动物施用。在某些实施例中，本发明的化合物可以按照每天每公斤受试者体重约0.01mg至约50mg和优选约1mg至约25mg的剂量水平经口或不经肠施用，一日一或多次以获得所需治疗效果。
用于经口施用的液体剂型包括(但不限于)药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物以外，液体剂型可含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及其混合物。除惰性稀释剂以外，经口组合物还可包括佐剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可根据已知技术使用适合分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可以为于不经肠可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如1，3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒剂和溶剂为水、林格氏溶液、U.S.P.和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油按常规用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。另外，在制备可注射剂中使用脂肪酸，例如油酸。
可例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入灭菌剂将可注射调配物灭菌，呈无菌固体组合物形式，所述无菌固体组合物可在即将使用时溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的作用，通常需要减缓化合物从皮下或肌肉内注射的吸收。这可以通过使用水溶性不佳的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则视取决于溶解速率，溶解速率又取决于晶体大小和结晶形式。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油性媒剂中来实现不经肠施用的化合物的延迟吸收。可注射积存形式通过在可生物降解聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成化合物的微胶囊基质来制得。视化合物与聚合物的比率和所采用的特定聚合物的性质而定，可控制化合物释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物包埋于与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储槽式可注射调配物。
用于经直肠或经阴道施用的组合物优选为栓剂，其可以通过将本发明化合物与在环境温度下为固体，但在体温下为液体且因此在直肠或阴道腔中熔融并释放活性化合物的适合非刺激性赋形剂或载体(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备。
用于经口施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)阻溶剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)湿润剂，例如十六醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土；以及i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
还可以采用相似类型的固体组合物作为软填充和硬填充的明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用例如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。可以用包衣和壳层，例如肠溶衣和医药调配技术中众所周知的其它包衣来制备片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型。其可以任选地含有遮光剂，且还可以为仅在或优先在肠道的某一部分中释放或任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。还可以使用相似类型的固体组合物作为软填充和硬填充的明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用例如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。
活性化合物还可以与一或多种上述赋形剂一起以微囊封形式存在。可用包衣和壳层，例如肠溶衣、释放控制包衣和医药调配技术中众所周知的其它包衣来制备片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种例如蔗糖、乳糖或淀粉的惰性稀释剂混合。如通常实践，此类剂型还可以包含除惰性稀释剂外的其它物质，例如制锭用润滑剂和其它制锭助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。其可以任选地含有遮光剂，且还可以为仅在或优先在肠道的某一部分中释放或任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部或经皮施用本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾、吸入剂或贴片。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混合。还预期眼用调配物、滴耳剂和滴眼剂在本发明的范围内。另外，本发明预期使用经皮贴片，其具有向身体控制递送化合物的附加优点。可以通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制造此类剂型。还可以使用吸收增强剂来增加化合物通过皮肤的通量。速率可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
用途和治疗方法
根据一个实施例，本发明涉及一种抑制生物样品中的AHR的方法，其包含使所述生物样品与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
如本文所用，术语“生物样品”包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活检材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。
生物样品中的酶的抑制可用于达成本领域的技术人员已知的多种目的。此类目的的实例包括(但不限于)生物分析、基因表达研究和生物目标鉴别。
本发明的另一实施例涉及一种抑制患者中的AHR的方法，其包含向所述患者施用本发明的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
所提供的化合物为AHR抑制剂，因此可用于治疗一或多种与AHR活性相关的病症。因此，在某些实施例中，本发明提供了一种用于治疗AHR介导的病症的方法，其包含向有需要的患者施用本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。
如本文所用，术语“AHR介导”的病症、疾病和/或病状如本文所用意指已知AHR或其突变体起作用的任何疾病或其它有害病状。因此，本发明的另一实施例涉及治疗已知AHR或其突变体起作用的一或多种疾病或减轻其严重程度。
在本领域中充分确定AHR介导的病症。在相关领域中充分确定AHR与如本文所述的AHR介导的病症、疾病和/或病状之间的关系。举例来说，参见：乌特霍夫(Uyttenhove)等人，《基于吲哚胺2，3-二氧化酶对色氨酸的降解的肿瘤免疫抵抗机制的证据(Evidence for atumoral immune resistance mechanism based on tryptophan degradation byindoleamine 2，3-dioxygenase)》《自然·医学(Nature Medicine)》，2003年第9卷(10)，1038；穆雷等人，《癌症中AH受体配体的敌友关系(AH RECEPTOR LIGANDS IN CANCER：FRIEND AND FOE)》自然·评论：癌症(Nat.Rev.Cancer)2014年12月，第14卷(12)，第801-814页；莫恩(Moon)等人，《靶向癌症中的吲哚胺2，3-二氧化酶通路(Targeting theindoleamine 2，3-dioxygenase pathway in cancer)》《癌症免疫疗法杂志(J.ImmunoTherapy of Cancer)》，2015年第3卷，第51页；石田(Ishida)等人，《芳烃受体的活化促进肾透明细胞癌的侵袭并且引起预后不良和吸烟(Activation of arylhydrocarbon receptor promotes invasion of clear cell renal cell carcinoma andis associated with poor prognosis and cigarette smoke)》《国际癌症杂志(Int.J.Cancer)》2015年7月第15卷，第137期(2)，第299-310页；石田等人，《芳烃受体通路的活化通过上调MMP的表达增强癌细胞的侵袭并且引起上尿路尿路上皮癌的预后不良(Activation of the aryl hydrocarbon receptor pathway enhances cancer cellinvasion by upregulating the MMP expression and is associated with poorprognosis in upper urinary tract urothelial cancer)》《致癌作用(Carcinogenesis)》2010年2月第31卷(2)，第287-295页。苏(Su)等人，《芳烃受体的核易位对于非小细胞肺癌的预示价值(Prognostic value of nuclear translocation of arylhydrocarbon receptor for non-small cell lung cancer)》《抗癌研究(AnticancerRes.)》2013年9月，第33卷(9)，第3953-3961页；彭(Peng)等人，《芳烃受体通路的活化可能通过c-Jun依赖性诱发基质金属蛋白酶-9而增强胃癌细胞的侵袭(Aryl hydrocarbonreceptor pathway activation enhances gastric cancer cell invasiveness likelythrough a c-Jun-dependent induction of matrix metalloproteinase-9)》《BMC细胞生物学(BMC Cell Biol.)》2009年4月第16卷；第10-27页；金(Jin)等人，《在真菌感染期间芳烃受体的活化降低树突细胞的功能(Aryl Hydrocarbon Receptor Activation ReducesDendritic Cell Function during Influenza Virus Infection)》《毒理科学(ToxicolSci.)》2010年8月，第116卷(2)，第514-522页；海德(Head)等人，《芳烃受体是抗病毒免疫性的调节剂(The aryl hydrocarbon receptor is a modulator of anti-viralimmunity)》《生化药理学(Biochem.Pharmacol.)》2009年2月第15卷；第77期(4)，第642-53页；金等人，《在呼吸道病毒性感染期间芳烃受体在CD11c+细胞的功能中的作用新解(Newinsights into the role of the aryl hydrocarbon receptor in the function ofCD11c+ cells during respiratory viral infection)》《欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunol.)》2014年6月，第44卷(6)，第1685-98页；阮等人，《芳烃受体和犬尿氨酸：在自体免疫疾病研究中的新近发展(Aryl hydrocarbon receptor and kynurenine：recent advances in autoimmune disease research)》《免疫学前沿(Front Immunol.)》2014年10月，第29卷，第5期，第551页；埃瑟(Esser)等人，《免疫性中的芳烃受体(The arylhydrocarbon receptor in immunity)》《免疫学趋势(Trends in Immunology)》，第30卷，第9期。
在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗一或多种病症、疾病和/或病状的方法，其中所述病症、疾病或病状为增生性疾病，例如癌症、炎性病症或病毒感染。
在某些实施例中，本发明提供了一种治疗癌症或另一增生性病症的方法，其包含向患有癌症或另一增生性病症的患者施用本发明的化合物或组合物。在某些实施例中，所述治疗癌症或另一增生性病症的方法包含向哺乳动物施用本发明的化合物和组合物。在某些实施例中，哺乳动物为人。
如本文所用，术语“抑制癌症”和“抑制癌细胞增殖”是指抑制癌细胞的生长、分裂、成熟或存活，和/或通过细胞毒性、养分耗尽或诱发细胞凋亡引起癌细胞死亡，个别地或整体上与其它癌细胞一起。
含有增殖受本文所述的化合物和组合物抑制且本文所述的方法适用的癌细胞的组织的实例包括(但不限于)乳腺、前列腺、大脑、血液、骨髓、肝脏、胰腺、表皮、肾脏、结肠、卵巢、肺、睾丸、阴茎、甲状腺、副甲状腺、垂体、胸腺、视网膜、葡萄膜、结膜、脾脏、头部、颈部、气管、胆囊、直肠、唾液腺、肾上腺、咽喉、食道、淋巴结、汗腺、皮脂腺、肌肉、心脏和胃。
在一些实施例中，通过本发明的化合物或组合物治疗的癌症为黑素瘤、脂肪肉瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病、肾癌、食道癌、脑癌、淋巴瘤或结肠癌。在某些实施例中，癌症为原发性渗出性淋巴瘤(PEL)。
本发明的化合物可用于治疗选自以下的增生性疾病：大脑、肾脏、肝脏、肾上腺、膀胱、乳腺、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、子宫颈、睾丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮肤、骨或甲状腺的良性或恶性肿瘤、癌瘤；肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌(尤其结肠癌或结肠直肠腺瘤)或颈部和头部的肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌瘤、大细胞癌、非小细胞肺癌、霍奇金氏(Hodgkins)和非霍奇金氏淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(macroglobulinemia)、乳腺癌、滤泡癌、未分化性瘤、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、MYD88驱动的病症、DLBCL、ABC DLBCL、IL-1驱动的病症、和缓性或惰性多发性骨髓瘤或白血病。
在一些实施例中，癌症包括(不限于)白血病(例如急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓细胞性白血病、急性成髓细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、急性骨髓单核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性骨髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、真性红血球增多症、淋巴瘤(例如霍奇金氏病或非霍奇金氏病)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、重链病和实体瘤，例如肉瘤和癌瘤(例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏肿瘤(Ewing′s tumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓性癌、支气管癌、肾细胞癌、肝瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎性瘤、威尔姆斯瘤、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(GBM，又称为成胶质细胞瘤)、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤)。
在一些实施例中，癌症为神经胶质瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(GBM，又称为成胶质细胞瘤)、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤或成视网膜细胞瘤。
在一些实施例中，癌症为听神经瘤、星形细胞瘤(例如I级-毛细胞型星形细胞瘤、II级-低度星形细胞瘤、III级-多形性星形细胞瘤或IV级-成胶质细胞瘤(GBM))、脊索瘤、CNS淋巴瘤、颅咽管瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、混合性神经胶质瘤、视神经神经胶质瘤、室管膜下室管膜瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、转移性脑肿瘤、少突神经胶质瘤、垂体肿瘤、原发性神经外胚层(PNET)瘤或神经鞘瘤。在一些实施例中，癌症为在儿童中比成年人中更常见的类型，例如脑干神经胶质瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、幼年型毛细胞性星形细胞瘤(JPA)、成神经管细胞瘤、视神经神经胶质瘤、松果体肿瘤、原发性神经外胚层肿瘤(PNET)或横纹肌样瘤。在一些实施例中，患者为成人患者。在一些实施例中，患者为儿童或儿科患者。
在另一实施例中，癌症包括(不限于)：间皮瘤、肝胆(肝和胆管)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、胃肠道(胃、结肠直肠和十二指肠)、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、睾丸癌、慢性或急性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、非霍奇金氏淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、多发性骨髓瘤、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤或上述癌症中的一或多种的组合。
在一些实施例中，癌症选自肝细胞癌、卵巢癌、卵巢上皮癌或输卵管癌；乳头状浆液性囊腺癌或子宫浆液性乳头状癌(UPSC)；前列腺癌；睾丸癌；胆囊癌；胆管肝细胞瘤；软组织和骨滑膜肉瘤；横纹肌肉瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；尤文氏肉瘤；多形性甲状腺癌；肾上腺皮质腺瘤；胰腺癌；胰管癌或胰腺癌；胃肠道/胃(GIST)癌；淋巴瘤；头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)；唾液腺癌；神经胶质瘤或脑癌；神经纤维瘤-1相关的恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)；瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症；或成神经管细胞瘤。
在一些实施例中，癌症选自肝细胞癌(HCC)、肝母细胞瘤、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、输卵管癌、乳头状浆液性囊腺癌、子宫浆液性乳头状癌(UPSC)、胆管肝细胞瘤、软组织和骨滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、多形性甲状腺癌、肾上腺皮质腺瘤、胰腺癌、胰管癌、胰腺癌、神经胶质瘤、神经纤维瘤-1相关的恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症或成神经管细胞瘤。
在一些实施例中，癌症为实体瘤，例如肉瘤、癌瘤或淋巴瘤。实体瘤一般包含通常不包括囊肿或液体区域的异常组织块。在一些实施例中，癌症选自肾细胞癌或肾癌；肝细胞癌(HCC)或肝母细胞瘤或肝癌；黑素瘤；乳腺癌；结肠直肠癌瘤或结肠直肠癌；结肠癌；直肠癌；肛门癌；肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)或小细胞肺癌(SCLC)；卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌或输卵管癌；乳头状浆液性囊腺癌或子宫浆液性乳头状癌(UPSC)；前列腺癌；睾丸癌；胆囊癌；胆管肝细胞瘤；软组织和骨滑膜肉瘤；横纹肌肉瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；尤文氏肉瘤；多形性甲状腺癌；肾上腺皮质癌；胰腺癌；胰管癌或胰腺癌；胃肠道/胃(GIST)癌；淋巴瘤；头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)；唾液腺癌；神经胶质瘤或脑癌；神经纤维瘤-1相关的恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)；瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症；或成神经管细胞瘤。
在一些实施例中，癌症选自肾细胞癌、肝细胞癌(HCC)、肝母细胞瘤、结肠直肠癌瘤、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌、输卵管癌、乳头状浆液性囊腺癌、子宫浆液性乳头状癌(UPSC)、胆管肝细胞瘤、软组织和骨滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、多形性甲状腺癌、肾上腺皮质癌、胰腺癌、胰管癌、胰腺癌、神经胶质瘤、脑癌、神经纤维瘤-1相关的恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症或成神经管细胞瘤。
在一些实施例中，癌症选自肝细胞癌(HCC)、肝母细胞瘤、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌瘤、输卵管癌、乳头状浆液性囊腺癌、子宫浆液性乳头状癌(UPSC)、胆管肝细胞瘤、软组织和骨滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、多形性甲状腺癌、肾上腺皮质腺瘤、胰腺癌、胰管癌、胰腺癌、神经胶质瘤、神经纤维瘤-1相关的恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症或成神经管细胞瘤。
在一些实施例中，癌症为肝细胞癌(HCC)。在一些实施例中，癌症为肝母细胞瘤。在一些实施例中，癌症为结肠癌。在一些实施例中，癌症为直肠癌。在一些实施例中，癌症为卵巢癌或卵巢癌瘤。在一些实施例中，卵巢癌症为上皮卵巢癌症。在一些实施例中，癌症为输卵管癌。在一些实施例中，癌症为乳头状浆液性囊腺癌。在一些实施例中，癌症为子宫浆液性乳头状癌(UPSC)。在一些实施例中，癌症为胆管肝细胞瘤。在一些实施例中，癌症为软组织和骨滑膜肉瘤。在一些实施例中，癌症为横纹肌肉瘤。在一些实施例中，癌症为骨肉瘤。在一些实施例中，癌症为多形性甲状腺癌。在一些实施例中，癌症为肾上腺皮质癌。在一些实施例中，癌症为胰腺癌或胰管癌。在一些实施例中，癌症为胰腺癌。在一些实施例中，癌症为神经胶质瘤。在一些实施例中，癌症为恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)。在一些实施例中，癌症为神经纤维瘤-1相关的MPNST。在一些实施例中，癌症为瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症。在一些实施例中，癌症为成神经管细胞瘤。
在一些实施例中，癌症为急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、非典型性畸胎样/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、星形细胞瘤、脑和脊髓肿瘤、脑干神经胶质瘤、中枢神经系统非典型性畸胎样/横纹肌样瘤、中枢神经系统胚胎肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt Lymphoma)、类癌肿瘤、原发灶不明癌、中枢神经系统癌、子宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、乳腺管原位癌(DCIS)、胚胎肿瘤、子宫内膜癌、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、敏感性神经胚细胞瘤、尤文氏肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道基质肿瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠性滋养层肿瘤、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝细胞癌、组织细胞增多病、郎格罕斯细胞癌(Langerhans Cell Cancer)、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi Sarcoma)、肾癌、郎格罕斯细胞组织细胞增多病、喉癌、白血病、唇与口腔癌、肝癌、小叶原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、AIDS相关的淋巴瘤、巨球蛋白血症、男性乳腺癌、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、梅克尔细胞癌(Merkel Cell Carcinoma)、恶性间皮瘤、隐匿性原发性转移性鳞状颈癌、涉及NUT基因的中线道癌、口腔癌、多发性内分泌瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞赘瘤、蕈样霉菌病、骨髓发育不良综合征、骨髓发育不良/骨髓增生赘瘤、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增生病症、鼻腔癌、鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小细胞肺癌、口部癌、口腔癌、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状瘤症、副神经节瘤、鼻窦癌、鼻腔癌、副甲状腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、中度分化型松果体实质性肿瘤、成松果体细胞瘤、垂体肿瘤、浆细胞肿瘤、胸膜肺母细胞瘤、乳腺癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、透明细胞肾细胞癌、肾盂癌、尿管癌、移行细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞扎莱综合征(Sezary Syndrome)、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、隐匿性原发性鳞状颈癌、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、胃癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和尿管的移行细胞癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、妊娠性滋养层肿瘤、原发灶不明的儿童异常癌症、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症或威尔姆斯肿瘤。
根据本发明的化合物可用于治疗发炎性或阻塞性气管疾病，减少例如组织损伤、呼吸道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进展。本发明可适用的发炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或成因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗还应理解为涵盖治疗例如小于4岁或5岁的展示喘鸣症状且经诊断或可诊断为“喘鸣婴儿”的受试者，此为主要医疗问题的确立的患者类别且现在常被鉴别为初期或早期哮喘患者。
哮喘治疗的预防功效将体现在症状发作、例如急性哮喘或支气管收缩发作的频率或严重程度下降、肺功能改善或呼吸道高反应性改善。其可以进一步体现在对其它对症疗法，例如用于或意图在症状发作时限制或中止所述症状发作的疗法，例如消炎剂或支气管扩张剂的需求减少。对哮喘的预防益处可能尤其在易于“早间发作”的受试者中明显。“早间发作”为公认的哮喘综合征，是相当大百分比的哮喘患者中常见的，且特征在于例如在上午约4点至6点之间哮喘发作，即哮喘在通常离任何预先施用的对症哮喘疗法相当远的时间点发作。
本发明的化合物可用于本发明可适用的其它发炎性或阻塞性呼吸道疾病和病状且所述疾病和病状包括急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺、呼吸道或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与此相关的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物疗法，尤其其它吸入型药物疗法所致的气管高反应性的恶化。本发明还适用于治疗任何类型或成因的支气管炎，包括(但不限于)急性、花生仁吸入性、卡他性(catarrhal)、格鲁布性(croupus)、慢性或结核性支气管炎。本发明可适用的进一步发炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或成因的尘肺症(一种发炎性、通常职业性肺部疾病，经常伴有呼吸道阻塞，无论慢性或是急性，且由重复吸入灰尘引起)，包括(例如)铝质沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、睫毛脱落、铁末沉着病、硅肺病、烟草中毒和棉屑沉着病。
关于消炎活性，尤其关于对嗜伊红细胞活化的抑制，本发明的化合物还可用于治疗嗜伊红细胞相关病症，例如嗜伊红细胞增多症，尤其呼吸道的嗜伊红细胞相关病症(例如涉及肺部组织的病理性嗜伊红细胞渗入)，包括高嗜伊红细胞增多症，因为其影响呼吸道和/或肺；以及例如伴随或与吕氏综合征(Loffler′s syndrome)同时的呼吸道的嗜伊红细胞相关病症、嗜伊红细胞性肺炎、寄生虫(尤其后生动物)感染(包括热带嗜伊红细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括彻奇-斯全司综合征(Churg-Strausssyndrome))、嗜伊红细胞性肉芽肿和由药物反应引起的影响呼吸道的嗜伊红细胞相关病症。
本发明化合物还可用于治疗皮肤的发炎性或过敏性病状，例如牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、系统性红斑狼疮、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松懈、寻常痤疮和其它发炎性或过敏性皮肤病状。
本发明的化合物还可用于治疗其它疾病或病状，例如具有炎性组分的疾病或病状，例如治疗眼睛疾病和病状，例如眼部过敏、结膜炎、干眼症和春季结膜炎；影响鼻子的疾病，包括过敏性鼻炎；以及涉及自体免疫反应或具有自体免疫组分或病因的炎性疾病，包括自体免疫血液病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红血球贫血和特发性血小板减少)、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉牙肿病(Wegenergranulamatosis)、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合征(Steven-Johnson syndrome)、特发性脂肪泻、自体免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Crohn′s disease))、大肠急躁症、乳糜泻、齿根骨膜炎、透明膜病、肾病、肾小球疾病、酒精性肝病、多发性硬化症、内分泌眼病、格雷夫氏病(Graves′disease)、类肉瘤病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、斯耶格伦氏综合征(Sjogren′s syndrome)、干眼症和春季角膜结膜炎、肺间质纤维化、牛皮癣性关节炎、全身型幼年特发性关节炎、隐热蛋白相关的周期综合征、肾炎、脉管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、丝球体肾炎(存在和不存在肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小变化肾病变)、慢性肉芽肿性疾病、子宫内膜异位、钩端螺旋体病肾病、青光眼、视网膜疾病、衰老、头痛、疼痛、复杂区域疼痛综合征、心肥大、肌肉萎缩、分解代谢病症、肥胖症、胎儿生长延迟、高胆固醇血症、心脏病、慢性心脏衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、白塞氏病(Behcet′s disease)、色素失禁症、佩吉特氏病(Paget′s disease)、胰腺炎、遗传性周期性发热综合征、哮喘(过敏性和非过敏性、轻度、中度、重度、支气管和运动诱发)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、嗜伊红细胞增多症、过敏反应、全身性过敏反应、鼻窦炎、眼部过敏、二氧化硅诱发的疾病、COPD(损伤、呼吸道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进展减少)、肺部疾病、囊肿性纤维化、酸诱发的肺损伤、肺高血压、多发性神经病、白内障、肌肉炎症结合全身性硬化症、皮肌炎、多发性肌炎、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、阿狄森氏病(Addison′s disease)、扁平苔癣、1型糖尿病或2型糖尿病。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的炎性疾病选自急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身型幼年特发性关节炎(SJIA)、隐热蛋白相关的周期综合征(CAPS)和骨关节炎。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的炎性疾病选自TH17介导的疾病。在一些实施例中，TH17介导的疾病选自系统性红斑狼疮、多发性硬化症和炎性肠病(包括克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的炎性疾病选自斯耶格伦氏综合征；过敏性病症；骨关节炎；眼病，例如眼部过敏、结膜炎、干眼症和春季结膜炎；影响鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的炎性疾病选自接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松懈和其它发炎性或过敏性皮肤病状。
在某些实施例中，所提供的化合物可用于治疗病毒感染、疾病或病状。在一些实施例中，本发明提供了一种治疗病毒性疾病的方法，所述病毒性疾病选自反转录病毒疾病，例如HIV-1、HIV-2、人类T细胞白血病病毒-I(HTLV-I)、HTLV-II、HTLV-III、猿猴免疫缺乏病毒(SIV)、淋巴结病相关病毒(LAV-2)、猿猴T-嗜淋巴病毒-I(STLV-I)、STLV-II、STLV-III、猿猴B-嗜淋巴病毒(SBL)病毒、巨臂猿白血病病毒(GALV)、牛白血病病毒(BLV)、马类动物感染性贫血病毒(EIAV)、猫科动物白血病病毒(FELV)、鼠类白血病病毒(MuLV)、禽类白血病病毒(ALV)；其它病毒感染，例如肝DNA病毒科(B型肝炎)；疱疹病毒科(I型单纯疱疹、II型单纯疱疹、水痘带状疱疹、艾伯斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus)和细胞巨大病毒)；细小病毒科(人类细小病毒B-19)；乳多空病毒科(人类乳头状瘤病毒类型1至60、JC和BK病毒)；痘病毒(重型天花、轻型天花、痘疮、猴痘、牛痘、副牛痘或挤奶者结节病毒、副痘病毒或ORF病毒、传染性软疣)和癌症、淋巴瘤和其它白血病。
组合疗法
视待治疗的特定病状或疾病而定，通常施用以治疗所述病状的额外治疗剂可与本发明的化合物和组合物组合施用。如本文所用，通常施用以治疗特定疾病或病状的额外治疗剂称作“适于所治疗的疾病或病状”。
在某些实施例中，所提供的化合物或其组合物与另一抗癌剂、细胞毒素或化学治疗剂组合施用至有需要的患者。
在某些实施例中，与本发明的化合物或组合物组合使用的抗癌剂或化学治疗剂包括(但不限于)二甲双胍(metformin)、苯乙双胍(phenformin)、丁双胍(buformin)、伊马替尼(imatinib)、尼罗替尼(nilotinib)、吉非替尼(gefitinib)、舒尼替尼(sunitinib)、卡非佐米(carfilzomib)、盐孢菌素A(salinosporamide A)、视黄酸(retinoic acid)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、甲氮芥(mechlorethamine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、异环磷酰胺(ifosfamide)、硫唑嘌呤(azathioprine)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他滨(gemcitabine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春瑞宾(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、塔呋泊苷(tafluposide)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、伊立替康(irinotecan)、拓朴替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、放射菌素(actinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、道诺霉素(daunorubicin)、伐柔比星(valrubicin)、埃达霉素(idarubicin)、表柔比星(epirubicin)、普卡霉素(plicamycin)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、美法仑(melphalan)、白消安(busulfan)、卡培他滨(capecitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、埃博霉素(epothilones)、13-顺式-视黄酸、2-CdA、2-氯脱氧腺苷、5-阿扎胞苷(5-Azacitidine)、5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)、5-FU、6-巯基嘌呤(6-Mercaptopurine)、6-MP、6-TG、6-硫代鸟嘌呤(6-Thioguanine)、阿布拉生(Abraxane)、放射菌素-D(Actinomycin-D)、阿地白介素(Aldesleukin)、阿仑单抗(Alemtuzumab)、ALIMTA、阿利维甲酸(Alitretinoin)、/>全-反式视黄酸、α干扰素、六甲蜜胺(Altretamine)、氨甲蝶呤(Amethopterin)、阿米福汀(Amifostine)、氨鲁米特(Aminoglutethimide)、阿那格雷(Anagrelide)、/>阿那曲唑(Anastrozole)、阿糖胞苷(Arabinosylcytosine)、Ara-C、三氧化二砷、ArzerraTM、天冬酰胺酶、ATRA、/>阿扎胞苷(Azacitidine)、BCG、BCNU、苯达莫司汀(Bendamustine)、贝伐单抗(Bevacizumab)、贝瑟罗汀(Bexarotene)、/>比卡鲁胺(Bicalutamide)、BiCNU、/>博莱霉素(Bleomycin)、硼替佐米(Bortezomib)、白消安、/>C225、甲酰四氢叶酸钙(Calcium Leucovorin)、/> 喜树碱-11(Camptothecin-11)、卡培他滨、CaracTM、卡铂、卡莫司汀(Carmustine)、卡莫司汀粉片、CC-5013、CCI-779、CCNU、CDDP、CeeNU、/>西妥昔单抗(Cetuximab)、苯丁酸氮芥、柠胶因子(Citrovorum Factor)、克拉屈滨(Cladribine)、可的松(Cortisone)、CPT-11、/> 达卡巴嗪(Dacarbazine)、达克金(Dacogen)、放线菌素D(Dactinomycin)、阿法达贝泊汀(Darbepoetin Alfa)、达沙替尼(Dasatinib)、道诺霉素(Daunomycin)、盐酸道诺霉素(Daunorubicin Hydrochloride)、道诺霉素脂质体、/>地卡特隆(Decadron)、地西他滨(Decitabine)、地尼白介素(Denileukin)、迪夫托斯(Diftitox)、DepoCytTM、地塞米松(Dexamethasone)、醋酸地塞米松(Dexamethasone Acetate)、地塞米松磷酸钠、地塞松(Dexasone)、右雷佐生(Dexrazoxane)、DHAD、DIC、Diodex、多烯紫杉醇、/>多柔比星、多柔比星脂质体、DroxiaTM、DTIC、/> EligardTM、EllenceTM、EloxatinTM、/>表柔比星、阿法依泊汀(Epoetin Alfa)、爱必妥(Erbitux)、埃罗替尼(Erlotinib)、欧文菌属L-天冬酰胺酶(Erwinia L-asparaginase)、雌莫司汀(Estramustine)、益护尔(Ethyol)、/>依托泊苷、磷酸依托泊苷、/>依维莫司(Everolimus)、/>依西美坦(Exemestane)、/>非格司亭(Filgrastim)、氟尿苷(Floxuridine)、/>氟达拉宾(Fludarabine)、/>氟尿嘧啶、氟尿嘧啶(乳膏)、氟甲睾酮(Fluoxymesterone)、氟他胺(Flutamide)、亚叶酸、/>氟维司群(Fulvestrant)、G-CSF、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗(Gemtuzumab)、奥唑米星(ozogamicin)、Gemzar GleevecTM、/>粉片、GM-CSF、戈舍瑞林(Goserelin)、颗粒球群落刺激因子、颗粒球巨噬细胞群落刺激因子、/>海西曲(Hexadrol)、/>六甲蜜胺(Hexamethylmelamine)、HMM、/>Hydrocort/>氢化可的松(Hydrocortisone)、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松丁二酸钠、磷酸氢化可的松、羟基脲(Hydroxyurea)、布突默单抗(Ibritumomab)、布突默单抗、泰泽坦(Tiuxetan)、/>Idarubicin/>IFN-α、异环磷酰胺、IL-11、IL-2、甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate)、咪唑甲酰胺(Imidazole Carboxamide)、干扰素α、干扰素α-2b(PEG结合物)、白细胞介素-2(Interleukin-2)、白细胞介素-11、Intron/>(干扰素α-2b)、/>伊立替康、异维甲酸(Isotretinoin)、伊沙匹隆(Ixabepilone)、IxempraTM、拉帕替尼(Lapatinib)、L-天冬酰胺酶、LCR、来那度胺(Lenalidomide)、来曲唑(Letrozole)、甲酰四氢叶酸、瘤可宁(Leukeran)、LeukineTM、亮丙立德(Leuprolide)、新长春碱(Leurocristine)、LeustatinTM、脂质体Ara-C、/>洛莫司汀(Lomustine)、L-PAM、L-溶肉瘤素(L-Sarcolysin)、/>Lupron/> 马西德斯(Maxidex)、甲氮芥(Mechlorethamine)、盐酸甲氮芥、/> 甲地孕酮(Megestrol)、乙酸甲地孕酮(Megestrol Acetate)、美法仑、巯基嘌呤、美司钠(Mesna)、MesnexTM、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、甲基泼尼龙(Methylprednisolone)、丝裂霉素、丝裂霉素-C、米托蒽醌、/>MTC、MTX、/>氮芥(Mustine)、/>MylocelTM、/> 奈拉滨(Nelarabine)、NeulastaTM、/> 尼罗替尼、尼鲁胺(Nilutamide)、/>氮芥(Nitrogen Mustard)、/>Nplate、奥曲肽(Octreotide)、乙酸奥曲肽、奥伐木单抗(Ofatumumab)、/>OnxalTM、奥普瑞白介素(Oprelvekin)、/>奥沙利铂、太平洋紫杉醇、蛋白质结合的太平洋紫杉醇、帕米膦酸盐(Pamidronate)、帕尼单抗(Panitumumab)、帕佐泮尼(Pazopanib)、/>PEG干扰素、培门冬酶(Pegaspargase)、派非格司亭(Pegfilgrastim)、PEG-INTRONTM、PEG-L-天冬酰胺酶、培美曲塞、喷司他丁(Pentostatin)、苯丙氨酸氮芥(Phenylalanine Mustard)、/>泼尼龙(Prednisolone)、泼尼松(Prednisone)、/>丙卡巴肼(Procarbazine)、/>具有卡莫司汀植入物的Prolifeprospan 20、/>雷洛昔芬(Raloxifene)、/> 利妥昔单抗(Rituximab)、/>(干扰素α-2a)、罗米司亭(Romiplostim)、/>盐酸红比霉素(Rubidomycin hydrochloride)、/>Sandostatin/>沙格司亭(Sargramostim)、/>索拉非尼(Sorafenib)、SPRYCELTM、STI-571、链脲菌素(Streptozocin)、SU11248、舒尼替尼、/>他莫昔芬(Tamoxifen)、/>替莫唑胺(Temozolomide)、坦罗莫司(Temsirolimus)、替尼泊苷、TESPA、沙力度胺(Thalidomide)、/>硫鸟嘌呤(Thioguanine)、Thioguanine/>硫代磷酰胺(Thiophosphoamide)、/>噻替派(Thiotepa)、/>拓朴替康、托瑞米芬(Toremifene)、/>托西莫单抗(Tositumomab)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、/>维甲酸(Tretinoin)、TrexallTM、/>TSPA、/>VCR、VectibixTM、/>ViadurTM、/>长春碱、硫酸长春花碱(Vinblastine Sulfate)、Vincasar/>长春新碱、长春瑞宾、酒石酸长春瑞宾、VLB、VM-26、伏立诺他(Vorinostat)、维曲特(Votrient)、VP-16、/> ZevalinTM、/>唑来膦酸(Zoledronic acid)、佐林扎(Zolinza)、/>或以上各剂中的任一剂的组合。
在某些实施例中，免疫肿瘤学药剂可与如本文所述的用于治疗如本文所述的增生性病症的化合物一起施用。如本文所用，术语“免疫肿瘤学药剂”是指有效增强、刺激和/或上调受试者的免疫反应的药剂。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂与如本文所述的化合物一起施用具有治疗癌症的协同作用。
在一些实施例中，如本文所述的化合物在施用免疫肿瘤学药剂前依次施用。在一些实施例中，如本文所述的化合物与免疫肿瘤学药剂同时施用。在一些实施例中，如本文所述的化合物在施用免疫肿瘤学药剂后依次施用。
在一些实施例中，如本文所述的化合物可与免疫肿瘤学药剂共调配。
免疫肿瘤学药剂可为例如小分子药物、抗体或生物分子或小分子。生物免疫-肿瘤学药剂的实例包括(但不限于)癌症疫苗、抗体和细胞因子。在一些实施例中，抗体为单克隆抗体。在一些实施例中，单克隆抗体为人源化或人类抗体。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为(i)刺激(包括共刺激)受体的激动剂或(ii)T细胞上抑制(包括共同抑制)信号的拮抗剂，两者均引起抗原特异性T细胞反应扩大。
某些刺激和抑制分子为免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员。结合于共刺激或共抑制受体的膜结合配体的一个重要家族为B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)和B7-H6。结合于共刺激或共抑制受体的另一膜结合配体家族为结合于同源TNF受体家族成员的分子的TNF家族，其包括CD40和CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为抑制T细胞活化的细胞因子(例如IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF和其它免疫抑制细胞因子)或刺激T细胞活化以刺激免疫反应的细胞因子。
在一些实施例中，如本文所述的化合物与免疫肿瘤学药剂的组合可刺激T细胞反应。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为：(i)抑制T细胞活化的蛋白质，例如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1和TIM-4的拮抗剂(例如免疫检查点抑制剂)；或(ii)刺激T细胞活化的蛋白质，例如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3和CD28H的激动剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为NK细胞上的抑制受体的拮抗剂或NK细胞上的活化受体的激动剂。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为KIR的拮抗剂，例如利瑞路单抗(lirilumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为抑制或耗尽巨噬细胞或单核细胞的药剂，包括(但不限于)CSF-1R拮抗剂，例如CSF-1R拮抗剂抗体，包括RG7155(WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008(WO11/140249；WO13169264；WO14/036357)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自接合阳性共刺激受体的激动剂、减弱通过抑制受体的信号传导的阻断剂、拮抗剂和增加抗肿瘤T细胞的全身频率的一或多种药剂、克服肿瘤微环境内不同免疫抑制通路的药剂(例如阻断抑制受体啮合(例如PD-L1/PD-1相互作用)、耗尽或抑制Treg(例如使用抗CD25单克隆抗体(例如达利珠单抗(daclizumab))或通过离体抗CD25珠粒耗尽)、抑制例如IDO的代谢酶或逆转/预防T细胞能量或耗尽)和在肿瘤位点引发先天性免疫活化和/或炎症的药剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CTLA-4拮抗剂。在一些实施例中，CTLA-4拮抗剂为拮抗CTLA-4抗体。在一些实施例中，拮抗CTLA-4抗体为YERVOY(伊派利单抗(ipilimumab))或曲美单抗(tremelimumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为PD-1拮抗剂。在一些实施例中，PD-1拮抗剂通过输注施用。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为特异性结合于程序性死亡-1(PD-1)受体且抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分。在一些实施例中，PD-1拮抗剂为拮抗PD-1抗体。在一些实施例中，拮抗PD-1抗体为OPDIVO(纳武单抗(nivolumab))、KEYTRUDA(派立珠单抗(pembrolizumab))或MEDI-0680(AMP-514；WO2012/145493)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂可为皮立珠单抗(pidilizumab)(CT-011)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为由PD-L2的细胞外域(B7-DC)与IgG1的Fc部分融合构成的重组蛋白，称为AMP-224。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为PD-L1拮抗剂。在一些实施例中，PD-L1拮抗剂为拮抗PD-L1抗体。在一些实施例中，PD-L1抗体为MPDL3280A(RG7446；WO2010/077634)、德瓦鲁单抗(durvalumab)(MEDI4736)、BMS-936559(WO2007/005874)和MSB0010718C(WO2013/79174)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为LAG-3拮抗剂。在一些实施例中，LAG-3拮抗剂为拮抗LAG-3抗体。在一些实施例中，LAG3抗体为BMS-986016(WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321(WO08/132601、WO009/44273)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CD137(4-1BB)激动剂。在一些实施例中，CD137(4-1BB)激动剂为激动CD137抗体。在一些实施例中，CD137抗体为乌瑞鲁单抗(urelumab)或PF-05082566(WO12/32433)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为GITR激动剂。在一些实施例中，GITR激动剂为激动GITR抗体。在一些实施例中，GITR抗体为BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO006/105021、WO009/009116)或MK-4166(WO11/028683)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为IDO拮抗剂。在一些实施例中，IDO拮抗剂为INCB-024360(WO2006/122150、WO07/75598、WO08/36653、WO08/36642)、因多莫得(indoximod)或NLG-919(WO09/73620、WO009/1156652、WO11/56652、WO12/142237)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为OX40激动剂。在一些实施例中，OX40激动剂为激动OX40抗体。在一些实施例中，OX40抗体为MEDI-6383或MEDI-6469。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为OX40L拮抗剂。在一些实施例中，OX40L拮抗剂为拮抗OX40抗体。在一些实施例中，OX40L拮抗剂为RG-7888(WO06/029879)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CD40激动剂。在一些实施例中，CD40激动剂为激动CD40抗体。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CD40拮抗剂。在一些实施例中，CD40拮抗剂为拮抗CD40抗体。在一些实施例中，CD40抗体为鲁卡木单抗(lucatumumab)或达西珠单抗(dacetuzumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CD27激动剂。在一些实施例中，CD27激动剂为激动CD27抗体。在一些实施例中，CD27抗体为瓦里木单抗(varlilumab)。
在一些实施例中，免疫-肿瘤学药剂为MGA271(针对B7H3)(WO11/109400)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为阿巴伏单抗(abagovomab)、阿达木单抗(adecatumumab)、阿夫妥珠单抗(afutuzumab)、阿仑单抗、麻安莫单抗(anatumomabmafenatox)、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿特珠单抗(atezolimab)、艾维路单抗(avelumab)、布尔莫单抗(blinatumomab)、BMS-936559、卡托莫西单抗(catumaxomab)、德瓦鲁单抗、艾帕斯塔(epacadostat)、依帕珠单抗(epratuzumab)、因多莫得、奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、伊特鲁单抗(intelumumab)、伊派利单抗、伊萨土西单抗(isatuximab)、拉立珠单抗(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、纳武单抗、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、奥卡拉珠单抗(ocaratuzumab)、奥伐木单抗、奥拉他单抗(olatatumab)、派立珠单抗、皮立珠单抗、利妥昔单抗、替西单抗(ticilimumab)、萨马里珠单抗(samalizumab)或曲美单抗。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为免疫刺激剂。举例来说，阻断PD-1和PD-L1抑制轴的抗体可释放活化的肿瘤反应性T细胞且已在临床试验中显示诱导持久的抗肿瘤反应，增加肿瘤组织结构的数目，包括按常规尚未认为对免疫疗法敏感的一些肿瘤类型。参见例如冈崎(Okazaki，T.)等人(2013)自然免疫学(Nat.Immunol.)14，1212-1218；邹(Zou)等人(2016)科学·转化医学(Sci.Transl.Med.)8。抗PD-1抗体纳武单抗(百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)，又称为ONO-4538、MDX1106和BMS-936558)已显示提高在抗血管生成疗法期间或之后经历疾病进展的RCC患者中的总存活率的潜能。
在一些实施例中，免疫调节治疗剂特异性诱发肿瘤细胞的细胞凋亡。经批准的可用于本发明中的免疫调节治疗剂包括泊利度胺(pomalidomide)(赛尔基因(Celgene))；来那度胺(/>赛尔基因)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenolmebutate)(/>利奥制药(LEO Pharma))。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为癌症疫苗。在一些实施例中，癌症疫苗选自西普亮塞-T(sipuleucel-T)(丹德里昂(Dendreon)/凡利亚药品(ValeantPharmaceuticals))，已批准其用于治疗无症状或最少症状的转移性去势抗性(激素难治性)前列腺癌；以及拉赫塔里(talimogene laherparepvec)(/>博威(BioVex)/安进(Amgen)，先前称为T-VEC)，一种批准用于治疗黑素瘤中不可切除的皮肤、皮下和结节病变的经基因修饰的溶瘤病毒疗法。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自溶瘤病毒疗法，例如派沙德瓦(pexastimogene devacirepvec)(PexaVec/JX-594，思拉金(SillaJen)/以前为杰尼瑞斯生物治疗公司(Jennerex Biotherapeutics))，一种经工程化以表达GM-CSF的缺乏胸苷激酶(TK-)的痘疮病毒，针对肝细胞癌(NCT02562755)和黑素瘤(NCT00429312)；派拉瑞(pelareorep)(/>溶瘤生物科技(Oncolytics Biotech))，一种呼吸道肠道孤儿病毒(里奥病毒(reovirus))变异体，其在大量癌症中的未RAS活化的细胞中不复制，所述癌症包括结肠直肠癌(NCT01622543)、前列腺癌(NCT01619813)、头颈部鳞状细胞癌(NCT01166542)、胰腺癌(NCT00998322)和非小细胞肺癌(NSCLC)(NCT 00861627)；安德土西(enadenotucirev)(NG-348，皮斯欧(PsiOxus)，以前称为ColoAd1)，一种经工程化以表达对T细胞受体CD3蛋白质具有特异性的全长CD80和抗体片段的腺病毒，在卵巢癌(NCT02028117)、转移性或晚期上皮肿瘤、例如结肠直肠癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌和唾液腺癌(NCT02636036)中；ONCOS-102(塔格瓦(Targovax)/以前为奥可斯(Oncos))，一种经工程化以表达GM-CSF的腺病毒，在黑素瘤(NCT03003676)和腹膜疾病、结肠直肠癌或卵巢癌(NCT02963831)中；GL-ONC1(GLV-1h68/GLV-1h153，雷德兰兹(Genelux GmbH))，经工程化以表达β-半乳糖苷酶(β-gal)/β-葡萄糖醛酸苷酶或β-gal/人类碘化钠同向转运蛋白(hNIS)的痘疮病毒，分别在腹膜癌(NCT01443260)、输卵管癌、卵巢癌(NCT02759588)中研究；或CG0070(格尔登基因系统公司(Cold Genesys))，一种经工程化以表达GM-CSF的腺病毒，在膀胱癌(NCT02365818)中。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自JX-929(思拉金/以前为杰尼瑞斯生物治疗公司)，一种经工程化以表达胞嘧啶脱胺酶的缺乏TK和痘疮生长因子的痘疮病毒，其能够将前药5-氟胞嘧啶转化成细胞毒性药物5-氟尿嘧啶；TG01和TG02(塔格瓦/以前为奥可斯)，靶向难以治疗的RAS突变的基于肽的免疫治疗剂；和TILT-123(TILT生物治疗公司(TILTBiotherapeutics))，一种经工程化的腺病毒，其称为：Ad5/3-E2F-δ24-hTNFα-IRES-hIL20；以及VSV-GP(维拉治疗公司(ViraTherapeutics))，一种经工程化以表达淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)的糖蛋白(GP)的水泡性口炎病毒(VSV)，其可进一步经工程化以表达被设计用于产生抗原特异性CD8+T细胞反应的抗原。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为经工程化以表达嵌合抗原受体或CAR的T细胞。经工程化以表达此类嵌合抗原受体的T细胞称为CAR-T细胞。
已构建如下CAR，其由可来源于天然配体的结合域、来源于对细胞表面抗原具有特异性的单克隆抗体的单链可变片段(scFv)与作为T细胞受体(TCR)的功能末端的胞内域、例如能够在T淋巴细胞中产生活化信号的来自TCR的CD3-ζ信号传导结构域融合组成。在抗原结合时，此类CAR连接至效应细胞中的内源性信号传导通路且产生类似于由TCR复合物引发的活化信号的活化信号。
举例来说，在一些实施例中，CAR-T细胞为美国专利8,906,682(6月；以全文引用的方式并入本文中)中描述的CAR-T细胞之一，所述专利公开了经工程化以包含具有抗原结合域(例如结合于CD19的结构域)的细胞外域与T细胞抗原受体复合物ζ链(例如CD3ζ)的胞内信号传导结构域融合的CAR-T细胞。当在T细胞中表达时，CAR能够基于抗原结合特异性重新引导抗原识别。在CD19的情况下，抗原在恶性B细胞上表达。当前超过200个在各种适应症中采用CAR-T的临床试验正在进展中。[https：//clinicaltrials.gov/ct2/results？term＝chimeric+antigen+receptors&pg＝1]。
在一些实施例中，免疫刺激剂为视黄酸受体相关孤儿受体γ(RORγ)的活化剂。RORγt为一种在CD4+(Th17)和CD8+(Tc17)T细胞的类型17效应亚群的分化和维持以及表达IL-17的先天性免疫细胞亚群(例如NK细胞)的分化中起作用的转录因子。在一些实施例中，RORγt的活化剂为LYC-55716(利赛拉(Lycera))，当前其正在用于治疗实体瘤(NCT02929862)的临床试验中进行评估。
在一些实施例中，免疫刺激剂为toll样受体(TLR)的激动剂或活化剂。合适的TLR活化剂包括TLR9的激动剂或活化剂，例如SD-101(德纳维(Dynavax))。SD-101为一种免疫刺激CpG，研究其用于B细胞、滤泡性和其它淋巴瘤(NCT02254772)。可用于本发明中的TLR8的激动剂或活化剂包括莫托莫特(motolimod)(VTX-2337，维替斯制药(VentiRxPharmaceuticals))，正研究其用于头颈部鳞状细胞癌(NCT02124850)和卵巢癌(NCT02431559)。
可用于本发明中的其它免疫肿瘤学药剂包括乌瑞鲁单抗(BMS-663513，百时美施贵宝公司)，一种抗CD137单克隆抗体；瓦里木单抗(CDX-1127，塞德斯医疗(CelldexTherapeutics))，一种抗CD27单克隆抗体；BMS-986178(百时美施贵宝公司)，一种抗OX40单克隆抗体；利瑞路单抗(IPH2102/BMS-986015，依奈特制药(Innate Pharma)、百时美施贵宝公司)，一种抗KIR单克隆抗体；莫利珠单抗(monalizumab)(IPH2201，依奈特制药、阿斯利康(AstraZeneca))，一种抗NKG2A单克隆抗体；安利西单抗(andecaliximab)(GS-5745，吉利德科学公司(Gilead Sciences))，一种抗MMP9抗体；MK-4166(默克公司(Merck&Co.))，一种抗GITR单克隆抗体。
在一些实施例中，免疫刺激剂选自埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、米伐木肽(mifamurtide)、toll样受体的激动剂或活化剂和RORγt的活化剂。
在一些实施例中，免疫刺激治疗剂为重组人白细胞介素15(rhIL-15)。rhIL-15已经在临床中作为黑素瘤和肾细胞癌(NCT01021059和NCT01369888)和白血病(NCT02689453)的疗法进行测试。在一些实施例中，免疫刺激剂为重组人白细胞介素12(rhIL-12)。在一些实施例中，基于IL-15的免疫治疗剂为杂二聚体IL-15(hetIL-15，诺华(Novartis)/阿多姆(Admune))，一种由内源性IL-15的合成形式与可溶性IL-15结合蛋白IL-15受体α链复合构成的融合复合物(IL15：sIL-15RA)，已经在1期临床试验中针对黑素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌(NCT02452268)进行测试。在一些实施例中，重组人白细胞介素12(rhIL-12)为NM-IL-12(新药公司(Neumedicines，Inc.))、NCT02544724或NCT02542124。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自杰瑞·L·亚当斯(Jerry L.Adams)等人，《小分子在免疫肿瘤学中的巨大机会(Big opportunities for small moleculesinimmuno-oncology)》，《癌症疗法(Cancer Therapy)》2015，第14卷，第603-622页中所述的免疫肿瘤学药剂，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自杰瑞·L·亚当斯等人的表1中所述的实例。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为选自杰瑞·L·亚当斯等人的表2中列出的靶向免疫肿瘤学目标的小分子的靶向免疫肿瘤学目标的小分子。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为选自杰瑞·L·亚当斯等人的表2中列出的小分子药剂的小分子药剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自彼得·L·图古德(Peter L.Toogood)，小分子免疫肿瘤学治疗剂《(Small molecule immuno-oncology therapeutic agents)》，《生物有机与药物化学快报(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters)》2018，第28卷，第319-329页中所述的小分子免疫肿瘤学试剂，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为靶向如彼得·L·图古德中所述的通路的药剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自桑德拉·L·罗斯(Sandra L.Ross)等人，《双特异性T细胞接合分子抗体构建体可以介导旁观者肿瘤细胞杀死(BispecificT cell engager/>antibody constructs can mediate bystander tumor cellkilling)》，《美国公共科学图书馆·综合》(PLoS ONE)12(8)：e0183390中所述的免疫肿瘤学药剂，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为双特异性T细胞接合分子/>抗体构建体。在一些实施例中，双特异性T细胞接合分子抗体构建体为CD19/CD3双特异性抗体构建体。在一些实施例中，双特异性T细胞接合分子/>抗体构建体为EGFR/CD3双特异性抗体构建体。在一些实施例中，双特异性T细胞接合分子/>抗体构建体活化T细胞。在一些实施例中，双特异性T细胞接合分子抗体构建体活化T细胞，释放诱导旁观者细胞上细胞间粘附分子1(ICAM-1)和FAS的上调的细胞因子。在一些实施例中，双特异性T细胞接合分子/>抗体构建体活化T细胞，诱导旁观者细胞溶解。在一些实施例中，旁观者细胞在实体瘤中。在一些实施例中，溶解的旁观者细胞接近/>活化的T细胞。在一些实施例中，旁观者细胞包含肿瘤相关抗原(TAA)阴性癌细胞。在一些实施例中，旁观者细胞包含EGFR阴性癌细胞。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为阻断PD-L1/PD1轴和/或CTLA4的抗体。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为离体扩增的肿瘤浸润性T细胞。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为将T细胞与肿瘤相关的表面抗原(TAA)直接连接的双特异性抗体构建体或嵌合抗原受体(CAR)。
在某些实施例中，2种或更多种治疗剂的组合可连同本发明的化合物一起施用。在某些实施例中，3种或更多种治疗剂的组合可与本发明的化合物一起施用。
还可以与本发明的抑制剂组合的药剂的其它实例包括(但不限于)：维生素和营养补充剂、癌症疫苗、嗜中性白血球减少症疗法(例如G-CSF、非格司亭、来格司亭)、血小板减少疗法(例如输血、红血球生成素)、PI3激酶(PI3K)抑制剂、MEK抑制剂、mTOR抑制剂、CPT1抑制剂、AMPK活化剂、PCSK9抑制剂、SREBP位点1蛋白酶抑制剂、HMG CoA-还原酶抑制剂、止吐药(例如5-HT3受体拮抗剂、多巴胺拮抗剂、NK1受体拮抗剂、组织胺受体拮抗剂、大麻素、苯并二氮平或抗胆碱能药)、阿尔茨海默病疗法(例如和/>)；帕金森病疗法，例如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼罗(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)和金刚胺(amantadine)；用于治疗多发性硬化症(MS)的药剂，例如β干扰素(例如/>和/>)、/>和米托蒽醌；哮喘疗法，例如沙丁胺醇和/>用于治疗精神分裂症的药剂，例如再普乐(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思乐康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；消炎剂，例如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1 RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调节和免疫抑制剂，例如环孢素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸吗啉乙酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)和抗帕金森病药剂；用于治疗心血管疾病的药剂，例如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙通道阻断剂和他汀类、纤维酸酯、胆固醇、吸收抑制剂、胆酸螯合剂和烟酸；用于治疗肝病的药剂，例如皮质类固醇、消胆胺、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂，例如皮质类固醇、抗白血病药剂和生长因子；用于治疗免疫缺乏症的药剂，例如γ球蛋白；和抗糖尿病药剂，例如双胍(二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍)、噻唑烷二酮(罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone))、磺酰脲(甲苯磺丁脲(tolbutamide)、醋磺环已脲(acetohexamide)、甲磺吖庚脲(tolazamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齐特(gliclazide))、美格替耐(meglitinides)(瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide))、α-葡糖苷酶抑制剂(米格列醇(miglitol)、阿卡波糖(acarbose))、促胰岛素模拟物(艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、他司鲁肽(taspoglutide))、抑胃肽类似物、DPP-4抑制剂(维格列汀(vildagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、阿格列汀(alogliptin))、淀粉素类似物(普兰林肽(pramlintide))以及胰岛素和胰岛素类似物。
在某些实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的组合物与反义药剂、单克隆或多克隆抗体或siRNA治疗剂组合施用。
在另一实施例中，本发明提供了一种治疗炎性疾病、病症或病状的方法，其通过向有需要的患者施用本发明的化合物和一或多种额外治疗剂。此类额外治疗剂可为小分子或重组生物药剂且包括例如对乙酰氨基酚、非类固醇消炎药(NSAIDS)，例如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依托度酸(etodolac)和塞内昔布(celecoxib)、秋水仙碱(colchicine)/>皮质类固醇，例如泼尼松、泼尼龙、甲基泼尼龙(methylprednisolone)、氢化可的松等等、丙磺舒(probenecid)、别嘌呤醇(allopurinol)、非布司他(febuxostat)/>柳氮磺胺吡啶/>抗疟疾药，例如羟基氯奎(hydroxychloroquine)/>和氯奎宁(chloroquine)/>甲氨蝶呤/>金盐，例如硫代葡萄糖金/>硫代苹果酸金/>和金诺芬(auranofin，/>)、D-青霉胺(/>或/>)、硫唑嘌呤/>环磷酰胺/>苯丁酸氮芥/>环孢灵(cyclosporine，/>)、来氟米特(leflunomide，/>)；和“抗TNF”药剂，例如依那西普(etanercept，/>)、英利昔单抗(infliximab，/>)、戈利木单抗(golimumab，/>)、聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumab pegol，/>)和阿达木单抗(adalimumab，/>)；“抗IL-1”药剂，例如阿那白滞素(anakinra，/>)和利纳西普(rilonacept，/>)、康纳单抗(canakinumab，/>)；抗Jak抑制剂，例如托法替尼(tofacitinib)；抗体，例如利妥昔单抗/>“抗T细胞”药剂，例如阿巴西普(abatacept，/>)；“抗IL-6”药剂，例如托西利单抗(tocilizumab)/>双氯芬酸(diclofenac)、可的松、玻尿酸(/>或/>)；单克隆抗体，例如他尼珠单抗(tanezumab)；抗凝血剂，例如肝素(/>或/>)和华法林(warfarin，/>)；止泻药，例如地芬诺脂(diphenoxylate，)和洛哌丁胺(loperamide，/>)；胆酸结合剂，例如消胆胺、阿洛司琼(alosetron，/>)、鲁比前列酮(lubiprostone)/>轻泻剂(laxatives)，例如氧化镁乳剂、聚乙二醇/>和/>抗胆碱能药或镇痉剂，例如双环维林(dicyclomine，/>)、/>β-2激动剂，例如沙丁胺醇(albuterol，/>HFA、/>HFA)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol，/>)、间羟异丙肾上腺素(metaproterenol，/>)、乙酸吡布特罗(pirbuterol acetate，/>)、硫酸间羟叔丁肾上腺素(terbutaline sulfate，/>)、羟萘甲酸沙美特罗(salmeterol xinafoate，/>)和福莫特罗(formoterol，/>)；抗胆碱能药，例如异丙托溴铵(ipratropium bromide，/>)和噻托铵(tiotropium，/>)；吸入型皮质类固醇，例如二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate，/>和/>)、曲安奈德(triamcinolone acetonide，/>)、莫米松(mometasone，)、布地奈德(budesonide，/>)和氟尼缩松(flunisolide，/>)、色甘酸钠/>甲基黄嘌呤，例如茶碱和氨茶碱(aminophylline)；IgE抗体，例如奥马珠单抗(omalizumab)/>核苷逆转录酶抑制剂，例如齐多夫定(zidovudine，/>)、阿巴卡韦(abacavir，/>)、阿巴卡韦/拉米夫定(abacavir/lamivudine)/>阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定/>地达诺新(didanosine)恩曲他滨(emtricitabine，/>)、拉米夫定/>拉米夫定/齐多夫定司他夫定(stavudine)/>和扎西他滨(zalcitabine，/>)；非核苷类逆转录酶抑制剂，例如地拉韦啶(delavirdine，/>)、依法韦仑(efavirenz)奈韦拉平(nevirapine，/>)和依曲韦林(etravirine，/>)；核苷酸逆转录酶抑制剂，例如田诺弗(tenofovir，/>)；蛋白酶抑制剂，例如安普那韦(amprenavir，/>)、阿扎那韦(atazanavir，/>)、地瑞那韦(darunavir，/>)、夫萨那韦(fosamprenavir，/>)、茚地那韦(indinavir，/>)、咯匹那韦(lopinavir)和利托那韦(ritonavir，/>)、奈非那韦(nelfinavir，/>)、利托那韦/>沙奎那韦(saquinavir，/>或/>)和替拉那韦(tipranavir，/>)；进入抑制剂，例如恩夫韦地(enfuvirtide，/>)和马拉维若(maraviroc，/>)；整合酶抑制剂，例如雷特格韦(raltegravir，/>)、多柔比星/>长春新碱/>硼替佐米/>和地塞米松/>以及来那度胺/>或其任何组合。
在一些实施例中，所提供的化合物与抗病毒剂组合施用，所述抗病毒剂包括例如阿昔洛韦(acyclovir)、喷西洛韦(pencyclovir)、西多福韦(cidofovir)、碘苷(idoxuridine)、齐多夫定、利巴韦林(ribavarin)、金刚胺、膦甲酸(foscarnet)、地达诺新、阿昔洛韦、更昔洛韦(ganciclovir)、西多福韦、扎西他滨、金刚乙胺(rimantadine)、卡拉洛韦(calacyclovir)、法米洛韦(famiciclovir)、阿巴卡韦、地达诺新、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦(tenofovir)、扎西他滨、齐多夫定、齐多夫定-拉米夫定、TRIZIVIR(齐多夫定、拉米夫定、阿巴卡韦)、EPZICOM(阿巴卡韦-拉米夫定)、TRUVADA(替诺福韦-恩曲他滨)、依法韦仑、奈韦拉平和地拉韦定(delavirdine)、安普那韦、阿扎那韦、夫萨那韦、茚地那韦、咯匹那韦-利托那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和替拉那韦。在一些实施例中，抗病毒剂为抗流感药剂，包括例如金刚乙胺、金刚胺、奥司他韦(oseltamivir)和扎那米韦(zanamivir)。
那些额外药剂可以与含本发明化合物的组合物分开施用，作为多次给药方案的一部分。或者，那些药剂可以为单一剂型的一部分，在单一组合物中与本发明的化合物一起混合。如果作为多次给药方案的一部分施用，那么两种活性剂可以同时、依次或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在5小时以内)提供。
如本文所用，术语“组合(combination/combined)”和相关术语是指同时或依次施用根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明的化合物可以与另一治疗剂以单独单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依次施用。因此，本发明提供了一种包含本发明的化合物、其它治疗剂和药学上可接受的载体、佐剂或媒剂的单一单位剂型。
可与载体材料组合以产生单一剂型的所提供的化合物和额外治疗剂(在包含如上所述的额外治疗剂的那些组合物中)两者的量将取决于所治疗的宿主和特定施用模式。优选地，应调配本发明的组合物以使得可施用剂量介于每天每公斤体重0.01-100mg之间的本发明化合物。
在包含额外治疗剂的那些组合物中，所述额外治疗剂和本发明的化合物可协同起作用。因此，此类组合物中额外治疗剂的量将小于仅利用所述治疗剂的单一疗法中所需的量。在所述组合物中，可施用剂量介于每天每公斤体重0.01-100μg之间的额外治疗剂。
本发明的组合物中存在的额外治疗剂的量将至多为在包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常施用的量。本发明所公开的组合物中额外治疗剂的量优选将在包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％至100％的范围内。
在一个实施例中，本发明提供了一种包含本发明的化合物和一或多种额外治疗剂的组合物。治疗剂可以连同本发明的化合物一起施用，或可以在施用本发明的化合物之前或之后施用。在下文中进一步详细描述适合的治疗剂。在某些实施例中，可以在治疗剂之前至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时施用本发明的化合物。在其它实施例中，可以在治疗剂之后至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时施用式I′化合物。
在一些实施例中，本发明提供了一种药剂，其包含至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
实例
如在以下实例中所描绘，在某些例示性实施例中，根据以下通用程序来制备化合物。应了解，尽管通用方法描绘本发明的某些化合物的合成，但以下通用方法和本领域的一般技术人员已知的其它方法可应用于如本文所描述的所有化合物和这些化合物中的每一种的子类和种类。
实例1A
DRE-荧光素酶报告基因分析
AHR结合于处于其活化的基因上游的二噁英响应元件(DRE)。AHR活性的一个量度是处于一或多个DRE元件下游的例如荧光素酶的报告基因的活化。荧光素酶活性将反映表达his报告基因的细胞中AHR的活化和抑制。
将经DRE-荧光素酶报告基因稳定或短暂转染的鼠类Hepa1-6或Hepa-1c1c7或其它鼠类细胞系于培养基中涂铺在平板(96孔、384孔或其它平板)中并在CO2培育箱中在37℃下培育过夜。同样，将经DRE-荧光素酶报告基因稳定或短暂转染的人HepG2或其它人细胞系于培养基中涂铺在平板(96孔、384孔或其它平板)中且在CO2培育箱中在37℃下培育过夜。
次日，在有或无AHR拮抗剂下添加AHR活化配体，例如TCDD、犬尿氨酸、ITE(2-(1H-吲哚-3-基羰基)-4-噻唑甲酸甲酯)、VAF347、BNF(β-萘黄酮)、FICZ(6-甲酰基吲哚并(3，2-b)咔唑或其它AHR配体。
将细胞培育4小时、15小时或24小时或另一时间点，且接着溶解以测定荧光素酶活性，作为AHR活化或抑制的读数。将荧光素酶用例如普洛麦格(Promega)荧光素酶试剂盒的商业试剂盒或提供测量荧光素酶活性的荧光素底物的任何试剂盒或试剂测量。仅仅添加活化配体的荧光素酶的水平为最大信号，而无配体的荧光素酶为最小信号。IC50值确定为抑制一半荧光素酶活性的浓度。所分析的化合物和其IC50值展示在下表2中。
在一些实施例中，化合物具有5-20μM的IC50。在一些实施例中，化合物的IC50≤5μM。在一些实施例中，化合物的IC50≤1μM。在一些实施例中，化合物的IC50≤0.1μM。在一些实施例中，化合物的IC50≤0.01μM。在一些实施例中，化合物的IC50≤0.001μM。
如通过以上分析获得的本发明的某些化合物的活性阐述于下表2中。
在表2中，IC50值报告为A、B、C和D，其中A表示IC50＜0.5μM；B表示IC50介于0.5与1.0μM之间；并且C表示IC50介于1.0与1.5μM之间；并且D表示IC50＞1.5μM。
表2.根据实例1A分析的所选化合物的IC50值
化合物 IC50
I-1 C
I-2 A
I-3 C
I-4 A
I-5 D
I-6 A
I-7 A
I-9 C
I-19 B
实例1B
DRE-荧光素酶报告基因分析(替代方法)
AHR结合于处于其活化的基因的上游的二噁英响应元件(DRE)。AHR活性的一个量度是处于一或多个DRE元件下游的例如荧光素酶的报告基因的活化。荧光素酶活性将反映表达his报告基因的细胞中AHR的活化和抑制。
将经DRE-荧光素酶报告基因稳定或短暂转染的鼠类Hepa1-6或Hepa-1c1c7或其它鼠类细胞系于培养基中涂铺在平板(96孔、384孔或其它平板)中且在CO2培育箱中在37℃下培育过夜，或在涂铺时添加化合物和激动剂。同样，将经DRE-荧光素酶报告基因稳定或短暂转染的人类HepG2或其它人类细胞系于培养基中涂铺在平板(96孔、384孔或其它平板)中且在CO2培育箱中在37℃下培育过夜，或在涂铺时添加化合物和激动剂。
在涂铺细胞时或在培育过夜后，在有或无AHR拮抗剂下添加AHR活化配体，例如TCDD、犬尿氨酸、ITE(2-(1H-吲哚-3-基羰基)-4-噻唑甲酸甲酯)、VAF347、BNF(β-萘黄酮)、FICZ(6-甲酰基吲哚并(3，2-b)咔唑或其它AHR配体。
将细胞培育4小时、15小时或24小时或另一时间点，且接着溶解以测定荧光素酶活性，作为AHR活化或抑制的读数。将荧光素酶用例如普洛麦格荧光素酶试剂盒的商业试剂盒或提供测量荧光素酶活性的荧光素底物的任何试剂盒或试剂测量。仅仅添加活化配体的荧光素酶的水平为最大信号，而无配体的荧光素酶为最小信号。IC50值确定为抑制一半荧光素酶活性的浓度。所分析的化合物和其IC50值展示在下表3中。
在一些实施例中，化合物具有5-20μM的IC50。在一些实施例中，化合物的IC50≤5μM。在一些实施例中，化合物的IC50≤1μM。在一些实施例中，化合物的IC50≤0.1μM。在一些实施例中，化合物的IC50≤0.01μM。在一些实施例中，化合物的IC50≤0.001μM。
如通过以上分析获得的本发明的某些化合物的活性阐述于下表3中。
在表3中，IC50值报告为A、B、C和D，其中A表示IC50＜0.5μM；B表示IC50介于0.5与1.0μM之间；并且C表示IC50介于1.0与1.5μM之间；并且D表示IC50＞1.5μM。
表3.根据实例1B分析的所选化合物的IC50值
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实例1C
小鼠药物动力学研究
表4中阐述的化合物的调配物经静脉内或经由管饲法经口施用至CD-1小鼠。通常，在给药后0.167小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时和24小时，收集血液且通过离心处理成血浆，并且存储于-80℃下，直至分析。
添加内标至每个样品，接着用乙腈进行蛋白质沉淀。沉淀通过皮瑞(Phree)磷脂去除滤板过滤且通过LC/MS/MS分析样品。在通常1.0ng/mL至3000ng/mL的血浆中制成标准曲线，且以与样品相同的方式处理。通常在装配有分析型UPLC柱的合适LC/MS/MS系统上进行样品分析，且在30-95％含0.1％甲酸(v/v)的ACN：含0.1％甲酸(v/v)的水的梯度下从分析型柱洗脱化合物。通过MRM，以正离子模式进行测试化合物和内标的质谱检测。通过PhoenixWinNonlin软件(密苏里州圣路易斯的法沙公司(Pharsight，St.Louis，MO))经由非隔室分析来分析每种化合物的药物动力学。结果概述于下表4中。
表4.根据实例1C的小鼠药物动力学数据
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实例1D
体外小鼠肝脏S9代谢稳定性分析
CD-1小鼠肝脏S9购自康宁(Corning)或西诺科技公司(XenoTech LLC)或百瑞生物公司(BioreclamationIVT，LLC)或无锡(WuXi)制备。在使用前细胞存储于冷冻机中-80℃下。β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)、6-磷酸葡萄糖(G6P)、来自酵母的6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G6PDH)、尿苷5′-二磷酸葡萄糖醛酸三钠盐(UDPGA)和3′-磷酸腺苷5′-磷酰硫酸锂盐水合物(PAPS)可购自西格玛(Sigma)。
将化合物于DMSO中稀释以制备10mM储备溶液。将5μL此储备溶液(10mM，DMSO)用45μL DMSO和450μL 50％甲醇/水稀释以制备中间储备溶液(100μM，45％MeOH，10％DMSO)。将50μL中间储备溶液用450μL 100mM磷酸盐缓冲液稀释以制备最终储备溶液(10μM，4.5％MeOH，1％DMSO)。将10μL最终储备溶液添加至90μL肝脏S9系统(最终浓度1μM，0.45％MeOH，0.1％DMSO)。
将测试化合物与1μM肝脏S9(从多个供体汇集)在1mg/mL S9蛋白质的NADPH再生系统、UDPGA和PAPS存在下在37℃下培育。去除时间样品(0和60分钟)且立即与含有内标(internal standard，IS)的冷乙腈混合。通过LC/MS/MS分析样品且基于分析物/IS的峰面积比率评估测试化合物的消失(无标准曲线)。注射所有样品且使用LC-MS/MS分析。利用以下等式，将分析物/内标峰面积比率转化成剩余百分比(剩余％)：60分钟的剩余％＝(60分钟的分析物与IS的峰面积比率/t＝0的分析物与IS的峰面积比率)×100％。结果概述于下表5中。
表5.根据实例1D的小鼠稳定性数据
实例1E
体内小鼠肝脏和脾脏Cyp1a1调节分析
从上海灵昌生物科技有限公司(Shanghai Lingchang Biological TechnologyCo.，Ltd)或其它经认证的供货商购得6-8周龄的重约18-20g的雌性C57BL/6小鼠，且用于研究中。畜牧业、饲养和健康状况均符合动物福利准则。VAG539(30mg/kg，po)用作AHR激动剂，且在合适媒剂、通常0.5％甲基纤维素中调配测试化合物。
将C57BL/6小鼠(每组n＝3)用单独AHR激动剂或用AHR激动剂和测试化合物处理。在处理后4小时或10小时处死动物，接着收集其肝脏和脾脏并且随后通过qPCR分析。通过根据以下比较mCYP1A1和mGAPDH计数(ct)，确定标准化的cyp1a1的诱发倍数：标准化的倍数＝2-ΔΔCt。根据以下计算抑制百分比：
结果概述于下表6中。
表6.根据实例1E的Cyp1a1抑制数据
实例1F
利用I-70的T细胞研究
在经由ficoll密度梯度离心从人供体血液分离PBMC后，通过CD3阴性选择来分离人T细胞。在存在或不存在I-70下将一百万个T细胞用25μL CD3/CD28四聚体(思坦细胞公司(Stemcell))活化24小时，然后去除培养基且存储于-80℃下供随后细胞因子分析。接着将细胞用PBS洗涤2次，接着根据制造商关于RNAeasy微型试剂盒(凯杰(Qiagen))的说明书分离RNA。
使用VILO-IV RT主混合物(赛默飞世尔(Thermofisher))将RNA转化成cDNA，且进行q-RT-PCR以确定IL-22(Hs01574154_m1)、Cyp1a1(Hs01054797_g1)和GAPDH(Hs00266705_g1)的水平。使用ddCT法分析数据，其中首先将每个样品相对于GAPDH管家基因标准化，接着相对于对照处理标准化。IL22和cyp1a1 RNA表达水平因用I-70处理而受到抑制，如图1中所展示。
利用中尺度发现(mesoscale discovery，MSD)平台(K15067L-2)和MSD分析软件，根据制造商的说明书，确定细胞因子水平。在I-70处理下，IL-22蛋白质水平降低且促炎性IL-2蛋白质水平增加，如图2中所示。
如通过基因表达和细胞因子产生所测量，CD3/CD28活化T细胞经AHR活化。用AHR抑制剂处理抑制cyp1a1和IL22基因表达和细胞因子IL-22产生。AHR抑制还增加促炎性细胞因子IL-2的产生。
实例1G
I-70和检查点抑制剂抗PD-1在小鼠结肠直肠癌模型CT26中在Balb/c小鼠中的功效研究
CT26是从ATCC获得的鼠类结肠癌细胞系。在补充有10％FBS的RPMI中培养CT26细胞。将100μl PBS中5×105个CT26细胞皮下植入6-8周龄雌性Balb/c小鼠中。功效研究的给药在植入后4天开始：AHR拮抗剂经口给与，每天(QD)10mg/kg，历时3周。抗PD-1(百西尔公司(BioXcell)RMP1-14)以10mg/kg一周两次，腹膜内(intraperitoneally，IP)给与，共计五剂。通过每2-3天进行测径规测量来监测肿瘤，且每周测量体重三次。
肿瘤生长因单独或与抗PD-1组合的AHR拮抗剂I-70而受抑制，如图3中所示。以I-70作为单一药剂，与媒剂相比，肿瘤生长抑制为统计学上显著的，其中p值＝0.0166。另外，组合组中的肿瘤生长抑制与单独抗PD-1相比为显著的，p值＝0.0420。p值由学生T检验分析(Student′s T-test analysis)确定。
实例1H
I-70和检查点抑制剂抗PD-1在小鼠黑素瘤模型B16-IDO中在C57BL/6小鼠中的功效研究
B16-IDO是经工程化以过度表达IDO1的鼠类黑素瘤细胞系(霍尔姆加德(Holmgaard)，2015《细胞通讯(Cell Reports)》)。在补充有10％FBS的DMEM中培养B16-IDO细胞。将50μl PBS中2×105个B16-IDO细胞皮内植入6-8周龄的雌性C57BL/6小鼠中。功效研究的给药在植入后7天开始：AHR拮抗剂I-70经口给与，每天(QD)10mg/kg，历时2周。每个第3天以250微克/小鼠腹膜内(IP)施用抗PD-1(百西尔公司RMP1-14)，总计五剂。通过每2-3天进行测径规测量来监测肿瘤，且每周测量体重三次。
肿瘤生长因单独或与抗PD-1组合的AHR拮抗剂I-70而受到抑制，如图4中所示。以I-70作为单一药剂，与媒剂相比，肿瘤生长抑制为统计学上显著的，其中p值＜0.001。另外，组合组中的肿瘤生长抑制与单独抗PD-1相比为显著的，p值＜0.03。p值由学生T检验分析确定。
实例2
AHR依赖性基因表达
将鼠类Hepa1-6或Hepa-1c1c7或其它鼠类细胞系于培养基中涂铺于平板(6孔、12孔或其它平板)中且在CO2培育箱中在37℃下培育过夜；或将人HepG2或其它人细胞系于培养基中涂铺于平板(6孔、12孔或其它平板)中且在CO2培育箱中在37℃下培育过夜。
次日，在有或无AHR拮抗剂下添加AHR活化配体，例如TCDD、犬尿氨酸、ITE(2-(1H-吲哚-3-基羰基)-4-噻唑甲酸甲酯)、VAF347、BNF(β-萘黄酮)、ICZ(6-甲酰基吲哚并(3，2-b)咔唑或其它AHR配体。将细胞培育4小时、15小时或24小时或另一时间点且接着溶解细胞以收集RNA。可经由RNA分离试剂盒，例如凯杰，或任何其它RNA分离方法收集RNA。通过定量RT-PCR，使用针对包括管家基因，例如Gapdh、β-肌动蛋白或其它用于标准化的组成性表达的基因的特定基因的探针，确定基因表达。待检查的AHR依赖性基因包括(但不限于)：cyp1a1、cyp1b1、AHRR、IDO1、IDO2、cox2、IL6、VEGFA、cyclinD1、cdc2、MMP-9、c-myc。
实例3
在例如肿瘤或肝脏的组织样品中测量AHR依赖性基因表达。经由例如RNA分离试剂盒，例如凯杰，或本领域的一般技术人员已知的任何其它RNA分离方法的方法从组织中提取RNA。可以从总细胞或针对特定细胞群体，例如肿瘤细胞、肿瘤相关T细胞、肿瘤相关骨髓细胞或其它细胞进行分选后的细胞，进行RNA提取。通过定量RT-PCR，使用针对包括管家基因，例如Gapdh、β-肌动蛋白或其它用于标准化的组成性表达的基因的特定基因的探针，确定基因表达。待检查的AHR依赖性基因包括(但不限于)：cyp1a1、cyp1b1、AHRR、IDO1、IDO2、cox2、IL6、VEGFA、cyclinD1、cdc2、MMP-9、c-myc。
实例4
合成I-5
合成方案：
步骤1：N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
向2，4-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(200mg，975.31μmol，1当量)于i-PrOH(15mL)中的溶液中添加DIPEA(630.24mg，4.88mmol，849.38μL，5.0当量)和2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(203.14mg，1.27mmol，1.3当量)。将混合物在50℃下搅拌3小时。LC-MS显示起始物质完全消耗且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物用H2O(15mL)稀释且用DCM(15mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(12g/>二氧化硅快速柱，洗脱剂为20～30％EtOAc/PE梯度，50mL/min)来纯化，得到呈黄色固体状的2-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(260mg，774.90μmol，79.4％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.31(d，J＝8.2Hz，1H)，7.10-7.05(m，2H)，7.00-6.93(m，1H)，3.86-3.79(m，2H)，3.11(t，J＝7.4Hz，2H)；ES-LCMS m/z 329.0，331.0[M+H]+。
步骤2：N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(5-氟吡啶-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(I-5)
向2-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(100mg，298.04μmol，1当量)于1，4-二噁烷(3mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加(5-氟-3-吡啶基)硼酸(75.59mg，536.47μmol，1.8当量)、Cs2CO3(291.32mg，894.11μmol，3.0当量)和Pd(dppf)Cl2(32.71mg，44.71μmol，0.15当量)。将混合物在微波下在120℃下搅拌1小时。LC-MS显示起始物质完全消耗且检测到具有所需MS的一个主峰。过滤反应混合物。将滤液用H2O(15mL)稀释且用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(HCl条件；柱：菲罗门(Phenomenex)Kinetex XB-C18 150mm×30mm，5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：50％-75％，12min)来纯化且冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(54.40mg，109.05μmol，36.59％产率，100％纯度，3HCl盐)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm9.19(s，1H)，8.84(s，1H)，8.58(d，J＝9.3Hz，1H)，7.63-7.57(m，2H)，7.54(d，J＝5.7Hz，1H)，7.19(d，J＝7.7Hz，1H)，7.02-6.90(m，3H)，4.08(t，J＝6.8Hz，2H)，3.19(t，J＝6.7Hz，2H)；ES-LCMS m/z 390.0[M+H]+。
实例5
合成I-4
合成方案：
步骤1：2，4-二氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将2，4-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1g，5.32mmol，1当量)、2-溴丙烷(3.27g，26.59mmol，2.50mL，5.0当量)和K2CO3(3.68g，26.59mmol，5当量)于DMSO(20mL)中的混合物脱气且用N2净化3次，接着将混合物在N2气氛下在10-20℃下搅拌48小时。TLC(PE/EA＝3/1，Rf＝0.50)指示起始物质消耗，且检测到具有较大极性的一个主要新斑点。将反应混合物用H2O(50mL)稀释且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至4/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.50)纯化，得到呈白色固体状的产物2，4-二氯-7-异丙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(650mg，2.71mmol，50.99％产率，96％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.33(d，J＝3.7Hz，1H)，6.62(d，J＝3.5Hz，1H)，5.20-5.01(m，1H)，1.53(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 230.0，232.0[M+H]+。
步骤2：2-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-7-异丙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
将2，4-二氯-7-异丙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(100mg，417.22μmol，1当量)、2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(100mg，620μmol，1.2当量)和DIEA(161.77mg，1.25mmol，218.02μL，3当量)于i-PrOH(5mL)中的混合物脱气且用N2净化3次。接着将混合物在N2气氛下在50℃下搅拌11小时。LC-MS显示剩余15％起始物质。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.28)纯化，得到呈淡红色油状的产物2-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-7-异丙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(120mg，315.39μmol，75.59％产率，93％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.06(s，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.41(d，J＝7.9Hz，1H)，7.26-7.20(m，1H)，7.18-7.13(m，1H)，7.09(d，J＝2.4Hz，1H)，6.96(d，J＝3.5Hz，1H)，6.23(s，1H)，5.22(s，1H)，5.03(d，J＝6.8，13.5Hz，1H)，3.99(q，J＝6.6Hz，2H)，3.17(t，J＝6.6Hz，2H)，1.46(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z353.8，354.9[M+H]+。
步骤3：2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-7-异丙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(I-4)
将含2-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-7-异丙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(80mg，210.26μmol，1当量)、(5-氟-3-吡啶基)硼酸(44.44mg，315.39μmol，1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(15.38mg，21.03μmol，0.1当量)和Cs2CO3(205.52mg，630.78μmol，3当量)的1，4-二噁烷(2mL)和H2O(0.5mL)置于微波管中。反应混合物用N2鼓泡3分钟，接着密封且在微波下在110℃下加热30分钟。LC-MS显示检测到90％所需化合物。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(MeCN/H2O作为洗脱剂，酸性条件，仪器：DC/菲罗门KinetexXB-C18 150mm×30mm，5μm/流动相：水(0.05％HCl)-ACN/梯度：10分钟内B从47％至77％/流速：25mL/min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-7-异丙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(51.57mg，120.95μmol，57.52％产率，97.21％纯度，3HCl盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.41(s，1H)，8.72(s，1H)，8.50(d，J＝8.6Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.64(d，J＝7.7Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.35(d，J＝8.2Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.07(t，J＝7.4Hz，1H)，7.02-6.93(m，1H)，6.69(s，1H)，5.06(s，1H)，3.89(s，1H)，3.80-3.77(m，2H)，3.20-3.00(m，2H)，1.48(d，J＝6.6Hz，6H)；ES-LCMS m/z 414.9[M+H]+
实例6
合成I-3
合成方案：
步骤1：N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-7-溴-2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺
向7-溴-2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(100mg，352.16μmol，1当量)和2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(84.63mg，528.24μmol，1.5当量)于i-PrOH(3mL)中的溶液中添加DIEA(136.54mg，1.06mmol，184.02μL，3当量)。将混合物在50℃下搅拌3小时。LC-MS显示无起始物质剩余且检测到93％所需化合物。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝1/0至100/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.42)纯化，得到呈灰色固体状的7-溴-2-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺(140mg，339.94μmol，96.53％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.11(s，1H)，7.69-7.66(m，2H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25-7.23(m，1H)，7.18-7.14(m，1H)，7.09(d，J＝2.2Hz，1H)，5.25(s，1H)，4.01(q，J＝6.4Hz，2H)，3.18(t，J＝6.5Hz，2H)；ES-LCMS m/z 406.9，408.9[M+H]+。
步骤2：N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氯-7-(丙-1-烯-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺
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将含7-溴-2-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺(120mg，291.38μmol，1当量)、2-异丙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环(39.17mg，233.10μmol，0.8当量)、Pd(dppf)Cl2(42.64mg，58.28μmol，0.2当量)和Cs2CO3(284.81mg，874.14μmol，3.0当量)的1，4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)置于微波管中。所述管用N2净化3分钟，接着密封且在微波下在80℃下加热10分钟。LC-MS显示大部分起始物质消耗且检测到68％所需化合物。将合并的反应混合物用H2O(20mL)稀释且用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.45)纯化，得到呈淡黄色油状的产物N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氯-7-(丙-1-烯-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺(95mg，73.85％产率，98％纯度)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.10(s，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.20-7.13(m，1H)，7.09(d，J＝2.3Hz，1H)，6.37(s，1H)，5.38(s，1H)，5.11(s，1H)，4.00(q，J＝6.4Hz，2H)，3.18(t，J＝6.7Hz，2H)，2.21(s，3H)；ES-LCMSm/z 369.0，371.0[M+H]+。
步骤3：N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-7-(丙-1-烯-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺
将含2-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-7-异丙烯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺(95mg，252.38μmol，1当量)、(5-氟-3-吡啶基)硼酸(53.34mg，378.58μmol，1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(18.47mg，25.24μmol，0.1当量)和Cs2CO3(246.69mg，757.15μmol，3当量)的1，4-二噁烷(2mL)和H2O(0.5mL)置于微波管中。将密封管用N2净化3分钟，接着在微波下在110℃下加热30分钟。LC-MS显示大部分起始物质消耗且检测到85％所需化合物。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.44)纯化，得到呈油状的产物2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-7-异丙烯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺(85mg，188.00μmol，74.49％产率，95％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.59(s，1H)，8.55(d，J＝2.6Hz，1H)，8.48(d，J＝10.1Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.20-7.15(m，1H)，7.11(s，1H)，6.70(s，1H)，5.46(s，1H)，5.06(s，1H)，4.14(q，J＝6.5Hz，2H)，3.26(t，J＝6.5Hz，2H)，2.30(s，3H)；ES-LCMS m/z 430.0[M+H]+。
步骤4：N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-7-异丙基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺(I-3)
在N2下向2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-7-异丙烯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺(50mg，110.59μmol，1当量)于MeOH(20mL)和THF(2mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，50mg)。将悬浮液在真空下脱气且用H2净化3次。将混合物在H2(15psi)下在10-15℃下搅拌0.5小时。LC-MS显示无起始物质剩余且检测到95％所需化合物。过滤反应混合物且滤液在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC(MeCN/H2O作为洗脱剂，酸性条件，仪器：DC/菲罗门Kinetex XB-C18 150mm×30mm，5μm/流动相：水(0.05％HCl)-ACN/梯度：10分钟内B从62％至92％/流速：25mL/min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-7-异丙基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺(40.32mg，74.05μmol，66.96％产率，99.34％纯度，3HCl盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.85(s，1H)，9.46(s，1H)，8.69(d，J＝2.8Hz，1H)，8.42(d，J＝10.0Hz，1H)，8.19(t，J＝5.6Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(d，J＝2.0Hz，1H)，7.07(t，J＝7.4Hz，1H)，6.99-6.95(m，1H)，3.93-3.87(m，2H)，3.46-3.41(m，1H)，3.12(t，J＝7.4Hz，2H)，1.37(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 432.0[M+H]+。
实例7
合成I-2
合成方案：
步骤1：2-甲酰基-3-甲基丁腈
在-78℃下在N2下向二异丙基胺(2.43g，24.06mmol，3.40mL，1当量)于THF(20mL)中的混合物逐滴添加n-BuLi(2.5M，10.10mL，1.05当量)。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，接着升温至0℃且搅拌1小时。混合物冷却至-78℃，逐滴添加溶于THF(15mL，无水)中的3-甲基丁腈(2g，24.06mmol，2.53mL，1当量)且在-78℃下搅拌10分钟。逐滴添加甲酸乙酯(1.87g，25.26mmol，2.03mL，1.05当量)于THF(15mL，无水)中的溶液且在-78℃下搅拌40分钟，接着混合物升温至5-14℃，保持16小时。TLC(PE/EA＝3/1，Rf＝0.34)指示检测到一个主要新斑点。在-78℃下反应混合物通过添加1N HCl溶液(50mL)淬灭，且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/4，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.34)纯化，得到呈淡黄色油状的2-甲酰基-3-甲基-丁腈(2g，16.20mmol，67.32％产率，90％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.57(s，1H)，3.43(d，J＝4.4Hz，1H)，2.56-2.40(m，1H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤2：4-异丙基-1H-吡唑-5-胺
将2-甲酰基-3-甲基-丁腈(500mg，4.05mmol，1当量)、水合肼(168.67mg，5.26mmol，190.37μL，1.3当量)和AcOH(425.50mg，7.09mmol，405.24μL，1.75当量)于EtOH(20mL)中的混合物脱气且用N2净化3次。将混合物在N2气氛下在80-90℃(回流)下搅拌16小时，接着在减压下浓缩。将残余物用饱和NaHCO3溶液(20mL)稀释且用DCM(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的粗产物4-异丙基-1H-吡唑-5-胺(420mg，3.02mmol，74.58％产率，90％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.13(s，1H)，2.69(t，J＝6.9Hz，1H)，1.21(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤3：3-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代基丙酸甲酯
向5-氟吡啶-3-甲酸(500mg，3.54mmol，1当量)于THF(20mL)中的溶液中添加CDI(689.51mg，4.25mmol，1.2当量)。将混合物在5-14℃下搅拌2小时。添加(3-甲氧基-3-氧代基-丙酰基)氧基钾(553.43mg，3.54mmol，1当量)和MgCl2(337.39mg，3.54mmol，1当量)且将反应在5-14℃下搅拌16小时。TLC(PE/EA＝1/1，Rf＝0.58)指示起始物质消耗且检测到具有较大极性的一个主要新斑点。将反应混合物用3N HCl溶液(20mL)稀释且用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/4，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.58)纯化，得到呈白色固体状的3-(5-氟-3-吡啶基)-3-氧代基-丙酸甲酯(175mg，843.21μmol，23.80％产率，95％纯度)和呈白色固体状的3-(5-氟-3-吡啶基)-3-氧代基-丙酸甲酯(175mg，843.21μmol，23.80％产率，95％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 12.48(s，1H)，8.97(s，1H)，8.82(s，1H)，8.70(d，J＝2.6Hz，1H)，8.56(d，J＝2.6Hz，1H)，7.96(d，J＝2.2，8.6Hz，1H)，7.86-7.73(m，1H)，5.75(s，1H)，4.04(s，2H)，3.84(s，3H)，3.78(s，3H)；ES-LCMS m/z 198.1[M+H]+。
步骤4：5-(5-氟吡啶-3-基)-3-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇
向3-(5-氟-3-吡啶基)-3-氧代基-丙酸甲酯(200mg，963.67μmol，1当量)于AcOH(5mL)中的溶液中添加4-异丙基-1H-吡唑-5-胺(134.03mg，963.67μmol，1当量)。将混合物在120℃下搅拌0.5小时。LCMS显示起始物质完全消耗且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈黄色油状的粗产物5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(300mg，639.05μmol，66.31％产率，58％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.79(m，1H)，8.63-8.67(m，1H)，8.09-8.06(m，1H)，7.87(m，1H)，6.06(m，1H)，3.26-3.25(m，1H)，2.75-2.70(m，1H)，1.30(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15-1.09(m，3H)；ES-LCMS m/z 567.0[2M+Na]+。
步骤5：7-氯-5-(5-氟吡啶-3-基)-3-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶
将5-(5-氟吡啶-3-基)-3-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(300mg，639.05μmol，1当量)于POCl3(4.95g，32.28mmol，3mL，50.52当量)中的溶液在110℃下搅拌3小时。LC-MS显示无起始物质剩余且检测到67％所需化合物。将反应混合物在减压下浓缩，接着用DCM(20mL×2)稀释，在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至2/5，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.64)纯化，得到呈黄色固体状的产物7-氯-5-(5-氟吡啶-3-基)-3-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶(140mg，385.25μmol，60.28％产率，80％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.10(s，1H)，8.61-8.60(m，1H)，8.22-8.14(m，2H)，7.41-7.27(m，1H)，3.47-3.38(m，1H)，1.48-1.44(m，6H)；ES-LCMS m/z 291.0，293.0[M+H]+。
步骤6：N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(5-氟吡啶-3-基)-3-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-2)
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(80mg，220.14μmol，1当量)和2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(52.90mg，330.21μmol，1.5当量)于i-PrOH(3mL)中的溶液中添加DIEA(85.36mg，660.42μmol，115.03μL，3.0当量)。将混合物在50℃下搅拌3小时。LCMS显示无起始物质剩余且检测到92％所需化合物。反应混合物在减压下浓缩且残余物通过制备型HPLC(MeCN/H2O作为洗脱剂，酸性条件，仪器：DC/菲罗门Kinetex XB-C18 150mm×30mm，5μm/流动相：水(0.05％HCD-ACN/梯度：10分钟内B从47％至57％/流速：25mL/min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(88.45mg，168.66μmol，76.61％产率，99.89％纯度，3HCl盐)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.73(d，J＝2.2Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.15(s，1H)，7.55(d，J＝8.6Hz，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.86(t，J＝7.2Hz，1H)，6.72(t，J＝7.4Hz，1H)，5.71(s，1H)，3.95(t，J＝5.7Hz，2H)，3.17-3.12(m，3H)，1.26(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 415.2[M+H]+。
实例8
合成I-10
合成方案：
步骤1：N-[2-(2-硝基苯胺基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
向1-氟-2-硝基-苯(10g，70.87mmol，7.46mL，1当量)和N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(11.35g，70.87mmol，11.13mL，1当量)于DMF(50mL)中的溶液中添加K2CO3(15.67g，113.39mmol，1.6当量)。将混合物在70℃下搅拌18小时。TLC(PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.69)显示大部分起始物质消耗。将混合物用H2O(100mL)稀释，用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。粗物质经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至5/4，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.69)纯化，得到呈橙色固体状的N-[2-(2-硝基苯胺基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(19g，67.54mmol，95.3％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.19(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47-7.43(m，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，6.69-6.65(m，1H)，3.50-3.43(m，4H)，1.46(s，9H)；ES-LCMS m/z 304.0[M+Na]+。
步骤2：N-[2-(2-氨基苯胺基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
在N2气氛下向N-[2-(2-硝基苯胺基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(5g，17.77mmol，1当量)于MeOH(50mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，500mg)。将悬浮液脱气且用H2净化3次。将混合物在H2(15psi)下在2-9℃下搅拌18小时。LC-MS显示起始物质完全消耗且检测到具有所需MS的一个主峰。将混合物过滤且在减压下浓缩，得到呈深红色油状的粗N-[2-(2-氨基苯胺基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(4.4g，17.51mmol，98.50％产率，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 6.70-6.67(m，2H)，6.62(d，J＝7.6Hz，1H)，6.56(t，J＝7.2Hz，1H)，3.29-3.26(m，2H)，3.18-3.17(m，2H)，1.42(s，9H)；ES-LCMS m/z 252.2[M+H]+。
步骤3：N-[2-(2-氧代基-3H-苯并咪唑-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-(2-氨基苯胺基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(2g，7.96mmol，1当量)于THF(20mL)中的溶液中添加CDI(1.55g，9.55mmol，1.2当量)。将混合物在80℃下搅拌2小时。LC-MS显示起始物质完全消耗且检测到具有所需MS的一个主峰。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用柠檬酸溶液(水溶液，20mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝1/0至5/4，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.31)。将所得微黄色油状物用1N HCl溶液(5mL)稀释，过滤且收集固体。固体用异丙醚(20mL)湿磨，过滤且收集呈白色固体状的产物N-[2-(2-氧代基-3H-苯并咪唑-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.63g，5.73mmol，72.0％产率，97.52％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.13-7.01(m，4H)，3.93(t，J＝6.0Hz，2H)，3.35-3.31(m，2H)，1.29，1.17(s，9H)；ES-LCMS m/z 300.1[M+H]+。
步骤4：3-(2-氨基乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮
在0℃下向N-[2-(2-氧代基-3H-苯并咪唑-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(646.02mg，2.27mmol，1当量)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加HCl/1，4-二噁烷(4M，5.00mL，8.80当量)。添加后，将混合物在4-12℃下搅拌1小时。LC-MS显示大部分起始物质消耗。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈白色固体状的粗3-(2-氨基乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮(400mg，1.87mmol，82.4％产率，HCl盐)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.18-7.17(m，1H)，7.11-7.08(m，3H)，4.19-4.16(m，2H)，3.31-3.28(m，2H)；ES-LCMS m/z 178.1[M+H]+。
步骤5：3-[2-[(2-氯-9-异丙基-嘌呤-6-基)氨基]乙基]-1H-苯并咪唑-2-酮
向2，6-二氯-9-异丙基-嘌呤(200mg，827.24μmol，1当量)于异丙醇(10mL)中的溶液中添加DIEA(427.65mg，3.31mmol，576.35μL，4.0当量)和3-(2-氨基乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮(265.13mg，1.24mmol，1.5当量，HCl)。将混合物在50℃下搅拌5小时。LC-MS显示大部分起始物质消耗。反应混合物在减压下浓缩以去除异丙醇。将残余物用H2O(20mL)稀释且用DCM/异丙醇(20mL×3，v/v＝3/1)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物经硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝1/0至10/1，TLC：DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.15)纯化，得到呈白色固体状的3-[2-[(2-氯-9-异丙基-嘌呤-6-基)氨基]乙基]-1H-苯并咪唑-2-酮(280mg，730.45μmol，88.3％产率，97％纯度)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm8.14(s，1H)，7.28(d，J＝7.2Hz，1H)，7.06-6.97(m，3H)，4.78-4.75(m，1H)，4.22(t，J＝6.0Hz，2H)，3.97(t，J＝6.0Hz，2H)，1.62(d，J＝6.4Hz，6H)；ES-LCMS m/z 372.1，374.0[M+H]+。
步骤6：3-[2-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-1H-苯并咪唑-2-酮(I-10)
向3-[2-[(2-氯-9-异丙基-嘌呤-6-基)氨基]乙基]-1H-苯并咪唑-2-酮(100mg，260.88μmol，1当量)和(5-氟-3-吡啶基)硼酸(73.52mg，521.75μmol，2当量)于1，4-二噁烷(2mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(9.54mg，13.04μmol，0.05当量)和Cs2CO3(255.00mg，782.63μmol，3当量)。将混合物用N2净化3分钟且在微波下在120℃下搅拌0.5小时。LC-MS显示大部分起始物质消耗且检测到所需化合物。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用EtOAc/MeOH/THF(10mL/10mL/10mL)稀释且搅拌5分钟，过滤。滤液在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(MeCN/H2O作为洗脱剂，酸性条件，仪器：DC/菲罗门KinetexXB-C18 150mm×30mm，5μm/流动相：水(0.05％HCl)-ACN/梯度：12分钟内B从20％至50％/流速：25mL/min)来纯化，接着冻干，得到呈淡黄色固体状的3-[2-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-1H-苯并咪唑-2-酮(11.08mg，21.29μmol，8.16％产率，97.1％纯度，2HCl盐，产生10.85mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.51-9.27(m，2H)，9.15-8.90(m，2H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，6.92(t，J＝7.8Hz，1H)，6.75(t，J＝7.5Hz，1H)，6.63(d，J＝7.8Hz，1H)，5.19-4.97(m，1H)，4.30-4.15(m，4H)，1.67(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMSm/z 433.1[M+H]+。
实例9
合成I-19
合成方案：
步骤1：N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-7-溴-2-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺
向7-溴-2，4-二氯-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(100mg，374.66μmol，1当量)于i-PrOH(3mL)中的溶液中添加DIEA(242.10mg，1.87mmol，326.29μL，5.0当量)和2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(78.03mg，487.06μmol，1.3当量)。将混合物在50℃下搅拌1.5小时。LC-MS显示起始物质完全消耗且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物用H2O(15mL)稀释且用DCM(15mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(4g/>二氧化硅快速柱，洗脱剂为20～25％乙酸乙酯/石油醚梯度，55mL/min)来纯化，得到呈白色固体状的7-溴-2-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(140mg，354.78μmol，94.7％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.08(s，1H)，7.66(d，J＝7.7Hz，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，7.26-7.23(m，1H)，7.19-7.14(m，1H)，7.09(d，J＝2.2Hz，1H)，6.59(d，J＝4.6Hz，1H)，6.40(br s，1H)，5.55(m，1H)，3.99(q，J＝6.2Hz，2H)，3.17(t，J＝6.6Hz，2H)；ES-LCMS m/z 389.9，392.0[M+H]+。
步骤2：N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氯-7-(丙-1-烯-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺
向7-溴-2-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(90mg，228.07μmol，1当量)于1，4-二噁烷(2mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加2-异丙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环(38.33mg，228.07μmol，1.0当量)、Pd(dppf)Cl2(33.38mg，45.61μmol，0.2当量)和Cs2CO3(222.93mg，684.22μmol，3.0当量)。将混合物在微波下在80℃下搅拌30分钟。LCMS显示发现67％所需产物。过滤反应混合物且将滤液用H2O(15mL)稀释，接着用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(12g/>二氧化硅快速柱，洗脱剂为10～13％乙酸乙酯/石油醚梯度，50mL/min)来纯化，得到呈无色油状的2-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-7-异丙烯基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(65mg，144.10μmol，63.2％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.08(br s，1H)，7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，7.26-7.23(m，1H)，7.20-7.14(m，1H)，7.09(d，J＝2.2Hz，1H)，6.58(d，J＝4.6Hz，1H)，6.36(br s，1H)，6.25(s，1H)，5.50(br s，1H)，5.35(s，1H)，4.02-3.96(m，2H)，3.16(t，J＝6.5Hz，2H)，2.20(s，3H)；ES-LCMS m/z 352.0，354.0[M+H]+。
步骤3：N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-7-(丙-1-烯-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺
向2-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-7-异丙烯基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(65mg，144.10μmol，1当量)于1，4-二噁烷(3mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加(5-氟-3-吡啶基)硼酸(30.46mg，216.15μmol，1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(15.82mg，21.62μmol，0.15当量)和Cs2CO3(140.85mg，432.31μmol，3.0当量)。将混合物在微波下在110℃下搅拌0.5小时。LCMS显示检测到约72％所需产物。过滤反应混合物且将滤液用H2O(15mL)稀释，接着用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1.5/1，Rf＝0.6)来纯化，得到呈黄色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-7-异丙烯基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(40mg，76.61μmol，53.2％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.29(s，1H)，8.38(d，J＝2.9Hz，1H)，8.23-8.16(m，1H)，8.05(br s，1H)，7.55(d，J＝7.7Hz，1H)，7.30-7.27(m，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.14-7.09(m，1H)，7.07-7.02(m，1H)，6.95(d，J＝2.2Hz，1H)，6.54(d，J＝4.6Hz，1H)，6.34-6.23(m，2H)，5.45(t，J＝5.6Hz，1H)，5.27(s，1H)，3.95(q，J＝6.5Hz，2H)，3.09(t，J＝6.6Hz，2H)，2.15(s，3H)；ES-LCMS m/z 413.1[M+H]+。
步骤4：N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-7-异丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(I-19)
向2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-7-异丙烯基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(30mg，57.46μmol，1当量)于MeOH(8mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，40mg)。将悬浮液在真空下脱气且用H2净化若干次，接着将混合物在H2(15psi)下在20℃下搅拌0.5小时。LC-MS显示起始物质完全消耗且检测到具有所需MS的一个主峰。过滤反应混合物且在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(HCl条件；柱：菲罗门Kinetex XB-C18 150mm×30mm，5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：75％-95％，12分钟)来纯化且冻干所需洗脱份，得到呈白色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-7-异丙基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(6.75mg，12.89μmol，17.72％产率，100％纯度，3HCl盐)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.05(s，1H)，8.76(br s，1H)，8.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63(d，J＝7.3Hz，1H)，7.23(d，J＝7.7Hz，1H)，7.06-6.97(m，3H)，6.92(d，J＝4.0Hz，1H)，6.54(d，J＝4.0Hz，1H)，4.01(t，J＝7.1Hz，2H)，3.55(d，J＝7.0，14.1Hz，1H)，3.17(t，J＝6.8Hz，2H)；ES-LCMS m/z 415.1[M+H]+。
实例10
合成I-22
步骤1：2-(氯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶
向吡啶-2-胺(5g，53.13mmol，1当量)于DME(10mL)中的溶液中添加1，3-二氯丙-2-酮(13.49g，106.25mmol，2当量)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。残余物溶于EtOH(50mL)中，接着在90℃下搅拌16小时。LC-MS显示起始物质完全消耗且检测到所需MS。将反应混合物浓缩且残余物用饱和碳酸钠溶液(100mL)水解。反应混合物用DCM(60mL×3)萃取，合并，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，得到2-(氯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(8.85g，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.14(d，J＝6.8Hz，1H)，7.70-7.59(m，2H)，7.26-7.20(m，1H)，6.85(t，J＝6.8Hz，1H)，4.79(s，2H)；ES-LCMS m/z 167.2，169.5[M+H]+。
步骤2：2-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基乙腈
将2-(氯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(3g，18.01mmol，1当量)和KCN(1.52g，23.41mmol，1.3当量)于DMSO(50mL)中的混合物脱气且用N2净化3次。接着将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌16小时。LC-MS显示剩余27％起始物质且检测到17％所需化合物。反应混合物用水(200mL)淬灭，接着用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(DCM/MeOH＝1/0至10/1，TLC：DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.49)来纯化，得到呈黄色固体状的2-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基乙腈(200mg，890.75μmol，5.0％产率，70％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.59-8.49(m，1H)，7.92(s，1H)，7.55-7.49(m，1H)，7.28-7.11(m，1H)，6.92-6.85(m，1H)，4.12(s，3H)；ES-LCMS m/z 158.1[M+H]+。
步骤3：2-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基乙胺
向2-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基乙腈(100mg，445.37μmol，1当量)于THF(5mL)中的溶液中添加BH3-Me2S(10M，445.37μL，10当量)。将混合物在80℃下搅拌2小时，直至LC-MS显示起始物质完全消耗且检测到所需MS。在10℃下反应混合物用MeOH淬灭，接着在80℃下搅拌1小时。将所得混合物在减压下浓缩，得到呈白色固体状的2-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基乙胺(71.8mg，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.82-8.61(m，1H)，8.21-8.06(m，1H)，8.02-7.61(m，2H)，7.52-7.21(m，1H)，3.61-3.38(m，2H)，3.35-3.28(m，2H)；ES-LCMS m/z 162.1[M+H]+。
步骤4：2-(5-氟-3-吡啶基)-N-(2-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基乙基)-9-异丙基-嘌呤-6-胺(I-22)
向6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-嘌呤(50mg，164.55μmol，1当量)于i-PrOH(5mL)中的溶液中添加DIEA(106.33mg，822.73μmol，143.31μL，5当量)和2-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基乙胺(71.8mg，445.40μmol，2.71当量)。将混合物在90℃下搅拌16小时。LC-MS显示起始物质完全消耗且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Kinetex XB-C18 150mm×30mm，5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：10％-38％，12分钟)来纯化且冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-N-(2-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基乙基)-9-异丙基-嘌呤-6-胺(22.38mg，41.71μmol，25.4％产率，98％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.62(s，1H)，9.36(s，1H)，9.18-8.90(m，2H)，8.71(d，J＝6.2Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.96-7.76(m，2H)，7.43(t，J＝6.8Hz，1H)，5.16(s，1H)，4.30(s，2H)，3.43(t，J＝6.4Hz，2H)，1.75(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 417.1[M+H]+。
实例11
合成I-20
合成方案：
步骤1：4，6-二氯-2-碘-嘧啶
向4，6-二氯嘧啶-2-胺(5g，30.49mmol，1当量)于乙腈(40mL)中的溶液中添加CH2I2(8.98g，33.54mmol，2.71mL，1.1当量)和亚硝酸异戊酯(17.86g，152.45mmol，20.53mL，5.0当量)。将混合物在80℃下搅拌3.5小时。LCMS显示起始物质完全消耗且检测到一个主峰。将反应混合物在减压下浓缩以去除乙腈。将残余物用EtOAc(50mL)稀释，用Na2SO3溶液(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至10/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.90)来纯化，得到呈白色固体状的4，6-二氯-2-碘-嘧啶(6.32g，22.60mmol，74.1％产率，98.3％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.79-7.76(m，1H)；ES-LCMS m/z 274.7，276.8[M+H]+。
步骤2：4，6-二氯-2-(5-氟-3-吡啶基)嘧啶
将含4，6-二氯-2-碘-嘧啶(500mg，1.79mmol，1当量)、(5-氟-3-吡啶基)硼酸(251.96mg，1.79mmol，1当量)、Na2CO3(568.55mg，5.36mmol，3.0当量)和Pd(dppf)Cl2(130.84mg，178.81μmol，0.1当量)的1，4-二噁烷(6mL)和水(1.2mL)置于微波管中。将密封管在微波下在80℃下加热30分钟。LCMS显示检测到53％所需化合物。将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释且经硅藻土垫过滤。滤液在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至10/3，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.80)来纯化，得到呈白色固体状的4，6-二氯-2-(5-氟-3-吡啶基)嘧啶(165mg，676.08μmol，37.8％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.36(s，1H)，8.67(d，J＝2.9Hz，1H)，8.52-8.44(m，1H)，7.76(s，1H)；ES-LCMS m/z 243.9，245.9[M+H]+。
步骤3：6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-4-胺
向4，6-二氯-2-(5-氟-3-吡啶基)嘧啶(165mg，676.08μmol，1.0当量)于i-PrOH(10mL)中的溶液中添加DIEA(262.13mg，2.03mmol，353.28μL，3.0当量)和2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(108.32mg，676.08μmol，1.0当量)。将混合物在50℃下搅拌3小时。LCMS显示检测到88％所需化合物。将反应混合物浓缩，得到呈棕色油状的6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-4-胺(240mg，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.31-9.23(m，1H)，8.86-8.20(m，2H)，8.11(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(dd，J＝7.8，11.8Hz，1H)，7.42-7.29(m，1H)，7.26-7.17(m，1H)，7.13-6.93(m，2H)，6.55(s，1H)，3.83-3.70(m，2H)，3.04-2.95(m，2H)；ES-LCMS m/z 368.0，369.0[M+H]+。
步骤4：2-(5-氟-3-吡啶基)-N6-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-异丙基-嘧啶-4，6-二胺(I-20)
将6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-4-胺(60mg，140.62μmol，1.0当量)、丙-2-胺(1.03g，17.46mmol，1.5mL，124.16当量)和DIEA(90.87mg，703.10μmol，122.46μL，5.0当量)于i-PrOH(3mL)中置于微波管中。将密封管在微波下在125℃下加热6小时。LCMS显示检测到66％所需化合物。将反应混合物在减压下浓缩以去除i-PrOH。残余物通过制备型HPLC(HCl条件；柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：25％-55％，10分钟)来纯化且冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-N6-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-异丙基-嘧啶-4，6-二胺(19.11mg，38.19μmol，27.16％产率，99.90％纯度，3HCl盐)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm8.99(s，1H)，8.75(d，J＝2.6Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.62(d，J＝7.9Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.17-6.98(m，4H)，3.73(s，2H)，3.13(t，J＝6.4Hz，3H)，1.21(s，6H)；ES-LCMS m/z 391.3[M+H]+。
实例12
合成I-15
合成方案：
步骤1：1-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-N，N-二甲基-甲胺
将咪唑并[1，2-a]吡啶(500mg，4.23mmol，1当量)、N-甲基甲胺(414.16mg，5.08mmol，1.2当量，HCl)和HCHO(412.16mg，5.08mmol，378.13μL，37％于水中，1.2当量)于n-BuOH(5mL)中的混合物脱气且用N2净化3次。接着将混合物在N2气氛下在120℃下搅拌3小时。LC-MS显示起始物质完全消耗且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的1-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-N，N-二甲基-甲胺(742mg，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.85(d，J＝6.8Hz，1H)，8.27(d，J＝6.8Hz，1H)，7.85-7.73(m，2H)，7.68(s，1H)，4.41(s，2H)，2.64(s，6H)；ES-LCMS m/z176.2[M+H]+。
步骤2：2-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙腈
向1-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-N，N-二甲基-甲胺(742.00mg，4.23mmol，1当量)于THF(6mL)中的溶液中逐滴添加硫酸二甲酯(534.10mg，4.23mmol，401.58μL，1当量)。将所得混合物在70℃下加热30分钟。去除溶剂且残余物溶于H2O(5mL)中。向混合物添加KCN(303.30mg，4.66mmol，1.1当量)且将混合物在110℃下加热3小时。LC-MS显示剩余27％起始混合物且检测到33％所需化合物。反应混合物通过添加NaHCO3(30mL)淬灭，接着用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过快速硅胶色谱法(DCM/MeOH＝1/0至10/1，TLC：DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.48)来纯化，得到呈黄色固体状的2-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙腈(900mg，50.4％产率，87.6％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.39(d，J＝6.8Hz，1H)，7.63(d，J＝9.0Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.32(ddd，J＝1.1，6.7，9.0Hz，1H)，7.06(dt，J＝0.9，6.8Hz，1H)，4.47(s，2H)；ES-LCMS m/z 158.1[M+H]+。
步骤3：2-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙胺
向2-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙腈(80mg，421.70μmol，1当量)于THF(8mL)中的溶液中逐滴添加BH3-Me2S(10M，421.70μL，10当量)。将混合物在70℃下搅拌2小时。LC-MS显示起始物质完全消耗且检测到所需MS。反应混合物通过缓慢添加MeOH(20mL)和HCl/MeOH(4M，0.1mL)淬灭，接着在70℃下搅拌3小时。混合物在减压下浓缩，得到呈无色油状的2-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙胺(68mg，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.48-8.43(m，1H)，7.89-7.65(m，1H)，7.69-7.44(m，1H)，7.46(s，1H)，7.26-7.17(m，1H)，3.17-3.10(m，2H)，3.09-3.01(m，2H)；ES-LCMS m/z 162.1[M+H]+。
步骤4：6-氯-9-异丙基-嘌呤-2-胺
向6-氯-9H-嘌呤-2-胺(27g，159.22mmol，1当量)于DMSO(220mL)中的溶液中添加K2CO3(66.02g，477.67mmol，3当量)和2-溴丙烷(97.92g，796.12mmol，74.75mL，5当量)。将混合物在15℃下搅拌88小时。LC-MS显示起始物质完全消耗且检测到具有所需MS的一个主峰。反应混合物通过添加水(1000mL)淬灭，接着用EtOAc(500mL×3)萃取。合并的有机层用水(100mL×2)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的残余物。向残余物添加PE/EtOAc(5/1，500mL)，接着在15℃下搅拌2小时。过滤浆液且滤饼用PE(30mL×2)冲洗。收集固体且真空干燥，得到呈淡黄色固体状的粗6-氯-9-异丙基-嘌呤-2-胺(28g，130.97mmol，82.2％产率，99％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.84(s，1H)，5.20(s，2H)，4.74-4.64(m，1H)，1.57(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 212.0，214.0[M+H]+。
步骤5：6-氯-2-碘-9-异丙基-嘌呤
向6-氯-9-异丙基-嘌呤-2-胺(10g，46.78mmol，1当量)、I2(11.87g，46.78mmol，1当量)、CuI(8.91g，46.78mmol，1当量)和CH2I2(125.28g，467.75mmol，37.73mL，10当量)于THF(400mL)中的混合物添加亚硝酸异戊酯(16.44g，140.33mmol，18.89mL，3当量)。将混合物在70℃下搅拌3小时。LC-MS显示起始物质完全消耗且检测到所需MS。反应混合物经硅藻土过滤且滤饼用EtOAc(100mL×2)冲洗。滤液在减压下浓缩且将残余物用EtOAc(300mL)稀释，用Na2SO3(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.58)来纯化，得到呈黄色固体状的6-氯-2-碘-9-异丙基-嘌呤(12.5g，31.39mmol，67.1％产率，81％纯度)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.09(s，1H)，4.98-4.82(m，1H)，1.63(d，J＝7.0Hz，6H)；ES-LCMSm/z 322.8，324.8[M+H]+。
步骤6：6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-嘌呤
将含6-氯-2-碘-9-异丙基-嘌呤(3g，8.28mmol，1当量)、(5-氟-3-吡啶基)硼酸(1.17g，8.28mmol，1当量)、Pd(dppf)Cl2(302.86mg，413.91μmol，0.05当量)和Cs2CO3(2.70g，8.28mmol，1当量)的1，4-二噁烷(50mL)和H2O(10mL)脱气且接着在N2下在80℃下加热16小时。LCMS显示起始物质完全消耗。将反应混合物倾倒至H2O(100mL)中，接着用EtOAc(80mL×3)萃取。有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.58)来纯化，得到呈黄色固体状的6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-嘌呤(1.71g，5.63mmol，68.0％产率，96％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.54(s，1H)，8.58(d，J＝2.8Hz，1H)，8.48(td，J＝2.1，9.5Hz，1H)，8.21(s，1H)，5.10-4.93(m，1H)，1.73(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z292.0，294.0[M+H]+。
步骤7：2-(5-氟-3-吡啶基)-N-(2-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙基)-9-异丙基-嘌呤-6-胺(I-15)
向6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-嘌呤(50mg，164.55μmol，1当量)和2-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙胺(68mg，421.83μmol，2.56当量)于i-PrOH(5mL)中的溶液中添加DIEA(106.33mg，822.73μmol，143.31μL，5当量)。将混合物在95℃下搅拌16小时。LC-MS显示起始物质完全消耗且检测到所需MS(m/z＝M/2+H)。将反应混合物在减压下浓缩且残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门Kinetex XB-C18 150mm×30mm，5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：7％-37％，12min)来纯化且冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-N-(2-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙基)-9-异丙基-嘌呤-6-胺(34.09mg，63.53μmol，38.6％产率，98％纯度，3HCl盐)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.50(s，1H)，9.33(s，1H)，9.03-8.88(m，3H)，8.00(s，1H)，7.96-7.88(m，1H)，7.86-7.79(m，1H)，7.54(t，J＝6.8Hz，1H)，5.21-5.07(m，1H)，4.32(t，J＝6.2Hz，2H)，3.58(t，J＝6.3Hz，2H)，1.74(d，J＝6.6Hz，6H)；ES-LCMS m/z 416.9[M+H]+。
实例13
合成I-1
合成方案：
步骤1：3-异丙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸
在0℃下经5分钟向发烟HNO3(700.00mg，11.11mmol，0.5mL，1.71当量)和发烟H2SO4(1.88g，18.76mmol，1.02mL，98％纯度，2.89当量)的冰浴和搅拌溶液中逐份添加3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(1g，6.49mmol，1当量)。添加后，将混合物在此温度下搅拌1小时，接着在100℃下搅拌6小时。LC-MS显示起始物质完全消耗且检测到具有所需MS的一个主峰。将混合物倾倒至冰水(30g)中，白色沉淀过滤且干燥，得到呈白色固体状的3-异丙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸(700mg，3.20mmol，49.36％产率，91.1％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm3.56(spt，J＝7.0Hz，1H)，1.35(d，J＝7.1Hz，6H)；ES-LCMS m/z 200.1[M+H]+。
步骤2：3-异丙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺
经5分钟向3-异丙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸(700mg，3.20mmol，1当量)于DCM(15mL)和DMF(0.1mL)中的溶液中逐滴添加乙二酰氯(1.22g，9.61mmol，840.83μL，3当量)。添加后，将混合物在15℃下搅拌1小时，接着浓缩所得混合物。使残余物溶于THF(10mL)中且冷却至0℃。逐滴添加NH3·H2O(9.75g，77.90mmol，10.71mL，28％纯度，24.33当量)。添加后，将混合物在15℃下搅拌1小时。LC-MS显示起始物质完全消耗且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物在减压下浓缩且将残余物用EtOAc(50mL)稀释且用EtOAc(50mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的3-异丙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺(0.6g，2.91mmol，90.96％产率，96.2％纯度)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.68-3.60(m，1H)，1.34(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 199.1[M+H]+。
步骤3：4-氨基-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
在N2下向3-异丙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺(600mg，2.91mmol，1当量)于MeOH(20mL)中的混合物添加Pd/C(10％，0.1g)。将悬浮液在真空下脱气且用H2净化若干次。将混合物在H2(15psi)下在15℃下搅拌3小时。TLC(PE/EA＝1/1，Rf＝0.1)显示起始物质完全消耗。过滤反应混合物且浓缩滤液，得到呈灰白色固体状的4-氨基-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(500mg，2.68mmol，91.86％产率，90％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.02(spt，J＝7.0Hz，1H)，1.27(d，J＝7.1Hz，6H)；ES-LCMS m/z 169.1[M+H]+。
步骤4：3-异丙基-1，4-二氢吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮
向4-氨基-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(500mg，2.68mmol，1当量)于DMF(10mL)中的溶液中添加CDI(477.20mg，2.94mmol，1.1当量)且将混合物在80℃下搅拌12小时。LC-MS显示起始物质完全消耗且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物浓缩，得到呈棕色固体状的3-异丙基-1，4-二氢吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(550mg，粗)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.22-3.13(m，1H)，1.30(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 195.1[M+H]+。
步骤5：5，7-二氯-3-异丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶
将3-异丙基-1，4-二氢吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(500mg，2.57mmol，1当量)于POCl3(10mL)中的溶液在100℃下搅拌2小时。LC-MS显示起始物质完全消耗。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用EtOAc(50mL)稀释，调节pH值至8且用EtOAc(50mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(4g/>二氧化硅快速柱，洗脱剂为0～30％乙酸乙酯/石油醚梯度，15mL/min)来纯化，得到呈白色固体状的5，7-二氯-3-异丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(110mg，442.22μmol，17.18％产率，92.9％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.39(br s，1H)，3.51(spt，J＝6.9Hz，1H)，1.47(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 231.3，233.3[M+H]+。
步骤6：5-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺
向5，7-二氯-3-异丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(110mg，442.22μmol，1当量)、2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(85.02mg，530.67μmol，1.2当量)于i-PrOH(5mL)中的溶液中添加DIEA(171.46mg，1.33mmol，231.08μL，3当量)。将混合物在8℃下搅拌16小时。LC-MS显示起始物质完全消耗且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的5-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺(160mg，392.29μmol，88.71％产率，87％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.67(br s，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14-7.08(m，2H)，7.04-6.98(m，1H)，3.94(q，J＝6.2Hz，2H)，3.43(brs，1H)，3.17(t，J＝7.2Hz，2H)，1.39(s，6H)；ES-LCMS m/z 355.2，357.1[M+H]+。
步骤7：5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺(I-1)
在N2下向5-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺(80mg，196.15μmol，1当量)、(5-氟-3-吡啶基)硼酸(33.17mg，235.38μmol，1.2当量)、Cs2CO3(159.77mg，490.37μmol，2.5当量)于1，4-二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中的混合物添加Pd(dppf)Cl2(7.18mg，9.81μmol，0.05当量)。将混合物在微波下在N2下在120℃下搅拌30分钟。LC-MS显示检测到82.5％产物。将反应混合物在减压下浓缩且将残余物用DCM(20mL)稀释且用DCM(20mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：40％-70％，10min)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺(66.84mg，123.15μmol，62.78％产率，96.7％纯度，3HCl盐)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm8.93(s，1H)，8.74(d，J＝2.6Hz，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(d，J＝7.9Hz，1H)，7.16(d，J＝7.9Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.94(t，J＝7.7Hz，1H)，6.88-6.81(m，1H)，4.18(t，J＝6.6Hz，2H)，3.57(d，J＝7.0，13.9Hz，1H)，3.21(t，J＝6.6Hz，2H)，1.44(d，J＝7.1Hz，6H)；ES-LCMS m/z 415.9[M+H]+。
实例14
合成I-9
合成方案：
步骤1：N，N-二甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)甲胺
向1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(900mg，7.62mmol，1当量)于n-BuOH(15mL)中的溶液中添加HCHO(680.06mg，8.38mmol，623.91μL，37％于水中，1.1当量)和N-甲基甲胺盐酸盐(695.78mg，8.53mmol，1.12当量)。将混合物在120℃下搅拌3小时。TLC(DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.06)指示起始物质完全消耗且检测到一个主要新斑点。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈黄色油状的N，N-二甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)甲胺(1.85g，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.83(d，J＝1.1Hz，1H)，8.22(d，J＝5.7Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.91(d，J＝0.7Hz，1H)，4.56(s，2H)，2.87(s，6H)；ES-LCMS m/z176.2[M+H]+。
步骤2：2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙腈
向N，N-二甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)甲胺(2.75g，8.55mmol，1当量)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加硫酸二甲酯(1.08g，8.55mmol，810.81μL，1.0当量)。将所得混合物在70℃下搅拌30分钟。去除THF且残余物溶于水(15mL)中。向混合物添加KCN(612.44mg，9.40mmol，1.1当量)且将混合物在110℃下搅拌3小时。LCMS显示起始物质完全消耗且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物用水(40mL)稀释且用EtOAc(45mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙腈(417.0mg，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.70(s，1H)，8.13(d，J＝5.8Hz，1H)，7.67(d，J＝5.8Hz，1H)，7.58(s，1H)，4.01(s，2H)；ES-LCMS m/z 158.1[M+H]+。
步骤3：2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙胺
向2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙腈(417.0mg，2.65mmol，1当量)于THF(20mL)中的溶液中添加BH3-Me2S(10M，2.65mL，10当量)。将混合物在70℃下搅拌2小时。LCMS显示起始物质完全消耗且检测到一个主峰。将MeOH(50mL)逐滴添加至反应混合物中且将其在70℃下搅拌2小时。混合物在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙胺(423.9mg，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm8.71-8.59(m，1H)，8.08-8.00(m，1H)，7.73-7.64(m，1H)，7.63-7.53(m，1H)，3.09-2.92(m，4H)；ES-LCMS m/z 162.1[M+H]+。
步骤4：2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-N-[2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙基]嘌呤-6-胺(I-9)
向6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-嘌呤(49.35mg，148.88μmol，1.0当量)于i-PrOH(5mL)中的溶液中添加DIEA(57.72mg，446.64μmol，77.79μL，3.0当量)和2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙胺(72.00mg，446.64μmol，3.0当量)。将混合物在50℃下搅拌15小时。LCMS显示检测到71％所需化合物。反应混合物在减压下浓缩以去除i-PrOH。残余物通过制备型HPLC(HCl条件；柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：30％-60％，10分钟)来纯化且冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-N-[2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙基]嘌呤-6-胺(11.84mg，21.76μmol，14.62％产率，96.66％纯度，3HCl盐)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.54(s，1H)，9.36(s，1H)，9.05-8.98(m，2H)，8.96(s，1H)，8.27-8.22(m，1H)，8.21-8.16(m，2H)，5.15(td，J＝6.7，13.6Hz，1H)，4.21(t，J＝6.4Hz，2H)，3.39(t，J＝6.7Hz，2H)，1.74(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 417.0[M+H]+。
实例15
合成I-11
合成方案：
步骤1：N-(2-(5，7-二氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(I-11)
向6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-嘌呤(50mg，150.83μmol，1当量)于i-PrOH(2mL)中的溶液中添加DIEA(97.47mg，754.17μmol，131.36μL，5当量)和2-(5，7-二氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(45.29mg，150.83μmol，1当量，乙二酸)。将混合物在50℃下搅拌16小时。LCMS显示检测到65％所需化合物。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：50％-80％，10min)来纯化且冻干所需洗脱份，得到呈淡黄色固体状的N-(2-(5，7-二氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(53.81mg，36.8％产率，100％纯度，3HCl盐)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.36(s，1H)，8.85(s，1H)，8.76(s，1H)，8.61(d，J＝8.8Hz，1H)，6.95(d，J＝7.3Hz，1H)，6.49(t，J＝10.2Hz，1H)，5.11-4.99(m，1H)，4.03(s，2H)，3.08(t，J＝6.5Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.70(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z466.0[M+H]+。
实例16
合成I-14
合成方案：
步骤1：(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(2.8g，17.48mmol，1当量)于无水DCM(30mL)中的溶液中添加TEA(5.31g，52.44mmol，7.30mL，3当量)和(Boc)2O(4.58g，20.98mmol，4.82mL，1.2当量)。将混合物在15℃下搅拌3小时。LCMS显示起始物质完全消耗且检测到具有所需MS的一个主峰。添加H2O(20mL)，且混合物用DCM(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝2/1，Rf＝0.45)纯化，得到呈黄色固体状的(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.55g，13.50mmol，77.2％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.13(br s，1H)，7.61(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35(d，J＝8.2Hz，1H)，7.24-7.16(m，1H)，7.16-7.08(m，1H)，7.00(s，1H)，4.59(br s，1H)，3.47(q，J＝6.4Hz，2H)，2.96(t，J＝6.8Hz，2H)，1.46(s，9H)；ES-LCMS m/z 283.0[M+Na]+。
步骤2：(2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下经5分钟向N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g，5.70mmol，1当量)于THF(30mL)中的溶液中添加NaH(456.30mg，11.41mmol，60％纯度，2.0当量)。添加后，将混合物在此温度下搅拌20分钟，接着在0℃下逐滴添加MeI(809.67mg，5.70mmol，355.12μL，1.0当量)。将所得混合物在10℃下搅拌2小时。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.49)指示起始物质完全消耗且形成两个新斑点。在10℃下反应混合物通过添加水(50mL)淬灭，接着用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EA＝1/0至3/1，TLC：PE/EA＝3/1，Rf＝0.49)来纯化，得到呈无色油状的N-[2-(1-甲基吲哚-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(900mg，50.4％产率，87.6％纯度)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74-7.57(m，2H)，7.55-7.43(m，1H)，4.99(br s，1H)，4.13(s，3H)，3.89-3.81(m，2H)，3.32(t，J＝6.4Hz，2H)，1.82(s，9H)；ES-LCMS m/z 219.0[M-t-Bu+H]+。
步骤3：2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺
向N-[2-(1-甲基吲哚-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(700mg，2.24mmol，1当量)于DCM(20mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(4M，5mL，8.95当量)。将混合物在10℃下搅拌4小时。TLC(EtOAc，Rf＝0.0)指示起始物质完全消耗。在减压下浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的粗2-(1-甲基吲哚-3-基)乙胺(500mg，粗，2HCl)，其未经进一步纯化即用于下一步。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.36(d，J＝8.3Hz，1H)，7.20(t，J＝7.5Hz，1H)，7.14-7.04(m，2H)，3.78(s，3H)，3.27-3.19(m，2H)，3.15-3.07(m，2H)；ES-LCMSm/z 175.1[M+H]+。
步骤4：2-氯-9-异丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
向2，6-二氯-9-异丙基-嘌呤(200mg，827.24μmol，1当量)于i-PrOH(10mL)中的溶液中添加DIEA(855.30mg，6.62mmol，1.15mL，8当量)和2-(1-甲基吲哚-3-基)乙胺(306.70mg，992.69μmol，1.2当量，2HCl)。将混合物在50℃下搅拌14小时。LC-MS显示起始物质完全消耗且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物在减压下浓缩以去除i-PrOH(10mL)且残余物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/2，Rf＝0.62)来纯化，得到呈无色油状的2-氯-9-异丙基-N-[2-(1-甲基吲哚-3-基)乙基]嘌呤-6-胺(250mg，81.9％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm8.48-8.19(m，2H)，7.73(d，J＝7.5Hz，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，1H)，7.25-6.94(m，3H)，4.70-4.58(m，1H)，3.77-3.64(m，5H)，3.06-2.91(m，2H)，1.50(d，J＝6.5Hz，6H)；ES-LCMS m/z 369.1，371.1[M+H]+。
步骤5：2-(5-氟吡啶-3-基)-9-异丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺(I-14)
将2-氯-9-异丙基-N-[2-(1-甲基吲哚-3-基)乙基]嘌呤-6-胺(100mg，271.10μmol，1当量)、(5-氟-3-吡啶基)硼酸(95.50mg，677.76μmol，2.5当量)、Pd(dppf)Cl2(19.84mg，27.11μmol，0.1当量)和Cs2CO3(264.99mg，813.31μmol，3.0当量)于1，4-二噁烷(3mL)和H2O(0.6mL)中置于微波管中。将密封管在微波下在120℃下加热30分钟。LC-MS显示起始物质完全消耗且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物在减压下浓缩。使残余物溶于EtOAc(50mL)中，经SiO2过滤。将滤饼用EtOAc(10mL×2)冲洗。合并的有机层在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：55％-85％，10分钟)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-N-[2-(1-甲基吲哚-3-基)乙基]嘌呤-6-胺(53.81mg，36.8％产率，100％纯度，3HCl盐)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.36(s，1H)，9.11(br s，1H)，8.84(s，1H)，8.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(d，J＝7.9Hz，1H)，7.20(d，J＝7.9Hz，1H)，7.07(t，J＝7.5Hz，1H)，7.02-6.93(m，2H)，5.09(td，J＝6.8，13.6Hz，1H)，4.16-4.10(m，2H)，3.61(s，3H)，3.20(t，J＝6.6Hz，2H)，1.72(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 430.2[M+H]+。
实例17
合成I-7
合成方案：
步骤1：N，N-二甲基-1-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)甲胺
向1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(500mg，4.23mmol，1当量)于n-BuOH(5mL)中的溶液中添加HCHO(377.65mg，4.65mmol，346.47μL，37％于水中，1.1当量)和N-甲基甲胺(379.43mg，4.65mmol，1.1当量，HCl盐)。将混合物在120℃下搅拌3小时。LC-MS显示起始物质完全消耗且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的N，N-二甲基-1-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)甲胺(559.7mg，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.32(dd，J＝1.1，4.6Hz，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.16(dd，J＝4.8，8.3Hz，1H)，3.80(s，2H)，2.28(s，6H)；ES-LCMS m/z 176.1[M+H]+。
步骤2：2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙腈
向N，N-二甲基-1-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)甲胺(200.00mg，1.14mmol，1当量)于THF(1.5mL)中的溶液中逐滴添加硫酸二甲酯(143.96mg，1.14mmol，108.24μL，1.0当量)。将所得混合物在70℃下搅拌30分钟。去除溶剂且残余物溶于水(1.2mL)中。向混合物添加KCN(81.76mg，1.26mmol，1.1当量)且将混合物在110℃下搅拌3小时。LC-MS显示起始物质完全消耗且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物用水(5mL)稀释且用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙腈(131.7mg，662.72μmol，58.1％产率，79.1％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.37-8.29(m，1H)，7.87-7.78(m，1H)，7.64-7.51(m，1H)，7.25-7.14(m，1H)，4.01(d，J＝0.9Hz，2H)；ES-LCMS m/z 158.1[M+H]+。
步骤3：2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙胺
向2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙腈(131.70mg，662.72μmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加BH3-Me2S(1mL，10M Me2S溶液)。将反应混合物在70℃下搅拌2小时。LC-MS显示起始物质完全消耗且检测到一个主峰。逐滴添加MeOH(30mL)且将混合物在70℃下搅拌2小时。混合物在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙胺(50.00mg，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.30(d，J＝4.6Hz，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.16(dd，J＝4.6，8.2Hz，1H)，3.35(s，2H)，3.03(s，2H)；ES-LCMS m/z 162.2[M+H]+。
步骤4：2-氯-9-异丙基-N-[2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙基]嘌呤-6-胺
向2，6-二氯-9-异丙基-嘌呤(76.49mg，320.46μmol，1.2当量)于i-PrOH(10mL)中的溶液中添加DIEA(172.57mg，1.34mmol，232.57μL，5.0当量)和2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙胺(50.00mg，267.05μmol，1当量)。将混合物在50℃下搅拌12小时。LC-MS显示起始物质完全消耗且检测到55％所需化合物。将反应混合物浓缩且残余物通过制备型TLC(SiO2，DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.65)来纯化，得到呈黄色固体状的2-氯-9-异丙基-N-[2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙基]嘌呤-6-胺(25.00mg，70.26μmol，26.3％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.30(dd，J＝1.3，4.8Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.77(dd，J＝1.1，8.2Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.14(dd，J＝4.8，8.3Hz，1H)，4.79-4.68(m，1H)，3.96-3.87(m，2H)，3.20(t，J＝6.8Hz，2H)，1.56(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 356.1，358.1[M+H]+。
步骤5：2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-N-[2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙基]嘌呤-6-胺(I-7)
将2-氯-9-异丙基-N-[2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙基]嘌呤-6-胺(25.00mg，70.26μmol，1当量)、(5-氟-3-吡啶基)硼酸(24.75mg，175.65μmol，2.5当量)、Cs2CO3(68.68mg，210.78μmol，3.0当量)和Pd(dppf)Cl2(5.14mg，7.03μmol，0.1当量)于1，4-二噁烷(2mL)和水(0.4mL)中置于微波管中。将密封管在微波下在120℃下加热30分钟。LC-MS显示起始物质完全消耗且检测到60％所需化合物。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释且经硅藻土垫过滤。滤液在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(HCl条件，柱：菲罗门Kinetex XB-C18 150mm×30mm，5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：5％-35％，12min)来纯化且冻干所需洗脱份，得到呈白色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-N-[2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙基]嘌呤-6-胺(8.83mg，16.14μmol，23.0％产率，96.1％纯度，3HCl盐)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.37(s，1H)，8.92(s，1H)，8.78(s，1H)，8.69(s，1H)，8.51(s，1H)，8.43(d，J＝7.3Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.59(s，1H)，5.06(td，J＝6.8，13.6Hz，1H)，4.22(t，J＝6.4Hz，2H)，3.38(t，J＝6.8Hz，2H)，1.70(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z417.2[M+H]+。
实例18
合成I-13
/>
合成方案：
步骤1：N-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺
向2，6-二氯-9-异丙基-嘌呤(200mg，827.24μmol，1当量)于i-PrOH(8mL)中的溶液中添加DIEA(106.91mg，827.24μmol，144.09μL，1当量)和2-(苯并咪唑-1-基)乙胺(160.02mg，992.69μmol，1.2当量)。将混合物在50℃下搅拌16小时。LC-MS显示起始物质完全消耗且检测到具有所需MS的一个主峰。反应混合物在减压下浓缩以去除i-PrOH，得到残余物，其通过快速硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝1/0至10/1，TLC：DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.33)来纯化，得到呈白色固体状的N-[2-(苯并咪唑-1-基)乙基]-2-氯-9-异丙基-嘌呤-6-胺(275mg，93.4％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.98-7.71(m，2H)，7.54(d，J＝7.5Hz，2H)，7.38-7.18(m，2H)，6.77(br s，1H)，4.86-4.67(m，1H)，4.53(t，J＝6.0Hz，2H)，4.02(br s，2H)，1.69-1.46(m，6H)；ES-LCMS m/z 356.1，357.1[M+H]+。
步骤2：N-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(I-13)
将含N-[2-(苯并咪唑-1-基)乙基]-2-氯-9-异丙基-嘌呤-6-胺(120mg，337.24μmol，1当量)、(5-氟-3-吡啶基)硼酸(95.04mg，674.49μmol，2当量)、Cs2CO3(329.64mg，1.01mmol，3.0当量)和Pd(dppf)Cl2(12.34mg，16.86μmol，0.05当量)的1，4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)脱气且再填充N2。将混合物加热至80℃，保持12小时。LC-MS显示58％所需化合物。将反应混合物倾倒至H2O(30mL)中，接着用EtOAc(20mL×3)萃取。合并有机相，用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：38％-68％，10分钟)来纯化，得到呈白色固体状的N-[2-(苯并咪唑-1-基)乙基]-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-嘌呤-6-胺(31.40mg，22.4％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm9.08(br s，1H)，8.43(d，J＝2.6Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.15-7.95(m，2H)，7.67(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.26(t，J＝7.7Hz，1H)，7.17-7.00(m，1H)，4.88-4.83(m，1H)，4.62(t，J＝5.4Hz，2H)，4.20(br s，2H)，1.63(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 417.1[M+H]+。
实例19
合成I-8
合成方案：
步骤1：2，6-二氯-9-异丙基-嘌呤
/>
向2，6-二氯-9H-嘌呤(20g，105.82mmol，1当量)于DMSO(160mL)中的溶液中添加K2CO3(73.13g，529.09mmol，5当量)和2-溴丙烷(65.07g，529.09mmol，49.67mL，5当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.45)指示起始物质完全消耗且检测到一个主要新斑点。将反应混合物用水(200mL)稀释且用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层用水(80mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其通过快速硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝5/1至2/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.45)来纯化，得到呈白色固体状的2，6-二氯-9-异丙基-嘌呤(3.52g，14.75mmol，13.9％产率，96.8％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.66(s，1H)，4.97-4.89(m，1H)，1.65(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z231.0，232.9[M+H]+。
步骤2：2-氯-9-异丙基-N-[2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)乙基]嘌呤-6-胺
向2，6-二氯-9-异丙基-嘌呤(148.07mg，620.33μmol，1当量)于i-PrOH(10mL)中的溶液中添加DIEA(400.86mg，3.10mmol，540.24μL，5.0当量)和2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)乙胺(100mg，620.33μmol，1当量)。将混合物在50℃下搅拌12小时。LC-MS显示起始物质完全消耗且检测到33％所需化合物。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。残余物通过快速硅胶色谱法(DCM/MeOH＝100/1至5/1，TLC：DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.68)来纯化，得到呈黄色固体状的2-氯-9-异丙基-N-[2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)乙基]嘌呤-6-胺(74.5mg，33.8％产率，粗)；ES-LCMS m/z 356.0，357.0[M+H]+。
步骤3：2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-N-[2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)乙基]嘌呤-6-胺(I-8)
将2-氯-9-异丙基-N-[2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)乙基]嘌呤-6-胺(74.5mg，104.69μmol，1当量)、(5-氟-3-吡啶基)硼酸(36.88mg，261.72μmol，2.5当量)、Cs2CO3(102.33mg，314.06μmol，3.0当量)和Pd(dppf)Cl2(7.66mg，10.47μmol，0.1当量)于1，4-二噁烷(3mL)和水(0.6mL)中置于微波管中。将密封管在微波下在120℃下加热30分钟。LC-MS显示起始物质完全消耗，检测到56％所需化合物。将反应混合物用EtOAc(15mL)稀释且经硅藻土垫过滤。滤液在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(HCl条件，柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：15％-45％，10分钟)来纯化且冻干所需洗脱份，得到呈白色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-N-[2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)乙基]嘌呤-6-胺(22.19mg，42.20μmol，40.3％产率，100％纯度，3HCl盐)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.53(s，1H)，9.31(s，2H)，9.00-8.94(m，2H)，8.28(d，J＝6.5Hz，1H)，7.85(d，J＝6.8Hz，1H)，7.79(s，1H)，5.14(d，J＝6.7，13.5Hz，1H)，4.23(s，2H)，3.41(t，J＝6.7Hz，2H)，1.74(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 417.2[M+H]+。
实例20
合成I-21
合成方案：
步骤1：4，6-二氯-2-(5-氟-3-吡啶基)嘧啶
将4，6-二氯-2-碘-嘧啶(1g，3.58mmol，1当量)、(5-氟-3-吡啶基)硼酸(503.91mg，3.58mmol，1当量)、Na2CO3(1.14g，10.73mmol，3.0当量)和Pd(dppf)Cl2(261.67mg，357.62μmol，0.1当量)于1，4-二噁烷(14mL)和水(2.4mL)中置于微波管中。将密封管在微波下在80℃下加热30分钟。LCMS显示检测到58％所需化合物。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释且经硅藻土垫过滤。滤液在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至5/1，TLC；PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.80)来纯化，得到呈黄色固体状的4，6-二氯-2-(5-氟-3-吡啶基)嘧啶(275mg，1.13mmol，37.8％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.34(t，J＝1.4Hz，1H)，8.66(d，J＝2.9Hz，1H)，8.51-8.43(m，1H)，7.75(s，1H)；ES-LCMS m/z243.9，245.9[M+H]+。
步骤2：4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-6-异丙氧基-嘧啶
向i-PrOH(14.78mg，245.85μmol，18.82μL，1当量)于THF(4mL)中的溶液中添加NaH(11.80mg，295.02μmol，60％于矿物油中，1.2当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。将4，6-二氯-2-(5-氟-3-吡啶基)嘧啶(60mg，245.85μmol，1.0当量)添加至以上溶液中且将混合物在15℃下搅拌12小时。LCMS显示检测到83％所需化合物。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，将其用水(30mL)稀释且用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-6-异丙氧基-嘧啶(50mg，167.92μmol，68.3％产率，89.9％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.39-9.28(m，1H)，8.68-8.58(m，1H)，8.50-8.39(m，1H)，6.85(s，1H)，5.57(m，1H)，1.44(d，J＝6.2Hz，6H)；ES-LCMS m/z 268.0，270.0[M+H]+。
步骤3：2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-异丙氧基-嘧啶-4-胺(I-21)
向4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-6-异丙氧基-嘧啶(50mg，167.92μmol，1.0当量)于i-PrOH(4mL)中的溶液中添加DIEA(65.11mg，503.76μmol，87.74μL，3.0当量)和2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(134.52mg，839.60μmol，5当量)。将混合物在70℃下搅拌12小时。LCMS显示剩余起始物质且不存在所需化合物。将反应混合物添加至微波管中且在微波下在125℃下加热3小时。LCMS显示起始物质完全消耗且检测到28％所需化合物。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(HCl条件；柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：55％-85％，10min)来纯化且冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-异丙氧基-嘧啶-4-胺(26.35mg，52.45μmol，31.2％产率，99.7％纯度，3HCl盐)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.15(s，1H)，8.66(d，J＝2.4Hz，1H)，8.32(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(d，J＝7.7Hz，1H)，7.29(d，J＝7.9Hz，1H)，7.13-6.95(m，3H)，5.69(m，1H)，5.04(m，1H)，3.78(m，2H)，3.09(t，J＝6.8Hz，2H)，1.40-1.33(m，6H)；ES-LCMS m/z 392.1[M+H]+。
实例21
合成I-23
合成方案：
步骤1：N-(2-溴-4，6-二氟-苯基)氨基甲酸叔丁酯
将2-溴-4，6-二氟-苯胺(5g，24.04mmol，1当量)、Boc2O(15.74g，72.11mmol，16.57mL，3当量)、DMAP(293.67mg，2.40mmol，0.1当量)于THF(50mL)中的混合物脱气且用N2净化3次，且接着将混合物在N2气氛下在70℃下搅拌16小时。LC-MS显示起始物质完全消耗且检测到二-BOC中间物。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其溶于MeOH(50mL)中且添加K2CO3(9.97g，72.11mmol，3当量)。将混合物在70℃下搅拌4小时。LC-MS显示中间物完全消耗且检测到具有所需MS的一个主峰。过滤反应混合物，滤液在减压下浓缩。向残余物添加水(100mL)，用EtOAc(60mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。向残余物添加正庚烷(100mL)，接着在15℃下搅拌1小时。过滤浆液，滤饼用正庚烷(30mL×2)冲洗，真空干燥，得到呈白色固体状的N-(2-溴-4，6-二氟-苯基)氨基甲酸叔丁酯(4.15g，13.47mmol，56.0％产率，100％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.18(td，J＝2.3，7.7Hz，1H)，6.89(dt，J＝2.8，8.9Hz，1H)，5.91(s，1H)，1.51(s，9H)；ES-LCMS m/z 251.9，253.9[M-t-Bu+H]+。
步骤2：N-[2，4-二氟-6-(2-三甲基硅烷基乙炔基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
将N-(2-溴-4，6-二氟-苯基)氨基甲酸叔丁酯(4g，12.98mmol，1当量)、乙炔基(三甲基)硅烷(2.55g，25.96mmol，3.60mL，2.0当量)、TEA(3.94g，38.95mmol，5.42mL，3.0当量)、CuI(247.24mg，1.30mmol，0.1当量)和Pd(PPh3)2Cl2(455.60mg，649.10μmol，0.05当量)于DMF(80mL)中的混合物脱气且用N2净化3次，且接着将混合物在N2气氛下在100℃下搅拌16小时。LC-MS显示起始物质完全消耗且检测到所需MS。反应混合物通过添加水(300mL)淬灭，用EtOAc(200mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至10/1，TLC：PE/EtOAc＝20/1，Rf＝0.31)来纯化，得到呈黑棕色固体状的N-[2，4-二氟-6-(2-三甲基硅烷基乙炔基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(2.05g，5.04mmol，38.8％产率，80％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.00-6.94(m，1H)，6.90-6.81(m，1H)，6.10(s，1H)，1.51(s，9H)，0.27(m，9H)；ES-LCMS m/z270.0[M-t-Bu+H]+。
步骤3：5，7-二氟-1H-吲哚
向EtOH(100mL)缓慢添加Na(791.23mg，34.42mmol，8当量)。在15℃下搅拌1小时后，将N-[2，4-二氟-6-(2-三甲基硅烷基乙炔基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(1.75g，4.30mmol，1当量)添加至以上溶液中。将混合物在85℃下搅拌16小时。LC-MS显示起始物质完全消耗且检测到所需MS。将反应混合物在减压下浓缩以去除EtOH。向残余物添加水(100mL)且用EtOAc(60mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至10/1，TLC：PE/EtOAc＝20/1，Rf＝0.17)来纯化，得到呈黑色油状的5，7-二氟-1H-吲哚(410mg，1.87mmol，43.5％产率，70％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.31(s，1H)，7.29-7.22(m，1H)，7.09(dd，J＝2.1，9.2Hz，1H)，6.73(ddd，J＝2.2，9.4，11.1Hz，1H)，6.59-6.51(m，1H)；ES-LCMS：未发现正确质量。
步骤4：5，7-二氟-1H-吲哚-3-甲醛
在N2下在-20℃下经10分钟的时间向DMF溶液(10mL)中逐滴添加POCl3(350.46mg，2.29mmol，212.40μL，2.0当量)。在搅拌1小时后，将含5，7-二氟-1H-吲哚(250mg，1.14mmol，1当量)的DMF(2mL)添加至以上溶液中，在此期间温度维持低于-20℃。反应混合物升温至15℃且搅拌1小时。LC-MS显示起始物质完全消耗且检测到所需MS。反应混合物通过添加NaHCO3(30mL)淬灭，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.40)来纯化，得到呈黄色固体状的5，7-二氟-1H-吲哚-3-甲醛(200mg，993.71μmol，86.9％产率，90％纯度)。1H NMR(400MHz，丙酮)δppm11.74(s，1H)，10.06(d，J＝0.8Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.74(dd，J＝2.3，9.0Hz，1H)，7.03(ddd，J＝2.3，9.5，11.3Hz，1H)；ES-LCMS m/z 182.1[M+H]+。
步骤5：5，7-二氟-3-[(E)-2-硝基乙烯基]-1H-吲哚
向5，7-二氟-1H-吲哚-3-甲醛(200mg，993.71μmol，1当量)于硝基甲烷(8mL)中的溶液中添加NH4OAc(229.79mg，2.98mmol，3.0当量)。将混合物在110℃下搅拌16小时。LC-MS显示起始物质完全消耗且检测到所需MS。将反应混合物在减压下浓缩以去除硝基甲烷。将残余物用EtOAc(50mL)稀释，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的5，7-二氟-3-[(E)-2-硝基乙烯基]-1H-吲哚(160mg，599.56μmol，60.3％产率，84％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.23(d，J＝13.6Hz，1H)，7.74-7.58(m，2H)，7.26-7.11(m，1H)，6.91-6.75(m，1H)；ES-LCMSm/z 225.0[M+H]+。
步骤6：2-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)乙胺
在0℃下向5，7-二氟-3-[(E)-2-硝基乙烯基]-1H-吲哚(50mg，187.36μmol，1当量)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加LAH(1M，936.82μL，5当量)。添加后，将混合物在80℃下搅拌2小时。LC-MS显示起始物质完全消耗且检测到具有所需MS的一个主峰。反应混合物用THF(50mL)稀释，在0℃下通过依序添加水(0.05mL)，接着10％NaOH(0.05mL)和水(0.15mL)淬灭。在搅拌30分钟后，混合物经硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩，得到呈黄色油状的2-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)乙胺(36mg，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.18(s，1H)，7.13-7.01(m，1H)，6.73-6.67(m，1H)，2.97-2.79(m，4H)；ES-LCMSm/z 197.2[M+H]+。
步骤7：N-[2-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-嘌呤-6-胺(I-23)
向6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-嘌呤(50mg，164.55μmol，1当量)于i-PrOH(3mL)中的溶液中添加DIEA(106.33mg，822.73μmol，143.30μL，5当量)和2-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)乙胺(35.51mg，181.00μmol，1.1当量)。将混合物在60℃下搅拌16小时。LC-MS显示剩余21％起始物质且检测到66％所需化合物。将反应混合物在减压下浓缩以去除i-PrOH，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：46％-76％，10分钟)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的N-[2-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-嘌呤-6-胺(20.82mg，36.75μmol，22.3％产率，99％纯度，3HCl盐)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.45(s，1H)，9.20(s，1H)，8.90(s，1H)，8.83(d，J＝9.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，6.67-6.58(m，1H)，5.11(m，1H)，4.13(s，2H)，3.17(t，J＝6.6Hz，2H)，1.73(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 452.2[M+H]+。
实例22
合成I-16
合成方案：
步骤1：5-氟吡啶-3-羰基氯
在0℃下向5-氟吡啶-3-甲酸(7g，49.61mmol，1当量)于SOCl2(57.40g，482.47mmol，35.00mL，9.73当量)中的溶液中添加DMF(0.1mL)。添加后，将混合物在50℃下搅拌2小时。TLC(PE/EA＝1/1，Rf＝0.75，添加MeOH)显示起始物质完全消耗。将混合物浓缩，得到呈淡黄色油状的5-氟吡啶-3-羰基氯(7g，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。
步骤2：5-氟吡啶-3-甲酰胺
在0℃下在N2下向NH3·H2O(31.85g，254.47mmol，35.00mL，28％纯度，5.80当量)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加5-氟吡啶-3-羰基氯(7g，43.87mmol，1当量)于THF(30mL)中的溶液。将混合物在15℃下搅拌1小时。LCMS显示起始物质完全消耗且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。将残余物用EtOAc(50mL)稀释且用EtOAc(50mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的5-氟吡啶-3-甲酰胺(6g，42.39mmol，96.6％产率，99.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.87(s，1H)，8.62(d，J＝2.6Hz，1H)，8.06-8.01(m，1H)；ES-LCMS m/z 141.1[M+H]+。
步骤3：5-氟吡啶-3-甲腈
/>
在15℃下在N2下向5-氟吡啶-3-甲酰胺(6g，42.39mmol，1当量)和TEA(6.43g，63.59mmol，8.85mL，1.5当量)于DCM(60mL)中的混合物逐滴添加TFAA(13.36g，63.59mmol，8.85mL，1.5当量)。将混合物在15℃下搅拌12小时。TLC(PE/EA＝1/1，Rf＝0.89)指示起始物质完全消耗且形成一个新斑点。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(24g/>二氧化硅快速柱，洗脱剂为0～20％乙酸乙酯/石油醚梯度，30mL/min)来纯化，得到呈白色固体状的5-氟吡啶-3-甲腈(4.7g，36.57mmol，86.3％产率，95.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.82-8.71(m，2H)，8.14-8.06(m，1H)；ES-LCMS：未发现正确质量。
步骤4：5-氟-N-(4-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲脒
在70℃下将5-氟吡啶-3-甲腈(1.02g，7.91mmol，1当量)和4-异丙基-1H-吡唑-5-胺(880.27mg，6.33mmol，0.8当量)于二甲苯(20mL)中的混合物搅拌30分钟。接着在70℃下在N2下将AlMe3(2M，4.75mL，1.2当量)一次性添加至以上混合物。将混合物在100℃下搅拌15小时。LC-MS显示检测到16％所需MS。混合物通过MeOH(20mL)淬灭，浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(12g/>二氧化硅快速柱，洗脱剂为0～10％MeOH/DCM醚梯度，30mL/min)来纯化，得到呈黄色固体状的5-氟-N-(4-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲脒(600mg，1.94mmol，24.5％产率，80％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.96(s，1H)，8.54(d，J＝2.6Hz，1H)，8.11(d，J＝9.5Hz，1H)，7.34(s，1H)，3.06(m，1H)，1.25(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 248.1[M+H]+。
步骤5：2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-醇
向5-氟-N-(4-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲脒(100mg，323.53μmol，1当量)于1，4-二噁烷(10mL)和THF(5mL)中的混合物添加三光气(33.60mg，113.24μmol，0.35当量)且接着在80℃下将混合物搅拌15小时。LC-MS显示检测到57.5％所需MS。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-醇(88mg，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.90-8.85(m，2H)，8.18(d，J＝2.3，8.6Hz，1H)，7.66(s，1H)，3.04(d，J＝6.9，13.7Hz，1H)，1.26(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 274.3[M+H]+。
步骤6：4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪
在100℃下将2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-醇(88mg，322.03μmol，1当量)于POCl3(8.1g，52.83mmol，4.91mL，164.04当量)中的混合物搅拌2小时。LC-MS显示起始物质完全消耗。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物，接着用DCM(20mL)稀释且用DCM(20mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(12g/>二氧化硅快速柱，洗脱剂为0～15％乙酸乙酯/石油醚梯度，30mL/min)来纯化，得到呈白色固体状的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(15mg，49.78μmol，15.5％产率，96.8％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.49(s，1H)，8.60(d，J＝2.6Hz，1H)，8.42(d，J＝9.5Hz，1H)，8.17(s，1H)，3.35(d，J＝6.7，13.9Hz，1H)，1.43(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMSm/z 292.0，294.0[M+H]+。
步骤7：2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(I-16)
在50℃下将4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(15mg，49.78μmol，1当量)、DIEA(19.30mg，149.33μmol，26.01μL，3当量)和2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(9.57mg，59.73μmol，1.2当量)于i-PrOH(3mL)中的混合物搅拌3小时。LC-MS显示起始物质完全消耗。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物，其通过制备型HPLC(HCl条件；柱：菲罗门Kinetex XB-C18 150mm×30mm，5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：55％-85％，17min)来纯化且冻干所需洗脱份，得到呈白色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(6.17mg，11.70μmol，23.5％产率，99.5％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm9.14(s，1H)，8.81(br s，1H)，8.56(d，J＝9.0Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.69-7.63(m，1H)，7.18-7.12(m，1H)，7.00-6.94(m，3H)，4.04(t，J＝6.7Hz，2H)，3.27-3.20(m，1H)，3.17(t，J＝6.7Hz，2H)，1.37(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 416.2[M+H]+。
实例23
合成I-24
合成方案：
步骤1：[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-吗啉基-甲酮(I-24)
向5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(25mg，55.60μmol，1当量)于DCM(3mL)中的溶液中添加HATU(31.71mg，83.40μmol，1.5当量)、TEA(11.25mg，111.20μmol，15.48μL，2当量)和吗啉(9.69mg，111.20μmol，9.79μL，2当量)。将混合物在N2气氛下在25℃下搅拌12小时。混合物在减压下浓缩，接着添加水(30mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：40％-70％，10min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-吗啉基-甲酮(8.45mg，13.61μmol，24.4％产率，100％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.24(s，1H)，8.66(d，J＝2.6Hz，1H)，8.55-8.48(m，1H)，8.34(s，1H)，7.39(d，J＝7.7Hz，1H)，7.28(d，J＝7.9Hz，1H)，7.10-7.01(m，2H)，6.99-6.93(m，1H)，4.54(br s，1H)，3.80(s，8H)，3.37-3.34(m，1H)，3.20-3.05(m，1H)，3.04-2.87(m，2H)，2.36(br s，1H)，2.28(d，J＝6.2Hz，1H)；ES-LCMS m/z 512.3[M+H]+。
实例24
合成I-25
合成方案：
步骤1：5-(5-氟-3-吡啶基)-N-甲氧基-N-甲基-7-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-25)
向5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(30mg，63.06μmol，1当量)于DCM(4mL)中的溶液中添加HATU(35.97mg，94.59μmol，1.5当量)、TEA(12.76mg，126.12μmol，17.55μL，2当量)和N-甲氧基甲胺(12.30mg，126.12μmol，2当量，HCl)。将混合物在N2气氛下在20℃下搅拌1小时。混合物在减压下浓缩，接着添加水(30mL)。将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。混合物通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：40％-70％，10min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-N-甲氧基-N-甲基-7-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(15.98mg，26.86μmol，42.6％产率，100％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.10(s，1H)，8.82(d，J＝2.8Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.47(d，J＝9.3Hz，1H)，7.39(d，J＝7.5Hz，1H)，7.35-7.25(m，2H)，7.05(t，J＝7.0Hz，1H)，7.00-6.91(m，1H)，4.69(br s，1H)，3.87(s，3H)，3.43(s，3H)，3.18-2.95(m，4H)，2.37(dd，J＝5.6，10.2Hz，2H)；ES-LCMS m/z 486.2[M+H]+。
实例25
合成I-26
合成方案：
步骤1：(3R)-N-(3-异丙基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-26)
将7-氯-3-异丙基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(60mg，218.15μmol，1当量)、(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(44.69mg，239.96μmol，1.1当量)、DIEA(84.58mg，654.44μmol，113.99μL，3当量)于i-PrOH(2mL)中的混合物脱气且用N2净化3次，接着将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini C18 250×50mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：35％-65％，10min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的(3R)-N-(3-异丙基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(45.09mg，91.19μmol，41.8％产率，100.0％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.12(s，1H)，7.97(d，J＝7.7Hz，2H)，7.68-7.50(m，3H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，7.27(d，J＝8.2Hz，1H)，7.09-7.01(m，1H)，7.00-6.92(m，1H)，6.78(s，1H)，4.56(m，1H)，3.39-3.33(m，2H)，3.16-2.90(m，3H)，2.53-2.07(m，2H)，1.39(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 422.2[M+H]+。
实例26
合成I-27a
合成方案：
步骤1：5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-N-[(5S)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-27)
将4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-胺(62mg，451.95μmol，1当量)、7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(145.99mg，451.95μmol，1当量)和DIEA(175.24mg，1.36mmol，236.17μL，3当量)于i-PrOH(3mL)中的混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩至干，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝20/0至0/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.10)来纯化。将所需洗脱份在减压下干燥至干。残余物通过制备型SFC(柱：AD(250mm×30mm，5μm)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：35％-35％，min)来分离，得到峰1(Rt＝5.226)和峰2(Rt＝5.531)。峰1在减压下浓缩至干，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：20％-50％，10分钟)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-N-[(5S)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(25.12mg，50.16μmol，11.1％产率，100.0％纯度，3HCl)(Rt＝5.226，[α]25.5 D＝-18.573(0.105g/100mL于MeOH中，ee％＝97.4％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.08(s，1H)，8.83(s，1H)，8.77(s，1H)，8.47(d，J＝8.4Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.07(s，1H)，4.72(br s，1H)，3.45-3.31(m，2H)，3.07-2.87(m，3H)，2.44-2.35(m，1H)，2.33-2.22(m，1H)，1.39(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMSm/z 392.2[M+H]+。
实例27
合成I-28a
合成方案：
步骤1：2-(4-甲氧基苯基)丙腈
经30分钟向搅拌的1-(4-甲氧基苯基)乙醇(2g，13.14mmol，1当量)于DCM(10mL)中的溶液逐滴添加TMSCN(2.61g，26.28mmol，3.29mL，2当量)和三溴化铟(465.90mg，1.31mmol，0.1当量)于DCM(10mL)中的溶液。接着将所得混合物在30℃下搅拌15分钟。TLC(PE/EtOAc＝10/1，Rf＝0.55)显示检测到所需化合物。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至10/1，TLC：PE/EtOAc＝10/1，Rf＝0.55)来纯化，得到呈黄色油状的2-(4-甲氧基苯基)丙腈(1g，5.58mmol，42.5％产率，90.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.27(s，2H)，6.97-6.86(m，2H)，3.91-3.79(m，4H)，1.63(d，J＝7.3Hz，3H).
步骤2：2-(4-甲氧基苯基)丙-1-胺
向2-(4-甲氧基苯基)丙腈(800mg，4.47mmol，1当量)于MeOH(40mL)中的溶液中添加雷尼镍(Raney-Ni)(0.5g)。将混合物脱气且用H2净化三次且将混合物在H2气氛下在30℃下搅拌5小时。TLC(PE/EtOAc＝10/1，Rf＝0.10)显示反应物1几乎耗尽且检测到一个新斑点。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(DCM/MeOH＝10/1至5/1，TLC：DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.60)来纯化，得到呈黄色油状的2-(4-甲氧基苯基)丙-1-胺(710mg，3.87mmol，86.6％产率，90.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.13(d，J＝8.5Hz，2H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，3.80(s，3H)，2.88-2.69(m，3H)，1.23(d，J＝6.8Hz，3H)；ES-LCMS m/z 166.1[M+H]+。
步骤3：5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-N-[2-(4-甲氧基苯基)丙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(250mg，773.93μmol，1.0当量)于i-PrOH(10mL)中的溶液中添加DIEA(300.07mg，2.32mmol，404.41μL，3.0当量)和2-(4-甲氧基苯基)丙-1-胺(200mg，1.09mmol，1.41当量)。将混合物在60℃下搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.75)来纯化，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-N-[2-(4-甲氧基苯基)丙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(300mg，715.15μmol，92.4％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.02(d，J＝1.5Hz，1H)，8.53(d，J＝2.9Hz，1H)，8.19-8.12(m，1H)，7.86(s，1H)，7.22(d，J＝8.6Hz，2H)，6.94-6.86(m，2H)，6.38(t，J＝5.7Hz，1H)，6.19(s，1H)，3.79(s，3H)，3.68-3.53(m，2H)，3.39-3.29(m，1H)，3.22-3.13(m，1H)，1.47-1.39(m，9H)；ES-LCMS m/z 420.2[M+H]+。
步骤4：4-[(1S)-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]-1-甲基-乙基]苯酚(I-28)
将5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-N-[2-(4-甲氧基苯基)丙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(290.00mg，691.31μmol，1当量)添加至HBr(25mL，60％于水中)中。将混合物在120℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.50)来纯化。化合物通过SFC(条件：柱：OJ(250mm×30mm，5μm)；流动相：[0.1％NH3H2O ETOH]；B％：25％-25％，min)来分离。将分离后的溶液浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC(HCl条件；柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：45％-75％，10min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的4-[(1S)-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]-1-甲基-乙基]苯酚(26.29mg，54.96μmol，7.9％产率，100.0％纯度，2HCl盐(Rt＝4.768min，ee％＝100.0和[α]25 D＝+81.522(MeOH，c＝0.104g/100mL))。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.81-8.79(m，2H)，8.24(s，1H)，8.11(td，J＝2.2，9.0Hz，1H)，7.12-7.06(m，2H)，6.62-6.56(m，2H)，6.30(s，1H)，3.90-3.79(m，2H)，3.30-3.25(m，1H)，3.19-3.11(m，1H)，1.41(d，J＝7.1Hz，3H)，1.36(dd，J＝2.5，6.9Hz，6H)；ES-LCMS m/z 406.2[M+H]+。
实例28
合成I-29
合成方案：
步骤1：5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(300mg，929.31μmol，1当量)于i-PrOH(20mL)中的溶液中添加DIEA(360.32mg，2.79mmol，485.61μL，3当量)和(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(190.39mg，1.02mmol，1.1当量)。将混合物在N2气氛下在60℃下搅拌3小时。混合物在减压下浓缩，接着添加水(80mL)。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.6)来纯化，得到呈黄色固体状的产物5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(270mg，561.92μmol，60.4％产率，95％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm9.09(s，1H)，8.58(d，J＝2.6Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.37-8.25(m，1H)，7.95(s，1H)，7.47(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.22-7.06(m，2H)，6.79(d，J＝8.6Hz，1H)，6.66(s，1H)，4.36(br s，1H)，3.97(s，3H)，3.41(dd，J＝4.5，15.3Hz，1H)，3.07-2.88(m，3H)，2.42-2.27(m，2H)；ES-LCMS m/z 457.2[M+H]+。
步骤2：5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯
向5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(220mg，457.86μmol，1当量)于H2O(4mL)、MeOH(2mL)和THF(2mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(275.60mg，6.57mmol，14.34当量)。将混合物在N2气氛下在50℃下搅拌12小时。残余物溶于水(30mL)中，通过1N HCl调节pH至6，接着用EtOAc(40mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(150mg，315.29μmol，68.8％产率，93.0％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.25(s，1H)，8.59-8.50(m，2H)，8.49-8.40(m，1H)，7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.06-6.87(m，2H)，4.50(s，1H)，3.28(s，1H)，3.15-3.02(m，1H)，3.00-2.83(m，2H)，2.43-2.31(m，1H)，2.30-2.15(m，1H)；ES-LCMS m/z 443.1[M+H]+。
步骤3：[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(I-29)
向5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(50mg，105.10μmol，1当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加HATU(59.94mg，157.65μmol，1.5当量)和TEA(21.27mg，210.20μmol，29.26μL，2当量)和1-甲基哌嗪(15.79mg，157.65μmol，17.49μL，1.5当量)。将混合物在N2气氛下在20℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩，接着添加水(20mL)。将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门GeminiC18 250×50mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：10％-40％，10分钟)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(24.27mg，36.20μmol，34.4％产率，100％纯度，4HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.41(s，1H)，9.01-8.88(m，2H)，8.43(s，1H)，7.37(d，J＝7.7Hz，1H)，7.27(d，J＝8.2Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.04(t，J＝7.5Hz，1H)，6.99-6.93(m，1H)，4.79-4.51(m，3H)，3.60(d，J＝11.9Hz，4H)，3.29(s，3H)，3.20-3.07(m，1H)，3.03-2.90(m，5H)，2.43-2.21(m，2H)；ES-LCMS m/z 525.3[M+H]+。
实例29
合成I-30
合成方案：
步骤1：(3R)-N-(6-氯-3-异丙基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺
向6，8-二氯-3-异丙基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(45mg，195.57μmol，1当量)和(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(38.25mg，205.35μmol，1.05当量)于i-PrOH(5mL)中的溶液中添加DIEA(75.83mg，586.72μmol，102.20μL，3当量)。将混合物在60℃下搅拌3小时。LC-MS显示55％起始物质剩余且检测到5％所需化合物。将混合物在60℃下搅拌16小时。LC-MS显示34％起始物质剩余且检测到30％所需化合物。将混合物在60℃下搅拌16小时。LC-MS显示21％起始物质剩余且检测到53％所需化合物。将混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.45)纯化，得到呈淡黄色油状的产物(3R)-N-(6-氯-3-异丙基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(60mg，157.94μmol，80.8％产率，100.0％纯度)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.80(s，1H)，7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.22(s，1H)，7.17-7.12(m，1H)，7.12-7.06(m，1H)，6.28(d，J＝9.3Hz，1H)，4.81(br s，1H)，3.29(dd，J＝5.4，16.0Hz，1H)，3.15-3.04(m，1H)，2.99-2.89(m，2H)，2.81(dd，J＝6.9，15.1Hz，1H)，2.28-2.25(m，1H)，2.23-2.15(m，1H)，1.37(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 380.2[M+H]+。
步骤2：(3R)-N-[6-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-30)
向(3R)-N-(6-氯-3-异丙基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(60mg，157.94μmol，1当量)和(5-氟-3-吡啶基)硼酸(44.51mg，315.89μmol，2.0当量)于1，4-二噁烷(2mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(11.56mg，15.79μmol，0.1当量)和Cs2CO3(154.38mg，473.83μmol，3.0当量)。将密封管用N2净化3分钟且在微波下在110℃下加热0.5小时。过滤反应混合物且在减压下浓缩，得到残余物，其通过两次制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：40％-70％，10分钟；柱：Gemini 150×255u；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：50％-80％，10min)来纯化，接着冻干，得到呈白色固体状的化合物(3R)-N-[6-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(26.85mg，60.59μmol，38.4％产率，99.4％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.07(s，1H)，8.38(d，J＝2.6Hz，1H)，8.25(td，J＝2.2，10.2Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.34(d，J＝7.7Hz，1H)，7.28-7.23(m，2H)，7.04-6.97(m，1H)，6.96-6.89(m，1H)，4.82-4.74(m，1H)，4.59(s，1H)，3.39-3.31(m，1H)，3.27-3.21(m，1H)，2.93(t，J＝6.2Hz，2H)，2.83(dd，J＝7.2，15.1Hz，1H)，2.35(dt，J＝2.5，6.4Hz，1H)，2.25-2.13(m，1H)，1.38(dd，J＝2.3，6.7Hz，6H)；ES-LCMS m/z 441.3[M+H]+。
实例30
合成I-31
合成方案：
步骤1：7-羟基-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
将2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(621.89mg，2.88mmol，581.21μL，1当量)、4-异丙基-1H-吡唑-5-胺(400mg，2.88mmol，1当量)于AcOH(3mL)中的混合物脱气且用N2净化3次。将混合物在N2气氛下在120℃下搅拌2小时。反应混合物冷却至0℃且过滤。将固体用乙醇和石油醚洗涤且在减压下干燥，得到呈白色固体状的7-羟基-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(700mg，2.65mmol，92.3％产率，94.5％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.55(s，1H)，7.91(s，1H)，4.34(q，J＝7.2Hz，2H)，3.11(m，1H)，1.40-1.31(m，9H)；ES-LCMS m/z 250.2[M+H]+。
步骤2：3-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇
向7-羟基-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(300mg，1.20mmol，1当量)于H2O(3mL)中的溶液中添加盐酸(6.12g，61.27mmol，6mL，36.5％，50.90当量)。将混合物在120℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈黑棕色固体状的3-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(200mg，902.92μmol，75.0％产率，80.0％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.12(s，1H)，7.94(d，J＝7.5Hz，1H)，5.98(d，J＝7.3Hz，1H)，2.91-2.78(m，1H)，1.25(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 178.1[M+H]+。
步骤3：7-氯-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将3-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(100mg，564.33μmol，1当量)于POCl3(88.6g，577.83mmol，53.70mL，1023.93当量)中的溶液在120℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，将其用冰稀释，接着NaHCO3固体添加至以上溶液，直至pH至8。将反应混合物用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈棕色油状的7-氯-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(100mg，511.12μmol，90.6％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.34(d，J＝4.4Hz，1H)，8.11(s，1H)，6.93(d，J＝4.4Hz，1H)，2.92-2.88(m，1H)，1.29(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z196.1[M+H]+
步骤4：N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-31)
将7-氯-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(75.20mg，384.36μmol，1当量)、2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(73.90mg，461.24μmol，1.2当量)、DIEA(496.76mg，3.84mmol，669.49μL，10当量)于i-PrOH(2mL)中的混合物脱气且用N2净化3次。将混合物在N2气氛下在55℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Syneri Max-RP C12100×30 5u；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：15％-45％，12min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(22.81mg，54.77μmol，14.3％产率，94.2％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，CD3CD)δppm 8.14(s，1H)，7.80(d，J＝7.1Hz，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，7.26(d，J＝8.2Hz，1H)，7.15-7.06(m，1H)，6.98(t，J＝7.5Hz，1H)，6.78(t，J＝7.2Hz，1H)，5.95(d，J＝7.3Hz，1H)，3.93(t，J＝6.5Hz，2H)，3.21(t，J＝6.5Hz，2H)，3.10(m，1H)，1.32(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z320.0[M+H]+。
实例31
合成I-32a
合成方案：
步骤1：5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-6-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺
将4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-6-胺(40mg，291.58μmol，1当量)、7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(84.77mg，291.58μmol，1当量)、DIEA(376.85mg，2.92mmol，507.89μL，10当量)于i-PrOH(4mL)中的溶液在120℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAC＝100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.5)来纯化，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-6-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(90mg，218.42μmol，74.9％产率，95.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.16(t，J＝1.4Hz，1H)，8.52(d，J＝2.6Hz，1H)，8.37(td，J＝2.2，9.9Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.37(s，1H)，6.77(s，1H)，4.42(s，1H)，3.48-3.31(m，2H)，2.91-2.84(m，1H)，2.84-2.76(m，2H)，2.31-1.97(m，2H)，1.40(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMSm/z 492.2[M+H]+。
步骤2：5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-N-[(6S)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-6-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-32)
5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-6-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(130mg，327.45μmol，1当量)通过SFC(柱：OD(250mm×30mm，5μm)；流动相：[0.1％NH3H2O MeOH]；B％：45％-45％，min)来分离，得到峰1(tR＝1.465min)和峰2(tR＝1.687min)。反应混合物(峰1)在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：35％-65％，10min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-N-[(6S)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-6-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(39.42mg，76.66μmol，23.4％产率，97.4％纯度，3HCl)(EE＝99.3％，tR＝1.465min)，[α]26 D＝-27.146，C＝0.106g/100mL，MeOH)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.10(s，1H)，8.85(d，J＝2.2Hz，1H)，8.50(d，J＝8.8Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.09(s，1H)，7.09(s，1H)，4.76(s，1H)，3.50(dd，J＝5.3，16.5Hz，1H)，3.39(m J＝6.8Hz，1H)，3.19-3.11(m，1H)，2.93(dd，J＝4.4，7.9Hz，2H)，2.41-2.30(m，1H)，2.28-2.14(m，1H)，1.40(d，J＝6.8H[z，6H)；ES-LCMS m/z 392.2[M+H]+。
实例32
合成I-33
合成方案：
步骤1：3-[2-[叔丁氧羰基-[5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯
向5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(650mg，1.75mmol，1当量)于1，4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加DMAP(639.72mg，5.24mmol，3当量)和(Boc)2O(1.14g，5.24mmol，1.20mL，3当量)。将混合物在110℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.75)来纯化，得到呈黄色固体状的化合物3-[2-[叔丁氧羰基-[5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(575mg，985.06μmol，56.4％产率，98.1％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.74(t，J＝1.5Hz，1H)，8.55(d，J＝2.9Hz，1H)，8.19(d，J＝2.2Hz，1H)，8.01(d，J＝7.3Hz，1H)，7.87-7.81(m，1H)，7.47(d，J＝7.7Hz，1H)，7.27-7.23(m，2H)，7.20-7.14(m，1H)，6.77(d，J＝2.4Hz，1H)，6.57(s，1H)，4.25(t，J＝6.8Hz，2H)，3.13(t，J＝6.7Hz，2H)，1.62(s，9H)，1.42(s，9H)；ES-LCMS m/z573.3[M+H]+。
步骤2：3-[2-[叔丁氧羰基-[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-碘-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯
将3-[2-[叔丁氧羰基-[5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(250mg，428.29μmol，1当量)和NIS(192.72mg，856.58μmol，2当量)于DCM(10mL)和MeCN(10mL)中的混合物在25℃下搅拌12小时。TLC(PE/EtOAc＝4/1，Rf＝0.40)显示起始物质完全消耗。反应混合物用Na2S2O3水溶液(10mL)淬灭且用DCM(10mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩至干，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝20/1至5/1，TLC：PE/EtOAc＝4/1，Rf＝0.40)来纯化。所需洗脱份在减压下浓缩至干，得到呈黄色固体状的3-[2-[叔丁氧羰基-[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-碘-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(280mg，400.84μmol，93.6％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.76(s，1H)，8.57(d，J＝2.4Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.00(brs，1H)，7.96-7.91(m，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(br s，2H)，7.20-7.15(m，1H)，6.58(s，1H)，4.23(t，J＝6.8Hz，2H)，3.12(t，J＝6.8Hz，2H)，1.62(s，9H)，1.42(s，9H)；ES-LCMSm/z 699.2[M+H]+。
步骤3：3-[2-[[3-乙酰基-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-叔丁氧羰基-氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯
将3-[2-[叔丁氧羰基-[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-碘-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(150mg，214.74μmol，1当量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(310.21mg，858.95μmol，289.92μL，4当量)和Pd(dppf)Cl2(31.43mg，42.95μmol，0.2当量)于甲苯(2mL)中的混合物用N2鼓泡2分钟且接着密封。将反应混合物在微波(1巴(bar))下在100℃下照射2小时。向混合物添加KF水溶液(10mL，1g/10mL)。将混合物在25℃下搅拌30分钟且接着用EtOAc(10mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩至干，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至2/1，TLC：PE/EtOAc＝4/1，Rf＝0.20)来纯化。所需洗脱份在减压下浓缩至干，得到呈黄色固体状的3-[2-[[3-乙酰基-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-叔丁氧羰基-氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(80mg，124.17μmol，57.8％产率，95.4％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.78(s，1H)，8.66(d，J＝2.0Hz，1H)，8.61(s，1H)，7.96(br s，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24-7.21(m，2H)，7.14(t，J＝7.2Hz，1H)，6.65(s，1H)，4.33-4.27(m，2H)，3.14(t，J＝6.4Hz，2H)，2.84(s，3H)，1.59(s，9H)，1.43(s，9H)；ES-LCMS m/z 615.3[M+H]+。
步骤4：1-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]乙酮
将3-[2-[[3-乙酰基-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-叔丁氧羰基-氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(80mg，124.17μmol，1当量)和TFA(4.62g，40.52mmol，3mL，326.32当量)于DCM(9mL)中的混合物在25℃下搅拌30分钟。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.50)显示起始物质完全消耗。将反应混合物在减压下在30℃下浓缩至干。使残余物溶于水(10mL)中，用饱和NaHCO3水溶液碱化，直至pH＝8且用EtOAc(15mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩至干，得到呈黄色固体状的1-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]乙酮(50mg，101.34μmol，81.6％产率，84.0％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.81(s，1H)，9.16(s，1H)，8.71(d，J＝2.8Hz，1H)，8.62(t，J＝6.4Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.26-8.20(m，1H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.08-7.03(m，1H)，7.01-6.97(m，1H)，6.86(s，1H)，3.94-3.85(m，2H)，3.13(t，J＝6.8Hz，2H)，2.71(s，3H)；ES-LCMS m/z 415.1[M+H]+。
步骤5：1-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]乙醇(I-33)
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向1-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]乙酮(50mg，101.34μmol，1当量)于MeOH(5mL)中的溶液中添加NaBH4(38.34mg，1.01mmol，10当量)且接着将混合物在25℃下搅拌1小时。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.40)显示起始物质完全消耗。反应混合物用水(10mL)淬灭且在减压下浓缩。残余物用EtOAc(15mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩至干，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：36％-66％，10分钟)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈白色固体状的1-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]乙醇(3.29mg，7.90μmol，7.8％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.79(s，1H)，8.51(d，J＝2.8Hz，1H)，8.04(br s，1H)，7.95(s，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(d，J＝6.8Hz，2H)，7.07(s，1H)，6.56(br s，1H)，6.09(s，1H)，5.35(s，1H)，3.89-3.83(m，2H)，3.27(t，J＝6.4Hz，2H)，3.21(d，J＝3.6Hz，1H)，1.70(d，J＝6.4Hz，3H)；ES-LCMS m/z 417.2[M+H]+。
实例33
合成I-34
合成方案：
步骤1：(3R)-N-[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-34)
将7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg，171.13μmol，1当量)、(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(31.87mg，171.13μmol，1当量)和DIEA(22.12mg，171.13μmol，29.81μL，1当量)于i-PrOH(2mL)中的混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩至干，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Syneri Max-RP C12 100×305u；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：50％-70％，12min)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的(3R)-N-[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(29.03mg，55.63μmol，32.5％产率，100.0％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.76(s，1H)，9.25(s，1H)，8.67(d，J＝2.8Hz，1H)，8.46(td，J＝2.0，10.4Hz，1H)，8.30(br s，1H)，8.04(s，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.97(t，J＝6.8Hz，1H)，6.93-6.87(m，1H)，4.58-4.40(m，1H)，3.14-2.95(m，2H)，2.94-2.78(m，2H)，2.29(s，3H)，2.15(br s，2H)；ES-LCMS m/z 413.2[M+H]+。
实例34
合成I-35
合成方案：
步骤1：(3R)-N-[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-35)
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(35mg，102.58μmol，1当量)和(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(21.02mg，112.83μmol，1.1当量)于i-PrOH(3mL)中的溶液中添加DIEA(39.77mg，307.73μmol，53.60μL，3.0当量)。将混合物在60℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：60％-90％，10min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的(3R)-N-[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(28.79mg，49.45μmol，48.2％产率，98.9％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.36(s，1H)，8.87-8.79(m，2H)，8.34(s，1H)，7.37(d，J＝7.7Hz，1H)，7.26(d，J＝8.2Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.06-6.99(m，1H)，6.98-6.91(m，1H)，4.57-4.46(m，1H)，3.33-3.31(m，1H)，3.17-3.04(m，1H)，3.00-2.88(m，2H)，2.42-2.33(m，1H)，2.31-2.19(m，1H)；ES-LCMS m/z 467.2[M+H]+。
实例35
合成I-36
合成方案：
步骤1：(3R)-N-[6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)嘧啶-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺
将4，6-二氯-2-(5-氟-3-吡啶基)嘧啶(100mg，389.26μmol，1当量)、(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(79.75mg，428.19μmol，1.1当量)、DIEA(150.93mg，1.17mmol，203.41μL，3当量)于i-PrOH(3mL)中的混合物脱气且用N2净化3次。将混合物在N2气氛下在55℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAC＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.4)来纯化，得到呈白色固体状的(3R)-N-[6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)嘧啶-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(130mg，320.18μmol，82.3％产率，97.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.38(s，1H)，8.55(d，J＝2.9Hz，1H)，8.34(d，J＝9.0Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.47(d，J＝7.7Hz，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)，7.21-7.16(m，1H)，7.14-7.10(m，1H)，6.34(s，1H)，3.25(dd，J＝5.0，15.5Hz，1H)，3.04-2.74(m，4H)，2.23(s，2H)；ES-LCMS m/z 394.1[M+H]+。
步骤2：(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-36)
将(3R)-N-[6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)嘧啶-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(60mg，147.77μmol，1当量)和吡咯烷(727.50mg，10.23mmol，853.87μL，69.22当量)于i-PrOH(2mL)中置于微波管中。将密封管在微波下在135℃下加热3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔(Agela)Durashell C18 150×25 5u；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：30％-60％，12min)来纯化，接着冻干，得到呈棕色固体状的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(42.07mg，78.06μmol，52.8％产率，99.8％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.83(s，1H)，9.30(s，1H)，8.85(s，1H)，8.67-8.48(m，1H)，8.31(s，1H)，7.35(d，J＝7.5Hz，1H)，7.26(d，J＝7.9Hz，1H)，7.03-6.98(m，1H)，6.96-6.89(m，1H)，5.78(s，1H)，4.29(m，1H)，3.75-3.60(m，3H)，3.51(s，1H)，3.10(dd，J＝4.6，15.0Hz，1H)，3.02-2.89(m，2H)，2.76-2.63(m，1H)，2.22-2.02(m，2H)，1.98(s，4H)；ES-LCMS m/z 429.3[M+H]+。
实例36
合成I-37a
合成方案：
步骤1：5-(5-溴-3-吡啶基)-3-异丙基-N-(5-甲氧基茚满-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺
向5-(5-溴-3-吡啶基)-7-氯-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(100.00mg，264.48μmol，1当量)于i-PrOH(5mL)中的溶液中添加5-甲氧基茚满-2-胺(52.81mg，264.48μmol，1当量，HCl)和DIEA(341.82mg，2.64mmol，460.67μL，10当量)。将混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.31)来纯化，得到呈黄色油状的5-(5-溴-3-吡啶基)-3-异丙基-N-(5-甲氧基茚满-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(120mg，250.84μmol，94.8％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.18(d，J＝1.8Hz，1H)，8.74(d，J＝2.2Hz，1H)，8.58(t，J＝2.1Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.79(dd，J＝2.5，8.3Hz，1H)，6.58(d，J＝7.7Hz，1H)，6.37(s，1H)，4.71-4.60(m，1H)，3.81(s，3H)，3.50(m，2H)，3.37(t，J＝6.9Hz，1H)，3.08(m，2H)，1.42(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 478.1，480.1[M+H]+。
步骤2：5-[3-异丙基-7-[(5-甲氧基茚满-2-基)氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]吡啶-3-甲腈
在N2下向5-(5-溴-3-吡啶基)-3-异丙基-N-(5-甲氧基茚满-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(120.0mg，250.84μmol，1当量)于DMF(6mL)中的溶液中添加Zn(CN)2(117.83mg，1.00mmol，4当量)和Pd(PPh3)4(57.97mg，50.17μmol，0.2当量)。将混合物在85℃下搅拌32小时。反应混合物通过添加水(30mL)淬灭，接着用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.55)来纯化，得到呈黄色固体状的5-[3-异丙基-7-[(5-甲氧基茚满-2-基)氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]吡啶-3-甲腈(80mg，188.46μmol，75.1％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.47(d，J＝2.2Hz，1H)，8.94(d，J＝2.0Hz，1H)，8.72(t，J＝2.1Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，1H)，6.88-6.76(m，2H)，6.65(d，J＝7.5Hz，1H)，6.38(s，1H)，4.73-4.58(m，1H)，3.82(s，3H)，3.51(m，2H)，3.36(t，J＝7.0Hz，1H)，3.09(m，2H)，1.42(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 425.2[M+H]+。
步骤3：5-[7-[[(2S)-5-羟基茚满-2-基]氨基]-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]吡啶-3-甲腈(I-37)
将5-[3-异丙基-7-[(5-甲氧基茚满-2-基)氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]吡啶-3-甲腈(35.00mg，74.21μmol，1当量)和盐酸吡啶(428.76mg，3.71mmol，50当量)的混合物在N2下在190℃下搅拌1小时。反应混合物通过缓慢添加饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭，接着用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.53)来纯化，得到呈黄色固体状的5-[7-[(5-羟基茚满-2-基)氨基]-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]吡啶-3-甲腈(15mg，34.20μmol，46.0％产率，93.6％纯度)(注意：总共80mg来自两批的目标用于SFC分离)。外消旋体通过手性SFC(AD(250mm×30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：55％-55％，min；峰1(Rt＝1.817)和峰2(Rt＝2.477))来分离。将分离后的溶液在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：50％-80％，10min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的5-[7-[[(2S)-5-羟基茚满-2-基]氨基]-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]吡啶-3-甲腈(19.05mg，39.41μmol，22.7％产率，100％纯度，2HCl)(EE＝100％，Rt＝1.817min，[α]26 D＝3.608(c＝1.03mg/mL，MeOH))。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.44(d，J＝2.2Hz，1H)，9.08(d，J＝2.0Hz，1H)，8.84(t，J＝2.1Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.71(s，1H)，6.64(dd，J＝2.2，8.2Hz，1H)，4.96-4.90(m，1H)，3.50-3.41(m，2H)，3.38-3.33(m，1H)，3.19-3.03(m，2H)，1.40(d，J＝7.1Hz，6H)；ES-LCMS m/z 411.2[M+H]+。
实例37
合成I-38
合成方案：
步骤1：(3R)-N-[5-(5-溴-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺
将5-(5-溴-3-吡啶基)-7-氯-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(150mg，396.73μmol，1当量)、(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(77.59mg，416.56μmol，1.05当量)和DIEA(153.82mg，1.19mmol，207.31μL，3当量)于i-PrOH(10mL)中的混合物脱气且用N2净化3次。将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.34)纯化，得到呈绿色固体状的(3R)-N-[5-(5-溴-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(150mg，296.16μmol，74.6％产率，99.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.17(d，J＝1.8Hz，1H)，8.73(d，J＝2.0Hz，1H)，8.60-8.55(m，1H)，7.90-7.87(m，1H)，7.47(d，J＝7.7Hz，1H)，7.34(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19(br t，J＝7.6Hz，1H)，7.15-7.10(m，1H)，6.58(br d，J＝8.8Hz，1H)，6.40(s，1H)，4.32(br s，1H)，3.45-3.32(m，2H)，3.06-2.90(m，3H)，2.44-2.23(m，2H)，1.43(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 501.1，503.1[M+H]+。
步骤2：5-[3-异丙基-7-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]吡啶-3-甲腈(I-38)
将(3R)-N-[5-(5-溴-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(80mg，157.95μmol，1当量)、Pd(PPh3)4(73.01mg，63.18μmol，0.4当量)和Zn(CN)2(74.19mg，631.81μmol，4当量)于DMF(5mL)中的混合物脱气且用N2净化3次。将混合物在N2气氛下在85℃下搅拌19小时。浓缩混合物且添加水(80mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩成残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：70％-100％，10min)来纯化，得到呈黄色固体状的产物5-[3-异丙基-7-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]吡啶-3-甲腈(11.7mg，26.14μmol，16.6％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.78(s，1H)，9.66(d，J＝2.0Hz，1H)，9.08-9.01(m，2H)，8.03(s，1H)，7.96(d，J＝9.5Hz，1H)，7.36(d，J＝7.7Hz，1H)，7.28(d，J＝7.9Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.01(t，J＝7.4Hz，1H)，6.96-6.90(m，1H)，4.53-4.41(m，1H)，3.32-3.22(m，1H)，3.19-3.00(m，2H)，2.97-2.81(m，2H)，2.23-2.13(m，2H)，1.38(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 448.2[M+H]+。
实例38
合成I-39
合成方案：
步骤1：3-溴-7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg，168.39μmol，1当量)于DCM(2mL)和ACN(4mL)中的溶液中添加NBS(32.97mg，185.23μmol，1.1当量)。将混合物在N2气氛下在30℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的3-溴-7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(55.16mg，168.41μmol，100.0％产率，100％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.12(s，1H)，8.65(d，J＝2.6Hz，1H)，8.43-8.19(m，2H)，7.51(s，1H)；ES-LCMS m/z 327.0，329.0[M+H]+.
步骤2：3-溴-5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-39)
向3-溴-7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(55.16mg，168.41μmol，1当量)于i-PrOH(4mL)中的溶液中添加DIEA(65.30mg，505.22μmol，88.00μL，3当量)和2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(53.96mg，336.81μmol，2当量)。将混合物在N2气氛下在60℃下搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔Durashell C18150×25×5μ；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：40％-70％，12min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的3-溴-5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(65mg，115.93μmol，68.8％产率，100％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm8.71(s，1H)，8.55(s，1H)，8.18(s，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，7.05-6.91(m，3H)，5.94(s，1H)，3.98(t，J＝5.9Hz，2H)，3.22(t，J＝6.0Hz，2H)；ES-LCMS m/z 451.1，453.1[M+H]+.
实例39
合成I-40
合成方案：
步骤1：(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-40)
将4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(60.00mg，205.68μmol，1当量)、(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(42.14mg，226.25μmol，1.1当量)、DIEA(79.75mg，617.05μmol，107.48μL，3当量)于i-PrOH(4mL)中的混合物脱气且用N2净化3次。将混合物在N2气氛下在55℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：70％-100％，10min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(42.07mg，75.45μmol，36.7％产率，98.8％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.46(s，1H)，8.81(d，J＝9.3Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.12-7.92(m，1H)，7.37(d，J＝7.7Hz，1H)，7.27(d，J＝7.9Hz，1H)，7.08-7.00(m，1H)，6.99-6.90(m，1H)，3.34(s，1H)，3.31-3.25(m，2H)，3.18-2.79(m，3H)，2.44-2.21(m，2H)，1.42(d，J＝7.1Hz，6H)；ES-LCMS m/z 442.2[M+H]+。
实例40
合成I-41
合成方案：
步骤1：(3R)-N-[5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-41)
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg，166.91μmol，1.0当量)于i-PrOH(3mL)中的溶液中添加DIEA(64.71mg，500.72μmol，87.21μL，3.0当量)和(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(37.30mg，200.29μmol，1.2当量)。将混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(HCl条件；柱：菲罗门Gemini150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：38％-68％，10min)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的(3R)-N-[5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(61.30mg，120.71μmol，72.3％产率，100.0％纯度，3HCl盐)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.01(s，1H)，8.77(d，J＝2.6Hz，1H)，8.34-8.27(m，2H)，7.39(d，J＝7.7Hz，1H)，7.28(d，J＝7.9Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.09-7.01(m，1H)，7.00-6.93(m，1H)，6.66(d，J＝2.2Hz，1H)，4.68(s，1H)，3.37-3.32(m，2H)，3.14-3.01(m，2H)，2.44-2.28(m，2H)；ES-LCMS m/z 339.2[M+H]+。
实例41
合成I-42a
合成方案：
步骤1：5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-N-[(5S)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-42)
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(60mg，206.38μmol，1当量)于i-PrOH(5mL)中的溶液中添加DIEA(266.73mg，2.06mmol，359.47μL，10当量)和4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-胺(43.36mg，206.38μmol，1当量，2HCl)。将混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至0/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.16)来纯化，得到产物。产物通过手性SFC(AD(250mm×30mm，5μm)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：35％-35％，min；峰1(Rt＝5.512)和峰2(Rt＝6.038))来分离。将分离后的溶液在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：35％-65％，10min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-N-[(5S)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(29.07mg，58.0μmol，24.1％产率，100％纯度，3HCl)(EE＝94.6％，Rt＝5.512min，[α]26 D＝-18.785(c 1.05mg/mL，MeOH))。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm9.07(s，1H)，8.77(d，J＝2.4Hz，1H)，8.39(td，J＝2.2，9.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.96(s，1H)，6.98(s，1H)，4.57(s，1H)，3.40-3.34(m，1H)，3.26(dd，J＝5.2，15.3Hz，1H)，3.15-3.04(m，2H)，2.92(dd，J＝9.6，15.3Hz，1H)，2.45-2.36(m，1H)，2.31-2.19(m，1H)，1.41(d，J＝7.1Hz，6H)；ES-LCMS m/z 392.2[M+H]+。
实例42
合成I-43
合成方案：
步骤1：3-(5-溴-3-吡啶基)-3-氧代基-丙酸甲酯和(z)-3-(5-溴-3-吡啶基)-3-羟基-丙-2-烯酸甲酯
在30℃下在N2下向5-溴吡啶-3-甲酸(5g，24.75mmol，1当量)和TEA(2.50g，24.75mmol，3.45mL，1当量)于THF(100mL)中的混合物一次性添加CDI(6.02g，37.13mmol，1.5当量)。将混合物在30℃下搅拌1小时。添加3-甲氧基-3-氧代基-丙酸钾(7.73g，49.50mmol，2当量)和MgCl2(4.71g，49.50mmol，2当量)且将混合物在30℃下搅拌16小时。混合物用3N HCl调节pH至5-6，用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.47)纯化，得到呈白色固体状的3-(5-溴-3-吡啶基)-3-氧代基-丙酸甲酯(1.85g，6.45mmol，26.1％产率，90.0％纯度)和(Z)-3-(5-溴-3-吡啶基)-3-羟基-丙-2-烯酸甲酯(1.85g，6.45mmol，26.1％产率，90.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 12.46(s，1H)，9.05(d，J＝2.0Hz，1H)，8.90-8.87(m，2H)，8.75(d，J＝2.2Hz，1H)，8.39-8.36(m，1H)，8.21(t，J＝2.1Hz，1H)，5.72(s，1H)，4.02(s，2H)，3.84(s，3H)，3.78(s，3H)；ES-LCMS m/z258.0，260.0[M+H]+。
步骤2：5-(5-溴-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇
/>
将3-(5-溴-3-吡啶基)-3-氧代基-丙酸甲酯(1.11g，3.87mmol，1当量)和1H-吡唑-5-胺(386.37mg，4.65mmol，1.2当量)于AcOH(5mL)中的混合物在120℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的5-(5-溴-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(1g，3.44mmol，88.7％产率，粗物质纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.31(s，1H)，9.00(d，J＝2.0Hz，1H)，8.88(d，J＝2.0Hz，1H)，8.52(t，J＝2.1Hz，1H)，7.91(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，6.25-6.21(m，2H)；ES-LCMS m/z 293.0，295.0[M+H]+。
步骤3：5-(5-溴-3-吡啶基)-7-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将5-(5-溴-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(1g，3.44mmol，1当量)于POCl3(8mL)中的溶液在100℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型TLC(TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.65)来纯化，得到呈黄色固体状的5-(5-溴-3-吡啶基)-7-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.8997g，2.91mmol，84.6％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.18(d，J＝2.0Hz，1H)，8.81(d，J＝2.2Hz，1H)，8.62(t，J＝2.0Hz，1H)，8.30(d，J＝2.4Hz，1H)，7.44(s，1H)，6.91(d，J＝2.4Hz，1H)；ES-LCMS m/z 309.0，311.0[M+H]+。
步骤4：5-(5-溴-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺
向5-(5-溴-3-吡啶基)-7-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶(500mg，1.62mmol，1当量)和2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(388.18mg，2.42mmol，1.5当量)于i-PrOH(20mL)中的混合物一次性添加DIEA(626.28mg，4.85mmol，844.04μL，3当量)。将混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.35)纯化，得到呈黄色固体状的5-(5-溴-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(629mg，1.45mmol，89.9％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.87(d，J＝1.8Hz，1H)，8.71(d，J＝2.2Hz，1H)，8.41-8.37(m，1H)，8.08(br s，1H)，8.01(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.23-7.17(m，2H)，7.11(s，1H)，6.61(br s，1H)，6.55(d，J＝2.2Hz，1H)，6.12(s，1H)，3.86(q，J＝6.2Hz，2H)，3.28(t，J＝6.6Hz，2H)；ES-LCMS m/z 435.0，437.0[M+H]+。
步骤5：5-[7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]吡啶-3-甲腈(I-43)
将5-(5-溴-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(150mg，346.18μmol，1当量)、Zn(CN)2(162.60mg，1.38mmol，87.89μL，4当量)和Pd(PPh3)4(80.01mg，69.24μmol，0.2当量)于DMF(5mL)中的混合物脱气且用N2净化3次。将混合物在N2气氛下在85℃下搅拌19小时。浓缩混合物且添加饱和NaHCO3溶液(10mL)。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。向粗产物添加MeOH(30mL)且搅拌10分钟。悬浮液过滤且固体收集，用PE/EtOAc(2/1，30mL×2)洗涤，在真空下干燥，得到呈黄色固体状的5-[7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]吡啶-3-甲腈(67.84mg，176.30μmol，50.9％产率，98.6％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.80(brs，1H)，9.46(d，J＝2.2Hz，1H)，9.08(d，J＝2.0Hz，1H)，8.76(t，J＝2.1Hz，1H)，8.19(br s，1H)，8.14(d，J＝2.4Hz，1H)，7.65(d，J＝7.9Hz，1H)，7.29(d，J＝7.9Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.09-6.97(m，2H)，6.70(s，1H)，6.52(d，J＝2.2Hz，1H)，3.85(d，J＝6.0Hz，2H)，3.14(t，J＝7.3Hz，2H)；ES-LCMS m/z 380.2[M+H]+。
实例43
合成I-44
合成方案：
步骤1：5-(5-氟-3-吡啶基)-N-茚满-2-基-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-44)
将7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg，168.55μmol，1当量)、茚满-2-胺(26.94mg，202.25μmol，1.2当量)和DIEA(65.35mg，505.64μmol，88.07μL，3当量)于i-PrOH(5mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：60％-90％，10分钟)来纯化，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-N-茚满-2-基-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(27.63mg，59.44μmol，35.3％产率，99.0％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.32(t，J＝1.6Hz，1H)，8.66(d，J＝2.8Hz，1H)，8.50-8.46(m，1H)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.28-7.25(m，2H)，7.20-7.17(m，2H)，7.00(s，1H)，4.95-4.84(m，1H)，3.43-3.38(m，2H)，3.26-3.22(m，1H)，3.20-3.14(m，2H)，1.37(d，J＝7.2Hz，6H)；ES-LCMS m/z 388.2[M+H]+。
实例44
合成I-45
合成方案：
步骤1：3-异丙基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇
将3-氧代基-3-苯基-丙酸甲酯(100mg，561.21μmol，1当量)、4-异丙基-1H-吡唑-5-胺(70.25mg，561.21μmol，1当量)于AcOH(33.70mg，561.21μmol，32.10μL，1当量)中的混合物脱气且用N2净化3次。将混合物在N2气氛下在120℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈黑棕色油状的3-异丙基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(90mg，355.31μmol，63.3％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步。ES-LCMS m/z 254.1[M+H]+。
步骤2：7-氯-3-异丙基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将3-异丙基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(90mg，355.31μmol，1当量)于POCl3(2mL)中的溶液在110℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，用DCM(10mL×2)稀释，在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAC＝100/1至10/1，TLC：PE/EtOAc＝10/1，Rf＝0.55)来纯化，得到呈黄色固体状的7-氯-3-异丙基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(60mg，207.11μmol，58.3％产率，93.8％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.15-8.07(m，3H)，7.57-7.49(m，3H)，7.40(s，1H)，3.37-3.48(m，1H)，1.45(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 272.1[M+H]+。
步骤3：N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-45)
将7-氯-3-异丙基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(60mg，207.11μmol，1当量)、2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(49.77mg，310.66μmol，1.5当量)和DIEA(133.84mg，1.04mmol，180.37μL，5当量)于i-PrOH(3mL)中的混合物脱气且用N2净化3次。将混合物在N2气氛下在50℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门SynergiC18 250×50mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：35％-65％，10分钟)来纯化，接着冻干，得到呈灰色固体状的N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(38.50mg，81.29μmol，39.3％产率，98.9％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.12(s，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.49-7.43(m，2H)，7.23(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20-7.15(m，2H)，7.07-7.02(m，2H)，6.90-6.84(m，1H)，5.71(s，1H)，3.96(t，J＝5.8Hz，2H)，3.29-3.23(m，1H)，3.23-3.19(m，2H)，1.33(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 396.2[M+H]+。
实例45
合成I-46
合成方案：
/>
步骤1：3-异丙基-5-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇
将3-氧代基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯(100mg，558.12μmol，1当量)和4-异丙基-1H-吡唑-5-胺(69.86mg，558.12μmol，1当量)于AcOH(2mL)中的混合物在120℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈棕色油状的粗产物3-异丙基-5-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(120mg，471.91μmol，84.6％产率，粗物质纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.47-8.95(m，1H)，8.80-8.70(m，1H)，8.30-8.20(m，1H)，7.87，7.38(m，1H)，7.60-7.50(m，1H)，7.08，1.24(d，J＝6.8Hz，3H)，1.07(dd，J＝3.5，6.8Hz，3H)；ES-LCMS m/z 255.1[M+H]+。
步骤2：7-氯-3-异丙基-5-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
将3-异丙基-5-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(120.00mg，471.91μmol，1当量)于POCl3(4.95g，32.28mmol，3mL，68.41当量)中的溶液在110℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，用DCM(20mL)稀释，其通过制备型TLC(PE/EtOAc＝3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.40)来纯化，得到呈绿色固体状的7-氯-3-异丙基-5-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(58mg，212.66μmol，45.1％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.32(brs，1H)，8.75(br s，1H)，8.45(d，J＝6.4Hz，1H)，8.12(br s，1H)，7.52-7.44(m，1H)，7.43-7.39(m，1H)，3.45-3.40(m，1H)，1.51-1.41(m，6H)；ES-LCMS m/z 273.1[M+H]+。
步骤3：N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-5-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-46)
向7-氯-3-异丙基-5-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(40mg，146.66μmol，1当量)和2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(35.25mg，220.00μmol，1.5当量)于i-PrOH(5mL)中的溶液中添加DIEA(56.87mg，439.99μmol，76.64μL，3当量)。将混合物在60℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：25％-55％，10min)来纯化，得到呈黄色固体状的N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-5-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(31.67mg，60.73μmol，41.4％产率，97.0％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.84(dd，J＝1.2，5.4Hz，1H)，8.74(d，J＝1.8Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.04-7.98(m，1H)，7.91(dd，J＝5.2，7.8Hz，1H)，7.57(d，J＝7.9Hz，1H)，7.14(d，J＝7.9Hz，1H)，7.01-6.95(m，2H)，6.91-6.86(m，1H)，5.81(s，1H)，4.00-3.94(m，2H)，3.24-3.16(m，3H)，1.32(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 397.2[M+H]+。
实例46
合成I-47
合成方案：
步骤1：5-(5-氟-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇
向(z)-3-(5-氟-3-吡啶基)-3-羟基-丙-2-烯酸甲酯(100.00mg，486.91μmol，1当量)于AcOH(2mL)中的溶液中添加4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺(91.32mg，486.91μmol，1当量，HCl)。将混合物在120℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的粗产物5-(5-氟-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(100mg，335.35μmol，68.9％产率，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.00(d，J＝1.3Hz，1H)，8.87-8.79(m，2H)，8.35(s，1H)，8.23-8.11(m，2H)；ES-LCMS m/z 299.0[M+H]+。
步骤2：7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
将5-(5-氟-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(100mg，335.35μmol，1当量)于POCl3(18.85g，122.94mmol，11.42mL，366.59当量)中的溶液在110℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。将残余物用DCM(20mL×2)稀释且在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.64)纯化，得到呈黄色固体状的产物化合物7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(34mg，80.53μmol，24.0％产率，75.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.13(s，1H)，8.67(s，1H)，8.48(s，1H)，8.30(d，J＝6.4Hz，1H)，7.65(s，1H)；ES-LCMS m/z317.1，319.0[M+H]+。
步骤3：5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-47)
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(30mg，71.06μmol，1当量)和2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(17.08mg，106.59μmol，1.5当量)于i-PrOH(5mL)中的溶液中添加DIEA(27.55mg，213.18μmol，37.13μL，3.0当量)。将混合物在60℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：52％-82％，10分钟)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(24.84mg，45.09μmol，63.5％产率，99.8％纯度，3HCl)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.77(br s，1H)，8.67(s，1H)，8.28(s，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71-7.63(m，1H)，7.12-7.06(m，1H)，7.04-6.96(m，2H)，6.90(s，1H)，6.02(s，1H)，3.90(t，J＝6.1Hz，2H)，3.16(t，J＝6.1Hz，2H)；ES-LCMS m/z 441.2[M+H]+。
实例47
合成I-48
合成方案：
步骤1：2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-N-(5-甲氧基茚满-2-基)嘌呤-6-胺
在N2下向6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-嘌呤(50mg，164.55μmol，1当量)于i-PrOH(5mL)中的溶液中添加DIEA(170.13mg，1.32mmol，229.29μL，8当量)和5-甲氧基茚满-2-胺(33.60mg，168.27μmol，1.02当量，HCl)。将混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈黑棕色油状的粗2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-N-(5-甲氧基茚满-2-基)嘌呤-6-胺(60mg，102.80μmol，62.4％产率，71.7％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 11.16(s，1H)，9.54(s，1H)，8.51(d，J＝2.9Hz，1H)，8.45(d，J＝9.0Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.17(d，J＝7.9Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.77(dd，J＝2.5，8.3Hz，1H)，4.92(m，1H)，4.04(td，J＝6.1，12.3Hz，1H)，3.84-3.79(m，3H)，3.48(dt，J＝7.3，16.5Hz，2H)，3.05-2.92(m，2H)，1.22(d，J＝6.2Hz，6H)；ES-LCMS m/z 419.2[M+H]+。
步骤2：2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-N-(5-甲氧基茚满-2-基)嘌呤-6-胺(I-48)
将2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-N-(5-甲氧基茚满-2-基)嘌呤-6-胺(60mg，102.80μmol，1当量)于HBr(5mL，60％于水中)中的溶液在120℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini C18 250×50mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：40％-70％，10min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的2-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-嘌呤-6-基]氨基]茚满-5-醇(21.36mg，44.75μmol，43.5％产率，100％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.58(s，1H)，9.22(s，1H)，8.98(d，J＝8.4Hz，1H)，8.90(s，1H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.65(dd，J＝2.4，8.2Hz，1H)，5.24(s，1H)，5.16(td，J＝6.8，13.6Hz，1H)，3.46(ddd，J＝7.2，12.7，15.8Hz，2H)，3.02(dt，J＝4.5，14.9Hz，2H)，1.75(d，J＝6.1Hz，6H)；ES-LCMS m/z 405.1[M+H]+
实例48
合成I-49
合成方案：
/>
步骤1：4-[2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]苯酚(I-49)
在N2下向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg，164.89μmol，1当量)于i-PrOH(5mL)中的溶液中添加DIEA(170.49mg，1.32mmol，229.77μL，8当量)和4-(2-氨基乙基)苯酚(33.93mg，247.34μmol，1.50当量)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：20％-50％，10分钟)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的4-[2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]苯酚(46.38mg，109.83μmol，66.6％产率，100％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.85-8.75(m，2H)，8.27(d，J＝2.2Hz，1H)，8.09(td，J＝2.3，9.2Hz，1H)，7.07(d，J＝8.6Hz，2H)，6.65-6.56(m，3H)，6.46(s，1H)，3.97(t，J＝6.6Hz，2H)，3.00(t，J＝6.5Hz，2H)；ES-LCMS m/z350.2[M+H]+。
实例49
合成I-50
合成方案：
步骤1：(6E)-6-羟基亚氨基-5H-环戊并[f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-酮
将5，6-二氢环戊并[f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-酮(0.5g，2.84mmol，1当量)于MeOH(45mL)中的悬浮液加热至45℃，接着添加亚硝酸异戊酯(539.40mg，4.60mmol，0.62mL，1.62当量)和浓HCl(12M于水中，0.47mL，1.99当量)。将混合物在45℃下搅拌1.5小时。将混合物过滤，滤饼用冷MeOH(5mL×2)洗涤，真空干燥，得到产物(300mg)。滤液在减压下浓缩，得到残余物，向其中添加MeOH(5mL)，接着过滤，真空干燥，得到产物(200mg)。获得呈黄色固体状的化合物(6E)-6-羟基亚氨基-5H-环戊并[f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-酮(500mg，2.44mmol，85.8％产率，100％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.47(s，1H)，7.14(d，J＝10.4Hz，2H)，6.18(s，2H)，3.64(s，2H)；ES-LCMS m/z 206.1[M+H]+。
步骤2：6，7-二氢-5H-环戊并[f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-6-胺
向(6E)-6-羟基亚氨基-5H-环戊并[f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-酮(500mg，2.44mmol，1当量)于AcOH(25mL)和浓H2SO4(0.3mL)中的溶液中添加Pd/C(0.13g，10％)。将混合物在H2(30psi)下在25℃下搅拌12小时。将混合物过滤，滤液在减压下浓缩，得到残余物，向其中添加水(50mL)，用2N NaOH水溶液调节pH至10-11，用DCM(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的6，7-二氢-5H-环戊并[f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-6-胺(250mg，1.13mmol，46.3％产率，80％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.68(s，2H)，5.90(s，2H)，3.91-3.76(m，1H)，3.09(dd，J＝6.8，15.3Hz，2H)，2.58(dd，J＝4.9，15.4Hz，2H)；ES-LCMSm/z未发现正确质量。
步骤3：N-(6，7-二氢-5H-环戊并[f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-6-基)-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-50)
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(60mg，197.87μmol，1当量)于i-PrOH(3mL)中的溶液中添加DIEA(127.87mg，989.37μmol，172.33μL，5当量)和6，7-二氢-5H-环戊并[f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-6-胺(65.74mg，296.81μmol，1.5当量)。将混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini C18 250×50mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：40％-70％，10分钟)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的N-(6，7-二氢-5H-环戊并[f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-6-基)-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(21.53mg，46.43μmol，23.4％产率，99.7％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.02(t，J＝1.3Hz，1H)，8.81(d，J＝2.6Hz，1H)，8.34-8.29(m，1H)，8.28(d，J＝2.2Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.76(s，2H)，6.66(d，J＝2.2Hz，1H)，5.94-5.90(m，2H)，5.08(t，J＝6.8Hz，1H)，3.46(dd，J＝7.7，15.4Hz，2H)，3.18(dd，J＝6.3，15.5Hz，2H)；ES-LCMS m/z 390.1[M+H]+。
实例50
合成I-51
合成方案：
步骤1：5-(5-氟-3-吡啶基)-N-(5-甲氧基茚满-2-基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(35mg，133.25μmol，1.0当量)于i-PrOH(4mL)中的溶液中添加DIEA(86.10mg，666.24μmol，116.04μL，5.0当量)和5-甲氧基茚满-2-胺(30mg，150.24μmol，1.13当量，HCl盐)。将混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈黄色油状的5-(5-氟-3-吡啶基)-N-(5-甲氧基茚满-2-基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(50mg，113.24μmol，85.0％产率，88.2％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.07(s，1H)，8.55(d，J＝2.6Hz，1H)，8.21(d，J＝9.9Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，6.87-6.75(m，2H)，6.60(m，1H)，6.39(s，1H)，4.66(s，1H)，3.81(s，3H)，3.70-3.64(m，4H)，2.39(s，3H)；ES-LCMS m/z 390.2[M+H]+。
步骤2：2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]茚满-5-醇(I-51)
将5-(5-氟-3-吡啶基)-N-(5-甲氧基茚满-2-基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(50mg，113.24μmol，1当量)添加至HBr(5mL，60％于水中)中且将混合物在120℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(HCl条件；柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：35％-65％，10min)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]茚满-5-醇(15.05mg，33.46μmol，29.5％产率，99.6％纯度，2HCl盐)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.03(s，1H)，8.75(d，J＝2.5Hz，1H)，8.31(td，J＝2.3，9.3Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.08(d，J＝8.3Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.72(s，1H)，6.68-6.62(m，1H)，4.99-4.95(m，1H)，3.50-3.41(m，2H)，3.21-3.10(m，2H)，2.37(s，3H)；ES-LCMS m/z 376.1[M+H]+。
实例51
合成I-52
合成方案：
步骤1：5-(5-氟-3-吡啶基)-N-(5-甲氧基茚满-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg，164.89μmol，1.0当量)于i-PrOH(6mL)中的溶液中添加DIEA(106.56mg，824.47μmol，143.61μL，5.0当量)和5-甲氧基茚满-2-胺(35mg，175.28μmol，1.06当量，HCl盐)。将混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其未经进一步纯化即用于下一步。获得呈黄色油状的化合物5-(5-氟-3-吡啶基)-N-(5-甲氧基茚满-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(60mg，139.21μmol，84.4％产率，87.1％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.97(s，1H)，8.49(d，J＝2.9Hz，1H)，8.09(td，J＝2.3，9.5Hz，1H)，7.94(d，J＝2.2Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79-6.69(m，2H)，6.51(d，J＝2.2Hz，1H)，6.37(s，1H)，4.63-4.55(m，1H)，3.77-3.68(m，3H)，3.59(dt，J＝3.0，6.6Hz，4H)；ES-LCMS m/z 376.2[M+H]+。
步骤2：2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]茚满-5-醇
将5-(5-氟-3-吡啶基)-N-(5-甲氧基茚满-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(60mg，139.21μmol，1当量)添加至HBr(6mL，60％于水中)中且将混合物在120℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(HCl条件；柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：30％-60％，10min)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]茚满-5-醇(32.33mg，72.95μmol，52.4％产率，98.0％纯度，2HCl盐)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm9.01(s，1H)，8.82(s，1H)，8.34-8.26(m，2H)，7.12-7.05(m，2H)，6.73(s，1H)，6.69-6.63(m，2H)，5.06(s，1H)，3.47(td，J＝8.3，15.9Hz，2H)，3.27-3.15(m，2H)；ES-LCMS m/z 362.1[M+H]+。
实例52
合成I-53
合成方案：
步骤1：5-[4-氯-6-(环戊氧基)嘧啶-2-基]吡啶-3-甲腈
向环戊醇(20.84mg，241.96μmol，21.96μL，1.5当量)于THF(3mL)中的溶液中添加NaH(9.68mg，241.96μmol，60％于矿物油中，1.5当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。将5-(4，6-二氯嘧啶-2-基)吡啶-3-甲腈(50mg，161.31μmol，1当量)添加至以上溶液中且将混合物在28℃下搅拌12小时。反应混合物通过添加NH4Cl(2mL)和水(1mL)淬灭，接着用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型TLC(PE/EtOAc＝13/1，TLC：PE/EtOAc＝13/1，Rf＝0.54)来纯化，得到呈白色固体状的5-[4-氯-6-(环戊氧基)嘧啶-2-基]吡啶-3-甲腈(35mg，108.23μmol，67.1％产率，93.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.70(d，J＝2.2Hz，1H)，9.04(d，J＝2.0Hz，1H)，9.01(t，J＝2.1Hz，1H)，6.91(s，1H)，5.72-5.67(m，J＝3.1，6.0Hz，1H)，2.15-2.08(m，2H)，1.95-1.88(m，2H)，1.87-1.83(m，2H)，1.77-1.70(m，2H)；ES-LCMS m/z 301.1[M+H]+。
步骤2：5-[4-(环戊氧基)-6-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]嘧啶-2-基]吡啶-3-甲腈(I-53)
/>
将5-[4-氯-6-(环戊氧基)嘧啶-2-基]吡啶-3-甲腈(60mg，185.54μmol，1当量)、2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(74.32mg，463.85μmol，2.5当量)和DIEA(23.98mg，185.54μmol，32.32μL，1当量)于i-PrOH(4mL)中置于微波管中。将密封管在微波下在135℃下加热3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Synergi C18 250×50mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：60％-90％，10min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的5-[4-(环戊氧基)-6-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]嘧啶-2-基]吡啶-3-甲腈(21.28mg，39.58μmol，21.3％产率，99.3％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm10.81(br s，1H)，9.61(s，1H)，9.10(d，J＝2.0Hz，1H)，8.87(s，1H)，7.56(d，J＝7.9Hz，1H)，7.46(br s，1H)，7.31(d，J＝8.2Hz，1H)，7.21-7.15(m，1H)，7.07-7.01(m，1H)，7.00-6.94(m，1H)，5.72(s，1H)，5.39(br s，1H)，3.68(br s，2H)，2.96(t，J＝7.4Hz，2H)，1.96(d，J＝6.0Hz，2H)，1.74-1.64(m，4H)，1.62-1.52(m，2H)；ES-LCMS m/z 425.2[M+H]+。
实例53
合成I-54
合成方案：
步骤1：5-(4，6-二氯嘧啶-2-基)吡啶-3-甲腈
将4，6-二氯-2-碘-嘧啶(813.84mg，2.91mmol，1当量)、(5-氰基-3-吡啶基)硼酸(409.00mg，2.76mmol，0.95当量)、Pd(dppf)Cl2(212.96mg，291.04μmol，0.1当量)、Na2CO3(925.42mg，8.73mmol，3.0当量)和水(2.4mL)于1，4-二噁烷(12mL)中的混合物脱气且用N2净化3次，接着将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释且经硅藻土垫过滤。滤液在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAC＝100/1至5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.7)来纯化，得到呈黄色固体状的5-(4，6-二氯嘧啶-2-基)吡啶-3-甲腈(180mg，580.71μmol，20.0％产率，81.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.81(d，J＝2.4Hz，1H)，9.03(d，J＝2.0Hz，1H)，8.99(d，J＝2.0Hz，1H)，7.44(s，1H)；ES-LCMS m/z 250.9，252.9[M+H]+。
步骤2：5-(4-氯-6-异丙氧基-嘧啶-2-基)吡啶-3-甲腈
向i-PrOH(9.69mg，161.31μmol，12.35μL，1当量)于THF(3mL)中的溶液中添加NaH(6.45mg，161.31μmol，60％，1当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。将5-(4，6-二氯嘧啶-2-基)吡啶-3-甲腈(50mg，161.31μmol，1当量)添加至以上溶液中。将混合物在28℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，将其用NH4Cl(30mL)稀释且用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型TLC(PE/EtOAc＝10/1，TLC：PE/EtOAc＝10/1，Rf＝0.55)来纯化，得到呈白色固体状的5-(4-氯-6-异丙氧基-嘧啶-2-基)吡啶-3-甲腈(25mg，87.37μmol，54.2％产率，96.0％纯度)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.70(s，1H)，9.05(d，J＝2.0Hz，1H)，9.01(t，J＝2.1Hz，1H)，6.90(s，1H)，5.61(td，J＝6.3，12.4Hz，1H)，1.44(d，J＝6.2Hz，6H)；ES-LCMS m/z 275.1[M+H]+。
步骤3：5-[4-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-6-异丙氧基-嘧啶-2-基]吡啶-3-甲腈(I-54)
将5-(4-氯-6-异丙氧基-嘧啶-2-基)吡啶-3-甲腈(25mg，91.01μmol，1当量)、2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(21.87mg，136.51μmol，1.5当量)和DIEA(35.29mg，273.02μmol，47.56μL，3当量)于i-PrOH(3mL)中置于微波管中。将密封管在微波下在135℃下加热5小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Synergi C18 250×50mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：55％-85％，10min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的5-[4-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-6-异丙氧基-嘧啶-2-基]吡啶-3-甲腈(16.5mg，32.17μmol，35.3％产率，99.0％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.84(s，1H)，9.62(s，1H)，9.12(d，J＝2.0Hz，1H)，8.90(s，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝7.9Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.09-7.02(m，1H)，7.01-6.95(m，1H)，5.74(s，1H)，5.41-5.30(m，1H)，3.71(m，2H)，2.97(t，J＝7.3Hz，2H)，1.31(d，J＝6.2Hz，6H)；ES-LCMS m/z 399.2[M+H]+。
实例54
合成I-55
合成方案：
步骤1：[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮(I-55)
向5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(50mg，120.07μmol，1当量)于吡啶(2mL)中的溶液中添加哌啶(15.34mg，180.11μmol，17.79μL，1.5当量)和T3P(152.82mg，240.15μmol，142.82μL，50％，2当量)。将混合物在N2气氛下在25℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，将其用EtOAc(10mL)稀释且用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：42％-72％，10min)来纯化，接着冻干，得到呈白色固体状的[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮(12.74mg，21.49μmol，17.9％产率，100.0％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.72-8.68(m，1H)，8.57(s，1H)，8.34(s，1H)，7.71(td J＝2.4，8.9Hz，1H)，7.60(d，J＝7.9Hz，1H)，7.14(d，J＝7.9Hz，1H)，7.02-6.96(m，2H)，6.94-6.89(m，1H)，6.03(s，1H)，4.00(t，J＝6.0Hz，2H)，3.71(m，4H)，3.23(t，J＝6.1Hz，2H)，1.75(m，2H)，1.68(m，4H)；ES-LCMSm/z 484.2[M+H]+。
实例55
合成I-56
合成方案：
步骤1：5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-N，N-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-56)
将5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(40mg，96.06μmol，1当量)、N-甲基甲胺(23.50mg，288.18μmol，3当量，HCl)和T3P(611.29mg，960.60μmol，571.30μL，50％于EtOAc中，10当量)于吡啶(5mL)中的混合物在30℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩，得到残余物，将其用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀释，用EtOAc(20mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：33％-63％，10分钟)来纯化，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-N，N-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(16.67mg，29.67μmol，30.9％产率，98.4％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.82(br s，1H)，9.12(s，1H)，8.69(d，J＝3.2Hz，1H)，8.43(t，J＝6.0Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.21(d，J＝10.0Hz，1H)，7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝1.6Hz，1H)，7.07-7.02(m，1H)，7.00-6.97(m，1H)，6.78(s，1H)，3.87(q，J＝6.8Hz，2H)，3.16-3.03(m，8H)；ES-LCMS m/z 444.2[M+H]+。
实例56
合成I-57
合成方案：
步骤1：1-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]乙酮(I-57)
在25℃下向5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-N-甲氧基-N-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg，96.85μmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加MeMgBr(3M Et2O溶液，4.68mL，145.10当量)。接着将混合物在25℃下搅拌0.5小时。混合物用饱和NH4Cl(20mL)淬灭，用EtOAc(20mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型TLC(SiO2，PE/EA＝1/1，Rf＝0.56)来纯化，接着通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：40％-70％，10分钟)来纯化，得到呈黄色固体状的1-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]乙酮(17.52mg，32.98μmol，34.1％产率，98.6％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.81(br s，1H)，9.16(s，1H)，8.72(d，J＝2.8Hz，1H)，8.62(t，J＝6.4Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.23(d，J＝10.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝2.0Hz，1H)，7.06-7.03(m，1H)，7.02-6.99(m，1H)，6.87(s，1H)，3.89(q，J＝6.8Hz，2H)，3.14(t，J＝7.2Hz，2H)，2.72(s，3H)；ES-LCMS m/z 415.2[M+H]+。
实例57
合成I-58
合成方案：
步骤1：4-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(50mg，120.07μmol，1当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(26.84mg，144.09μmol，1.2当量)和T3P(382.06mg，600.37μmol，357.06μL，50％，5当量)于吡啶(1mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。反应混合物用水(5mL)淬灭且用EtOAc(10mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩至干，得到呈棕色固体状的4-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，粗)，其未经进一步纯化直接用于下一步中。
步骤2：[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮(I-58)
向4-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，171.04μmol，1当量)于MeOH(3mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(4M，3mL)且接着将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：20％-50％，10分钟)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈灰白色固体状的[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮(19.42mg，39.99μmol，23.4％产率，99.8％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.80(s，1H)，9.12(s，1H)，8.69(d，J＝2.8Hz，1H)，8.41(t，J＝6.0Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.23-8.16(m，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(d，J＝2.4Hz，1H)，7.05(t，J＝7.2Hz，1H)，7.00-6.95(m，1H)，6.77(s，1H)，3.87(q，J＝6.8Hz，2H)，3.54(m，4H)，3.13(t，J＝7.2Hz，2H)，2.77-2.73(m，4H)；ES-LCMS m/z 485.2[M+H]+。
实例58
合成I-59
合成方案：
步骤1：4，6-二氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2-胺
在冰浴和N2气氛下向2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(666.18mg，4.16mmol，1.05当量)于无水THF(10mL)中的悬浮液中添加NaH(223.55mg，5.59mmol，60％于矿物油中，1.41当量)。在搅拌30分钟后，悬浮液冷却至-60℃且逐滴添加4，6-二氯-2-甲基磺酰基-嘧啶(900mg，3.96mmol，1.0当量)于无水THF(10mL)中的溶液且维持温度低于-55℃。将所得混合物在-55℃下搅拌1小时。将反应混合物缓慢倾倒至水(100mL)中且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.45)来纯化，得到呈白色固体状的4，6-二氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2-胺(840mg，2.68mmol，67.6％产率，98.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.04(s，1H)，7.68(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36(d，J＝7.9Hz，1H)，7.23(dt，J＝1.1，7.6Hz，1H)，7.19-7.14(m，1H)，6.98(d，J＝2.2Hz，1H)，6.59(s，1H)，5.74(s，1H)，3.83-3.73(m，2H)，3.07(t，J＝6.8Hz，2H)；ES-LCMSm/z 307.0，309.0[M+H]+。
步骤2：4-氯-6-(环戊氧基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2-胺
向NaH(30.63mg，765.68μmol，60％于矿物油中，1.2当量)于THF(3mL)中的溶液中添加环戊醇(57.71mg，669.97μmol，60.81μL，1.05当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。将4，6-二氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2-胺(200mg，638.07μmol，1当量)添加至以上溶液中且将混合物在15℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的4-氯-6-(环戊氧基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2-胺(170mg，309.66μmol，48.5％产率，65.0％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.03(s，1H)，7.66(t，J＝7.5Hz，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25-7.19(m，1H)，7.18-7.10(m，1H)，7.08-7.02(m，1H)，6.60(s，1H)，5.98(s，1H)，5.31(m，1H)，3.80-3.72(m，2H)，3.11-3.04(m，2H)，2.01-1.54(m，8H)；ES-LCMS m/z 357.1，358.1[M+H]+。
步骤3：4-(环戊氧基)-6-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2-胺(I-59)
将4-氯-6-(环戊氧基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2-胺(170mg，304.89μmol，1当量)、(5-氟-3-吡啶基)硼酸(128.88mg，914.67μmol，3当量)、Cs2CO3(298.02mg，914.67μmol，3.0当量)和Pd(dppf)Cl2(22.31mg，30.49μmol，0.1当量)于1，4-二噁烷(6mL)和水(1.2mL)中置于微波管中。将密封管在微波下在80℃下加热30分钟。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释且经硅藻土垫过滤。滤液在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.40)来纯化，接着通过制备型HPLC(HCl条件，柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：48％-78％，10min)再次纯化。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的4-(环戊氧基)-6-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2-胺(25.91mg，48.46μmol，15.9％产率，98.5％纯度，3HCl盐)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.13(s，1H)，8.88(s，1H)，8.64(s，1H)，8.40(d，J＝7.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.20(t，J＝7.4Hz，1H)，7.15-7.09(m，1H)，6.32(s，1H)，5.27(s，1H)，3.85(q，J＝6.5Hz，2H)，3.17(t，J＝6.8Hz，2H)，1.94(d，J＝5.8Hz，2H)，1.84-1.74(m，4H)，1.70-1.62(m，2H)；ES-LCMS m/z 418.2[M+H]+。
实例59
合成I-60
合成方案：
步骤1：2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-哌嗪-1-基-嘧啶-4-胺
将6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-4-胺(60mg，161.50μmol，1当量)、哌嗪(139.11mg，1.61mmol，10当量)和DIEA(104.36mg，807.49μmol，140.65μL，5当量)于i-PrOH(3mL)中的混合物密封且在微波(4巴)下在150℃下照射2小时。将反应混合物在减压下浓缩至干，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini C18250×50mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：8％-38％，10分钟)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-哌嗪-1-基-嘧啶-4-胺(60.34mg，106.30μmol，65.8％产率，99.2％纯度，4HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.05(s，1H)，8.77(d，J＝2.8Hz，1H)，8.33(d，J＝9.2Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.12-7.07(m，1H)，7.06-7.01(m，1H)，5.58(br s，1H)，3.86-3.72(m，6H)，3.27-3.24(m，4H)，3.14(t，J＝6.0Hz，2H)；ES-LCMS m/z418.1[M+H]+。
实例60
合成I-61
合成方案：
步骤1：5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-N-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-61)
向5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(60mg，144.09μmol，1当量)于无水DCM(5mL)中的溶液中添加DIEA(55.87mg，432.27μmol，75.29μL，3当量)、HATU(136.97mg，360.22μmol，2.5当量)和甲胺盐酸盐(19.46mg，288.18μmol，2当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。添加H2O(10mL)，混合物用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC(MeCN/H2O作为洗脱剂，酸性条件，仪器：菲罗门Gemini C18 250×50mm×10μm/流动相：水(0.05％HCl)-ACN/梯度：10分钟内B从35％至65％/流速：25mL/min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-N-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(19.25mg，35.73μmol，24.79％产率，100％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.73(d，J＝12.5Hz，2H)，8.47(s，1H)，7.94(d，J＝9.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝3.0，6.0Hz，1H)，7.15(dd，J＝2.9，6.1Hz，1H)，7.07-7.02(m，2H)，6.97(s，1H)，6.07(s，1H)，3.97(t，J＝6.0Hz，2H)，3.23(t，J＝6.1Hz，2H)，3.04-2.99(m，3H)；ES-LCMS m/z 452.1[M+Na]+。
实例61
合成I-62
合成方案：
步骤1：2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-(1-哌啶基)嘧啶-4-胺(I-62)
将6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-4-胺(60.61mg，163.13μmol，1.0当量)、哌啶(862.20mg，10.13mmol，1mL，62.07当量)和DIEA(63.25mg，489.39μmol，85.24μL，3.0当量)于i-PrOH(3mL)中置于微波管中。将密封管在微波下在150℃下加热3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(HCl条件；柱：菲罗门Gemini C18 250×50mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：30％-60％，10min)来纯化且冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-(1-哌啶基)嘧啶-4-胺(33.57mg，63.84μmol，39.1％产率，100.0％纯度，3HCl盐)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.92(s，1H)，9.29(s，1H)，8.83(s，1H)，8.52(d，J＝6.8Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.59(d，J＝7.7Hz，1H)，7.40-7.25(m，2H)，7.16-6.91(m，2H)，5.77(s，1H)，4.17(s，4H)，3.63(d，J＝6.6Hz，2H)，3.02(t，J＝6.7Hz，2H)，1.75-1.47(m，6H)；ES-LCMS m/z 417.2[M+H]+。
实例62
合成I-63
合成方案：
步骤1：2-(5-氟-3-吡啶基)-N6-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N4，N4-二甲基-嘧啶-4，6-二胺(I-63)
将含6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-4-胺(80.81mg，217.51μmol，1.0当量)、N-甲基甲胺(177.36mg，2.18mmol，10当量，HCl盐)和DIEA(168.66mg，1.31mmol，227.31μL，6.0当量)的i-PrOH(3mL)置于微波管中。将密封管在微波下在150℃下加热3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(HCl条件；柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：20％-50％，10分钟)来纯化且冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-N6-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N4，N4-二甲基-嘧啶-4，6-二胺(28.13mg，56.54μmol，26.0％产率，97.7％纯度，3HCl盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.93(s，1H)，9.31(s，1H)，8.85(d，J＝2.0Hz，1H)，8.55(d，J＝8.8Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.60(d，J＝7.7Hz，1H)，7.42-7.25(m，2H)，7.10-7.04(m，1H)，7.02-6.96(m，1H)，5.59(s，1H)，4.04(s，6H)，3.62(t，J＝6.7Hz，2H)，3.03(t，J＝6.7Hz，2H)；ES-LCMS m/z 377.2[M+H]+。
实例63
合成I-64
合成方案：
步骤1：2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-吗啉基-嘧啶-4-胺(I-64)
向6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-4-胺(60mg，161.50μmol，1当量)于i-PrOH(1.5mL)中的溶液中添加DIEA(208.72mg，1.61mmol，281.29μL，10当量)、吗啉(281.39mg，3.23mmol，284.24μL，20当量)。将混合物在微波下在150℃下搅拌1.5小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：25％-55％，10分钟)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-吗啉基-嘧啶-4-胺(53.33mg，101.03μmol，62.5％产率，100％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.87(s，1H)，9.30(s，1H)，8.86-8.32(m，2H)，7.59(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.11-7.04(m，1H)，7.03-6.94(m，1H)，5.70(s，1H)，3.78-3.60(m，11H)，3.01(t，J＝7.1Hz，2H)；ES-LCMS m/z 419.2[M+H]+。
实例64
合成I-65
合成方案：
步骤1：[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-吗啉基-甲酮(I-65)
向5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(40mg，96.06μmol，1当量)于吡啶(3mL)中的溶液中添加T3P(122.26mg，192.12μmol，114.26μL，50％，2当量)和吗啉(16.74mg，192.12μmol，16.91μL，2.0当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。反应混合物通过添加水(50mL)淬灭，接着用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini C18 250×50mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：30％-60％，10min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-吗啉基-甲酮(19.50mg，32.66μmol，34.0％产率，99.6％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.71-8.59(m，2H)，8.34(s，1H)，7.73(d，J＝9.3Hz，1H)，7.63(d，J＝7.7Hz，1H)，7.14(d，J＝7.7Hz，1H)，7.05-6.90(m，3H)，6.06(s，1H)，3.97(t，J＝6.1Hz，2H)，3.75(s，8H)，3.22(t，J＝5.8Hz，2H)；ES-LCMS m/z 486.2[M+H]+。
实例65
合成I-66
合成方案：
步骤1：7-氟-2-甲基-3-甲基硫基-1H-吲哚
最初将2-氟苯胺(0.9g，8.10mmol，782.61μL，1当量)和1-甲基硫基丙-2-酮(371.24mg，3.56mmol，0.44当量)引入乙酸正丁酯(4ml)中且在N2下冷却至-30℃。逐滴添加硫酰氯(437.28mg，3.24mmol，323.91μL，0.4当量)于乙酸正丁酯(4ml)中的溶液。将混合物在-30℃下搅拌2小时。在0℃下反应混合物通过添加水(50mL)淬灭，接着用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至10/1，TLC：PE/EtOAc＝20/1，Rf＝0.34)来纯化，得到呈红棕色油状的产物7-氟-2-甲基-3-甲基硫基-1H-吲哚(1g，4.56mmol，56.3％产率，89.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.31(s，1H)，7.45(d，J＝7.7Hz，1H)，7.07(dt，J＝4.7，7.9Hz，1H)，6.89(dd，J＝7.8，10.9Hz，1H)，2.56(s，3H)，2.27(s，3H)；ES-LCMS m/z195.9[M+H]+。
步骤2：7-氟-2-甲基-1H-吲哚
向7-氟-2-甲基-3-甲基硫基-1H-吲哚(737.08mg，3.36mmol，1当量)于TFA(8mL)中的溶液中添加2-硫基苯甲酸(1.30g，8.40mmol，2.5当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。TLC(PE/EtOAc＝20/1，Rf＝0.40)显示起始物质完全消耗且形成新斑点。反应混合物通过添加水(100mL)淬灭，接着通过1N NaOH水溶液调节pH至10，用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至10/1，TLC：PE/EtOAc＝20/1，Rf＝0.40)来纯化，得到呈黄色油状的7-氟-2-甲基-1H-吲哚(400mg，2.09mmol，62.3％产率，78.0％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.33(s，1H)，7.20(d，J＝7.5Hz，1H)，6.92-6.74(m，2H)，6.19(s，1H)，2.38(s，3H)；ES-LCMS m/z未发现正确质量。
步骤3：7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-甲醛
在N2下在-20℃下经10分钟的时间向DMF溶液(10mL)中逐滴添加POCl3(481.07mg，3.14mmol，291.56μL，2.0当量)。1小时后，将含7-氟-2-甲基-1H-吲哚(300mg，1.57mmol，1当量)的DMF(2mL)添加至以上溶液中，在此期间温度维持低于-20℃。将反应混合物在15℃下搅拌1小时。反应混合物通过添加NaHCO3水溶液(50mL)淬灭，接着用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.40)来纯化，得到呈黄色固体状的7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(200mg，936.93μmol，59.7％产率，83.0％纯度)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.44(s，1H)，10.08(s，1H)，7.85(d，J＝7.7Hz，1H)，7.13(dt，J＝5.1，7.8Hz，1H)，7.02(dd，J＝7.9，11.2Hz，1H)，2.70(s，3H)；ES-LCMS m/z 177.9[M+H]+。
步骤4：7-氟-2-甲基-3-[(E)-2-硝基乙烯基]-1H-吲哚
向7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(200mg，936.93μmol，1当量)于硝基甲烷(8mL)中的溶液中添加NH4OAc(216.66mg，2.81mmol，3当量)。将混合物在110℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物。残余物溶于EtOAc(50mL)中，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到粗物质，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.61)来纯化，得到呈黄色固体状的7-氟-2-甲基-3-[(E)-2-硝基乙烯基]-1H-吲哚(150mg，619.89μmol，66.2％产率，91.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.82(br s，1H)，8.32(d，J＝13.5Hz，1H)，7.76(d，J＝13.5Hz，1H)，7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，7.25-7.16(m，1H)，7.01(dd，J＝8.2，10.6Hz，1H)，2.67(s，3H)；ES-LCMS m/z 220.9[M+H]+。
步骤5：2-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺
在0℃下向7-氟-2-甲基-3-[(E)-2-硝基乙烯基]-1H-吲哚(150mg，619.89μmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加LAH(1M THF溶液，3.10mL，5当量)。添加后，将混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物用THF(50mL)稀释，在0℃下通过依序添加水(0.05mL)、NaOH水溶液(0.05mL，10％于水中)和水(0.15mL)淬灭。在搅拌30分钟后，混合物经硅藻土过滤，滤液在减压下浓缩，得到呈黄色油状的粗2-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(100mg，436.97μmol，70.5％产率，84.0％纯度)，其未经进一步纯化直接用于下一步中。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，6.93-6.82(m，1H)，6.72(dd，J＝7.9，11.4Hz，1H)，2.90-2.80(m，4H)，2.39(s，3H)；ES-LCMS m/z 193.2[M+H]+。
步骤6：N-[2-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-66)
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(40.82mg，137.59μmol，1当量)于i-PrOH(3mL)中的溶液中添加DIEA(53.35mg，412.76μmol，71.89μL，3.0当量)和2-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(37.78mg，165.11μmol，1.2当量)。将混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Gemini150×25×5μm；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：70％-100％，10分钟)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的N-[2-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(20.36mg，45.36μmol，33.0％产率，99.5％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.58(s，1H)，8.45(d，J＝2.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.64-7.57(m，1H)，7.37(d，J＝7.9Hz，1H)，6.96(dt，J＝4.6，7.8Hz，1H)，6.69(dd，J＝7.8，11.6Hz，1H)，5.76(s，1H)，3.83(t，J＝6.2Hz，2H)，3.29-3.22(m，1H)，3.13(t，J＝6.1Hz，2H)，2.11(s，3H)，1.38(d，J＝7.1Hz，6H)；ES-LCMS m/z 447.2[M+H]+。
实例66
合成I-67
合成方案：
步骤1：2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺(I-67)
向6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-4-胺(60mg，161.50μmol，1当量)和1-甲基哌嗪(24.26mg，242.25μmol，26.87μL，1.5当量)于i-PrOH(5mL)中的溶液中添加DIEA(62.62mg，484.49μmol，84.39μL，3.0当量)。将混合物在110℃下搅拌16小时。LC-MS显示83％起始物质剩余且检测到17％所需化合物。混合物溶于微波管中。添加1-甲基哌嗪(500mg，5mmol)。混合物用N2净化1分钟。将密封管在微波下在150℃下加热3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：42％-72％，10分钟)来纯化，接着冻干，得到呈白色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺(49.11mg，113.81μmol，70.5％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.82(br s，1H)，9.30(s，1H)，8.64(d，J＝2.9Hz，1H)，8.32(d，J＝10.1Hz，1H)，7.59(d，J＝7.7Hz，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)，7.20(d，J＝2.0Hz，1H)，7.07(t，J＝7.2Hz，1H)，6.98(t，J＝7.4Hz，2H)，5.59(br s，1H)，3.60(br s，2H)，3.51(brs，4H)，2.97(t，J＝7.3Hz，2H)，2.37(d，J＝4.2Hz，4H)，2.20(s，3H)；ES-LCMS m/z 432.2[M+H]+。
实例67
合成I-68
合成方案：
步骤1：[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(I-68)
向5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(50mg，120.07μmol，1当量)和1-甲基哌嗪(18.04mg，180.11μmol，19.98μL，1.5当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加HATU(54.79mg，144.08μmol，1.2当量)和DIEA(46.55mg，360.21μmol，62.74μL，3.0当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。LC-MS显示42％起始物质剩余且检测到51％所需化合物。添加1-甲基哌嗪(18.04mg，180.11μmol，19.98μL，1.5当量)、HATU(54.79mg，144.08μmol，1.2当量)、DIEA(46.55mg，360.21μmol，62.74μL，3.0当量)和DMF(2mL)。将混合物在25℃下搅拌5小时。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，用DCM(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：36％-66％，10分钟)来纯化，接着冻干，得到呈淡黄色固体状的[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(15.94mg，31.97μmol，26.6％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.63(s，1H)，8.48(d，J＝2.9Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.71-7.62(m，2H)，7.19-7.13(m，1H)，7.07-6.95(m，3H)，6.05(s，1H)，3.90(t，J＝6.2Hz，2H)，3.75(br s，4H)，3.19(t，J＝6.1Hz，2H)，2.54(br s，4H)，2.33(s，3H)；ES-LCMS m/z 499.2[M+H]+。
实例68
合成I-69
合成方案：
步骤1：N-[2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-嘌呤-6-胺(I-69)
向6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-嘌呤(50mg，164.55μmol，当量)于i-PrOH(3mL)中的溶液中添加DIEA(106.33mg，822.73μmol，143.31μL，5当量)和2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(37.96mg，197.46μmol，1.2当量)。将混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Synergi C18 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：45％-75％，10min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的N-[2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-嘌呤-6-胺(32.52mg，58.40μmol，35.5％产率，100.0％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.35(s，1H)，8.93(s，1H)，8.77(s，1H)，8.62(d，J＝9.3Hz，1H)，7.15-6.94(m，2H)，6.63(t，J＝8.0Hz，1H)，5.10-4.99(m，1H)，4.04(m，2H)，3.09(t，J＝6.6Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.71(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 448.0[M+H]+。
实例69
合成I-70
合成方案：
步骤1：5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-70)
向2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(29.28mg，182.74μmol，1.2当量)于i-PrOH(3mL)中的溶液中添加DIEA(59.04mg，456.85μmol，79.57μL，3当量)和7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(40mg，152.28μmol，1当量)。将混合物在N2气氛下在50℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除i-PrOH，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Synergi C18 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：35％-65％，10min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(32.43mg，65.15μmol，42.8％产率，99.6％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.72(d，J＝2.6Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.10(s，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.16-7.10(m，1H)，6.98(s，1H)，6.97-6.92(m，1H)，6.85(m，1H)，5.76(s，1H)，4.06-3.99(m，2H)，3.24-3.19(m，2H)，2.30(s，3H)；ES-LCMS m/z 387.0[M+H]+。
实例70
合成I-71
合成方案：
步骤1：N-[2-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-嘌呤-6-胺(I-71)
向6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-嘌呤(41.67mg，137.12μmol，1当量)于i-PrOH(3mL)中的溶液中添加DIEA(53.16mg，411.37μmol，71.65μL，3.0当量)、2-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(37.66mg，164.55μmol，1.2当量)。将混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：46％-76％，10min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的N-[2-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-嘌呤-6-胺(27.83mg，49.98μmol，36.4％产率，100.0％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.30(s，1H)，8.80(s，1H)，8.74(dd，J＝1.1，2.9Hz，1H)，8.61-8.56(m，1H)，7.28(d，J＝7.9Hz，1H)，6.84(dt，J＝4.7，7.9Hz，1H)，6.63(dd，J＝7.9，11.7Hz，1H)，5.03(td，J＝6.9，13.6Hz，1H)，4.04(m，2H)，3.12(t，J＝6.6Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.70(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 447.9[M+H]+。
实例71
合成I-72
合成方案：
步骤1：2，4-二氯-6-异丙氧基-嘧啶
向i-PrOH(344.04mg，5.72mmol，438.27μL，1.05当量)于THF(8mL)中的溶液中添加NaH(261.69mg，6.54mmol，60％于矿物油中，1.2当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。将2，4，6-三氯嘧啶(1g，5.45mmol，625.00μL，1.0当量)添加至以上溶液中且将混合物在15℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除THF。将残余物用水(150mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且滤液在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至50/1，TLC：PE/EtOAc＝100/1，Rf＝0.20)来纯化，得到呈无色油状的4，6-二氯-2-异丙氧基-嘧啶(347mg，粗)和2，4-二氯-6-异丙氧基-嘧啶(173mg，粗)的混合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.00(s，1H)，5.35-5.23(m，1H)，1.40(d，J＝6.2Hz，6H)；ES-LCMS m/z 207.1，209.1[M+H]+。
步骤2：4-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-异丙氧基-嘧啶-2-胺
向(2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(680.92mg，4.25mmol，2.2当量)和2，4-二氯-6-异丙氧基-嘧啶(100mg，482.96μmol，0.25当量)于i-PrOH(5mL)中的溶液中添加DIEA(749.01mg，5.80mmol，1.01mL，3.0当量)和4，6-二氯-2-异丙氧基-嘧啶(200mg，965.92μmol，0.5当量)。将混合物在26℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf1＝0.55，Rf2＝0.45)来纯化，得到呈黄色固体状的4-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-异丙氧基-嘧啶-2-胺(90mg，220.37μmol，11.4％产率，81.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.05(s，1H)，7.68-7.61(m，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25-7.19(m，1H)，7.16-7.10(m，1H)，7.05(s，1H)，5.97(s，1H)，3.78-3.69(m，2H)，3.10-3.03(m，2H)，1.33(d，J＝5.3Hz，6H)；ES-LCMS m/z 331.1，332.1[M+H]+。
步骤3：4-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-异丙氧基-嘧啶-2-胺(I-72)
将4-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-异丙氧基-嘧啶-2-胺(90.00mg，220.37μmol，1当量)、(5-氟-3-吡啶基)硼酸(62.10mg，440.73μmol，2当量)、Cs2CO3(215.40mg，661.10μmol，3.0当量)和Pd(dppf)Cl2(16.12mg，22.04μmol，0.1当量)于1，4-二噁烷(3mL)和水(0.6mL)中置于微波管中。将密封管在微波下在120℃下加热30分钟。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释且经硅藻土垫过滤。滤液在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(HCl条件，柱：柱：菲罗门Synergi C18 150×30mm×4μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：37％-67％，12min)来纯化且冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的4-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-异丙氧基-嘧啶-2-胺(52.48mg，104.79μmol，47.5％产率，100.0％纯度，3HCl盐)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.75(m，2H)，8.06(s，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.12-7.06(m，1H)，7.04-6.99(m，1H)，6.62(s，1H)，5.18(s，1H)，3.92(t，J＝6.5Hz，2H)，3.15(t，J＝6.5Hz，2H)，1.36(d，J＝6.3Hz，6H)；ES-LCMS m/z 392.2[M+H]+。
实例72
合成I-73
合成方案：
步骤1：2-甲基-3-氧代基-丙腈
向DIPA(1.84g，18.16mmol，2.57mL，1当量)于THF(20mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M正己烷溶液，7.63mL，1.05当量)。将混合物在-65℃下搅拌30分钟。将丙腈(1g，18.16mmol，1.30mL，1当量)于THF(10mL)中的溶液逐滴添加至以上混合物中。将混合物在N2气氛下在-65℃下搅拌30分钟。逐滴添加甲酸乙酯(1.41g，19.06mmol，1.53mL，1.05当量)于THF(10mL)中的溶液且将其在-65℃下搅拌3小时。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.45)显示检测到一个主要新斑点。反应混合物通过在-65℃下添加1N HCl溶液(50mL)淬灭，用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且滤液在减压下浓缩，得到呈黄色油状的2-甲基-3-氧代基-丙腈(1.1g，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.60(s，1H)，3.54(d，J＝7.5Hz，1H)，1.55(s，3H)。
步骤2：4-甲基-1H-吡唑-5-胺
向2-甲基-3-氧代基-丙腈(1.1g，13.24mmol，1当量)于EtOH(12mL)中的溶液中添加AcOH(1.39g，23.17mmol，1.32mL，1.75当量)和肼(550.00mg，17.16mmol，620.77μL，1.3当量)。将混合物在90℃下搅拌12小时。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.10)显示检测到一个主要新斑点。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，将其用NaHCO3溶液(100mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且滤液在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(DCM/MeOH＝100/1至10/1，TLC：PE/EtOAc＝10/1，Rf＝0.75)来纯化，得到呈黄色油状的化合物4-甲基-1H-吡唑-5-胺(230mg，2.37mmol，17.9％产率，粗)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.13(s，1H)，1.94-1.92(m，3H)。
步骤3：5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇
向3-(5-氟-3-吡啶基)-3-氧代基-丙酸甲酯(400mg，1.99mmol，1当量)于AcOH(6mL)中的溶液中添加4-甲基-1H-吡唑-5-胺(230mg，2.37mmol，1.19当量)。将混合物在120℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈黄色油状的5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(500mg，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。ES-LCMS m/z245.2[M+H]+。
步骤4：7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(500mg，655.14μmol，1当量)于POCl3(5mL)中的溶液在120℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除POCl3。残余物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.40)来纯化，得到呈黄色固体状的7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(145mg，552.02μmol，84.3％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.10(s，1H)，8.60(d，J＝2.6Hz，1H)，8.24(dd，J＝1.8，9.3Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.39(s，1H)，2.47(s，3H)；ES-LCMS m/z 262.9，264.9[M+H]+。
步骤5：5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-N-[2-(2，5，7-三氟-1H-吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-73)
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(40mg，152.28μmol，1当量)于i-PrOH(3mL)中的溶液中添加DIEA(157.45mg，1.22mmol，212.19μL，8.0当量)和2-(5，7-二氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(54.87mg，182.74μmol，1.2当量，乙二酸盐)。将混合物在50℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(HCl条件；柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：42％-62％，10min)来纯化且冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的化合物5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-N-[2-(2，5，7-三氟-1H-吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(15.56mg，27.91μmol，18.3％产率，98.6％纯度，3HCl盐)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.75(d，J＝2.4Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.11(s，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.00(dd，J＝2.2，9.3Hz，1H)，6.44(ddd，J＝2.2，9.5，11.2Hz，1H)，5.75(s，1H)，4.00(t，J＝5.7Hz，2H)，3.16-3.10(m，2H)，2.31(s，3H)，2.15(s，3H)；ES-LCMS m/z 437.2[M+H]+。
实例73
合成I-74
合成方案：
步骤1：N-[2-(5，7-二氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-(5-氟-3-吡啶基)-6-异丙氧基-嘧啶-4-胺(I-74)
将4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-6-异丙氧基-嘧啶(90mg，322.77μmol，1.0当量)、2-(5，7-二氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(145.37mg，484.15μmol，1.5当量，乙二酸盐)和DIEA(333.71mg，2.58mmol，449.75μL，8当量)于i-PrOH(5mL)中置于微波管中。将密封管在微波下在150℃下加热6小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.50)来纯化且接着通过制备型HPLC(HCl条件；柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：60％-90％，10分钟)再纯化并冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的N-[2-(5，7-二氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-(5-氟-3-吡啶基)-6-异丙氧基-嘧啶-4-胺(26.48mg，48.07μmol，14.9％产率，100％纯度，3HCl盐)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.10(s，1H)，8.71(d，J＝2.6Hz，1H)，8.27(s，1H)，6.99(d，J＝9.3Hz，1H)，6.54(t，J＝9.9Hz，1H)，5.69(s，1H)，5.05(s，1H)，3.74(m，2H)，2.97(t，J＝6.6Hz，2H)，2.34(s，3H)，1.37(d，J＝6.2Hz，6H)；ES-LCMSm/z 442.2[M+H]+。
实例74
合成I-75a、I-75b和I-75c
合成方案：
步骤1：N-(2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向N-(4-氧代基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1g，4.69mmol，1.00mL，1当量)于DCM(30mL)中的溶液中添加MgSO4(564.38mg，4.69mmol，1当量)和苯基肼(507.05mg，4.69mmol，460.96μL，1当量)。将混合物在28℃下搅拌2小时。接着滤去MgSO4，滤液在减压下蒸发。使所得棕色油状物溶于甲苯(20mL)中，添加ZnCl2(3.20g，23.44mmol，5当量)，将混合物在110℃下加热4小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.30)来纯化，得到呈黄色固体状的化合物N-(2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.96mmol，41.7％产率，80.0％纯度)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，7.23(td，J＝0.9，7.9Hz，1H)，7.04-6.97(m，1H)，6.97-6.90(m，1H)，3.92-3.79(m，1H)，2.92-2.78(m，2H)，2.57-2.31(m，2H)，1.93-1.68(m，2H)，1.47(s，9H)；ES-LCMS m/z 231.1[M-t-Bu+H]+。
步骤2：2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺
向N-(2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.96mmol，1当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(3.08g，27.01mmol，2.0mL，13.81当量)。将混合物在28℃下搅拌2小时。TLC(PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0)指示起始物质完全消耗且形成一个新斑点。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，将其用水(30mL)稀释，通过1％NaOH溶液调至pH＝10。将混合物用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且滤液在减压下浓缩，得到呈黑棕色固体状的2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(400mg，1.80mmol，92.3％产率，84.0％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.80(s，1H)，7.44(d，J＝7.7Hz，1H)，7.27-7.23(m，1H)，7.13-7.04(m，2H)，3.34-3.24(m，1H)，3.07-2.97(m，1H)，2.81(t，J＝6.4Hz，2H)，2.50-2.43(m，1H)，2.13-2.05(m，1H)，1.84-1.76(m，1H)；ES-LCMSm/z 187.0[M+H]+。
步骤3：(3S)-N-[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-75b)和(3R)-N-[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-75a)
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(153.06mg，515.96μmol，1.0当量)于i-PrOH(10mL)中的溶液中添加DIEA(200.05mg，1.55mmol，269.60μL，3.0当量)和2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(145.09mg，654.35μmol，1.27当量)。将混合物在50℃下搅拌15小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.80)来纯化。化合物通过SFC(条件：柱：AD(250mm×30mm，5μm)；流动相：[0.1％NH3H2O EtOH]；B％：45％-45％，min)来分离。分离后的溶液浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC(HCl条件；柱：菲罗门Synergi C18 150×30mm×4μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：60％-90％，12min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的对映异构体(36.18mg，65.79μmol，12.8％产率，100.0％纯度，3HCl盐)(Rt＝4.768min，ee％＝100.0和[α]29 D＝-3.430(i-ProH，c＝0.107g/100mL))；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.00(s，1H)，8.78(s，1H)，8.36-8.29(m，1H)，8.24(d，J＝1.3Hz，1H)，7.38(d，J＝7.7Hz，1H)，7.27(d，J＝7.9Hz，1H)，7.08-6.93(m，3H)，4.63(s，1H)，3.43-3.32(m，2H)，3.18-2.93(m，3H)，2.43-2.26(m，2H)，1.40(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 441.2[M+H]+；和呈黄色固体状的另一对映异构体(36.49mg，66.36μmol，12.9％产率，100.0％纯度，3HCl盐)(Rt＝5.778min，ee％＝96.4和[α]29 D＝+3.121(i-ProH，c＝0.104g/100mL))。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.03(s，1H)，8.73(d，J＝2.6Hz，1H)，8.36-8.30(m，1H)，8.18(s，1H)，7.38(d，J＝7.7Hz，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.04(dt，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.00-6.93(m，2H)，4.60(s，1H)，3.40-3.32(m，2H)，3.16-2.92(m，3H)，2.43-2.24(m，2H)，1.40(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 441.3[M+H]+。
实例75
合成I-77
合成方案：
步骤1：5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-甲醛
在N2气氛下在-20℃下经10分钟的时间向DMF(40mL)逐滴添加POCl3(4.11g，26.82mmol，2.49mL，2当量)。搅拌1小时后，将5-氟-2-甲基-1H-吲哚(2g，13.41mmol，1当量)添加至以上溶液中，在此期间温度维持低于-20℃。反应混合物升温至15℃且搅拌1小时。反应混合物通过饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.67)来纯化，得到呈黄色固体状的5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(1.3g，5.73mmol，42.7％产率，78.1％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.17(s，1H)，8.39(br s，1H)，7.93(d，J＝9.0Hz，1H)，7.08-6.89(m，1H)，2.75(s，3H)；ES-LCMSm/z 178.0[M+H]+。
步骤2：5-氟-2-甲基-3-[(E)-2-硝基乙烯基]-1H-吲哚
向5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(1.1g，4.85mmol，1当量)于硝基甲烷(45mL)中的溶液中添加NH4OAc(1.12g，14.54mmol，3当量)。将混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除硝基甲烷。将残余物用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的5-氟-2-甲基-3-[(E)-2-硝基乙烯基]-1H-吲哚(0.92g，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步；ES-LCMS m/z 221.0[M+H]+。
步骤3：2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺
在0℃下向5-氟-2-甲基-3-[(E)-2-硝基乙烯基]-1H-吲哚(1.40g，6.36mmol，1当量)于THF(30mL)中的溶液中添加LAH(1M，31.79mL，5当量)。添加后，将混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物用THF(10mL)稀释且接着在0℃下通过依序添加水(1.4mL)、10％NaOH(1.4mL)和水(4.2mL)淬灭。在搅拌30分钟后，混合物经硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩，得到呈黄色油状的2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(1.0g，粗)，其未经进一步纯化直接用于下一步中。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.14(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.07(dd，J＝10.0Hz，1H)，6.72(td，J＝5.0，9.1Hz，1H)，2.85-2.74(m，4H)，2.33(s，3H)；ES-LCMS m/z 192.1[M+H]+。
步骤4：N-[2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-77)
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(64.30mg，216.75μmol，1当量)于i-PrOH(5mL)中的溶液中添加DIEA(140.07mg，1.08mmol，188.77μL，5当量)和2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(50mg，260.10μmol，1.2当量)。将混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除i-PrOH，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：50％-80％，7min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的N-[2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(17.49mg，31.46μmol，14.5％产率，100.0％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.75(d，J＝2.4Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.21(s，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，1H)，7.07(dd，J＝2.3，9.8Hz，1H)，6.95(dd，J＝4.4，8.6Hz，1H)，6.59(J＝2.4，9.0Hz，1H)，5.71(s，1H)，4.03-3.95(m，2H)，3.28-3.20(m，1H)，3.16-3.09(m，2H)，2.16(s，3H)，1.34(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 447.1[M+H]+。
实例76
合成I-78
合成方案：
步骤1：5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-78)
将5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(35mg，84.05μmol，1当量)、HATU(63.92mg，168.10μmol，2当量)、DIEA(32.59mg，252.16μmol，43.92μL，3当量)和NH4Cl(13.49mg，252.16μmol，3当量)于DMF(5mL)中的混合物在25℃下搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：36％-56％，10min)来纯化，冻干，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(16.47mg，31.08μmol，37.0％产率，99.0％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.85(s，1H)，8.73(s，1H)，8.51(s，1H)，8.03(d，J＝9.2Hz，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04-7.01(m，2H)，6.95(s，1H)，6.08(s，1H)，3.98(t，J＝5.6Hz，2H)，3.22(t，J＝5.6Hz，2H)；ES-LCMS m/z 416.2[M+H]+。
实例77
合成I-79
合成方案：
步骤1：2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-N-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘌呤-6-胺(I-79)
将6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-嘌呤(52.08mg，171.40μmol，1当量)、2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(29.87mg，171.40μmol，1当量)和DIEA(66.46mg，514.21μmol，89.57μL，3当量)于i-PrOH(3mL)中的混合物在55℃下搅拌19小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Synergi C18 150×30mm×4μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：42％-72％，12min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-N-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘌呤-6-胺(18.99mg，34.91μmol，20.4％产率，99.1％纯度，3HCl盐)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.27-9.11(m，2H)，8.85(s，1H)，8.68(d，J＝8.78Hz，1H)，7.51-7.43(m，1H)，7.07-7.00(m，1H)，6.92-6.83(m，2H)，5.13-5.00(m，1H)，4.07(s，2H)，3.11(t，J＝6.53Hz，2H)，2.27(s，3H)，1.73(d，J＝6.53Hz，6H)；ES-LCMS m/z 430.2[M+H]+。
实例78
合成I-80
合成方案：
步骤1：4，6-二氯-2-异丙氧基-嘧啶
在冰浴和N2气氛下向NaH(248.00mg，6.20mmol，60％于矿物油中，1.41当量)于无水THF(10mL)中的悬浮液中添加i-PrOH(277.91mg，4.62mmol，354.03μL，1.05当量)。在搅拌30分钟后，悬浮液冷却至-60℃且逐滴添加含4，6-二氯-2-甲基磺酰基-嘧啶(1g，4.40mmol，625.00μL，1.0当量)的无水THF(10mL)且维持温度低于-55℃。将所得混合物在-55℃下搅拌1小时。将反应混合物缓慢倾倒至水(100mL)中且用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈黄色油状的4，6-二氯-2-异丙氧基-嘧啶(565mg，2.56mmol，58.2％产率，94％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.02-6.96(m，1H)，5.29(m，1H)，1.40(d，J＝6.0Hz，6H)；ES-LCMS m/z 206.9，208.9[M+H]+。
步骤2：6-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-异丙氧基-嘧啶-4-胺
向4，6-二氯-2-异丙氧基-嘧啶(200mg，907.96μmol，0.5当量)于i-PrOH(6mL)中的溶液中添加DIEA(704.07mg，5.45mmol，948.88μL，3.0当量)和2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(329.00mg，2.05mmol，1.13当量)。将混合物在26℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.45)来纯化，得到呈黄色油状的6-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-异丙氧基-嘧啶-4-胺(290mg，841.57μmol，46.3％产率，96％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.10(s，1H)，7.60(d，J＝7.7Hz，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.24(dt，J＝1.0，7.6Hz，1H)，7.18-7.12(m，1H)，7.05(d，J＝2.4Hz，1H)，5.95(s，1H)，5.26-5.17(m，1H)，3.68(s，2H)，3.08(t，J＝6.6Hz，2H)，1.35(d，J＝6.2Hz，6H)；ES-LCMS m/z 330.9，332.0[M+H]+。
步骤3：6-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-异丙氧基-嘧啶-4-胺(I-80)
将6-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-异丙氧基-嘧啶-4-胺(90mg，261.18μmol，1当量)、(5-氟-3-吡啶基)硼酸(92.00mg，652.94μmol，2.5当量)、Cs2CO3(255.29mg，783.53μmol，3.0当量)和Pd(dppf)Cl2(19.11mg，26.12μmol，0.1当量)于水(1.2mL)和1，4-二噁烷(6mL)中置于微波管中。将密封管在微波下在120℃下加热30分钟。将反应混合物用EtOAc(15mL)稀释且经硅藻土垫过滤。滤液在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(HCl条件，柱：柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：25％-55％，10min)来纯化且冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的6-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-异丙氧基-嘧啶-4-胺(43.81mg，87.48μmol，33.5％产率，100％纯度，3HCl盐)。1H NMR(400MHz，CD3OD+Na2CO3)δppm 8.92(s，1H)，8.53(m，1H)，8.12(m，1H)，7.61(m，1H)，7.33(m，1H)，7.09(d，J＝7.0Hz，2H)，7.02(m，1H)，6.57(s，1H)，5.38-5.26(m，1H)，3.77(m，2H)，3.09(t，J＝7.0Hz，2H)，1.40(d，J＝5.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 392.0[M+H]+。
实例79
合成I-81
合成方案：
步骤1：3-(5-溴-3-吡啶基)-3-氧代基-丙酸甲酯
将5-溴吡啶-3-甲酸(1g，4.95mmol，1当量)和CDI(1.20g，7.43mmol，1.5当量)于THF(10mL)中的混合物在20℃下搅拌1小时，添加TEA(500.93mg，4.95mmol，689.03μL，1当量)，将混合物在20℃下搅拌1小时，接着添加(3-甲氧基-3-氧代基-丙酰基)氧基钾(1+)(1.55g，9.90mmol，2当量)和MgCl2(942.66mg，9.90mmol，406.32μL，2当量)。将混合物在20℃下搅拌11小时。反应混合物用2N HCl调节pH至2，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝10/1至5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.58)来纯化，得到呈白色固体状的3-(5-溴-3-吡啶基)-3-氧代基-丙酸甲酯(554mg，1.50mmol，30.4％产率，70％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.07-9.06(m，1H)，8.95(d，J＝1.6Hz，1H)，8.89(d，J＝2.0Hz，1H)，8.76(d，J＝2.4Hz，1H)，8.53-8.52(m，1H)，8.42(t，J＝2.0Hz，1H)，5.97(s，1H)，3.82(s，3H)，3.74(s，3H)；ES-LCMS m/z 259.9，261.9[M+H]+。
步骤2：5-(5-溴-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇
将3-(5-溴-3-吡啶基)-3-氧代基-丙酸甲酯(300mg，813.74μmol，1当量)和4-异丙基-1H-吡唑-5-胺(122.23mg，976.49μmol，1.2当量)于AcOH(10mL)中的混合物在120℃下搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩，得到呈棕色油状的5-(5-溴-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(450mg，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步中。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.99-8.88(m，1H)，8.74-8.73(m，1H)，8.39-8.37(m，2H)，7.79(s，1H)，3.21-3.20(m，1H)，1.39-1.33(m，6H)；ES-LCMS m/z 333.0，335.0[M+H]+。
步骤3：5-(5-溴-3-吡啶基)-7-氯-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将5-(5-溴-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(450mg，1.35mmol，1当量)于POCl3(8.2g，53.48mmol，4.97mL，39.60当量)中的溶液在110℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝10/1至5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.58)来纯化，得到呈黄色固体状的5-(5-溴-3-吡啶基)-7-氯-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(331mg，847.20μmol，62.7％产率，90％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.20(s，1H)，8.79(d，J＝2.4Hz，1H)，8.59(t，J＝2.4Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.37(s，1H)，3.42(s，1H)，1.45(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 350.9，352.9[M+H]+。
步骤4：5-(5-溴-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺
将5-(5-溴-3-吡啶基)-7-氯-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(60mg，153.57μmol，1当量)、2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(36.91mg，230.36μmol，1.5当量)和DIEA(59.54mg，460.71μmol，80.25μL，3当量)于i-PrOH(10mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型TLC(SiO2，PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.28)来纯化，得到呈黄色固体状的5-(5-溴-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(70mg，117.80μmol，76.7％产率，80％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.21(d，J＝1.6Hz，1H)，8.77(d，J＝2.0Hz，1H)，8.62(s，1H)，7.99-7.95(m，2H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09-6.99(m，2H)，6.66(s，1H)，3.84(q，J＝6.0Hz，2H)，3.27-3.22(m，1H)，3.13-3.10(m，2H)，1.35(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 474.9，476.9[M+H]+。
步骤5：5-[7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]吡啶-3-甲腈(I-81)
将5-(5-溴-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(70mg，117.80μmol，1当量)、Pd(PPh3)4(13.61mg，11.78μmol，0.1当量)和Zn(CN)2(27.67mg，235.60μmol，2当量)于DMF(5mL)中的混合物脱气且用N2净化3次。将混合物在N2气氛下在85℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Gemini 150×255u；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：60％-90％，10分钟)来纯化，得到呈黄色固体状的5-[7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]吡啶-3-甲腈(18.46mg，43.72μmol，37.1％产率，99.819％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.07(d，J＝2.0Hz，1H)，8.86(d，J＝1.6Hz，1H)，7.97(t，J＝2.0Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.18-7.17(m，1H)，7.13-7.10(m，2H)，6.95(s，1H)，5.86(s，1H)，3.87(t，J＝6.0Hz，2H)，3.28-3.19(m，1H)，3.18(t，J＝6.0Hz，2H)，1.37(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 422.0[M+H]+。
实例80
合成I-82a、I-82b和I-82c
合成方案：
步骤1：N-苯甲基-6-甲氧基-萘满-2-胺
向6-甲氧基萘满-2-酮(300mg，1.70mmol，1当量)于无水DCM(5mL)中的溶液中添加苯基甲胺(182.43mg，1.70mmol，185.58μL，1当量)、AcOH(102.23mg，1.70mmol，97.37μL，1当量)和NaBH(OAc)3(541.24mg，2.55mmol，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。添加NaOH水溶液(1M，20mL)且将混合物用DCM(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到粗产物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至10/1，TLC：PE/EtOAc＝2/1，Rf＝0.67)纯化，得到呈棕色油状的N-苯甲基-6-甲氧基-萘满-2-胺(255mg，883.18μmol，51.88％产率，92.6％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.38-7.28(m，4H)，7.26-7.21(m，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(dd，J＝2.5，8.3Hz，1H)，6.61(d，J＝2.4Hz，1H)，3.89(s，2H)，3.75(s，3H)，3.04-2.93(m，2H)，2.91-2.72(m，2H)，2.64-2.50(m，1H)，2.12-1.99(m，1H)，1.62-1.56(m，2H)；ES-LCMS m/z 268.2[M+H]+。
步骤2：6-甲氧基萘满-2-胺
在N2气氛下向N-苯甲基-6-甲氧基-萘满-2-胺(255mg，883.18μmol，1当量)于无水EtOH(10mL)和无水THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，255mg)。将悬浮液脱气且用H2净化3次。将混合物在H2(50psi)下在50℃下搅拌8小时。将混合物过滤且浓缩，得到呈黑色油状的粗产物6-甲氧基萘满-2-胺(210mg，874.40μmol，99.0％产率，73.8％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68-6.64(m，1H)，6.62(d，J＝2.4Hz，1H)，3.74-3.71(m，3H)，3.10(ddt，J＝3.3，5.1，10.2Hz，1H)，2.93(dd，J＝4.1，15.5Hz，1H)，2.88-2.81(m，2H)，2.49(dd，J＝9.8，15.5Hz，1H)，2.06-1.97(m，1H)，1.64-1.51(m，1H)；ES-LCMS m/z 178.3[M+H]+。
步骤3：2-氨基萘满-6-醇
将6-甲氧基萘满-2-胺(210mg，874.39μmol，1当量)于HBr溶液(5mL)中的溶液在100℃下搅拌8小时。浓缩混合物，得到呈棕色固体状的粗产物2-氨基萘满-6-醇(195mg，350.66μmol，40.10％产率，43.9％纯度，HBr)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.58(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.53(s，1H)，3.54-3.44(m，1H)，3.06(dd，J＝5.1，15.4Hz，1H)，2.86(dd，J＝5.1，8.2Hz，2H)，2.71(dd，J＝10.1，15.4Hz，1H)，2.21-2.12(m，1H)，1.85-1.75(m，1H)；ES-LCMS m/z 164.2[M+H]+。
步骤4：2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]萘满-6-醇
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(100mg，337.09μmol，1当量)于i-prOH(5mL)中的溶液中添加DIEA(130.70mg，1.01mmol，176.14μL，3当量)和2-氨基萘满-6-醇(150.39mg，404.51μmol，1.2当量)。将混合物在微波下在N2气氛下在120℃下搅拌3小时。浓缩混合物以去除溶剂。添加H2O(10mL)，用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到粗产物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.60)纯化，得到呈黄色固体状的2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]萘满-6-醇(78mg，184.97μmol，54.9％产率，99.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm9.15(s，1H)，8.51(d，J＝2.6Hz，1H)，8.36(d，J＝9.3Hz，1H)，7.92(s，1H)，6.93(d，J＝7.5Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.61-6.53(m，2H)，4.58(s，2H)，4.35-4.23(m，1H)，2.94-2.81(m，2H)，2.35-2.18(m，1H)，2.09-1.86(m，2H)，1.40(d，J＝7.1Hz，6H)；ES-LCMS m/z 418.0[M+H]+。
步骤5：(2R)-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]萘满-6-醇(I-82b)和(2S)-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]萘满-6-醇(I-82a)
/>
2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]萘满-6-醇(78mg，184.97μmol，1当量)通过SFC(柱：AD(250mm×30mm，5μm)；流动相：[0.1％NH3H2OIPA]；B％：40％-40％，min)来分离。将分离后的溶液浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC(MeCN/H2O作为洗脱剂，酸性条件，仪器：菲罗门Synergi C18 150×30mm×4μm/流动相：水(0.05％HCl)-ACN/梯度：12分钟内B从55％至85％/流速：25mL/min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的对映异构体(24.75mg，50.47μmol，27.3％产率，100％纯度，2HCl，SFC：TR＝5.168min，ee＝100％，OR：[α]26.6 D＝167.660)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.97(s，1H)，8.79(d，J＝2.6Hz，1H)，8.34-8.28(m，1H)，8.25(s，1H)，6.98-6.91(m，2H)，6.61-6.55(m，2H)，4.47(s，1H)，3.40-3.33(m，1H)，3.18(dd，J＝4.6，15.4Hz，1H)，3.09-2.99(m，2H)，2.96-2.87(m，1H)，2.25(s，1H)，2.07(dq，J＝5.5，11.8Hz，1H)，1.38(d，J＝7.1Hz，6H)；ES-LCMS m/z 418.0[M+H]+；和呈黄色固体状的另一对映异构体(26.47mg，53.98μmol，29.2％产率，100％纯度，2HCl，SFC：TR＝5.742min，ee＝100％，OR：[α]26.8 D＝-167.394)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.97(s，1H)，8.78(d，J＝2.9Hz，1H)，8.30(td，J＝2.2，9.0Hz，1H)，8.24(s，1H)，6.98-6.91(m，2H)，6.62-6.54(m，2H)，4.48(s，1H)，3.37-3.31(m，1H)，3.22-3.13(m，1H)，3.09-2.98(m，2H)，2.96-2.87(m，1H)，2.26(d，J＝10.4Hz，1H)，2.07(tdd，J＝5.6，11.6，17.7Hz，1H)，1.38(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 418.0[M+H]+。
实例81
合成I-83
合成方案：
步骤1：5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-83)
将7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg，160.79μmol，1当量)、2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(25.76mg，160.79μmol，1当量)和DIEA(62.34mg，482.37μmol，84.02μL，3当量)于i-PrOH(5mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Synergi C18 150×30mm×4μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：50％-80％，12min)来纯化，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(41.24mg，76.67μmol，47.7％产率，100％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm8.68(d，J＝2.8Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47-7.45(m，1H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.97(t，J＝7.6Hz，1H)，6.84-6.82(m，1H)，5.71(s，1H)，4.01-3.97(m，2H)，3.27(t，J＝7.2Hz，1H)，3.23-3.19(m，2H)，2.57(s，3H)，1.36(d，J＝7.2Hz，6H)；ES-LCMS m/z 429.3[M+H]+。
实例82
合成I-84
合成方案：
步骤1：2-乙酰基-3-甲基-丁腈
在-78℃下在N2下向DIPA(1.22g，12.03mmol，1.70mL，1当量)于THF(10mL)中的混合物逐滴添加n-BuLi(2.5M THF溶液，5.05mL，1.05当量)。将混合物在-78℃下搅拌15分钟，接着升温至0℃且搅拌1小时。混合物冷却至-78℃，逐滴添加含3-甲基丁腈(1g，12.03mmol，1.27mL，1当量)的THF(10mL)且在-78℃下搅拌15分钟。逐滴添加乙酸乙酯(1.11g，12.63mmol，1.24mL，1.05当量)于THF(10mL)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌16小时。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.74)指示形成一个新斑点。将混合物用2N HCl(10mL)淬灭，用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝10/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.74)来纯化，得到呈黄色油状的2-乙酰基-3-甲基-丁腈(661mg，4.22mmol，35.1％产率，80.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.32(d，J＝5.2Hz，1H)，2.44-2.38(m，1H)，2.37(s，3H)，1.11(d，J＝6.8Hz，3H)，1.09-1.05(m，3H)；ES-LCMS：未发现正确质量。
步骤2：4-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺
将2-乙酰基-3-甲基-丁腈(750.00mg，4.79mmol，1当量)、水合肼(311.96mg，6.23mmol，302.87μL，1.3当量)和AcOH(503.76mg，8.39mmol，479.77μL，1.75当量)于EtOH(20mL)中的混合物在N2下在90℃下搅拌16小时。将混合物在减压下浓缩，得到残余物，将其用饱和NaHCO3(20mL)稀释且用DCM(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的4-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(560mg，3.62mmol，75.5％产率，90.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.82-2.69(m，1H)，2.18(s，3H)，1.23(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 140.2[M+H]+。
步骤3：5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇
将4-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(502.05mg，3.25mmol，0.8当量)和3-(5-氟-3-吡啶基)-3-氧代基-丙酸甲酯(816.33mg，4.06mmol，1当量)于AcOH(10mL)中的混合物在120℃下搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩，得到呈紫色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(1.2g，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步中。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.82(s，1H)，8.68-8.66(m，1H)，8.14-8.08(m，2H)，3.30-3.24(m，1H)，2.46-2.41(m，3H)，1.37(d，J＝7.2Hz，6H)；ES-LCMS m/z 287.2[M+H]+。
步骤4：7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(1.2g，4.19mmol，1当量)于POCl3(16.3g，106.31mmol，9.88mL，25.36当量)中的溶液在110℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝10/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.75)来纯化，得到呈黄色固体状的7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(381mg，1.23mmol，29.2％产率，98.0％纯度)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.08(s，1H)，8.57(d，J＝2.4Hz，1H)，8.20-8.15(m，1H)，7.28(s，1H)，3.36-3.24(m，1H)，2.57(s，3H)，1.48(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 305.0[M+H]+。
步骤5：N-[2-(5，7-二氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-84)
将7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg，160.79μmol，1当量)、2-(5，7-二氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(33.80mg，160.79μmol，1当量)和DIEA(62.34mg，482.36μmol，84.02μL，3当量)于i-PrOH(10mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：58％-78％，10分钟)来纯化，得到呈黄色固体状的N-[2-(5，7-二氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(32.01mg，54.45μmol，33.9％产率，100％纯度，3HCl)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.75(d，J＝2.8Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.66-7.63(m，1H)，6.93-6.89(m，1H)，6.46-6.39(m，1H)，5.73(s，1H)，3.97-3.94(m，2H)，3.31-3.23(m，1H)，3.13-3.09(m，2H)，2.57(s，3H)，2.23(s，3H)，1.36(d，J＝7.2Hz，6H)；ES-LCMS m/z 479.3[M+H]+。
实例83
合成I-85
合成方案：
步骤1：N-(2-(5，7-二氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(5-氟吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-85)
将7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(40mg，147.68μmol，1当量)、2-(5，7-二氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(60mg，153.73μmol，1.04当量，2乙二酸)和DIEA(60.00mg，464.24μmol，80.86μL，3.14当量)于i-PrOH(3mL)中的混合物在50℃下搅拌19小时。将混合物在减压下浓缩至干，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Synergi C18150×30mm×4μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：30％-52％，12min)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈灰白色固体状的N-(2-(5，7-二氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(5-氟吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(22.94mg，43.14μmol，29.2％产率，100.0％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.71(d，J＝2.4Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.22(d，J＝2.4Hz，1H)，7.59(td，J＝2.4，9.2Hz，1H)，7.01(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，6.51(d，J＝2.4Hz，1H)，6.44(ddd，J＝2.4，9.6，11.2Hz，1H)，5.85(s，1H)，4.04-3.92(m，2H)，3.17-3.08(m，2H)，2.13(s，3H)；ES-LCMS m/z 423.2[M+H]+。
实例84
合成I-86
合成方案：
步骤1：2-环丙基-3-氧代基-丙腈
向DIPA(3.74g，36.98mmol，5.23mL，1当量)于THF(15mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M正己烷溶液，15.53mL，1.05当量)。将混合物在-78℃下搅拌10分钟。将2-环丙基乙腈(3g，36.98mmol，3.42mL，1当量)于THF(15mL)中的溶液逐滴添加至以上混合物中。接着将混合物在N2气氛下在-78℃下搅拌10分钟。逐滴添加甲酸乙酯(2.88g，38.88mmol，3.13mL，1.05当量)于THF(15mL)中的溶液且在-78℃下搅拌40分钟。接着反应混合物升温至25℃，保持12小时。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.50)显示检测到一个主要新斑点。在0℃下反应混合物通过添加1N HCl溶液(50mL)淬灭，用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.50)来纯化，得到呈黄色油状的化合物2-环丙基-3-氧代基-丙腈(3.4g，粗)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.61(d，J＝1.1Hz，1H)，4.61-4.55(m，1H)，4.01-3.84(m，1H)，1.92-1.79(m，2H)，1.66-1.52(m，2H).
步骤2：4-环丙基-1H-吡唑-5-胺
向2-环丙基-3-氧代基-丙腈(3.4g，31.16mmol，1当量)于EtOH(30mL)中的溶液中添加AcOH(3.27g，54.52mmol，3.12mL，1.75当量)和肼(1.30g，40.50mmol，1.46mL，1.3当量)。将混合物在90℃下搅拌12小时。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.10)显示检测到一个主要新斑点。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，将其用NaHCO3溶液(200mL)稀释且用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(DCM/MeOH＝100/1至10/1，TLC：PE/EtOAc＝10/1，Rf＝0.70)来纯化，得到呈棕色固体状的4-环丙基-1H-吡唑-5-胺(1.7g，粗)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.04(d，J＝0.7Hz，1H)，1.49-1.39(m，1H)，0.83-0.75(m，2H)，0.49-0.41(m，2H)；ES-LCMS m/z未检测到所需MS。
步骤3：3-环丙基-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇
向3-(5-氟-3-吡啶基)-3-氧代基-丙酸甲酯(500mg，2.49mmol，1当量)于AcOH(6mL)中的溶液中添加4-环丙基-1H-吡唑-5-胺(370.54mg，3.01mmol，1.21当量)。将混合物在120℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的3-环丙基-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(830mg，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.90(s，1H)，8.80(d，J＝2.6Hz，1H)，8.25(td，J＝2.2，9.7Hz，1H)，7.68(s，1H)，6.09(s，1H)，2.05(m，2H)，0.94-0.87(m，2H)，0.73-0.64(m，2H)；ES-LCMSm/z 271.2[M+H]+。
步骤4：7-氯-3-环丙基-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
将3-环丙基-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(830mg，3.07mmol，1当量)于POCl3(5mL)中的溶液在110℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.40)来纯化，得到呈黄色固体状的化合物7-氯-3-环丙基-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(290mg，924.12μmol，30.1％产率，92.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.09(s，1H)，8.60(d，J＝2.6Hz，1H)，8.20(td，J＝2.1，9.4Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.37(s，1H)，2.17(tt，J＝5.2，8.4Hz，1H)，1.11-1.03(m，2H)，1.02-0.95(m，2H)；ES-LCMS m/z 289.0，291.0[M+H]+。
步骤5：3-环丙基-5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-86)
向7-氯-3-环丙基-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(45mg，143.40μmol，1.0当量)于i-PrOH(3mL)中的溶液中添加DIEA(55.60mg，430.19μmol，74.93μL，3.0当量)和2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(29.87mg，186.42μmol，1.3当量)。将混合物在50℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(HCl条件，柱：菲罗门Gemini150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：43％-73％，10min)来纯化且冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的3-环丙基-5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(40.50mg，77.61μmol，54.1％产率，100％纯度，3HCl盐)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.73(d，J＝2.5Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.00(s，1H)，7.54-7.46(m，2H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.97(t，J＝7.5Hz，1H)，6.85-6.80(m，1H)，5.78(s，1H)，4.07-3.99(m，2H)，3.26-3.19(m，2H)，1.96-1.87(m，1H)，1.05-0.97(m，2H)，0.78-0.70(m，2H)；ES-LCMS m/z 412.9[M+H]+。
实例85
合成I-87
合成方案：
步骤1：3-环丙基-N-(2-(5，7-二氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(5-氟吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-87)
将7-氯-3-环丙基-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(40mg，127.46μmol，1当量)、2-(5，7-二氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(54.72mg，140.21μmol，1.1当量，2乙二酸)和DIEA(0.055g，425.56μmol，74.12μL，3.34当量)于i-PrOH(3mL)中的混合物在50℃下搅拌19小时。将混合物在减压下浓缩至干，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Synergi C18 150×30mm×4μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：45％-75％，12min)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈灰白色固体状的3-环丙基-N-(2-(5，7-二氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(5-氟吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(22.33mg，37.39μmol，29.3％产率，95.7％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.73(d，J＝1.6Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.97(s，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，6.93(dd，J＝2.0，9.2Hz，1H)，6.49-6.35(m，1H)，5.73(s，1H)，3.96(t，J＝5.2Hz，2H)，3.10(t，J＝5.6Hz，2H)，2.14(s，3H)，1.98-1.86(m，1H)，1.07-0.94(m，2H)，0.79-0.67(m，2H)；ES-LCMS m/z 463.2[M+H]+。
实例86
合成I-88
合成方案：
步骤1：N-[2-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-(5-氟-3-吡啶基)-6-异丙氧基-嘧啶-4-胺(I-88)
将4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-6-异丙氧基-嘧啶(55mg，172.59μmol，1当量)、2-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)乙胺(50.31mg，225.64μmol，1.31当量)和DIEA(66.92mg，517.77μmol，90.19μL，3.0当量)于i-PrOH(3mL)中置于微波管中。将密封管在微波下在125℃下加热6小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(HCl条件；柱：菲罗门Synergi C18 150×30mm×4μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：65％-95％，12min)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的N-[2-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-(5-氟-3-吡啶基)-6-异丙氧基-嘧啶-4-胺(15.59mg，28.70μmol，16.6％产率，98.81％纯度，3HCl盐)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.12(s，1H)，8.76(d，J＝2.5Hz，1H)，8.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.11(dd，J＝1.6，9.2Hz，1H)，6.66(t，J＝9.9Hz，1H)，5.80(s，1H)，5.07(s，1H)，3.81(s，2H)，3.06(t，J＝6.7Hz，2H)，1.39(d，J＝6.0Hz，6H)；ES-LCMS m/z428.2[M+H]+。
实例87
合成I-89
合成方案：
步骤1：5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-N-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-89)
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(40mg，132.08μmol，1当量)和2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(34.52mg，198.13μmol，1.5当量)于i-PrOH(10mL)中的溶液中添加DIEA(51.21mg，396.25μmol，69.02μL，3.0当量)。将混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门SynergiC18 150×30mm×4μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：47％-72％，12min)来纯化，接着冻干，得到呈红色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-N-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(47.07mg，86.87μmol，65.8％产率，99.3％纯度，3HCl)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.68(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.07(s，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，1H)，7.32-7.27(m，1H)，6.86-6.82(m，1H)，6.69(dquin，J＝1.3，7.0Hz，2H)，5.43(s，1H)，3.89-3.83(m，2H)，3.15-3.07(m，1H)，3.03-2.98(m，2H)，1.95(s，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 429.3[M+H]+。
实例88
合成I-90
合成方案：
步骤1：3-叔丁基-5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-90)
向3-叔丁基-7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(40mg，128.63μmol，1当量)和2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(30.91mg，192.95μmol，1.5当量)于i-PrOH(10mL)中的溶液中添加DIEA(49.87mg，385.89μmol，67.21μL，3.0当量)。将混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门SynergiC18 150×30mm×4μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：70％-90％，12min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的3-叔丁基-5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(42.66mg，78.86μmol，61.3％产率，99.4％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.82(br s，1H)，9.13(s，1H)，8.67(d，J＝2.2Hz，1H)，8.22(d，J＝8.6Hz，1H)，8.04(br s，1H)，7.94(s，1H)，7.64(d，J＝7.9Hz，1H)，7.31(d，J＝7.9Hz，1H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.10-6.95(m，2H)，6.64(s，1H)，3.83(q，J＝6.9Hz，2H)，3.11(t，J＝7.1Hz，2H)，1.46(s，9H)；ES-LCMS m/z 429.3[M+H]+。
实例89
合成I-91
合成方案：
步骤1：2-甲酰基-3，3-二甲基-丁腈
在-78℃下在N2下向DIPA(833.20mg，8.23mmol，1.16mL，1当量)于THF(20mL)中的混合物逐滴添加n-BuLi(2.5M，3.46mL，1.05当量)。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，接着加热至0℃且搅拌1小时。混合物冷却至-78℃，逐滴添加溶于THF(15mL，无水)中的3，3-二甲基丁腈(800mg，8.23mmol，12.66mL，1当量)且在-78℃下搅拌10分钟。逐滴添加甲酸乙酯(640.46mg，8.65mmol，695.40μL，1.05当量)于THF(15mL，无水)中的溶液且在-78℃下搅拌40分钟，接着混合物升温至5-14℃，保持16小时。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.34)指示检测到一个主要新斑点。在-78℃下反应混合物通过添加1N HCl溶液(50mL)淬灭，用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.34)纯化，得到呈黄色油状的产物2-甲酰基-3，3-二甲基-丁腈(750mg，5.39mmol，65.5％产率，90.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.66(d，J＝2.2Hz，1H)，3.27(d，J＝2.4Hz，1H)，1.23(s，9H)。
步骤2：4-叔丁基-1H-吡唑-5-胺
将2-甲酰基-3，3-二甲基-丁腈(750mg，5.39mmol，1当量)、肼(224.65mg，7.01mmol，253.56μL，1.3当量)和AcOH(566.71mg，9.44mmol，539.73μL，1.75当量)于EtOH(20mL)中的混合物脱气且用N2净化3次。接着将混合物在N2气氛下在80-90℃(回流)下搅拌16小时。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.55)指示大部分起始物质消耗且检测到具有较大极性的一个主要新斑点。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用H2O(20mL)稀释，用NaHCO3固体调节pH至9-10且用DCM(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的粗产物4-叔丁基-1H-吡唑-5-胺(750mg，5.39mmol，99.9％产率，粗物质纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.12(s，1H)，1.30(s，9H)。
步骤3：5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇
向3-(5-氟-3-吡啶基)-3-氧代基-丙酸甲酯(1.08g，5.37mmol，1当量)于AcOH(20mL)中的溶液中添加4-叔丁基-1H-吡唑-5-胺(747.23mg，5.37mmol，1当量)。将混合物在120℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂，得到呈黄色油状的粗产物5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(1.46g，5.36mmol，100.0％产率，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。
步骤4：3-叔丁基-7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
将3-叔丁基-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(1.67g，5.83mmol，1当量)于POCl3(37.81g，246.59mmol，22.92mL，42.28当量)中的混合物脱气且用N2净化3次。接着将混合物在N2气氛下在110℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。将残余物用DCM(50mL×2)稀释且在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.48)纯化，得到呈黄色固体状的产物3-叔丁基-7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(950mg，3.05mmol，52.4％产率，98.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.13(t，J＝1.5Hz，1H)，8.61(d，J＝2.8Hz，1H)，8.22-8.16(m，1H)，8.12(s，1H)，7.41(s，1H)，1.56(s，9H)；ES-LCMS m/z 305.1，307.1[M+H]+。
步骤5：3-叔丁基-N-[2-(5，7-二氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-91)
向3-叔丁基-7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(40mg，128.63μmol，1当量)和2-(5，7-二氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(57.93mg，192.95μmol，1.5当量，乙二酸)于i-PrOH(10mL)中的溶液中添加DIEA(49.87mg，385.89μmol，67.21μL，3.0当量)。将混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Synergi C18 150×30mm×4μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：70％-90％，12min)来纯化，得到呈橙色固体状的3-叔丁基-N-[2-(5，7-二氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(34.14mg，57.39μmol，44.6％产率，98.8％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.21(s，1H)，9.06-8.98(m，1H)，8.66(d，J＝2.6Hz，1H)，8.13-8.01(m，2H)，7.95(s，1H)，7.22(dd，J＝2.1，9.6Hz，1H)，6.76(ddd，J＝2.2，9.6，11.4Hz，1H)，6.42(s，1H)，3.71(q，J＝6.8Hz，2H)，3.01(t，J＝6.6Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.47(s，9H)；ES-LCMS m/z 479.3[M+H]+。
实例90
合成I-92
合成方案：
步骤1：5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
将5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸(1g，7.87mmol，1当量)于HCl/MeOH(4M，40mL，20.34当量)中的溶液在60℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈白色固体状的5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1.4g，7.49mmol，95.2％产率，95.0％纯度，HCl)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.31(s，1H)，3.84(s，3H)；ES-LCMS m/z142.2[M+H]+。
步骤2：5-(5-氟-3-吡啶基)-7-羟基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯
向3-(5-氟-3-吡啶基)-3-氧代基-丙酸甲酯(160mg，795.28μmol，1当量)于AcOH(5mL)中的溶液中添加5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(148.67mg，795.28μmol，1当量，HCl)。将混合物在120℃下搅拌4小时。浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-7-羟基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(230mg，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.83(s，1H)，8.72(d，J＝2.6Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.22(s，1H)，6.34(s，1H)，3.92(s，3H)；ES-LCMS m/z 289.2[M+H]+。
步骤3：7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯
将5-(5-氟-3-吡啶基)-7-羟基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(230mg，797.96μmol，1当量)于POCl3(5mL)中的溶液在110℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(12g/>二氧化硅快速柱，洗脱剂为0～50％乙酸乙酯/石油醚梯度，30mL/min)来纯化，得到呈白色固体状的7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(180mg，516.50μmol，64.7％产率，88.0％纯度)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.08(s，1H)，8.65(s，1H)，8.59(d，J＝2.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.56(s，1H)，3.93(s，3H)；ES-LCMS m/z 307.1，309.1[M+H]+。
步骤4：5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(180mg，516.50μmol，1当量)、2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(82.75mg，516.50μmol，1当量)于i-PrOH(10mL)中的溶液中添加DIEA(200.26mg，1.55mmol，269.90μL，3当量)。接着将混合物在60℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(120mg，242.55μmol，47.0％产率，87.0％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.59(s，1H)，8.46(d，J＝2.9Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.84(br s，1H)，7.15-7.15(m，1H)，7.13-7.08(m，3H)，6.94(s，1H)，6.07(s，1H)，3.86(s，3H)，3.11-3.05(m，4H)；ES-LCMS m/z 431.1[M+H]+。
步骤5：5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
向5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(60mg，121.27μmol，1当量)于MeOH(2mL)、THF(2mL)和水(4mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(72.00mg，1.72mmol，14.15当量)且将混合物在50℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其用EtOAc(20mL)稀释且用EtOAc(20mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(50mg，84.05μmol，69.3％产率，70.0％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.58(s，1H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.62(s，1H)，7.54(d，J＝7.7Hz，1H)，7.35(d，J＝8.2Hz，1H)，7.10(d，J＝7.9Hz，1H)，6.95(m，2H)，6.07(s，1H)，3.90(t，J＝6.2Hz，2H)，3.13-3.08(m，2H)；ES-LCMS m/z 417.2[M+H]+。
步骤6：5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-N-甲氧基-N-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-92)
向5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(50mg，84.05μmol，1当量)和N-甲氧基甲胺(12.30mg，126.08μmol，1.5当量，HCl)于DCM(5mL)中的溶液中添加HATU(47.94mg，126.08μmol，1.5当量)和TEA(17.01mg，168.10μmol，23.40μL，2当量)。接着将混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，将其用EtOAc(20mL)稀释且用EtOAc(20mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：30％-60％，10min)来纯化。蒸发所需洗脱份，得到呈淡黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-N-甲氧基-N-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(20.19mg，35.14μmol，41.8％产率，99.0％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.74(d，J＝2.6Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.40(s，1H)，7.57-7.51(m，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.94(t，J＝7.3Hz，1H)，6.87-6.81(m，1H)，6.04(s，1H)，4.07(t，J＝5.8Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.37(s，3H)，3.24(t，J＝5.7Hz，2H)；ES-LCMS m/z 460.4[M+H]+。
实例91
合成I-93
合成方案：
步骤1：2-(5-氟-3-吡啶基)-N6-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-异丙基-N4-甲基-嘧啶-4，6-二胺(I-93)
将6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-4-胺(60mg，163.13μmol，1.0当量)、N-甲基丙-2-胺(702.00mg，9.60mmol，1mL，58.84当量)和DIEA(63.25mg，489.39μmol，85.24μL，3.0当量)于i-PrOH(2mL)中置于微波管中。将密封管在微波下在125℃下加热10小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(HCl条件；柱：柱：菲罗门Synergi C18 150×30mm×4μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：22％-52％，12min)来纯化且冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-N6-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-异丙基-N4-甲基-嘧啶-4，6-二胺(19.96mg，49.25μmol，30.2％产率，99.80％纯度，3HCl盐)。1H NMR(400MHz，CD3OD+Na2CO3)δppm 9.26(s，1H)，8.47(d，J＝2.6Hz，1H)，8.39-8.33(m，1H)，7.65-7.59(m，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.12-7.06(m，2H)，7.04-6.98(m，1H)，5.34(s，1H)，4.95(s，1H)，3.66(t，J＝6.9Hz，2H)，3.07(t，J＝6.9Hz，2H)，2.79(s，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 405.3[M+H]+。
实例92
合成I-94a
合成方案：
步骤1：3-氨基萘满-6-醇
向7-羟基萘满-2-酮(500mg，3.08mmol，1当量)于无水MeOH(5mL)中的溶液中添加NH4OAc(7.13g，92.49mmol，30当量)。搅拌5小时后，添加NaBH4(349.88mg，9.25mmol，3当量)。将混合物在25℃下搅拌3小时。浓缩混合物以去除溶剂。添加H2O(10mL)，将混合物用EtOAc(20mL×2)萃取。水溶液通过3N HCl调节至pH＝6-7，用EtOAc(10mL×2)萃取。水溶液通过1NNaOH调节至pH＝6-7。接着混合物冻干，得到固体。固体溶于i-PrOH(10mL)中。将所得混合物过滤且浓缩，得到呈黄色油状的3-氨基萘满-6-醇(550mg，2.66mmol，86.4％产率，79.0％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，6.58(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.51(s，1H)，3.53-3.42(m，1H)，3.06(dd，J＝5.4，15.5Hz，1H)，2.89-2.73(m，3H)，2.17(d，J＝10.1Hz，1H)，1.84-1.74(m，1H)；ES-LCMS m/z 164.3[M+H]+。
步骤2：3-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]萘满-6-醇
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(100mg，330.21μmol，1当量)于i-PrOH(10mL)中的溶液中添加DIEA(128.03mg，990.63μmol，172.55μL，3当量)和3-氨基萘满-6-醇(204.67mg，990.63μmol，3当量)。将混合物在微波下在N2气氛下在120℃下搅拌3小时。浓缩混合物以去除溶剂。添加H2O(10mL)，将混合物用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到粗产物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝2/1，Rf＝0.50)纯化，得到呈黄色固体状的3-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]萘满-6-醇(63mg，138.83μmol，42.0％产率，92.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.19(s，1H)，8.56(d，J＝2.5Hz，1H)，8.45-8.37(m，1H)，7.96(s，1H)，6.98(d，J＝8.3Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.66-6.56(m，2H)，4.62(s，2H)，4.32(s，1H)，3.01-2.89(m，3H)，2.28(s，1H)，2.03(d，J＝5.5Hz，1H)，1.44(d，J＝7.0Hz，6H)；ES-LCMS m/z 418.2[M+H]+。
步骤3：(3R)-3-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]萘满-6-醇(I-94)
3-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]萘满-6-醇(100mg，220.37μmol，1当量)通过SFC(柱：Chiralcel OD 250×305u；流动相：[0.1％NH3.H2OEtOH]；B％：45％-45％，min)来分离，得到产物(Rt＝3.922min)，其通过制备型HPLC(MeCN/H2O作为洗脱剂，酸性条件，仪器：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm/流动相：水(0.05％HCl)-ACN/梯度：10分钟内B从50％至80％/流速：25mL/min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的(3R)-3-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]萘满-6-醇(19.02mg，45.10μmol，20.47％产率，99.0％纯度)([α]25D＝-23.996)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.99(s，1H)，8.81(d，J＝2.4Hz，1H)，8.38-8.31(m，1H)，8.25(s，1H)，7.00-6.91(m，2H)，6.60(dd，J＝2.5，8.3Hz，1H)，6.55(d，J＝2.4Hz，1H)，4.50(s，1H)，3.41-3.32(m，1H)，3.23-3.15(m，1H)，3.11-3.02(m，1H)，3.01-2.94(m，1H)，2.94-2.86(m，1H)，2.32-2.21(m，1H)，2.14-2.02(m，1H)，1.38(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 418.2[M+H]+。
实例93
合成I-95
合成方案：
步骤1：5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-甲酸甲酯
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(270mg，659.39μmol，1当量，71.0％)于DMF(10mL)和MeOH(8mL)中的溶液中添加Et3N(333.62mg，3.30mmol，458.90μL，5.0当量)、Pd(OAc)2(22.21mg，98.91μmol，0.15当量)和DPPF(54.83mg，98.91μmol，0.15当量)。混合物用CO(50psi)净化三次且在CO(50psi)下在70℃下搅拌24小时。反应混合物在高真空下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.47)纯化，得到呈黄色固体状的产物5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-甲酸甲酯(180mg，538.32μmol，81.6％产率，94.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.17(d，J＝6.8Hz，1H)，8.62(d，J＝5.3Hz，1H)，8.22(dd，J＝7.9，17.9Hz，2H)，7.81(d，J＝8.2Hz，1H)，4.22-4.00(m，3H)，3.47-3.45(m，1H)，1.47(t，J＝7.4Hz，6H)；ES-LCMS m/z 315.3[M+H]+。
步骤2：5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-甲酸
向5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-甲酸甲酯(180mg，538.32μmol，1当量)于MeOH(10mL)和THF(10mL)、H2O(5mL)中的溶液中添加LiOH(128.92mg，5.38mmol，10当量)。将混合物在50℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用H2O(20mL)稀释，用1NHCl溶液调节至pH＝3-4，用DCM(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的粗产物5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-甲酸(100mg，293.05μmol，54.4％产率，88.0％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.23(s，1H)，8.65(d，J＝2.6Hz，1H)，8.26(td，J＝2.3，9.3Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.14(s，1H)，3.59-3.35(m，1H)，1.49(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 301.1[M+H]+。
步骤3：5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[(3-羟基苯基)甲基]-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-甲酰胺(I-95)
向5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-甲酸(70mg，205.14μmol，1当量)和3-(氨基甲基)苯酚(50.53mg，410.27μmol，2.0当量)于DCM(20mL)中的溶液中添加HATU(117.00mg，307.71μmol，1.5当量)和DIEA(79.54mg，615.41μmol，107.19μL，3.0当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将合并的反应混合物用H2O(20mL)稀释，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Synergi C18 150×30mm×4μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：47％-77％，12min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[(3-羟基苯基)甲基]-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-甲酰胺(16.16mg，33.78μmol，16.5％产率，100.0％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.41(t，J＝5.8Hz，1H)，9.34-9.27(m，1H)，8.76(d，J＝2.9Hz，1H)，8.62-8.49(m，1H)，8.35(s，1H)，8.20(s，1H)，7.15(t，J＝7.7Hz，1H)，6.88-6.80(m，2H)，6.72-6.61(m，1H)，4.62(d，J＝6.0Hz，2H)，3.42-3.35(m，1H)，1.41(d，J＝7.1Hz，6H)；ES-LCMS m/z 406.2[M+H]+。
实例94
合成I-96
合成方案：
步骤1：N-[2-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(I-96)
将4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(40mg，137.12μmol，1当量)、2-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)乙胺(45.86mg，205.68μmol，1.5当量)和DIEA(17.72mg，137.12μmol，23.88μL，1当量)于i-PrOH(10mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，得到残余物，将其用MeOH(10mL)洗涤，过滤且在减压下干燥，得到呈白色固体状的N-[2-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(18.95mg，41.98μmol，30.6％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.37(s，1H)，9.29(t，J＝1.6Hz，1H)，9.03-9.01(m，1H)，8.70(d，J＝2.8Hz，1H)，8.26-8.22(m，1H)，8.10(s，1H)，7.34(d，J＝2.0Hz，1H)，7.27(dd，J＝2.0，7.2Hz，1H)，6.91-6.87(m，1H)，3.92(q，J＝6.8Hz，2H)，3.22-3.15(m，1H)，3.09(t，J＝7.2Hz，2H)，1.35(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 452.2[M+H]+。
实例95
合成I-97a
合成方案：
步骤1：1-甲氧基-4-[(E)-2-硝基丙-1-烯基]苯
将4-甲氧基苯甲醛(5g，36.72mmol，4.46mL，1当量)、NH4OAc(566.17mg，7.34mmol，0.2当量)于EtNO2(50mL)中的混合物在N2气氛下在110℃下搅拌5小时。接着将混合物在110℃下再搅拌40小时。TLC(PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.73)指示起始物质完全消耗且形成一个新斑点。将混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝10/1至5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.73)来纯化，得到呈黄色固体状的1-甲氧基-4-[(E)-2-硝基丙-1-烯基]苯(3.7g，18.19mmol，49.5％产率，95％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.06(s，1H)，7.52-7.49(m，2H)，7.05-7.02(m，2H)，3.85(s，3H)，2.45(s，3H)；ES-LCMS m/z 194.0[M+H]+。
步骤2：1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺
/>
将1-甲氧基-4-[(E)-2-硝基丙-1-烯基]苯(1g，4.92mmol，1当量)和LAH(1M THF溶液，14.75mL，3当量)于THF(10mL)中的混合物在60℃下搅拌14小时。混合物用水(0.5mL)、15％NaOH(0.5mL)和水(1.5mL)淬灭，将混合物在20℃下搅拌3小时。混合物过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺(800mg，粗)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.86-6.81(m，2H)，3.72(s，3H)，2.96-2.91(m，1H)，2.51-2.42(m，2H)，0.92(d，J＝6.4Hz，3H)；ES-LCMS m/z 166.2[M+H]+。
步骤3：4-(2-氨基丙基)苯酚
将1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺(1.2g，7.26mmol，1当量)于HBr(8mL)溶液于H2O(3mL)中的溶液中的混合物在100℃下搅拌3小时。将混合物用EtOAc(20mL)萃取，用15％NaOH将pH调节至9，水溶液用EtOAc(20mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的4-(2-氨基丙基)苯酚(445mg，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，6.73-6.70(m，2H)，3.07-3.01(m，1H)，2.56-2.51(m，2H)，1.07(d，J＝6.4Hz，3H)；ES-LCMS m/z 152.2[M+H]+。
步骤4：4-[(2R)-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]丙基]苯酚(I-97)
将7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(100mg，330.21μmol，1当量)、4-(2-氨基丙基)苯酚(99.86mg，660.42μmol，2当量)和DIEA(128.03mg，990.63μmol，172.55μL，3当量)于i-PrOH(10mL)中的混合物脱气且用N2净化3次，将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过SFC(柱：ChiralpakAS-H 250×30 5u；流动相：[0.1％NH3H2O EtOH]；B％：20％-20％，min)来纯化，得到4-[(2R)-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]丙基]苯酚(Rt＝4.781min，50mg)，并通过制备型HPLC(柱：菲罗门Synergi C18 150×30mm×4μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：52％-62％，12min)来纯化，得到呈黄色固体状的4-[(2R)-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]丙基]苯酚(27.45mg，57.15μmol，17.3％产率，99.6％纯度，2HCl)([α]25 D＝-90.432)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm8.81-8.76(m，2H)，8.25(s，1H)，8.12-8.07(m，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，6.54(d，J＝8.4Hz，2H)，6.34(s，1H)，4.42(br s，1H)，3.31-3.29(m，1H)，3.04(dd，J＝4.4，13.6Hz，1H)，2.87-2.83(m，1H)，1.54(d，J＝6.4Hz，3H)，1.36(t，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 406.2[M+H]+。
实例96
合成I-98a
合成方案：
步骤1：3-[(E)-2-硝基丙-1-烯基]-1H-吲哚
将1H-吲哚-3-甲醛(5g，34.45mmol，1当量)、NH4OAc(531.02mg，6.89mmol，0.2当量)于硝基乙烷(50mL)中的混合物在110℃下搅拌24小时。TLC(DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.8)指示起始物质完全消耗且形成一个新斑点。混合物冷却至0℃。将混合物过滤且滤饼在减压下干燥，得到呈棕色固体状的3-[(E)-2-硝基丙-1-烯基]-1H-吲哚(5.1g，25.22mmol，73.2％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.53(s，1H)，7.79-7.75(m，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26-7.20(m，2H)，2.52(s，3H)；ES-LCMS m/z 203.0[M+H]+。
步骤2：1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺
在0℃下向3-[(E)-2-硝基丙-1-烯基]-1H-吲哚(1g，4.95mmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液中添加LAH(1M THF溶液，14.84mL，3当量)。接着将混合物在60℃下搅拌2小时。将混合物用EtOAc(200mL)稀释，用水(0.5mL)、15％NaOH(0.5mL)、水(1.5mL)淬灭，搅拌3小时，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(1.3g，3.73mmol，75.4％产率，50％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.56-7.53(m，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.10-7.06(m，2H)，7.01-6.97(m，1H)，3.21-3.17(m，1H)，2.85-2.79(m，1H)，2.73-2.69(m，1H)，1.15-1.10(m，3H)；ES-LCMS m/z175.2[M+H]+。
步骤3：5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[(1S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基]-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-98)
将1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(172.61mg，495.32μmol，1.5当量)、7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(100mg，330.21μmol，1当量)和DIEA(42.68mg，330.21μmol，57.52μL，1当量)于i-PrOH(10mL)中的混合物脱气且用N2净化3次，将混合物在N2气氛下在50℃下搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(SiO2，PE/EtOAc＝10/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.55)来纯化且通过SFC(柱：OD(250mm×30mm，5μm)；流动相：[0.1％NH3/H2O EtOH]；B％：30％-30％，min)进一步分离，得到5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[(1S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基]-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(Rt＝3.870min，30mg)，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Synergi C18 150×30mm×4μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：50％-80％，12min)来纯化，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[(1S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基]-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(16.33mg，29.93μmol，9.1％产率，98.6％纯度，3HCl)([α]25 D＝-261.788)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.67(d，J＝2.4Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.18(s，1H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(d，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.95(t，J＝7.5Hz，1H)，6.83-6.81(m，1H)，5.80(s，1H)，4.48-4.43(m，1H)，3.28(d，J＝2.8Hz，1H)，3.23-3.17(m，1H)，3.05-3.01(m，1H)，1.64(d，J＝6.4Hz，3H)，1.34(t，J＝7.2Hz，6H)；ES-LCMS m/z 429.3[M+H]+。
实例97
合成I-99
合成方案：
步骤1：N-(2-溴-4，6-二氟-苯基)氨基甲酸叔丁酯
将2-溴-4，6-二氟-苯胺(10g，48.08mmol，1当量)、Boc2O(31.48g，144.23mmol，33.13mL，3当量)、DMAP(587.34mg，4.81mmol，0.1当量)于THF(100mL)中的混合物脱气且用N2净化3次。将混合物在N2下在70℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其溶于MeOH(100mL)中，添加K2CO3(19.93g，144.23mmol，3当量)且在70℃下搅拌4小时。过滤反应混合物且滤液在减压下浓缩。向粗混合物添加水(100mL)，用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至10/1，TLC：PE/EtOAc＝10/1，Rf＝0.36)来纯化，得到呈白色固体状的N-(2-溴-4，6-二氟-苯基)氨基甲酸叔丁酯(12.5g，40.57mmol，84.3％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.10(td，J＝2.3，7.7Hz，1H)，6.86-6.77(m，1H)，5.84(s，1H)，1.43(s，9H)；ES-LCMS m/z 251.9，253.9[M-t-Bu+H]+。
步骤2：N-[2，4-二氟-6-(2-三甲基硅烷基乙炔基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
将N-(2-溴-4，6-二氟-苯基)氨基甲酸叔丁酯(4g，12.98mmol，1当量)、乙炔基(三甲基)硅烷(1.91g，19.47mmol，2.70mL，1.5当量)、TEA(3.94g，38.95mmol，5.42mL，3.0当量)、CuI(247.24mg，1.30mmol，0.1当量)和Pd(PPh3)2Cl2(455.60mg，649.10μmol，0.05当量)于DMF(80mL)中的混合物脱气且用N2净化3次，接着在N2下在100℃下搅拌16小时。反应混合物通过添加水(300mL)淬灭，接着用EtOAc(200mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至10/1，TLC：PE/EtOAc＝20/1，Rf＝0.31)来纯化，得到呈黑棕色固体状的N-[2，4-二氟-6-(2-三甲基硅烷基乙炔基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(3.0g，8.20mmol，63.2％产率，89.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.00-6.93(m，1H)，6.90-6.81(m，1H)，6.09(s，1H)，1.49(s，9H)，0.26(s，9H)；ES-LCMS m/z 270.1[M-t-Bu+H]+。
步骤3：5，7-二氟-1H-吲哚
向EtOH溶液(150mL)中缓慢添加Na(1.51g，65.64mmol，8当量)。在15℃下搅拌1小时同时使Na完全溶解后，向混合物添加N-[2，4-二氟-6-(2-三甲基硅烷基乙炔基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(3.0g，8.20mmol，1当量)且将混合物在85℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除EtOH。向残余物添加水(100mL)，用EtOAc(60mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至10/1，TLC：PE/EtOAc＝10/1，Rf＝0.17)来纯化，得到呈黄色油状的5，7-二氟-1H-吲哚(600mg，3.68mmol，44.8％产率，94.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.36(s，1H)，7.27-7.25(m，1H)，7.09(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，6.74(dt，J＝2.1，10.2Hz，1H)，6.60-6.47(m，1H)；ES-LCMS m/z未发现重量。
步骤4：5，7-二氟-1H-吲哚-3-甲醛
在N2下在-20℃下经10分钟的时间向DMF溶液(18mL)中逐滴添加POCl3(1.13g，7.37mmol，684.54μL，2.0当量)。1小时后，将含5，7-二氟-1H-吲哚(600mg，3.68mmol，1当量)的DMF(2mL)添加至以上溶液中，在此期间温度维持低于-20℃。反应混合物升温至15℃且在15℃下搅拌1小时。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.40)显示起始物质完全消耗且形成一个新斑点。在0℃下反应混合物通过添加NaHCO3(100mL)淬灭，用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/2，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.40)来纯化，得到呈黄色固体状的5，7-二氟-1H-吲哚-3-甲醛(500mg，2.35mmol，63.7％产率，85.0％纯度)。1H NMR(400MHz，丙酮)δppm 11.72(s，1H)，10.05(s，1H)，8.36(s，1H)，7.73(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.02(ddd，J＝2.2，9.4，11.3Hz，1H)；ES-LCMS m/z 182.1[M+H]+。
步骤5：5，7-二氟-3-[(E)-2-硝基乙烯基]-1H-吲哚
向5，7-二氟-1H-吲哚-3-甲醛(500mg，2.35mmol，1当量)于硝基甲烷(15mL)中的溶液中添加NH4OAc(542.57mg，7.04mmol，3.0当量)。将混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除硝基甲烷。残余物在EtOAc(50mL)中稀释，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.70)来纯化，得到呈黄色固体状的5，7-二氟-3-[(E)-2-硝基乙烯基]-1H-吲哚(420mg，1.82mmol，77.4％产率，97.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.23(d，J＝13.5Hz，1H)，7.76-7.57(m，2H)，7.25-7.16(m，1H)，6.91-6.78(m，1H)；ES-LCMS m/z 225.1[M+H]+。
步骤6：2-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)乙胺
在0℃下向5，7-二氟-3-[(E)-2-硝基乙烯基]-1H-吲哚(420mg，1.82mmol，1当量)于THF(15mL)中的溶液中逐滴添加LAH(1M THF溶液，6.36mL，3.5当量)。添加后，将混合物在80℃下搅拌2小时。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.04)显示起始物质完全消耗且形成新斑点。反应混合物用THF(75mL)稀释，在0℃下通过依序添加水(0.25mL)、NaOH水溶液(0.25mL，10％于水中)、水(0.75mL)淬灭。在搅拌20分钟后，混合物经硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的粗2-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)乙胺(320mg，1.44mmol，78.9％产率，88.0％纯度)，其未经进一步纯化直接用于下一步中。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.18(s，1H)，7.08(dd，J＝2.1，9.4Hz，1H)，6.70(ddd，J＝2.3，9.5，11.3Hz，1H)，2.94-2.82(m，4H)；ES-LCMS m/z 197.1[M+H]+。
步骤7：N-[2-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-99)
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(40mg，132.08μmol，1当量)、2-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)乙胺(44.17mg，198.13μmol，1.5当量)于i-PrOH(3mL)中的溶液中添加DIEA(85.35mg，660.42μmol，115.03μL，5当量)。将混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1，TLC：DCM/MeOH＝20/1，Rf＝0.48)来纯化，得到呈黄色固体状的N-[2-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(30.31mg，66.35μmol，50.2％产率，98.6％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.82(t，J＝1.4Hz，1H)，8.49(d，J＝2.6Hz，1H)，7.97-7.85(m，2H)，7.21-7.11(m，2H)，6.72-6.58(m，1H)，6.11(s，1H)，3.85(t，J＝6.5Hz，2H)，3.30-3.24(m，1H)，3.15(t，J＝6.3Hz，2H)，1.38(d，J＝7.1Hz，6H)；ES-LCMSm/z 451.3[M+H]+。
实例98
合成I-100
合成方案：
步骤1：5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[(4-羟基苯基)甲基]-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-甲酰胺(I-100)
向5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-甲酸(40mg，130.54μmol，1当量)和4-(氨基甲基)苯酚(19.29mg，156.65μmol，1.2当量)于DCM(20mL)中的溶液中添加HATU(74.45mg，195.81μmol，1.5当量)和DIEA(50.61mg，391.63μmol，68.21μL，3.0当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将合并的反应混合物用H2O(20mL)稀释，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Synergi C18 150×30mm×4μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：47％-77％，12min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[(4-羟基苯基)甲基]-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-甲酰胺(14.42mg，29.79μmol，22.8％产率，98.8％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.35(s，1H)，8.77(d，J＝2.9Hz，1H)，8.69(d，J＝9.3Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.22(s，1H)，7.26(d，J＝8.6Hz，2H)，6.82-6.72(m，2H)，4.66(s，2H)，3.48-3.42(m，1H)，1.46(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 406.1[M+H]+。
实例99
合成I-101
合成方案：
步骤1：2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-N-[2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(I-101)
向4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(40mg，137.12μmol，1当量)和2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙胺(33.58mg，164.55μmol，1.2当量)于i-PrOH(10mL)中的溶液中添加DIEA(53.17mg，411.37μmol，71.65μL，3当量)。将混合物在90℃下搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Synergi C18 150×30mm×4μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：20％-50％，12min)来纯化，得到呈黄色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-N-[2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(26.15mg，49.73μmol，36.27％产率，100％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.43-9.38(m，1H)，9.00-8.93(m，2H)，8.49(d，J＝5.6Hz，1H)，8.41(d，J＝8.2Hz，1H)，8.01(s，2H)，7.59-7.54(m，1H)，4.19(t，J＝6.4Hz，2H)，3.41-3.37(m，2H)，3.29-3.22(m，1H)，1.39(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z417.3[M+H]+。
实例100
合成I-102
合成方案：
步骤1：2-甲基-4-[(E)-2-硝基乙烯基]苯酚
将4-羟基-3-甲基-苯甲醛(1g，7.34mmol，1当量)和NaOAc(602.53mg，7.34mmol，1当量)于CH3NO2(10mL)中的混合物在110℃下搅拌48小时。TLC(PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.23)指示起始物质完全消耗且形成一个新斑点。将混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.23)来纯化，得到呈黄色固体状的2-甲基-4-[(E)-2-硝基乙烯基]苯酚(400mg，1.12mmol，15.2％产率，50％纯度)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.98(d，J＝13.6Hz，1H)，7.75(d，J＝13.6Hz，1H)，7.65-7.59(m，1H)，7.46-7.37(m，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，2.24(s，3H)；ES-LCMS m/z 180.1[M+H]+
步骤2：4-(2-氨基乙基)-2-甲基-苯酚
在0℃下向2-甲基-4-[(E)-2-硝基乙烯基]苯酚(400mg，1.12mmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液中添加LAH(1M，3.35mL，3当量)。接着将混合物在70℃下搅拌2小时。混合物用水(0.25mL)、15％NaOH(0.25mL)和水(0.75mL)淬灭。接着将混合物在20℃下搅拌3小时。将混合物过滤且在减压下浓缩，得到呈棕色油状的4-(2-氨基乙基)-2-甲基-苯酚(350mg，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步中。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.05(s，1H)，6.92(s，1H)，6.85-6.84(m，1H)，3.58-3.55(m，2H)，2.17(s，3H)，1.60-1.57(m，2H)；ES-LCMS m/z152.1[M+H]+。
步骤3：4-[2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]-2-甲基-苯酚(I-102)
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg，165.11μmol，1.0当量)和4-(2-氨基乙基)-2-甲基-苯酚(29.96mg，198.13μmol，1.2当量)于i-PrOH(10mL)中的溶液中添加DIEA(64.02mg，495.33μmol，86.28μL，3当量)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩，得到残余物，其用MeOH(20mL)洗涤，过滤。滤饼冻干，得到呈白色固体状的4-[2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]-2-甲基-苯酚(26.08mg，63.29μmol，38.3％产率，98.4％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(s，1H)，9.03(s，1H)，8.67(s，1H)，8.40-8.36(m，1H)，7.99(s，1H)，7.92(t，J＝6.0Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.90(dd，J＝2.0，8.2Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.64(d，J＝8.2Hz，1H)，3.74-3.67(m，2H)，3.27-3.19(m，1H)，2.85(t，J＝7.6Hz，2H)，2.07(s，3H)，1.36(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 406.2[M+H]+。
实例101
合成I-103
合成方案：
步骤1：5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-103)
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(30mg，110.76μmol，1.0当量)于i-PrOH(3mL)中的溶液中添加DIEA(42.94mg，332.28μmol，57.88μL，3.0当量)和2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(24.00mg，149.80μmol，1.35当量)。将混合物在50℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(HCl条件；柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：29％-49％，10min)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(25.41mg，52.74μmol，47.62％产率，100％纯度，3HCl盐)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.73(d，J＝2.5Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.26(d，J＝2.3Hz，1H)，7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(td，J＝2.3，9.0Hz，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.96(t，J＝7.2Hz，1H)，6.89-6.84(m，1H)，6.52(d，J＝2.3Hz，1H)，5.88(s，1H)，4.07(t，J＝5.9Hz，2H)，3.27-3.23(m，2H)；ES-LCMS m/z 373.3[M+H]+。
实例102
合成I-104
合成方案：
步骤1：4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-6-异丙氧基-嘧啶
向i-PrOH(43.10mg，717.06μmol，54.90μL，1当量)于THF(8mL)中的溶液中添加NaH(34.42mg，860.47μmol，60％纯度，1.2当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。将4，6-二氯-2-(5-氟-3-吡啶基)嘧啶(175mg，717.06μmol，1.0当量)添加至以上溶液中且将混合物在15℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除THF。将残余物用水(50mL)稀释且用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-6-异丙氧基-嘧啶(220mg，690.36μmol，96.2％产率，84.0％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.41(s，1H)，8.58(d，J＝2.8Hz，1H)，8.40-8.31(m，1H)，6.67(s，1H)，5.53(m，1H)，1.43(d，J＝6.3Hz，6H)；ES-LCMS m/z 268.1，270.1[M+H]+。
步骤2：2-(5-氟-3-吡啶基)-6-异丙氧基-N-[2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙基]嘧啶-4-胺(I-104)
将4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-6-异丙氧基-嘧啶(60mg，188.28μmol，1.0当量)、2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙胺(45mg，220.53μmol，1.17当量)和DIEA(73.00mg，564.84μmol，98.38μL，3.0当量)于i-PrOH(3mL)中置于微波管中。将密封管在微波下在125℃下加热6小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。残余物通过制备型HPLC(HCl条件；柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：25％-55％，10min)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-6-异丙氧基-N-[2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙基]嘧啶-4-胺(20.08mg，38.97μmol，20.7％产率，97.4％纯度，3HCl盐)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.20(s，1H)，8.93(dd，J＝1.0，2.5Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.53-8.46(m，2H)，8.06(s，1H)，7.65-7.58(m，1H)，6.03(s，1H)，5.22(s，1H)，5.29-5.16(m，1H)，3.96(m，2H)，3.30-3.27(m，2H)，1.42(d，J＝6.0Hz，6H)；ES-LCMS m/z 393.2[M+H]+。
实例103
合成I-105
合成方案：
步骤1：2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-胺(I-105)
将6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-4-胺(80mg，215.33μmol，1.0当量)、吡咯烷(1.28g，17.97mmol，1.5mL，83.45当量)和DIEA(139.15mg，1.08mmol，187.53μL，5.0当量)于i-PrOH(1.5mL)中置于微波管中。将密封管在微波下在130℃下加热3小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。残余物通过制备型HPLC(HCl条件；柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：25％-55％，10min)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-胺(47.28mg，91.26μmol，42.3％产率，98.8％纯度，3HCl盐)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.00(s，1H)，8.77(s，1H)，8.22(s，1H)，7.64(d，J＝7.3Hz，1H)，7.33(d，J＝7.9Hz，1H)，7.16-6.98(m，4H)，3.72(d，J＝6.0Hz，4H)，3.15(t，J＝5.8Hz，4H)，2.00(s，4H)；ES-LCMS m/z 403.3[M+H]+。
实例104
合成I-106
合成方案：
步骤1：1-氨基-3-甲基-丁-2-醇
将2-异丙基环氧乙烷(600mg，6.97mmol，1当量)于NH3·H2O(5mL)中的混合物脱气且用N2净化3次。接着将混合物在N2气氛下在10-15℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈无色油状的粗产物1-氨基-3-甲基-丁-2-醇(700mg，6.79mmol，97.4％产率，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm3.39-3.22(m，1H)，2.91-2.72(m，1H)，2.60-2.49(m，1H)，1.71-1.62(m，1H)，0.98-0.91(m，6H)；ES-LCMS m/z未发现正确质量。
步骤2：1-[(3-氯吡嗪-2-基)氨基]-3-甲基-丁-2-醇
将2，3-二氯吡嗪(670mg，4.50mmol，1当量)和1-氨基-3-甲基-丁-2-醇(695.93mg，6.75mmol，1.5当量)于1，4-二噁烷(3mL)中的混合物脱气且用N2净化3次。将混合物在N2气氛下在110℃下搅拌16小时。TLC(PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.54)显示起始物质未完全消耗且发现新斑点。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.54)纯化，得到呈无色油状的产物1-[(3-氯吡嗪-2-基)氨基]-3-甲基-丁-2-醇(500mg，2.27mmol，50.5％产率，98.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.92(d，J＝2.9Hz，1H)，7.60(d，J＝2.6Hz，1H)，5.61(br s，1H)，3.74(ddd，J＝2.4，6.5，13.8Hz，1H)，3.59-3.58(m，1H)，3.44-3.37(m，1H)，2.83(d，J＝4.4Hz，1H)，1.89-1.72(m，1H)，1.03(dd，J＝6.8，10.6Hz，6H)；ES-LCMS m/z 216.0，218.1[M+H]+。
步骤3：1-[(3，5-二氯吡嗪-2-基)氨基]-3-甲基-丁-2-醇
将1-[(3-氯吡嗪-2-基)氨基]-3-甲基-丁-2-醇(380mg，1.73mmol，1当量)和NCS(276.68mg，2.07mmol，1.2当量)于CHCl3(10mL)中的混合物脱气且用N2净化3次且在N2气氛下在70℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.46)纯化，得到呈黄色油状的产物1-[(3，5-二氯吡嗪-2-基)氨基]-3-甲基-丁-2-醇(345mg，1.23mmol，71.1％产率，89.0％纯度)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.95(s，1H)，5.59(br s，1H)，3.74(ddd，J＝2.8，6.7，13.7Hz，1H)，3.58-3.56(m，1H)，3.38-3.33(m，1H)，1.83-1.73(m，1H)，1.03(dd，J＝6.8，10.1Hz，6H)；ES-LCMS m/z 250.0，252.0[M+H]+。
步骤4：1-[(3，5-二氯吡嗪-2-基)氨基]-3-甲基-丁-2-酮
向1-[(3，5-二氯吡嗪-2-基)氨基]-3-甲基-丁-2-醇(405mg，1.44mmol，1当量)于DCM(30mL)中的溶液中添加戴斯-马丁(Dess-Martin)(733.47mg，1.73mmol，1.2当量)。将混合物在20℃下搅拌2小时。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.51)显示约50％起始物质剩余。添加戴斯-马丁(300mg，0.71mmol)且将反应在20℃下搅拌16小时。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.51)显示约20％起始物质剩余。反应混合物通过添加饱和Na2S2O3溶液(50mL)淬灭，用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.51)纯化，得到呈黄色油状的产物1-[(3，5-二氯吡嗪-2-基)氨基]-3-甲基-丁-2-酮(200mg，669.06μmol，46.4％产率，83.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.96(s，1H)，6.03(br s，1H)，4.35(d，J＝4.4Hz，2H)，2.76(m，1H)，1.22(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 247.9，249.9[M+H]+。
步骤5：6，8-二氯-3-异丙基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
向1-[(3，5-二氯吡嗪-2-基)氨基]-3-甲基-丁-2-酮(180mg，602.16μmol，1当量)于TFA(2mL)中的溶液中添加TFAA(379.41mg，1.81mmol，251.27μL，3当量)。将混合物在20℃下搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.48)纯化，得到呈淡黄色固体状的产物6，8-二氯-3-异丙基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(120mg，521.53μmol，86.6％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.94(s，1H)，7.69(s，1H)，3.22-3.16(m，1H)，1.44(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 230.0，232.0[M+H]+。
步骤6：6-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺
向6，8-二氯-3-异丙基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(50mg，217.30μmol，1当量)和2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(41.78mg，260.76μmol，1.2当量)于i-PrOH(3mL)中的溶液中添加DIEA(84.25mg，651.91μmol，113.55μL，3.0当量)。将混合物在45℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.44)纯化，得到呈棕色油状的产物6-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺(60mg，162.78μmol，74.9％产率，96.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.07(br s，1H)，7.71(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝7.9Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.24-7.19(m，2H)，7.17-7.12(m，1H)，7.11(d，J＝2.2Hz，1H)，6.21(br s，1H)，4.02-3.89(m，2H)，3.17(t，J＝6.8Hz，2H)，3.12-3.02(m，1H)，1.37(d，J＝7.1Hz，6H)；ES-LCMS m/z354.0，356.1[M+H]+。
步骤7：6-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺(I-106)
将6-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺(60mg，162.78μmol，1当量)、(5-氟-3-吡啶基)硼酸(45.87mg，325.56μmol，2.0当量)、Pd(dppf)Cl2(11.91mg，16.28μmol，0.1当量)和Cs2CO3(159.11mg，488.35μmol，3.0当量)于1，4-二噁烷(2mL)和H2O(0.5mL)中置于微波管中。混合物用N2净化3分钟。将密封管在微波下在110℃下加热30分钟。将反应混合物用(20mL)稀释且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门SynergiC18 150×30mm×4μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：30％-60％，12min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的6-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺(50.13mg，94.00μmol，57.8％产率，98.2％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.21(br s，1H)，8.86(br s，1H)，8.74(d，J＝9.0Hz，1H)，8.57(s，1H)，7.89(s，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.94(t，J＝7.5Hz，1H)，6.89-6.81(m，1H)，4.06(t，J＝6.1Hz，2H)，3.46(d，J＝6.0Hz，1H)，3.18(t，J＝6.3Hz，2H)，1.42(d，J＝6.3Hz，6H)；ES-LCMS m/z 415.3[M+H]+。
实例105
合成I-107
合成方案：
步骤1：N-[2-(5，7-二氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-107)
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(120mg，404.51μmol，1当量)和2-(5，7-二氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(182.19mg，606.76μmol，1.5当量，乙二酸)于i-PrOH(20mL)中的溶液中添加DIEA(261.40mg，2.02mmol，352.29μL，5.0当量)。将混合物在70℃下搅拌18小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：63％-93％，10min)来纯化，接着冻干，得到呈淡黄色固体状的N-[2-(5，7-二氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(94.41mg，196.14μmol，48.5％产率，96.5％纯度，得到92.85mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.16(s，1H)，8.96(s，1H)，8.61(d，J＝2.8Hz，1H)，8.06-7.95(m，3H)，7.20(dd，J＝2.0，9.5Hz，1H)，6.80-6.68(m，1H)，6.34(s，1H)，3.69(q，J＝6.5Hz，2H)，3.19(spt，J＝6.8Hz，1H)，2.99(t，J＝6.7Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.33(d，J＝7.0Hz，6H)；ES-LCMS m/z 465.3[M+H]+。
实例106
合成I-108
合成方案：
步骤1：4-[2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]苯酚(I-108)
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(52.08mg，171.99μmol，1当量)于i-PrOH(3mL)中的溶液中添加4-(2-氨基乙基)苯酚(28.31mg，206.38μmol，1.2当量)和DIEA(66.68mg，515.96μmol，89.87μL，3当量)。将混合物在60℃下搅拌16小时。浓缩混合物，得到粗产物，其通过制备型HPLC(MeCN/H2O作为洗脱剂，酸性条件，仪器：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm/流动相：水(0.05％HCl)-CAN/梯度：10分钟内B从42％至72％/流速：25mL/min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的4-[2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]苯酚(49.37mg，105.68μmol，61.5％产率，99.4％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.83(d，J＝2.5Hz，2H)，8.27(s，1H)，8.16(dd，J＝1.8，8.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.3Hz，2H)，6.63(d，J＝8.3Hz，2H)，6.38(s，1H)，3.97(t，J＝6.5Hz，2H)，3.38-3.34(m，1H)，3.01(t，J＝6.5Hz，2H)，1.39(d，J＝7.0Hz，6H)；ES-LCMS m/z 392.1[M+H]+。
实例107
合成I-109
合成方案：
步骤1：5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-N-(5-甲氧基茚满-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(80mg，264.17μmol，1.0当量)于i-PrOH(3mL)中的溶液中添加DIEA(102.42mg，792.51μmol，138.04μL，3.0当量)和5-甲氧基茚满-2-胺(60mg，367.61μmol，1.39当量)。将混合物在50℃下搅拌15小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.70)来纯化，得到呈黄色油状的5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-N-(5-甲氧基茚满-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(120mg，155.51μmol，58.9％产率，54.1％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.08(s，1H)，8.55(d，J＝2.8Hz，1H)，8.21(td，J＝2.3，9.5Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.57(d，J＝7.5Hz，1H)，6.41(s，1H)，4.70-4.60(m，1H)，3.81(s，3H)，3.50(ddd，J＝6.8，12.6，15.7Hz，2H)，3.42-3.30(m，1H)，3.08(dt，J＝4.5，16.1Hz，2H)，1.42(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 418.1[M+H]+。
步骤2：2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]茚满-5-醇(I-109)
将5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-N-(5-甲氧基茚满-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(95mg，123.11μmol，1当量)于HBr(9mL)中的溶液在120℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(HCl条件；柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：49％-79％，10分钟)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]茚满-5-醇(30.69mg，61.40μmol，49.8％产率，95.3％纯度，2HCl盐)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.00(s，1H)，8.83(d，J＝2.5Hz，1H)，8.35(td，J＝2.3，9.0Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.08(d，J＝8.3Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.71(s，1H)，6.65(dd，J＝2.3，8.0Hz，1H)，5.02(t，J＝6.9Hz，1H)，3.51-3.40(m，2H)，3.40-3.32(m，1H)，3.25-3.12(m，2H)，1.39(d，J＝7.0Hz，6H)；ES-LCMS m/z 404.2[M+H]+。
实例108
合成I-110
合成方案：
步骤1：5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-N-[2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-110)
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(45mg，123.83μmol，1.0当量)于i-PrOH(2mL)中的溶液中添加DIEA(48.01mg，371.49μmol，64.70μL，3.0当量)和2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙胺(25mg，155.08μmol，1.25当量)。将混合物在50℃下搅拌15小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(HCl条件；柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：20％-50％，10分钟)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-N-[2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(16.32mg，30.38μmol，24.5％产率，97.7％纯度，3HCl盐)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.97(s，1H)，8.84(d，J＝2.4Hz，1H)，8.57-8.52(m，2H)，8.35(td，J＝2.1，9.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.10(s，1H)，7.70-7.65(m，1H)，6.90(s，1H)，4.15(t，J＝6.9Hz，2H)，3.45(t，J＝6.9Hz，2H)，3.38-3.33(m，1H)，1.38(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 416.2[M+H]+。
实例109
合成I-120
合成方案：
步骤1：4，6-二氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2-胺
向2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(2.96g，18.50mmol，1.05当量)于THF(50mL)中的混合物添加NaH(1.06g，26.42mmol，1.5当量)。将混合物在0℃下在N2气氛下搅拌30分钟。将4，6-二氯-2-甲基磺酰基-嘧啶(4g，17.62mmol，1当量)于THF(50mL)中的溶液逐滴添加至混合物。将混合物在-55℃下搅拌12小时。向反应混合物添加1N NH4Cl溶液(5mL)且浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.5)来纯化，得到呈黄色固体状的4，6-二氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2-胺(2.1g，5.81mmol，33.0％产率，85％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.68(s，1H)，8.00(d，J＝10.8Hz，1H)，7.64(t，J＝6.1Hz，1H)，7.39-7.33(m，1H)，7.26-7.20(m，1H)，7.16-7.09(m，1H)，7.08-6.99(m，1H)，6.61-6.53(m，1H)，3.84-3.70(m，2H)，3.05(d，J＝6.1Hz，2H)；ES-LCMS m/z 307.0，309.1[M+H]+。
步骤2：4-氯-6-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2-胺
在N2气氛下向4，6-二氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2-胺(300mg，830.14mol，1当量)和(5-氟-3-吡啶基)硼酸(93.58mg，664.11mol，0.8当量)于1，4-二噁烷(3mL)和H2O(2mL)中的混合物添加Cs2CO3(540.95mg，1.66mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2(60.74mg，83.01mol，0.1当量)。将混合物在微波下在110℃下搅拌20分钟。将反应混合物浓缩。残余物经硅胶柱色谱法(纯PE至PE/EtOAc＝3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.33)纯化，得到呈淡黄色固体状的4-氯-6-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2-胺(70mg，171.29mol，20.6％产率，90％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.91(br s，1H)，8.50(br s，1H)，7.97(br s，2H)，7.60(d，J＝7.1Hz，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10-7.04(m，1H)，7.02(br s，1H)，6.92(s，1H)，5.39(br s，1H)，3.79(br s，2H)，3.05(t，J＝6.7Hz，2H)；ES-LCMS m/z 368.1，370.1[M+H]+。
步骤3：4-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2-胺(I-120)
向4-氯-6-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2-胺(70mg，171.29mol，1当量)于MeOH(5mL)和NH3·H2O(0.2mL)中的溶液中添加Pd/C(30mg，10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气且用H2净化若干次。将混合物在H2(15psi)气氛下在10℃下搅拌0.5小时。过滤反应混合物且浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：33％-63％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的4-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2-胺(20.8mg，50.20μmol，29.3％产率，98.1％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.06(br s，1H)，8.74(br s，1H)，8.32-8.06(m，2H)，7.59-7.55(m，1H)，7.43(d，J＝6.6Hz，1H)，7.24-7.04(m，2H)，7.01-6.93(m，2H)，4.05-3.96(m，2H)，3.15(t，J＝6.4Hz，2H)；ES-LCMS m/z 334.1[M+H]+。
实例110
合成I-121
合成方案：
步骤1：(3R)-N-(2-甲基硫基吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺
向4-氯-2-甲基硫基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(500mg，1.69mmol，1当量，HCl)于MeCN(30mL)中的溶液中添加DIEA(1.31g，10.12mmol，1.76mL，6当量)和(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(314.20mg，1.69mmol，1当量)。将混合物在50℃下搅拌2小时。浓缩混合物。粗物质经硅胶柱色谱法(纯PE至PE/EtOAc＝2/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.4)纯化，得到呈黄色固体状的(3R)-N-(2-甲基硫基吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(300mg，770.46μmol，45.7％产率，90％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.90-7.77(m，2H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18-7.12(m，1H)，7.11-7.06(m，1H)，6.61(d，J＝8.3Hz，1H)，6.21(s，1H)，3.28(dd，J＝5.0，15.5Hz，1H)，3.00-2.78(m，4H)，2.55(s，3H)，2.31-2.15(m，2H)；ES-LCMS m/z 351.2[M+H]+。
步骤2：(3R)-3-[叔丁氧羰基-(2-甲基硫基吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯
向(3R)-N-(2-甲基硫基吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(200mg，513.64μmol，1当量)于1，4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加DMAP(188.25mg，1.54mmol，3当量)和Boc2O(672.60mg，3.08mmol，708.00μL，6当量)。将混合物在110℃下搅拌24小时。浓缩混合物。粗物质经硅胶柱色谱法(纯PE至PE/EtOAc＝3/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.5)纯化，得到呈灰白色固体状的(3R)-3-[叔丁氧羰基-(2-甲基硫基吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(300mg，492.49μmol，95.9％产率，90.4％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.11-8.02(m，2H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23-7.14(m，2H)，6.41(s，1H)，4.79-4.72(m，1H)，3.31-3.01(m，4H)，2.56(s，3H)，2.41-2.17(m，2H)，1.64(s，9H)，1.32(s，9H)；ES-LCMS m/z 551.3[M+H]+。
步骤3：(3R)-3-[(8-溴-2-甲基硫基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)-叔丁氧羰基-氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯
向(3R)-3-[叔丁氧羰基-(2-甲基硫基吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(260mg，426.82μmol，1当量)于MeCN(20mL)和DCM(20mL)中的溶液中添加NBS(79.76mg，448.17μmol，1.05当量)。将混合物在10℃下搅拌30分钟。浓缩混合物。残余物经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝5/1至2/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.58)纯化，得到呈黄色固体状的(3R)-3-[(8-溴-2-甲基硫基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)-叔丁氧羰基-氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(200mg，299.89μmol，70.3％产率，94.4％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.09(d，J＝7.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.17(m，2H)，4.83-4.73(m，1H)，3.34-3.25(m，1H)，3.23-3.02(m，3H)，2.62(s，3H)，2.36(td，J＝6.2，12.0Hz，1H)，2.23-2.21(m，1H)，1.66(s，9H)，1.36(s，9H)；ES-LCMS m/z 629.2，631.2[M+H]+。
步骤4：(3R)-3-[叔丁氧羰基-(8-异丙烯基-2-甲基硫基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯
在N2气氛下向(3R)-3-[(8-溴-2-甲基硫基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)-叔丁氧羰基-氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(200mg，299.89μmol，1当量)、2-异丙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环(75.59mg，449.83μmol，1.5当量)于1，4-二噁烷(4mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加Cs2CO3(293.13mg，899.67μmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(21.94mg，29.99μmol，0.1当量)。将混合物在微波下在110℃下搅拌1小时。过滤后，浓缩滤液。粗物质经硅胶柱色谱法(纯PE至PE/EtOAc＝5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.65)纯化，得到呈黄色固体状的(3R)-3-[叔丁氧羰基-(8-异丙烯基-2-甲基硫基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(180mg，274.23μmol，91.5％产率，90％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.13-8.05(m，2H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23-7.15(m，2H)，5.86(s，1H)，5.12(s，1H)，4.79-4.74(m，1H)，3.29-3.01(m，4H)，2.57(s，3H)，2.33-2.18(m，5H)，1.34(s，9H)，1.26(s，9H)；ES-LCMS m/z 591.3[M+H]+。
步骤5：(3R)-3-[叔丁氧羰基-[2-(3-氟苯基)-8-异丙烯基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯
在N2气氛下将(3R)-3-[叔丁氧羰基-(8-异丙烯基-2-甲基硫基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(140mg，213.29μmol，1当量)、(3-氟苯基)硼酸(89.53mg，639.88μmol，3当量)、Pd(PPh3)4(24.65mg，21.33μmol，0.1当量)和CuTC(122.02mg，639.88μmol，3当量)于THF(2mL)中的混合物置于微波管中。将混合物在微波下在100℃下搅拌3小时。过滤后，浓缩滤液。残余物用制备型TLC(PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.68)纯化，得到呈黄色固体状的(3R)-3-[叔丁氧羰基-[2-(3-氟苯基)-8-异丙烯基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(70mg，64.11μmol，30.1％产率，58.5％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.21-8.13(m，2H)，8.02(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31-7.23(m，2H)，7.13-7.06(m，3H)，5.97(s，1H)，5.17(s，1H)，4.85-4.83(m，1H)，3.10-2.97(m，4H)，2.22-2.14(m，5H)，1.29(d，J＝4.4Hz，18H)；ES-LCMS m/z 639.4[M+H]+。
步骤6：(3R)-N-[2-(3-氟苯基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-121)
向(3R)-3-[叔丁氧羰基-[2-(3-氟苯基)-8-异丙烯基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(60mg，54.95μmol，1当量)和NH3·H2O(546.00mg，4.36mmol，600.00μL，28％纯度，79.38当量)于MeOH(15mL)中的溶液中添加Pd/C(30mg，9.16μmol，10％纯度)。将混合物在H2气氛(15psi)下在25℃下搅拌6小时。过滤后，浓缩滤液。向残余物添加DCM(3mL)和TFA(1.54g，13.51mmol，1mL，245.78当量)。将混合物在15℃下搅拌1小时。浓缩混合物，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：80％-100％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的(3R)-N-[2-(3-氟苯基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(12.51mg，26.23μmol，9.8％产率，100％纯度，HCl，OR：[α]22.4 D＝+9.972，(MeOH，c＝0.071g/100mL))。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.24(d，J＝8.1Hz，1H)，8.09(d，J＝10.3Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.45(dt，J＝5.9，7.9Hz，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20(dt，J＝2.1，8.3Hz，1H)，7.02(t，J＝7.2Hz，1H)，6.97-6.91(m，1H)，4.89-4.85(m，1H)，3.28-3.23(m，1H)，3.08-2.87(m，3H)，2.43-2.33(m，1H)，2.30-2.19(m，1H)，1.39(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 441.3[M+H]+。
实例111
合成I-122
合成方案：
步骤1：N-(1H-吡唑-5-基硫代氨甲酰基)氨基甲酸乙酯
在0℃下向3H-吡唑-3-胺(15.84g，190.62mmol，1当量)于DCM(160mL)中的悬浮液中添加乙氧基羰基异硫氰酸酯(25g，190.62mmol，22.52mL，1当量)。将混合物在N2气氛下在25℃下搅拌12小时。过滤混合物。滤饼用DCM(20mL×2)洗涤，干燥，得到呈白色固体状的N-(1H-吡唑-5-基硫代氨甲酰基)氨基甲酸乙酯(26g，109.22mmol，57.3％产率，90％纯度)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.59(d，J＝2.2Hz，1H)，7.12(s，1H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)；ES-LCMS m/z 215.1[M+H]+。
步骤2：2-硫酮基-1H-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮
向N-(1H-吡唑-5-基硫代氨甲酰基)氨基甲酸乙酯(25.5g，107.12mmol，1当量)于MeCN(300mL)中的混合物添加K2CO3(44.42g，321.36mmol，3当量)。将混合物在85℃下搅拌4小时。将混合物用水(100mL)稀释且用2N HCl调节pH至5-6。蒸发溶剂且使残余物悬浮于水(600mL)中。滤去固体，用水(60mL×2)洗涤，干燥，得到呈白色固体状的2-硫酮基-1H-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮(16g，90.38mmol，84.4％产率，95％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.83(s，1H)，5.93(d，J＝1.7Hz，1H)；ES-LCMS m/z 169.1[M+H]+。
步骤3：2-甲基硫基-3H-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮
向2-硫酮基-1H-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮(16g，90.38mmol，1当量)于EtOH(120mL)中的悬浮液中添加含NaOH(7.23g，180.76mmol，2当量)的H2O(9.6mL)，逐滴添加MeI(15.96g，112.44mmol，7.0mL，1.24当量)。将混合物在15℃下搅拌1小时。将混合物用1N HCl水溶液(80mL)酸化且蒸发EtOH。将混合物过滤，用H2O(50mL×2)洗涤。滤饼干燥，得到呈白色固体状的2-甲基硫基-3H-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮(16g，83.42mmol，92.3％产率，95％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.74(d，J＝2.0Hz，1H)，5.99(d，J＝2.2Hz，1H)，2.48(s，3H)；ES-LCMS m/z 183.2[M+H]+。
步骤4：8-溴-2-甲基硫基-3H-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮
向2-甲基硫基-3H-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮(3.0g，15.64mmol，1当量)于DMF(30mL)中的溶液中添加NBS(2.51g，14.08mmol，0.9当量)。将混合物在15℃下搅拌0.5小时。浓缩混合物，得到呈绿色油状的8-溴-2-甲基硫基-3H-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮(4g，12.26mmol，78.4％产率，80％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.72(s，1H)，2.49(s，3H)；ES-LCMS m/z 261.0，263.0[M+H]+。
步骤5：8-溴-4-氯-2-甲基硫基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪
将8-溴-2-甲基硫基-3H-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮(2.0g，6.13mmol，1当量)和N，N-二甲基苯胺(742.58mg，6.13mmol，776.76μL，1当量)于POCl3(16.50g，107.61mmol，10mL，17.56当量)中的悬浮液在130℃下搅拌4小时。在0℃下混合物添加至水(100mL)中，用EtOAc(200mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗物质经硅胶柱色谱法(纯PE至PE/EtOAc＝3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.8)纯化，得到呈白色固体状的8-溴-4-氯-2-甲基硫基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(600mg，2.08mmol，33.9％产率，97％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.12(s，1H)，2.66(s，3H)；ES-LCMS m/z 278.9，280.9[M+H]+。
步骤6：(3R)-N-(8-溴-2-甲基硫基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺
向8-溴-4-氯-2-甲基硫基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(600mg，2.08mmol，1当量)于i-PrOH(12mL)中的溶液中添加DIEA(807.22mg，6.25mmol，1.09mL，3当量)和(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(426.55mg，2.29mmol，1.10当量)。将混合物在50℃下搅拌2小时。浓缩混合物，用EtOAc(60mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色固体状的(3R)-N-(8-溴-2-甲基硫基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(800mg，1.68mmol，80.6％产率，90％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.86-7.80(m，2H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.17(t，J＝6.8Hz，1H)，7.13-7.07(m，1H)，6.59(d，J＝8.3Hz，1H)，4.82-4.78(m，1H)，3.31-3.26(m，1H)，2.99-2.84(m，3H)，2.61(s，3H)，2.30-2.20(m，2H)；ES-LCMS m/z 429.1，431.1[M+H]+。
步骤7：(3R)-N-(8-异丙烯基-2-甲基硫基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺
在N2气氛下向(3R)-N-(8-溴-2-甲基硫基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(400mg，838.50μmol，1当量)、Pd(dppf)Cl2(61.35mg，83.85μmol，0.1当量)、Cs2CO3(683.00mg，2.10mmol，2.5当量)于1，4-二噁烷(10mL)和H2O(2.5mL)中的混合物添加2-异丙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环(704.51mg，4.19mmol，5当量)。将混合物在N2气氛下在微波下在110℃下搅拌1.5小时。合并的反应混合物浓缩，用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗物质经硅胶柱色谱法(纯PE至PE/EtOAc＝3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.46)纯化，得到呈黄色固体状的(3R)-N-(8-异丙烯基-2-甲基硫基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(250mg，550.57μmol，65.6％产率，86％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.87(s，1H)，7.81(s，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，7.13-7.08(m，1H)，6.57(d，J＝8.6Hz，1H)，5.86(s，1H)，5.06(s，1H)，4.82-4.77(m，1H)，3.29(dd，J＝4.8，15.5Hz，1H)，2.99-2.82(m，3H)，2.58(s，3H)，2.32-2.23(m，2H)，2.21(s，3H)；ES-LCMS m/z 391.2[M+H]+。
步骤8：(3R)-N-(8-异丙基-2-甲基硫基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-122)
在N2气氛下向(3R)-N-(8-异丙烯基-2-甲基硫基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(100mg，220.23μmol，1当量)于EtOAc(12mL)中的混合物添加PtO2(250mg，1.10mmol，5.00当量)。将混合物在H2(15psi)气氛下在15℃下搅拌20分钟。过滤混合物。浓缩滤液。残余物通过制备型HPLC(柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：70％-100％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈白色固体状的(3R)-N-(8-异丙基-2-甲基硫基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(50mg，116.56μmol，52.9％产率，100％纯度，HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm7.90(s，1H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08-7.00(m，1H)，6.96(t，J＝7.3Hz，1H)，4.73-4.68(m，1H)，3.23(dd，J＝4.9，14.7Hz，1H)，3.14-3.11(m，1H)，2.95(s，2H)，2.91-2.82(m，1H)，2.58(s，3H)，2.30(s，1H)，2.21(d，J＝6.4Hz，1H)，1.33(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 393.2[M+H]+。
实例112
合成I-123
合成方案：
步骤1：(3R)-N-[8-(环己烯-1-基)-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺
将(3R)-N-[8-溴-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(200mg，408.10μmol，1当量)、2-(环己烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环(84.94mg，408.10μmol，87.75μL，1当量)、Pd(dppf)Cl2(29.87mg，40.81μmol，0.1当量)、Cs2CO3(332.47mg，1.02mmol，2.5当量)于H2O(2mL)和1，4-二噁烷(6mL)中的混合物脱气且用N2净化3次，将混合物在N2气氛下在90℃下搅拌2小时。过滤反应混合物且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EA＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.7)来纯化，得到呈黄色固体状的(3R)-N-[8-(环己烯-1-基)-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(110mg，193.83μmol，47.5％产率，84.5％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.79(s，1H)，9.38(s，1H)，9.08(d，J＝8.6Hz，1H)，8.79-8.66(m，1H)，8.48-8.37(m，1H)，8.28(s，1H)，7.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05-6.97(m，1H)，6.96-6.88(m，1H)，6.73(br s，1H)，4.84-4.82(m，1H)，3.64(s，2H)，3.12(dd，J＝5.1，14.9Hz，1H)，3.07-2.83(m，3H)，2.24-2.15(m，4H)，1.77-1.75(m，2H)，1.67-1.65(m，2H)；ES-LCMS m/z 480.3[M+H]+。
步骤2：(3R)-N-[8-环己基-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-123)
在N2下向(3R)-N-[8-(环己烯-1-基)-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(90mg，158.59μmol，1当量)于EtOAc(5mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg，10％纯度)。将悬浮液脱气且用H2净化若干次。将混合物在H2(15psi)下在10℃下搅拌12小时。过滤反应混合物且滤液浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(HCl条件；柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：85％-100％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的(3R)-N-[8-环已基-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(16.46mg，28.78μmol，18.2％产率，96.9％纯度，2HCl，OR：[α]24.6 D＝9.235(7.5mg/10mL于MeOH中))(旋光度：[a]25 D＝9.235(7.5mg/10mL于MeOH中))。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.79(s，1H)，9.37(s，1H)，9.02(d，J＝8.6Hz，1H)，8.70(d，J＝2.7Hz，1H)，8.44(dd，J＝1.6，9.9Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27(d，J＝7.8Hz，1H)，7.07-6.97(m，1H)，6.96-6.88(m，1H)，4.90-4.75(m，1H)，3.15-3.07(m，1H)，3.05-2.80(m，4H)，2.20-2.19(m，2H)，1.82-1.79(m，2H)，1.87-1.69(m，3H)，1.62-1.59(m，2H)，1.44-1.41(m，2H)，1.31-1.22(m，1H)；ES-LCMS m/z482.3[M+H]+。
实例113
合成I-124
合成方案：
步骤1：3-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇
在N2下在20℃下向4-甲基-1H-吡唑-5-胺(2g，20.59mmol，1当量)和丙二酸二甲酯(2.86g，21.62mmol，2.48mL，1.05当量)于MeOH(20mL)中的溶液中添加Na(946.88mg，41.19mmol，976.16μL，2.0当量)于MeOH(20mL)中的溶液。将混合物在80℃下搅拌12小时。反应混合物冷却至20℃，过滤且收集白色固体。将固体用1NHCl(20mL)稀释且搅拌10分钟，过滤且固体在减压下干燥，得到呈白色固体状的产物3-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇(2g，12.11mmol，58.8％产率，粗物质纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.54(br s，1H)，7.31(s，1H)，4.21(br s，1H)，1.96(s，3H)。
步骤2：5，7-二氯-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将3-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇(500mg，3.03mmol，1当量)于POCl3(5mL)中的溶液在110℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩。残余物在DCM(20mL×2)中稀释且在减压下浓缩。残余物在DCM(20mL)中稀释，用DIEA调节pH至9～10且在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc＝10/1，Rf＝0.68)纯化，得到呈白色固体状的产物5，7-二氯-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(400mg，1.98mmol，65.3％产率，99.8％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.09(s，1H)，6.93(s，1H)，2.37(s，3H)；ES-LCMS m/z 202.0，204.0[M+H]+。
步骤3：5-氯-7-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将5，7-二氯-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(190mg，938.52μmol，1当量)、(5-氟-3-吡啶基)硼酸(138.86mg，985.45μmol，1.05当量)、Pd(dppf)Cl2(68.67mg，93.85μmol，0.1当量)和Cs2CO3(611.58mg，1.88mmol，2当量)于1，4-二噁烷(3mL)和H2O(1mL)中置于微波管中。将密封管在微波下在110℃下加热1小时。将混合物浓缩且添加水(10mL)。将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.50)纯化，得到呈黄色固体状的5-氯-7-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(130mg，494.92μmol，52.7％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.97(s，1H)，8.69(d，J＝2.7Hz，1H)，8.38-8.31(m，1H)，8.04(s，1H)，6.92(s，1H)，2.40(s，3H)；ES-LCMS m/z 263.0，265.0[M+H]+。
步骤4：7-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-胺(I-124)
将5-氯-7-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(70mg，266.49μmol，1当量)、2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(64.04mg，399.74μmol，1.5当量)和DIEA(103.33mg，799.48μmol，139.26μL，3当量)于i-PrOH(2mL)中置于微波管中。将密封管在微波下在150℃下加热3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔DurashellC18 150×25 5u；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：32％-55％，9min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的7-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-胺(28.21mg，59.77μmol，22.4％产率，97.3％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD+Na2CO3)δppm 8.80(br s，1H)，8.62(d，J＝2.7Hz，1H)，8.18(br s，1H)，7.74-7.65(m，2H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12-7.04(m，2H)，7.03-6.97(m，1H)，6.27(br s，1H)，3.78(t，J＝7.2Hz，2H)，3.11(t，J＝7.3Hz，2H)，2.24(s，3H)；ES-LCMS m/z 387.1[M+H]+。
实例114
合成I-125
合成方案：
步骤1：5-氟-N′-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-甲脒
向5-氟吡啶-3-甲亚氨酸乙酯(1g，5.65mmol，1当量)和1H-咪唑-2-胺(563.27mg，6.78mmol，1.2当量)于ACN(15mL)中的混合物添加AcONa(926.84mg，11.30mmol，2当量)。将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌25小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至2/1，TLC：PE/EtOAc＝2/1，Rf＝0.35)纯化，得到呈黄色固体状的5-氟-N′-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-甲脒(400mg，1.75mmol，31.1％产率，90.0％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.67(br s，1H)，9.97(br s，1H)，9.05(s，1H)，8.70(d，J＝2.4Hz，1H)，8.29-8.12(m，2H)，6.92(s，1H)，6.85(s，1H)；ES-LCMS m/z 206.1[M+H]+。
步骤2：2-(5-氟-3-吡啶基)咪唑并[1，2-a][1，3，5]三嗪-4-醇
向5-氟-N′-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-甲脒(400mg，1.75mmol，1当量)于THF(5mL)和1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加双光气(694.18mg，3.51mmol，423.28μL，2当量)。将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，将其用DMF(5mL)洗涤，过滤且浓缩，得到呈白色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)咪唑并[1，2-a][1，3，5]三嗪-4-醇(250mg，973.24μmol，55.5％产率，90.0％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.64(br s，1H)，9.29(s，1H)，8.78(d，J＝2.7Hz，1H)，8.35(J＝10.0Hz，1H)，7.73-7.65(m，2H)；ES-LCMS m/z 232.0[M+H]+。
步骤3：4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)咪唑并[1，2-a][1，3，5]三嗪
向2-(5-氟-3-吡啶基)咪唑并[1，2-a][1，3，5]三嗪-4-醇(100mg，389.30μmol，1当量)于POCl3(12mL)中的溶液中添加DIEA(1.48g，11.48mmol，2mL，29.49当量)。将混合物在N2气氛下在120℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈黑色固体状的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)咪唑并[1，2-a][1，3，5]三嗪(90mg，360.53μmol，92.6％产率，粗制物)，其未经进一步纯化即用于下一步。ES-LCMS m/z 350.1[M+H]+。
步骤4：(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)咪唑并[1，2-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-125)
向4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)咪唑并[1，2-a][1，3，5]三嗪(90mg，360.53μmol，1当量)和(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(80.58mg，432.64μmol，1.2当量)于ACN(10mL)中的混合物添加DIEA(5.34g，41.34mmol，7.20mL，114.65当量)。将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔DuraShell150mm_25mm_5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：23％-53％，8.5min)来纯化，接着冻干，得到产物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：40％-70％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)咪唑并[1，2-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(15.11mg，37.83μmol，10.5％产率，100.0％纯度，[α]24 D＝98.97(MeOH，c＝0.050g/100mL))。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.39(s，1H)，8.55-8.47(m，2H)，7.93(d，J＝1.7Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05-6.98(m，1H)，6.97-6.90(m，1H)，4.85-4.79(m，1H)，3.36(J＝5.1Hz，1H)，3.08-2.83(m，3H)，2.44(J＝9.8Hz，1H)，2.26-2.14(m，1H)；ES-LCMS m/z 400.2[M+H]+。
实例115
合成I-126
合成方案：
步骤1：(3R)-N-(2-氯吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺
向2，4-二氯吡啶并[3，2-d]嘧啶(100mg，499.94μmol，1当量)于THF(3mL)中的溶液中添加DIEA(193.84mg，1.50mmol，261.24μL，3当量)和(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(93.11mg，499.94μmol，1当量)。将混合物在60℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAC＝100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.5)来纯化，得到呈黄色固体状的(3R)-N-(2-氯吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(150mg，428.80μmol，85.8％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.72(dd，J＝1.5，4.4Hz，1H)，7.95(dd，J＝1.5，8.3Hz，1H)，7.75(dd，J＝4.2，8.6Hz，1H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，7.07-7.00(m，1H)，6.98-6.92(m，1H)，4.80-4.68(m，1H)，3.21(dd，J＝5.1，15.2Hz，1H)，3.06-2.80(m，3H)，2.37-2.12(m，2H)；ES-LCMS m/z 350.1[M+H]+。
步骤2：(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-126)
/>
将(3R)-N-(2-氯吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(60mg，171.52μmol，1当量)、(5-氟-3-吡啶基)硼酸(29.00mg，205.82μmol，1.2当量)、Pd(dppf)Cl2(12.55mg，17.15μmol，0.1当量)和Cs2CO3(167.65mg，514.56μmol，3当量)于1，4-二噁烷(2mL)和H2O(0.5mL)中置于微波管中。将密封管在微波下在110℃下加热0.5小时。将反应混合物用水(5mL)稀释且用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：55％-85％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(39.09mg，95.24μmol，55.5％产率，100.0％纯度，OR：[α]23.6 D＝0.471(MeOH，c＝0.110g/100mL)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.32(s，1H)，9.01(dd，J＝1.2，4.4Hz，1H)，8.83(d，J＝2.4Hz，1H)，8.61-8.49(m，1H)，8.32(dd，J＝1.2，8.6Hz，1H)，8.04(dd，J＝4.4，8.6Hz，1H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，6.98(t，J＝7.5Hz，1H)，6.91-6.81(m，1H)，5.22-5.04(m，1H)，3.28(s，1H)，3.12-2.86(m，3H)，2.43-2.27(m，2H)；ES-LCMS m/z 411.2[M+H]+。
实例116
合成I-128a
合成方案：
步骤1：(6S)-N6-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2，6-二胺(I-128a)
/>
将4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(70mg，236.12μmol，1当量)、(6S)-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2，6-二胺(43.96mg，259.74μmol，1.1当量)和DIEA(91.55mg，708.37μmol，123.39μL，3当量)于i-PrOH(10mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，得到残余物，将其用MeOH(20mL×2)洗涤，得到呈白色固体状的(6S)-N6-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2，6-二胺(22.62mg，53.29μmol，22.6％产率，100.0％纯度，SFC：Rt＝5.691min，ee＝99.8％，OR：[α]21.9 D＝-34.176(CHCl3，c＝0.104g/100mL))。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.37(s，1H)，8.97(br s，1H)，8.71(d，J＝2.8Hz，1H)，8.44(d，J＝10.0Hz，1H)，8.13(s，1H)，6.72(s，2H)，4.75-4.72(m，1H)，3.49-3.19(m，1H)，2.90-2.83(m，2H)，2.65-2.58(m，1H)，2.54-2.50(m，1H)，2.09-2.05(m，2H)，1.36(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 425.2[M+H]+
实例117
合成I-128b
合成方案：
步骤1：(6R)-N6-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2，6-二胺(I-128b)
将4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(70mg，236.12μmol，1当量)、(6R)-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2，6-二胺(43.96mg，259.74μmol，1.1当量)和DIEA(91.55mg，708.37μmol，123.38μL，3当量)于i-PrOH(10mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，得到残余物，将其用MeOH(20mL×2)洗涤，得到呈白色固体状的(6R)-N6-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2，6-二胺(20.56mg，48.43μmol，20.5％产率，100.0％纯度，SFC：Rt＝7.228min，ee＝98.44％，OR：[α]22.1 D＝29.753(CHCl3，c＝0.100g/100mL))。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.37(s，1H)，8.97(d，J＝8.4Hz，1H)，8.71(d，J＝2.8Hz，1H)，8.46-8.42(m，1H)，8.13(s，1H)，6.72(s，2H)，4.77-4.72(m，1H)，3.23-3.17(m，1H)，2.90-2.83(m，2H)，2.67-2.64(m，1H)，2.58-2.53(m，1H)，2.07-2.05(m，2H)，1.36(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 425.2[M+H]+。
实例118
合成I-129
合成方案：
步骤1：N′-[4-(二甲基氨基)-1H-吡唑-5-基]-5-氟-吡啶-3-甲脒
向N4，N4-二甲基-1H-吡唑-4，5-二胺(1.2g，6.27mmol，1当量，HCl)于ACN(20mL)中的溶液中添加5-氟吡啶-3-甲亚氨酸乙酯(1.11g，6.27mmol，1当量)。将混合物在N2气氛下在60℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝1/0至5/1，TLC：DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.3)纯化，得到呈黄色固体状的N′-[4-(二甲基氨基)-1H-吡唑-5-基]-5-氟-吡啶-3-甲脒(700mg，2.52mmol，40.2％产率，89.5％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.96(br s，1H)，9.07(s，1H)，8.66(d，J＝2.0Hz，1H)，8.17(d，J＝10.0Hz，1H)，7.18(s，1H)，2.72(br s，6H)；ES-LCMS m/z 248.9[M+H]+。
步骤2：2-8-(二甲基氨基)-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-醇
在N2下在15℃下向N′-[4-(二甲基氨基)-1H-吡唑-5-基]-5-氟-吡啶-3-甲脒(160mg，576.82μmol，1当量)于THF(1mL)和甲苯(8mL)中的溶液中添加双光气(342.34mg，1.73mmol，208.74μL，3当量)，将混合物在15℃下搅拌0.5小时。接着将混合物在N2气氛下在130℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的8-(二甲基氨基)-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-醇(150mg，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.15(s，1H)，9.07(s，1H)，8.92(d，J＝2.3Hz，1H)，8.79(d，J＝2.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，3.03(s，6H)；ES-LCMS m/z 275.1[M+H]+。
步骤3：4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-N，N-二甲基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-胺
将8-(二甲基氨基)-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-醇(150mg，546.94μmol，1当量)于POCl3(9g，58.70mmol，5.45mL，107.32当量)中的混合物脱气且用N2净化3次，在N2气氛下在120℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过添加水(50mL)淬灭，通过NaHCO3水溶液调节pH至8，用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.31)来纯化，得到呈黄色固体状的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-N，N-二甲基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-胺(25mg，76.87μmol，14.0％产率，90％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.35(s，1H)，8.51(br s，1H)，8.27(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(s，1H)，3.05(s，6H)；ES-LCMS m/z 293.1，295.0[M+H]+。
步骤4：2-(5-氟-3-吡啶基)-N8，N8-二甲基-N4-[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4，8-二胺(I-129)
向4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-N，N-二甲基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-胺(25mg，76.87μmol，1当量)于i-PrOH(3mL)中的溶液中添加(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(17.18mg，92.24μmol，1.2当量)。将混合物在40℃下搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：38％-68％，8min)来纯化两次，接着冻干，得到呈黄色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-N8，N8-二甲基-N4-[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4，8-二胺(34.45mg，62.30μmol，81.0％产率，99.8％纯度，3HCl，[α]20.6 D＝+36.080(MeOH，c＝0.1g/100mL))。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.51(br s，1H)，8.74(m，2H)，8.42(br s，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04(t，J＝7.5Hz，1H)，6.99-6.92(m，1H)，5.00-4.92(m，1H)，3.53(br s，6H)，3.28-2.89(m，4H)，2.44-2.23(m，2H)；ES-LCMS m/z443.2[M+H]+。
实例119
合成I-130
合成方案：
步骤1：(3R)-3-[[8-溴-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-叔丁氧羰基-氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯
将(3R)-N-[8-溴-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(560mg，1.09mmol，1当量)、Boc2O(1.43g，6.57mmol，1.51mL，6当量)和DMAP(534.93mg，4.38mmol，4当量)于1，4-二噁烷(50mL)中的混合物在110℃下搅拌12小时。TLC(PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.65)显示起始物质完全消耗。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至10/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.65)来纯化，得到呈白色固体状的(3R)-3-[[8-溴-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-叔丁氧羰基-氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(660mg，972.66μmol，88.9％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.49(s，1H)，8.60(d，J＝2.8Hz，1H)，8.44(d，J＝8.4Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22-7.16(m，2H)，4.92(br s，1H)，3.34(d，J＝16.8Hz，1H)，3.25-3.11(m，3H)，2.50(m，1H)，2.33(m，1H)，1.67(s，9H)，1.39(s，9H)；ES-LCMS m/z 678.2，680.2[M+H]+。
步骤2：2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-甲腈(I-130)
将(3R)-3-[[8-溴-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-叔丁氧羰基-氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(50mg，72.36μmol，1当量)、Zn(CN)2(33.99mg，289.44μmol，18.37μL，4当量)和Pd(PPh3)4(16.72mg，14.47μmol，0.2当量)于DMF(3mL)中的混合物置于微波管中且接着用N2净化1分钟。将密封管在微波(1巴)下在170℃下搅拌20分钟。将反应混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：55％-85％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-甲腈(15.36mg，29.98μmol，41.4％产率，97.1％纯度，2HCl，[α]18.1 D＝45.287，(MeOH，c＝0.078g/100mL))。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.48(s，1H)，8.80-8.71(m，2H)，8.43(s，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)，7.00(t，J＝7.5Hz，1H)，6.94-6.88(m，1H)，4.83(m，1H)，3.26(m，1H)，3.08-2.88(m，3H)，2.37-2.35(m，1H)，2.31-2.18(m，1H)；ES-LCMS m/z425.2[M+H]+。
实例120
合成I-131
合成方案：
步骤1：N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-8-(叔丁基)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(I-131)
向8-叔丁基-4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(60mg，176.62μmol，1当量)于i-PrOH(3mL)中的溶液中添加2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(29.43mg，183.68μmol，1.04当量)和DIPEA(114.13mg，883.10μmol，153.82μL，5当量)。将反应混合物在50℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔Durashell C18 150×25 5u；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：75％-95％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的8-叔丁基-2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(27.49mg，54.18μmol，30.7％产率，99.0％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.13(s，1H)，8.80(s，1H)，8.55(d，J＝8.6Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.69-7.62(m，1H)，7.19-7.12(m，1H)，7.01-6.93(m，3H)，4.02(J＝6.7Hz，2H)，3.16(t，J＝6.7Hz，2H)，1.48(s，9H)；ES-LCMS m/z 430.3[M+H]+。
实例121
合成I-132
合成方案：
步骤1：(Z)-N′-(4-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟烟碱脒
向5-氟吡啶-3-甲亚氨酸乙酯(400mg，2.26mmol，1当量)于甲苯(15mL)中的溶液中添加4-叔丁基-1H-吡唑-5-胺(314.54mg，2.26mmol，1当量)。将混合物在N2下在130℃下搅拌24小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.23)纯化，得到呈白色固体状的N′-(4-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-5-氟-吡啶-3-甲脒(400mg，1.45mmol，64.4％产率，95.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.59(s，1H)，8.94(s，1H)，8.57-8.48(m，1H)，8.02(d，J＝9.5Hz，1H)，7.23(s，1H)，1.41(s，9H)；ES-LCMS m/z 262.1[M+H]+。
步骤2：8-(叔丁基)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-醇
向N′-(4-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-5-氟-吡啶-3-甲脒(400mg，1.45mmol，1当量)于1，4-二噁烷(5mL)和THF(5mL)中的溶液中添加双光气(575.40mg，2.91mmol，350.85μL，2当量)。将混合物在N2下在80℃下搅拌7小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的8-叔丁基-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-醇(400mg，1.32mmol，91.0％产率，95.0％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步中。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm9.22(s，1H)，8.89(s，1H)，8.55(d，J＝9.0Hz，1H)，8.03(s，1H)，1.49(s，9H)；ES-LCMS m/z287.8[M+H]+。
步骤3：8-(叔丁基)-4-氯-2-(5-氟吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪
将8-叔丁基-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-醇(400mg，1.32mmol，1当量)于POCl3(2g，13.04mmol，1.21mL，9.86当量)中的溶液在N2气氛下在110℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。残余物溶于冰水(10mL)中且用DCM(10mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.7)纯化，得到呈黄色固体状的8-叔丁基-4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(130mg，382.68μmol，28.9％产率，90.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.44(s，1H)，8.56(s，1H)，8.35(d，J＝9.0Hz，1H)，8.11(s，1H)，1.47(s，9H)；ES-LCMS m/z 305.7[M+H]+。
步骤4：(R)-N-(8-(叔丁基)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-132)
向8-叔丁基-4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(60mg，176.62μmol，1当量)于i-PrOH(3mL)中的溶液中添加(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(34.21mg，183.69μmol，1.04当量)和DIPEA(114.14mg，883.11μmol，153.82μL，5当量)。将反应混合物在50℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔Durashell C18 150×25 5u；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：75％-95％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的(3R)-N-[8-叔丁基-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(28.87mg，53.29μmol，30.2％产率，97.6％纯度，2HCl，[α]21 D＝18.883(MeOH，c＝0.100g/100mL))。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm9.41(s，1H)，8.69-8.61(m，2H)，7.94(s，1H)，7.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.01(t，J＝7.5Hz，1H)，6.97-6.87(m，1H)，4.81(m，1H)，3.25(d，J＝4.9Hz，1H)，3.10-2.84(m，3H)，2.35(m，1H)，2.29-2.18(m，1H)，1.50(s，9H)；ES-LCMS m/z 456.3[M+H]+。
实例122
合成I-133
合成方案：
步骤1：3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-7-醇
向2-(7-苯甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙胺(150mg，563.19μmol，1当量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg，10％)。将混合物脱气且用H2净化3次且在50℃下搅拌1小时。将混合物过滤且浓缩，得到呈黄色固体状的3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-7-醇(90mg，510.74μmol，90.7％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.06-7.00(m，2H)，6.85-6.77(m，1H)，6.50(d，J＝7.6Hz，1H)，2.96-2.83(m，4H)。
步骤2：3-[2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-(羟基甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]-1H-吲哚-7-醇(I-133)
将[7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]甲醇(55mg，171.12μmol，1当量)、3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-7-醇(39.20mg，222.45μmol，1.3当量)和DIEA(66.35mg，513.35μmol，89.42μL，3当量)于i-PrOH(10mL)中的混合物脱气且用N2净化3次。将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 150×25mm×5μm；流动相：[水-ACN]；B％：17％-47％，8.5min)来纯化，接着冻干，得到呈灰色固体状的3-[2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-(羟基甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]-1H-吲哚-7-醇(16.9mg，38.27μmol，22.4％产率，94.8％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.67(s，1H)，8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.73-7.67(m，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，6.94-6.87(m，2H)，6.51(d，J＝7.3Hz，1H)，5.96(s，1H)，4.80(s，2H)，3.88(t，J＝6.1Hz，2H)，3.21-3.11(m，2H)；ES-LCMS m/z 419.1[M+H]+。
实例123
合成I-135
合成方案：
步骤1：(3R)-N-(4-氯-6-异丙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺
在0℃下向2，4-二氯-6-异丙氧基-1，3，5-三嗪(150mg，648.90μmol，1当量)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加含DIPEA(119.93mg，927.92μmol，161.63μL，1.43当量)和(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(125.69mg，674.85μmol，1.04当量)的THF(5mL)。将混合物在0℃下搅拌1小时且在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.47)纯化，得到呈黄色固体状的(3R)-N-(4-氯-6-异丙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(220mg，553.33μmol，85.3％产率，90.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.80(d，J＝6.4Hz，1H)，7.45-7.38(m，1H)，7.29(dd，J＝3.1，7.7Hz，1H)，7.18-7.05(m，2H)，6.06-5.59(m，1H)，5.41-4.98(m，1H)，4.65-4.51(m，1H)，3.16(d，J＝15.4Hz，1H)，2.96-2.66(m，3H)，2.18-2.06(m，2H)，1.31(d，J＝5.1Hz，6H)；ES-LCMS m/z 358.1[M+H]+。
步骤2：(3R)-N-[4-(5-氟-3-吡啶基)-6-异丙氧基-1，3，5-三嗪-2-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-135)
在N2下向(3R)-N-(4-氯-6-异丙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(200mg，503.02μmol，1当量)于1，4-二噁烷(3mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加(5-氟-3-吡啶基)硼酸(70.88mg，503.02μmol，1当量)、Pd(dppf)Cl2(36.81mg，50.30μmol，0.1当量)和Cs2CO3(491.68mg，1.51mmol，3当量)。将混合物在N2下在100℃下搅拌3小时。浓缩反应混合物，得到残余物，其通过制备型HPLC(HCl条件；柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：60％-90％，8min)来纯化，得到呈黄色固体状的(3R)-N-[4-(5-氟-3-吡啶基)-6-异丙氧基-1，3，5-三嗪-2-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(55.56mg，113.07μmol，22.5％产率，100.0％纯度，2HCl，[α]21.2 D＝56.652(MeOH，c＝0.100g/100mL))。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.26(s，1H)，8.75(s，1H)，8.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20(d，J＝7.8Hz，1H)，7.03-6.86(m，2H)，5.44(s，1H)，4.65-4.37(m，1H)，3.16(d，J＝14.7Hz，1H)，2.89(s，2H)，2.70(dd，J＝8.8，14.2Hz，1H)，2.24(s，1H)，2.03(s，1H)，1.41(d，J＝5.1Hz，6H)；ES-LCMS m/z 419.0[M+H]+。
实例124
合成I-136
合成方案：
步骤1：2，4-二氯-6-异丙氧基-1，3，5-三嗪
在0℃下在N2下向i-PrOH(322.62mg，5.37mmol，410.98μL，1.1当量)于THF(12mL)中的溶液中添加NaH(253.76mg，6.34mmol，60％纯度，1.3当量)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。接着在0℃下将含2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(1g，4.88mmol，1当量)的THF(8mL)逐滴添加至混合物。将混合物在N2下在10℃下搅拌11.5小时。TLC(PE/EtOAc＝6∶1，Rf＝0.6)显示反应完成。在0℃下反应混合物缓慢溶于水(50mL)中。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至20/1，TLC：PE/EtOAc＝6/1，Rf＝0.6)纯化，得到呈白色固体状的2，4-二氯-6-异丙氧基-1，3，5-三嗪(430mg，1.86mmol，38.1％产率，90.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.40-5.25(m，1H)，1.37(d，J＝6.1Hz，6H)。
步骤2：4-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-异丙氧基-1，3，5-三嗪-2-胺
在0℃下向2，4-二氯-6-异丙氧基-1，3，5-三嗪(100mg，432.60μmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加含DIPEA(79.95mg，618.62μmol，107.75μL，1.43当量)和2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(72.08mg，449.90μmol，1.04当量)的THF(5mL)。将混合物在0℃下搅拌1小时且在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.47)纯化，得到呈黄色固体状的4-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-异丙氧基-1，3，5-三嗪-2-胺(90mg，244.12μmol，56.4％产率，90.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.13-7.96(m，1H)，7.59-7.47(m，1H)，7.33-7.24(m，1H)，7.16-7.10(m，1H)，7.09-7.04(m，1H)，6.96(t，J＝10.9Hz，1H)，5.39-4.97(m，1H)，3.84-3.59(m，2H)，3.48(d，J＝4.9Hz，1H)，3.09-2.86(m，2H)，1.25-1.19(m，6H)；ES-LCMS m/z 332.1，334.1[M+H]+。
步骤3：4-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-异丙氧基-1，3，5-三嗪-2-胺(I-136)
在N2下向4-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-异丙氧基-1，3，5-三嗪-2-胺(90mg，244.12μmol，1当量)于1，4-二噁烷(3mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加(5-氟-3-吡啶基)硼酸(34.40mg，244.12μmol，1当量)、Cs2CO3(238.62mg，732.37μmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(17.86mg，24.41μmol，0.1当量)。将混合物在N2下在100℃下搅拌3小时。过滤反应混合物且浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(HCl条件；柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：55％-85％，8min)来纯化，得到呈黄色固体状的4-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-异丙氧基-1，3，5-三嗪-2-胺(25.60mg，55.01μmol，22.5％产率，100.0％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.80(s，1H)，9.24(d，J＝16.1Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.38-8.18(m，2H)，7.56(dd，J＝8.2，13.8Hz，1H)，7.29(t，J＝8.4Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.06-6.99(m，1H)，6.98-6.90(m，1H)，5.36-5.16(m，1H)，3.75-3.51(m，2H)，2.95(s，2H)，1.34-1.26(m，6H)；ES-LCMS m/z 393.1[M+H]+。
实例125
合成I-137a、I-137b和I-137c
合成方案：
步骤1：1，4，6，7-四氢吲哚-5-酮肟
将1，4，6，7-四氢吲哚-5-酮(150mg，1.11mmol，1当量)、NH2OH·HCl(92.54mg，1.33mmol，1.2当量)和NaOAc(136.56mg，1.66mmol，1.5当量)于THF(10mL)中的混合物在60℃下搅拌3小时。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.20)显示起始物质完全消耗。将反应混合物用H2O(20mL)稀释且用EtOAc(20mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈棕色胶状的1，4，6，7-四氢吲哚-5-酮肟(160mg，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(br s，1H)，6.69-6.64(m，1H)，6.06-5.98(m，1H)，3.63-3.35(m，2H)，2.81-2.74(m，2H)，2.68-2.53(m，2H)；ES-LCMS m/z 151.1[M+H]+。
步骤2：4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-5-胺
将1，4，6，7-四氢吲哚-5-酮肟(160mg，1.07mmol，1当量)和雷尼镍(200mg)于MeOH(10mL)中的混合物在H2(15psi)下在10℃下搅拌12小时。过滤反应混合物。滤液在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-5-胺(140mg，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm6.55(d，J＝2.4Hz，1H)，5.80(d，J＝2.4Hz，1H)，3.17-3.05(m，1H)，2.79(dd，J＝4.8，14.8Hz，1H)，2.71-2.63(m，2H)，2.33(dd，J＝8.8，14.8Hz，1H)，2.06-1.96(m，1H)，1.77-1.64(m，1H)；ES-LCMS m/z 137.2[M+H]+。
步骤3：2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-N-[(5S)-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-5-基]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(I-137a)和2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-N-[(5R)-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-5-基]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(I-137b)
向4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(120.48mg，330.41μmol，1当量)和4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-5-胺(45mg，330.41μmol，1当量)于i-PrOH(10mL)中的溶液中添加DIEA(341.63mg，2.64mmol，460.41μL，8当量)。将混合物在50℃下搅拌2小时。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.5)指示起始物质完全消耗。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.50)来纯化，得到产物，其通过手性SFC(柱：大赛璐(DAICEL)CHIRALCELOJ-H(250mm×30mm，5μm)；流动相：[0.1％NH3H2O MeOH]；B％：35％-35％)来分离，得到峰1(SFC：Rt＝3.442)和峰2(SFC：Rt＝3.780)。峰1浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：75％-100％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈灰色固体状的对映异构体(17.61mg，35.16μmol，10.6％产率，100.0％纯度，3HCl，SFC：Rt＝3.442，ee＝100％，OR：[α]20.2 D＝-0.069(MeOH c＝0.086g/100mL))。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.37(br s，1H)，9.36(s，1H)，8.87(d，J＝8.8Hz，1H)，8.71(d，J＝2.7Hz，1H)，8.46-8.39(m，1H)，8.13(s，1H)，6.56(t，J＝2.4Hz，1H)，5.77(t，J＝2.4Hz，1H)，4.66(br s，1H)，3.27-3.17(m，1H)，2.86-2.74(m，3H)，2.68(d，J＝7.8Hz，1H)，2.12-1.97(m，2H)，1.36(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 392.2[M+H]+。峰2(SFC：Rt＝3.780)浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：75％-100％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈灰色固体状的另一对映异构体(16.18mg，32.31μmol，9.8％产率，100.0％纯度，3HCl，SFC：Rt＝3.780，ee＝99.12％，OR：[α]20.3 D＝0.066(MeOH c＝0.084g/100mL))。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.38(br s，1H)，9.36(s，1H)，8.88(d，J＝8.6Hz，1H)，8.71(d，J＝2.4Hz，1H)，8.46-8.38(m，1H)，8.13(s，1H)，6.56(br s，1H)，5.77(br s，1H)，4.66(br s，1H)，3.21(td，J＝6.8，13.7Hz，1H)，2.84-2.72(m，3H)，2.71-2.66(m，1H)，2.12-1.99(m，2H)，1.36(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMSm/z 392.2[M+H]+。
实例126
合成I-139a、I-139b和I-139c
合成方案：
步骤1：(3S)-6，8-二氟-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-139a)和(3R)-6，8-二氟-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-139b)
向6，8-二氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(180mg，509.83μmol，1当量，TFA)和4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(221.40mg，607.18μmol，1.19当量)于i-PrOH(10mL)中的溶液中添加DIEA(527.13mg，4.08mmol，710.42μL，8当量)。将混合物在50℃下搅拌2小时。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.5)指示起始物质完全消耗。将反应混合物在减压下浓缩至干，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.50)来纯化。所需洗脱份在减压下浓缩，得到产物，其通过手性SFC(柱：大赛璐CHIRALPAK AD(250mm×30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：45％-45％，min)来分离，得到峰1(SFC：Rt＝1.851)和峰2(SFC：Rt＝2.254)。峰1浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：75％-100％，8min)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的对映异构体(64.24mg，114.88μmol，22.5％产率，98.4％纯度，2HCl，SFC：Rt＝1.851，ee＝100％，OR：[α]20.2 D＝0.206(MeOH c＝0.110g/100mL))。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.38(s，1H)，9.38(s，1H)，9.06(d，J＝8.6Hz，1H)，8.69(d，J＝2.2Hz，1H)，8.44(d，J＝10.0Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.02(d，J＝9.0Hz，1H)，6.86(m，J＝10.6Hz，1H)，4.84(br s，1H)，3.22(d，J＝7.1，14.0Hz，1H)，3.12-2.98(m，2H)，2.88(d，J＝15.4Hz，2H)，2.20(br s，2H)，1.37(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z478.3[M+H]+。峰2浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：75％-100％，8min)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的另一对映异构体(70.3mg，125.02μmol，24.5％产率，97.9％纯度，2HCl，SFC：Rt＝2.254，ee＝99.79％，OR：[a]20.2 D＝-0.239(MeOH c＝0.117g/100mL))。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.38(s，1H)，9.38(s，1H)，9.05(d，J＝8.6Hz，1H)，8.69(d，J＝2.9Hz，1H)，8.49-8.38(m，1H)，8.15(s，1H)，7.02(dd，J＝1.8，9.4Hz，1H)，6.91-6.80(m，1H)，4.94-4.75(m，1H)，3.22(d，J＝6.9，13.8Hz，1H)，3.13-2.98(m，2H)，2.96-2.83(m，2H)，2.28-2.13(m，2H)，1.37(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 478.2[M+H]+。
实例127
合成I-141
I-141
合成方案：
步骤1：8-溴-2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(I-141)
向8-溴-4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(50mg，152.19μmol，1当量)于i-PrOH(3mL)中的溶液中添加DIEA(59.01mg，456.58μmol，79.53μL，3当量)和2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(29.26mg，182.63μmol，1.2当量)。将混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：55％-85％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的8-溴-2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(19.80mg，37.70μmol，24.8％产率，100.0％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.81(s，1H)，9.34(s，2H)，8.76(s，1H)，8.38(s，1H)，8.29(d，J＝9.8Hz，1H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.04(t，J＝7.6Hz，1H)，7.00-6.91(m，1H)，3.95(t，J＝7.2Hz，2H)，3.13(t，J＝7.2Hz，2H)；ES-LCMS m/z 452.1，454.1[M+H]+。
实例128
合成I-143
合成方案：
步骤1：3-[2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-(羟基甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]-1H-吲哚-5-醇(I-143)
向[7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]甲醇(80mg，287.08μmol，1当量)于i-PrOH(4mL)中的溶液中添加3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-醇(50.59mg，287.08μmol，1当量)和DIEA(111.31mg，861.24μmol，150.01μL，3当量)。将混合物在N2气氛下在90℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：20％-50％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈白色固体状的3-[2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-(羟基甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]-1H-吲哚-5-醇(3.76mg，8.99μmol，3.1％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.73(s，1H)，8.48(s，1H)，8.06(s，1H)，7.78(d，J＝9.5Hz，1H)，7.09-7.02(m，2H)，6.93(s，1H)，6.67(d，J＝8.8Hz，1H)，6.05(s，1H)，4.80(s，2H)，3.86(t，J＝6.1Hz，2H)，3.13(t，J＝5.9Hz，2H)；ES-LCMS m/z 440.8[M+Na]+。
实例129
合成I-144a
合成方案：
步骤1：7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛
在N2气氛下在-20℃下经12分钟的时间向DMF溶液(10mL)中逐滴添加POCl3(5g)。1小时后，将含7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(1g，3.76mmol，1当量)的DMF(5mL)添加至以上溶液中，在此期间温度维持低于-20℃。混合物升温至20℃且在N2气氛下搅拌12小时。将含POCl3(12.85g)的DMF(10mL)添加至以上溶液。将混合物在N2气氛下在20℃下搅拌12小时。将混合物浓缩且添加水(200mL)。混合物用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机层用5％LiCl(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色固体状的7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(800mg，2.77mmol，73.5％产率，95.7％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 10.29(s，1H)，9.42(s，1H)，8.9-8.79(m，2H)，8.63(d，J＝10.0Hz，1H)，8.52(s，1H)；ES-LCMS m/z 277.0[M+H]+。
步骤2：[7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]甲醇
在0℃下向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(400mg，1.38mmol，1当量)于THF(10mL)中的混合物添加NaBH4(78.52mg，2.08mmol，1.5当量)，将混合物在N2气氛下在20℃下搅拌12小时。向反应混合物添加0.5N HCl水溶液(0.05mL)。将混合物在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.27)纯化，得到呈黄色固体状的[7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]甲醇(130mg，421.25μmol，30.4％产率，90.3％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.28(s，1H)，9.70(d，J＝2.2Hz，1H)，9.48(d，J＝10.3Hz，1H)，9.33(s，1H)，9.15(s，1H)，6.10(br s，1H)，5.71(br s，2H)；ES-LCMS m/z 279.0[M+H]+。
步骤3：(1S)-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-(羟基甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]-1-(1H-吲哚-3-基)乙醇(I-144a)
向[7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]甲醇(55mg，178.22μmol，1当量)于i-PrOH(3mL)中的溶液中添加(1S)-2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基)乙醇(36.95mg，178.22μmol，1当量)和DIEA(69.10mg，534.66μmol，93.13μL，3当量)。将混合物在N2气氛下在90℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：25％-55％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈白色固体状的(1S)-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-(羟基甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]-1-(1H-吲哚-3-基)乙醇(40mg，94.55μmol，53.0％产率，98.9％纯度，SFC：Rt＝4.476，ee＝99.1％，[α]19.6 D＝-11.254(MeOH，c＝0.106g/100mL))。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.73(s，1H)，8.48(d，J＝2.2Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.88-7.81(m，2H)，7.29-7.21(m，1H)，7.18(s，1H)，7.13-7.05(m，2H)，6.16(s，1H)，5.30(t，J＝5.6Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.07-3.95(m，2H)；ES-LCMS m/z 419.1[M+H]+。
实例130
合成I-144b
合成方案：
步骤1：(1R)-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-(羟基甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]-1-(1H-吲哚-3-基)乙醇(I-144b)
向[7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]甲醇(66.45mg，215.31μmol，1当量)于i-PrOH(3mL)中的溶液中添加DIEA(83.48mg，645.93μmol，112.51μL，3当量)和(1R)-2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基)乙醇(53.32mg，279.90μmol，1.3当量)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(碱性条件；柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：25％-55％，8min)来纯化两次。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的(1R)-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-(羟基甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]-1-(1H-吲哚-3-基)乙醇(18.50mg，44.21μmol，20.5％产率，100.0％纯度，SFC：Rt＝3.628min，ee＝99.4％，[α]19.5 D＝+12.650(MeOH，c＝0.106g/100mL))。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.74(s，1H)，8.48(d，J＝2.4Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.90-7.80(m，2H)，7.25(d，J＝8.3Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.13-7.05(m，2H)，6.17(s，1H)，5.31(t，J＝5.7Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.09-3.95(m，2H)；ES-LCMSm/z 419.1[M+H]+。
实例131
合成I-150a
合成方案：
步骤1：(1R)-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]-1-(1H-吲哚-3-基)乙醇(I-150a)
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg，185.97μmol，1当量)于i-PrOH(3mL)中的溶液中添加DIEA(120.18mg，929.87μmol，161.96μL，5当量)和(1R)-2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基)乙醇(46.06mg，241.77μmol，1.3当量)。将混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/2，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.12)来纯化，得到呈黄色固体状的(1R)-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]-1-(1H-吲哚-3-基)乙醇(15.35mg，38.14μmol，20.5％产率，100％纯度，SFC：Rt＝1.560，ee＝99.008％，[α]22.1 D＝+6.048(MeOH，c＝0.133g/100mL))。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.73(s，1H)，8.48(d，J＝2.8Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.85-7.79(m，2H)，7.25(d，J＝7.0Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.12-7.05(m，2H)，6.11(s，1H)，5.30(t，J＝5.6Hz，1H)，4.06-3.96(m，2H)，2.31(s，3H)；ES-LCMS m/z 403.1[M+H]+。
实例132
合成I-150b
合成方案：
步骤1：2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代基-乙酰氯
在0-5℃下在N2下向吲哚(10g，85.36mmol，1当量)于THF(100mL)中的溶液中逐滴添加(COCl)2(11.05g，87.07mmol，7.62mL，1.02当量)。将混合物在0-5℃下搅拌3小时。将黄色浆液过滤，滤饼用PE(10mL×2)洗涤，在减压下干燥，得到呈黄色固体状的粗2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代基-乙酰氯(15g，72.25mmol，84.6％产率，100％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 13.31(br s，1H)，8.64-8.57(m，1H)，8.34-8.25(m，1H)，7.45-7.38(m，1H)，7.26-7.15(m，2H)。
步骤2：2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代基-乙酰胺
向NH3·H2O(42.20g，337.17mmol，46.37mL，28％，10当量)于EtOH(100mL)中的溶液中添加2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代基-乙酰氯(7g，33.72mmol，1当量)。将混合物在0℃下搅拌1.5小时。过滤浆液，滤饼用水(20mL×2)洗涤，在减压下干燥，得到呈白色固体状的2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代基-乙酰胺(5.5g，28.00mmol，83.0％产率，95.8％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.18(br s，1H)，8.69(s，1H)，8.27-8.17(m，1H)，8.08(br s，1H)，7.71(br s，1H)，7.58-7.48(m，1H)，7.30-7.19(m，2H)；ES-LCMS m/z 189.1[M+H]+。
步骤3：1H-吲哚-3-羰基氰
在10℃下在N2下向2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代基-乙酰胺(5.5g，28.00mmol，1当量)和吡啶(6.64g，84.00mmol，6.78mL，3当量)于EtOAc(100mL)中的溶液中添加TFAA(8.82g，42.00mmol，5.84mL，1.5当量)。将混合物在10℃下搅拌4小时。反应混合物通过添加NaHCO3(100mL)淬灭，用EtOAc(80mL×3)萃取。合并的有机层用0.5N HCl水溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的粗1H-吲哚-3-羰基氰(3.2g，12.73mmol，45.5％产率，67.7％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.88(br s，1H)，8.63(s，1H)，8.07-8.01(m，1H)，7.58(dd，J＝1.3，7.0Hz，1H)，7.34(dq，J＝1.3，7.2Hz，2H)；ES-LCMS m/z 171.1[M+H]+。
步骤4：(1S)-2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基)乙醇
在0℃下在N2下向1H-吲哚-3-羰基氰(1g，3.98mmol，1当量)于THF(40mL)中的溶液中添加LAH(302.00mg，7.96mmol，2当量)。将混合物在15℃下搅拌2小时。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.18)显示起始物质完全消耗。将混合物用THF(50mL)稀释，冷却至0℃，通过依序添加水(0.3mL)、10％NaOH水溶液(0.3mL)、水(0.9mL)淬灭。在搅拌30分钟后，混合物经硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(EtOAc/MeOH＝1/0至1/1，TLC：EtOAc/MeOH＝10/1，Rf＝0.18)来纯化，得到产物，其通过SFC分离两次(第一次：大赛璐CHIRALPAK IC(250mm×30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：35％-35％。第二次：柱：大赛璐CHIRALPAK IC(250mm×30mm，5μm)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：45％-45％)来纯化，得到呈黄色油状的(1R)-2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基)乙醇(120mg，629.91μmol，15.8％产率，92.5％纯度，ee＝92.5％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.10(t，J＝7.2Hz，1H)，7.05-6.95(m，1H)，4.96(t，J＝6.3Hz，1H)，3.02(d，J＝6.3Hz，2H)；ES-LCMS m/z 159.2[M-H2O+H]+。以及呈黄色油状的(1S）-2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基)乙醇(125mg，602.96μmol，15.2％产率，85.0％纯度，ee＝98.698％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.11(t，J＝7.2Hz，1H)，7.05-6.99(m，1H)，4.99(t，J＝6.3Hz，1H)，3.08-3.02(m，2H)；ES-LCMS m/z 159.2[M-H2O+H]+。
步骤5(1S）-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]-1-(1H-吲哚-3-基)乙醇(I-150b)
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg，185.97μmol，1当量)于i-PrOH(3mL)中的溶液中添加DIEA(72.11mg，557.92μmol，97.18μL，3当量)和(1S)-2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基)乙醇(57.47mg，277.22μmol，1.49当量)。将混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/2，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.18)来纯化，得到呈黄色固体状的(1S）-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]-1-(1H-吲哚-3-基)乙醇(29.26mg，71.26μmol，38.3％产率，98.0％纯度，SFC：Rt＝2.204，ee＝98.378，[α]21.4 D＝-8.227(MeOH，c＝0.10g/100mL))。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.72(s，1H)，8.48(d，J＝2.2Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.82(d，J＝5.9Hz，2H)，7.25(d，J＝8.3Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.14-7.02(m，2H)，6.10(s，1H)，5.30(t，J＝5.7Hz，1H)，4.08-3.95(m，2H)，2.31(s，3H)；ES-LCMS m/z 403.2[M+H]+。
实例133
合成I-152a、I-152b、I-152c
/>
合成方案：
步骤1：(3R)-6，8-二氟-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-152b)和
(3S)-6，8-二氟-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-152a)
向6，8-二氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(180mg，509.83μmol，1当量，TFA)和4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(221.40mg，607.18μmol，1.19当量)于i-PrOH(10mL)中的溶液中添加DIEA(527.13mg，4.08mmol，710.42μL，8当量)。将混合物在50℃下搅拌2小时。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.5)指示起始物质完全消耗。将反应混合物在减压下浓缩至干，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.50)来纯化。所需洗脱份在减压下浓缩，得到产物，其通过手性SFC(柱：大赛璐CHIRALPAK AD(250mm×30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：45％-45％，min)来分离，得到峰1(SFC：Rt＝1.851)和峰2(SFC：Rt＝2.254)。峰1浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：75％-100％，8min)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的对映异构体(64.24mg，114.88μmol，22.5％产率，98.4％纯度，2HCl，SFC：Rt＝1.851，ee＝100％，OR：[α]20.2 D＝0.206(MeOH c＝0.110g/100mL))。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.38(s，1H)，9.38(s，1H)，9.06(d，J＝8.6Hz，1H)，8.69(d，J＝2.2Hz，1H)，8.44(d，J＝10.0Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.02(d，J＝9.0Hz，1H)，6.86(m，J＝10.6Hz，1H)，4.84(br s，1H)，3.22(d，J＝7.1，14.0Hz，1H)，3.12-2.98(m，2H)，2.88(d，J＝15.4Hz，2H)，2.20(br s，2H)，1.37(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 478.3[M+H]+。峰2浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：75％-100％，8min)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的另一对映异构体(70.3mg，125.02μmol，24.5％产率，97.9％纯度，2HCl，SFC：Rt＝2.254，ee＝99.79％，OR：[a]20.2 D＝-0.239(MeOH c＝0.117g/100mL))。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.38(s，1H)，9.38(s，1H)，9.05(d，J＝8.6Hz，1H)，8.69(d，J＝2.9Hz，1H)，8.49-8.38(m，1H)，8.15(s，1H)，7.02(dd，J＝1.8，9.4Hz，1H)，6.91-6.80(m，1H)，4.94-4.75(m，1H)，3.22(d，J＝6.9，13.8Hz，1H)，3.13-2.98(m，2H)，2.96-2.83(m，2H)，2.28-2.13(m，2H)，1.37(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 478.2[M+H]+。
实例134
合成I-154
合成方案：
步骤1：8-溴-4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪
向4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(110mg，423.02μmol，1当量)于MeCN(2mL)和DCM(1mL)中的溶液中添加NBS(82.82mg，465.33μmol，1.1当量)。将混合物在30℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的8-溴-4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(120mg，365.27μmol，86.4％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.56(s，1H)，8.68(d，J＝2.4Hz，1H)，8.51(d，J＝9.3Hz，1H)，8.32(s，1H)；ES-LCMS m/z 327.9，329.9[M+H]+。
步骤2：(3R)-N-[8-溴-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-154)
将8-溴-4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(70mg，204.55μmol，1当量)、(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(41.91mg，225.00μmol，1.1当量)和DIEA(79.31mg，613.65μmol，106.89μL，3当量)于i-PrOH(3mL)中的混合物脱气且用N2净化3次。将混合物在N2气氛下在60℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：63％-93％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的(3R)-N-[8-溴-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(32.48mg，58.92μmol，28.8％产率，100.0％纯度，2HCl，OR：[α]22.1 D＝0.234(MeOH，c＝0.105g/100mL)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.45(s，1H)，8.85-8.72(m，2H)，8.12(s，1H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02(t，J＝7.6Hz，1H)，6.97-6.89(m，1H)，4.89-4.83(m，1H)，3.27(m，1H)，3.08-2.86(m，3H)，2.43-2.17(m，2H)；ES-LCMS m/z 480.1，482.1[M+H]+。
实例135
合成I-155
合成方案：
步骤1：4，6-二氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2-胺
在冰浴下在N2气氛下向2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(666.77mg，4.16mmol，1.05当量)于无水THF(10mL)中的混合物添加NaH(237.58mg，5.94mmol，1.5当量)。在搅拌30分钟后，混合物冷却至-60℃且逐滴添加含4，6-二氯-2-甲基磺酰基-嘧啶(900mg，3.96mmol，1当量)的无水THF(10mL)且维持温度低于-55℃。将所得混合物在-55℃下搅拌1小时。反应混合物通过添加H2O(15mL)淬灭，用H2O(15mL)稀释且用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(15mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝1/3，Rf＝0.43)来纯化，得到呈黄色固体状的4，6-二氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2-胺(570mg，1.48mmol，37.5％产率，80％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.96(br s，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11-7.05(m，1H)，6.99(d，J＝2.0Hz，1H)，6.52(s，1H)，5.37(br s，1H)，3.73-3.68(m，2H)，3.00(t，J＝6.7Hz，2H)；ES-LCMS m/z 307.0，309.0[M+H]+。
步骤2：4-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-异丙氧基-嘧啶-2-胺
向i-PrOH(75.12mg，1.25mmol，95.70μL，1.2当量)于THF(3mL)中的溶液中添加NaH(62.50mg，1.56mmol，1.5当量)，将混合物在0℃下搅拌30分钟。向混合物添加4，6-二氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2-胺(400mg，1.04mmol，1当量)于THF(3mL)中的溶液，将混合物在60℃下搅拌12小时。向混合物添加H2O(3mL)且浓缩，得到残余物，其用制备型TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.5)纯化，得到呈黄色油状的4-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-异丙氧基-嘧啶-2-胺(470mg，710.37μmol，68.2％产率，50％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.03(br s，1H)，7.66-7.60(m，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，7.15-7.09(m，1H)，7.03(s，1H)，6.57(s，1H)，5.26(d，J＝19.3Hz，1H)，3.78-3.69(m，2H)，3.05(t，J＝6.4Hz，2H)，1.62-1.18(m，6H)；ES-LCMS m/z 331.1[M+H]+。
步骤3：N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-异丙氧基-6-苯基嘧啶-2-胺(I-155)
在N2气氛下向4-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-异丙氧基-嘧啶-2-胺(450mg，680.15μmol，1当量)和苯基硼酸(124.39mg，1.02mmol，1.5当量)于1，4-二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的混合物添加Pd(dppf)Cl2(49.77mg，68.01μmol，0.1当量)和Cs2CO3(664.81mg，2.04mmol，3当量)。将混合物置于微波管中且在110℃下加热30分钟。浓缩混合物，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：40％-70％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-4-异丙氧基-6-苯基-嘧啶-2-胺(19.18mg，44.68μmol，6.6％产率，95.3％纯度，HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.76(d，J＝7.3Hz，2H)，7.69-7.62(m，1H)，7.58(t，J＝6.6Hz，3H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.07(t，J＝7.3Hz，1H)，7.01-6.96(m，1H)，6.50(s，1H)，5.13(td，J＝6.1，12.2Hz，1H)，3.89(t，J＝6.6Hz，2H)，3.13(t，J＝6.6Hz，2H)，1.32(d，J＝6.1Hz，6H)；ES-LCMS m/z 373.3[M+H]+。
实例136
合成I-160a、I-160b和I-160c
合成方案：
步骤1：2-[1-(苯磺酰基)吲哚-3-基]乙腈
在0℃下在N2气氛下将1-(苯磺酰基)-3-(溴甲基)吲哚(7g，19.99mmol，1当量)于THF(50mL)中的溶液逐滴添加至充分搅拌的KCN(2.07g，31.79mmol，1.59当量)于DMSO(50mL)和THF(20mL)中的悬浮液。混合物升温至25℃且在N2气氛下搅拌15.5小时。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.30)指示检测到一个主要新斑点且起始物质剩余。将KCN(1.76g，27.03mmol，1.35当量)添加至混合物。将混合物在N2气氛下搅拌16小时。将冰水(200mL)添加至混合物。将混合物用EtOAc(200mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.30)纯化，得到呈黄色固体状的2-[1-(苯磺酰基)吲哚-3-基]乙腈(2.0g，5.47mmol，27.6％产率，81.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，7.97-7.93(m，2H)，7.71(s，1H)，7.64-7.59(m，2H)，7.55-7.49(m，2H)，7.42-7.37(m，1H)，7.33-7.28(m，1H)，3.97(d，J＝1.0Hz，2H)；ES-LCMS m/z 297.1[M+H]+。
步骤2：2-[1-(苯磺酰基)吲哚-3-基]丙腈
在-78℃下在N2气氛下向2-[1-(苯磺酰基)吲哚-3-基]乙腈(1g，2.73mmol，1当量)于THF(50mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M，1.09mL，1当量)。将混合物在-78℃下在N2气氛下搅拌1小时。将MeI(387.96mg，2.73mmol，170.16μL，1当量)于THF(5mL)中的溶液逐滴添加至混合物。将混合物在20℃下在N2气氛下搅拌3小时。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.38)指示检测到一个主要新斑点。将冰水(30mL)添加至混合物，将混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.38)纯化，得到呈黄色固体状的2-[1-(苯磺酰基)吲哚-3-基]丙腈(420mg，1.14mmol，41.6％产率，84.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.03(d，J＝8.3Hz，1H)，7.94-7.89(m，2H)，7.62-7.55(m，3H)，7.52-7.46(m，2H)，7.42-7.37(m，1H)，7.34-7.29(m，1H)，4.13(q，J＝7.1Hz，1H)，1.75(d，J＝7.1Hz，3H)；ES-LCMS m/z 311.1[M+H]+。
步骤3：2-[1-(苯磺酰基)吲哚-3-基]丙-1-胺
向2-[1-(苯磺酰基)吲哚-3-基]丙腈(420mg，1.14mmol，1当量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加雷尼镍(453.70mg，5.30mmol，4.66当量)和NH3·H2O(910.00mg，6.49mmol，1mL，5.71当量)。将混合物脱气且用H2净化3次，在25℃下搅拌16小时。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.16)指示检测到一个主要新斑点。过滤反应混合物且浓缩，得到呈白色固体状的2-[1-(苯磺酰基)吲哚-3-基]丙-1-胺(330mg，818.70μmol，72.0％产率，78.0％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，7.87(d，J＝7.5Hz，2H)，7.58-7.51(m，2H)，7.48-7.40(m，2H)，7.38-7.30(m，2H)，7.26-7.21(m，1H)，4.93(brs，2H)，3.08-2.93(m，2H)，2.92-2.86(m，1H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H)；ES-LCMS m/z 315.1[M+H]+。
步骤4：2-(1H-吲哚-3-基)丙-1-胺
向2-[1-(苯磺酰基)吲哚-3-基]丙-1-胺(330mg，818.70μmol，1当量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加NaOH(327.46mg，8.19mmol，10当量)。将混合物在N2气氛下在50℃下搅拌4小时。TLC(DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.20)指示检测到一个主要新斑点。浓缩混合物且添加水(10mL)。混合物用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈白色固体状的2-(1H-吲哚-3-基)丙-1-胺(130mg，746.09μmol，91.1％产率，粗物质)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.05(br s，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42-7.36(m，1H)，7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，7.12(t，J＝7.6Hz，1H)，7.03(d，J＝2.0Hz，1H)，3.18-3.10(m，1H)，3.05-2.92(m，2H)，1.40-1.36(m，3H)。
步骤5：5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[(2S)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺和5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[(2R)-2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-160a、I-160b)
向2-(1H-吲哚-3-基)丙-1-胺(130mg，746.09μmol，1当量)和7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(200.59mg，746.09μmol，1当量)于i-PrOH(10mL)中的混合物添加DIEA(289.28mg，2.24mmol，389.87μL，3当量)。将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌15小时且在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.34)纯化，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(300mg，689.22μmol，92.4％产率，92.0％纯度)，通过SFC(柱：大赛璐CHIRALCEL OJ(250mm×30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3·H2OEtOH]；B％：40％-40％，min)来分离。将溶液浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：48％-68％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的对映异构体(27.27mg，57.61μmol，8.4％产率，100.0％纯度，2HCl，SFC：Rt＝3.079min，ee＝98.49％，OR：[α]23.9 D＝+48.385(MeOH，c＝0.110g/100mL))。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm8.73(d，J＝2.7Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.09(s，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.91(t，J＝7.6Hz，1H)，6.76(t，J＝7.1Hz，1H)，5.74(s，1H)，4.00-3.94(m，2H)，3.58-3.51(m，1H)，2.27(s，3H)，1.59(d，J＝7.1Hz，3H)；ES-LCMS m/z 401.1[M+H]+；以及呈黄色固体状的另一对映异构体(64.75mg，136.78μmol，19.85％产率，100％纯度，2HCl，SFC：Rt＝3.374min，ee＝98.93％，OR：[α]23.8 D＝-32.08(MeOH，c＝0.120g/100mL))。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.73(d，J＝2.7Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.09(s，1H)，7.57-7.51(m，2H)，7.12(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.92(t，J＝7.6Hz，1H)，6.76(t，J＝7.5Hz，1H)，5.75(s，1H)，4.02-3.92(m，2H)，3.59-3.51(m，1H)，2.28(s，3H)，1.60(d，J＝7.1Hz，3H)；ES-LCMS m/z 401.1[M+H]+。
实例137
合成I-162
合成方案：
步骤1：(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-嘌呤-6-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-162)
将6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-嘌呤(60mg，187.17μmol，1当量)、(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(38.35mg，205.89μmol，1.1当量)和DIEA(72.57mg，561.51μmol，97.81μL，3当量)于i-PrOH(6mL)中的混合物脱气且用N2净化3次。将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌15小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：60％-90％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-9-异丙基-嘌呤-6-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(30.19mg，58.51μmol，31.3％产率，99.7％纯度，2HCl，[α]22.3 D＝-22.78(MeOH，c＝0.149g/100mL)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.57(br s，1H)，9.40(s，1H)，9.14(J＝8.0Hz，1H)，8.99(br s，1H)，7.31(J＝7.5Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(t，J＝7.5Hz，1H)，6.94-6.87(m，1H)，5.23-5.12(m，1H)，5.01(m，1H)，3.28(J＝5.0Hz，1H)，3.01-2.94(m，2H)，2.90(J＝6.8，15.3Hz，1H)，2.42-2.32(m，1H)，2.27(td，J＝7.0，13.7Hz，1H)，1.78-1.74(m，6H)；ES-LCMS m/z 442.1[M+H]+。
实例138
合成I-163
合成方案：
步骤1：2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]-1-(1H-吲哚-3-基)乙醇
将7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(70mg，260.36μmol，1当量)、2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基)乙醇(53.72mg，260.36μmol，1当量)、DIEA(100.95mg，781.09μmol，136.05μL，3当量)于i-PrOH(15mL)中的混合物在80℃下搅拌12小时。浓缩反应混合物，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(纯DCM至DCM/MeOH＝10/1，TLC：DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.60)纯化，得到呈棕色固体状的2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]-1-(1H-吲哚-3-基)乙醇(80mg，152.08μmol，58.4％产率，76.5％纯度)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.77(s，1H)，8.46(s，1H)，8.24(s，1H)，7.91(d，J＝8.3Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(d，J＝2.2Hz，1H)，6.83-6.76(m，1H)，6.07(s，1H)，5.38(t，J＝5.4Hz，1H)，3.92(t，J＝5.9Hz，2H)，2.35(s，3H)；ES-LCMS m/z 403.2[M+H]+。
步骤2：2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]-1-(1H-吲哚-3-基)乙酮(I-163)
向2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]-1-(1H-吲哚-3-基)乙醇(80mg，152.08μmol，1当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加MnO2(396.64mg，4.56mmol，30当量)。将反应混合物在20℃下搅拌12小时。浓缩反应混合物，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔DuraShell 150mm_25mm_5μm；流动相：水(0.05％HCl)-ACN；B％：40％-70％，8min)两次来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]-1-(1H-吲哚-3-基)乙酮(13.82mg，27.88μmol，18.3％产率，95.5％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.95(s，1H)，8.76(d，J＝2.7Hz，1H)，8.38(d，J＝3.2Hz，1H)，8.28-8.24(m，1H)，8.23-8.18(m，2H)，7.48(d，J＝7.1Hz，1H)，7.29-7.20(m，2H)，6.87(s，1H)，5.24(s，2H)，2.40(s，3H)；ES-LCMS m/z 401.2[M+H]+。
实例139
合成I-164
合成方案：
步骤1：2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-8-甲基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(I-164)
向4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-甲基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(50mg，182.24μmol，1当量)和2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(32.12mg，200.47μmol，1.1当量)于i-PrOH(10mL)中的溶液中添加DIEA(188.43mg，1.46mmol，253.95μL，8当量)。将混合物在50℃下搅拌3小时。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.2)指示起始物质完全消耗。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(HCl条件；柱：艾杰尔DuraShell150mm_25mm_5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：45％-75％，9min)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-8-甲基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(22.72mg，48.65μmol，26.7％产率，98.6％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.15(s，1H)，8.83(br s，1H)，8.59(d，J＝9.0Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.68(dd，J＝2.4，6.1Hz，1H)，7.20-7.12(m，1H)，7.05-6.91(m，3H)，4.05(t，J＝6.7Hz，2H)，3.19(t，J＝6.7Hz，2H)，2.29(s，3H)；ES-LCMS m/z 388.2[M+H]+。
实例140
合成I-165
合成方案：
步骤1：(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-165)
将4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(44.89mg，172.65μmol，1当量)、(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(39.30mg，189.92μmol，1.1当量)和DIEA(66.94mg，517.95μmol，90.22μL，3当量)于i-PrOH(3mL)中的混合物脱气且用N2净化3次。将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：55％-85％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(20.39mg，42.52μmol，24.6％产率，98.5％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.46(s，1H)，8.90(d，J＝9.0Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.13(d，J＝2.2Hz，1H)，7.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06-6.98(m，1H)，6.97-6.91(m，1H)，6.57(d，J＝2.0Hz，1H)，4.89(m，1H)，3.31-3.26(m，1H)，3.11-2.88(m，3H)，2.42-2.34(m，1H)，2.33-2.21(m，1H)；ES-LCMS m/z 400.2[M+H]+；旋光度([α]21.4 D＝0.396(MeOH，c＝0.102g/100mL)。
实例141
合成I-166
合成方案：
步骤1：2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-N-[2-(1H-吡咯-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(i-166)
向4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(50mg，168.66μmol，1当量)于i-PrOH(3mL)中的溶液中添加DIEA(21.80mg，168.66μmol，29.38μL，1当量)和2-(1H-吡咯-3-基)乙胺(27.87mg，252.99μmol，1.5当量)。将混合物在60℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：60％-90％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-N-[2-(1H-吡咯-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(15.28mg，32.18μmol，19.1％产率，100.0％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.52(s，1H)，9.39(s，1H)，8.93(t，J＝5.6Hz，1H)，8.73(d，J＝2.9Hz，1H)，8.41(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11(s，1H)，6.65(d，J＝2.4Hz，2H)，5.98(s，1H)，3.84-3.75(m，2H)，3.23-3.16(m，1H)，2.84(t，J＝7.3Hz，2H)，1.35(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 366.2[M+H]+。
实例142
合成I-169
合成方案：
步骤1：3-(5-氟-3-吡啶基)-2-甲基-3-氧代基-丙酸甲酯
向(Z)-3-(5-氟-3-吡啶基)-3-羟基-丙-2-烯酸甲酯(600.00mg，2.83μmol，1当量)和MeI(401.71mg，2.83μmol，176.19μL，1当量)于DMF(20mL)中的溶液中添加K2CO3(391.14mg，2.83μmol，1当量)。将混合物在20℃下搅拌3小时。反应混合物通过添加H2O(50mL)淬灭，用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至10/1，TLC：PE/EtOAc＝10/1，Rf＝0.37)纯化，得到呈黄色油状的产物3-(5-氟-3-吡啶基)-2-甲基-3-氧代基-丙酸甲酯(605mg，2.69μmol，95.0％产率，93.9％纯度)。1H NMR(400MHz CDCl3)δppm 9.00(d，J＝1.5Hz，1H)，8.78-8.61(m，1H)，8.03-7.90(m，1H)，4.36(q，J＝7.1Hz，1H)，3.71(s，3H)，1.57-1.52(m，3H)；ES-LCMS m/z 212.1[M+H]+。
步骤2：5-(5-氟-3-吡啶基)-3，6-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇
将3-(5-氟-3-吡啶基)-2-甲基-3-氧代基-丙酸甲酯(300mg，1.33μmol，1当量)、4-甲基-1H-吡唑-5-胺(647.37mg，6.67μmol，5当量)于AcOH(5mL)中置于微波管中。将密封管在微波下在150℃下加热1小时。将混合物在减压下浓缩，得到呈白色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-3，6-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(300mg，1.16μmol，87.14％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步。
步骤3：7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3，6-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将5-(5-氟-3-吡啶基)-3，6-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(270mg，1.05μmol，1当量)于POCl3(8.25g，53.80μmol，5.00mL，51.46当量)中的溶液在110℃下搅拌3小时。将反应混合物倾倒至冰水(50g)中，用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.51)纯化，得到呈黄色固体状的7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3，6-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(200mg，337.55μmol，32.3％产率，46.7％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.01(d，J＝1.2Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.61(s，1H)，8.08(s，1H)，2.65(s，3H)，2.63(s，3H)；ES-LCMS m/z 277.1[M+H]+。
步骤4：5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3，6-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-169)
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3，6-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(100mg，168.78μmol，1当量)和2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(40.56mg，253.17μmol，1.5当量)于i-PrOH(4mL)中的溶液中添加DIEA(87.25mg，675.11μmol，117.59μL，4当量)。将混合物在70℃下搅拌3小时且浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：50％-80％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3，6-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(33.61mg，83.93μmol，49.7％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.49(d，J＝2.7Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.89(s，1H)，7.52(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.07(t，J＝7.5Hz，1H)，6.98(d，J＝7.8Hz，1H)，6.71(s，1H)，4.16-4.12(m，2H)，3.12-3.09(m，2H)，2.26(s，3H)，1.88(s，3H)；ES-LCMS m/z 401.2[M+H]+。
实例143
合成I-171
合成方案：
步骤1：5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-171)
向2-(1H-吲哚-3-基)丙-1-胺(30mg，172.17μmol，1当量)和7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(46.29mg，172.17μmol，1当量)于i-PrOH(6mL)中的混合物添加DIEA(66.76mg，516.52μmol，89.97μL，3当量)。将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌15小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：48％-68％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈橙色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)丙基]-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(18.71mg，39.52μmol，23.0％产率，100.0％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.80(br s，1H)，8.44(br s，1H)，8.09(s，1H)，7.64(br s，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.92(t，J＝7.3Hz，1H)，6.80-6.74(m，1H)，5.75(s，1H)，4.04-3.92(m，2H)，3.59-3.50(m，1H)，2.28(s，3H)，1.59(d，J＝7.3Hz，3H)；ES-LCMS m/z 401.1[M+H]+。
实例144
合成I-172
合成方案：
步骤1：7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛
在0℃下向POCl3(1.13g，7.37mmol，684.85μL，1.08当量)于DMF(12mL)中的溶液中添加7-甲氧基-1H-吲哚(1g，6.79mmol，884.96μL，1当量)。将混合物在N2气氛下在0-20℃下搅拌3小时。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.25)指示检测到一个主要新斑点。混合物用2N NaOH调节pH至10～12。混合物用DCM(30mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至5/2，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.25)纯化，得到呈粉色固体状的7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛(900mg，5.03mmol，74.1％产率，98.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.07(s，1H)，9.18(br s，1H)，7.89(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81(d，J＝3.1Hz，1H)，7.24(t，J＝7.9Hz，1H)，6.78(d，J＝7.7Hz，1H)，3.98(s，3H)；ES-LCMS m/z 176.1[M+H]+。
步骤2：7-甲氧基-3-[(E)-2-硝基乙烯基]-1H-吲哚
向7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛(900mg，5.03mmol，1当量)和NH4OAc(504.52mg，6.55mmol，1.3当量)于THF(10mL)中的混合物添加CH3NO2(11.30g，185.12mmol，10mL，36.77当量)。将混合物脱气且用N2净化3次且在N2气氛下在80℃下搅拌19小时。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.60)指示检测到一个主要新斑点。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至5/2，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.60)纯化，得到呈橙色固体状的7-甲氧基-3-[(E)-2-硝基乙烯基]-1H-吲哚(660mg，2.87mmol，57.1％产率，95.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.92(br s，1H)，8.29(d，J＝13.5Hz，1H)，7.79(d，J＝13.5Hz，1H)，7.63(d，J＝3.1Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.26-7.24(m，1H)，6.80(d，J＝7.7Hz，1H)，4.00(s，3H)。
步骤3：2-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙胺
向7-甲氧基-3-[(E)-2-硝基乙烯基]-1H-吲哚(300mg，1.31mmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液中添加LiAlH4(247.86mg，6.53mmol，5当量)。将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌2小时。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.10)指示检测到一个主要新斑点。将2mL H2O和1mL2N NaOH添加至混合物。将混合物过滤且浓缩，得到呈黄色固体状的2-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙胺(240mg，1.20mmol，91.8％产率，95.0％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.22(br s，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.07-7.01(m，2H)，6.66(d，J＝7.6Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.06-3.01(m，2H)，2.93-2.87(m，2H)。
步骤4：5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺
将7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(230mg，855.48μmol，1当量)、2-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙胺(217.00mg，1.03mmol，1.2当量)和DIEA(331.70mg，2.57mmol，447.03μL，3当量)于i-PrOH(10mL)中的混合物脱气且用N2净化3次。将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔DuraShell 150mm_25mm_5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：35％-65％，9min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(240mg，490.42μmol，57.3％产率，100.0％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.72(d，J＝2.7Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.10(s，1H)，7.43(td，J＝2.3，9.0Hz，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.80(t，J＝7.8Hz，1H)，6.48(d，J＝7.6Hz，1H)，5.62(s，1H)，4.04-3.98(m，2H)，3.81(s，3H)，3.21-3.16(m，2H)，2.29(s，3H)；ES-LCMS m/z 417.1[M+H]+。
步骤5：3-[2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]-1H-吲哚-7-醇(I-172)
在0℃下向5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(200mg，480.25μmol，1当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加BBr3(240.63mg，960.50μmol，92.55μL，2当量)。将混合物在N2气氛下在0-20℃下搅拌0.5小时。将1mL MeOH添加至混合物。将混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：35％-65％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈橙色固体状的3-[2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]-1H-吲哚-7-醇(22.74mg，45.54μmol，9.5％产率，95.2％纯度，2HCl)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.71(d，J＝2.7Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.10(s，1H)，7.43(J＝9.0Hz，1H)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.69(td，J＝3.8，7.9Hz，1H)，6.36(d，J＝7.6Hz，1H)，5.65(s，1H)，4.04-3.98(m，2H)，3.21-3.15(m，2H)，2.29(s，3H)；ES-LCMS m/z403.1[M+H]+。
实例145
合成I-175
合成方案：
步骤1：5-(5-氟-3-吡啶基)-N3，N3-二甲基-N7-[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3，7-二胺(I-175)
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-N，N-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(50mg，171.40μmol，1当量)于i-PrOH(5mL)中的溶液中添加DIEA(66.46mg，514.21μmol，89.56μL，3当量)和(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(35.12mg，188.54μmol，1.1当量)。将混合物在N2气氛下在90℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔DuraShell 150mm_25mm_5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：30％-60％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-N3，N3-二甲基-N7-[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3，7-二胺(22.71mg，43.35μmol，25.3％产率，98.2％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.82(s，1H)，9.41(s，1H)，8.72(s，1H)，8.66-8.55(m，2H)，8.49(br s，1H)，7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31-7.25(m，2H)，7.04-6.98(m，1H)，6.96-6.91(m，1H)，4.56(br s，1H)，3.37(s，6H)，3.18-3.01(m，2H)，2.99-2.82(m，2H)，2.28-2.09(m，2H)；ES-LCMS m/z 442.3[M+H]+。
实例146
合成I-177
合成方案：
步骤1：2-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]丙-2-醇(I-177)
在N2气氛下在-20℃下向MeLi(1.3M，5mL，57.13当量)逐滴添加1-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]乙酮(50mg，113.77μmol，1当量)于THF(2mL)中的溶液。将混合物在N2气氛下在-20℃下搅拌0.5小时。反应用水(10mL)淬灭且用EtOAc(50mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔Durashell C18 150×305u；流动相：[水(10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：40％-60％，9min)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的2-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]丙-2-醇(13.48mg，31.31μmol，27.5％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm8.69(s，1H)，8.43(d，J＝2.8Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.74(td，J＝2.0，9.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝2.8，6.0Hz，1H)，7.24-7.16(m，1H)，7.09-7.02(m，2H)，6.98(s，1H)，6.00(s，1H)，3.86(t，J＝6.0Hz，2H)，3.18(t，J＝6.0Hz，2H)，1.72(s，6H)；ES-LCMS m/z 431.1[M+H]+。
实例147
合成I-179
合成方案：
步骤1：7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛
在0℃下向POCl3(1.13g，7.37mmol，684.85μL，1.08当量)于DMF(12mL)中的溶液中添加7-甲氧基-1H-吲哚(1g，6.79mmol，884.96μL，1当量)。将混合物在N2气氛下在0-20℃下搅拌3小时。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.25)指示检测到一个主要新斑点。混合物用2N NaOH调节pH至10～12。混合物用DCM(30mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至5/2，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.25)纯化，得到呈粉色固体状的7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛(900mg，5.03mmol，74.1％产率，98.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.07(s，1H)，9.18(br s，1H)，7.89(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81(d，J＝3.1Hz，1H)，7.24(t，J＝7.9Hz，1H)，6.78(d，J＝7.7Hz，1H)，3.98(s，3H)；ES-LCMS m/z 176.1[M+H]+。
步骤2：7-甲氧基-3-[(E)-2-硝基乙烯基]-1H-吲哚
向7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛(900mg，5.03mmol，1当量)和NH4OAc(504.52mg，6.55mmol，1.3当量)于THF(10mL)中的混合物添加CH3NO2(11.30g，185.12mmol，10mL，36.77当量)。将混合物脱气且用N2净化3次且在N2气氛下在80℃下搅拌19小时。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.60)指示检测到一个主要新斑点。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至5/2，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.60)纯化，得到呈橙色固体状的7-甲氧基-3-[(E)-2-硝基乙烯基]-1H-吲哚(660mg，2.87mmol，57.1％产率，95.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.92(br s，1H)，8.29(d，J＝13.5Hz，1H)，7.79(d，J＝13.5Hz，1H)，7.63(d，J＝3.1Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.26-7.24(m，1H)，6.80(d，J＝7.7Hz，1H)，4.00(s，3H)。
步骤3：2-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙胺
向7-甲氧基-3-[(E)-2-硝基乙烯基]-1H-吲哚(300mg，1.31mmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液中添加LiAlH4(247.86mg，6.53mmol，5当量)。将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌2小时。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.10)指示检测到一个主要新斑点。添加H2O(2mL)，接着2N NaOH(1mL)至混合物。将混合物过滤且浓缩，得到呈黄色固体状的2-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙胺(240mg，1.20mmol，91.8％产率，95.0％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.22(br s，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.07-7.01(m，2H)，6.66(d，J＝7.6Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.06-3.01(m，2H)，2.93-2.87(m，2H)。
步骤4：5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-179)
将7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(230mg，855.48μmol，1当量)、2-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙胺(217.00mg，1.03mmol，1.2当量)和DIEA(331.70mg，2.57mmol，447.03μL，3当量)于i-PrOH(10mL)中的混合物脱气且用N2净化3次。将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔DuraShell 150mm_25mm_5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：35％-65％，9min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(240mg，490.42μmol，57.3％产率，100.0％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.72(d，J＝2.7Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.10(s，1H)，7.43(td，J＝2.3，9.0Hz，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.80(t，J＝7.8Hz，1H)，6.48(d，J＝7.6Hz，1H)，5.62(s，1H)，4.04-3.98(m，2H)，3.81(s，3H)，3.21-3.16(m，2H)，2.29(s，3H)；ES-LCMS m/z 417.1[M+H]+。
实例148
合成I-180
合成方案：
步骤1：2-(1H-吡唑-3-基)乙腈
向3-(氯甲基)-1H-吡唑(350mg，2.29mmol，1当量，HCl)于CH3CN(5mL)中的溶液中添加KCN(300mg，4.61mmol，197.37μL，2.01当量)和H2O(1mL)。将混合物在50℃下搅拌12小时。TLC(DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.4)指示起始物质完全消耗且形成一个新斑点。将反应混合物用H2O(10mL)稀释且用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的2-(1H-吡唑-3-基)乙腈(150mg，1.33mmol，58.2％产率，95.0％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.84(s，1H)，7.73(s，1H)，6.23(s，1H)，3.95(s，2H)；ES-LCMS：未发现正确质量。
步骤2：2-(1H-吡唑-3-基)乙胺
在Ar气氛下向2-(1H-吡唑-3-基)乙腈(150mg，1.33mmol，1当量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加雷尼镍(600mg，7.00mmol，5.26当量)。将悬浮液脱气且用H2净化3次。将混合物在H2(15psi)下在20℃下搅拌12小时。TLC(DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.4)指示起始物质完全消耗。过滤反应混合物且在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的2-(1H-吡唑-3-基)乙胺(100mg，899.73μmol，67.6％产率，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.64(s，1H)，7.42-7.35(m，1H)，5.98(s，1H)，3.10-2.94(m，2H)，2.82(d，J＝17.6Hz，2H)；ES-LCMS：未发现正确质量。
步骤3：5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-N-[2-(1H-吡唑-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-180)
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(75mg，279.53μmol，1当量)于i-PrOH(3mL)中的溶液中添加DIEA(180.64mg，1.40mmol，243.45μL，5当量)和2-(1H-吡唑-3-基)乙胺(62.14mg，559.07μmol，2当量)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：15％-45％，9min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-N-[2-(1H-吡唑-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(21.84mg，48.89μmol，17.5％产率，100.0％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.07(s，1H)，8.88(d，J＝2.4Hz，1H)，8.45(td，J＝2.3，8.9Hz，1H)，8.21(d，J＝2.7Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.01(s，1H)，6.80(d，J＝2.7Hz，1H)，4.16(t，J＝7.0Hz，2H)，3.37(t，J＝7.0Hz，2H)，2.40(s，3H)；ES-LCMS m/z 338.1[M+H]+。
实例149
合成I-186
合成方案：
步骤1：2-(5-氟-3-吡啶基)-8-甲基-N-[2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(I-186)
向4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-甲基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(50mg，189.64μmol，1当量)于i-PrOH(5mL)中的溶液中添加DIEA(73.53mg，568.92μmol，99.09μL，3当量)和2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙胺(40mg，248.13μmol，1.31当量)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(HCl条件；柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：10％-40％，9min)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-8-甲基-N-[2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(30.06mg，60.39μmol，31.8％产率，100.0％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.37(d，J＝1.3Hz，1H)，8.92(d，J＝2.3Hz，1H)，8.82(d，J＝8.8Hz，1H)，8.48(d，J＝5.8Hz，1H)，8.40(d，J＝8.3Hz，1H)，7.98(d，J＝10.5Hz，2H)，7.55(dd，J＝5.9，8.2Hz，1H)，4.19(t，J＝6.3Hz，2H)，3.38(t，J＝6.4Hz，2H)，2.29(s，3H)；ES-LCMS m/z 389.1[M+H]+。
实例150
合成I-187b
合成方案：
步骤1：(2S)-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸
将7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(100mg，380.71μmol，1当量)、(2S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(77.75mg，380.71μmol，1当量)、DIEA(147.61mg，1.14mmol，198.93μL，3当量)于i-PrOH(10mL)中的混合物在80℃下搅拌12小时。浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的(2S)-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(160mg，371.72μmol，97.6％产率，100.0％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.69(s，1H)，8.91(s，1H)，8.57(d，J＝2.7Hz，1H)，7.96(d，J＝10.0Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.59-7.50(m，2H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02-6.94(m，2H)，6.91-6.85(m，1H)，6.29(s，1H)，4.62(s，1H)，3.58-3.54(m，1H)，2.94(s，2H)，2.21(s，3H)；ES-LCMS m/z 431.2[M+H]+。
步骤2：(2S)-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-丙酰胺(I-187b)
向(2S)-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(80mg，183.26μmol，1当量)和N-甲基甲胺盐酸盐(29.89mg，366.52μmol，2.0当量)于DMF(20mL)中的溶液中添加HATU(139.36mg，366.52μmol，2.0当量)和Et3N(92.72mg，916.30μmol，127.54μL，5.0当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：30％-60％，9min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的(2S)-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-丙酰胺(17.77mg，32.74μmol，17.9％产率，97.7％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.73(d，J＝2.3Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.11(s，1H)，7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.91(t，J＝7.4Hz，1H)，6.84-6.77(m，1H)，5.83(s，1H)，5.40(d，J＝8.5Hz，1H)，3.52(dd，J＝3.0，14.6Hz，1H)，3.31(s，3H)，3.13-3.07(m，1H)，3.04(s，3H)，2.27(s，3H)；ES-LCMS m/z 458.3[M+H]+。
实例151
合成I-192
合成方案：
步骤1：3-溴-5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-192)
向3-溴-7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(100mg，305.31μmol，1当量)于i-PrOH(5mL)中的溶液中添加2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙胺(50mg，310.17μmol，1.02当量)和DIEA(118.38mg，915.92μmol，159.54μL，3当量)。将混合物在N2气氛下在60℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：25％-55％，9min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的3-溴-5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(37.41mg，65.74μmol，21.5％产率，98.7％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.11(s，1H)，8.72(d，J＝2.5Hz，1H)，8.50-8.47(m，2H)，8.46(s，1H)，8.12(s，1H)，8.05(s，1H)，7.62(dd，J＝5.9，8.2Hz，1H)，6.69(s，1H)，4.03(t，J＝6.7Hz，2H)，3.39(t，J＝6.8Hz，2H)；ES-LCMS m/z 452.0，454.0[M+H]+。
实例152
合成I-195
合成方案：
步骤1：N-[2-[4-(甲烷磺酰胺基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，634.76μmol，1当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加MsCl(327.20mg，2.86mmol，221.08μL，4.5当量)和TEA(321.16mg，3.17mmol，441.76μL，5当量)。将混合物在20℃下搅拌20小时。反应混合物通过添加饱和NaHCO3(50mL)淬灭，用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.37)来纯化，得到呈无色油状的N-[2-[4-(甲烷磺酰胺基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(190mg，186.13μmol，29.3％产率，30.8％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.25-7.11(m，4H)，6.45(br s，1H)，4.58-4.49(m，1H)，3.37(d，J＝6.8Hz，2H)，3.01(s，3H)，2.79(t，J＝7.0Hz，2H)，1.44(s，9H)；ES-LCMS m/z 337.1[M+Na]+。
步骤2：N-[4-(2-氨基乙基)苯基]甲烷磺酰胺
向N-[2-[4-(甲烷磺酰胺基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(190mg，186.13μmol，1当量)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(212.23mg，1.86mmol，137.81μL，10当量)。将混合物在20℃下搅拌20分钟。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.06)显示起始物质消耗。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈黄色油状的粗N-[4-(2-氨基乙基)苯基]甲烷磺酰胺(61mg，粗，TFA)，其未经进一步纯化即用于下一步。
步骤3：N-[4-[2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]苯基]甲烷磺酰胺(I-195)
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(48.80mg，185.80μmol，1当量)于i-PrOH(10mL)中的溶液中添加DIEA(120.07mg，929.01μmol，161.81μL，5当量)和N-[4-(2-氨基乙基)苯基]甲烷磺酰胺(61mg，185.80μmol，1当量，TFA)。将混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini C18 250×50mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：25％-55％，9min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的N-[4-[2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]苯基]甲烷磺酰胺(50.35mg，95.81μmol，51.5％产率，97.7％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.89(s，1H)，8.85(d，J＝2.3Hz，1H)，8.27-8.22(m，1H)，8.14(s，1H)，7.26(d，J＝8.3Hz，2H)，7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，6.53(s，1H)，4.01(t，J＝6.7Hz，2H)，3.08(t，J＝6.7Hz，2H)，2.87(s，3H)，2.36(s，3H)；ES-LCMS m/z 441.0[M+H]+。
实例153
合成I-196
合成方案：
步骤1：3-[(E)-2-硝基乙烯基]-1H-吡咯
向1H-吡咯-3-甲醛(1g，10.52mmol，1当量)于CH3NO2(10mL)和THF(10mL)中的溶液中添加NH4OAc(891.60mg，11.57mmol，1.1当量)。将混合物在80℃下搅拌12小时。TLC(TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.45)指示无起始物质剩余且检测到具有较低极性的一个主要新斑点。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.45)纯化，得到呈黄色固体状的产物3-[(E)-2-硝基乙烯基]-1H-吡咯(1.2g，7.82mmol，74.4％产率，90.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.64(brs，1H)，8.03(d，J＝13.4Hz，1H)，7.44(d，J＝13.3Hz，1H)，7.22(td，J＝1.6，2.8Hz，1H)，6.88(q，J＝2.4Hz，1H)，6.49-6.43(m，1H)。
步骤2：2-(1H-吡咯-3-基)乙胺
在冰浴下向3-[(E)-2-硝基乙烯基]-1H-吡咯(300mg，1.95mmol，1当量)于THF(20mL)中的溶液中添加LiAlH4(370.96mg，9.77mmol，5.0当量)。将混合物在80℃下搅拌2小时。TLC(TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.56)指示无起始物质剩余且检测到具有较大极性的一个主要新斑点。在冰浴下反应混合物通过添加H2O(1.5mL)、1NNaOH(1.5mL)和H2O(1.5mL)淬灭，过滤且在减压下浓缩，得到呈棕色油状的粗产物2-(1H-吡咯-3-基)乙胺(180mg，1.63mmol，83.6％产率，粗纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.12(br s，1H)，6.80-6.72(m，1H)，6.63(d，J＝1.3Hz，1H)，6.14-6.08(m，1H)，2.93-2.85(m，2H)，2.63(t，J＝6.7Hz，2H)。
步骤3：5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-N-[2-(1H-吡咯-3-基)乙基]吡唑并[1，S-a]嘧啶-7-胺(I-196)
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg，190.35μmol，1当量)和2-(1H-吡咯-3-基)乙胺(41.94mg，380.71μmol，2.0当量)于i-PrOH(10mL)中的溶液中添加DIEA(73.81mg，571.06μmol，99.47μL，3.0当量)。将混合物在70℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔ASB150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：30％-60％，9min)来纯化，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：35％-65％，10min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-N-[2-(1H-吡咯-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(15.72mg，46.73μmol，24.6％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.03(s，1H)，8.53(d，J＝2.7Hz，1H)，8.19(d，J＝9.5Hz，2H)，7.87(s，1H)，6.80(d，J＝2.4Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.48(br s，1H)，6.27(s，1H)，6.19(br s，1H)，3.69(q，J＝6.4Hz，2H)，2.99(t，J＝6.8Hz，2H)，2.39(s，3H)；ES-LCMSm/z 337.2[M+H]+。
实例154
合成I-197
合成方案：
步骤1：[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]甲醇(I-197)
在0℃下向5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(50mg，110.71μmol，1当量)于THF(8mL)中的溶液中添加LAH(50mg，1.32mmol，11.90当量)。将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌12小时。将反应混合物用THF(40mL)稀释，在0℃下通过依序添加水(0.5mL)、10％NaOH(0.5mL)和水(1.5mL)淬灭。在搅拌30分钟后，混合物经硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Xbridge 150×30mm×10μm；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：25％-55％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]甲醇(6mg，14.91μmol，13.5％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.65(s，1H)，8.47(d，J＝2.7Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.74(d，J＝9.8Hz，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.24-7.18(m，1H)，7.12-7.02(m，2H)，6.98(s，1H)，6.00(s，1H)，4.80(s，2H)，3.88(t，J＝6.2Hz，2H)，3.20(t，J＝6.1Hz，2H)；ES-LCMS m/z 403.2[M+H]+。
实例155
合成I-198a、I-198b和I-198c
合成方案：
步骤1：(3R)-N-[3-溴-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺
将3-溴-7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(440mg，1.34mmol，1当量)、(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(274.54mg，1.47mmol，1.1当量)和DIEA(519.56mg，4.02mmol，700.21μL，3当量)于i-PrOH(10mL)中的混合物在80℃下搅拌12小时。浓缩反应混合物，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至2/1，TLC：PE/EtOAc＝2/1，Rf＝0.25)纯化，得到呈黄色固体状的(3R)-N-[3-溴-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(520mg，1.06mmol，79.2％产率，97.4％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.76(s，1H)，9.30(s，1H)，8.65(d，J＝2.9Hz，1H)，8.46(td，J＝2.2，10.4Hz，1H)，8.32-8.24(m，2H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，7.24(d，J＝7.9Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.02-6.86(m，2H)，4.49(td，J＝4.8，9.4Hz，1H)，3.14-2.98(m，2H)，2.94-2.79(m，2H)，2.23-2.10(m，2H)；ES-LCMS m/z 477.1，479.1[M+H]+。
步骤2：(3R)-3-[[3-溴-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-叔丁氧羰基-氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯
将(3R)-N-[3-溴-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(500mg，1.02mmol，1当量)、Boc2O(556.67mg，2.55mmol，585.97μL，2.5当量)和DMAP(373.93mg，3.06mmol，3当量)于1，4-二噁烷(10mL)中的混合物在110℃下搅拌5小时。浓缩反应混合物，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(纯PE至PE/EtOAc＝3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.7)来纯化，得到呈黄色固体状的(3R)-3-[[3-溴-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-叔丁氧羰基-氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(600mg，664.15μmol，65.1％产率，75.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.06(s，1H)，8.60(d，J＝3.0Hz，1H)，8.26-8.18(m，2H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.25-7.13(m，3H)，4.86-4.76(m，1H)，3.26-3.16(m，2H)，2.66(d，J＝10.5Hz，1H)，2.36(m，1H)，2.10-1.92(m，2H)，1.64(s，9H)，1.34(s，9H)；ES-LCMS m/z 677.2，679.2[M+H]+。
步骤3：(3R)-3-[[3-乙酰基-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-叔丁氧羰基-氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯
将(3R)-3-[[3-溴-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-叔丁氧基羰基-氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(550mg，608.80μmol，1当量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.02g，2.82mmol，953.27μL，4.64当量)和Pd(dppf)Cl2(89.09mg，121.76μmol，0.2当量)于甲苯(8mL)中置于微波管中且接着用N2净化1分钟。将密封管在微波(1巴)下在120℃下加热5小时。向混合物添加KF水溶液(10mL，1g/10mL)。将混合物在25℃下搅拌30分钟且用EtOAc(30mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(纯PE至PE/EtOAc＝3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.45)来纯化，得到呈黄色固体状的(3R)-3-[[3-乙酰基-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-叔丁氧羰基-氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(340mg，524.83μmol，91.0％产率，98.9％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.12(s，1H)，8.73(s，1H)，8.64(d，J＝2.5Hz，1H)，8.15(d，J＝9.5Hz，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.25-7.19(m，1H)，7.18-7.13(m，1H)，4.83(s，1H)，3.27-3.11(m，3H)，2.90(s，3H)，2.72-2.62(m，1H)，2.37(s，1H)，2.13-2.06(m，1H)，2.05(s，1H)，1.64(s，9H)，1.34(s，9H)；ES-LCMS m/z 641.4[M+H]+。
步骤4：1-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]乙酮
向(3R)-3-[[3-乙酰基-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-叔丁氧羰基-氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(340mg，524.83μmol，1当量)于DCM(8mL)中的溶液中添加TFA(3.08g，27.01mmol，2mL，51.47当量)。将反应混合物在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩。使残余物溶于水(10mL)中，用饱和NaHCO3水溶液碱化，直至pH＝8且用DCM(30mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色固体状的1-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]乙酮(250mg，515.36μmol，98.2％产率，90.8％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.11(s，1H)，8.58(d，J＝2.9Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.20(td，J＝2.4，9.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.13-7.07(m，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63(s，1H)，4.34(s，1H)，3.38(dd，J＝4.9，15.0Hz，1H)，3.02-2.91(m，3H)，2.84(s，3H)，2.35(m，1H)，2.31-2.23(m，1H)；ES-LCMS m/z441.3[M+H]+。
步骤5：(1R)-1-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]乙醇(I-198a)和(1S)-1-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]乙醇(I-198b)
在20℃下向1-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]乙酮(100mg，206.14μmol，1当量)于MeOH(2.5mL)和EtOH(2.5mL)中的溶液中分部分添加NaBH4(31.19mg，824.57μmol，4当量)。将反应混合物在20℃下搅拌0.5小时。添加H2O(10mL)以淬灭反应且用DCM(30mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Gemini 150×255u；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：55％-70％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的对映异构体(12.50mg，28.25μmol，13.7％产率，100.0％纯度)(SFC：Rt＝6.742，ee＝100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.79(s，1H)，9.34(s，1H)，8.66(d，J＝2.8Hz，1H)，8.50(td，J＝2.2，10.4Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.99(d，J＝9.3Hz，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.04-6.98(m，1H)，6.97-6.91(m，1H)，5.20-5.12(m，1H)，5.05(d，J＝4.5Hz，1H)，4.50(d，J＝8.8Hz，1H)，3.18-3.00(m，2H)，2.98-2.82(m，2H)，2.24-2.13(m，2H)，1.57(d，J＝6.3Hz，3H)；ES-LCMS m/z 443.2[M+H]+；和呈黄色固体状的另一对映异构体(18.17mg，40.22μmol，19.5％产率，97.9％纯度)(SFC：Rt＝5.398，ee＝82.9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.75(s，1H)，9.30(s，1H)，8.62(d，J＝2.7Hz，1H)，8.50-8.43(m，1H)，8.08(s，1H)，7.95(d，J＝9.3Hz，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24(d，J＝7.8Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.00-6.94(m，1H)，6.93-6.87(m，1H)，5.16-5.08(m，1H)，4.99(d，J＝4.4Hz，1H)，4.46(d，J＝8.8Hz，1H)，3.13-2.98(m，2H)，2.92-2.79(m，2H)，2.14(m，2H)，1.53(d，J＝6.4Hz，3H)；ES-LCMS m/z 443.2[M+H]+。
实例156
合成I-200
合成方案：
步骤1：5-氟-N′-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲脒
将5-氟吡啶-3-甲腈(1g，7.78mmol，1当量)和1H-吡唑-5-胺(775.80mg，9.34mmol，1.2当量)于二甲苯(15mL)中的混合物在70℃下搅拌30分钟，接着在70℃下一次性添加AlMe3(2M，7.78mL，2当量)(2M甲苯溶液，19.45mL，1当量)。将混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(DCM/MeOH＝100/1至10/1，TLC：DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.3)来纯化，得到呈黄色固体状的5-氟-N′-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲脒(700mg，2.73mmol，35.1％产率，80.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.89(s，1H)，8.59(d，J＝2.7Hz，1H)，8.06(d，J＝9.3Hz，1H)，7.56(d，J＝2.2Hz，1H)，6.16(d，J＝2.2Hz，1H)；ES-LCMS m/z 206.3[M+H]+。
步骤2：2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-醇
将5-氟-N′-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲脒(600mg，2.34mmol，1当量)、CDI(758.62mg，4.68mmol，2当量)和DMAP(142.89mg，1.17mmol，0.5当量)于DMSO(10mL)中的混合物在130℃下搅拌12小时。混合物通过制备型HPLC(柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：15％-43％，9min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-醇(150mg，627.42μmol，26.8％产率，96.7％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.17(s，1H)，8.82(d，J＝2.4Hz，1H)，8.55-8.36(m，1H)，8.10(d，J＝2.0Hz，1H)，6.65(d，J＝2.0Hz，1H)；ES-LCMS m/z 232.1[M+H]+。
步骤3：4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪
将2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-醇(150mg，627.42μmol，1当量)和N，N-二甲基苯胺(304.12mg，2.51mmol，318.12μL，4当量)于POCl3(59.33g，386.94mmol，35.96mL，616.72当量)中的混合物脱气且用N2净化3次。将混合物在N2气氛下在110℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，将其用冰水稀释，接着添加饱和NaHCO3至以上溶液，直至pH＝8，用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAC＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.5)来纯化，得到呈黄色固体状的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(50mg，172.65μmol，27.5％产率，86.2％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.51(s，1H)，8.65(d，J＝2.7Hz，1H)，8.50-8.42(m，1H)，8.34(d，J＝2.2Hz，1H)，6.86(d，J＝2.2Hz，1H)；ES-LCMS m/z 250.0，252.1[M+H]+。
步骤4：N-[2-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(I-200)
将4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(50mg，172.65μmol，1当量)、2-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(57.03mg，224.45μmol，1.3当量，HCl)和DIEA(111.57mg，863.27μmol，150.37μL，5当量)于i-PrOH(2mL)中的混合物脱气且用N2净化3次。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：55％-85％，9min)来纯化，接着冻干，得到呈白色固体状的N-[2-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(19.54mg，40.85μmol，23.7％产率，100.0％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.15(s，1H)，8.53(d，J＝2.9Hz，1H)，8.12(d，J＝9.5Hz，1H)，8.05(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，6.86(dt，J＝4.6，7.8Hz，1H)，6.61(dd，J＝7.8，11.2Hz，1H)，6.43(d，J＝2.0Hz，1H)，3.98(t，J＝6.8Hz，2H)，3.13(t，J＝6.8Hz，2H)，2.26(s，3H)；ES-LCMS m/z 406.1[M+H]+。
实例157
合成I-201
合成方案：
步骤1：(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-甲基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-201)
将4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-甲基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(11mg，24.27μmol，1当量)、(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(5.43mg，29.13μmol，1.2当量)和DIEA(15.69mg，121.37μmol，21.14μL，5当量)于i-PrOH(2mL)中的混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：60％-90％，9min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-甲基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(4.32mg，8.72μmol，35.9％产率，98.2％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.48(s，1H)，8.94(d，J＝9.2Hz，1H)，8.82(br s，1H)，7.96(s，1H)，7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04-6.98(m，1H)，6.96-6.90(m，1H)，4.86(m，1H)，3.25(d，J＝5.6Hz，1H)，3.12-2.84(m，3H)，2.40-2.33(m，1H)，2.32(s，3H)，2.29-2.17(m，1H)；ES-LCMS m/z 414.2[M+H]+。
实例158
合成I-202
合成方案：
步骤1：5-氟-N′-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲脒
将5-氟吡啶-3-甲腈(1g，6.55mmol，1当量)和4-甲基-1H-吡唑-5-胺(707.02mg，6.55mmol，1当量)于二甲苯(10mL)中的混合物在70℃下搅拌0.5小时。接着在100℃下将AlMe3(2M，3.93mL，1.2当量)一次性添加至混合物。将混合物在100℃下搅拌16小时。混合物用MeOH(30mL)淬灭且在减压下浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(DCM/MeOH＝1/0至5/1，TLC：DCM/MeOH＝5/1，Rf＝0.40)来纯化，得到呈黄色油状的产物5-氟-N′-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲脒(1.09g，3.86mmol，58.9％产率，77.7％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.98(s，1H)，8.60(d，J＝2.4Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.17(s，1H)，2.14(s，3H)；ES-LCMSm/z 220.2[M+H]+。
步骤2：2-(5-氟-3-吡啶基)-8-甲基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-醇
将5-氟-N′-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲脒(600mg，2.46mmol，1当量)、CDI(799.20mg，4.93mmol，2当量)和DMAP(301.07mg，2.46mmol，1当量)于DMSO(15mL)中的混合物在N2气氛下在130℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：14％-44％，9min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-8-甲基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-醇(120mg，412.82μmol，16.8％产率，96.9％纯度，HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.12(s，1H)，8.72(s，1H)，8.34(s，1H)，7.95(s，1H)，2.28(s，3H)；ES-LCMS m/z246.1[M+H]+。
步骤3：4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-甲基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪
将2-(5-氟-3-吡啶基)-8-甲基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-醇(150mg，422.79μmol，1当量，2HCl)、N，N-二甲基苯胺(69.12mg，570.36μmol，72.30μL，1.35当量)和POCl3(11.40g，74.38mmol，6.91mL，175.91当量)的混合物在110℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩。向残余物添加冰水(50mL)。混合物用NaHCO3碱化，直至pH＝8且用EtOAc(50mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至2/1，TLC：PE/EtOAc＝2/1，Rf＝0.40)来纯化，得到呈白色固体状的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-甲基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(100mg，379.28μmol，89.7％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.52(s，1H)，8.63(d，J＝2.8Hz，1H)，8.46(d，J＝9.2Hz，1H)，8.19(s，1H)，2.44(s，3H)；ES-LCMS m/z 264.0，266.0[M+H]+。
步骤4：N-[2-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-甲基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(I-202)
将4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-甲基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(20mg，75.86μmol，1当量)、2-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(21.20mg，83.44μmol，1.1当量，HCl)和DIEA(49.02mg，379.28μmol，66.06μL，5当量)于i-PrOH(2mL)中的混合物在90℃下搅拌10小时。将混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：55％-85％，9min)来纯化，得到呈黄色固体状的N-[2-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-甲基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(4.66mg，9.21μmol，12.1％产率，97.3％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.17(s，1H)，8.53(d，J＝2.0Hz，1H)，8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，6.92-6.76(m，1H)，6.60(dd，J＝7.6，11.2Hz，1H)，3.95(t，J＝6.8Hz，2H)，3.10(t，J＝6.8Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)；ES-LCMS m/z 420.2[M+H]+。
实例159
合成I-203
合成方案：
步骤1：N-(4-硝基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
在25℃下向4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸(14g，89.12mmol，1当量)于甲苯(280mL)中的溶液中添加TEA(22.55g，222.81mmol，31.01mL，2.5当量)和DPPA(26.98g，98.04mmol，21.24mL，1.1当量)。将混合物在25℃下搅拌1.5小时。将t-BuOH(66.06g，891.24mmol，85.24mL，10当量)添加至以上溶液，将混合物在N2下在130℃下搅拌12小时。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.49)显示起始物质完全消耗且形成主要斑点。反应混合物通过添加饱和NaHCO3(100mL)淬灭，用EtOAc(80mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.49)来纯化，得到呈白色固体状的N-(4-硝基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(6.0g，21.03mmol，23.6％产率，80％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.80-13.47(m，1H)，9.35(br s，1H)，8.58-7.94(m，1H)，1.44(br s，9H)。
步骤2：N-(4-氨基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
将N-(4-硝基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(5g，17.53mmol，1当量)、雷尼镍(5g，于水中)和NH3·H2O(2.19g，17.53mmol，2.41mL，28％，1当量)于MeOH(100mL)中的混合物脱气且用H2净化3次，将混合物在H2(15psi)下在20℃下搅拌2小时。过滤反应混合物且滤液在减压下浓缩，得到呈紫色固体状的粗产物N-(4-氨基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(3.47g，16.44mmol，93.7％产率，93.9％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.65(br s，1H)，8.76(br s，1H)，7.00(s，1H)，3.50(br s，2H)，1.50-1.36(m，9H)；ES-LCMS m/z 143.1[M-t-Bu+H]+。
步骤3：N-[4-(二甲基氨基)-1H-吡唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-(4-氨基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，7.11mmol，1当量)于MeOH(30mL)中的溶液中添加HCHO(938.76mg，31.26mmol，4.4当量)和NaBH3CN(4.47g，71.06mmol，10当量)。将混合物在50℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过添加水(100mL)淬灭，用EtOAc(80mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至0/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.20)来纯化，得到呈红棕色油状的N-[4-(二甲基氨基)-1H-吡唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(1.2g，3.87mmol，54.4％产率，73.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.29(s，1H)，2.64(s，6H)，1.49(s，9H)。
步骤4：N4，N4-二甲基-1H-吡唑-4，5-二胺
将N-[4-(二甲基氨基)-1H-吡唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(1.2g，3.87mmol，1当量)于HCl/MeOH(4M，15mL)中的混合物脱气且用N2净化3次，将混合物在N2气氛下在15℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈白色固体状的粗产物N4，N4-二甲基-1H-吡唑-4，5-二胺(629mg，粗，HCl)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm8.47(s，1H)，3.32(s，6H)。
步骤5：3-(二甲基氨基)-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇
使N4，N4-二甲基-1H-吡唑-4，5-二胺(300mg，1.57mmol，1当量，HCl)溶于MeOH(10mL)中，接着通过2N NaOH水溶液调节pH至9-10。将混合物在减压下浓缩，得到残余物。将含残余物和(Z)-3-(5-氟-3-吡啶基)-3-羟基-丙-2-烯酸甲酯(332.44mg，1.57mmol，1当量)的AcOH(15mL)在120℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的粗产物3-(二甲基氨基)-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(616mg，粗，2HOAC)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.71(s，1H)，9.05(s，1H)，8.89(d，J＝1.5Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.97(s，1H)，6.37(s，1H)，2.72-2.52(m，6H)；ES-LCMSm/z 274.2[M+H]+。
步骤6：7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-N，N-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺
将3-(二甲基氨基)-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(616mg，1.57mmol，1当量，2HOAC)于POCl3(16.50g，10mL)中的溶液脱气且用N2净化3次，将混合物在N2气氛下在110℃下搅拌4小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过在0℃下添加冰水(100mL)淬灭，通过饱和NaHCO3调节pH至9-10，用EtOAc(80mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.21)来纯化，得到呈红色固体状的7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-N，N-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(190mg，651.33μmol，41.5％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.08(s，1H)，8.57(d，J＝2.8Hz，1H)，8.18-8.10(m，1H)，7.87(s，1H)，7.30(s，1H)，3.10(s，6H)：ES-LCMS m/z 292.2，294.2[M+H]+。
步骤7：5-(5-氟-3-吡啶基)-N7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N3，N3-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3，7-二胺(I-203)
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-N，N-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(40mg，137.12μmol，1当量)于i-PrOH(5mL)中的溶液中添加DIEA(53.17mg，411.37μmol，71.65μL，3当量)和2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(28.56mg，178.26μmol，1.3当量)。将混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门GeminiC18 250×50mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：25％-55％，9min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-N7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N3，N3-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3，7-二胺(27.03mg，55.35μmol，40.3％产率，100％纯度，2HCl)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.87(d，J＝1.0Hz，1H)，8.82(d，J＝1.2Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.17-8.12(m，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.17-7.11(m，1H)，7.07-7.00(m，2H)，6.98(s，1H)，6.18(s，1H)，3.96(t，J＝6.1Hz，2H)，3.48(s，6H)，3.21(t，J＝6.0Hz，2H)；ES-LCMS m/z416.1[M+H]+。
实例160
合成I-204a
合成方案：
步骤1：(2E)-2-羟基亚氨基-5-甲氧基-茚满-1-酮
将5-甲氧基茚满-1-酮(5g，30.83mmol，1当量)于MeOH(500mL)中的溶液加热至45℃，添加亚硝酸异戊酯(5.42g，46.24mmol，6.23mL，1.5当量)和浓HCl(12M，5.14mL，2当量)。将混合物在45℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，得到残余物且添加MeOH(30mL)。过滤浆液，真空干燥，得到呈棕色固体状的(2E)-2-羟基亚氨基-5-甲氧基-茚满-1-酮(5.0g，22.75mmol，73.8％产率，87.0％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.47(s，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.14(d，J＝2.0Hz，1H)，7.01(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)，3.92-3.84(m，3H)，3.71(s，2H)；ES-LCMS m/z 192.1[M+H]+。
步骤2：(2R)-5-甲氧基茚满-2-胺
向(2E)-2-羟基亚氨基-5-甲氧基-茚满-1-酮(5g，22.75mmol，1当量)于AcOH(250mL)和浓H2SO4(3.5mL)中的溶液中添加Pd/C(1g，10％)。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌12小时。将混合物过滤，滤液在减压下浓缩，得到残余物，将其倾倒至冰水(200mL)中，用2N NaOH调节pH至10-11，用EtOAc(150mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的粗产物5-甲氧基茚满-2-胺(2.0g，11.48mmol，50.4％产率，93.7％纯度)。5-甲氧基茚满-2-胺(1g，5.74mmol)通过手性SFC(柱：AD-3_EtOH(DEA)，AD(250mm×30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：55％-55％，min)三次来分离，得到呈棕色油状的(2R)-5-甲氧基茚满-2-胺(220mg，1.35mmol，23.4％产率，100％纯度)(Rt＝3.581min，ee＝100％，[α]22 D＝24.733(13.5mg/10mL，CHCl3))。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.72(dd，J＝2.5，8.3Hz，1H)，3.88-3.81(m，1H)，3.79(s，3H)，3.15(dt，J＝6.7，14.6Hz，2H)，2.71-2.59(m，2H)；ES-LCMS m/z 164.2[M+H]+。和呈棕色油状的(2S)-5-甲氧基茚满-2-胺(350mg，2.14mmol，37.3％产率，100％纯度)(Rt＝3.762min，ee＝100％，[α]22 D＝-16.666(10.3mg/10mL，CHCl3))。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.11(d，J＝7.9Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.72(dd，J＝2.5，8.3Hz，1H)，3.87-3.81(m，1H)，3.79(s，3H)，3.15(dt，J＝6.8，14.7Hz，2H)，2.71-2.57(m，2H)；ES-LCMS m/z 164.2[M+H]+。
步骤3：5-(5-氟-3-吡啶基)-N7-[(2R)-5-甲氧基茚满-2-基]-N3，N3-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3，7-二胺
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-N，N-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(50mg，171.40μmol，1当量)于i-PrOH(5mL)中的溶液中添加DIEA(66.46mg，514.21μmol，89.56μL，3当量)和(2R)-5-甲氧基茚满-2-胺(36.37mg，222.82μmol，1.3当量)。将混合物在70℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈红棕色油状的粗5-(5-氟-3-吡啶基)-N7-[(2R)-5-甲氧基茚满-2-基]-N3，N3-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3，7-二胺(71mg，123.18μmol，71.9％产率，72.6％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.01(s，1H)，8.44(d，J＝2.7Hz，1H)，8.17-8.10(m，1H)，7.58(s，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.71(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，6.43(d，J＝7.6Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.63-4.55(m，1H)，3.73(s，3H)，3.58-3.54(m，2H)，3.46-3.37(m，2H)，2.93(s，6H)；ES-LCMSm/z 419.2[M+H]+。
步骤4：(2R)-2-[[3-(二甲基氨基)-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]茚满-5-醇(I-204a)
在N2气氛下将5-(5-氟-3-吡啶基)-N7-[(2R)-5-甲氧基茚满-2-基]-N3，N3-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3，7-二胺(71mg，123.18μmol，1当量)于HBr水溶液(5mL，60％)中的溶液在120℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：23％-53％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的(2R)-2-[[3-(二甲基氨基)-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]茚满-5-醇(33.84mg，67.84μmol，55.1％产率，95.7％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.68(s，1H)，9.31(d，J＝9.0Hz，1H)，9.12(s，1H)，8.43(s，1H)，7.24(s，1H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H)，4.97-4.94(m，1H)，3.54(s，6H)，3.52-3.43(m，2H)，3.19-3.02(m，2H)；ES-LCMS m/z 405.2[M+H]+。
实例161
合成I-204b
合成方案：
步骤1：5-(5-氟-3-吡啶基)-N7-[(2S)-5-甲氧基茚满-2-基]-N3，N3-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3，7-二胺
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-N，N-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(50mg，171.40μmol，1当量)于i-PrOH(5mL)中的溶液中添加DIEA(66.46mg，514.20μmol，89.56μL，3当量)和(2S)-5-甲氧基茚满-2-胺(27.98mg，171.40μmol，1当量)。将混合物在70℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈红棕色油状的粗5-(5-氟-3-吡啶基)-N7-[(2S)-5-甲氧基茚满-2-基]-N3，N3-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3，7-二胺(71mg，128.27μmol，74.8％产率，75.6％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.12-9.05(m，1H)，8.52(d，J＝2.7Hz，1H)，8.21(td，J＝2.2，9.8Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，6.86-6.76(m，2H)，6.51(d，J＝7.6Hz，1H)，6.37(s，1H)，4.72-4.57(m，1H)，3.81(s，3H)，3.66(d，J＝4.9Hz，2H)，3.50(ddd，J＝7.0，12.6，15.9Hz，2H)，3.01(s，6H)；ES-LCMS m/z 419.2[M+H]+。
步骤2：(2S)-2-[[3-(二甲基氨基)-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]茚满-5-醇(I-204b)
将5-(5-氟-3-吡啶基)-N7-[(2S)-5-甲氧基茚满-2-基]-N3，N3-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3，7-二胺(71mg，128.27μmol，1当量)于HBr水溶液(5mL，60％)中的溶液在120℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：20％-50％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的(2S)-2-[[3-(二甲基氨基)-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]茚满-5-醇(32.5mg，77.95μmol，60.7％产率，97.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.64(s，1H)，9.25(d，J＝9.3Hz，1H)，9.08(s，1H)，8.43(s，1H)，7.22(s，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H)，4.97-4.92(m，1H)，3.54(s，6H)，3.44-3.41(m，2H)，3.18-3.03(m，2H)；ES-LCMS m/z 405.2[M+H]+。
实例162
合成I-208
合成方案：
步骤1：5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-208)
将7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(60mg，225.62μmol，1当量)、2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙胺(43.65mg，270.75μmol，1.2当量)、DIEA(87.48mg，676.87μmol，117.90μL，3当量)于i-PrOH(10mL)中的混合物在80℃下搅拌12小时。浓缩反应混合物，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：5％-35％，9min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(37.11mg，75.38μmol，33.4％产率，98.7％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.99(s，1H)，8.82(s，1H)，8.56-8.50(m，2H)，8.35(d，J＝8.8Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.10(s，1H)，7.69-7.63(m，1H)，7.04(s，1H)，6.65(d，J＝2.0Hz，1H)，4.22-4.13(m，2H)，3.46(t，J＝6.6Hz，2H)；ES-LCMS m/z 374.2[M+H]+。
实例163
合成I-209
合成方案：
步骤1：5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-N-[2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-209)
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(60mg，228.42μmol，1当量)于i-PrOH(5mL)中的溶液中添加DIEA(88.56mg，685.27μmol，119.36μL，3当量)和2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙胺(45mg，279.15μmol，1.22当量)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(HCl条件；柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：15％-45％，9min)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-N-[2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(28.89mg，56.64μmol，24.8％产率，97.4％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.94(s，1H)，8.79(d，J＝2.7Hz，1H)，8.57-8.50(m，2H)，8.31-8.24(m，1H)，8.09(d，J＝7.6Hz，2H)，7.71-7.63(m，1H)，6.80(s，1H)，4.12(t，J＝7.0Hz，2H)，3.43(t，J＝6.8Hz，2H)，2.37(s，3H)；ES-LCMS m/z 388.2[M+H]+。
实例164
合成I-210
合成方案：
步骤1：5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg，190.35μmol，1当量)于i-PrOH(3mL)中的溶液中添加2-(3-甲氧基苯基)乙胺(43.17mg，285.53μmol，41.92μL，1.5当量)和DIEA(73.81mg，571.06μmol，99.47μL，3当量)。将混合物在N2气氛下在60℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(70mg，185.47μmol，97.4％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.01(s，1H)，8.54(d，J＝2.5Hz，1H)，8.25-8.18(m，1H)，7.89(s，1H)，7.18-7.10(m，1H)，6.89-6.83(m，2H)，6.73-6.65(m，1H)，6.36(s，1H)，3.83(t，J＝6.8Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.03(t，J＝6.8Hz，2H)，2.33(s，3H)；ES-LCMS m/z 378.2[M+H]+。
步骤2：3-[2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]苯酚(I-210)
将5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(70mg，185.47μmol，1当量)和HBr水溶液(4.47g，33.15mmol，3mL，60％纯度，178.72当量)的混合物脱气且用N2净化3次。将混合物在N2气氛下在120℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini C18 250×50mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：35％-65％，10min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的3-[2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]苯酚(40.74mg，93.37μmol，50.3％产率，100％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，CO3OD)δppm 8.87-8.85(m，2H)，8.22(d，J＝8.8Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.06-6.95(m，1H)，6.77-6.68(m，2H)，6.60-6.51(m，1H)，6.44(s，1H)，4.01(t，J＝6.5Hz，2H)，3.02(t，J＝6.4Hz，2H)，2.36(s，3H)；ES-LCMS m/z 364.1[M+H]+。
实例165
合成I-211
合成方案：
步骤1：N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-211)
向4-(2-氨基乙基)苯胺(25.92mg，190.35μmol，1当量)于i-PrOH(3mL)中的溶液中添加7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg，190.35μmol，1当量)和DIEA(73.81mg，571.06μmol，99.47μL，3当量)。将混合物在50℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：20％-50％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(73.99mg，155.10μmol，81.5％产率，98.9％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.94(s，1H)，8.80(d，J＝2.7Hz，1H)，8.28(td，J＝2.4，8.9Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，6.80(s，1H)，4.02(t，J＝7.2Hz，2H)，3.19(t，J＝7.2Hz，2H)，2.37(s，3H)；ES-LCMS m/z 363.3[M+H]+。
实例166
合成I-213
合成方案：
步骤1：4-[2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]苯酚(I-213)
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(60mg，228.42μmol，1当量)和4-(2-氨基乙基)苯酚(37.60mg，274.11μmol，1.2当量)于i-PrOH(12mL)中的混合物添加DIEA(88.57mg，685.27μmol，119.36μL，3当量)。将混合物在N2气氛下在75℃下搅拌19小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：30％-60％，9min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的4-[2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]苯酚(55.37mg，126.91μmol，55.6％产率，100.0％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.84(br s，2H)，8.23-8.12(m，2H)，7.06(d，J＝8.6Hz，2H)，6.63-6.57(m，2H)，6.36(s，1H)，3.96(t，J＝6.5Hz，2H)，2.99(t，J＝6.5Hz，2H)，2.36(s，3H)；ES-LCMS m/z 364.0[M+H]+。
实例167
合成I-214
合成方案：
步骤1：N-[2-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-214)
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(100mg，376.04μmol，1当量)于DIEA(5mL)和i-PrOH(3mL)中的混合物添加2-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(95.55mg，376.04μmol，1当量，HCl)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Gemini 150×25 5u；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：45％-75％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的N-[2-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(58.73mg，141.11μmol，37.5％产率，97.2％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.70(s，1H)，8.44(d，J＝2.8Hz，1H)，7.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81-7.76(m，1H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，6.99(dt，J＝4.8，8.0Hz，1H)，6.83-6.79(m，1H)，6.47(d，J＝2.4Hz，1H)，5.99(s，1H)，3.72(q，J＝6.4Hz，2H)，3.11(t，J＝6.4Hz，2H)，2.24(s，3H)；ES-LCMS m/z 405.2[M+H]+。
实例168
合成I-215
合成方案：
步骤1：3-[2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]-1H-吲哚-5-醇(I-215)
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(60mg，228.42μmol，1当量)、3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-醇(60.37mg，283.87μmol，1.24当量，HCl)于i-PrOH(5mL)中的溶液中添加DIEA(147.61mg，1.14μmol，198.94μL，5当量)。将混合物在60℃下搅拌4小时。浓缩反应混合物，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.25)纯化，得到呈黄色固体状的产物3-[2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]-1H-吲哚-5-醇(73.19mg，179.69μmol，78.7％产率，98.8％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.52(br s，1H)，9.16(s，1H)，8.77-8.55(m，2H)，8.27(d，J＝9.7Hz，1H)，8.07-7.93(m，2H)，7.20-7.02(m，2H)，6.91(d，J＝1.8Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.62-6.58(m，1H)，3.91-3.74(m，2H)，3.03(t，J＝7.1Hz，2H)，2.28(s，3H)；ES-LCMS m/z 403.2[M+H]+。
实例169
合成I-216a
合成方案：
步骤1：(3R)-8-氟-N-[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-216a)
将7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg，190.35μmol，1当量)、(3R)-8-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(47.36mg，209.39μmol，1.1当量)和DIEA(123.01mg，951.76μmol，165.78μL，5当量)于i-PrOH(2mL)中的混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini C18250×50mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：50％-80％，10min)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的(3R)-8-氟-N-[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(21.98mg，51.06μmol，26.8％产率，100.0％纯度)(SFC：Rt＝2.106，ee％＝97.3％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.97(s，1H)，8.75(d，J＝2.4Hz，1H)，8.29(td，J＝2.0，9.2Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.89(dt，J＝4.8，8.0Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.0，11.6Hz，1H)，4.62(m，1H)，3.32(s，1H)，3.16-3.06(m，1H)，3.03-2.95(m，2H)，2.37(s，3H)，2.36-2.23(m，2H)；ES-LCMS m/z 431.2[M+H]+。
实例170
合成I-218
合成方案：
步骤1：5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-N-(2-苯基乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-218)
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg，190.35μmol，1当量)于i-PrOH(3mL)中的溶液中添加DIEA(73.80mg，571.06μmol，99.47μL，3当量)和2-苯基乙胺(34.60mg，285.53μmol，35.86μL，1.5当量)。将混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：45％-75％，9min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-N-(2-苯基乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(37.43mg，89.05μmol，46.78％产率，100％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，CD30D)δppm 8.83-8.78(m，2H)，8.17-8.13(m，2H)，7.32-7.27(m，2H)，7.23(t，J＝7.3Hz，2H)，7.18-7.13(m，1H)，6.51(s，1H)，4.01(t，J＝6.7Hz，2H)，3.09(t，J＝6.7Hz，2H)，2.34(s，3H)；ES-LCMS m/z 348.2[M+H]+。
实例171
合成I-219
合成方案：
步骤1：5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[(2S)-5-甲氧基茚满-2-基]-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺
将7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg，190.35μmol，1当量)、(2S)-5-甲氧基茚满-2-胺(33.05mg，190.35μmol，1当量)、DIEA(73.80mg，571.06μmol，99.47μL，3当量)于i-PrOH(10mL)中的混合物在80℃下搅拌12小时。浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[(2S)-5-甲氧基茚满-2-基]-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(60mg，122.03μmol，64.1％产率，79.2％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.06-8.95(m，1H)，8.58-8.43(m，1H)，8.22-8.09(m，1H)，7.79(s，1H)，7.15-7.00(m，1H)，6.80-6.61(m，2H)，6.53(d，J＝7.1Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.59(s，1H)，3.74(s，3H)，3.60(d，J＝6.4Hz，2H)，3.06-3.02(m，2H)，2.31(s，3H)；ES-LCMSm/z 390.2[M+H]+。
步骤2：(2S)-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]茚满-5-醇(I-219)
将含5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[(2S)-5-甲氧基茚满-2-基]-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(60mg，122.03μmol，1当量)的HBr(5mL，60％于水中)在120℃下搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini C18 250×50mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：30％-60％，10min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的(2S)-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]茚满-5-醇(23.51mg，52.44μmol，43.0％产率，100.0％纯度，2HCl)((SFC：Rt＝2.090，ee＝100％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.08(s，1H)，8.90(s，1H)，8.45(d，J＝9.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.73(s，1H)，6.66(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，5.11-5.02(m，1H)，3.54-3.42(m，2H)，3.28-3.14(m，2H)，2.41(s，3H)；ES-LCMS m/z 376.2[M+H]+。
实例172
合成I-220
合成方案：
步骤1：5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-N-[(2S)-5-甲氧基茚满-2-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺
将7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg，154.79μmol，1当量)、(2S)-5-甲氧基茚满-2-胺(26.88mg，154.79μmol，1当量)和DIEA(60.02mg，464.36μmol，80.88μL，3当量)于i-PrOH(10mL)中的混合物在80℃下搅拌12小时。浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-N-[(2S)-5-甲氧基茚满-2-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(60mg，115.69μmol，74.7％产率，80.5％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.06-8.93(m，1H)，8.54-8.42(m，1H)，8.13(d，J＝7.3Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.10(d，J＝7.9Hz，1H)，6.79-6.58(m，2H)，6.51(d，J＝7.3Hz，1H)，6.33(s，1H)，4.57(s，1H)，3.75-3.62(m，3H)，3.59(d，J＝6.8Hz，2H)，3.02(d，J＝8.6Hz，3H)，1.15(d，J＝2.2Hz，6H)；ES-LCMS m/z 418.2[M+H]+。
步骤2：(2S)-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]茚满-5-醇(I-220)
将含5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-N-[(2S)-5-甲氧基茚满-2-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(60mg，115.69μmol，1当量)的HBr(5mL，60％于水中)在120℃下搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini C18 250×50mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：40％-70％，10min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的(2S)-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]茚满-5-醇(17.20mg，36.11μmol，31.2％产率，100.0％纯度，2HCl)(SFC：Rt＝2.050，ee＝99.374％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.04(s，1H)，8.86(d，J＝2.0Hz，1H)，8.40(d，J＝9.0Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.73(s，1H)，6.66(dd，J＝2.5，8.0Hz，1H)，5.09-5.01(m，1H)，3.54-3.43(m，2H)，3.39(td，J＝6.8，13.9Hz，1H)，3.26-3.15(m，2H)，1.41(d，J＝7.0Hz，6H)；ES-LCMS m/z 404.2[M+H]+。
实例173
合成I-222a、I-222b和I-222c
合成方案：
步骤1：7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-碘-吡唑并[1，5-a]嘧啶
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(600mg，2.24mmol，1当量)于DCM(25mL)和MeCN(25mL)中的溶液中逐份添加NIS(1.01g，4.48mmol，2当量)且将混合物在20℃下搅拌24小时。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.41)显示起始物质完全消耗。将反应混合物用饱和Na2S2O3(100mL)淬灭且在减压下浓缩以去除DCM和MeCN。将残余物用EtOAc(100mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至4/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.41)来纯化，得到呈黄色固体状的7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-碘-吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.03g，2.75mmol，61.4％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.12(s，1H)，8.64(d，J＝2.8Hz，1H)，8.34-8.26(m，2H)，7.53-7.45(m，1H)；ES-LCMS m/z 374.9[M+H]+。
步骤2：5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-碘-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺
将7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-碘-吡唑并[1，5-a]嘧啶(650mg，1.74mmol，1当量)、2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(333.66mg，2.08mmol，1.2当量)和DIEA(672.89mg，5.21mmol，906.86μL，3当量)于i-PrOH(50mL)中的混合物在60℃下搅拌12小时。TLC(PE/EtOAc＝2/1，Rf＝0.30)显示起始物质完全消耗。反应混合物冷却至20℃且过滤。将固体用i-PrOH(5mL)洗涤，在减压下干燥，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-碘-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(620mg，1.24mmol，71.3％产率，99.3％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.78(s，1H)，8.52(d，J＝2.4Hz，1H)，8.10-7.90(m，3H)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39-7.32(m，1H)，7.24-7.18(m，2H)，7.06(s，1H)，6.57(br s，1H)，6.12(s，1H)，3.86(q，J＝6.4Hz，2H)，3.27(t，J＝6.4Hz，2H)；ES-LCMS m/z 499.1[M+H]+。
步骤3：3-[2-[叔丁氧羰基-[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-碘-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯
将5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-碘-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(900mg，1.81mmol，1当量)、Boc2O(1.58g，7.22mmol，1.66mL，4当量)和DMAP(1.10g，9.03mmol，5当量)于1，4-二噁烷(60mL)中的混合物在120℃下搅拌12小时。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.60)显示起始物质完全消耗。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.60)来纯化，得到呈黄色固体状的3-[2-[叔丁氧羰基-[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-碘-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(1g，1.41mmol，78.2％产率，98.7％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.73(s，1H)，8.55(d，J＝2.4Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.98(br s，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25-7.23(m，2H)，7.19-7.12(m，1H)，6.55(s，1H)，4.24-4.18(m，2H)，3.15-3.06(m，2H)，1.59(s，9H)，1.39(s，9H)；ES-LCMS m/z 699.2[M+H]+。
步骤4：3-[2-[[3-乙酰基-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-叔丁氧羰基-氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯
将3-[2-[叔丁氧羰基-[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-碘-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(200mg，282.60μmol，1当量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(880mg，2.44mmol，822.43μL，8.62当量)和Pd(dppf)Cl2(206.78mg，282.60μmol，1当量)于甲苯(6mL)中的混合物用N2鼓泡2分钟且密封。反应混合物在微波(1巴)下在100℃下照射2小时。反应平行进行5次。将KF(100mL，2M)添加至合并的混合物。将混合物在25℃下搅拌1小时且用EtOAc(100mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至4/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.40)来纯化，得到呈黄色固体状的3-[2-[[3-乙酰基-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-叔丁氧羰基-氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(450mg，732.11μmol，51.8％产率，100.0％纯度)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.79(s，1H)，8.66(s，1H)，8.61(d，J＝2.4Hz，1H)，7.97(d，J＝6.4Hz，1H)，7.80(td，J＝2.4，9.2Hz，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.17-7.11(m，1H)，6.65(s，1H)，4.30(t，J＝6.4Hz，2H)，3.18-3.12(m，2H)，2.84(s，3H)，1.59(s，9H)，1.43(s，9H)；ES-LCMS m/z 615.3[M+H]+。
步骤5：1-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]乙酮
在20℃下向3-[2-[[3-乙酰基-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-叔丁氧羰基-氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(450mg，732.11μmol，1当量)于MeOH(50mL)中的混合物添加HCl/H2O(6M，150mL，1229.33当量)。将混合物在35℃下搅拌3小时。混合物用NaOH水溶液(15％)碱化，直至pH＝8且在减压下浓缩以去除MeOH。将残余物用EtOAc(50mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的1-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]乙酮(300mg，723.88μmol，98.9％产率，100.0％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.77(br s，1H)，9.11(s，1H)，8.67(d，J＝2.4Hz，1H)，8.60(t，J＝6.0Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.18(d，J＝10.4Hz，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16(d，J＝1.6Hz，1H)，7.05-6.99(m，1H)，6.98-6.93(m，1H)，6.82(s，1H)，3.84(q，J＝6.4Hz，2H)，3.09(t，J＝6.8Hz，2H)，2.67(s，3H)；ES-LCMS m/z 415.1[M+H]+。
步骤6：(1S)-1-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]乙醇(I-222b)和(1R)-1-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]乙醇(I-222a)
在20℃下向1-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]乙酮(250mg，603.23μmol，1当量)于THF(50mL)和EtOH(20mL)中的溶液中逐份添加NaBH4(114.11mg，3.02mmol，5当量)。将混合物在20℃下搅拌3小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭且在30℃下在减压下浓缩以去除EtOH和THF。将残余物用EtOAc(80mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其通过手性SFC(柱：大赛璐CHIRALPAKAD-H(250mm×30mm，5μm)；流动相：[0.1％NH3·H2O/EtOH]；B％：40％-40％)来分离。峰1在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：40％-70％，10min)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈白色固体状的对映异构体(32.78mg，76.81μmol，12.7％产率，97.6％纯度)(SFC：Rt＝6.825，ee＝98.8％；旋光度：[a]22.3 D＝-9.540(10.04mg/10mL于MeOH中))。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.78(s，1H)，8.51(d，J＝2.4Hz，1H)，8.07(br s，1H)，7.95(s，1H)，7.87-7.80(m，1H)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40-7.32(m，1H)，7.26-7.18(m，2H)，7.06(s，1H)，6.56(brs，1H)，6.08(s，1H)，5.34(d，J＝6.0Hz，1H)，3.89-3.83(m，2H)，3.29-3.24(m，3H)，1.70(d，J＝6.4Hz，3H)；ES-LCMS m/z 417.2[M+H]+。峰2在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：40％-70％，10min)来纯化。冻干所需洗脱份，得到残余物，其再次通过手性SFC(柱：大赛璐CHIRALPAK AD-H(250mm×30mm，5μm)；流动相：[0.1％NH3·H2O/EtOH]；B％：40％-40％)来分离。所需洗脱份在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：42％-72％，10min)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈白色固体状的另一对映异构体(30.13mg，72.35μmol，12.0％产率，100.0％纯度)(SFC：Rt＝7.042，ee＝99.0％；旋光度：[a]22.2 D＝1.916(6.44mg/10mL于MeOH中))。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.77(s，1H)，8.51(d，J＝2.4Hz，1H)，8.11(br s，1H)，7.95(s，1H)，7.83(td，J＝2.0，9.6Hz，1H)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27-7.18(m，2H)，7.06(d，J＝2.0Hz，1H)，6.58(t，J＝5.6Hz，1H)，6.07(s，1H)，5.42-5.26(m，1H)，3.85(q，J＝6.4Hz，2H)，3.34-3.22(m，3H)，1.70(d，J＝6.4Hz，3H)；ES-LCMS m/z417.2[M+H]+。
实例174
合成I-224
合成方案：
步骤1：N-[2-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-224)
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(60mg，228.42μmol，1当量)和2-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(79.89mg，296.95μmol，1.3当量，HCl)于i-PrOH(10mL)中的混合物添加DIEA(88.57mg，685.27μmol，119.36μL，3当量)且用N2净化3次。将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔Durashell C18 150×25 5u；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：30％-60％，12min)来纯化，得到产物，其通过制备型HPLC(柱：Gemini 150×25 5u；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：55％-85％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的N-[2-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(16.79mg，40.13μmol，17.6％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.80(s，1H)，8.50(d，J＝2.6Hz，1H)，8.00(br s，1H)，7.95-7.82(m，2H)，7.32(d，J＝7.9Hz，1H)，7.10-7.03(m，1H)，6.89(dd，J＝8.2，11.0Hz，1H)，6.49(br s，1H)，6.01(s，1H)，3.78(q，J＝6.5Hz，2H)，3.21-3.13(m，2H)，2.38(s，3H)，2.29(s，3H)；ES-LCMS m/z 419.2[M+H]+。
实例175
合成I-225
合成方案：
步骤1：7-[2-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯
向2-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(50mg，196.77μmol，1当量，HCl)于i-PrOH(5mL)中的溶液中添加7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(63.52mg，196.77μmol，1当量)和DIEA(76.29mg，590.31μmol，102.82μL，3当量)。将混合物在N2气氛下在60℃下搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩且添加水(50mL)。将混合物用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色固体状的7-[2-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(90mg，173.79μmol，88.3％产率，89.3％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.51-8.46(m，2H)，8.41(s，1H)，7.72-7.65(m，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98-6.92(m，1H)，6.69-6.60(m，1H)，5.85(s，1H)，3.88(s，3H)，3.83(br s，2H)，3.16-3.07(m，2H)，2.08(s，3H)；ES-LCMS m/z 463.2[M+H]+。
步骤2：7-[2-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
向7-[2-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(90mg，173.79μmol，1当量)于MeOH(5mL)中的溶液中添加NaOH(2M，4.96mL，57.09当量)。将混合物在N2气氛下在50℃下搅拌4小时。将混合物在减压下浓缩。使残余物溶于水(50mL)中，通过1N HCl溶液调节pH至3，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色固体状的7-[2-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(80mg，160.56μmol，92.4％产率，90.0％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.48(s，2H)，8.41(s，1H)，7.68(d，J＝9.8Hz，1H)，7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，6.95(dt，J＝4.5，7.9Hz，1H)，6.68-6.60(m，1H)，5.85(s，1H)，3.89-3.83(m，2H)，3.15-3.08(m，2H)，2.08(s，3H)；ES-LCMS m/z 449.2[M+H]+。
步骤3：[7-[2-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-吗啉基-甲酮(I-225)
向7-[2-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(80mg，160.56μmol，1当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加吗啉(20.98mg，240.84μmol，21.19μL，1.5当量)、HATU(91.58mg，240.84μmol，1.5当量)和TEA(32.49mg，321.12μmol，44.70μL，2当量)。将混合物在N2气氛下在20℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩，添加水(30mL)。将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini C18 250×50mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：33％-63％，10min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的[7-[2-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-吗啉基-甲酮(29.09mg，56.21μrmol，35.0％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.78(d，J＝2.5Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.38(s，1H)，7.79-7.70(m，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(dt，J＝4.7，7.8Hz，1H)，6.60(dd，J＝7.7，11.4Hz，1H)，5.88(s，1H)，4.01-3.93(m，2H)，3.76(s，8H)，3.20-3.14(m，2H)，2.12(s，3H)；ES-LCMSm/z 518.3[M+H]+。
实例176
合成I-226
合成方案：
步骤1：3-[2-[[3-溴-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-叔丁氧羰基-氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯
向3-溴-5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(750mg，1.63mmol，1当量)于1，4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加DMAP(596.31mg，4.88mmol，3当量)和(Boc)2O(887.73mg，4.07mmol，934.45μL，2.5当量)。将混合物在110℃下搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.75)来纯化，得到呈黄色固体状的3-[2-[[3-溴-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-叔丁氧羰基-氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(950mg，1.46mmol，89.6％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.73(s，1H)，8.57(d，J＝2.8Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.00(d，J＝7.0Hz，1H)，7.91(td，J＝2.1，9.3Hz，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27-7.21(m，2H)，7.21-7.14(m，1H)，6.57(s，1H)，4.24(t，J＝6.8Hz，2H)，3.12(t，J＝6.7Hz，2H)，1.62(s，9H)，1.42(s，9H)；ES-LCMS m/z 651.2，652.2[M+H]+。
步骤2：3-[2-[叔丁氧羰基-[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-四氢呋喃-2-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯
将4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(24.72mg，92.09μmol，0.1当量)和二氯镍1，2-二甲氧基乙烷(20.23mg，92.09μmol，0.1当量)添加至THF(4mL)中。将混合物在N2气氛下在50℃下搅拌，直至获得绿色溶液。在N2气氛下将[Ir{dFCF3ppy}2(bpy)]PF6(51.66mg，46.05μmol，0.05当量)、K2HPO4(320.81mg，1.84mmol，2当量)和3-[2-[[3-溴-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-叔丁氧羰基-氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(600mg，920.92μmol，1当量)于THF(20mL)中的溶液添加至以上混合物。将所得混合物搅拌且在25℃下用标准72W LED带状灯泡照射12小时。将反应混合物浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.45)来纯化，得到呈黄色油状的3-[2-[叔丁氧羰基-[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-四氢呋喃-2-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(190mg，274.04μmol，29.8％产率，92.7％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.83-8.76(m，1H)，8.55(s，1H)，8.18(s，1H)，8.05(s，1H)，7.90-7.79(m，1H)，7.47(t，J＝6.9Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19(t，J＝7.6Hz，2H)，6.59(s，1H)，5.38-5.29(m，1H)，4.21-4.15(m，2H)，4.10(m，1H)，4.01-3.92(m，1H)，3.11(t，J＝6.9Hz，2H)，2.45-2.35(m，1H)，2.33-2.24(m，1H)，2.23-2.16(m，1H)，2.15-2.07(m，1H)，1.60(s，9H)，1.46-1.39(m，9H)；ES-LCMS m/z 643.3[M+H]+。
步骤3：5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-四氢呋喃-2-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-226)
向搅拌的3-[2-[叔丁氧羰基-[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-四氢呋喃-2-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(70mg，100.96μmol，1当量)于DCM(8mL)中的溶液添加ZnBr2(2.27g，10.10mmol，100当量)。将反应混合物在25℃下搅拌15小时。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.35)指示检测到一个主要新斑点。将MeOH(30mL)添加至反应混合物中且用水(50mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液调节pH至8-9，用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.35)来纯化，得到残余物，其通过制备型HPLC(碱性条件；柱：Gemini 150×25 5u；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：55％-75％，8min)再纯化。冻干所需洗脱份，得到呈白色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-四氢呋喃-2-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(5.91mg，12.85μmol，12.7％产率，96.2％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.80(s，1H)，8.50(s，1H)，8.03(s，2H)，7.85(d，J＝9.5Hz，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.36(d，J＝7.7Hz，1H)，7.26-7.18(m，2H)，7.05(d，J＝2.0Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.07(s，1H)，5.29(t，J＝7.3Hz，1H)，4.12(q，J＝7.3Hz，1H)，3.99-3.90(m，1H)，3.85(q，J＝6.3Hz，2H)，3.25(t，J＝6.5Hz，2H)，2.39-2.28(m，2H)，2.24-2.15(m，1H)，2.14-2.04(m，1H)；ES-LCMS m/z 443.2[M+H]+。
实例177
合成I-227
合成方案：
步骤1：1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基(三甲基)锡烷
向4-碘-1，3-苯并间二氧杂环戊烯(100mg，403.20μmol，1当量)于1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加三甲基(三甲基锡烷基)锡烷(132.10mg，403.20μmol，83.61μL，1当量)和4-二苯基磷烷基丁基(二苯基)磷烷(17.20mg，40.32μmol，0.1当量)，用N2净化15分钟。添加Pd(OAc)2(9.05mg，40.32μmol，0.1当量)且将混合物在110℃下搅拌3小时。TLC(PE/EtOAc＝10/1，Rf＝0.44)指示检测到具有较低极性的一个主要新斑点。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.44)纯化，得到呈无色油状的产物1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基(三甲基)锡烷(80mg，252.70μmol，62.7％产率，90.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.88-6.76(m，3H)，5.91(s，2H)，0.42-0.26(s，9H)。
步骤2：3-[2-[[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-叔丁氧羰基-氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯
将1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基(三甲基)锡烷(50mg，157.94μmol，1当量)和3-[2-[叔丁氧羰基-(5-氯-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(75.06mg，134.25μmol，0.85当量)于DMF(5mL)中的溶液用N2净化25分钟。添加Pd(dppf)Cl2(10.98mg，15.00μmol，0.095当量)和CuI(2.86mg，15.00μmol，0.095当量)且将混合物在微波下在110℃下搅拌2小时。过滤反应混合物且在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型TLC(TLC：PE/EtOAc＝10/1，Rf＝0.46)来纯化，得到呈黄色油状的产物3-[2-[[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-叔丁氧羰基-氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(80mg，106.42μmol，67.4％产率，85.1％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.03(s，2H)，7.99(s，1H)，7.87(d，J＝7.7Hz，1H)，7.50(d，J＝7.1Hz，1H)，7.39(br s，2H)，7.23-7.14(m，1H)，7.03-6.96(m，1H)，6.95-6.90(m，1H)，6.09-6.04(m，2H)，4.19(t，J＝7.5Hz，2H)，3.46-3.37(m，1H)，3.06(t，J＝6.9Hz，2H)，1.63(s，9H)，1.45(d，J＝6.4Hz，6H)，1.36(s，9H)；ES-LCMS m/z 640.4[M+H]+。
步骤3：5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-227)
将3-[2-[[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-叔丁氧羰基-氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(80mg，106.42μmol，1当量)于HCl/MeOH(4M，5mL，187.94当量)中的溶液在25℃下搅拌12小时。LC-MS显示起始物质未完全消耗。将混合物在25℃下再搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：35％-65％，9min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(47.73mg，100.08μmol，94.0％产率，99.8％纯度，HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.16(s，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05-7.00(m，2H)，6.97-6.92(m，2H)，6.86-6.80(m，1H)，6.53(d，J＝8.0Hz，1H)，6.07(s，2H)，5.76(s，1H)，3.96(t，J＝5.8Hz，2H)，3.23-3.18(m，3H)，1.33(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 440.3[M+H]+。
实例178
合成I-229
合成方案：
步骤1：(3R)-3-[叔丁氧羰基-(3-异丙基-5-嘧啶-5-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯
将(3R)-3-[叔丁氧羰基-(5-氯-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(200mg，316.66μmol，1当量)、嘧啶-5-基硼酸(47.08mg，379.99μmol，1.2当量)、Cs2CO3(309.52mg，949.98μmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(23.17mg，31.67μmol，0.1当量)于1，4-二噁烷(6mL)和H2O(2mL)中置于微波管中。将密封管在微波(2巴)下在110℃下加热1小时。浓缩混合物且接着添加饱和NaHCO3(10mL)，用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.30)纯化，得到呈黄色胶状的(3R)-3-[叔丁氧羰基-(3-异丙基-5-嘧啶-5-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(180mg，288.58μmol，91.1％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.39(s，2H)，9.22(s，1H)，8.14(s，1H)，7.94(d，J＝7.9Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.19(br s，1H)，7.14-7.02(m，2H)，4.79(m，1H)，3.48(m，1H)，3.43-3.36(m，2H)，3.18-3.08(m，2H)，2.36-2.28(m，2H)，1.63(s，9H)，1.45(d，J＝7.1Hz，6H)，1.30(s，9H)；ES-LCMS m/z 624.4[M+H]+。
步骤2：(3R)-N-(3-异丙基-5-嘧啶-5-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-229)
向(3R)-3-[叔丁氧羰基-(3-异丙基-5-嘧啶-5-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(180mg，288.58μmol，1当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将混合物脱气且用N2净化3次，将混合物在N2气氛下在20℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：50％-80％，9min)来纯化，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：56％-86％，10min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的(3R)-N-(3-异丙基-5-嘧啶-5-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(12mg，28.33μmol，9.8％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.51(s，2H)，9.21(s，1H)，7.95(s，1H)，7.39(d，J＝7.7Hz，1H)，7.27(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07-7.01(m，1H)，6.99-6.93(m，1H)，6.84(s，1H)，4.47(m，J＝8.6Hz，1H)，3.37-3.34(m，2H)，3.14-3.03(m，1H)，3.00-2.88(m，2H)，2.41-2.33(m，1H)，2.28-2.19(m，1H)，1.42(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 424.2[M+H]+。
实例179
合成I-230
合成方案：
步骤1：5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-乙烯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-230)
将5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-碘-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(55mg，109.71μmol，1当量)、4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧硼戊环(50.69mg，329.14μmol，55.83μL，3当量)、Cs2CO3(178.74mg，548.57μmol，5当量)和Pd(dppf)Cl2(40.14mg，54.86μmol，0.5当量)于1，4-二噁烷(3mL)和H2O(1.5mL)中的混合物用N2鼓泡2分钟且密封。反应混合物在微波(2巴)下在120℃下照射2小时。将反应混合物用H2O(10mL)稀释且用EtOAc(10mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型TLC(PE/EtOAc＝2/1，Rf＝0.23)来纯化且接着通过制备型HPLC(柱：Gemini 150×25 5u；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：60％-90％，8min)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-乙烯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(15.4mg，38.65μmol，35.2％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.82(s，1H)，8.51(d，J＝2.4Hz，1H)，8.06(s，2H)，7.95-7.88(m，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39-7.33(m，1H)，7.27-7.18(m，2H)，7.06(d，J＝2.0Hz，1H)，6.90(dd，J＝11.2，17.6Hz，1H)，6.55(t，J＝6.4Hz，1H)，6.11(s，1H)，6.07(dd，J＝1.6，17.6Hz，1H)，5.27(dd，J＝2.0，11.2Hz，1H)，3.85(q，J＝6.4Hz，2H)，3.27(t，J＝6.4Hz，2H)；ES-LCMS m/z399.2[M+H]+。
实例180
合成I-232
合成方案：
步骤1：5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[(2R)-5-甲氧基茚满-2-基]-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg，190.35μmol，1当量)、(2R)-5-甲氧基茚满-2-胺(38.01mg，190.35μmol，1当量，HCl)于i-PrOH(5mL)中的混合物添加DIEA(73.80mg，571.06μmol，99.47μL，3当量)。将混合物在80℃下搅拌12小时。浓缩混合物，得到呈黄色油状的粗化合物5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[(2R)-5-甲氧基茚满-2-基]-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(70mg，130.90μmol，68.8％产率，72.8％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步；ES-LCMS m/z 390.2[M+H]+。
步骤2：(2R)-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]茚满-5-醇(I-232)
将5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[(2R)-5-甲氧基茚满-2-基]-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(70mg，130.90μmol，1当量)于HBr溶液(7.45g，55.25mmol，5mL，60％，422.06当量)中的混合物在80℃下搅拌1小时。浓缩混合物，得到残余物，通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：30％-60％，6min)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的(2R)-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]茚满-5-醇(17.22mg，38.27μmol，29.2％产率，99.6％纯度，2HCl，ee＝98.2％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.98(s，1H)，8.80(d，J＝2.4Hz，1H)，8.29(td，J＝2.4，9.2Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.69(s，1H)，6.63(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，5.07-4.96(m，1H)，3.47-3.39(m，2H)，3.23-3.15(m，2H)，2.36(s，3H)；ES-LCMS m/z 376.1[M+H]+。
实例181
合成I-234
合成方案：
步骤1：5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-N-[(2R)-5-甲氧基茚满-2-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg，154.79μmol，1当量)、(2R)-5-甲氧基茚满-2-胺(27.79mg，170.27μmol，1.1当量)于i-PrOH(5mL)中的混合物添加DIEA(60.01mg，464.36μmol，80.88μL，3当量)。将混合物在80℃下搅拌12小时。浓缩混合物，得到呈黄色油状的产物5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-N-[(2R)-5-甲氧基茚满-2-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(60mg，102.65μmol，66.3％产率，71.4％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。ES-LCMS m/z 418.2[M+H]+。
步骤2：(2R)-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基1氨基]茚满-5-醇(I-234)
将5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-N-[(2R)-5-甲氧基茚满-2-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(60mg，102.04μmol，1当量)于HBr溶液(5.29g，39.22mmol，3.55mL，60％，384.39当量)中的混合物在120℃下搅拌2小时。浓缩混合物，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：45％-75％，9min)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的(2R)-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]茚满-5-醇(13.92mg，31.34μmol，30.7％产率，99.0％纯度，HCl)(97.1％ee)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.98(s，1H)，8.80(d，J＝2.0Hz，1H)，8.32-8.29(m，1H)，8.21(s，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.62(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.61(m，1H)，5.02-4.93(m，1H)，3.49-3.40(m，2H)，3.37-3.31(m，1H)，3.21-3.09(m，2H)，1.36(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 404.3[M+H]+。
实例182
合成I-235
合成方案：
步骤1：N-[2-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-235)
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(30mg，87.92μmol，1当量)和2-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(24.15mg，105.51μmol，1.2当量)于i-PrOH(5mL)中的溶液中添加DIEA(34.09mg，263.77μmol，45.94μL，3.0当量)。将混合物在80℃下搅拌9小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：50％-80％，10分钟)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的N-[2-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(10.90mg，19.97μmol，22.7％产率，99.9％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.86(dd，J＝1.3，2.5Hz，1H)，8.74(d，J＝1.5Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.94(td，J＝2.3，8.7Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(dt，J＝4.8，7.9Hz，1H)，6.67(dd，J＝7.9，11.4Hz，1H)，5.92(s，1H)，3.98-3.91(m，2H)，3.21-3.14(m，2H)，2.13-2.05(m，3H)；ES-LCMS m/z 473.2[M+H]+。
实例183
合成I-237
合成方案：
步骤1：3-乙基-5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-237)
将5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-乙烯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(140mg，196.77μmol，1当量)和Pd/C(50mg，10％纯度)于EtOAc(20mL)中的混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌12小时。过滤反应混合物。滤液在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini C18 250×50mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：35％-65％，10min)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的3-乙基-5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(7.13mg，15.06μmol，7.7％产率，100.0％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.65(d，J＝2.4Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.11(s，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.96(t，J＝7.6Hz，1H)，6.87-6.82(m，1H)，5.78(s，1H)，3.98(t，J＝5.6Hz，2H)，3.20(t，J＝5.6Hz，2H)，2.72(q，J＝7.6Hz，2H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H)；ES-LCMS m/z 401.2[M+H]+。
实例184
合成I-240
合成方案：
步骤1：3-[2-[叔丁氧羰基-[3-异丙基-5-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯
向3-[2-[叔丁氧羰基-(5-氯-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg，178.86μmol，1当量)于1，4-二噁烷(6mL)和水(2mL)中的溶液中添加(2-甲氧基苯基)硼酸(81.53mg，536.57μmol，3当量)、K3PO4(113.89mg，536.57μmol，3当量)和sphos环钯(13.61mg，17.89μmol，0.1当量)。将混合物在N2气氛下在110℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩，接着添加水(30mL)。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色油状的3-[2-[叔丁氧羰基-[3-异丙基-5-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(200mg，164.28μmol，91.8％产率，51.4％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.96(s，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.73(dd，J＝1.7，7.6Hz，1H)，7.65-7.60(m，1H)，7.47(dd，J＝1.4，8.7Hz，1H)，7.19-7.13(m，2H)，7.07(s，1H)，6.97-6.94(m，1H)，6.94-6.91(m，2H)，4.1(m，2H)，3.81(s，3H)，3.36(s，1H)，3.06(t，J＝6.4Hz，2H)，1.61-1.55(m，9H)，1.48-1.45(m，6H)，1.37-1.35(m，9H)；ES-LCMS m/z 626.4[M+H]+。
步骤2：N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-5-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-240)
向3-[2-[叔丁氧羰基-[3-异丙基-5-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(185mg，151.96μmol，1当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(3.08g，27.01mmol，2mL，177.76当量)。将混合物在N2气氛下在25℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：23％-53％，10min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-5-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(27.57mg，63.69μmol，41.9％产率，98.3％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.11(s，1H)，7.57-7.47(m，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06-6.95(m，3H)，6.84(t，J＝7.5Hz，2H)，5.79(s，1H)，3.93(t，J＝6.1Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.21(t，J＝6.1Hz，2H)，3.19-3.12(m，1H)，1.33(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 426.2[M+H]+。
实例185
合成I-241
合成方案：
步骤1：3-[2-[叔丁氧羰基-(3-异丙基-5-嘧啶-5-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯
将3-[2-[叔丁氧羰基-(5-氯-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg，178.86μmol，1当量)、嘧啶-5-基硼酸(22.16mg，178.86μmol，1当量)、Pd(dppf)Cl2(13.09mg，17.89μmol，0.1当量)和Cs2CO3(174.82mg，536.57μmol，3当量)于H2O(2mL)和1，4-二噁烷(6mL)中置于微波管中。将密封管在微波下在110℃下加热1小时。浓缩混合物且添加饱和NaHCO3(10mL)，用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈棕色固体状的3-[2-[叔丁氧羰基-(3-异丙基-5-嘧啶-5-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg，167.31μmol，93.5％产率，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.23-9.22(m，1H)，9.21-9.20(m，1H)，8.97(s，1H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09-7.02(m，2H)，6.93(t，J＝8.0Hz，1H)，4.33(d，J＝6.4Hz，2H)，4.30(s，1H)，3.11(t，J＝6.4Hz，2H)，1.59(s，9H)，1.39(s，6H)，1.37(s，9H)；ES-LCMS m/z 598.4[M+H]+。
步骤2：N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-5-嘧啶-5-基-吡唑并[1，5-a1嘧啶-7-胺(I-241)
向3-[2-[叔丁氧羰基-(3-异丙基-5-嘧啶-5-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg，167.31μmol，1当量)于DCM(7.5mL)中的溶液中添加TFA(1.5mL)。将混合物脱气且用N2净化3次并在N2气氛下在20℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini C18 250×50mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：35％-65％，10min)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-5-嘧啶-5-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(17.94mg，34.12μmol，20.4％产率，96.4％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.31(s，1H)，8.68(s，2H)，8.18(s，1H)，7.50(d，J＝7.9Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.99-6.92(m，1H)，6.83-6.77(m，1H)，5.83(s，1H)，4.04-3.97(m，2H)，3.25-3.16(m，3H)，1.35(d，J＝6.8Hz，6H)：ES-LCMS m/z 398.1[M+H]+。
实例186
合成I-242
合成方案：
步骤1：N-(2-溴-4，6-二氟-苯基)氨基甲酸叔丁酯
将3-[2-[叔丁氧羰基-(5-氯-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg，178.86μmol，1当量)、(3-氟苯基)硼酸(75.08mg，536.57μmol，3当量)、Pd(dppf)Cl2(13.09mg，17.89μmol，0.1当量)、Cs2CO3(174.82mg，536.57μmol，3当量)和H2O(2mL)于1，4-二噁烷(6mL)中置于微波管中。将密封管在微波下在110℃下加热1小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，将其用NaHCO3水溶液(20mL)稀释且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的3-[2-[叔丁氧羰基-[5-(3-氟苯基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg，97.77μmol，54.7％产率，60.0％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.98(s，1H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(d，J＝1.2Hz，1H)，7.56(d，J＝2.4Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.51(s，1H)，7.48(d，J＝3.6Hz，1H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.19-7.15(m，1H)，6.65-6.57(m，1H)，4.24-4.21(m，2H)，3.58-3.44(m，1H)，3.11(t，J＝6.4Hz，2H)，1.56(s，9H)，1.50-1.45(m，6H)，1.37(s，9H)；ES-LCMSm/z 614.3[M+H]+。
步骤2：5-(3-氟苯基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-242)
将3-[2-[叔丁氧羰基-[5-(3-氟苯基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(80mg，78.21μmol，1当量)于HCl/MeOH(4M，3mL，153.43当量)中的溶液在N2气氛下在25℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini C18 250×50mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：35％-65％，10min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的5-(3-氟苯基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(38.32mg，76.97μmol，98.4％产率，97.7％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.16(s，1H)，7.55-7.46(m，2H)，7.31-7.36(m，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06-6.92(m，3H)，6.85(t，J＝7.6Hz，1H)，5.74(s，1H)，4.08-3.92(m，2H)，3.29-3.24(m，1H)，3.24-3.19(m，2H)，1.34(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 414.2[M+H]+。
实例187
合成I-245
合成方案：
步骤1：3-异丙基-5-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇
将3-氧代基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯(440mg，2.46mmol，1当量)和4-异丙基-1H-吡唑-5-胺(307.39mg，2.46mmol，1当量)于AcOH(20mL)中的混合物在120℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈棕色油状的3-异丙基-5-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(600mg，1.60mmol，65.3％产率，粗，2HOAC)，其未经进一步纯化即用于下一步。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.19-9.17(m，1H)，8.83-8.78(m，1H)，8.27(td，J＝1.9，8.0Hz，1H)，7.50-7.42(m，2H)，7.14(s，1H)，2.84-2.75(m，1H)，1.22(d，J＝2.0Hz，6H)；ES-LCMS m/z 255.1[M+H]+。
步骤2：7-氯-3-异丙基-5-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
将3-异丙基-5-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(600mg，1.60mmol，1当量，2HOAC)于POCl3(15mL)中的溶液脱气且用N2净化3次。将混合物在110℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其用TEA调节pH至7-8。残余物经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.35)纯化，得到呈绿色固体状的7-氯-3-异丙基-5-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(100mg，322.66μmol，20.1％产率，88.0％纯度)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.33(d，J＝1.8Hz，1H)，8.74(dd，J＝1.5，4.9Hz，1H)，8.46(td，J＝2.0，7.9Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.50(dd，J＝4.7，8.0Hz，1H)，7.40(s，1H)，3.42(td，J＝6.9，13.8Hz，1H)，1.46(d，J＝7.1Hz，6H)；ES-LCMS m/z 273.0[M+H]+。
步骤3：(3R)-N-[3-异丙基-5-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-245)
将7-氯-3-异丙基-5-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(60mg，193.60μmol，1当量)、(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(36.06mg，193.60μmol，1当量)和DIEA(75.06mg，580.79μmol，101.16μL，3当量)于i-PrOH(10mL)中的混合物脱气且用N2净化3次。将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：42％-70％，7min)来纯化，接着冻干，得到呈红色固体状的(3R)-N-[3-异丙基-5-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(40.65mg，76.42μmol，39.5％产率，100.0％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.52(s，1H)，9.17(J＝8.2Hz，1H)，8.97(J＝5.3Hz，1H)，8.21-8.15(m，2H)，7.34(d，J＝7.7Hz，1H)，7.23(d，J＝7.9Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.00(t，J＝7.2Hz，1H)，6.95-6.88(m，1H)，4.62(br s，1H)，3.41(td，J＝7.0，13.8Hz，1H)，3.27(J＝4.9Hz，1H)，3.13(J＝9.7Hz，1H)，3.01-2.91(m，2H)，2.42-2.22(m，2H)，1.42(dd，J＝3.1，6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 423.2[M+H]+。
实例188
合成I-246
合成方案：
步骤1：3-异丙基-4H-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二酮
将Na(367.33mg，15.98mmol，2当量)添加至EtOH(25mL)中且将混合物在24℃下搅拌2小时。将4-异丙基-1H-吡唑-5-胺(1g，7.99mmol，1当量)和丙二酸二乙酯(1.41g，8.79mmol，1.33mL，1.1当量)添加至以上反应混合物且在80℃下搅拌5小时。溶液冷却至室温且过滤。将所得固体用EtOH洗涤且溶于水(20mL)中。接着在冰浴中溶液用浓盐酸酸化至pH＝1-2。将沉淀过滤，用水洗涤且在减压下干燥，得到呈黄色固体状的3-异丙基-4H-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二酮(300mg，1.55mmol，19.4％产率，100.0％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.80-7.73(m，2H)，3.02(td，J＝6.7，13.7Hz，1H)，1.28(d，J＝7.1Hz，6H)；ES-LCMS m/z 194.2[M+H]+。
步骤2：5，7-二氯-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
将3-异丙基-4H-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二酮(285mg，1.48mmol，1当量)添加至POCl3(20mL)中。将反应混合物在110℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至5/1，TLC：PE/EtOAc＝10/1，Rf＝0.30)来纯化，得到呈黄色固体状的5，7-二氯-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(300mg，1.30mmol，88.4％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.10(s，1H)，6.94-6.90(m，1H)，3.37-3.26(m，1H)，1.37(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 230.1，232.1[M+H]+。
步骤3：5-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺
向5，7-二氯-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(200mg，869.21μmol，1当量)于i-PrOH(6mL)中的溶液中添加DIEA(337.02mg，2.61mmol，454.20μL，3当量)和2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(167.11mg，1.04mmol，1.2当量)。将混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.60)来纯化，得到呈黄色固体状的5-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(240mg，672.83μmol，77.4％产率，99.2％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.11(s，1H)，7.81(s，1H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，1H)，7.27-7.22(m，1H)，7.20-7.13(m，1H)，7.11(d，J＝2.3Hz，1H)，6.45(s，1H)，5.88(s，1H)，3.71(q，J＝6.6Hz，2H)，3.33-3.18(m，3H)，1.33(d，J＝7.0Hz，6H)；ES-LCMS m/z 354.1，355.1[M+H]+。
步骤4：3-[2-[叔丁氧羰基-(5-氯-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯
向5-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(120mg，336.42μmol，1当量)于1，4-二噁烷(6mL)中的溶液中添加DMAP(123.30mg，1.01mmol，3当量)和(Boc)2O(183.56mg，841.04μmol，193.22μL，2.5当量)。将混合物在110℃下搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.75)来纯化，得到呈黄色固体状的3-[2-[叔丁氧羰基-(5-氯-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(150mg，262.33μmol，77.9％产率，96.9％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.09(d，J＝6.4Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.20-7.13(m，1H)，6.39(s，1H)，4.21-4.15(m，2H)，3.28(td，J＝7.0，13.9Hz，1H)，3.06(t，J＝7.4Hz，2H)，1.67(s，9H)，1.41(s，9H)，1.36(d，J＝7.1Hz，6H)；ES-LCMS m/z 554.3，556.3[M+H]+。
步骤5：5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(I-246)
向3-[2-[叔丁氧羰基-(5-氯-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]乙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg，174.88μmol，1当量)于1，4-二噁烷(6mL)和水(2mL)中的溶液中添加K3PO4(111.37mg，524.65μmol，3当量)、sphos环钯(13.30mg，17.49μmol，0.1当量)和1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基硼酸(87.06mg，524.65μmol，3当量)。将混合物脱气且用N2净化三次并在微波下在110℃下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释且经硅藻土垫过滤。滤液在减压下浓缩，得到残余物，其溶于DCM(1mL)中且添加HCl/EtOAc(1mL，4M)。将反应混合物在25℃下搅拌14小时。将反应混合物用水(50mL)稀释且通过10％NaOH水溶液调节至pH＝2。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物，经无水Na2SO4干燥，过滤且滤液浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(HCl条件；柱：菲罗门Gemini 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：30％-60％，10min)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(22.10mg，43.13μmol，25.1％产率，100.0％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.09(s，1H)，7.56(d，J＝7.9Hz，1H)，7.22(d，J＝8.2Hz，1H)，7.08-7.02(m，2H)，6.92-6.86(m，2H)，6.80(d，J＝1.8Hz，1H)，6.73(dd，J＝1.9，8.3Hz，1H)，6.08(s，2H)，5.70(s，1H)，3.99-3.93(m，2H)，3.28-3.18(m，3H)，1.33(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 440.2[M+H]+。
实例189
合成I-249a、I-249b和I-249c
合成方案：
步骤1：1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)吡咯烷
在N2气氛下向1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(18g，115.25mmol，1当量)、TsOH(198.47mg，1.15mmol，0.01当量)于甲苯(200mL)中的混合物添加吡咯烷(12.30g，172.88mmol，14.43mL，1.5当量)。将混合物在N2气氛下在110℃下搅拌12小时。将反应混合物浓缩，得到呈棕色油状的1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)吡咯烷(24g，103.21mmol，89.6％产率，90％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.17(t，J＝3.7Hz，1H)，4.11(s，2H)，4.07-4.05(m，2H)，3.12(t，J＝6.5Hz，2H)，2.97(t，J＝6.2Hz，2H)，2.59(t，J＝7.1Hz，2H)，2.54-2.49(m，1H)，2.45-2.43(m，1H)，2.09(t，J＝7.1Hz，2H)，1.94-1.90(m，2H)，1.87-1.73(m，2H)。
步骤2：7-苯甲酰甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮
在N2气氛下将1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)吡咯烷(24g，103.21mmol，1当量)于甲苯(200mL)中的溶液加热至回流且缓慢添加含2-溴-1-苯基-乙酮(20.54g，103.21mmol，1当量)的甲苯(60mL)。将混合物在N2气氛下在110℃下搅拌2小时。接着添加H2O(60mL)且将混合物在N2气氛下在110℃下再搅拌2小时。浓缩混合物且添加水(50mL)，用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗物质经硅胶柱色谱法(纯PE至PE/EtOAc＝2/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.4)纯化，得到呈黄色固体状的7-苯甲酰甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(13g，42.65mmol，41.3％产率，90％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.01-7.93(m，2H)，7.59-7.53(m，1H)，7.49-7.43(m，2H)，4.17-4.06(m，2H)，4.05-3.96(m，2H)，3.64-3.45(m，2H)，2.85-2.68(m，2H)，2.48-2.39(m，1H)，2.25-2.14(m，1H)，2.13-2.02(m，2H)，1.89-1.77(m，1H)；ES-LCMS m/z 275.1[M+H]+。
步骤3：2′-苯基螺[1，3-二氧杂环戊烷-2，5′-1，4，6，7-四氢吲哚]
在密封管中将7-苯甲酰甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(5g，16.40mmol，1当量)和(NH4)2CO3(5.00g，52.04mmol，5.56mL，3.17当量)的混合物在N2气氛下在110℃下搅拌2小时。向混合物添加水(50mL)，用EtOAc(100mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈棕色固体状的2′-苯基螺[1，3-二氧杂环戊烷-2，5′-1，4，6，7-四氢吲哚](4g，14.10mmol，86.0％产率，90％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.07-7.86(m，1H)，7.40(d，J＝7.8Hz，2H)，7.36-7.29(m，2H)，7.20-7.10(m，1H)，6.25(d，J＝2.4Hz，1H)，4.08-3.99(m，4H)，2.84(t，J＝6.6Hz，2H)，2.80(s，2H)，2.02(t，J＝6.5Hz，2H)；ES-LCMS m/z 256.1[M+H]+。
步骤4：2-苯基-1，4，6，7-四氢吲哚-5-酮
向2′-苯基螺[1，3-二氧杂环戊烷-2，5′-1，4，6，7-四氢吲哚](3.9g，13.75mmol，1当量)于丙酮(30mL)中的溶液中添加HCl(1M，13.75mL，1当量)，将混合物在50℃下搅拌3小时。浓缩混合物且用饱和NaHCO3溶液调节pH至7，用EtOAc(80mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗物质经硅胶柱色谱法(纯PE至PE/EtOAc＝2/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.3)纯化，得到呈黄色固体状的2-苯基-1，4，6，7-四氢吲哚-5-酮(0.7g，2.32mmol，16.9％产率，70.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.15(s，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，2H)，7.36(t，J＝7.7Hz，2H)，7.23-7.17(m，1H)，6.29(d，J＝2.4Hz，1H)，3.45(s，2H)，3.09-3.03(m，2H)，2.74(t，J＝6.8Hz，2H)；ES-LCMS m/z 212.1[M+H]+。
步骤5：2-苯基-1，4，6，7-四氢吲哚-5-酮肟
向2-苯基-1，4，6，7-四氢吲哚-5-酮(600mg，1.99mmol，1当量)于THF(15mL)中的溶液中添加NaOAc(244.64mg，2.98mmol，1.5当量)和NH2OH·HCl(165.78mg，2.39mmol，1.2当量)。将混合物在60℃下搅拌3小时。过滤混合物。浓缩滤液，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(纯PE至PE/EtOAc＝1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.4)纯化，得到呈红色固体状的2-苯基-1，4，6，7-四氢吲哚-5-酮肟(350mg，1.24mmol，62.2％产率，80％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.02(s，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.38-7.33(m，2H)，7.21-7.16(m，1H)，6.32(d，J＝2.4Hz，1H)，3.66(s，2H)，2.89-2.81(m，2H)，2.71-2.63(m，1H)；ES-LCMS m/z 227.1[M+H]+。
步骤6：2-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-5-胺
在N2气氛下向2-苯基-1，4，6，7-四氢吲哚-5-酮肟(350mg，1.24mmol，1当量)于MeOH(6mL)中的溶液中添加雷尼镍(200mg，2.33mmol，1.89当量)。将混合物在H2(15psi)气氛下在20℃下搅拌1小时。过滤混合物。浓缩滤液，得到呈黑棕色固体状的2-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-5-胺(250mg，942.11μmol，76.1％产率，80％纯度)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 7.50-7.46(m，2H)，7.26(t，J＝7.9Hz，2H)，7.09-7.03(m，1H)，6.18(s，1H)，3.12-3.04(m，1H)，2.86-2.63(m，3H)，2.30(dd，J＝8.9，14.8Hz，1H)，2.05-1.97(m，1H)，1.73-1.64(m，1H)；ES-LCMS m/z 213.2[M+H]+。
步骤7：2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-N-[(5R)-2-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-5-基]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(I-249b)和2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-N-[(5S)-2-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-5-基]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(I-249a)
向2-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-5-胺(207.84mg，783.24μmol，1.2当量)和DIEA(253.07mg，1.96mmol，341.07μL，3当量)于i-PrOH(15mL)中的溶液中添加4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(200mg，652.70μmol，1当量)。将混合物在50℃下搅拌2小时。浓缩混合物。粗物质经硅胶柱色谱法(纯PE至PE/EtOAc＝2/1，TLC：PE/EtOAc＝2/1，Rf＝0.5)纯化，得到残余物，其通过SFC(柱：大赛璐CHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm，5μm)；流动相：[0.1％NH3H2O EtOH]；B％：40％-40％，min)来分离，得到峰1和峰2。浓缩峰1且通过制备型HPLC(柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：75％-100％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的对映异构体(18.68mg，31.16μmol，4.8％产率，96.249％纯度，3HCl，SFC：Rt＝5.229min，ee＝95.522％，[α]26.5 D＝+24.339，(CHCl3，c＝0.1015g/100mL))。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.89(s，1H)，9.38(s，1H)，8.89(d，J＝8.6Hz，1H)，8.70(d，J＝2.9Hz，1H)，8.43(td，J＝2.2，9.8Hz，1H)，8.18-8.07(m，1H)，7.55(d，J＝7.6Hz，2H)，7.30(t，J＝7.7Hz，2H)，7.14-7.03(m，1H)，6.27(d，J＝2.2Hz，1H)，4.77-4.60(m，1H)，3.26-3.15(m，1H)，2.93-2.71(m，4H)，2.17-2.00(m，2H)，1.36(d，J＝7.1Hz，6H)；ES-LCMS m/z 468.3[M+H]+。峰2浓缩，得到残余物，其溶于MeCN(20mL)、1M HCl溶液(1.2mL)和H2O(40mL)中，接着冻干，得到呈黄色固体状的另一对映异构体(23.41mg，40.58μmol，6.2％产率，100％纯度，3HCl，SFC：Rt＝6.074min，ee＝100％，[α]26.5 D＝-26.002，(CHCl3，c＝0.1002g/100mL))。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.90(br s，1H)，9.38(s，1H)，8.89(d，J＝8.6Hz，1H)，8.70(d，J＝2.7Hz，1H)，8.43(d，J＝9.8Hz，1H)，8.23-8.04(m，1H)，7.55(d，J＝7.6Hz，2H)，7.30(t，J＝7.8Hz，2H)，7.17-7.03(m，1H)，6.27(d，J＝2.2Hz，1H)，4.68(d，J＝5.1Hz，1H)，3.27-3.13(m，1H)，2.92-2.66(m，4H)，2.19-2.00(m，2H)，1.36(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 468.3[M+H]+。
实例190
合成I-252a、I-252b和I-252c
步骤1：2-氯-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-5-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺
将2，4-二氯吡啶并[3，2-d]嘧啶(150mg，749.91μmol，1当量)、4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-5-胺(113.48mg，749.91μmol，1当量)和DIEA(387.68mg，3.00mmol，522.48μL，4当量)于i-PrOH(10mL)中的混合物在55℃下搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝3/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.50)纯化，得到呈黄色固体状的2-氯-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-5-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺(120mg，397.52μmol，53.0％产率，99.3％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.64(dd，J＝1.5，4.3Hz，1H)，8.01(dd，J＝1.5，8.5Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.64(dd，J＝4.3，8.3Hz，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，6.70(t，J＝2.6Hz，1H)，6.04(t，J＝2.6Hz，1H)，4.80-4.70(m，1H)，3.10(dd，J＝5.3，15.3Hz，1H)，2.99-2.45(m，3H)，2.24-2.08(m，2H)；ES-LCMS m/z 300.1[M+H]+。
步骤2：2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[(5R)-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-5-基]吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺(I-252b)和2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[(5S)-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-5-基]吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺(I-252a)
将2-氯-N-(4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-5-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺(120mg，397.52μmol，1当量)、(5-氟-3-吡啶基)硼酸(168.04mg，1.19mmol，3当量)、Pd(dppf)Cl2(29.09mg，39.75μmol，0.1当量)和Cs2CO3(518.08mg，1.59mmol，4当量)于1，4-二噁烷(3mL)和H2O(1mL)中置于微波管中且用N2气氛净化1分钟。将密封管在微波下在110℃下加热1小时。浓缩反应混合物。残余物通过快速硅胶色谱法(纯PE至PE/EtOAc＝1/1，TLC：PE/EtOAc＝2/1，Rf＝0.40)来纯化，得到残余物，其通过手性SFC(柱：大赛璐CHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm，5μm)；流动相：[0.1％NH3H2O EtOH]；B％：40％-40％)来分离，得到呈红色固体状的对映异构体(19.36mg，52.04μmol，13.1％产率，96.9％纯度，SFC：Rt＝4.040，ee＝100％，旋光度：[α]23.9 D＝-8.542(CHCl3，c＝0.075g/100mL))。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.43(s，1H)，8.71(dd，J＝1.5，4.2Hz，1H)，8.56-8.48(m，2H)，8.15(dd，J＝1.5，8.6Hz，1H)，7.76-7.73(m，1H)，6.62(d，J＝2.4Hz，1H)，5.90(d，J＝2.4Hz，1H)，4.84-4.78(m，1H)，3.09(dd，J＝4.9，15.2Hz，1H)，2.85-2.69(m，3H)，2.27(d，J＝12.5Hz，1H)，2.14(d，J＝6.6Hz，1H)；ES-LCMS m/z 361.2[M+H]+和呈红色固体状的另一对映异构体(17.54mg，47.86μmol，12.0％产率，98.3％纯度)(SFC：Rt＝4.941，ee＝100％，旋光度：[α]25.0 D＝+10.973(CHCl3，c＝0.054g/100mL))。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.44(s，1H)，8.71(dd，J＝1.2，4.2Hz，1H)，8.57-8.49(m，2H)，8.16(dd，J＝1.2，8.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝4.2，8.6Hz，1H)，6.64(s，1H)，5.92(d，J＝2.4Hz，1H)，4.86-4.81(m，1H)，3.11(dd，J＝5.0，15.0Hz，1H)，2.88-2.70(m，3H)，2.28(d，J＝9.8Hz，1H)，2.19-2.11(m，1H)；ES-LCMS m/z 361.2[M+H]+。
实例191
合成I-253
/>
合成方案：
步骤1：(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-(2-四氢吡喃-2-基吡唑-3-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺
将(3R)-N-[8-溴-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(100mg，202.79μmol，1当量)、Cs2CO3(66.07mg，202.79μmol，1当量)、Pd(dppf)Cl2(148.39mg，202.79μmol，1当量)和1-四氢吡喃-2-基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡唑(56.41mg，202.79μmol，1当量)于1，4-二噁烷(6mL)和H2O(2mL)中置于微波管中。将密封管在微波下在110℃下加热30分钟。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.4)指示起始物质完全消耗。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EA＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.4)来纯化，得到呈黄色固体状的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-(2-四氢吡喃-2-基吡唑-3-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(70mg，122.27μmol，60.3％产率，96.0％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.82(s，1H)，9.41-9.38(m，2H)，8.73(d，J＝2.7Hz，1H)，8.49-8.47(d，J＝9.0Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.64(s，1H)，7.37-7.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29-7.27(d，J＝7.8Hz，1H)，7.02-6.99(m，1H)，6.95-6.92(m，1H)，6.74(s，1H)，5.66-5.64(d，J＝9.0Hz，1H)，4.89(d，1H)，3.95-3.91(m，2H)，3.59-3.57(m，1H)，3.15-2.88(m，4H)，2.23(brs，2H)，1.64-1.52(m，3H)，1.23(m，1H)，0.85-0.83(d，J＝7.8Hz，1H)；ES-LCMS m/z 550.3[M+H]+。
步骤2：(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-253)
将(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-(2-四氢吡喃-2-基吡唑-3-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(70mg，122.27μmol，1当量)于HCl/MeOH(10mL)中的溶液在15℃下搅拌20分钟。反应混合物用NaHCO3水溶液碱化，直至pH至7-8，用EtOAc(50mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(HCl条件；柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：53％-83％，8min)来纯化，得到呈黄色固体状的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(19.45mg，33.83μmol，27.7％产率，100.0％纯度，3HCl，[α]26.4 D＝+13.329(MeOH，c＝0.098g/100mL))。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.82(s，1H)，9.51(s，1H)，9.29-9.27(d，J＝8.6Hz，1H)，8.75(d，J＝2.7Hz，1H)，8.68(d，J＝10.0Hz，1H)，8.64(s，1H)，7.84-7.83(d，J＝2.0Hz，1H)，7.37-7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29-7.27(d，J＝8.1Hz，1H)，7.04-7.00(m，2H)，6.95-6.93(m，1H)，4.89-4.87(d，J＝7.6Hz，1H)，3.17-3.12(m，J＝5.5，14.8Hz，1H)，3.04-2.88(m，3H)，2.24-2.23(d，J＝3.7Hz，2H)；ES-LCMS m/z 466.2[M+H]+。
实例192
合成I-254
合成方案：
步骤1：(3R)-3-[叔丁氧羰基-(8-异丙基-2-吗啉基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯
将叔丁基-(3R)-3-[叔丁氧羰基-(8-异丙基-2-甲基亚磺酰基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸酯(100mg，156.06μmol，1当量)和吗啉(40.79mg，468.17μmol，41.20μL，3当量)于t-BuOH(4mL)中置于微波管中且用N2净化1分钟。将密封管在微波下在120℃下加热2小时。浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的(3R)-3-[叔丁氧羰基-(8-异丙基-2-吗啉基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(100mg，142.46μmol，91.3％产率，90％纯度)，其未经纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.35(d，J＝7.5Hz，1H)，7.22(dd，J＝6.7，13.9Hz，2H)，4.74(s，1H)，3.79-3.74(m，8H)，3.23(d，J＝10.8Hz，2H)，3.15-3.07(m，3H)，2.26(d，J＝4.3Hz，2H)，1.65(s，9H)，1.36(s，9H)，1.33(d，J＝7.0Hz，6H)；ES-LCMS m/z 632.3[M+H]+。
步骤2：(3R)-N-(8-异丙基-2-吗啉基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-254)
向(3R)-3-[叔丁氧羰基-(8-异丙基-2-吗啉基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(100mg，142.46μmol，1当量)于DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.51mmol，1mL，94.81当量)。将反应混合物在20℃下搅拌0.5小时。浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：50％-80％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈白色固体状的(3R)-N-(8-异丙基-2-吗啉基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(28.19mg，59.32μmol，41.6％产率，98.5％纯度，HCl，[α]24.7 D＝+84.327，MeOH，c＝0.074g/100mL)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.95(s，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08-7.02(m，1H)，7.00-6.94(m，1H)，4.72-4.63(m，1H)，3.93-3.87(m，4H)，3.83-3.78(m，4H)，3.27-3.19(m，2H)，3.03-2.86(m，3H)，2.35-2.18(m，2H)，1.32(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 432.3[M+H]+。
实例193
合成I-255
合成方案：
步骤1：(3R)-N-[8-异丙基-2-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-255)
将含(3R)-N-(8-异丙基-2-甲基硫基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(100mg，242.03μmol，1当量)、3-吡啶基硼酸(89.25mg，726.08μmol，3当量)、Pd(PPh3)4(27.97mg，24.20μmol，0.1当量)和噻吩-2-羰基氧基铜(138.46mg，726.08μmol，3当量)的1，4-二噁烷(3mL)置于微波管中且用N2净化1分钟。将密封管在微波下在120℃下加热2小时。过滤反应混合物且浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：35％-65％，8min)两次来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的(3R)-N-[8-异丙基-2-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(28.39mg，56.08μmol，23.2％产率，98.1％纯度，2HCl，[α]25.1 D＝+34.261(MeOH，c＝0.071g/100mL))。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.69(s，1H)，9.49(d，J＝8.3Hz，1H)，8.89(d，J＝4.5Hz，1H)，8.16-8.10(m，1H)，8.06(s，1H)，7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08-7.03(m，1H)，7.00-6.94(m，1H)，4.90-4.88(m，1H)，3.37-3.34(m，1H)，3.30(d，J＝7.0Hz，1H)，3.13-2.90(m，3H)，2.44-2.24(m，2H)，1.45(d，J＝7.0Hz，6H)；ES-LCMS m/z 424.3[M+H]+。
实例194
合成I-256
合成方案：
步骤1：1-氨基咪唑-2-甲酸乙酯
向冷却至-10℃的1H-咪唑-2-甲酸乙酯(1g，7.14mmol，1当量)于DMF(80mL)中的溶液中添加LiHMDS(1M，7.85mL，1.1当量)。将混合物在-10℃下搅拌0.5小时。向混合物添加N-二苯基磷酰基羟胺(1.83g，7.85mmol，1.1当量)。将混合物在15℃下搅拌11.5小时。在-10℃下混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭。浓缩混合物且向残余物添加EtOAc(100mL)。过滤后，用EtOAc(50mL×3)洗涤，浓缩滤液，得到呈黄色固体状的1-氨基咪唑-2-甲酸乙酯(3g，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.10(s，1H)，6.98(s，1H)，5.74(s，2H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，1.36-1.33(m，3H)；ES-LCMS m/z 156.0[M+H]+。
步骤2：1-[双(乙氧基羰基)氨基]咪唑-2-甲酸乙酯
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向1-氨基咪唑-2-甲酸乙酯(5.3g，17.08mmol，1当量)于THF(80mL)和H2O(80mL)中的溶液中添加Na2CO3(12.67g，119.56mmol，7当量)和氯甲酸乙酯(8.47g，78.05mmol，7.43mL，4.57当量)。将混合物在15℃下搅拌2小时。向混合物添加H2O(100mL)，用EtOAc(100mL×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物经硅胶柱色谱法(纯PE至PE/EtOAc＝3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.6)纯化，得到呈黄色固体状的1-[双(乙氧基羰基)氨基]咪唑-2-甲酸乙酯(2.69g，6.29mmol，36.8％产率，70％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.30(d，J＝1.0Hz，1H)，7.10(s，1H)，4.44-4.33(m，4H)，4.19-4.08(m，2H)，1.39(td，J＝7.3，16.3Hz，6H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H)；ES-LCMS m/z 300.1[M+H]+。
步骤3：1H-咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2，4-二酮
将1-[双(乙氧基羰基)氨基]咪唑-2-甲酸乙酯(2.1g，4.91mmol，1当量)和NH3·H2O(97.50g，778.99mmol，107.14mL，158.59当量)于i-PrOH(20mL)中的溶液在密封管中在120℃下搅拌16小时。浓缩混合物。向残余物添加PE/MeOH(10/1，50mL)且在室温下搅拌10分钟。过滤后，用PE/MeOH(10/1，15mL)洗涤，滤饼真空干燥。粗产物(1g)经硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝10/1至1/2，TLC：DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.3)纯化，得到1H-咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2，4-二酮(0.9g，96.4％产率，80.0％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.02(br s，1H)，7.24(s，1H)，7.13(br s，1H)，7.07(s，1H)。
步骤4：2，4-二氯咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪
在密封管中将1H-咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2，4-二酮(500mg，2.63mmol，1当量)、N，N-二乙基乙胺盐酸盐(723.95mg，5.26mmol，2当量)和POCl3(87.18g，568.57mmol，52.84mL，216.21当量)的混合物在120℃下搅拌24小时。浓缩混合物且向残余物添加DCM(30mL)。将混合物倾倒至冰冷水(50mL)中，用DCM(30mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色固体状的2，4-二氯咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪(400mg，1.27mmol，48.3％产率，60％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.09(s，1H)，8.02(s，1H)；ES-LCMS m/z 189.2，191.1[M+H]+。
步骤5：(3R)-N-(2-氯咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺
将2，4-二氯咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪(400mg，1.27mmol，1当量)、DIEA(492.34mg，3.81mmol，663.53μL，3当量)和(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(236.51mg，1.27mmol，1当量)于CH3CN(15mL)中的混合物在70℃下搅拌6小时。浓缩混合物。残余物经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝5/1至1/2，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.4)纯化，得到呈黄色固体状的(3R)-N-(2-氯咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(220mg，636.38μmol，50.1％产率，98.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.83(br s，1H)，7.67(s，1H)，7.48-7.36(m，2H)，7.30(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18-7.12(m，1H)，7.11-7.04(m，1H)，6.84(d，J＝7.3Hz，1H)，4.86-4.84(m，1H)，3.27(dd，J＝4.9，15.7Hz，1H)，2.98-2.80(m，3H)，2.29-2.17(m，2H)；ES-LCMS m/z 339.1[M+H]+。
步骤6：(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-256)
将(3R)-N-(2-氯咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(100mg，289.26μmol，1当量)、(5-氟-3-吡啶基)硼酸(81.52mg，578.52μ.mol，2当量)、Cs2CO3(282.74mg，867.78μmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(21.17mg，28.93μmol，0.1当量)于1，4-二噁烷(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物在N2气氛下在110℃下搅拌2小时。过滤后，浓缩滤液。残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.3)来纯化，得到呈黄色固体状的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(60.97mg，152.65μmol，52.8％产率，100％纯度，[α]26.9 D＝+9.272(MeOH，c＝0.101g/100mL))。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.30(s，1H)，8.54(d，J＝2.7Hz，1H)，8.42(td，J＝2.1，9.8Hz，1H)，7.96(d，J＝1.0Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05-6.97(m，1H)，6.96-6.89(m，1H)，4.98-4.90(m，1H)，3.26(br s，1H)，2.97(t，J＝5.7Hz，2H)，2.90(dd，J＝7.2，15.3Hz，1H)，2.40-2.32(m，1H)，2.31-2.21(m，1H)；ES-LCMS m/z 399.9[M+H]+。
实例195
合成I-257
合成方案：
步骤1：2-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺
向2，4-二氯吡啶并[3，2-d]嘧啶(100mg，499.94μmol，1当量)于THF(3mL)中的溶液中添加DIEA(193.84mg，1.50mmol，261.24μL，3当量)和2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(88.11mg，549.93μmol，1.1当量)。将混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.2)来纯化，得到呈黄色固体状的2-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺(90mg，271.57μmol，54.3％产率，97.7％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.61(dd，J＝1.3，4.3Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.01(dd，J＝1.3，8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(dd，J＝4.3，8.4Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24(t，J＝7.5Hz，1H)，7.18-7.12(m，2H)，4.03(q，J＝6.7Hz，2H)，3.22(t，J＝6.8Hz，2H)；ES-LCMS m/z 324.1[M+H]+。
步骤2：2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺(I-257)
将2-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺(50mg，150.87μmol，1当量)、(5-氟-3-吡啶基)硼酸(25.51mg，181.05μmol，1.2当量)、Pd(dppf)Cl2(11.04mg，15.09μmol，0.1当量)和Cs2CO3(147.47mg，452.62μmol，3当量)于1，4-二噁烷(2mL)和H2O(1mL)中置于微波管中。将密封管在微波下在110℃下加热0.5小时。将反应混合物用水(5mL)稀释且用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：45％-75％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺(24.02mg，51.42μmol，34.1％产率，97.9％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.03(s，1H)，9.01(dd，J＝1.3，4.3Hz，1H)，8.82(d，J＝2.7Hz，1H)，8.20(dd，J＝1.5，8.6Hz，1H)，8.10-8.05(m，1H)，8.01(dd，J＝4.3，8.7Hz，1H)，7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.92(t，J＝7.2Hz，1H)，6.85-6.71(m，1H)，4.26(t，J＝6.6Hz，2H)，3.26(t，J＝6.6Hz，2H)；ES-LCMS m/z 385.2[M+H]+。
实例196
合成I-258
合成方案：
步骤1：(3R)-N-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺
将搅拌的(3R)-N-(8-异丙基-2-甲基硫基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(300mg，703.15μmol，1当量)和2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环(443.15mg，2.11mmol，3当量)于1，4-二噁烷(15mL)中的溶液脱气且用N2净化，接着添加噻吩-2-羰基氧基铜(268.17mg，1.41mmol，2当量)和Pd2(dba)3(64.39mg，70.31μmol，0.1当量)。将反应混合物在N2气氛下在130℃下搅拌12小时。反应混合物经硅藻土垫过滤。浓缩滤液，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.55)来纯化，得到呈白色固体状的(3R)-N-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(60mg，127.97μmol，18.2％产率，91.4％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.87(s，1H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29-7.20(m，2H)，7.03(t，J＝7.1Hz，1H)，6.98-6.92(m，1H)，4.73(s，1H)，4.34(d，J＝2.7Hz，2H)，3.89(t，J＝5.5Hz，2H)，3.29-3.15(m，2H)，3.00-2.91(m，2H)，2.86(dd，J＝8.9，15.0Hz，1H)，2.69(d，J＝1.7Hz，2H)，2.32(s，1H)，2.26-2.17(m，1H)，1.35(d，J＝7.1Hz，6H)；ES-LCMS m/z 429.3[M+H]+。
步骤2：(3R)-N-(8-异丙基-2-四氢吡喃-4-基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-258)
向搅拌的(3R)-N-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(55mg，117.31μmol，1当量)于MeOH(20mL)中的溶液添加Pd/C(0.1g，10％wt)。将反应混合物在H2(15psi)气氛下在20℃下搅拌5小时。反应混合物经硅藻土垫过滤。浓缩滤液，得到残余物，其通过制备型HPLC(HCl条件；柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：55％-85％，8min)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈白色固体状的(3R)-N-(8-异丙基-2-四氢吡喃-4-基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(16.60mg，36.74μmol，31.3％产率，95.3％纯度，[α]25.0 D＝+9.739(MeOH，c＝0.098g/100mL))。1H NMR(400MHz，CD30D)δppm8.08(s，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07-7.01(m，1H)，6.99-6.93(m，1H)，4.86-4.77(m，1H)，4.05(dd，J＝2.0，11.5Hz，2H)，3.61-3.50(m，2H)，3.28-3.17(m，2H)，3.10-2.88(m，4H)，2.39-2.20(m，2H)，2.11-1.98(m，2H)，1.96-1.87(m，2H)，1.35(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 431.3[M+H]+。
实例197
合成I-259a、I-259b和I-259c
合成方案：
步骤1：2-(5-氟-3-吡啶基)-8-甲基-N-[(5R)-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-5-基]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(I-259b)和2-(5-氟-3-吡啶基)-8-甲基-N-[(5S)-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-5-基]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(I-259a)
将4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-甲基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(100mg，379.28μmol，1当量)、4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-5-胺(56.82mg，417.21μmol，1.1当量)和DIEA(147.06mg，1.14mmol，198.19μL，3当量)于i-PrOH(3mL)中的混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至2/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.60)来纯化，得到粗产物，其通过手性SFC(柱：大赛璐CHIRALPAK AD(250mm×50mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3H2O/IPA]；B％：40％-40％)来分离，得到峰1和峰2。峰1在减压下浓缩，得到残余物，使其溶于MeCN(20mL)和H2O(40mL)中且冻干，得到呈灰白色固体状的对映异构体(20.50mg，56.41μmol，14.9％产率，100.0％纯度，SFC：Rt＝1.488，ee＝100％，[α]26.1 D＝-32.731(CHCl3，c＝0.108g/100mL))。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.51(s，1H)，8.56(d，J＝2.8Hz，1H)，8.50-8.41(m，1H)，7.94-7.87(m，1H)，7.85(s，1H)，6.72(t，J＝2.4Hz，1H)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，6.05(t，J＝2.4Hz，1H)，4.88-4.77(m，1H)，3.17(dd，J＝4.8，15.2Hz，1H)，2.88-2.71(m，3H)，2.35(s，3H)，2.28(dq，J＝2.4，6.0Hz，1H)，2.23-2.12(m，1H)；ES-LCMS m/z 364.2[M+H]+。峰2在减压下浓缩，得到残余物，使其溶于MeCN(20mL)和H2O(40mL)中且冻干，得到呈灰白色固体状的另一对映异构体(19.32mg，53.17μmol，14.0％产率，100.0％纯度，SFC：Rt＝1.691，ee＝100％，[α]26.0 D＝+10.595(CHCl3，c＝0.102g/100mL))。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.51(br s，1H)，8.56(br s，1H)，8.46(d，J＝9.2Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.85(s，1H)，6.72(s，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，6.05(s，1H)，4.90-4.80(m，1H)，3.16(d，J＝10.8Hz，1H)，2.87-2.73(m，3H)，2.35(s，3H)，2.30-2.22(m，1H)，2.20-2.10(m，1H)；ES-LCMS m/z 364.2[M+H]+。
实例198
合成I-262
合成方案：
步骤1：2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-甲酸酯
将2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-甲腈(200mg，335.51μmol，1当量)于HCl/MeOH(4M，10mL)中的溶液在密封管中在70℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过添加水(50mL)淬灭，通过NaHCO3水溶液调节pH至9，用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1/2，TLC：PE/EtOAc＝1/2，Rf＝0.53)来纯化，得到呈黄色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-甲酸甲酯(50mg，96.84μmol，28.8％产率，88.6％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.57(br s，1H)，8.67-8.48(m，2H)，8.41(s，1H)，7.98(s，1H)，7.55-7.42(m，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H)，7.15-7.10(m，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，4.99(s，1H)，3.98(s，3H)，3.39(dd，J＝4.8，15.3Hz，1H)，3.09-2.97(m，3H)，2.43-2.32(m，2H)；ES-LCMS m/z458.2[M+H]+。
步骤2：2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-甲酸
向2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-甲酸甲酯(140mg，306.04μmol，1当量)于THF(2mL)、MeOH(2mL)和H2O(1mL)中的溶液添加LiOH(73.29mg，3.06mmol，10当量)，在50℃下搅拌12小时。溶液通过2NHCl水溶液调节pH至6，浓缩，得到呈黄色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-甲酸(120mg，187.00μmol，61.1％产率，69.1％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm9.69(s，1H)，9.21(d，J＝6.6Hz，1H)，8.93(s，1H)，8.49(s，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29-7.17(m，1H)，7.08-6.89(m，2H)，4.93(d，J＝4.2Hz，1H)，3.30-3.20(m，1H)，3.19-2.88(m，3H)，2.53-2.08(m，2H)；ES-LCMS m/z 444.1[M+H]+。
步骤3：[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-基]-吗啉基-甲酮(I-262)
向2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-甲酸(50mg，77.91μmol，1当量)、吗啉(20.36mg，233.74μmol，20.57μL，3当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(35.55mg，93.50μmol，1.2当量)和TEA(23.65mg，233.74μmol，32.53μL，3当量)。将混合物在15℃下搅拌12小时。反应混合物通过添加水(50mL)淬灭，用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：DuraShell 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：32％-62％，7min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-基]-吗啉基-甲酮(15.18mg，25.93μmol，33.2％产率，100％纯度，2HCl，[α]24.3 D＝+20.863(MeOH，c＝0.059g/100mL))。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.52(s，1H)，8.90(dd，J＝1.5，9.0Hz，1H)，8.85(s，1H)，8.35(s，1H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.04(t，J＝7.0Hz，1H)，6.99-6.93(m，1H)，4.99-4.92(m，1H)，3.81(s，8H)，3.29(d，J＝5.6Hz，1H)，3.17-2.91(m，3H)，2.46-2.23(m，2H)；ES-LCMS m/z 513.3[M+H]+。
实例199
合成I-263a、I-263b和I-263c
合成方案：
步骤1：(2S)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-1，2，3，4-四氢环戊并[b]吲哚-2-胺(I-263a)和(2R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-1，2，3，4-四氢环戊并[b]吲哚-2-胺(I-263b)
向4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(120mg，391.62μmol，1当量)和1，2，3，4-四氢环戊并[b]吲哚-2-胺(67.45mg，391.62μmol，1当量)于i-PrOH(10mL)中的溶液中添加DIEA(404.91mg，3.13mmol，545.71μL，8当量)。将混合物在50℃下搅拌2小时且浓缩，得到N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-1，2，3，4-四氢环戊并[b]吲哚-2-胺(120mg，274.65μmol，70.1％产率，97.8％纯度)，通过手性SFC(柱：大赛璐CHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm，5μm)；流动相：[0.1％NH3H2OEtOH]；B％：40％-40％)来分离，得到峰1和峰2。峰1在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：68％-98％，8min)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的对映异构体(31.51mg，62.97μmol，16.1％产率，100.0％纯度，2HCl，SFC：Rt＝5.092，ee＝99.41％，[α]24.5 D＝+37.706(MeOH，c＝0.093g/100mL))。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.94(s，1H)，9.43-9.40(m，2H)，8.71(d，J＝2.9Hz，1H)，8.45-8.41(m，1H)，8.15(s，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.00-6.95(m，2H)，5.65-5.60(m，1H)，3.43-3.34(m，2H)，3.24-3.19(m，2H)，3.03(dd，J＝6.6，13.9Hz，1H)，1.37(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 428.2[M+H]+。峰2在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：68％-98％，8min)来纯化。冻干所需洗脱份，得到呈黄色固体状的另一对映异构体(24.54mg，49.04μmol，12.5％产率，100.0％纯度，2HCl，SFC：Rt＝6.749，ee＝99.76％，[α]24.6 D＝-41.018(MeOH，c＝0.087g/100mL))。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.93(s，1H)，9.43-9.40(m，2H)，8.71(d，J＝2.7Hz，1H)，8.45-8.41(m，1H)，8.15(s，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.02-6.95(m，J＝7.0，15.1Hz，2H)，5.67-5.60(m，1H)，3.41-3.34(m，2H)，3.24-3.21(m，J＝7.2，14.1Hz，2H)，3.04-2.99(dd，J＝6.4，13.9Hz，1H)，1.37(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z428.2[M+H]+。
实例200
合成I-264
合成方案：
步骤1：(3R)-3-[叔丁氧羰基-(8-异丙基-2-甲基硫基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯
向(3R)-N-(8-异丙基-2-甲基硫基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(300mg，726.08μmol，1当量)于1，4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加DMAP(266.12mg，2.18mmol，3当量)和Boc2O(950.78mg，4.36mmol，1.00mL，6当量)。将混合物在110℃下搅拌10小时。向混合物添加Boc2O(950.78mg，4.36mmol，1.00mL，6当量)。将混合物在110℃下再搅拌16小时。浓缩混合物。粗物质经硅胶柱色谱法(纯PE至PE/EtOAc＝3/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.7)纯化，得到呈黄色固体状的(3R)-3-[叔丁氧羰基-(8-异丙基-2-甲基硫基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(420mg，637.71μmol，87.8％产率，90.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.10-8.04(m，1H)，7.93(s，1H)，7.33(d，J＝7.3Hz，1H)，7.23-7.13(m，2H)，4.76-4.74(m，1H)，3.33-2.97(m，5H)，2.59-2.51(m，3H)，2.37-2.27(m，1H)，2.24-2.26(m，1H)，1.63(s，9H)，1.54(s，9H)，1.36(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 593.3[M+H]+。
步骤2：(3R)-3-[叔丁氧羰基-(8-异丙基-2-甲基亚磺酰基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯
向(3R)-3-[叔丁氧羰基-(8-异丙基-2-甲基硫基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(400mg，607.34μmol，1当量)于MeOH(20mL)中的溶液中添加过硫酸氢钾(373.37mg，607.34μmol，1当量)。将混合物在15℃下搅拌3小时。在过滤后，向滤液添加EtOAc(80mL)且通过添加饱和Na2SO3溶液(50mL)淬灭。水层用EtOAc(30mL×3)萃取且合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗物质经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝10/1至2/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.2)纯化，得到呈黄色固体状的(3R)-3-[叔丁氧羰基-(8-异丙基-2-甲基亚磺酰基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(250mg，403.70μmol，66.5％产率，98.3％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.16(s，1H)，8.07(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24-7.14(m，2H)，4.85-4.83(m，1H)，3.40(td，J＝6.8，13.8Hz，1H)，3.34-3.01(m，4H)，2.94(d，J＝2.7Hz，3H)，2.43(d，J＝12.0Hz，1H)，2.27(d，J＝8.1Hz，1H)，1.64(s，9H)，1.45-1.29(m，15H)；ES-LCMS m/z 631.3[M+Na]+.
步骤3：(3R)-3-[[8-异丙基-2-(1-哌啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯
在微波下照射(3R)-3-[叔丁氧羰基-(8-异丙基-2-甲基亚磺酰基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(100mg，161.48μmol，1当量)和哌啶(172.44mg，2.03mmol，0.2mL，12.54当量)于t-BuOH(1mL)中的溶液且在120℃下搅拌2小时。浓缩混合物，得到呈黄色固体状的(3R)-3-[[8-异丙基-2-(1-哌啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(80mg，137.44μmol，85.1％产率，91.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.11(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.35(d，J＝7.1Hz，1H)，7.27(br s，1H)，7.23-7.17(m，1H)，6.26(d，J＝7.8Hz，1H)，4.60-4.59(m，1H)，3.79(d，J＝4.6Hz，4H)，3.35(d，J＝5.1Hz，3H)，3.27-3.14(m，3H)，3.02(td，J＝6.8，13.8Hz，1H)，2.72(dd，J＝7.7，14.6Hz，1H)，2.25(br s，1H)，2.12(d，J＝8.3Hz，1H)，1.54-1.39(m，12H)，1.28(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 530.4[M+H]+。
步骤4：(3R)-N-[8-异丙基-2-(1-哌啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-264)
将(3R)-3-[[8-异丙基-2-(1-哌啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]氨基]-1，2，3，4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(80mg，137.44μmol，1当量)和TFA(1.12g，9.83mmol，728.00μL，71.54当量)于DCM(5mL)中的溶液在20℃下搅拌2小时。浓缩混合物。残余物通过制备型HPLC(柱：艾杰尔ASB 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：50％-80％，8min)来纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的(3R)-N-[8-异丙基-2-(1-哌啶基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(34.59mg，71.55μmol，52.1％产率，96.4％纯度，HCl；旋光度：[α]22.2 D＝+82.409，(MeOH，c＝0.096g/100mL))。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.89(s，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(t，J＝7.5Hz，1H)，7.00-6.93(m，1H)，4.69-4.57(m，1H)，3.87(br s，4H)，3.28-3.16(m，2H)，2.97(br s，2H)，2.93-2.82(m，1H)，2.37-2.15(m，2H)，1.74(br s，6H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 430.3[M+H]+。
实例201
合成I-265
合成方案：
步骤1：2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-甲酰胺(I-265)
将2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-甲腈(170mg，396.53μmol，1当量)于HCl/MeOH(4M MeOH溶液，30mL)中的溶液在80℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭，用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至0/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.11)来纯化，得到呈黄色固体状的2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-甲酰胺(60mg，135.61μmol，34.2％产率，100％纯度，[α]23.7 D＝+21.368(MeOH，c＝0.088g/100mL))。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.79(s，1H)，9.56-9.41(m，2H)，8.78-8.67(m，2H)，8.50(s，1H)，7.52(s，1H)，7.45(s，1H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，7.05-6.98(m，1H)，6.97-6.89(m，1H)，4.86(s，1H)，3.23-2.77(m，4H)，2.22(s，2H)；ES-LCMS m/z443.1[M+H]+。
实例202
合成I-267
合成方案：
步骤1：N-[[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]硫代氨甲酰基]氨基甲酸乙酯
/>
将4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺盐酸盐(1g，4.46mmol，1当量，HCl)和N-(硫酮基亚甲基)氨基甲酸乙酯(585.47mg，4.46mmol，1当量)于DCM(10mL)和DMF(10mL)中的溶液在20℃下搅拌2.5小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的残余物N-[[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]硫代氨甲酰基]氨基甲酸乙酯(1.1g，3.90mmol，87.3％产率，粗物质纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.52(s，1H)，11.06(s，1H)，8.34(s，1H)，4.21(q，J＝7.0Hz，2H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)；ES-LCMS m/z283.0[M+H]+。
步骤2：2-硫酮基-8-(三氟甲基)-1H-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮
向N-[[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]硫代氨甲酰基]氨基甲酸乙酯(1.1g，3.90mmol，1当量)于CH3CN(5mL)中的溶液中添加K2CO3(1.62g，11.69mmol，3.0当量)。将混合物在60℃下搅拌3小时。反应混合物通过AcOH溶液(6mL)淬灭，用H2O(50mL)稀释且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。将残余物用EtOAc/PE(2mL/10mL)稀释，过滤且收集固体，得到呈黄色固体状的2-硫酮基-8-(三氟甲基)-1H-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮(900mg，3.33mmol，85.4％产率，87.3％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.65(br s，1H)，8.16(s，1H)；ES-LCMS m/z 237.0[M+H]+。
步骤3：2-甲基硫基-8-(三氟甲基)-3H-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮
向2-硫酮基-8-(三氟甲基)-1H-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮(900mg，3.33mmol，1当量)于EtOH(15mL)中的溶液中添加NaOH(266.12mg，6.65mmol，2当量)于H2O(6mL)中的溶液且接着逐滴添加MeI(472.20mg，3.33mmol，207.11μL，1当量)。将混合物在20℃下搅拌1小时。反应混合物用1N HCl溶液(10mL)酸化且在减压下浓缩以去除EtOH，形成固体，过滤且收集固体，得到呈黄色固体状的2-甲基硫基-8-(三氟甲基)-3H-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮(800mg，3.00mmol，90.2％产率，93.8％纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.16(s，1H)，2.64(s，3H)；ES-LCMS m/z 251.1[M+H]+。
步骤4：4-氯-2-甲基硫基-8-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪
将2-甲基硫基-8-(三氟甲基)-3H-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮(200mg，749.80μmol，1当量)和DIEA(290.72mg，2.25mmol，391.80μL，3.0当量)于POCl3(34.43g，224.55mmol，20.87mL，299.47当量)中的溶液在N2气氛下在130℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈黑棕色油状的4-氯-2-甲基硫基-8-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(200mg，744.47μmol，99.3％产率，粗物质纯度)，其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.29(s，1H)，2.66-2.64(m，3H).
步骤5：(3R)-N-[2-甲基硫基-8-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺
向4-氯-2-甲基硫基-8-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(200mg，744.47μmol，1当量)和(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(166.39mg，893.37μmol，1.2当量)于ACN(10mL)中的溶液中添加DIEA(962.18mg，7.44mmol，1.30mL，10当量)。将混合物在60℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.32)纯化，得到呈棕色油状的产物(3R)-N-[2-甲基硫基-8-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(150mg，353.10μmol，47.4％产率，98.5％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.99(s，1H)，7.84(brs，1H)，7.47(d，J＝7.5Hz，1H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24-7.08(m，2H)，6.65(d，J＝9.3Hz，1H)，4.82(m，1H)，3.31(dd，J＝5.4，15.4Hz，1H)，3.03-2.84(m，3H)，2.60(s，3H)，2.31-2.21(m，2H)；ES-LCMS m/z 419.1[M+H]+。
步骤6：(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-267)
向(3R)-N-[2-甲基硫基-8-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(100mg，235.40μmol，1当量)和(5-氟-3-吡啶基)硼酸(99.51mg，706.20μmol，3.0当量)于1，4-二噁烷(6mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(27.20mg，23.54μmol，0.1当量)和噻吩-2-羰基氧基铜(89.78mg，470.80μmol，2.0当量)。混合物用N2净化1分钟且在微波下在120℃下搅拌5小时。过滤反应混合物且在减压下浓缩，得到残余物，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.38)和制备型HPLC(柱：DuraShell 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：45％-75％，8min)纯化，接着冻干，得到呈黄色固体状的产物(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(36.04mg，66.30μmol，28.2％产率，99.4％纯度，2HCl，旋光度：([α]24.3 D＝+51.474，(MeOH，c＝0.048g/100mL))。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.48(br s，1H)，8.71(d，J＝8.8Hz，2H)，8.35(s，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06-6.99(m，1H)，6.97-6.88(m，1H)，4.91(d，J＝3.8Hz，1H)，3.29(d，J＝5.5Hz，1H)，3.10-2.90(m，3H)，2.45-2.35(m，1H)，2.33-2.21(m，1H)；ES-LCMS m/z 468.2[M+H]+。
实例203
合成I-270
合成方案：
步骤1：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶
将5-溴嘧啶(1g，6.29mmol，1当量)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1，3，2-二氧硼戊环(1.76g，6.93mmol，1.10当量)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(513.66mg，628.99μmol，0.1当量)、KOAc(1.85g，18.87mmol，3当量)于1，4-二噁烷(40mL)和DMF(10mL)中的混合物在N2气氛下在100℃下搅拌2小时。浓缩混合物。残余物经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.23)纯化，得到呈红色油状的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶(1.5g，5.82mmol，92.6％产率，80％纯度)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.25(s，1H)，9.00(br s，2H)，1.33(s，12H)。
步骤2：(3R)-N-(8-异丙基-2-嘧啶-5-基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-270)
将(3R)-N-(8-异丙基-2-甲基硫基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(150mg，351.57μmol，1当量)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶(271.66mg，1.05mmol，3当量)、Pd2(dba)3(32.19mg，35.16μmol，0.1当量)和噻吩-2-羰基氧基铜(I)(134.08mg，703.15μmol，2当量)于1，4-二噁烷(4mL)中的混合物在N2气氛下在110℃下搅拌12小时。浓缩混合物，得到粗物质，其经硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至2/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.25)纯化，得到灰色固体，用MeCN/H2O/DMF(3/1/0.5，10mL)形成浆液。过滤后，滤饼用MeCN(10mL×3)洗涤且在真空下干燥，得到呈灰色固体状的(3R)-N-(8-异丙基-2-嘧啶-5-基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺(42.34mg，99.74μmol，28.4％产率，100％纯度，[α]24.5 D＝+83.175(DMSO，c＝0.102g/100mL))。1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 10.75(s，1H)，9.57(s，2H)，9.26(s，1H)，9.01(br s，1H)，8.12(s，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)，7.01-6.94(m，1H)，6.93-6.86(m，1H)，4.80-4.77(m，1H)，3.11-3.00(m，2H)，2.99-2.81(m，3H)，2.18(m，2H)，1.34(d，J＝6.8Hz，6H)；ES-LCMS m/z 425.2[M+H]+。
虽然已描述本发明的多个实施例，但显而易知，可改变基础实例以提供利用本发明的化合物和方法的其它实施例。因此，应了解，本发明的范围应由随附权利要求书而非借助于实例表示的特定实施例界定。

Claims (18)

1.一种式XII-b化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X为N或CH，
Rx和Rz各自独立地选自R、卤素、氰基、或-OR、；以及
每个R独立地为氢或任选经卤素取代的C1-6脂肪族基。
2.一种选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：
3.一种组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
4.一种组合物，其包含根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
6.一种组合物，其包含根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
7.一种化合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
8.一种组合物，其包含根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
9.一种化合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
10.一种组合物，其包含根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
11.一种化合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
12.一种组合物，其包含根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
13.一种化合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
14.一种组合物，其包含根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
15.根据权利要求1-2、5、7、9、11和13所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗有需要的患者的AHR介导的病症的药物中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述AHR介导的病症为癌症。
17.根据权利要求15所述的用途，其中所述AHR介导的病症为炎性病症。
18.根据权利要求16所述的用途，其中所述癌症选自膀胱癌、黑素瘤、卵巢癌、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、肺癌、肾癌、胃癌、食道癌和急性骨髓性白血病(AML)。
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